JPH11503471A - 敏感肌及び／又はｕｖ照射によって誘発される急性ダメージを治療するためのレチノイン酸の活性の阻害剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は化粧品組成物において又は製薬組成物の調製のためのレチノイン酸の活性の少なくとも１つの阻害剤の使用に関し、該レチノイン酸の活性の阻害剤又は該製薬組成物は、敏感肌及び／又はＵＶ照射によって誘発される急性ダメージを治療するために意図されている。

Description

【発明の詳細な説明】 敏感肌及び／又はＵＶ照射によって誘発される急性ダメージを治療するた めのレチノイン酸の活性の阻害剤の使用 本発明は、化粧品組成物において又は製薬組成物の調製のためのレチノイン酸 の活性の少なくとも１つの阻害剤の使用に関し、該レチノイン酸の活性の阻害剤 又は該製薬組成物は、敏感肌(sensitive skins)及び／又はＵＶ照射によって誘 発される急性ダメージを治療するために意図されている。 ある皮膚が他のものよりもより敏感であることが知られている。 敏感肌の徴候は、これまでは特徴付けに乏しく且つこれらの皮膚の問題は、こ れが；皮膚の感受性において関連したプロセスを正確に知るものが一つもないこ とから、乏しい定義がなされている。敏感肌が化粧品に反応する皮膚であり、他 方でそれは化粧品に結び付ける必要のない幾つかの外部のファクターに反応する 皮膚であると思われていた。 幾つかの試験が、敏感肌を理解するための試みとして、例えば刺激性の物質と して知られる乳酸とＤＭＳＯに基づく試験、が評価されている：例えば K．Lamm intaustaら，Dermatoses，1988，36，45-49頁による論文；及び T．Agner と J. Serup，Clinical and Experimental Dermatology，1989，14，214-217頁による 論文を参照。しかしながら、これらの試験は敏感肌を特徴付けるための可能性を 作り出せなかった。 その上、敏感肌はアレルギー性の皮膚に同化されていた。 敏感肌の特徴が十分に知られていないことから、これまではそれを治療するこ とが極めて困難であり、且つそれらは例えば、化粧の又は皮膚科学の組成物、界 面活性剤、保存料、溶剤、プロペラント又は香料のような刺激特性を持つ製品の 使用における制限によって間接的に治療されていた。 非常に多くの臨床試験が実行されており且つ敏感肌に関連付けられる徴候は決 定されている。これらの徴候は特に、本質的に知覚不全感覚(dysaesthetic sens ations)である自覚的徴候である。知覚不全感覚は、大きな又は低い度合いの痛 みであり且つ皮膚の刺痛(pricking)、蟻走感(formicaion)、そう痒(itching)又 はかゆみ(pruritus)、炎症(inflammation)、不快感(discomfort)、鋭痛(twitchi ng)などのような皮膚のゾーンにおいて感じられる感覚を意味すると解される。 加えて、敏感肌はアレルギー性の皮膚でないことを示すことが可能とされてい る。実際は、アレルギー性の皮膚は、外来の試薬、アレルゲンに反応し、アレル ギー反応が誘発される皮膚である。それは、アレルゲンが存在するときにのみ起 きる且つ敏感化した患者にのみ影響を及ぼす免疫学的なプロセスである。敏感肌 の本質的な特徴は、本出願人によれば、その一方で、たとえ敏感肌を持つという 個人が他の人よりもそれにより速やかに反応するとしても、何れかの患者に影響 を与え得る外部のファクターに対する応答のメカニズムである。このメカニズム は免疫学的なものではなく、それは非特異的(aspecific)である。 敏感肌は、過敏な及び／又は反応性の皮膚と不耐性の(intlerant)皮膚の、２ つの大きな臨床的形態に分けることができる。 過敏な及び／又は反応性の皮膚は、かゆみを経て、すなわち、そう痒を経て、 刺痛を経て、環境(過度のＵＶ線にさらされる)、感情、食物、風、摩擦、かみそ り、石けん、界面活性剤、高石灰質濃度を持つ硬水、温度変化又はウールのよう な各種のファクターに対して反応する皮膚である。 不耐性の皮膚は、環境(過度のＵＶ線にさらされる)、感情及び食物に対し、炎 症、鋭痛、蟻走感及び／又は赤化(reddening)で反応する皮膚である。 ＵＶ線(紫外線)に対し皮膚を過度にさらすことは、紅斑及び／又は刺激及び／ 又は赤化及び／又は腫脹及び／又は水腫及び／又は皮膚の剥離のような急性の皮 膚ダメージに至る。この急性の皮膚ダメージは通常称される「サンバーン(sunbu rn)」に至る。この急性ダメージは、癌の病理学又は光老化皮膚のような、慢性 のダメージと区別するべきもので、主として真皮のダメージに、及び本質的な表 皮のダメージに相当するものである。 「敏感」頭皮は、より明瞭な臨床的症候を有する：かゆみ及び／又は刺痛及び ／又は炎症は、摩擦、石けん、界面活性剤、高石灰質濃度を持つ硬水、シャンプ ー又はローションのような局部的なファクターによって本質的に誘発される。こ れらの感覚はまた、環境、感情及び／又は食物のようなファクターによっても時 折誘発される。 その上、大きなくぼみ(そけい部、生殖器、わきの下、膝窩、肛門、乳下又は 肘の曲がり部)と脚のような何れかの解剖学的領域において、敏感肌は特に発汗 、摩擦、ウール、界面活性剤、高石灰質濃度を持つ硬水及び／又は温度の変化に 関連付けされるかゆみ感覚及び／又は知覚不全感覚(炎症、刺痛)によって明らか にされる。 刺激特性を有する製品は、他の有効性のために実際に明らかな化粧品又は製薬 組成物、とりわけ皮膚科学組成物において使用することができる。かくして、そ れらは上記組成物のための活性剤、界面活性剤、保存料、香料、溶剤又はプロペ ラントとして一般に使用される。 しかしながら、この望ましくない効果のため、これらの製品は非常に低い投与 量において一般に使用される。