JPH10505326A

JPH10505326A - 落屑組成物

Info

Publication number: JPH10505326A
Application number: JP8503910A
Authority: JP
Inventors: リンビセット，ドナルド
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1994-07-01
Filing date: 1995-06-29
Publication date: 1998-05-26
Also published as: DE69526350T2; EP0768866B1; CN1107495C; CA2194158A1; TW402500B; EP0768866A1; ATE215810T1; MX9700053A; AU703079B2; CA2194158C; CN1154652A; WO1996001101A1; CZ385896A3; ES2174951T3; DE69526350D1; AU2951495A

Abstract

(57)【要約】本発明は、ある特定なスルフヒドリル化合物とある特定な双極性界面活性剤との組合せを含んでなる落屑組成物に関する。本発明は、哺乳動物皮膚で落屑させ及び哺乳動物皮膚でアクネを治療する方法にも更に関する。

Description

【発明の詳細な説明】落屑組成物技術分野本発明はスキンコンディショニングの分野に関する。特に、本発明は皮膚表面から鱗屑(scale)を除去することにより皮膚の柔らかさ(suppleness)又は滑らかさを改善するための方法に関する。背景皮膚は２層：表皮（又は小皮(cuticle)）及び真皮から構成されている。表皮は重層上皮から構成される薄い外層である。表皮の最外層は、薄い脂質層で囲まれたケラチンタンパク質に満ちた偏平細胞から構成される角質層である。細胞は細胞間のタンパク質接合（デスモソーム）で互いに結合されていると考えられる。表皮の最深部にある細胞、基底層は増殖及び成長して、表皮の古い細胞を上方の表面方向に押出す。これらの細胞が上方に移動すると、それらは偏平になってくる。表皮は通常血管を欠き、栄養については真皮でみられる血管に依存している。表皮のもっと表面の細胞は栄養供給からかなり除外されていて、徐々に分化し、それらのタンパク質をケラチンに変換させる。このケラチン化プロセスは細胞の死をもたらす。ケラチンは不溶性タンパク質物質であり、角質層を角様稠度にする。最外部の死んだ角質層細胞は徐々に剥離して、もっと新たにケラチン化された細胞に代わる。正常皮膚では、角質層は個別の細胞として又は小さな細胞群として剥離される。乾燥皮膚、乾癬、魚鱗癬、ふけ、アクネ、カルス、光障害皮膚、老化皮膚及び日焼けのような皮膚問題は、皮膚表面にある角質層の剥離により正常で若い健康な皮膚に変わっていく際における、ケラチン化の障害として記載することができる。このような変化により大きな細胞群になって、目にみえる皮膚の鱗屑化を起こし、表面上又は小胞もしくは管中におけるケラチン状物質の蓄積、及び／又は皮膚表面への粗いテクスチャーを起こす。これらの上記皮膚問題は、最外ケラチン状物質の除去により改善されることが知られている。前記理由から、哺乳動物皮膚の角質層から表面鱗屑を除去する上で効能のある剤について必要性がある。本発明の目的は、哺乳動物皮膚の角質層から落屑(desquamation)（鱗屑除去）のための局所組成物を提供することである。本発明のもう１つの目的は、現存組成物よりも皮膚にやさしくて刺激が少ない、このような組成物を提供することである。哺乳動物皮膚の鱗屑除去方法を提供することも本発明の目的である。要旨本発明は：（ａ）Ｎ‐アセチル‐Ｌ‐システイン、メチオニン、グルタチオン、ジチオトレイトール、ジチオエリトリトール、ホモシステインと、それらの化粧品上及び／又は薬学上許容される塩からなる群より選択される１種以上のスルフヒドリル化合物、及び（ｂ）下記構造を有する１種以上の双極性界面活性剤：（上記式中（ａ）Ｒ¹は約９〜約２２の炭素原子を有する非置換、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖アルキルである；（ｂ）ｍは１〜３の整数である；（ｃ）ｎは０又は１である；（ｄ）Ｒ²及びＲ³は独立して、非置換であるか又はヒドロキシで一置換された１〜約３の炭素原子を有するアルキルである；（ｅ）Ｒ⁴は１〜約５の炭素原子を有する、非置換であるか又はヒドロキシで一置換された飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖アルキルである；（ｆ）ＸはＣＯ₂、ＳＯ₃又はＳＯ₄である）の組合せからなる。このような組合せ及びそれを含んだ組成物は、望ましくない副作用をほとんど又は全く有しない、皮膚の落屑用に効能のある容易に投与される剤の必要性を満たす。本発明は、本発明の組成物を適用することからなる、異常ケラチン化にかかりやすい又はかかった哺乳動物における鱗屑の除去方法にも関する。本発明はアクネにかかりやすい又はかかった哺乳動物でアクネを治療する方法にも更に関する。本発明の組成物では、安全有効量のスルフヒドリル化合物を、安全有効量の双極性界面活性剤、化粧品上及び／又は製薬上許容されるキャリアと組み合わせて含んでいる。本発明のこれら及び他の特徴、面と利点は、以下の説明と添付された請求の範囲を参考にすると、よく理解できるようになるであろう。発明の具体的な説明あるスルフヒドリル化合物及びある双極性界面活性剤の組合せは、望ましくない副作用なしに、哺乳動物皮膚及び頭皮の角質層から鱗屑を除去できる能力を示すことが、予想外にわかった。本発明はいかなる特定の作用様式にも制限されず、本組合せは細胞間のタンパク質接合（デスモソーム）を壊す皮膚表面のタンパク質分解酵素に影響を与え、こうして細胞又は鱗屑剥離を起こすことにより働くと考えられる。こうして、本発明は問題皮膚の表面で皮膚の自然落屑プロセスを活性化している。本明細書で用いられる“落屑”とは、表皮の最外層（角質層）からの鱗屑の剥離又は除去を意味する。本明細書で用いられる“アクネの治療”とは、哺乳動物皮膚でアクネ形成のプロセスを防止、遅延及び／又は阻止することを意味する。本明細書で用いられる“アルキル”という用語は、他で指摘されないかぎり、直鎖又は分岐鎖、置換又は非置換、飽和又は不飽和である含炭素鎖（即ち、炭化水素鎖）を意味する。好ましいアルキルは飽和、直鎖及び非置換である。本明細書で用いられる“スルフヒドリル化合物”とは、ａ）下記構造を有するＮ‐アセチル‐Ｌ‐システイン：ｂ）下記構造を有するグルタチオン：ｃ）下記構造を有するジチオトレイトール：ｄ）下記構造を有するジチオエリトリトール：ｅ）下記構造を有するホモシステイン：ｆ）上記化合物の化粧品上及び／又は薬学上許容される塩からなる群より選択される、Ｓ‐Ｈ基を有して水素原子を供与できる化合物を意味する。組成物は１種以上のスルフヒドリル化合物を含有することができる。“スルフヒドリル化合物”とは、上記スルフヒドリル化合物の化粧品上及び／又は薬学上許容される塩を含めた意味である。スルフヒドリル化合物の“化粧品上及び／又は薬学上許容される塩”には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム、カリウム及びルビジウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム、カルシウム及びストロンチウム塩；無毒性重金属塩、例えばアルミニウム及び亜鉛塩；ホウ素塩；ケイ素塩；アンモニウム塩；トリアルキルアンモニウム塩、例えばトリメチルアンモニウム及びトリエチルアンモニウム；テトラアルキロニウム塩があるが、それらに限定されない。スルフヒドリル化合物の好ましい化粧品上及び／又は薬学上許容される塩にはＮａ⁺、Ｋ⁺、Ｃａ⁺⁺、Ｍｇ⁺⁺、Ａｌ₂（ＯＨ）₅ ⁺ 、ＮＨ₄ ⁺、（ＨＯＣＨ₂ＣＨ₂）₃ＮＨ⁺、（ＣＨ₃ＣＨ₂）₃ＮＨ⁺、（ＣＨ₃ＣＨ₂）₄Ｎ⁺、Ｃ₁₂Ｈ₂₅（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺及びＣ₁₂ Ｈ₂₅（Ｃ₅Ｈ₄Ｎ）₃Ｎ⁺塩がある。スルフヒドリル化合物の更に好ましい塩にはＮａ⁺、Ｋ⁺、ＮＨ₄ ⁺及び（ＨＯＣＨ₂ＣＨ₂）₃ＮＨ⁺塩がある。スルフヒドリル化合物の最も好ましい塩にはＮａ⁺及びＮＨ₄ ⁺塩がある。