JPH07501541A - 皮膚シワ及び／又は皮膚萎縮を調節するためのサリチル酸の用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮膚シワ及び／又は皮膚萎縮を調節するためのサリチル酸の用法 技　術　分　野 本発明は皮膚の抗老化の分野に関する。特に、本発明は哺乳動物皮膚でシワをと る及び防止するための新規方法に関する。

発明の背景 皮膚は多くの外因性の（環境）因子と内因性の（時間的老化）因子による酷使を うける。一般的な外因性因子は紫外線への暴露である。外因性でも又は内因性で あっても、酷使のために皮膚のシワを生じる。多くの人々にとり、皮膚シワは若 さの消失のしるしである。結果として、シワの除去はユース・コンジャス（ｙｏ ｕｔｈ−ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ）社会でブームのビジネスになってきている。治療 は化粧クリーム及び保湿剤から様々な形の美容手術までにわたる。

時間的老化は皮膚の薄化と一般的退化を起こす。皮膚が自然に老化すると、皮膚 に供給する細胞及び血管の減少がある。真皮−表皮結合の単調化もあって、この 結合の機械抵抗を弱める。結果として、老人は機械的外傷又は疾患プロセスのケ ースで水庖形成を起こしやすい（Ｏｉｋａｒｉｎｅｎ、　（１９９０）’Ｔｈｅ 　Ａｇｉｎｇ　ｏｆ　５ｋｉｎ：　ＣｈｒｏｎｏａｇｉｎｇＶｅｒｓｕｓ　Ｐｈ ｏｆｏａｇｉｎｇ’　（皮膚の老化二時間的老化対光老化）　、　Ｐｈｏｆａｄ ｅｒｍｇｔａ１．Ｐｈａｆａｉｍｍｕｎｏｌ、Ｐｈｏｆａｍｅｄ、コａｔ、７゜ ｐｐ、　３−４参照）。

アクネの治療にサリチル酸を用いることは知られている。例えば１９９０年１月 ２日付で双方とも発行されたＴｂａｍａｎらの米国特許第４，８９１，２２７号 及び第４．８９１．２２８号明細書参照；それらの開示はここに組み込まれる。

更に、サリチル酸はいぼ、うぉのめ及びたこの除去：乾痒、脂漏性皮膚炎及びふ け症の治療；白書菌感染の局所治療に用いられてきた。サリチル酸を含有した市 販製品のリストはＰｈ７ｓｉｃｉａｎ’＋　Ｄｅ≦ｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ、４５ １ｈ　Ｅｄ自ｉｏｎ、　１９９１．　ｐａｇｅ　３２３でみられる。

しかしながら、サリチル酸のこれら先行技術用法は一般に正常老化皮膚の持続的 治療とは違ってにきびの除去のような特定症状の治癒又は治療のために比較的多 量の（即ち、有意の刺激と多くは剥皮を起こす上で十分な）鎖酸が適用されると いう短期治療に関するものであった。

本発明の目的 本発明の目的は哺乳動物皮膚を安全有効量の抗シワ／抗萎縮剤で治療することか らなる哺乳動物皮膚におけるシワ及び／又は萎縮の調節方法を提供することであ る。

発明の要旨 本発明は安全有効量のサリチル酸による皮膚の長期治療からなる哺乳動物皮膚に おけるシワ及び／又は萎縮の調節方法に関する。

他で指摘されないかぎり、ここで用いられるすべてのパーセンテージ及び比率は 重量により、すべての測定は２５℃である。

発明の詳細な説明 ここで用いられる“アルキル”とは直鎖、分岐鎖又は環状、好ましくは直鎖又は 分岐鎖、更に好ましくは直鎖であって、飽和、−不飽和（即ち、鎖中に１つの二 重又は三重結合）又は多不飽和（即ち、鎖中に２以上の二重結合：鎖中に２以上 の三重結合；鎖中に１以上の二重結合と１以上の三重結合）、好ましくは飽和で ある非置換炭素含有鎖を意味する。

ここで用いられる“局所適用”とは外皮膚上に直接塗るか又は散布することを意 味する。

ここで用いられる“薬学上許容される”とはその用語か表す薬物、薬剤又は不活 性成分が妥当な利益／危険比で釣り合い過度の毒性、不適合性、不安定性、刺激 、アレルギー反応等なしにヒト及びそれより下等の動物の組織と接触させる使用 に適することを意味する。

ここで用いられる“シワを調節する”とは哺乳動物皮膚におけるシワ形成プロセ スの防止、遅延化、阻止又は逆転を意味する。

ここで用いられる“皮膚萎縮”とはコラーゲン及び／又はエラスチンの減少と繊 維芽細胞の数、サイズ及び倍加ポテンシャルの減少でよく特徴付けられる真皮の 薄化及び／又は一般的退化を意味する。皮膚萎縮は老化の自然的結果である。皮 膚萎縮は多くはコルチコステロイド治療に起因した望ましくない副作用である。

ここで用いられる“皮膚萎縮を調節する”とは哺乳動物皮膚で萎縮プロセスを防 止、遅延化、阻止又は逆転することを意味する。

ここで用いられる“安全有効量”とは健全な医学的判断の範囲内で（妥当な利益 ／危険比で）治療される症状について改善を有意に誘導する上で十分だが、但し 重大な副作用を避ける上で十分に低い化合物又は組成物の量を意味する。化合物 又は組成物の安全有効量は治療される具体的症状、治療される患者の年齢及び身 体条件、症状の重篤度、治療期間、併用療法の性質、用いられる具体的化合物又 は組成物、利用される具体的な薬学上許容されるキャリアと担当医の知識及び熟 練に属する類似ファクターに応じて変わる。

ここで用いられる“長期治療”とは被験体生存中長期間にわたる、好ましくは少 くとも約３週間、更に好ましくは約３月間〜約２０年間、更に好ましくは約６月 間〜約１０年間、更に一層好ましくは約１〜約５年間にわたる活性剤での継続治 療を意味する。

ここで用いられるすべてのパーセンテージは他で指摘されないかぎり重量による 。

活性化合物 本発明はサリチル酸活性成分を含む組成物の安全有効量で皮膚を治療することか らなる哺乳動物皮膚におけるシワ及び／又は萎縮の調節方法に関する。サリチル 酸活性成分とはサリチル酸単独、サリチル酸誘導体及び下記の他の活性成分と組 合されたサリチル酸である。ヒドロアルコール溶液中のサリチル酸が最も好まし い。

サリチル酸は周知の活性成分であり、ＤａｍａｎｉらがらＡｌｃｏｎ　Ｌａｂｏ 「ａｔｏｒｉｅｓに譲渡されて１９８５年４月３０日付で発行された米国特許第 ４，５１４，３８５号明細書で一般的に記載されている。

好ましい局所用キャリアは、特定のアニオン系界面活性剤成分と一緒に活性な抗 アクネ成分としてサリチル酸を含有したｐＨ２〜４のヒドロアルコール溶液であ る。

更に好ましくは、このような活性剤は２〜４のｐＨ値を有してかつ約０．２〜約 ５．０重量％のサリチル酸とアニオン系界面活性剤成分として約０．２〜約５． ０重量％のナトリウムメチルココイルタウレート及び／又はナトリウムメチルオ レオイルタウレートを含有する安定なヒドロアルコール組成物である。通常、組 成物を約２．０〜約４のｐＨにして維持する上で十分な量の化粧品上許容される アルカリ成分（即ち、アルカリ剤）が含有される。

ヒドロアルコール溶媒のアルコール成分として、全Ｃ２Ｈ５０Ｈ含有率として測 定した場合に約１０〜約６０重量％のエチルアルコールが好ましいが、但し同量 のイソプロピルアルコール（Ｃ３Ｈ７０Ｈ）も有益に利用できる。約３０〜約８ ０重量％の水もヒドロアルコール溶媒の水性成分として要求される。