少ない量におけるこれら製品の使用は、他の活性 の劣るがしかしそれによって大量に使用される刺激の低い又は刺激の無い製品の 使用に比べて少ない効果であることが立証されるであろう。 その結果、これらは、使用者によって批評され得る刺激特性を後に表すことな しに、これらの製品を使用することの可能性を作り出す手段を見出すことが化粧 品及び製薬の分野において必要である。 一般に、全-トランス-レチノイン酸は、細胞の核中に含まれる核レセプター又 はＲＡＲｓ(レチノイン酸レセプター)との相互作用によって細胞の分化及び／又 は増殖に作用することが知られる。全-トランス-レチノイン酸又は９-cis-レチ ノイン酸の多くの合成構造類似物、通例「レチノイド」と称される、はこれまで の文献中に記載されている。これらはこれまで、α-ＲＡＲ、β-ＲＡＲ及びγ- ＲＡＲの各々と称されるＲＡＲレセプターの３つの確認されたサブタイプである 。これらのレセプターは、リガンド(すなわち全-トランス-レチノイン酸の)の結 合の後、特異的対応エレメント(ＲＡＲＥ)のレベルでレチノイン酸によって調整 される遺伝子のプロモーター部に相互作用する。 いくつかの類似物は特有のＲＡＲ(α、β又はγ)レセプターサブタイプと結合 し且つ活性化することができる。最後に、別な類似物は、これらの各種レセプタ ーに対して特有な選択活性を示さない。この最後及び例えば全-トランス-レチノ イン酸活性剤、ＲＡＲｓ(ＲＡＲ特異的アゴニストリガンド)について、全てのサ ブタイプを考慮に入れる。 レチノイン酸とレチノイドが一般的な下記の実感又は状態を治療するために請 求される：尋常性ざ瘡、コメド-タイプのざ瘡、多型ざ瘡、しゅさ性ざ瘡、結節 性ざ瘡、集簇性ざ瘡、老人性ざ瘡、日光性ざ瘡のような二次ざ瘡、薬物性ざ瘡又 は職業性ざ瘡；他の角化タイプの疾患、特に魚鱗癬、魚鱗癬形成状態、Darrier' s病、掌蹠角皮症、白斑症及び白斑症類似状態、皮膚又は粘膜(頬の)の苔癬；炎 症及び／又は免疫アレルギー性成分による角化疾患に関連した他の皮膚科学的状 態、特に皮膚、粘膜又は爪のいずれかの乾癬の全ての形態、及び乾癬性リウマチ 、或いは喘息又は呼吸器性アトピーのような代替的な皮膚アトピー或いは歯肉の 肥大；ＵＶ照射により誘発されるダメージ；光誘発性又は加齢性又は日光性角化 及び色素沈着又は何れかの病理学と共同する加齢的な又は日光性老化、の何れか の皮膚老化；回復中の疾患又はビビセス(vibices)；ざ瘡の高度脂漏又は単純脂 漏症のような皮脂機能の疾患。 光老化皮膚の治療のためのα-ＲＡＲアンタゴニストとともにα-ＲＡＲｓとγ -ＲＡＲｓのアゴニストである化合物の組合せは、国際公開ＷＯ９６／３０００ ９中に記載され、単独のα-ＲＡＲアンタゴニストがこの種の治療のために活性 でないことを明記する。 レチノイン酸とレチノイドは一般に、ＲＡＲレセプターとの結合によって、Ｒ ＡＲレセプターの活性を調節し且つ上記疾患又は状態を治療する可能性を作り出 す。 皮膚アトピーに関して、それらは免疫学的成分を示すことが知られる。 かくして、レチノイン酸の活性の阻害は、上述した通りの敏感肌について及び ＵＶ照射により誘発されるダメージについて何らかの活性を示さないことがそれ によって想到し得る。 レチノイン酸とその類似物(レチノイドとも呼ばれる)は、マウス胎児奇形癌細 胞(Ｆ９)の分化を誘発することができることが知られる。この分化に伴って起こ るプラスミノーゲン活性化剤の分泌はレチノイドへのＦ９細胞の生物学的応答の 表れである。プラスミノーゲン活性化剤を誘発するためのこれらレチノイドの収 容力は、Ｆ９細胞に内因性であるＲＡＲレセプター上に有するそれらに親和力と 直接相互関係する(Skin Pharmacol．1990，3，pp.256-267)。 レチノイン酸の類似物はレチノイン酸の又は細胞のレベルでそれの代謝産物の 活性を示す。これらはとりわけ、ＲＡＲレセプターに結合するＲＡＲアンタゴニ ストであるが、しかしそれがＦ９細胞上で認められるように、レチノイン酸又は レチノイドのために認められる活性を誘導するものではない。 かくして、α-ＲＡＲレセプターのＨＬ６０細胞ラインの細胞上のレチノイド によって誘導される細胞の分化を示し又は、その一方で、レチノイドによって誘 導されるマウスＢ細胞の増殖の抑制の性質を反対にすることが示されている(C． Apfel & al.，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，89，1992，7129-7133)。 本発明の目的の一つは、それによって敏感肌を治療することができる化合物を 提供することである。 別の目的は、特に化粧品又は製薬組成物における製品、とりわけ使用者によっ て批評され得る刺激特性を示すこれらの製品を除いた皮膚科学組成物に使用する 可能性を作ることができる化合物を提供することである。 別の目的は、ＵＶ照射にさらされることによる急性皮膚ダメージの治療を提供 することである。 これらの目的と他の目的は、化粧品組成物において又は製薬組成物の調製のた めのレチノイン酸の活性の少なくとも１つの阻害剤の使用に関し、該レチノイン 酸の活性の阻害剤又は該製薬組成物は、敏感肌及び／又はＵＶ照射によって誘発 される急性皮膚ダメージを治療するために意図されている本発明によって達成さ れる。 製薬組成物は好ましくは皮膚科学(dermatological)組成物である。 敏感肌及び／又はＵＶ照射によって誘発される急性皮膚ダメージは上述した通 りである。 本発明の枠組みに入る、該治療(treatment)は、予防(preventive)又は治療手 法(curative manner)において実行される。ＵＶ照射によって誘発される急性皮 膚ダメージのケースにおいてそれは、好ましくは治療手法において実行される。 本発明はまた、化粧品組成物において又は製薬組成物の調製のためのレチノイ ン酸の活性の少なくとも１つの阻害剤の使用に関し、該レチノイン酸の活性の阻 害剤又は該製薬組成物は、皮膚刺激及び／皮膚の紅斑及び／又は赤化及び／又は 知覚不全感覚及び／又は炎症の感覚及び／又はかゆみ及び／又は刺痛及び／又は 蟻走感及び／又はそう痒及び／又は皮膚の鋭痛の治療のために意図される。 