スルフヒドリル化合物の適切な塩は、例えば１９９４年３月２２日付でHillebrandに発行された米国特許第５，２９６，５００号明細書で記載されており、参考のため本明細書に組み込まれる。本発明で有用な好ましいスルフヒドリル化合物には、Ｎ‐アセチル‐Ｌ‐システイン、グルタチオン、ジチオトレイトール、ジチオエリトリトール、上記化合物の化粧品上及び／又は薬学上許容される塩と、上記の混合物がある。最も好ましいスルフヒドリル化合物は、Ｎ‐アセチル‐Ｌ‐システイン、あるいはその化粧品上及び／又は薬学上許容される塩である。本発明で用いられる“双極性界面活性剤”は、下記構造を有する化合物を意味する：構造（Ｉ）において、Ｒ¹は約９〜約２２の炭素原子を有する非置換、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖アルキルである。好ましいＲ¹は約１１〜約１８の炭素原子、更に好ましくは約１２〜約１６の炭素原子、更に一層好ましくは約１４〜約１６の炭素原子を有する。構造（Ｉ）において、ｍは１〜３、好ましくは２又は３、更に好ましくは３の整数である。構造（Ｉ）において、ｎは０又は１であり、ｎは好ましくは０である。構造（Ｉ）において、Ｒ²及びＲ³は独立して、非置換であるか又はヒドロキシで一置換された１〜約３の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択される。好ましいＲ²及びＲ³はＣＨ₃である。構造（Ｉ）において、ＸはＣＯ₂、ＳＯ₃及びＳＯ₄からなる群より選択される。構造（Ｉ）において、Ｒ⁴は１〜約５の炭素原子を有する、非置換であるか又はヒドロキシで一置換された飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖アルキルからなる群より選択される。Ｘ＝ＣＯ₂のとき、Ｒ⁴は好ましくは１又は３つの炭素原子、更に好ましくは１つの炭素原子を有する。Ｘ＝ＳＯ₃又はＳＯ₄のとき、Ｒ⁴は好ましくは約２〜約４の炭素原子、更に好ましくは３つの炭素原子を有する。本発明の好ましい双極性界面活性剤には下記化合物がある：ａ）下記構造を有するセチルベタイン：ｂ）下記構造を有するステアリルベタイン：ｃ）下記構造を有するココアミドプロピルベタイン：（上記式中Ｒは炭素原子約９〜約１３の非置換、飽和、直鎖アルキルである）ｄ）下記構造を有するセチルプロピルヒドロキシスルタイン：ｅ）下記構造を有するココアミドプロピルヒドロキシスルタイン：（上記式中Ｒは約９〜約１３の炭素原子を有する）：及びｆ）下記構造を有するベヘニルベタイン：１種以上の双極性界面活性剤が本発明で用いうる。本発明の更に好ましい双極性界面活性剤には、セチルベタイン、ステアリルベタイン、ココアミドプロピルベタイン、セチルプロピルヒドロキシスルタイン又はそれらの混合物がある。本発明の更に一層好ましい双極性界面活性剤には、セチルベタイン、ステアリルベタイン、ココアミドプロピルベタイン又はそれらの混合物がある。双極性界面活性剤は、更に一層好ましくはセチルベタイン及び／又はステアリルベタインである。本発明の最も好ましい双極性界面活性剤はセチルベタインである。 “双極性界面活性剤”とは、上記化合物の化粧品上及び／又は薬学上許容される塩を含めた意味である。好ましい化粧品上及び／又は薬学上許容される塩には、スルフヒドリル化合物に関して上記されたようなアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、無毒性重金属塩、ホウ素塩、ケイ素塩、アンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩及びテトラアルキルアンモニウム塩がある。本明細書で用いられる“局所適用”とは、外部皮膚への直接適用又は塗布を意味する。本明細書で用いられる“安全有効量”とは、健全な医学的判断の範囲内で（妥当な利益／危険比において）治療される症状について改善を有意に誘導する上で十分だが、重篤な副作用を避ける上でも十分に低い、この語句で記載される化合物、組成物又は他の物質の量を意味する。化合物、組成物又は他の物質の安全有効量は、治療される具体的な症状、治療される患者の年齢及び身体条件、症状の重篤度、治療期間、併用療法の性質、用いられる具体的な化合物、組成物又は他の物質、利用される具体的な化粧品上及び／又は製薬上許容されるキャリアと、担当医の知識及び熟練に属する同様のファクターに応じて変わる。本明細書で用いられる“含む”とは、最終結果に影響を与えない他のステップ及び成分が加えうることを意味する。この用語は“からなる”及び“から本質的になる”という用語を包含している。本明細書で用いられる“化粧品上及び／又は薬学上許容される”とは、その語句が使われている塩、薬物、薬剤、不活性成分又は他の物質が、妥当な利益／危険比で釣り合って、過度の毒性、不適合性、不安定性、刺激、アレルギー反応等なしに、ヒト及びそれより下等の動物の組織との接触使用に適していることを意味する。本明細書で用いられる“主要活性剤”とは、少くとも１種のスルフヒドリル化合物と少くとも１種の上記構造（Ｉ）の双極性界面活性剤との組合せを意味する。本発明の組成物は、落屑を起こすために安全有効な量で、少くとも１種のスルフヒドリル化合物と少くとも１種の上記構造（Ｉ）の双極性界面活性剤とを含む。組成物は、好ましくは約０．１〜約２０％、更に好ましくは約０．２〜約１０％、しかも好ましくは約０．５〜約５％のスルフヒドリル化合物と、約０．１〜約１０％、更に好ましくは約０．２〜約５％、しかも好ましくは約０．５〜約２％の構造（Ｉ）の双極性界面活性剤とを含む。化粧品上及び／又は製薬上許容されるキャリア本発明の組成物は、生体に局所的に、即ち対象体の皮膚上への組成物の直接適用又は塗布により投与される。本発明の局所組成物は哺乳動物皮膚への局所適用に適した組成物からなり、その組成物は安全有効量の主要活性剤と化粧品上及び／又は製薬上許容される局所キャリアを含んでいる。本明細書で用いられる“化粧品上及び／又は製薬上許容されるキャリア”という語句は、ヒト又はそれより下等の動物への投与に適した１種以上の適合性固体又は液体フィラー希釈剤を意味する。本明細書で用いられる“適合性”という用語は、通常の使用状況下で組成物の効力を実質上減少させる相互作用がないように、本発明の組成物の諸成分が本発明の主要活性剤と及び互いに混合されうることを意味する。化粧品上及び／又は製薬上許容されるキャリアは、勿論、治療されるヒト又はそれより下等の動物への投与にそれらを適させるほど十分に高純度でかつ十分に低毒性でなければならない。本発明で有用な局所組成物は様々な製品タイプにしてよい。これらにはローション、クリーム、ゲル、スティック、スプレー、軟膏、ペースト、ムース及び化粧品があるが、それらに限定されない。これらの製品タイプには、限定されないが、溶液、エマルジョン、ゲル、固体及びリポソームを含めたいくつかのタイプのキャリア系を含む。溶液として処方された本発明で有用な局所組成物は、典型的には化粧品上及び／又は製薬上許容される水性又は有機溶媒を含有する。“化粧品上及び／又は製薬上許容される有機溶媒”という語句はその中に主要活性剤を分散又は溶解させて、しかも許容される安全性（例えば、刺激及び感作性）を有することができる溶媒に関する。水が好ましい溶媒である。適切な有機溶媒の例にはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（分子量２００〜６００ｇ／モル）、ポリプロピレングリコール（分子量４２５〜２０２５ｇ／モル）、グリセロール、１，２，４‐ブタントリオール、ソルビトールエステル、１，２，６‐ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノール、ソルビトールエステル、ブタンジオール及びそれらの混合物がある。本発明で有用なこれらの溶液は、好ましくは約８０〜約９９．９９％の許容される水性又は有機溶媒を含有する。本発明で有用な局所組成物がエアゾールとして処方され、スプレーオン(spray -on)として皮膚に適用されるならば、噴射剤が溶液組成物に加えられる。例としてはクロロフッ素化低分子量炭化水素がある。本発明で有用な噴射剤の更に詳細な開示は、Sagarin,Cosmetics Science and Technology,2nd Edition,Vol.2,pp. 443-465(1972)でみられる。