この活性組成物のアニオン系界面活性剤成分、即ちタウレート界面活性剤成分と は具体的にはナトリウムメチルココイルタウレート及びナトリウムメチルオレオ イルタウレートに関するが、その双方ともＴｈｅ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃ。

Ｔｏｉｌｅｔ＋ｙ　ａｎｄ　Ｆ＋ａｇｒａｎｃｅ　Ａｓ５ｏｃｉｘ＋ｉｏｎ　（ ＣＴＦＡ）、Ｃｏｓｍｅｔｉｃｌｎｇ＋ｅｄｉｅｎｔ　Ｄｉｃｔｉｏｎａ＋７． ３＋ｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９８２．ｐａｇｅｓ　２８６−２８７で記載された ように多様な市販供給業者から容易に入手しうる。

活性組成物中で唯一の界面活性剤としてタウレート界面活性剤を用いることが好 ましいが、他の界面活性剤も含有させてよく、ノニオンタイプの方がアニオンタ イプよりも前者の皮膚への比較的無刺激な特性のために好ましい。皮膚に最も刺 激的であるカチオンタイプ界面活性剤は本組成物の低酸性ｐＨでそれらの著しい 加水分解感受性のためにさほど好ましくない。

好ましい活性成分のｐＨ値約２〜約３．５は適切な化粧品上許容される一次又は 二重緩衝系の使用により達成してよい。はとんどの場合において、サリチル酸の ヒドロアルコール溶液で得られるｐＨは指定された範囲よりわずかに下であるか 又はその下限であり、指定された範囲内の望ましいもっと高い値までｐ　Ｈを調 整するにはこのような目的のために化粧品処方で通常利用されるようなアルカリ 添加剤を加えるだけでよい。炭酸ナトリウムが好ましいが、他の適切なアルカリ 剤には炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミ ン等かある。低い方の値にｐＨを変えるか又は調整することが必要と思われるな らば、クエン酸のような適切な化粧品上許容される酸性剤も用いてよい。

医薬組成物 好ましい態様において、治療では活性化合物及び薬学上許容されるキャリアを含 んだ局所医薬組成物を用いる。

ここで用いられる“薬学上許容されるキャリア”という用語はヒト又はそれより 下等の動物への投与に適した１種以上の適合性固体又は液体フィラー希釈剤又は マイクロカプセル封入物質を意味する。薬学上許容されるキャリアは治療される ヒト又はそれより下等の動物への投与にそれらを適させるほと十分に高純度でか つ十分に低毒性でなければならない。キャリアの安全有効量は組成物の約５０〜 約９９．９９％、好ましくは約８０〜約９９．９％、更に好ましくは約９５〜約 ９８％である。

これらキャリアの処方におけるバリエーションは本発明の範囲内に属する様々な 製品を生しる。

本発明の局所医薬組成物は様々な製品タイプにしてよい。これらには溶液、ロー ション、クリーム、ビーチ製品、ケル、スティック、スプレー、パッド、軟膏、 パスタ、ムース及び化粧品があるが、それらに限定されない。

これらの製品タイプは、限定されないが、溶液、エマルジョン、ゲル及び固体を 含めたいくつかのタイプのキャリア系を含む。

溶液として処方された本発明の局所医薬組成物は典型的には薬学上許容される水 性又は有機溶媒を含有する。

“薬学上許容される水性溶媒”及び“薬学上許容される有機溶媒”という用語は その中に活性化合物を分散又は溶解させることができかつ許容される安全性（例 えば、刺激及び感作特性）を有する溶媒に関する。水が典型的な水性溶媒である 。適切な有機溶媒の例としてはプロピレングリコール、ブチレングリコール、ポ リエチレングリコール（２００〜６００）、ポリプロピレングリコール（４２５ 〜２０２５）、グリセロール、１．２．４−ブタントリオール、ソルビトールエ ステル、１．２．６−ヘキサンドリオール、エタノール、イソプロパツール、ブ タンジオール及びそれらの混合物がある。好ましくは、これらの溶液は約０．０ １〜約５０％、更に好ましくは約０．１〜約２０％の活性化合物と約１〜約８０ ％、更に好ましくは約１〜約４０％の許容される水性又は有機溶媒を含有する。

本発明の局所医薬組成物がエアゾールとして処方され、スプレーオン（ｓｐ＋ａ ７−ｏｎ）として皮膚に適用されるときは、噴射剤が溶液組成物に加えられる。

ここで有用な噴射剤の更に詳細な開示はＳａｇａｒｉｎ、Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ　 ５ｃｉｅｎｃｅ　ｘｎｄＴｅｃｂｎｏｌｏＢ、　２ｎｄ　Ｅｄｉ　ｔｉｏｎ、　 Ｖｏｌ、　２．　！、　４４３−４６５　（１９７２）でみられる。

本発明の局所医薬組成物は皮膚軟化剤を含む溶液として処方してもよい。こうし て処方される組成物の例は日焼は止め剤含有製品である。好ましくは、このよう な組成物は約０．１〜約５０％の活性化合物と約２〜約５０％の局所用の薬学上 許容される皮膚軟化剤を含有する。

ここで用いられる“皮膚軟化剤”とは乾燥の防止又は軽減と皮膚の保護のために 用いられる物質に関する。様々な適切な皮膚軟化剤が知られており、ここで用い てもよい。参考のためここに組み込まれるＳａｇａｒｉｎ。

Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ　５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　ＴｅｃｈｎｏｌｏＢ、２ｎｄ　 Ｅｄ自ｉｏｎ、　Ｖｏｌ、　ｌ。

ｐｐ、　３２−４３（１９７２）では適切な物質の多くの例を含んでいる。

ローションも溶液キャリア系から製造できる。ローションは好ましくは約０．１ 〜約２０％、更に好ましくは約１〜約５％の活性化合物：約１〜約２０％、好ま しくは約５〜約１０％の皮膚軟化剤；約５０〜約９０％、好ましくは約６０〜約 ８０％の水を含む。

溶液キャリア系から処方してよいもう１つのタイプの製品はクリームである。本 発明のクリームは好ましくは約０．１〜約２０％、更に好ましくは約１〜約５％ の活性化合物、約５〜約５０％、好ましくは約１０〜約２０％の皮膚軟化剤：約 ４５〜約８５％、好ましくは約５０〜約７５％の水を含む。

溶液キャリア系から処方してよい更にもう１つのタイプの製品は軟膏である。軟 膏は動物もしくは植物油又は半固体炭化水素（油性）の単純基剤を含んでもよい 。軟膏は水を吸収してエマルジョンを形成する吸収軟膏基剤も含んでよい。軟膏 キャリアは水溶性であってもよい。

軟膏は約２〜約１０％の皮膚軟化剤＋約０．１〜約２％の増粘剤も含んでよい。

ここで有用な増粘剤の更に詳細な開示はＳａｇａｒｉｎ、Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ　 ５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ７゜２ｎｄ　Ｅｄ白ｉｏｎ、　Ｖ ｏｌ、　１．　ｐＬ　７２−７３　ｆ１９７２１でみられる。

キャリアがエマルジョンとして処方されるならば、キャリア系の約１〜約１０％ 、好ましくは約２〜約５％は乳化剤である。乳化剤はノニオン系、アニオン系又 はカチオン系である。適切な乳化剤は例えば１９７３年８月２８日付で発行され たＤｉｃｋｅｔｆ　らの米国特許第３．７５５，５６０号；１９８３年１２月２ ０日付で発行されたＤｉｘｏｎらの米国特許第４，４２１．７６９号明細書：及 びＭｃＣｕｌｃｈｅｏｎ’ｓ　ＤｅｌｅＢｅｎｆｓ　ａｎｄ　Ｅｍｕｌｓｉｌｉ ｅｒｓ。

Ｎｏ＋ｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、ｐａｇｅｓ　３１７−３２４ （１９８６）で開示されており、それらの開示は参考のためここに組み込まれる 。好ましい乳化剤はアニオン系又はノニオン系であるが、他のタイプも用いてよ い。