とりわけ、上記レチノイン酸の活性の阻害剤又は製薬組成物は、ＵＶ照射によ る紅斑及び／又は刺激及び／又は赤化及び／又は腫脹及び／又は水腫及び／又は 剥離の治療のために意図される。 レチノイン酸の活性の阻害剤は、２つの通路、その第１は後の細胞の濃度を減 じるようにレチノイン酸の細胞代謝を加速することによって、第２に、細胞のレ ベルでそれの作用に拮抗することによって、作用することができる。 レチノイン酸の活性の阻害剤はそれ故に、本発明によって、レチノイン酸又は アンタゴニスト、逆アゴニスト又はレチノイン酸の部分アゴニストの代謝の促進 因子(accelerators)となることができる。 レチノイン酸のアンタゴニストによって、本発明により好適に解されるレチノ イン酸の及び／又はその代謝産物の及び／又はレチノイドの作用を示す化合物が ある。それらはとりわけ、ＲＡＲレセプターに結合するＲＡＲアンタゴニストで あり、しかしながら活性化したそれらを除く。かくして、それらは、これらＦ９ 細胞の分化を誘導することがないが、しかしそれにも関わらずＲＡＲｓに結合し 、この結合はアンタゴニストタイプのものである。Ｆ９試験は、Skin Pharmacol ．1990，3，pp.256-267の文献中に記載される。 ＲＡＲｓに結合するための化合物の能力は、当業者においては通例である試験 の方法によって決定される。これらの試験は特に下記の参考文献中に記載される ：(1)"Selective Synthetic Ligands for Nuclear Retinoic Acid Receptor Sub types" in RETINOIDS，Proress in Research and Clinical Applications，Chap ter 19(pp 261-267)，Marcel Dekker Inc，edited by Maria A．Livrea and Les ter Packer; (2)"Synthetic Retinoids: Receptor Selectivity and Biological Activity" in Pharmacol Skin，Basel，Karger，1993，Volume 5，pp 117-127; (3)"Selective Synthetic Ligands for Human Nuclear Retinoic Acid Recept ors" in Skin Pharmacology，1992，Vol.5，pp 57-65; (4)"Identification of Synthetic Retinoids with Selectivity for human Nuclear Retinoic Acid Rec eptor-γ" in Biochemical and Biophysical Research Communications，Vol．1 86，No.2，July 1992，pp 977-983; (5)"Selective High Affinity RAR-α or R AR-β Retinoic Acid Receptor Ligands" in Mol．Pharmacol.，Vol.40，pp 556 -562。 レチノイン酸のアンタゴニストは、特許出願 EP 661 259，EP 658 553，EP 56 8 898，WO 95/33745とWO 94/14777中に、及び幾つかの科学刊行物中、特に、参 考としてまたレチノイン酸の及び／又はレチノイドの作用を示すものとしてここ に併合される、EYROLLES & al（J．Med．Chem.，37，1994，1508-1517; Med．Ch em. Res.，2，1992，361-367）と Kaneko & al(Med．Chel．Res.，1，1991，220 -225)に記載された化合物である。 本発明において使用するＲＡＲアンタゴニストは、特に下記の化合物から選択 される： − ４−[７−(１−アダマンチル)−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフ チル]安息香酸、 − ４−[７−(１−アダマンチル)−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフ チル]サリチル酸、 − ４−{[５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８−(４−メチルフェニル)− ２−ナフタレニル]エチニル}安息香酸、 − (Ｅ)−４−[２−(４，４−ジメチル−７−ヘプチロキシ−１，１−ジオキソ −３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イル)プロペニル]安息 香酸、 − ４−[４，５，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，７，１０，１０−テ トラメチル−１−(３−ピリジルメチル)アントラ[１，２−ｂ]ピロル−３−イル ]安息香酸、 − ４−[４，５，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，７，１０，１０−テ トラメチル−１−(３−ピリジルメチル)チオアントラ[１，２−ｂ]ピロル−３− イル]安息香酸、 − ４−[４，５，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，７，１０，１０−テ トラメチル−１−(３−ピリジルメチル)アントラ[１，２−ｄ]ピラゾル−３−イ ル]安息香酸、 − ４−[３−(ジアマンチル)−４−メトキシベンザミド]安息香酸、 − ４−[３−(ジアマンチル)−４−メトキシベンゾイロキシ]安息香酸、 − ４−(Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチルナフト[２，３−ｄ]イミダゾル−２−イル)安息香酸、 − ４−(Ｎ−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチルナフト[２，３−ｄ]イミダゾル−２−イル)安息香酸、 − ４−(５Ｈ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５，７，７，１０，１０− ペンタメチルベンゾ[ｃ]−ナフト[２，３−ｂ][１，４]ジアゼピン−３−イル) 安息香酸、 − ４−[１−(1-メトキシ−２，２，２トリフルオロエチル)−５，６，７，８ −テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−３−アントラセニル]安息香 酸、 − ７−[３−(1-アダマンチル)−４−メトキシフェニル]−３，７−ジメチル− ２，４，６−ヘプタトリエノール酸、 − ６−[７−(１−アダマンチル)−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフ チル]ニコチン酸、 − ４−(５，５−ジメチル−８−フェニル−５，６−ジヒドロナフタレン−２ −イルエチニル)安息香酸、 − ４−(５，５−ジメチル−８−p-トリル−５，６−ジヒドロナフタレン−２ −イルエチニル)安息香酸。 好ましくは、４−[７−(１−アダマンチル)−６−メトキシエトキシメトキシ −２−ナフチル]安息香酸、４−[７−(１−アダマンチル)−６−メトキシエトキ シメトキシ−２−ナフチル]サリチル酸、７−[３−(1-アダマンチル)−４−メト キシフェニル]−３，７−ジメチル−２，４，６−ヘプタトリエノール酸又は６ −[７−(１−アダマンチル)−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル]ニ コチン酸が使用される。 化粧品又は製剤組成物は、選択される投与形態に適合する化粧品又は製剤に許 容される媒体(carrier)を備える少なくとも１種のレチノイン酸の活性の阻害剤 を備える。 レチノイン酸の活性の阻害剤の量は、勿論望ましい治療及び選択された化合物 の本質に基づく有効量とされ；それによって当業者により決定される。 本発明による化合物の投与は、全身的(特に経腸又は非経口)、局所的又は経眼 ルートにより実施して良い。 経腸ルートについては、該組成物はとりわけ、錠剤、ゼラチンカプセル、糖衣 錠、シロップ、懸濁物、溶液、粉末、顆粒、乳化物、脂質又はポリマーのミクロ 球体又はナノ球体または放出を制御させるベシクルの形態において提供して良い 製薬組成物である。非経口ルートについては、該組成物、とりわけ製薬組成物は 、輸液又は注射液用の溶液、乳化物又は懸濁物の形態において提供して良い。 レチノイン酸の活性の阻害剤、とりわけレチノイン酸のアンタゴニストは、一 般に、１から３回の投与の割合で、体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ ｍｇ／ｋｇの一日投与量において全身のルートによって投与される。 局所ルートについては、該組成物はとりわけ、皮膚の治療のために意図される 化粧品又は製薬組成物とされる。それは、故に溶液又は懸濁物、軟膏、ポマード 、クリーム、乳掖、ゲル、粉末、浸透パッド、ローション、スプレー、又はフォ ーミング又はクレンジング製品の形態において提供され得る。それはまた、脂質 又はポリマーのミクロ球体又はナノ球体又はベシクルの或いはポリマーのパッチ 、ヒドロゲル又は放出を制御させる包帯の形態において提供することもできる。 局所ルートのためのこの組成物は更に、無水物形態において又は水性形態におい ての何れか一方で提供することができる。 それはまた、毛髪に、頭皮を治療するために、水性、アルコール性又は水−ア ルコール性溶液の形態において、クリーム、ゲル、乳化物、フォーム(foams)の 形態において又は代替的に圧縮された噴射用剤をも含むエアゾール組成物の形態 において使用することもできる。 これらの組成物は特に、顔、手、足、大きな解剖学的くぼみ又は身体用のクレ ンジング、保護、トリートメント又はケアクリーム(例えば、デイクリーム、ナ イトクリーム、メークアップ除去クリーム、ファンデーションクリーム、抗-日 光ク リーム)、液状ファンデーション、メークアップ除去乳液、保護又はケア用ボデ ィ乳液、抗-日光乳液、ローション、スキンケア用のゲル又はフォーム、クレン ジングローションのような、人工タンニングローション、入浴用組成物、殺菌剤 を含むデオドラント組成物、アフターシェーブゲル又はローション、脱毛クリー ム、虫さされ用組成物、抗-疼痛組成物を構成する。 本発明による組成物はまた、クレンジングケーキ又は石けんを構成するために 固型調製物から構成しても良い。 該組成物はまた、圧縮された噴射剤を含むエアゾール組成物の形態においてパ ッケージされても良い。 レチノイン酸の活性の阻害剤はまた、ヘアケア、特にシャンプー、ヘアーセッ ティングローション、トリートメントローション、ヘアースタイリングクリーム 又はゲル、ダイ組成物(特に酸化ダイ)、任意には染色シャンプーの形態において 、毛髪用リストラクチャーローション、パーマネントウェーブ組成物(特にパー マネントウェーブの最初の段階用の組成物)、抗-毛髪ロス用ローション又はゲル などのための各種組成物中に併合されても良い。 経眼ルートについては、該組成物はこれのケースが軟膏、クリームゲル又はこ れの特異的な適用のために適当な点眼剤の形態において提供されて良い。 局所又は眼用のこの組成物は、該組成物の全重量に比して好ましくは０．００ ０００１重量％から５重量％までの範囲、より好ましくは０．０００１重量％か ら０．１重量％間での範囲の濃度で少なくとも１種のレチノイン酸のアンタゴニ ストを含有し使用される。 本発明による組成物は、更に、不活性な又は一様な薬理学的又は化粧学的に活 性な添加物又はこれら添加物の組合せ、及び特に湿潤剤；エモリエント；グリセ リン、ＰＥＧ４００、チアモルフォリノン及びその誘導体又は代替的な尿素のよ うな保湿剤；カロチン様の、特にβ-カロチン、を含んで良い。 