本発明で有用な局所組成物は、皮膚軟化剤を含む溶液として処方してもよい。このような組成物は、好ましくは約２〜約５０％の局所的な化粧品上及び／又は薬学上許容される皮膚軟化剤を含有する。本発明で用いられる“皮膚軟化剤”とは、乾燥の防止又は軽減と皮膚の保護のために用いられる物質に関する。様々な適切な皮膚軟化剤が知られており、本発明で用いてもよい。参考のため本明細書に組み込まれるSagarin,Cosmetics Scie nce and Technology,2nd Edition,Vol.1,pp.32-43(1972)では、適切な物質の多くの例を含んでいる。ローションも溶液キャリア系から製造できる。ローションは、典型的には約１〜約２０％、好ましくは約５〜約１０％の皮膚軟化剤と、約５０〜約９０％、好ましくは約６０〜約８０％の水を含む。溶液キャリア系から処方してよいもう１つのタイプの製品はクリームである。クリームは、典型的には約５〜約５０％、好ましくは約１０〜約２０％の皮膚軟化剤と、約４５〜約８５％、好ましくは約５０〜約７５％の水を含む。溶液キャリア系から処方してよい更にもう１つのタイプの製品は軟膏である。軟膏は動物もしくは植物油又は半固体炭化水素（油性）の単純基剤を含んでもよい。軟膏は水を吸収してエマルジョンを形成する吸収軟膏基剤も含んでよい。軟膏キャリアは水溶性であってもよい。軟膏は約２〜約１０％の皮膚軟化剤と、約０．１〜約２％の増粘剤を含んでよい。本発明で有用な増粘剤の更に詳細な開示は、Sagarin,Cosmetics Science and Technology,2nd Edition,Vol.1,pp.72-73( 1972)でみられる。キャリアがエマルジョンとして処方されるならば、キャリア系の好ましくは約１〜約１０％、更に好ましくは約２〜約５％は乳化剤である。乳化剤はノニオン系、アニオン系又はカチオン系である。適切な乳化剤は、例えば１９７３年８月２８日付で発行されたDickert らの米国特許第３，７５５，５６０号；１９８３年１２月２０日付で発行されたDixon らの米国特許第４，４２１，７６９号明細書;及びMcCutcheon's Detergents and Emulsifiers,North American Edition,pa ges 317-324(1986)で開示されている。好ましいエマルジョンは低粘度（約５０センチストークス以下の粘度）を有する。更に好ましいエマルジョンは約１０センチストークス以下の粘度を有する。更に一層好ましいエマルジョンは約５センチストークス以下の粘度を有する。高分子量シリコーンもこのようなエマルジョンに用いてよい。用いられる場合、このようなシリコーンは双極性界面活性剤の効力を実質上減少させない量で用いられるべきである。好ましいエマルジョンは、高分子量シリコーンを実質上含まない。このようなエマルジョンでは消泡組成物も加えられることが好ましいが、その理由はシリコーンの不在だと一部の組成物で適用時に泡を起こすことがあるためである。本組成物の好ましいエマルジョンは、双極性効果を減少させるらしいペトロラタムのような閉塞剤を実質上含まない。本組成物の好ましいエマルジョンはグリセリンのような保湿剤を含有する。クレンジングする上で有用な本発明の組成物は、好ましくは約１〜約９０％、更に好ましくは約５〜約１０％の化粧品上及び又は製薬上許容される界面活性剤を含有する。クレンジング組成物の物理的形態は重要でない。組成物は例えば固形化粧品、液体、シャンプー、ペースト又はムースとして処方できる。固形化粧品が最も好ましいが、その理由はこれが皮膚を洗浄する上で最も常用されるクレンジング剤の形態だからである。シャンプーのようなリンスオフクレンジング組成物は、皮膚及び頭皮上に十分なレベルの活性剤を沈着させる上で適したデリバリー系を要する。好ましいデリバリー系では不溶性錯体を使用する。より完全な開示については、参考のためその全体で本明細書に組み込まれる、１９８９年５月３０日付で発行されたBarford らの米国特許第４，８３５，１４８号明細書参照。本発明で有用なクレンジング組成物の界面活性剤成分はアニオン系、ノニオン系、双極性、両性（amphoteric及びampholytic）界面活性剤とこれら界面活性剤の混合物から選択される。このような界面活性剤は洗剤業者に周知である。本発明で有用なクレンジング組成物は、クレンジング組成物で常用される物質をそれらの業界確立レベルで場合により含有できる。可能な界面活性剤の非制限例にはイソセテス‐２０、ナトリウムメチルココイルタウレート、ナトリウムメチルオレオイルタウレート及びナトリウムラウリルサルフェートがある。本発明で有用な例示される界面活性剤について参考のためその全体で本明細書に組み込まれる、１９８９年１月２４日付で発行されたKowcz らの米国特許第４，８００，１９７号明細書参照。本発明で有用な様々な追加界面活性剤の例は、参考のためその全体で本明細書に組み込まれる、McCutcheon's Detergents and Emulsifi ers,North American Edition(1986),Allured Publishing Corporation発行で記載されている。溶液、エアゾール、ローション、クリーム、軟膏、エマルジョン及びクレンジング組成物は、安全有効量のスルフヒドリル化合物、好ましくは約０．１〜約２０％、更に好ましくは約０．２〜約１０％、しかも好ましくは約０．５〜約５％のスルフヒドリル化合物を含む。このような組成物は安全有効量の双極性界面活性剤、好ましくは約０．１〜約１０％、更に好ましくは約０．２〜約５％、しかも好ましくは約０．５〜約２％の双極性界面活性剤も含む。好ましい溶液、エアゾール、ローション、クリーム、軟膏、エマルジョン及びクレンジング組成物は、更に好ましくは本明細書で記載されるような保存剤、保存増強剤、亜鉛及び／又は亜鉛塩も含有する。これらの剤は本明細書に記載された量で前記処方物中に配合される。本発明の組成物は、好ましくは７以下のｐＨを有するように処方される。これら組成物のｐＨ値は、好ましくは約２〜約７、更に好ましくは約３〜約６、最も好ましくは約４．５〜約５．５の範囲内である。約４．５〜７の範囲内でｐＨを有する組成物は、約８．５以上のｐＨを有する対応組成物と比較して、少ない皮膚刺激、少ない臭気及び大きな貯蔵安定性を示す傾向がある。本発明の好ましいエマルジョンは、好ましくは約２〜約４、更に好ましくは約３の低ｐＨ値で処方される。他の成分本発明の組成物は、主要活性剤に加えて、限定されないが、保存剤、保存増強剤及び活性剤を含めた他の成分を含有してもよい。しかしながら、あるものは双極性界面活性剤の活性を減少させ、したがって好ましくは避けられるか、あるいは用いられるにしても比較的低レベルで用いられる。例えば、遊離脂肪酸、高分子量シリコーン、ワセリンのような閉塞剤と、サルケア及びヒドロキシエチルセルロースのような増粘剤も双極性界面活性剤の活性を減少させ、したがって本組成物で用いられないことが好ましい。このようなものが用いられるならば、それらは比較的低レベルで用いられるべきである。加えて、あるものは局所処方物においてスルフヒドリル化合物、特にＮ‐アセチル‐Ｌ‐システインの活性を減少させることがある。第一に、過剰な数の微生物は、例えば化合物の微生物代謝によりスルフヒドリル化合物の活性を減少させることがある。第二に、ホルムアルデヒドはスルフヒドリル化合物と化学的に反応して、その活性を減少させうることがわかった。このため、スルフヒドリル化合物を含有した組成物がホルムアルデヒド、ホルムアルデヒド形成保存剤又は他の物質と共に処方されたとき、その組成物はホルムアルデヒド又はホルムアルデヒドを形成できる化合物を含有していない対応処方物と比較して、経時的にスルフヒドリル化合物の活性を減少させることがあった。したがって、保存効力を有して、ホルムアルデヒド、ホルムアルデヒド形成保存剤又は他の物質を含有していない、スルフヒドリル化合物を含有した組成物を提供することが望まれる。したがって、本発明の組成物は、ホルムアルデヒドと、組成物中でホルムアルデヒドを形成又は放出しうる保存剤を含めて、組成物中に存在するときホルムアルデヒドを形成又は放出しうる物質とを実質上含まないことが好ましい。ホルムアルデヒドと、組成物中でホルムアルデヒドを形成又は放出しうる物質は、本明細書において別に“ホルムアルデヒドドナー”と称される。