ローション及びクリームはエマルジョン及び溶液として処方できる。好ましくは 、このようなローションは約０．１〜約２０％、更に好ましくは約１〜約５％の 活性化合物、約１〜約２０％、好ましくは約５〜約１０％の皮膚軟化剤：約２５ 〜約７５％、好ましくは約４５〜約９５％の水；約０．１〜約１０％、好ましく は約０．５〜約５％の乳化剤を含む。このようなりリームは好ましくは約０．１ 〜約２０％、更に好ましくは約１〜約５％の活性化合物；約１〜約２０％、好ま しくは約５〜約１０％の皮膚軟化剤；約２０〜約８０％、好ましくは約３０〜約 ７０％の水、約１〜約１０％、好ましくは約２〜約５％の乳化剤を含む。

水中油型及び油中水型のローション及びクリームのようなシングルエマルジョン スキンケア製剤は化粧品業界で周知であり、本発明で有用である。参考のためこ こに組み込まれる１９８１年３月３日付で発行されたＦａｋｕｄａらの米国特許 第４，２５４，１０５号明細書て開示されたような水中油中水型のような多相エ マルジョン組成物も本発明で有用である。一般に、このようなシングル又は多相 エマルジョンは必須成分として水、皮膚軟化剤及び乳化剤を含有する。

１９９０年１０月２日付で発行されたＦｉｇｕｅ＋ｏａの米国特許第４．９６０ ，７６４号明細書で開示されたようなシリコーン液中水中油型エマルジョン組成 物を含むトリプルエマルジョンキャリア系も本発明で有用である。好ましくは、 このトリプルエマルジョンキャリア系は本発明の局所医薬組成物を得るために約 ０．１〜約２０％、更に好ましくは約１〜約５％の活性化合物と組合せることが できる。

本発明の局所医薬組成物で有用なもう１つのエマルジョンキャリア系はマイクロ エマルジョンキャリア系である。このような系は約９〜約１５％のスクアラン、 約２５〜約４０％のシリコーン油、約８〜約２０％の脂肪アルコール、約１５〜 約３０％のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸（商品名ツイーンとして市 販）又は他のノニオン類及び約７〜約２０％の水を含む。このキャリア系は約１ 〜約５％の活性化合物と組合せることが好ましい。

本発明の局所医薬組成物がゲル又は化粧ステイ・ツクとして処方されるならば、 前記のような増粘剤が適量でクリーム又はローション処方に加えられる。

本発明の局所医薬組成物はファンデーションのようなメーキャップ製品として処 方してもよい。

本発明の局所医薬組成物は薬用パッドとして処方してもよい。これらパッドの適 切な例は双方とも１９９０年１月２日付で発行されたＴｈａｍａｎらの米国特許 第４．８９１，２２７号及び第４，８９１．２２８号明細書て詳細に開示されて おり、それらの開示はここに組み込まれる。

本発明の局所医薬組成物は、前記成分に加えて、局所組成物で常用される様々な 追加の油溶性物質及び／又は水溶性物質をそれらの業界確立レベルで含有しても よい。

多様な水溶性物質が本発明の組成物中に存在してよい。

これらには保湿剤、タンパク質及びポリペプチド、保存剤とアルカリ剤がある。

加えて、局所組成物は色素、不透明剤（例えば、二酸化チタン）、顔料及び香料 のような慣用的な化粧品補助剤を含有することができる。

本発明の局所医薬組成物は安全有効量の浸透増強剤も含有してよい。浸透増強剤 の好ましい量は組成物の約１〜約５％である。本発明にとりもう１つの有用な浸 透増強剤はセピツク社（Ｓｅｐｐｉｃ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）からセピゲル （Ｓｅｐｉｇｅｌ）として市販されるＣＴＦＡ名：ポリアクリルアミド、イソパ ラフィン及びラウレス−７のノニオン系ポリマーである。アライド・コロイズ（ ＡｌｌｉｅｄＣｏｌｌｏｉｄ＋）、サフォーク、ＶＡから市販のサルケア（Ｓａ ｌＣａｒｅ）　Ｓ　Ｃ９２として知られるポリクォータニウム−３２及び鉱油も 有用である。これは双方とも参考のためここに組み込まれる１９８６年１２月９ 日付で発行されたＧｌｏｖｅｔらの米国特許第４．６３８．０７８号及び１９８ ６年７月８日付で発行されたＦｌｅｓｈｅ＋らの米国特許第４，５９９，３７９ 号明細書で一般的に記載されるカチオン系ポリマーの種類である。

有用な浸透増強剤の例は特に１９８５年８月２７日付で発行されたＣｏｏｐｅ「 の米国特許第４，５３７．７７６号；１９８５年１１月１２日付で発行されたＣ ｏｏｐｅｒらの第４．５５２，８７２号、１９８５年１２月１０日付で発行され たＣｏｏｐｅ「の第４，５５７，９３４号；　１９７８年１２月１９日付で発行 されたＳｍ１ｔｈの第４，１３０．６６７号；　１９７６年１１月２日付で発行 されたＲｈａａｄｂｙａｋ＋ｈａの第３，９８９，８１６号、１９７７年４月１ ２日付で発行されたＤｉＧｉｕｌｉｏの第４，０１７，６４１号；１９８２年１ 月１３日付で公開されたＣｏｏｐｅ「らの欧州特許出願第４３７３８号明細書で 開示されている。

他の慣用的なスキンケア製品添加剤も本発明の組成物中に含有させてよい。例え ば、コラーゲン、ヒアルロン酸、エラスチン、加水分解産物、サクラソウ油、ハ ホバ油、表皮成長因子、大豆サポニン、ムコ多糖及びそれらの混合物が用いられ る。

ビタミン 様々なビタミンも本発明の組成物中に含有させてよい。

例えば、ビタミンＡ１アスコルビン酸、ビタミンＢ１ビオチン、パントテン酸、 ビタミンＤ１ビタミンＥ及びそれらの混合物とそれらの誘導体が使用できる。

クリーニング組成物 本発明のスキンクリーニング組成物は活性化合物に加えて化粧品上許容される界 面活性剤を含む。“化粧品上許容される界面活性剤”という用語は有効なスキン クレンザ−であるだけてなく過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしに使用で きる界面活性剤に関する。更に、界面活性剤は皮膚シワ及び／又は皮膚萎縮を調 節する組成物の効力を実質上減少させる相互作用がないように活性化合物と混合 できねばならない。

本発明のスキンクリーニング組成物は好ましくは約０．１〜約２０％、好ましく は約１〜約５％の活性化合物と約１〜約９０％、更に好ましくは約１〜約１０％ の化粧品上許容される界面活性剤を含有する。

スキンクレンジング組成物の物理的形状は重要でない。

組成物は例えばトイレット固形物、液体、ペースト、ムース又はパッドとして処 方できる。

本発明の組成物の界面活性剤成分はアニオン系、ノニオン系、双極性、両性（ａ ｍｐｈＯｔｅＩｉｃ及びａｍｐｈｏｌｙ＋ｉｃ）界面活性剤とこれら界面活性剤 の混合物から選択される。

このような界面活性剤は洗剤業者に周知である。

本発明のクリーニング組成物はスキンクレンジング組成物で常用される物質をそ れらの業界確立レベルで場合により含有できる。

ＵＶ光への暴露に起因する皮膚シワの最適な調節は本発明のサリチル酸活性剤と 日焼は止め剤との組合せを用いて得ることができる。有用な日焼は止め剤として は例えば酸化亜鉛及び二酸化チタンがある。

光障害が皮膚シワの主要原因である。このためシワ防止の目的には、活性化合物 とＵＶＡ及び／又はＵＶＢ日焼は止め剤との組合せが最も望ましい。本発明の組 成物中における日焼は止め剤の含有は急性ＵＶ障害に対して即時的な保護を与え る。こうして、日焼は止め剤はＵＶ光により起きる更なるシワ形成を防止し、そ の一方で活性化合物は存在するシワ及び皮膚萎縮を調節する。