該組成物はまた、味覚増強剤、パラヒドロキシ安息香酸のエステルのような保 存料、安定化剤、湿度調節剤、ｐＨ-調整剤、浸透圧変調剤、乳化剤、ＵＶ-Ａ及 び／又はＵＶ-Ｂスクリーニング剤のような光保護剤、α-トコフェロール、ブチ ル化ヒドロキシアニソール又はブチル化ヒドロキシトルエンのような親水性又は 親油性の抗-酸化剤、ＥＤＴＡとその塩類のようなキレート剤を含めても良い。 レチノイン酸の活性の阻害剤及び他の活性な化合物は同じ化粧品又は製薬組成 物中に共同して、又は代替的に分離した組成物中に分離して、同時に又は時間を おいて投与され得る。 本発明による組成物の各種成分の量は、それらが通常的に使用される分野にお いて考慮される。 勿論、これらの成分の本質と量は、敏感肌及び／又はＵＶ照射によって誘発さ れる急性皮膚ダメージの治療のためのレチノイン酸活性の阻害の活性を妨げるこ とがないように選択される。 レチノイン酸の活性の阻害剤はとりわけ、予防及び／又は皮膚の状態の治療の ために特に意図された活性剤と組み合わせることができる。 これらの活性剤の中で、実施例のためにこれらを挙げることができる： − ビタミンＤとその誘導体、エストラジオール、コウジ酸又はヒドロキノンの ようなエストロゲンのような皮膚の分化及び又は増殖及び／又は色素沈着を変更 する剤； − クリンダマイシンリン酸塩、エリスロマイシン又はテトラサイクリンクラス の抗生物質のような抗菌剤； − 駆虫剤、特にメトロニダゾール、クロタミトン又はピレスリノイド； − 抗カビ剤、特にエコナゾール、ケトコナゾール又はミコナゾール又はそれら の塩類のようなイミダゾールクラスに属する化合物、アンホテリシンＢのような ポリエン化合物、テルビナフィンまたはオクトピロックスのようなアリルアミン ファミリーの化合物； − ハイドロコルチゾン、吉草酸ベタメタゾン又はプロピオン酸クロベタゾール のようなステロイド系抗-炎症剤、又はイブプロフェンとその塩類、ジクロフェ ナックとその塩類、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン又はグリチルリチ ン酸のような非ステロイド系抗-炎症剤； − 塩酸リドカインとその誘導体のような麻酔剤； − セナルジン、トリメプラジン又はシプロヘプタジンのような止痒性剤； − アシクロビルのような抗-ウイルス剤； − アルファ-及びベータ-ヒドロキシカルボン酸又はベータ-ケトカルボン酸、 それらの塩類、アミド又はエステル及び特にグリコール酸、乳酸、サリチル酸、 クエン酸及び、一般的な果実酸及び5-n-オクタノイルサリチル酸のような角質溶 解性剤； − アルファ-トコフェロール又はそのエステル、スーパーオキシドジスムター ゼ、ある種の金属キレート剤又はアスコルビン酸とそのエステルのような、抗- フリーラジカル剤； − プロゲステロンのような抗脂漏剤； − オクトピロックス又はジンクピリチオンのような抗フケ剤； − 過酸化ベンゾイルのような抗-ざ瘡剤。 有利には、レチノイン酸の活性の阻害剤は、化粧品又は皮膚科学の分野におい て通例に使用される刺激の副作用を持つ活性剤と組み合わされる。刺激効果を有 する活性剤を含む化粧品又は皮膚科学組成物における阻害剤の存在は、この効果 を本質的に減じる、又は一様に抑制する可能性をもたらす。 従って、本発明の更なる主題は、化粧品又は製薬学的に許容される媒体と、レ チノイン酸とレチノイドを除いて、刺激性の副作用を持つ少なくとも１種の活性 剤とを含む組成物であり、少なくとも１種のレチノイン酸の活性の阻害剤を含ん だ組成物である。 特に、上記刺激性の副作用を持つ少なくとも１種の活性剤は、α−ヒドロキシ 酸、β−ヒドロキシ酸、α−ケト酸、β−ケト酸、アントラリン、アントラノイ ド、過酸化物、ミノキシジル、リチウム塩、代謝拮抗物質、ビタミンＤとその誘 導体から選択される。 日光の分野においてその重要性のために、本発明の別の主題は、化粧品又は製 薬学的に許容される媒体と少なくとも１種の光保護剤とを含む組成物であり、少 なくとも１種のレチノイン酸の活性の阻害剤を含む組成物である。 光保護剤のために、これらはＵＶ-Ａ及び／又はＵＶ-Ｂ領域において活性な親 水性または親油性の通常のサン-スクリーニング剤である有機スクリーニング剤 を使用して良い。実施例のために、これらのスクリーニング剤は、２−フェニル ベンズイミダゾール−５−スルホン酸とその塩、ケイ皮酸誘導体、サリチル酸誘 導 体、ベンジリデンカンファー誘導体、トリアジン誘導体、ベンゾフェノン誘導体 、ジベンゾイルメタン誘導体、β,β-ジフェニルアクリレート誘導体、ｐ-アミ ノベン安息香酸、メチルアントラニレート、出願 WO-93-04665中に記載されるス クリーニングポリマーとスクリーニングシリコーンから、単独で又は混合物とし て選択される。有機スクリーニング剤の別な実施例は特許出願EP-A 0,487,404中 に与えられる。 有機スクリーニング剤は通常、本発明による組成物中に、該組成物の全重量に 比して０．１重量％から３０重量％、好ましくは０．５から１５重量％の範囲の 量で存在させる。 本発明による組成物のための特に好ましい光保護剤の第２のカテゴリーは、顔 料である。好ましくは、金属酸化物の無機ナノ顔料(第１の粒子の平均サイズ： 通常５ｎｍから１００ｎｍの間、好ましくは１０から５０ｎｍの間)、被覆され 又は別の、例えば、酸化チタンの(アモルファス或いはルチル及び／又はアナタ ーゼの形態において結晶化された)、鉄の、亜鉛の、ジルコニウムの又はセリウ ムの、自らがＵＶ照射の物理的阻止(反射及び／又は散乱)作用をなすことが知ら れる全ての光保護剤である。通常の被覆剤はさらにアルミナ及び／又はアルミニ ウムステアレート又は代替的にシリコーンである。金属酸化物、被覆され又は被 覆されない、のそのようなナノ顔料は、特に特許出願EP-A-0,518,772及びEP-A-0 ,518,773中に記載される。 