本明細書で用いられる“ホルムアルデヒドドナーを実質上含まない”とは、検出しうるホルムアルデヒドドナーがないこと、好ましくはホルムアルデヒドドナーがないことを意味する。ホルムアルデヒドドナーの存在は、いずれか適切な分析技術、例えば高圧液体クロマトグラフィーにより、組成物中におけるホルムアルデヒドの存在で示される。このようなドナーの存在は最初に検出しても、又は経時的なホルムアルデヒドの生成で明らかにしてもよい。本発明の局所組成物は、好ましくは１種以上の保存剤を含む。好ましい保存剤はホルムアルデヒドドナーを実質上含まないものである。このため、本発明で使用上好ましい保存剤は、保存プロセス又は関連のないプロセスにおいて、組成物中でホルムアルデヒドを形成又は放出しないものである。逆に、ホルムアルデヒド形成又は放出保存剤は、保存プロセス又は関連のないプロセスにおいて、組成物中でホルムアルデヒドを形成又は放出する。更に好ましい保存剤には、ベンジルアルコール、プロピルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、メチルパラベン、ベンジルパラベン、イソブチルパラベン、フェノキシエタノール、エタノール、ソルビン酸、安息香酸、メチルクロロイソチアゾリノン、メチルイソチアゾリノン（例えばRohm & Haas からKathon アゾリノンの混合物を含有した保存剤）、メチルジブロモグルタロニトリル（例ノール、重亜硫酸ナトリウム、ジクロロフェン、前記化合物の塩及び前記化合物の混合物がある。更に一層好ましい保存剤は、ベンジルアルコール、プロピルパラベン、メチルパラベン、フェノキシエタノール、メチルクロロイソチアゾリノン、メチルイソチアゾリノン、安息香酸、前記保存剤の塩及び前記化合物の混合物からなる群より選択される。更により好ましい保存剤は、ベンジルアルコール、プロピルパラベン、メチルパラベン、フェノキシエタノール及びそれらの混合物である。更により一層好ましくは、保存剤はプロピルパラベン及びメチルパラベンとベンジルアルコール及びフェノキシエタノールのいずれか又は双方との混合物である。スルフヒドリル化合物の安定性に加えて、これらの混合物はユーザーに最少の皮膚刺激リスクだけで又はそれなしに広い保存効力を与える。最も好ましくは、保存剤はベンジルアルコール、プロピルパラベン及びメチルパラベンの混合物である。スルフヒドリル化合物の安定化及び広い保存効力に加えて、この混合物はユーザーに特に低い皮膚刺激リスクを与えるだけで済む。ホルムアルデヒドドナーを実質上含まない前記保存剤の使用は、Greg.G.Hille brand 及びMarcia S.Schnickerの名前で１９９５年６月７日付で出願された“Ｎ ‐アセチル‐Ｌ‐システインを含む局所組成物”と題される同時係属米国特許出願で更に詳細に記載されており、これは参考のためその全体で本明細書に組み込まれる。前記保存剤は、ここで引用された特許出願の組成物に関して記載されたのと同じ量で本発明の組成物に用いられることが好ましい。本発明の組成物は、安全有効量の保存増強剤を含んでいることが好ましい。本明細書で用いられる“保存増強剤”という用語は、目的が保存剤の活性を高めることである剤を意味する。当業者により理解されるように、保存増強剤は典型的にはそれ自体で十分な効力を発揮しない；それは保存剤の効力を増加させるように働く。保存剤効力の増強にはキレート化が関係しているかもしれない。本発明で有用な好ましい保存増強剤にはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ブチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール及びそれらの混合物がある。保存剤としてパラベン、例えばメチル又はプロピルパラベンを含有している場合には、ＥＤＴＡが好ましい保存増強剤である。このような増強剤の使用は、Greg .G.Hillebrand 及びMarcia S.Schnickerの名前で１９９５年６月７日付で出願された“Ｎ‐アセチル‐Ｌ‐システインを含む局所組成物”と題される、上記で引用して組み込まれた同時係属米国特許出願で更に詳細に記載されている。保存増強剤は、ここで引用された特許出願の組成物に関して記載されたのと同じ量で本発明の組成物に用いられることが好ましい。本発明の組成物は、スルフヒドリル化合物と錯体形成する亜鉛又は亜鉛塩を含有していることが好ましい。理論に拘束されず、亜鉛はスルフヒドリル化合物が分解すると微量で形成されることがある悪臭性Ｈ₂Ｓと錯体形成することにより、どうやら臭気を除去しているらしい。亜鉛は更に又は別にスルフヒドリル化合物の安定性を増加させる。本発明に適するような亜鉛塩の使用は、１９９４年３月２２日付で発行されたHillebrandの米国特許第５，２９６，５００号明細書で更に記載されており、これは参考のため本明細書に組み込まれる。双極性界面活性剤は組成物の粘度を減少させる傾向がある。したがって、増粘剤も組成物を増粘化させて及び／又は相分離のリスクを最少にするために本発明の組成物で用いてよい。増粘剤は本組成物の諸成分と適合するか、あるいは双極性界面活性剤の効力を有意に減少させないように比較的低レベルで用いられる。例示される増粘剤にはヒドロキシエチルセルロース（例えば、Aqualon of Wilmi ngton,DE市販）及びサルケアがある。本発明の組成物は、スルフヒドリル及び／又は双極性界面活性剤の効果を高めるために異なる様式で機能できる他の活性剤を場合により含んでいてもよい（このため、他の活性剤はスルフヒドリル又は双極性界面活性化合物の活性を有意に減少させるべきではない）。このような物質の例には、抗炎症剤、抗菌剤、抗アンドロゲン剤、日焼け止め剤、日光遮断剤、酸化防止剤／ラジカルスカベンジャー、キレート化剤、ふけ防止剤及びサリチル酸があるが、それらに制限されない。Ａ．抗炎症剤抗炎症剤は、更に良い活性のために、主要活性剤と一緒に活性剤として含有させてよい。安全有効量、好ましくは組成物の約０．１〜約１０％、更に好ましくは約０．５〜約５％の抗炎症剤が本発明で有用な組成物に加えられる。組成物で用いられる抗炎症剤の正確な量は、このような剤が効力に関して広く異なることから、利用される具体的な抗炎症剤に依存している。限定されないが、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、α‐メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、酢酸デスオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレドニリデン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルラドレノロン、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルロゾン、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾン及びそのエステル、クロロプレドニゾン、酢酸クロロプレドニゾン、クロコルテロン、クレシノロン、ジクロリゾン、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルニゾリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンとそれらの混合物のようなコルチコステロイドを含めたステロイド系抗炎症剤が使用できる。使用上好ましいステロイド系抗炎症剤はヒドロコルチゾンである。組成物で有用な第二クラスの抗炎症剤としては非ステロイド系抗炎症剤がある。このグループに包含される様々な化合物が当業者に周知である。非ステロイド系抗炎症剤の化学構造、合成、副作用等の詳細な開示に関しては、Antiinflamma tory and Anti-Rheumatic Drugs,K.D.Rainsford,Vol.I-III,CRC Press,Boca Rat on(1985)及びAnti-inflammatory Agents,Chemistry and Pharmacology,I.R.A.Sc herrerら,Academic Press,New York（1974）を含めた標準テキストが参考にされる。