様々な慣用的日焼は止め剤が活性化合物と組合せた使用に適している。Ｓｅｇａ ｒｉｎ　ら、Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ　５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇ ｙ、　Ｃｈａｐｔｅ「Ｖｌｌｌ、　ｐ、　１８９以下では多数の適切な剤につい て開示している。具体的な適した日焼は止め剤としては、例えばｐ−アミノ安息 香酸、その塩及びその誘導体（エチル、イソブチル、グリセリルエステル：ｐ− ジメチルアミノ安息香酸）：アントラニレート類（即ち、０−アミノベンゾエー ト；メチル、メンチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、リナリル、チル ビニル及びシクロへキセニルエステル）；サリチレート類（アミル、フェニル、 ベンジル、メンチル、グリセリル及びジプロピレングリコールエステル）、ケイ 皮酸誘導体（メチル及びベンジルエステル、α−フェニルシンナモニトリル：ブ チルシンナモイルピルベート）ニジヒドロキシケイ皮酸誘導体（ウンベリフェロ ン、メチルウンベリフエロン、メチルアセトウンベリフェロン）；トリヒドロキ シケイ皮酸誘導体（ニスフレチン、メチルニスフレチン、ダフネチンとグルコシ ド類のエスクリン及びダフニン）：炭化水素類（ジフェニルブタジェン、スチル ベン）；ジベンザルアセトン及びベンザルアセトフェノン；ナフトールスルホネ ート類（２−ナフトール−３゜６−ジスルホン酸及び２−ナフトール−６，８− ジスルホン酸のナトリウム塩）；ジヒドロキシナフトエ酸及びその塩；〇−及び ｐ−ヒドロキシビフェニルジスルホネート類；クマリン誘導体（７−ヒドロキシ 、７−メチル、３−フェニル）；ジアゾール類（２−アセチル−３−ブロモイン ダゾール、フェニルベンゾオキサゾール、メチルナフトオキサゾール、様々なア リールベンゾチアゾール類）：キニン塩（重硫酸塩、硫酸塩、塩化物、オレイン 酸塩及びタンニン酸塩）；キノリン誘導体（８−ヒドロキシキノリン塩、２−フ ェニルキノリン）、ヒドロキシ又はメトキシ置換ベンゾフェノン類：尿酸及びピ ロ尿酸（Ｖｉｌｏｕ＋ｉｃ　ａｃｉｄ）類：タンニン酸及びその誘導体（例えば 、ヘキサエチルエーテル）；（ブチルカルボトール）（６−プロピルビペロニル ）エーテル、ヒドロキノン；ヘンシフエノン類（オキシヘンゼン、スルイソベン ゾン、ジオキソベンゾン、ヘンゾレゾルシノール、２．２−。

４．４−−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２．２−−ジヒドロキシ−４，４ ′−ジメトキシベンゾフェノン、オクタベンゾン）、４−イソプロピルジベンゾ イルメタン：ブチルメトキシジベンゾイルメタン；エトクリレン；及び４−イソ プロピルジベンゾイルメタンがある。

本発明の組成物において有用な好ましい日焼は止め剤はｐ−メトキシケイ皮酸２ −エチルヘキシル、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４− メトキシベンゾフェノン、オクチルジメチル−ｐ−アミノ安息香酸及びそれらの 混合物である。

安全有効量の日焼は止め剤が本発明の組成物で用いられる。日焼は止め剤は活性 化合物と適合できねばならない。通常、組成物は約１〜約２０％、好ましくは約 ２〜約１０％の日焼は止め剤を含む。正確な量は選択される日焼は止め剤及び望 まれる日光保護ファクター（Ｓｕｎ−Ｐｒｏｔｅｃ＋ｉｏｎ　Ｆａｃｔｏ＋　； 　Ｓ　Ｐ　Ｆ　）に応じて変わる０５ａｂａｔｅｌｌｉの米国特許出願第０５４ ，０８５号”（１９８７年６月２日付出願）及び５ａｂａｔｅｌｌｉ　らの米国 特許出願第０５４，０４６号”（１９８７年６月２日付出願）明細書で開示され たような日焼は止め剤も本発明で特に有用である（対応特許−１米国特許第４９ ３７３７０号：＊＊第４９９９１８６号）。そこで開示された日焼は止め剤は異 なる紫外線吸収スペクトルを示す２つの別個の発色団部分を単一分子中に有して いる。

発色団部分の一方は主にＵＶＢ光領域で吸収し、他方はＵＶＡ光領域で強く吸収 する。

それら組成物の皮膚直接性を改善し、特に水で洗い流され又はこすり落とされる それらの抵抗性を高めるための剤も本発明のあらゆる組成物に加えてよい。この 効果を発揮する好ましい剤はエチレン及びアクリル酸のコポリマーである。この ポリマーを含む組成物は参考のためここに組み込まれる１９８７年５月５日付で 発行されたＢｌｏｃｋの米国特許第４．６６３，１５７号明細書で開示本発明の 好ましいシワ及び萎縮調節組成物において、抗炎症剤が活性化合物と一緒に活性 剤として含有される。

抗炎症剤の含有は組成物のシワ調節効果を高める。抗炎症剤はＵＶＡ輻射範囲で 強く保護して（但し、それは一部のＵＶＢ保護も更に行う）、それにより紫外線 により起こる更なるシワ形成を防止し、その一方で活性化合物は存在するシワ及 び皮膚萎縮を調節する。こうしてその組合せは広い保護を与える。抗炎症剤の局 所使用は紫外線への長期暴露に起因する皮膚の元老化を減少させる（参考のため ここに組み込まれる１９８９年７月１１日付で発行されたＢｉｔ＋ｅｌｌ、　Ｂ ｕｓｈ及びＣｈａＮｅ＋ｊｅｅの米国特許第４，８４７．０７１号；参考のため ここに組み込まれる１９８９年７月１１日付で発行されたＢｉ＋ｓｅＮ及びＣｈ ａＮｅ＋ｊｅｅの米国特許第４．８４７，０６９号明細書参照）。

安全有効量、好ましくは組成物の約０．１〜約１０％、更に好ましくは約０．５ 〜約５％の抗炎症剤が本発明の組成物に加えられる。組成物で用いられる抗炎症 剤の正確な量はこのような剤が効力に関して様々であるため利用される具体的な 抗炎症剤に依存している。

限定されないが、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、α−メチ ルデキサメタシン、リン酸デキサメタシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉 草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタシン、酢酸デスオキシコルチコ ステロン、デキサメタシン、ジクロリシン、二酢酸シフロラゾン、吉草酸ジフル コルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾ ン、ピバル酸フルメタシン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フル コルチンブチルエステル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニゾン（フルプレ ドニリデン）、フルランドレノロン、ハルジノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪 酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コ ルチゾン、コルトトキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフル オロシン、フルラドレノロンアセトニド、メトリシン、アムシナフェル、アムシ ナフイド、ヘタメタシン及びそのエステル、クロロプレドニゾン、酢酸クロロプ レドニゾン、クロコルテロン、クレシノロン、シクロリシン、ジフルプレドネー ト、フルクロロニド、フルニジリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプ レドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコ ルチゾン、ヒドロコルチゾント、メプレドニゾン、バラメタシン、プレドニゾロ ン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンのような コルチコステロイドを含めたステロイド系抗炎症剤とそれらの混合物が使用でき る。本発明で使用上好ましいステロイド系抗炎症剤はヒドロコルチゾンである。