該無機(ナノ)顔料は、本発明による組成物中に、該組成物の全重量に比して０ ．１重量％から３０重量％の間、好ましくは０．５重量％から１０重量％までの 量において存在させて良い。 加えて本発明の主題は、美容処置(cosmetic treatment)方法であり、化粧学的 許容される媒体中に少なくとも１種のレチノイン酸の活性の阻害剤を含む、上述 した通りの組成物を皮膚及び／又は毛髪に適用することを特徴とする。 本発明の美容処置方法は、特にこれらの組成物を用いるための習慣的な技法に 従って、衛生又は上述した通りの化粧品組成物への適用によって実行して良い。 例えば：皮膚又は乾燥毛髪への乳液、ゲル、セラ(sera)、ローション、メークア ップ除去乳液又は項日光組成物の適用、濡れた毛髪へのヘアーローションの適用 、 又はシャンプー。 説明のため且つ限定を暗示させるものでない幾つかの実施例がにここに与えら れるであろう。 実施例１ ＵＶ照射によって誘発される有害な生物学的影響に対し皮膚を保護するための レチノイン酸の活性阻害の活性の研究。 この実施例の目的はＵＶＢ照射によって誘導される急性の生物学的な皮膚への 影響に対する皮膚の保護におけるＲＡＲアンタゴニストの活性を立証することで ある。 方法 これらの研究のため、３１５ｎｍでのピークを有するＵＶＢ管が使用される。 １２０ｍＪ／ｃｍ²の投与量での単独の刺激が、Balb/ｃマウスの耳に適用され る。その刺激は麻酔下で適用され、その動物の刺激ゾーン外部はスクリーンによ って保護される。 ４−[７−(１−アダマンチル)−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチ ル]安息香酸（ＲＡＲアンタゴニスト）の０．０１％、０．０３％及び０．１％ の濃度でのアセトン中の溶液又はビヒクル単独、は２０マイクロリットルの容量 において、刺激された耳に局所的な適用によって投与される。 その処理は、刺激の後、３０分、２４時間、４８時間及び７２時間投与される 。 刺激の後、１１日までの毎日(Ｄ１からＤ１１)、臨床的観察が実行され、且つ 浮腫がミクロメーターの助けを借りて耳の厚みの測定によって定量される。 結果 照射を受け且つ治療されない、又はビヒクル単独で治療された動物において、 紅斑が観測され且つ浮腫は刺激の後、２４時間で臨床的に目に見え、刺激の後９ 日で最高値に達した。剥離は刺激の後４日目に見られた。この現象は刺激の後第 ２週の間に強調されることになる。 ４−[７−(１−アダマンチル)−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチ ル]安息香酸による動物の治療において、紅斑、浮腫及び剥離において投薬量に 依存して減少することが観測された。Ｄ１−Ｄ１１にわたってトラペジウム法に よっ て測定した耳の厚みの曲線下部のエリアの値は、０．０３％及び０．１％の投与 量での治療によって統計的有意性手法においてそれぞれ２６％と５５％減じられ る。 これらの結果は、レチノイン酸またはそれの代謝産物の活性の阻害剤、とりわ けＲＡＲアンタゴニストは、ＵＶＢ照射によって誘導される急性の有害な生物学 的影響に関する修復的な活性を示すことを明確に表す。 実施例２ ＵＶ照射によって誘発される急性の有害な影響に対し皮膚を保護するためのレ チノイン酸の活性阻害の評価の研究。 この実施例はＵＶＢ照射によって誘導される急性の皮膚の生物学的影響に対す る皮膚の保護におけるＲＡＲアンタゴニストの活性を立証するために意図される 。 方法 健康なドナーから得られたヒトの皮膚が、Demarchezら(M．Demarchez & al，D evelop．Biology，113，1986，90-96; M．Demarchez & al，Develop．Biology， 121，1987，119-129)によって記載された方法に従ってヌードマウスに移植され る。 移植から５ヶ月の後、３００ｍＪ／ｃｍ²の投与量での単独照射が、３１５ナ ノメーターでのピークを有するＵＶＢランプによって移植片の半分に適用される 。照射の間スクリーンによって保護された移植片の残る半分は、内部-個別コン トロールとして使用される。 ４−[７−(１−アダマンチル)−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチ ル]安息香酸（ＲＡＲアンタゴニスト）の０．１％の濃度でのアセトン中の溶液 又はビヒクル単独、は刺激の日に移植片に局所適用によって投与され、そして４ 日の間一日毎に続いて刺激をする。 最後の処理の２４時間後、そのマウスは安楽死され、移植片の皮膚は除去され 免疫組織化学研究のために凍結によって固定される。各種の抗体がＵＶＢの影響 と皮膚形態学についての処理の研究のために使用される：抗-ヒト被膜(表皮の分 化の研究)、ＡＥ１(抗-ケラチンモノクローナル抗体)、抗-ＨＬＡＤｒ(ランゲル ハンス細胞)。 結果 ＵＶＢ照射は、ビヒクル単独で処理した移植片の表皮において、僅かな過形成 (hyperplasia)、顆粒層肥厚(hypergranulosis)、錯角化症(parakeratosis)、表 皮分化の及び「サンバーン細胞」の分裂を誘導する。 ４−[７−(１−アダマンチル)−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチ ル]安息香酸での処理は、顆粒層肥厚と角質増殖症(hyperkeratosis)に制限し、 且つかなり多数の「サンバーン細胞」が減少する。 これらの結果はレチノイン酸またはそれの代謝産物の活性の阻害剤、とりわけ ＲＡＲアンタゴニストが、ＵＶＢ照射によって誘導される急性の有害な生物学的 影響に関する修復的な活性を示すことを明確に表す。 実施例３ 敏感肌のための治療としてのレチノイン酸の阻害剤の評価の研究。 この実施例は、移植片の境界ゾーンにおける皮膚のホメオスタシスの調整剤と してのＲＡＲアンタゴニストの活性を立証するために意図される。 