本発明の組成物で有用な具体的な非ステロイド系抗炎症剤としては限定されないが、以下がある：１）ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカム及びＣＰ−１４，３０４のようなオキシカム類；２）アスピリン、ジサルシド、ベノリレート、トリリセート、サファプリン、ソルプリン、ジフルニサール及びフェンドサールのようなサリチレート類；３）ジクロフェナック、フェンクロフェナック、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、イソキセパック、フロフェナック、チオピナック、ジドメタシン、アセマタシン、フェンチアザック、ゾメピラック、クリンダナック、オキセピナック、フェルビナック及びケトロラックのような酢酸誘導体；４）メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸のようなフェナメート類；５）イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン及びチアプロフェニックのようなプロピオン酸誘導体；及び６）フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン及びトリメタゾンのようなピラゾール類これらの非ステロイド系抗炎症剤の混合物とこれら剤の化粧品上及び／又は薬学上許容される塩及びエステルも用いてよい。例えば、フルフェナム酸誘導体のエトフェナメートが局所適用にとり特に有用である。非ステロイド系抗炎症剤の中ではイブプロフェン、ナプロキセン、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム及びフェルビナックが好ましい；イブプロフェン、ナプロキセン及びフルフェナム酸が最も好ましい。最後に、いわゆる“天然”抗炎症剤も本発明の方法で有用である。例えば、カンデリラワックス、α‐ビサボロール、アロエベラ、マンジスタ（Manjistha）〔ルビア属、特にルビア・コルジフォリア(Rubia Cordifolia)の植物から抽出される〕及びグガール(Guggal)〔コミフォラ属、特にコミフォラ・ムクル(Commiph ora Mukul)の植物から抽出される〕が用いられる。Ｂ．レチノイド類本発明で有用な好ましい落屑組成物では、１種以上のレチノイド、好ましくはレチノール又はレチノイン酸、更に好ましくはレチノイン酸が主要活性剤と一緒に活性剤として含有される。レチノイドの含有は組成物の落屑効果を増加させる。安全有効量、好ましくは組成物の約０．００１〜約０．５％、更に好ましくは約０．０１〜約０．１％のレチノイドが本発明で有用な組成物に加えられる。本発明で用いられる“レチノイド”には、皮膚でビタミンＡの生物活性を有するビタミンＡのすべての天然及び／又は合成アナログ又はレチノール様化合物と、これら化合物の幾何異性体及び立体異性体、例えば全トランス‐レチノイン酸及び１３‐シス‐レチノイン酸を含む。Ｃ．抗菌剤本発明で有用な好ましい組成物では、抗菌剤が主要活性剤と一緒に活性剤として含有される。抗菌剤の含有は組成物の落屑効果を増加させる。本発明で用いられる“抗菌剤”とは、微生物を壊し、微生物の発育を妨げ又は微生物の病原作用を妨げることができる化合物を意味する。安全有効量、好ましくは組成物の約０．００１〜約５％、更に好ましくは約０．０１〜約２％、更に一層好ましくは約０．０５〜約１％の抗菌剤が本発明で有用な組成物に加えられる。本発明で有用な好ましい抗菌剤は過酸化ベンゾイル、エリトロマイシン、テトラサイクリン、クリンダマイシン、アゼライン酸及びイオウレゾルシノールである。Ｄ．抗アンドロゲン剤本発明で有用な好ましい組成物では、抗アンドロゲン剤が主要活性剤と一緒に活性剤として含有される。本発明で用いられる“抗アンドロゲン剤”とは、アンドロゲンの作用をそれらの標的器官で妨げることにより、アンドロゲン関連障害を直すことができる化合物を意味する。本発明の標的器官は哺乳動物皮膚である。Ｅ．日焼け止め剤及び日光遮断剤紫外線への暴露は角質層の過剰な落屑を起こすことがある。したがって、本発明で有用な好ましい組成物では、日焼け止め剤又は日光遮断剤が本発明の主要活性剤と一緒に活性剤として含有される。適切な日焼け止め剤又は日光遮断剤は有機でも又は無機でもよい。様々な慣用的日焼け止め剤が落屑剤との組合せ使用に適している。参考のため本明細書に組み込まれるSegarin ら,Cosmetics Science and Technology,Chapte r VIII,p.189以下では、多数の適切な剤について開示している。具体的な適した日焼け止め剤としては、例えばｐ‐アミノ安息香酸、その塩及びその誘導体（エチル、イソブチル、グリセリルエステル；ｐ‐ジメチルアミノ安息香酸）；アントラニレート類（即ち、ｏ−アミノベンゾエート；メチル、メンチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、リナリル、テルピニル及びシクロヘキセニルエステル）；サリチレート類（アミル、フェニル、オクチル、ベンジル、メンチル、グリセリル及びジプロピレングリコールエステル）；ケイ皮酸誘導体（メンチル及びベンジルエステル、α‐フェニルシンナモニトリル；ブチルシンナモイルピルベート）；ジヒドロキシケイ皮酸誘導体（ウンベリフェロン、メチルウンベリフェロン、メチルアセトウンベリフェロン）；トリヒドロキシケイ皮酸誘導体（エスクレチン、メチルエスクレチン、ダフネチンとグルコシド類、エスクリン及びダフニン）；炭化水素類（ジフェニルブタジエン、スチルベン）；ジベンザルアセトン及びベンザルアセトフェノン；ナフトールスルホネート類（２‐ナフトール‐３，６‐ジスルホン酸及び２‐ナフトール‐６，８‐ジスルホン酸のナトリウム塩）；ジヒドロキシナフトエ酸及びその塩；ｏ‐及びｐ‐ヒドロキシビフェニルジスルホネート類；クマリン誘導体（７‐ヒドロキシ、７‐メチル、３‐フェニル）；ジアゾール類（２‐アセチル‐３‐ブロモインダゾール、フェニルベンゾオキサゾール、メチルナフトオキサゾール、様々なアリールベンゾチアゾール類）；キニン塩（重硫酸塩、硫酸塩、塩化物、オレイン酸塩及びタンニン酸塩）；キノリン誘導体（８‐ヒドロキシキノリン塩、２‐フェニルキノリン）；ヒドロキシ又はメトキシ置換ベンゾフェノン類；尿酸及びビオルル酸類；タンニン酸及びその誘導体（例えば、ヘキサエチルエーテル）；（ブチルカルボトール）（６‐プロピルピペロニル）エーテル；ヒドロキノン；ベンゾフェノン類（オキシベンゼン、スルイソベンゾン、ジオキソベンゾン、ベンゾレゾルシノール、２，２’，４，４’‐テトラヒドロキシベンゾフェノン、２，２’‐ジヒドロキシ‐４，４’‐ジメトキシベンゾフェノン、オクタベンゾン）；４‐イソプロピルジベンゾイルメタン；ブチルメトキシジベンゾイルメタン；エトクリレン；〔３‐（４’‐メチルベンジリデンボルナン‐２‐オン）〕及び４‐イソプロピルジベンゾイルメタンがある。これらの中では、ｐ‐メトキシケイ皮酸２‐エチルヘキシル、４，４’‐ｔ‐ ブチルメトキシジベンゾイルメタン、２‐ヒドロキシ‐４‐メトキシベンゾフェノン、オクチルジメチル‐ｐ‐アミノ安息香酸、ジガロイルトリオレエート、２，２‐ジヒドロキシ‐４‐メトキシベンゾフェノン、４‐〔ビス（ヒドロキシプロピル）〕アミノ安息香酸エチル、２‐エチルヘキシル‐２‐シアノ‐３，３‐ ジフェニルアクリレート、２‐エチルヘキシルサリチレート、ｐ‐アミノ安息香酸グリセリル、３，３，５‐トリメチルシクロヘキシルサリチレート、メチルアントラニレート、ｐ‐ジメチルアミノ安息香酸又はアミノベンゾエート、２‐エチルヘキシル‐ｐ‐ジメチルアミノベンゾエート、２‐フェニルベンゾイミダゾール‐５‐スルホン酸、２‐（ｐ‐ジメチルアミノフェニル）‐５‐スルホン酸と、これら化合物の混合物が好ましい。本発明で有用な組成物で有用な更に好ましい日焼け止め剤は、ｐ‐メトキシケイ皮酸２‐エチルヘキシル、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、２‐ヒドロキシ‐４‐メトキシベンゾフェノン、オクチルジメチル‐ｐ‐アミノ安息香酸及びそれらの混合物である。双方とも参考のため本明細書に組み込まれる、１９９０年６月２６日付で発行されたSabatelli の米国特許第４，９３７，３７０号及び１９９１年３月１２日付で発行されたSabatelli & Spirnak の米国特許第４，９９９，１８６号明細書で開示されたような日焼け止め剤も、本組成物で特に有用である。