本発明の組成物で有用な第二クラスの抗炎症剤としては非ステロイド系抗炎症剤 がある。このグループに包含される様々な化合物が当業者に周知である。非ステ ロイド系抗炎症剤の化学構造、合成、副作用等の詳細な開示に関しては、Ａｎｔ ｉｉｎｆｌａｍｔａ＋ｏ「Ｙａｎｄ　Ａｎｔｉ−ＲｈｅｕｍａｔｉｃＤ＋ｕｇ＋ 　［抗炎症及び抗リウマチ薬）　、　Ｋ、　Ｄ、　Ｒａ１ｎ＋Ｉｏｒｄ、　Ｖｏ ｌ、１−Ｉｌｌ、ＣＲＣＰ＋ｅ＋＋、Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ　（１９８５）及び Ａｎｔｉ−ｉｎｌｌａ＋ｎｍａｔｏｒｙ　Ａｇｅｎ＋＋、ＣｈｅｍｉｓｌＩＹａ ｎｄ　Ｐｈａ＋ｍａｃｏｌｏｇｙ（抗炎症剤、化学及び薬理学）、　１．　Ｒ， Ａ、５ｃｈｅｔｔｅｔら、　ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｔｋ　 （１９７４）を含めた標準テキストが参照される。

本発明の組成物で有用な具体的な非ステロイド系抗炎症剤としては限定されない が、以下がある：１）ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、ストキシカ ム及びＣＰ−１４，３０４のようなオキシカム類；２）アスピリン、ジサルシド 、ベラリレート、トリリセート、サファプリン、ツルプリン、ジフルニサール及 びフエンドサールのようなサリチレート類；３）ジクロフェナック、フェンクロ フェナック、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、イソキセパック、フ ロフェナック、チオビナツク、シトメタシン、アセマタシン、フェンチアザツク 、ゾメピラクト、クリダナック、オキセピナック及びフェルビナツクのような酢 酸誘導体： ４）メフェナム酸、メクロフエナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸及びトルフ エナム酸のようなツェナメート類： ５）イブプロフェン、ナプロキセン、ベラキサプロフエン、フルルビプロフェン 、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ピ ルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロ フェン、チオキサプロフェン、スプロフエン、アルミノプロフェン及びチアプロ フエニツクのようなプロピオン酸誘導体；及び ６）フェニルブタシン、オキシフェンブタシン、フエプラゾン、アザプロパシン 及びトリメタシンのようなピラゾール類。

これらの非ステロイド系抗炎症剤の混合物とこれら剤の薬学上許容される塩及び エステルも用いてよい。例えば、フルフェナム酸誘導体のエトフェナメートが局 所適用にとり特に有用である。非ステロイド系抗炎症剤の中ではイブプロフェン 、ナプロキセン、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフエナム酸、ピロキシ カム及びフェルビナツクが好ましい；イブプロフェン、ナプロキセン及びフルフ ェナム酸が最も好ましい。

本発明で有用なもう１つのクラスの抗炎症剤は１９８７年１１月２４日付で発行 されたＬｏｏｍａｎｔ　らの米国特許第４，７０８，９６６号明細書で開示され た抗炎症剤である。この特許では特定の置換フェニル化合物、特に置換２，６− シーｔｅｎ＋−ブチルフェノール誘導体を含めた非ステロイド系抗炎症化合物の クラスについて開示している。例えば、４−（４−−ペンチン−３′−オン）− ２，６−ジーｔ−ブチルフェノール、４−（ＦＭ−ヘキシノイル）−２，６−ン ーｔ−ブチルフェノール、４−　（（Ｓ）−（−）−３−−メチル−５′−ヘキ シノイル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノール、４−（（Ｒ）−（＋）−３− −メチル−５′−ヘキシノイル）−２゜６−シーｔ−ブチルフェノール及び４− 　（３−，３−−ジメトキシプロピオニル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノー ルから選択される化合物か本発明で有用である。

本発明で有用な更にもう１つのクラスの抗炎症剤は１９９０年３月２７日付で発 行されたＭｕｅｌｌｅ＋の米国特許第４，９１２，２４８号明細書て開示された 抗炎症剤である。この特許では２以上のキシル中心を有する特定の２−ナフチル 含有エステル化合物、特にナプロキセンエステル及びナプロキソールエステル化 合物からなる化合物及びジアステレオマー混合物について開示している。

最後に、いわゆる“天然”抗炎症剤も本発明で有用である。例えば、カンデリラ ロウ、α−ビサボロール（ａｌｐｈａ　ｂｉ＋ａｂｏｌｏｌ）　、アロエ・ベラ 、マンジスタ（Ｍａｎｉｉ＋１ｈａ）　（ルピア属、特にルビア・コルジフオリ ア（Ｒｕｂｉａ　Ｃｏ＋ｄｉｌｏｌｉａ）の植物から抽出される〕及びグガール （Ｇｕｇｇａｌ）　（コミフォラ属、特にコミフォラ・ムクル（Ｃｏｎ＋ｍ１ｐ ｈｏｒａ　Ｍｕｋｕｌｌの植物から抽出される〕が用いられる。

本発明の好ましいシワ及び萎縮調節組成物においては、酸化防止剤／ラジカルス カベンジャーか活性化合物と一緒に活性剤として含有される。酸化防止剤／ラジ カルスカベンンヤーの含有は組成物のシワ調節効果を増加させる。

安全有効量、好ましくは組成物の約０．１〜約１０％、更に好ましくは約１〜約 ５％の酸化防止剤／ラジカルスカベンンヤーが本発明の組成物に加えられる。

アスコルビン酸（ビタミンＣ）及びその塩、トコフェロール（ビタミンＥ）、ソ ルビン酸トコフェロール、トコフエロールの他のエステル、ブチル化ヒドロキシ 安息香酸及びそれらの塩、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロ マン−２−カルボン酸〔商品名トロロクス（Ｔ＋ｏｌｏｘｏ）　として市販〕、 没食子酸及びそのアルキルエステル、特に没食子酸プロピル、尿酸とその塩及び アルキルエステル、ソルビン酸及びその塩、脂肪酸のアスコルビルエステル、ア ミン類（例えば、Ｎ、Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミン、アミノグアニジン）、 スルフヒドリル化合物（例えば、グルタチオン）、ジヒドロキシフマル酸及びそ の塩のような酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーが使用できる。

Ｄ、キレート剤 本発明の好ましいシワ及び萎縮調節組成物においては、キレート剤が活性化合物 と一緒に活性剤として含有される。ここで用いられる“キレート剤”とは金属イ オンが容易に関与できないか又は化学反応を触媒できない錯体を形成することに より系から金属イオンを除去できる活性剤を意味する。キレート剤の含有は組成 物のシワ調節効果を増加させる。

安全有効量、好ましくは組成物の約０．１〜約１０％、更に好ましくは約１〜約 ５％のキレート剤が本発明の組成物に加えられる。本発明の組成物で有用なキレ ート剤は参考のためここに組み込まれる１９８８年１０月４日付で出願されたＢ ｉ＋＋ｅｌｔ、Ｂｕｔｈ　＆　ＣｈａＮｅ＋ｊｅｅの米国特許出願第２５１．９ １０号”明細書で開示されている（＊対応出願＝１９８９年４月２６日付で公開 されたＥＰ出願第３１３３０５号）。本発明の組成物で有用な好ましいキレート 剤はフリルジオキシム及びその誘導体、更に好ましくはアンフィー２−フリルジ オキシムである。

Ｅ、レチノイド類 本発明の好ましいシワ及び萎縮調節組成物においては、レチノイド、好ましくは レチン酸が活性化合物と一緒に活性剤として含有される。レチノイドの含有は組 成物のシワ調節効果を増加させる。安全有効量、好ましくは組成物の約０．００ １〜約２％、更に好ましくは約０．０１〜約１％のレチノイドが本発明の組成物 に加えられる。ここで用いられる“レチノイド”には皮膚でビタミンＡの生物活 性を有するビタミンＡのすべての天然及び／又は合成アナログ又はレチノール様 化合物とこれら化合物の幾何異性体及び立体異性体、例えば全トランス−レチン 酸及び１３−シス−レチン酸を含む。