方法 健康なドナーから得られたヒトの皮膚が、Demarchezら(M．Demarchez & al，D evelop．Biology，113，1986，90-96; M．Demarchez & al，Develop．Biology， 121，1987，119-129)によって記載された方法に従ってヌードマウスに移植され る。 ヌードマウスに移植されたヒトの皮膚のこのモデルにおいて、その移植片の周 縁は刺激性製品のような化学的因子に又はＵＶのような物理的因子に特に敏感な ゾーンであることを十分に確立する。かくして、この周縁ゾーンは敏感肌のモデ ルとして見なされて良い。 移植の３ヶ月後、４−[７−(１−アダマンチル)−６−メトキシエトキシメト キシ−２−ナフチル]安息香酸（ＲＡＲアンタゴニスト）の０．１％の濃度での アセトン中の溶液又はビヒクル単独、は毎日一度、６週間にわたりその移植片へ の局所適用により投与される。 最後の処理の２４時間後、そのマウスは安楽死させ、移植片の皮膚が除去され 免疫組織化学研究のために凍結によって固定される。各種の抗体がＵＶＢの影響 と皮膚形態学についての処理の研究のために使用される：抗-ヒト被膜(表皮の分 化の研究)、ＡＥ１(抗-ケラチンモノクローナル抗体)。 結果 ビヒクル単独で処理した移植片は、該移植片境界ゾーンにおいて表皮の分化に おける崩壊を示した。 ４−[７−(１−アダマンチル)−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチ ル]安息香酸は、それが表皮の分化を調節する移植片の境界のレベルを除いて移 植片の組織学的出現を変更することがない。 これらの結果はレチノイン酸またはそれの代謝産物の活性の阻害剤、とりわけ ＲＡＲアンタゴニストが、敏感肌において皮膚のホメオスタシスについて調整す る活性を示すことを明確に表す。 実施例４ 敏感肌のための治療としてのレチノイン酸の阻害剤の評価の研究。 この実施例は、移植片の境界ゾーンにおける皮膚のホメオスタシスの調整剤と してのＲＡＲアンタゴニストの活性を立証するために意図される。 方法 健康なドナーから得られたヒトの皮膚が、Demarchezら(M．Demarchez & al，D evelop．Biology，113，1986，90-96; M．Demarchez & al，Develop．Biology， 121，1987，119-129)によって記載された方法に従ってヌードマウスに移植され る。 ヌードマウスに移植されたヒトの皮膚のこのモデルにおいて、その移植片の周 縁は刺激性製品のような化学的因子に又はＵＶのような物理的因子に特に敏感な ゾーンであることを十分に確立する。かくして、この周縁ゾーンは敏感肌のモデ ルとして見なされて良い。 移植の５ヶ月後、クレモホールＥＬ(cremophor EL)２５％中に４−[７−(１− アダマンチル)−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル]安息香酸（ＲＡ Ｒアンタゴニスト）又は４−[７−(１−アダマンチル)−６−メトキシエトキシ メトキシ−２−ナフチル]サリチル酸の懸濁掖において、又は該ビヒクル単独、 が毎日１回７日間、経口的に投与される。 最終処理の２４時間後、そのマウスは安楽死させ、移植片の皮膚が除去され免 疫組織化学研究のために凍結によって固定される。各種の抗体がＵＶＢの影響と 皮膚形態学についての処理の研究のために使用される：抗-ヒト被膜(表皮の分化 の研究)、ＡＥ１(抗-ケラチンモノクローナル抗体)。 結果 ビヒクル単独で処理した移植片は、該移植片境界ゾーンにおいて表皮の分化に おける崩壊を示した。 ４−[７−(１−アダマンチル)−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチ ル]安息香酸又は４−[７−(１−アダマンチル)−６−メトキシエトキシメトキシ −２−ナフチル]サリチル酸は、それが表皮の分化を調節する移植片の境界のレ ベルを除いて移植片の組織学的出現を変更することがない。 これらの結果はレチノイン酸またはそれの代謝産物の活性の阻害剤、とりわけ ＲＡＲアンタゴニストが、敏感肌において皮膚のホメオスタシスについて調整す る活性を示すことを明確に表す。 実施例５ 以下の組成物が敏感肌及び／又はＵＶ照射による急性ダメージの治療を目的と してレチノイン酸のアンタゴニストを適用又は投与するために使用されることが できる化合物の実施例である。 Ａ−経口ルート Ｂ−局所ルート

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/19 ＡＤＦ Ａ６１Ｋ 31/19 ＡＤＦ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/38 31/38 31/41 31/41 31/415 31/415 31/44 31/44 // Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０７ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０７ ２３１ ２３１ 401/12 ２０７ 401/12 ２０７ (72)発明者 ジョマール，アンドレ フランス国 06460 サンヴァリエ ドゥ ティエ アヴェニュ フランソワ ゴビ 20 ビス