そこで開示された日焼け止め剤は、異なる紫外線吸収スペクトルを示す、２つの別個の発色団部分を単一分子中に有している。発色団部分の一方は主にＵＶＢ領域で吸収し、他方はＵＶＡ領域で強く吸収する。このクラスの日焼け止め剤の好ましいメンバーは２，４‐ジヒドロキシベンゾフェノンの４‐Ｎ，Ｎ‐（２‐エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル；４‐ヒドロキシジベンゾイルメタンとのＮ，Ｎ‐ジ（２‐エチルヘキシル）‐ ４‐アミノ安息香酸エステル；４‐ヒドロキシジベンゾイルメタンとの４‐Ｎ，Ｎ ‐（２‐エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル；２‐ヒドロキシ‐４ ‐（２‐ヒドロキシエトキシ）ベンゾフェノンの４‐Ｎ，Ｎ‐（２‐エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル；４‐（２‐ヒドロキシエトキシ）ジベンゾイルメタンの４‐Ｎ，Ｎ‐（２‐エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル；２‐ヒドロキシ‐４‐（２‐ヒドロキシエトキシ）ベンゾフェノンのＮ，Ｎ‐ジ（２‐エチルヘキシル）‐４‐アミノ安息香酸エステル；４‐（２‐ヒドロキシエトキシ）ジベンゾイルメタンのＮ，Ｎ‐ジ（２‐エチルヘキシル）‐４ ‐アミノ安息香酸エステル；及びそれらの混合物である。適切な無機日焼け止め剤又は日光遮断剤には金属酸化物、例えば酸化亜鉛及び二酸化チタンがある。安全有効量の日焼け止め剤が本発明で有用な組成物に添加活性剤として用いられる。日焼け止め剤は主要活性剤と適合できねばならない。組成物は、好ましくは約１〜約２０％、更に好ましくは約２〜約１０％の日焼け止め剤を含む。正確な量は、選択される日焼け止め剤と、望まれる日光防護ファクター（Sun Protec tion Factor;ＳＰＦ）に応じて変わる。それら組成物の皮膚直接性を改善し、特に水で洗い流され又はこすり落とされるそれらの抵抗性を高めるための剤も、本発明で有用なあらゆる組成物に加えてよい。この効果を発揮する好ましい剤は、エチレン及びアクリル酸のコポリマーである。このポリマーを含む組成物は、参考のためここに組み込まれる、１９８７年５月５日付で発行されたBrock の米国特許第４，６６３，１５７号明細書で開示されている。Ｆ．酸化防止剤／ラジカルスカベンジャースルフヒドリル化合物（例えば、グルタチオン）はそれ自体が組成物に酸化防止性を付与するが、本発明の好ましい組成物では主要活性剤に加えて活性剤として酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーを含有する。酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーは、角質層で落屑を増加させるＵＶに対して追加保護を与えることにより、本発明の落屑効果を高める。安全有効量、好ましくは組成物の約０．１〜約１０％、更に好ましくは約１〜約５％の酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーが本発明で有用な組成物に加えられる。アスコルビン酸（ビタミンＣ）及びその塩、トコフェロール（ビタミンＥ）、ソルビン酸トコフェロール、トコフェロールの他のエステル、ブチル化ヒドロキシ安息香酸及びそれらの塩、６‐ヒドロキシ‐２，５，７，８‐テトラメチルクロマン‐２‐カルボン酸（商品名Trolox^Rとして市販〕、没食子酸及びそのアルキルエステル、特に没食子酸プロピル、尿酸とその塩及びアルキルエステル、ソルビン酸及びその塩、脂肪酸のアスコルビルエステル、アミン類（例えば、Ｎ，Ｎ‐ジエチルヒドロキシルアミン、アミノグアニジン）、ジヒドロキシフマル酸及びその塩のような酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーが使用できる。好ましい酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーは、ソルビン酸トコフェロール及びトコフェロールの他のエステルから選択される。Ｇ．キレート剤本発明で有用な好ましい落屑組成物では、キレート剤が主要活性剤と一緒に活性剤として含有される。本明細書で用いられる“キレート剤”とは、金属イオンが化学反応に容易に関与できないか又はそれを触媒できないような錯体を形成することにより系から金属イオンを除去できる活性剤を意味する。キレート剤の含有は、過剰落屑に関与するＵＶに対して追加保護を与えることにより、本組成物の落屑効果を増加させる。安全有効量、好ましくは組成物の約０．１〜約１０％、更に好ましくは約１〜約５％のキレート剤が本発明で有用な組成物に加えられる。本組成物で有用なキレート剤は、１９９０年１１月２７日付で出願されたBissett,Bush & Chatterjee の米国特許出願第６１９，８０５号（１９８８年１０月４日付で出願された米国特許出願第２５１，９１０号の継続である）；１９９０年４月２６日付で出願されたBush & Bissettの米国特許出願第５１４，８９２号;１９９１年２月２５日付で出願されたBush,Bissett & Chatterjee の米国特許出願第６５７，８４７号明細書で開示されており、すべて参考のため本明細書に組み込まれる。本発明の組成物で有用な好ましいキレート剤は、フリルジオキシム及びその誘導体である。Ｈ．ふけ防止活性剤頭皮への適用向けに処方された本発明の好ましい組成物では、ふけ防止剤が主要活性剤と一緒に活性剤として含有される。ふけ防止剤は、頭皮でフレーク化する作用を更に防止して治療することにより、本発明の落屑効果を高める。特に好ましいふけ防止剤は亜鉛ピリジンチオンである。Ｉ．サリチル酸本発明の好ましい組成物では、サリチル酸が主要活性剤と一緒に活性剤として含有される。好ましくは、組成物は約０．１〜約１０％、更に好ましくは約０．２〜約５％、しかも好ましくは約０．５〜約２％のサリチル酸を含む。本発明の特に好ましい組成物は、スルフヒドリル化合物、双極性化合物及びサリチル酸を、更に好ましくはこれら成分の各々について既に記載された量で含有している。このような組成物において、スルフヒドリル化合物は好ましくはＮ‐ アセチル‐Ｌ‐システイン（その化粧品上及び／又は薬学上許容される塩を含む）であり、双極性界面活性剤は好ましくはセチルベタイン又はステアリルベタイン、更に好ましくはセチルベタイン（これら化合物の化粧品上及び／又は薬学上許容される塩を含む）である。本発明の組成物は、局所組成物の製造業界で知られているような常法により通常製造される。このような方法は、典型的には、加熱、冷却、真空の適用等で又はそれらなしに、比較的均一な状態に諸成分をミックスすることからなる。スルフヒドリル化合物の最良安定性のためには、本発明の組成物は当業界で周知であるスルフヒドリル化合物の単純空気酸化を避けるような手法で製造、パッケージ及び貯蔵されるべきである。このため、製造、パッケージ及び貯蔵中における空気への組成物の暴露は最少にすべきである。局所組成物のデリバリー方法本発明の方法で有用な局所組成物は、様々なデリバリー装置からデリバリーすることができる。以下は２つの非制限例である。薬用クレンジングパッド本発明で有用な組成物は薬用クレンジングパッド中に配合できる。好ましくは、これらのパッドは、１層以上の不織布物質約５０〜約７５重量％と、サリチル酸を含むヒドロキシ酸及び本双極性界面活性剤又はこのような界面活性剤の混合物を含んだ不織布物質からデリバリーしうる液体組成物約２０〜約５０重量％からなる。これらのパッドは１９９０年１月２日付で発行されたThamanらの米国特許第４，８９１，２２８号及び１９９０年１月２日付で発行されたThamanらの米国特許第４，８９１，２２７号明細書で詳細に記載されており、これら双方とも参考のためそれら全体で本明細書に組み込まれる。分配装置本発明で有用な組成物はソフトチップ化された又はフレキシブルな分配装置中にいれて、そこからデリバリーすることもできる。これらの装置は皮膚表面への組成物の制御されたデリバリーにとり有用であり、治療組成物自体はユーザーにより直接取扱われる必要がないという利点を有している。