Ｆ、ベンゾフラン誘導体 本発明の好ましいシワ及び萎縮調節組成物においては、ベンゾフラン誘導体、好 ましくはアミオダロンが活性化合物と一緒に活性剤として含有される。ベンゾフ ラン誘導体の含有は組成物のシワ調節効果を増加させる。

安全有効量、好ましくは組成物の約０．０１〜約２０％、更に好ましくは約０． １〜約１０％のベンゾフラン誘導体が本発明の組成物に加えられる。本発明で有 用なベンゾフラン誘導体は参考のためここに組み込まれる１９９１年３月２５日 付で出願されたＣｈａｔｌｅ＋ｊｅｅ及びＫａｐｏｏ＋の米国特許出願第６７４ ，６２８号８明細書で開示されている（＊対応出願−１９９２年５月１４日付で 公開されたＷＯ第９２１０７５５９号）。

Ｇ、Ｎ−アセチル−し−システィン誘導体下記構造を有する化合物・ 又はその薬学上許容される塩もここでは使用上好ましい。

■ Ｒは無及びＣ−Ｃアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ更に好ましくはＣ−Ｃ更に一層 好ましくは７ゝ　１　３ゝ Ｃ１アルキルからなる群より選択される。

Ｒは無、Ｈ，Ｃ−Ｃアルキル及び−Ｃｏ−Ｒ４、好ましくはＨ及びＣ−Ｃアルキ ル、更に好ましくはＨからなる群より選択される。−態様において、Ｒ２は好ま しくはＣ−Ｃアルキル、更に好ましくはＣ１−Ｃ更に好ましくはＣ−Ｃ更に一層 好ましくは７１　１　３ゝ ましくはＣ１−０１８アルキル、更に好ましくはＣｔ−Ｃ更に好ましくはＣ−Ｃ 更に一層好ましくは７ゝ　１　３ゝ Ｃ１である。

ＲはＣ−Ｃアルキル、好ましくはＣ−Ｃ１１８１７ゝ １　３、更に一層好ましくはＣ１で 更に好ましくはＣ−Ｃ ある。

もう１つの態様において、Ｒ１及びＲ２は双方とも無であり、カルボニル炭素及 びイオウ隣接Ｒ１及びＲ２は各々共有結合してシクロ環を形成している。そうで なければ、Ｒ１及びＲ２は双方とも無以外である。

活性化合物の好ましい薬学上許容される塩としては活性化合物のナトリウム、カ リウム、マグネシウム、カルシウム、リチウム、ルビジウム、ストロンチウム、 アルミニウム、ホウ素、ケイ素及び亜鉛塩があるが、それらに限定されない。

本発明の組成物は約０．０１〜約５０％、好ましくは約０．１〜約２０％、更に 好ましくは約２〜約５％の活性化合物を含む。

亜鉛及び活性化合物により形成される亜鉛錯体も本発明の組成物及び方法で有用 である。

Ｈ０皮膚保護剤 本発明の好ましいシワ及び萎縮調節組成物においては、安全有効量の皮膚保護剤 も本発明の組成物に加えてよく、皮膚保護剤は好ましくは組成物の約０．００１ 〜約２％、更に好ましくは約０．０１〜約１％である。有用な皮膚保護剤はＦａ ｄｅ＋ａｌ　Ｒｅｇｉｓｔｅ「、Ｖｏｌ、４ｇ、Ｎｏ、３２で開示されており、 アラントイン、水酸化アルミニウムゲル、次硝酸ビスマス、ホウ酸、カラミン、 カカオ脂、コーンスターチ、ジメチコン、グリセリン、カオリン、生酵母細胞誘 導体、ワセリン、サメ肝油、炭酸水素ナトリウム、イオウ、タンニン酸、白色ワ セリン、酢酸亜鉛、炭酸亜鉛、酸化亜鉛及びそれらの混合物を含む。

他の有用な成分にはプレグネノロン及びエストローゲン類のようなホルモンがあ る。ここで参考のため組み込まれる１９８０年１１月１８日付で発行されたＶａ ｎ　５ｃｏｆｆ　らの米国特許第４，２３４，５９９号明細書で開示されるよう なαもしくはβ−ヒドロキシ酸、α−ケト酸又はそれらの誘導体も有用である。

このクラスの有用なメンバーにはα−ヒドロキシ酪酸、α−ヒドロキシイソ酪酸 、α−ヒドロキシイソカプロン酸、α−ヒドロキシイソ吉草酸、アトロラクチン 酸、β−ヒドロキシ酪酸、β−フェニル乳酸、β−フェニルピルビン酸、クエン 酸、ピルビン酸エチル、ガラクツロン酸、グルコヘプトン酸、グルコヘプトノ１ ．４−ラクトン、グルコン酸、グルコノラクトングルクロン酸、グルクロノラク トン、グリコール酸、ピルビン酸イソプロピル、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、 ピルビン酸エチル、ムチン酸、ピルビン酸、サッカリン酸、サッカリン酸１．４ −ラクトン酸、酒石酸及びタルトロン酸がある。

哺乳動物皮膚でシワ及び／又は皮膚萎縮を調節するための方法 本発明は哺乳動物皮膚でシワ及び／又は萎縮を調節するための方法に関する。こ のような方法は安全有効量の活性化合物で皮膚を治療することからなる。活性化 合物の量及び治療の頻度は被験体に既に存在するシワ及び／又は皮膚萎縮のレベ ル、以後のシワ形成及び／又は萎縮の速度と望まれる調節のレベルに応じて広く 変わる。

皮膚を治療する好ましい方法は哺乳動物皮膚でシワ及び／又は萎縮を調節する上 で安全有効量の活性化合物の長期局所適用による。活性化合物の量及び皮膚への 局所適用の頻度は個人的ニーズに応じて広く変わるが、但し局所適用は約１回／ 週〜約１０回／日、好ましくは約２回／週〜約４回／日、更に好ましくは約３回 ／週〜約３回／日、最も好ましくは約１又は２回７日であることが例として示唆 される。局所適用向けの組成物は約０．０１〜約５０％、好ましくは約０．１〜 約２０％、更に好ましくは約１〜約５％の活性化合物を含む。“長期”適用とは 、局所適用の期間が被験体の生存中にわたり、好ましくは少くとも約３週間、更 に好ましくは約３月間〜約２０年間、更に好ましくは約６月間〜約１０年間、更 に一層好ましくは約１〜約５年間にわたり、それにより哺乳動物皮膚てシワ及び ／又は萎縮を調節することをここでは意味する。

哺乳動物皮膚てシワ及び／又は萎縮を調節する上で好ましい本発明の方法では安 全有効量の活性化合物と安全有効量の１種以上の日焼は止め剤、抗炎症剤、ビタ ミン、酸化防止剤／ラジカルスカベンジャー、キレート剤、レチノイド、Ｎ−ア セチル−Ｌ−システィン誘導体、皮膚保護剤及び／又はヘンシフラン誘導体を双 方とも同時に皮膚に適用する。ここで用いられる“同時適用”又は“同時に”と は体の同箇所でほぼ同時間に剤を皮膚に適用することを意味する。これは剤を皮 膚に別々に適用することで行ってもよいが、好ましくは混合されたすべての望ま しい剤を含む組成物が皮膚に適用される。適用される日焼は止め剤の量は通常的 ０．０２〜約１．０ｍｇ／皮膚ｃｒｌである。適用される抗炎症剤の量は通常的 ０．００５〜約０．５＋ｎｇ、好マシくハ約ｏ、０１〜約０．１ｍｇ７’皮膚ｄ である。通常適用される酸化防止剤／ラジカルスカヘンンヤーの量は約０．ＱＯ １〜約１〜約１０ｍＲ好ましくは約０．０５〜約０．５ｍｇ／’皮膚ｃｄテある 。