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 化粧品組成物において又は製薬組成物の調製のためのレチノイン酸の活性 の少なくとも１つの阻害剤の使用であり、該レチノイン酸の活性の阻害剤又は該 製薬組成物は、敏感肌及び／又はＵＶ照射によって誘発される急性皮膚ダメージ を治療するために意図されていることを特徴とする使用。 ２． 化粧品組成物において又は製薬組成物の調製のためのレチノイン酸の活性 の少なくとも１つの阻害剤の使用であり、該レチノイン酸の活性の阻害剤又は該 製薬組成物は、皮膚刺激及び／皮膚の紅斑及び／又は赤化及び／又は知覚不全感 覚及び／又は炎症の感覚及び／又はかゆみ及び／又は刺痛及び／又は蟻走感及び ／又はそう痒及び／又は皮膚の鋭痛の治療のために意図されていることを特徴と する使用。 ３． 上記レチノイン酸の活性の阻害剤又は製薬組成物が、ＵＶ照射による紅斑 及び／又は刺激及び／又は赤化及び／又は腫脹及び／又は水腫及び／又は剥離の 治療のために意図されることを特徴とする請求項１記載の使用。 ４． 上記製薬組成物が皮膚科学用組成物であることを特徴とする請求項１〜３ のいずれか１項記載の使用。 ５． 上記レチノイン酸の活性の阻害剤又は製薬組成物が、治療手段における処 置のために意図されることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載の 使用。 ６． 上記レチノイン酸の活性の阻害剤が、ＲＡＲアンタゴニストであることを 特徴とする請求項１から５のいずれか１項記載の使用。 ７． 上記ＲＡＲアンタゴニストが下記の化合物： − ４−[７−(１−アダマンチル)−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフ チル]安息香酸、 − ４−[７−(１−アダマンチル)−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフ チル]サリチル酸、 − ４−{[５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８−(４−メチルフェニル)− ２−ナフタレニル]エチニル}安息香酸、 − (Ｅ)−４−[２−(４，４−ジメチル−７−ヘプチロキシ−１，１−ジオキソ −３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イル)プロペニル]安息 香酸、 − ４−[４，５，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，７，１０，１０−テ トラメチル−１−(３−ピリジルメチル)アントラ[１，２−ｂ]ピロル−３−イル ]安息香酸、 − ４−[４，５，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，７，１０，１０−テ トラメチル−１−(３−ピリジルメチル)チオアントラ[１，２−ｂ]ピロル−３− イル]安息香酸、 − ４−[４，５，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，７，１０，１０−テ トラメチル−１−(３−ピリジルメチル)アントラ[１，２−ｄ]ピラゾル−３−イ ル]安息香酸、 − ４−[３−(ジアマンチル)−４−メトキシベンザミド]安息香酸、 − ４−[３−(ジアマンチル)−４−メトキシベンゾイロキシ]安息香酸、 − ４−(Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチルナフト[２，３−ｄ]イミダゾル−２−イル)安息香酸、 − ４−(Ｎ−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチルナフト[２，３−ｄ]イミダゾル−２−イル)安息香酸、 − ４−(５Ｈ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５，７，７，１０，１０− ペンタメチルベンゾ[ｃ]−ナフト[２，３−ｂ][１，４]ジアゼピン−３−イル) 安息香酸、 − ４−[１−(1-メトキシ−２，２，２トリフルオロエチル)−５，６，７，８ −テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−３−アントラセニル]安息香 酸、 − ７−[３−(1-アダマンチル)−４−メトキシフェニル]−３，７−ジメチル− ２，４，６−ヘプタトリエノール酸、 − ６−[７−(１−アダマンチル)−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフ チル]ニコチン酸、 − ４−(５，５−ジメチル−８−フェニル−５，６−ジヒドロナフタレン−２ − イルエチニル)安息香酸、 − ４−(５，５−ジメチル−８−p-トリル−５，６−ジヒドロナフタレン−２ −イルエチニル)安息香酸、 から選択されることを特徴とする請求項６記載の使用。 ８． 上記ＲＡＲアンタゴニストが下記の化合物： − ４−[７−(１−アダマンチル)−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフ チル]安息香酸、 − ４−[７−(１−アダマンチル)−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフ チル]サリチル酸、 − ７−[３−(1-アダマンチル)−４−メトキシフェニル]−３，７−ジメチル− ２，４，６−ヘプタトリエノール酸、 − ６−[７−(１−アダマンチル)−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフ チル]ニコチン酸、 から選択されることを特徴とする請求項６記載の使用。 ９． 化粧品又は製薬学的に許容される媒体と、レチノイン酸とレチノイドを除 いて、刺激性の副作用を持つ少なくとも１種の活性剤とを含む組成物であり、少 なくとも１種のレチノイン酸の活性の阻害剤を備えることを特徴とする組成物。 １０． 上記刺激性の副作用を持つ少なくとも１種の活性剤が、α−ヒドロキシ 酸、β−ヒドロキシ酸、α−ケト酸、β−ケト酸、アントラリン、アントラノイ ド、過酸化物、ミノキシジル、リチウム塩、代謝拮抗物質、ビタミンＤとその誘 導体から選択されることを特徴とする請求項９記載の組成物。 １１． 化粧品又は製薬学的に許容される媒体と少なくとも１種の光保護剤とを 含む組成物であり、少なくとも１種のレチノイン酸の活性の阻害剤を備えること を特徴とする組成物。