これら装置の非制限例は、開口部を含んだ液体容器、アプリケーター、そのアプリケーターを容器の開口部に保持する手段と、バルブへの圧力の適用で容器からアプリケーターに流体を流出させる通常閉じた圧力感知バルブからなる。流体は、サリチル酸を含むヒドロキシ酸と、本双極性界面活性剤又はこのような界面活性剤の混合物からなる。バルブは、弾性的な流体不透過性物質から形成されて、そこに多数の非交差弓形スリットを設けたダイヤフラムを含むことができ、各スリットは少くとも１つの他のスリットと交わるベースを有し、各スリットはそれ自体のベースと交差関係になく、アプリケーターの内側で容器にバルブを取り付ける手段がある。これらアプリケーター装置の例は、１９８７年９月１５日付で発行されたSchwartzma n の米国特許第４，６９３，６２３号；１９８７年９月１５日付で発行されたSc hwartzman の米国特許第４，６２０，６４８号；１９７２年６月１３日付で発行されたHarkerらの米国特許第３，６６９，３２３号；１９６８年１２月２４日付で発行されたSchwartzman の米国特許第３，４１８，０５５号；１９６８年１１月１２日付で発行されたSchwartzman の米国特許第３，４１０，６４５号明細書で記載されており、これらすべてが参考のためそれら全体で本明細書に組み込まれる。本発明で有用なアプリケーターの例は、Dab-O-Matic,Mount Vernon，ＮＹから市販されている。落屑及びアクネ治療の方法本発明は哺乳動物の角質層から鱗屑を除去する方法に関する。このような方法では、本発明の組成物の有効量を皮膚又は頭皮に局所適用する。本明細書で用いられる“有効量”という用語は、鱗屑除去効果を与える上で十分な量を意味する。組成物は、満足しうる落屑が行われるまで、適切な間隔で、約３回／日〜約１回／３日、好ましくは約２回／日〜１回／２日、しかも好ましくは約１回／日で数日間、週間、月間又は年間にわたり適用できる。本組成物は、下記のうち１以上のために用いてもよい：大きな孔の出現を減少させる、皮膚色の不完全さ及び／又は欠陥を減少させる、乾燥を少なくする、乾燥した粗いスポットを除く、水分を留め及び／又は環境ストレスからそれ自体保護する皮膚の能力を改善する、細かなライン及びシワの出現を減少させる、外観及び皮膚色調を改善する、皮膚堅さ及び／又は柔軟性を増加させる、皮膚輝き及び清澄さを増加させる、及び／又は皮膚再生プロセスを増加させること。典型的には、各適用において、皮膚又は頭皮の有効なコーティングは、１種以上のスルフヒドリル化合物と１種以上の双極性界面活性剤の各々を約０．００４〜約０．１mg／cm²、更に好ましくは約０．０２〜約０．０６mg／cm²、しかも好ましくは約０．０４mg／cm²適用することにより得られる。例下記例は本発明の範囲内に属する態様について更に記載及び説明している。例は説明の目的で単に示され、本発明の制限として解釈されるべきでなく、その多くのバリエーションが発明の精神及び範囲から逸脱せずに可能である。例Ｉ局所組成物は、慣用的なミキシング技術を利用して、下記成分を混合することにより製造する。成分重量％水ｑ．ｓ．トリエタノールアミン０．６６セチルベタイン６．６６ＥＤＴＡ二ナトリウム０．０１エタノール（９５％）４０．００Ｎ‐アセチル‐Ｌ‐システイン２．００上記組成物は、皮膚cm²当たり２ｍgの組成物をつけるために十分な用量で１日１回、鱗屑を除去するために顔に適用する。落屑が進むと、適用は２日毎に１回まで減少させる。例II クリーニング組成物は、慣用的なミキシング技術を用いて、下記成分を混合することにより製造する。成分重量％水ｑ．ｓ．ＥＤＴＡ四ナトリウム０．１２セチルベタイン３．３３ナトリウムメチルココイルタウレート４１．６７ココアミドプロピルヒドロキシスルタイン６．００サリチル酸２．００ココアミドプロピルベタイン１．４３ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．５０グルタチオン０．２０香料０．１２クリーニング組成物はアクネを治療するため１日２回顔に適用される。皮膚cm² 当たり３ｍｇの組成物をつけるために十分な量が用いられる。存在するアクネが少なくなったら、頻度は１日１回まで減少させる。例III 下記ヘアトニックは、慣用的なミキシング技術に従い、諸成分をミックスすることにより製造する。成分重量％トリエタノールアミンラウリルサルフェート１７．０ココナツジエタノールアミド２．０ヒドロキシプロピルメチルセルロース¹ ０．２コーンシロップ（固形分８０％）² ３０．０ジメチルポリシロキサン１．０カチオン系セルロース³ ０．５エチルアルコール（ＳＤＡ４０）９．０ビニルカルボキシポリマー⁴ ０．７メチオニン１．５ココアミドプロピルベタイン３．５香料、着色剤、保存剤１．０水ｑ．ｓ．ｐＨ６．５まで酸又は塩基 ¹Methocel E4M（Dow Chemical） ²４２デキストロース相当物（Staley 1300） ³Polymer JR400 ⁴Carbopol 941（BF Goodrich）組成物はふけ症を直すため２日毎に頭皮に適用される。皮膚cm²当たり組成物５ｍｇの用量を適用して、その後洗い落とす。例IV 下記局所ゲルは、慣用的なミキシング技術に従い、諸成分をミックスすることにより製造する。成分重量％アルコールＳＤ‐４０（９５％）４０．００ホモシステイン２．００ＥＤＴＡ二ナトリウム０．００５セチルベタイン６．６６水ｑ．ｓ．ゲルは、皮膚cm²当たり組成物０．２ｍｇの用量で１日３回、鱗屑を除去するために顔に適用する。落屑が進むと、適用は１日１回まで減少させる。例Ｖ下記ローションは、慣用的なミキシング技術に従い、諸成分をミキシングすることにより製造する。成分重量％水ｑ．ｓ．グリセリン１０．０ペトロラタム２．５セチルアルコール１．８シクロメチコン及びジメチコンコポリオール１．５ステアリルアルコール１．２イソプロピルパルミテート１．０ジメチコン０．５水酸化ナトリウム０．３４ラノリン酸０．２５ポリエチレングリコール‐１００ステアレート０．２５ステアリン酸０．２５メチルパラベン０．２二酸化チタン０．１５ＥＤＴＡ０．１Ｎ‐アセチル‐Ｌ‐システイン１２．０ココアミドプロピルベタイン５．０上記ローションは、皮膚cm²当たり組成物０．７５ｍｇの用量で１日１回手に適用する。落屑が進むと、適用の頻度は２日毎に１回まで減少させてよい。例VI 下記エマルジョンは、慣用的なミキシング技術に従い、下記成分をミックスすることにより製造する。成分重量％水ｑ．ｓ．ＰＰＧ‐１４ブチルエーテル８．０セチルベタイン２．０グリセリン４．０Ｎ‐アセチル‐Ｌ‐システイン１０．０ステアリルアルコール１．５サルケアＳＣ９５１．５セチルアルコール１．５ジメチコン１．０シリカ（ＤＣ消泡剤）０．５ステアレス‐２１０．４５ステアレス‐２０．０５ＥＤＴＡ四ナトリウム０．０２上記ローションは、皮膚cm²当たり組成物０．６０ｍｇの用量で１日１回顔に適用する。落屑が進むと、適用の頻度は２日毎に１回まで減少させてよい。例VII スキンクリームは下記成分から製造する。Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ相成分をミキサーで別々にブレンドする。Ａ相及びＢ相混合物を別々に撹拌しながら６５〜７５℃に加熱し、その後合わせて、ミキサーでブレンドし、その後ホモゲナイズする。Ａ相＋Ｂ相混合物を４５〜５０℃に冷却させる。Ｃ相混合物をｐＨ６に調整する。次いでＣ相及びＤ相混合物をＡ相＋Ｂ相混合物に加え、ミキサーでブレンドする。最終ｐＨを６．５に調整する。本発明の具体的な態様が記載されてきたが、本発明に様々な変更及び修正が発明の精神及び範囲から逸脱せずに加えうることは、当業者にとり明らかであろう。本発明の範囲内に属するすべてのこのような修正を添付された請求の範囲ではカバーしていると考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/045 Ａ６１Ｋ 31/045 31/195 ＡＤＡ 31/195 ＡＤＡ 31/60 31/60 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．