通常適用されるキレート剤の量は約０．００１〜約１．０ｍｇ、好ましくは約０ ．０１〜約０．５ｍｇ、更に好ましくは約０．０５〜約０．１ｍｇ７’皮膚ｃｄ である。適用されるレチノイドの量は通常的０．００００１〜約０．０２ｍｇ／ ′皮膚ｄ１好ましくは約０．００１〜約０．０１ｍｇ／皮膚ｃｔｌである。適用 されるベンゾフラン誘導体の量は通常的０．００１〜約１．０ｍｇ／皮膚ｃｎｆ 　／回、好ましくは約０．０１〜約０．５ｍｇ／皮膚ｃｄ１回である。

適用される活性化合物の量は通常的０．００１〜約１．０ｍｇ／皮膚ｄ／回、好 ましくは約０．０１〜約０．５ｍｇ／皮膚ｄ１更に好ましくは約０．０５〜約０ ．２５ｍｇ／皮膚ｃｄ１回である。

本発明の好ましいシワ調節組成物において、組成物は活性化合物と一緒に活性剤 として含有される日焼は止め剤、抗炎症剤、ビタミン、酸化防止剤／ラジカルス カベランヤー、キレート剤、レチノイド、Ｎ−アセチル−し−システィン誘導体 、皮膚保護剤及び／又はベンゾフラン誘導体の１種、組合せ又はすべてを含む。

これら剤のいずれか、組合せ又はすべてと活性化合物との含有は組成物のシワ調 節効果を増加させる。

下記例は本発明の範囲内に属する好ましい態様について更に記載及び証明してい る。例は説明の目的で単に示され、本発明の制限表して解釈されるべきでなく、 その多くのバリエーションがその精神及び範囲から逸脱せず本発明のパッドは下 記のように製造するセルロースペース不織布’　１００．０基質Ｂ ポリエステル（デニール＝６）２４５．０オーロン（デニール＝８）３１５．０ スチレン−ブタジェン樹脂’　４０．０ラミネート ポリエチレン粉末溶融物５１００．０ 活性組成物　重量％ サリチル酸　２．Ｏ Ｎａメチルココイルタウレート　３．０Ｃ２Ｈ５０Ｈ（９５％エタノール’＞　 ３５．０ウイツチヘイゼル（Ｗｉｔｃｈ　Ｈａｒｅｌ）蒸留物　５．０クォータ ニウム−２２１，０ メントール　０．１ アロエベラゲル　０．５ 香料　０．０５ 水　Ｑ、　５゜ １エアテックス−スペク（Ａ：ｒ＋ｅｘ　５ｐｅｔ）　３８２としてジ工−ムズ 申リバー（Ｊａｍｅｓ　Ｒｉｖｅ＋ｌ　から入手２イースタン・ケミカル社（Ｅ ａｓ＋ｅ＋ｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎ７）から入手 ３アメリカン・シアナミド（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎａｍｉｄｌ　から入手 ４タイラツク（ｔｙｌａｃ）　６８−５００　（スチレン対ブタジェン８０：２ ０の比率）としてレイコルド（Ｒｅｉｃｈｏｌｄ）から入幕質Ｂ 手 ５マイクロシーン（ｍｉｃｒｏｌｈｅｎｅ）粉末としてファンタム・ケミカル（ Ｑｕａｎｔｕｍ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）から入手基質Ａは約５５ｇ／平方ヤード（ 約６６ｇ１０ｆ）の基本重量及び約３５ミルのロフトを有する。基質Ｂは約６５ ｇ／平方ヤード（約７８ｇ／ｎｆ）の基本重量及び約７０〜８０ミルのロフトを 有する。２つの物質は薄コートのポリエチレン粉末を基質Ａに塗布してＩＲラン プで加熱することにより一緒にラミネート化する。次いで基質Ａ及びＢをヒップ ロールで接合して、物質を圧縮及び結合させる。得られた不織布帛は約９０〜１ ００ミルのロフトを有する。次いで得られた物質を卵形（５Ｘ　７　ｃｍ）に切 断する。活性成分を混ぜて溶液を形成し、パッド構成物をこの溶液で飽和させる 。

この構成物は皮膚シワ及び／又は皮膚萎縮を調節する上で局所適用向けに有用で ある。約２ｍｇ／ａＪの活性化合物を皮膚に沈着させる量の構成物の使用が適す る。

例１１ 本発明のパッドは例Ｉのように下記成分を混ぜることにより製造する： Ｎａメチルココイルタウレート　１．５ポリエステル（デニール＝６）　４５． ０オーロン（デニール＝８）　１５．０ スチレン−ブタジェン樹脂　４０．０ ラミネート ポリエチレン粉末溶融物　１００．Ｏ Ｃ２Ｈ５０Ｈ（９５％　工９　／−ル）　３５．０この構成物は皮膚シワ及び／ 又は皮膚萎縮を調節する上で局所適用向けに有用である。約２ｍｇ／ａｔｌの活 性化合物を皮膚に沈着させる量の構成物の使用が適する。

例１］１ 局所組成物は慣用的なミキシング技術を利用して下記成分を混ぜることにより製 造する。

アスコルビン酸　５．００ Ｃ２Ｈ５０Ｈ（９５％工９　／　−ル）　４５．０ウイツチヘイゼル蒸留物　５ ．０ クォータニウム−２２１，０ メントール　０．０５ 香料　０８０５ 水　４１．１５ この組成物は皮膚シワ及び／又は皮膚萎縮を調節する上で局所適用向けに有用で ある。約２ｍｇ／ｃｎｆの活性化合物を皮膚に沈着させる量の組成物の使用が適 する。

例１ｖ 局所組成物は慣用的なミキシング技術を用いて下記成分を混ぜることにより製造 する。

成分　ＷＯＷ％ 精製水　５４．０ アルコール５Ｄ４０　４０．０ ポリアクリルアミド、Ｃイソパラフィン及びタウレス−７’　４．０ サリチル酸　２．０ １セピック社からセピゲルとして入手 水を適切なサイズの容器に加える。中速（３００＋ｐｍ）でミックスしながら、 ポリアクリルアミド、イソパラフィン及びタウレス−７を水に加える。別に、ア ルコールを容器に入れて、カバーしておく。３ブレードパドルプロベラ装備のラ イトニン（Ｌｉｇｈｌｎｉｎ’）　ミキサーを用いて、サリチル酸をアルコール に加え、すべてのサリチル酸が溶解するまで低速（１００＋ｐｍ）でミックスす る。アルコールをゆっくりと水相に加えてゲルを形成させる。得られたゲルを均 一になるまで中速でミックスする。

この組成物は皮膚シワ及び／又は皮膚萎縮を調節する上で局所適用向けに有用で ある。約２ｍｇ／ａＩｒの活性化合物を皮膚に沈着させる量の組成物の使用が適 する。

例Ｖ 局所組成物は例ＩＶのように慣用的なミキシング技術を用いて下記成分を混ぜる ことにより製造する。

アルコールＳ　Ｄ　４０　４０．０ サルケア５Ｃ９２’　３．０ サリチル酸　２．０ メントール　０．０５ Ｎ　ａ　２　Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　Ｏ，１１５グリセリン　２，００ １サルケア５Ｃ９２はアライド・コロイズから入手しうるアシルアミド及びカチ オン系アクリレートのコポリマーである。

この組成物は皮膚シワ及び／又は皮膚萎縮を調節する上で局所適用向けに有用で ある。約２ｍｇ／ｃＪの活性化合物を皮膚に沈着させる量の組成物の使用が適す る。

国際調査報告　。、Ｔ／ｌｌｔ。つ７．、。７．。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　７１００　 Ｂ　９０５１−４Ｃ７／４２　７２５２−４Ｃ ３１／６０　ＡＤＣ９４５４−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，Ｆ Ｉ、　ＨＵ。

ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、ＲＯ ，ＲＵ、５Ｄ Ｉ

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．シワを調節するために皮層を治療する組成物における安全有効量のサリチル 酸及び薬学上許容されるキャリアの用法。
2. ２．組成物が０．０１〜５０％のサリチル酸、好ましくは０．１〜２０％のサリ チル酸を含む、請求項１に記載の用法。
3. ３．薬学上許容されるキャリアが局所用キャリアであり、好ましくは局所用キャ リアが： （ａ）Ｃ２Ｈ５ＯＨ又はＣ３Ｈ７ＯＨ１０〜６０重量％；（ｂ）水３０〜８０重 量％；及び （ｃ）ナトリウムメチルココイルクウレート又はナトリウムメチルオレオイルタ ウレート０．２〜５．０重量％；を含み、組成物が２〜３．５のｐＨ値を有する 、請求項２に記載の用法。
4. ４．組成物による皮層の治療が長期であるか又は組成物による皮膚の治療が少く とも約３週間にわたり約１回／週〜約２回／日の組成物の適用からなる、請求項 ３に記載の用法。
5. ５．組成物が安全有効量の日焼け止め剤を更に含み、好ましくは上記日焼け止め 剤がｐ−メトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、ブチルメトキシジベンゾイルメ タン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、オクチルジメチル−ｐ− アミノ安息香酸及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項４に記載 の用法。
6. ６．組成物が安全有効量の抗炎症剤、ビタミン酸、化防止剤、キレ−ト剤、レチ ノイド、ベンゾフラン誘導体、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン誘導体、皮膚保護 剤及びそれらの混合物からなる群より選択される他の活性剤を更に含む、請求項 ４に記載の用法。
7. ７．抗炎症剤がヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、α−メチル デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草 酸クロベタゾ−ル、デソニド、デスオキシメタゾン、酢酸デスオキシコルチコス テロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコ ルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン 、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコ ルチンブチルエステル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレド ニリデン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸 ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コル チゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオ ロゾン、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナ フィド、ベタメタゾン及びそのエステル、クロロプレドニゾン、酢酸クロロプレ ドニゾン、クロコルテロン、クレシノロン、ジクロリゾン、ジフルプレドネ−ト 、フルクロロニド、フルニゾリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレ ドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコル チゾン、ヒドロコルタメ−ト、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン 、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメクゾン、トリアムシノロン、ピロキシ カム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカム、ＣＰ−１４，３０４、アス ピリン、ジサルシド、ベノリレ−ト、トリリセ−ト、サファプリン、ソルプリン 、ジフルニサ−ル、フェンドサ−ル、ジクロフェナック、フェンクロフェナック 、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、イソキセパック、フロフェナッ ク、チオピナック、ジドメタシン、アセマタシン、フェンチアザック、ゾメピラ クト、クリダナック、オキセピナック、フェルビナック、メフェナム酸、メクロ フェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルフェナム酸、イブプロフェン、 ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フ ェノプロフェン、フエンブフエン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプ ロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロ フェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェニック、フエニルブ タゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、トリメタゾン 及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項５に記載の用法。
8. ８．酸化防止剤又はラジカルスカベンジャーがアスコルビン酸、トコフェロ−ル 、ブチル化ヒドロキシ安息香酸、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ ルクロマン−２−カルボン酸、没食子酸、尿酸、ソルビン酸、Ｎ，Ｎ−ジェチル ヒドロキシルアミン、アミノグアニジン、スルフヒドリル化合物、ジヒドロキシ フマル酸、それらの誘導体及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求 項５に記載の用法。
9. ９．レチノイドが全トランス−レチン酸、１３−シス−レチン酸及びそれらの混 合物からなる群より選択される、請求項５に記載の用法。
10. １０．皮膚保護剤がアラントイン、水酸化アルミニウムゲル、次硝酸ビスマス、 ホウ酸、カラミン、カカオ脂、コーンスターチ、ジメチコン、グリセリン、カオ リン、生酵母細胞誘導体、ペトロラタム、サメ肝油、炭酸水素ナトリウム、イオ ウ、タンニン酸、白色ワセリン、酢酸亜鉛、炭酸亜鉛、酸化亜鉛及びそれらの混 合物からなる群より選択される、請求項５に記載の用法。
11. １１．ａ）安全有効量のサリチル酸；及びｂ）薬学上許容されるキャリア を含んだ組成物の安全有効量で皮膚を治療することからなる、哺乳動物皮膚にお けるシワ又は萎縮の調節方法。
12. １２．組成物が０．０１〜５０％のサリチル酸、好ましくは０．１〜２０％のサ リチル酸を含む、請求項１１に記載の方法。
13. １３．薬学上許容されるキャリアが局所用キャリアであり、好ましくは局所用キ ャリアが：（ａ）Ｃ２Ｈ５ＯＨ又はＣ３Ｈ７０Ｈ１０〜６０重量％；（ｂ）水３ ０〜８０重量％；及び （ｃ）ナトリウムメチルココイルタウレ−ト又はナトリウムメチルオレオイルク ウレ−ト０．２〜５．０重量％；を含み、組成物が２〜３．５のｐＨ値を有する 、請求項１２に記載の方法。
14. １４．組成物による皮膚の治療が長期であるか又は組成物による皮膚の治療が少 くとも約３週間にわたり、約１回／週〜約２回／日の組成物の適用からなる、請 求項１３に記載の方法。
15. １５．組成物が安全有効量の日焼け止め剤を更に含み、好ましくは上記日焼け止 め剤がｐ−メトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、ブチルメトキシジベンゾイル メタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、オクチルジメチル−ｐ −アミノ安息香酸及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１４に 記載の方法。
16. １６．組成物が安全有効量の抗炎症剤、ビタミン、酸化防止剤、キレ−ト剤、レ チノイド、ベンゾフラン誘導体、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン誘導体、皮膚保 護剤及びそれらの混合物からなる群より選択される他の活性剤限更に含む、請求 項１４に記載の方法。
17. １７．抗炎症剤がヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、α−メチ ルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉 草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、酢酸デスオキシコルチコ ステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフル コルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾ ン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フル コルチンブチルエステル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレ ドニリデン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪 酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コ ルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフル オロゾン、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシ ナフィド、ベタメタゾン及びそのエステル、クロロプレドニゾン、酢酸クロロプ レドニゾン、クロコルテロン、クレシノロン、ジクロリゾン、ジフルプレドネー ト、フルクロロニド、フルニゾリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプ レドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコ ルチゾン、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロ ン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ピロキ シカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカム、ＣＰ−１４，３０４、ア スピリン、ジサルシド、ベノリレート、トリリセート、サファプリン、ソルプリ ン、ジフルニサール、フェンドサール、ジクロフェナック、フェンクロフェナッ ク、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、イソキセパック、フロフェナ ック、チオピナック、ジドメタシン、アセマタシン、フェンチアザック、ゾメピ ラクト、クリダナック、オキセピナック、フェルビナック、メフェナム酸、メク ロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルフェナム酸、イブプロフェン 、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、 フェノプロフェン、フエンブフエン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カル プロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプ ロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェニック、フエニル ブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、トリメクゾ ン及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
18. １８．酸化防止剤又はラジカルスカベンジャーがアスコルビン酸、トコフェロー ル、ブチル化ヒドロキシ安息香酸、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメ チルクロマン−２−カルボン酸、没食子酸、尿酸、ソルビン酸、Ｎ，Ｎ−ジエチ ルヒドロキシルアミン、アミノグアニジン、スルフヒドリル化合物、ジヒドロキ シフマル酸、それらの誘導体及びそれらの混合物からなる群より選択される、請 求項１５に記載の方法。
19. １９．レチノイドが全トランス−レチン酸、１３−シス−レチン酸及びそれらの 混合物からなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
20. ２０．皮膚保護剤がアラントイン、水酸化アルミニウムゲル、次硝酸ビスマス、 ホウ酸、カラミン、カカオ脂、コーンスターチ、ジメチコン、グリセリン、カオ リン、生酵母細胞誘導体、ペトロラタム、サメ肝油、炭酸水素ナトリウム、イオ ウ、タンニン酸、白色ワセリン、酢酸亜鉛、炭酸亜鉛、酸化亜鉛及びそれらの混 合物からなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。