ａ）（ｉ）安全有効量の下記構造を有する双極性界面活性剤：（上記式中Ｒ¹は９〜２２の炭素原子を有する非置換、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖アルキルである；ｍは１〜３の整数である；ｎは０又は１である；Ｒ² 及びＲ³は独立して、非置換であるか又はヒドロキシで一置換された１〜３の炭素原子を有するアルキルである；Ｒ⁴は１〜５の炭素原子を有する、非置換であるか又はヒドロキシで一置換された飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖アルキルである；ＸはＣＯ₂、ＳＯ₃及びＳＯ₄からなる群より選択される；好ましくは、Ｒ²及びＲ³はＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ及びＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨからなる群より選択される；ＸはＣＯ₂又はＳＯ₃である；ｍは２又は３である；更に好ましくは、ＸがＣＯ₂であるときＲ⁴は１〜３の炭素原子を有し、ＸがＳＯ₃であるときＲ⁴は２〜４の炭素原子を有する；更に一層好ましくは、Ｒ¹は１１〜１８の炭素原子を有する；Ｒ²及びＲ³はＣＨ₃である；ＸがＣＯ₂であるときＲ⁴は１つの炭素原子を有し、ＸがＳＯ₃であるときＲ⁴は３つの炭素原子を有する；最も好ましくは、Ｒ¹は１１〜１８の炭素原子を有する；Ｒ²及びＲ³はＣＨ₃である；ＸがＣＯ₂であるときＲ⁴は１つの炭素原子を有し、ＸがＳＯ₃であるときＲ⁴は３つの炭素原子を有する；ｍは３である；ｎは１である）又は上記化合物の化粧品上及び／又は薬学上許容される塩；及び（ii）安全有効量のＮ‐アセチル‐Ｌ‐システイン、グルタチオン、メチオニン、ジチオトレイトール、ジチオエリトリトール、ホモシステインと、上記化合物の化粧品上及び／又は薬学上許容される塩好ましくは、Ｎ‐アセチル‐Ｌ‐システイン、グルタチオン、メチオニンと、上記化合物の化粧品上及び／又は薬学上許容される塩更に好ましくは、Ｎ‐アセチル‐Ｌ‐システイン又はその化粧品上及び／又は薬学上許容される塩からなる群より選択されるスルフヒドリル化合物から本質的になる落屑活性剤;及びｂ）化粧品上及び／又は製薬上許容される局所キャリアを含んでなる、哺乳動物皮膚落屑用局所組成物。２．双極性界面活性剤がベヘニルベタイン、ココアミドプロピルベタイン、セチルプロピルヒドロキシスルタイン、ステアリルベタイン又はセチルベタイン、好ましくはステアリルベタイン又はセチルベタインである、請求項１に記載の組成物。３．組成物が０．１〜１０％のサリチル酸を更に含んでいる、請求項１又は２に記載の組成物。４．ａ）安全有効量のＮ‐アセチル‐Ｌ‐システイン、グルタチオン、メチオニン、ジチオトレイトール、ジチオエリトリトール、ホモシステインと、上記化合物の化粧品上及び／又は薬学上許容される塩好ましくは、Ｎ‐アセチル‐Ｌ‐システイン、グルタチオン、メチオニンと、上記化合物の化粧品上及び／又は薬学上許容される塩更に好ましくは、Ｎ‐アセチル‐Ｌ‐システイン又はその化粧品上及び／又は薬学上許容される塩からなる群より選択されるスルフヒドリル化合物；ｂ）安全有効量の下記構造を有する双極性界面活性剤：（上記式中Ｒ¹は９〜２２の炭素原子を有する非置換、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖アルキルである；ｍは１〜３の整数である；ｎは０又は１である；Ｒ² 及びＲ³は独立して、非置換であるか又はヒドロキシで一置換された１〜３の炭素原子を有するアルキルである；Ｒ⁴は１〜５の炭素原子を有する、非置換であるか又はヒドロキシで一置換された飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖アルキルである；ＸはＣＯ₂、ＳＯ₃及びＳＯ₄からなる群より選択される；好ましくは、Ｒ²及びＲ³はＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ及びＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨからなる群より選択される；ＸはＣＯ₂又はＳＯ₃である；ｍは２又は３である；更に好ましくは、ＸがＣＯ₂であるときＲ⁴は１〜３の炭素原子を有し、ＸがＳＯ₃であるときＲ⁴は２〜４の炭素原子を有する；更に一層好ましくは、Ｒ¹は１１〜１８の炭素原子を有する；Ｒ²及びＲ³はＣＨ₃である；ＸがＣＯ₂であるときＲ⁴は１つの炭素原子を有し、ＸがＳＯ₃であるときＲ⁴は３つの炭素原子を有する；最も好ましくは、Ｒ¹は１１〜１８の炭素原子を有する；Ｒ²及びＲ³はＣＨ₃である；ＸがＣＯ₂であるときＲ⁴は１つの炭素原子を有し、ＸがＳＯ₃であるときＲ⁴は３つの炭素原子を有する；ｍは３である；ｎは１である）又は上記化合物の化粧品上及び／又は薬学上許容される塩；及びｃ）化粧品上及び／又は製薬上許容される局所キャリアを含んでなる組成物を治療の必要な哺乳動物に局所適用することからなり、適用されるスルフヒドリル化合物の量が好ましくは０．００４〜０．１mg／cm²皮膚、更に好ましくは０．０２〜０．０６mg／cm²皮膚であり、適用される双極性界面活性剤の量が好ましくは０．００４〜０．１mg／cm²皮膚、更に好ましくは０．０２〜０．０６mg／cm²皮膚である、哺乳動物皮膚で落屑させる方法。５．ａ）安全有効量のＮ‐アセチル‐Ｌ‐システイン、グルタチオン、メチオニン、ジチオトレイトール、ジチオエリトリトール、ホモシステインと、上記化合物の化粧品上及び／又は薬学上許容される塩好ましくは、Ｎ‐アセチル‐Ｌ‐システイン、グルタチオン、メチオニンと、上記化合物の化粧品上及び／又は薬学上許容される塩更に好ましくは、Ｎ‐アセチル‐Ｌ‐システイン又はその化粧品上及び／又は薬学上許容される塩からなる群より選択されるスルフヒドリル化合物；ｂ）安全有効量の下記構造を有する双極性界面活性剤：（上記式中Ｒ¹は９〜２２の炭素原子を有する非置換、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖アルキルである；ｍは１〜３の整数である；ｎは０又は１である；Ｒ² 及びＲ³は独立して、非置換であるか又はヒドロキシで一置換された１〜３の炭素原子を有するアルキルである；Ｒ⁴は１〜５の炭素原子を有する、非置換であるか又はヒドロキシで一置換された飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖アルキルである；ＸはＣＯ₂、ＳＯ₃及びＳＯ₄からなる群より選択される；好ましくは、Ｒ²及びＲ³はＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ及びＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨからなる群より選択される；ＸはＣＯ₂又はＳＯ₃である；ｍは２又は３である；更に好ましくは、ＸがＣＯ₂であるときＲ⁴は１〜３の炭素原子を有し、ＸがＳＯ₃であるときＲ⁴は２〜４の炭素原子を有する；更に一層好ましくは、Ｒ¹は１１〜１８の炭素原子を有する；Ｒ²及びＲ³はＣＨ₃である；ＸがＣＯ₂であるときＲ⁴は１つの炭素原子を有し、ＸがＳＯ₃であるときＲ⁴は３つの炭素原子を有する；最も好ましくは、Ｒ¹は１１〜１８の炭素原子を有する；Ｒ²及びＲ³はＣＨ₃である；ＸがＣＯ₂であるときＲ⁴は１つの炭素原子を有し、ＸがＳＯ₃であるときＲ⁴は３つの炭素原子を有する；ｍは３である；ｎは１である）又は上記化合物の化粧品上及び／又は薬学上許容される塩；及びｃ）化粧品上及び／又は製薬上許容される局所キャリアを含んでなる組成物をアクネにかかりやすい又はかかった哺乳動物に局所適用することからなり、適用されるスルフヒドリル化合物の量が好ましくは０．００４〜０．１mg／cm²皮膚、更に好ましくは０．０２〜０．０６mg／cm²皮膚であり、適用される双極性界面活性剤の量が好ましくは０．００４〜０．１mg／cm²皮膚、更に好ましくは０．０２〜０．０６mg／cm²皮膚である、哺乳動物皮膚でアクネを治療する方法。６．双極性界面活性剤がベヘニルベタイン、ココアミドプロピルベタイン、セチルプロピルヒドロキシスルタイン、ステアリルベタイン又はセチルベタイン、好ましくはステアリルベタイン又はセチルベタインである、請求項４又は５に記載の方法。７．組成物が０．１〜１０％のサリチル酸を更に含んでいる、請求項４、５又は６に記載の方法。