JPH07501540A - 皮膚シワ及び／又は皮膚萎縮を調節するための組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮膚シワ及び／又は皮膚萎縮を調節するための組成物技術分野 本発明は皮膚の抗老化の分野に関する。特に、本発明は哺乳動物皮膚でシワをと る及び防止するための新規組成物に関する。

発明の背景 皮膚は多くの外因性の（環境）因子と内因性の（時間的老化）因子による酷使を うける。一般的な外因性因子は紫外線への暴露である。外因性でも又は内因性で あっても、酷使のために皮膚のシワを生じる。多くの人々にとり、皮膚シワは若 さの消失のしるしである。結果として、シワの除去はユース・コンジャス（ｙｏ ｕｔｈ−ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ）社会でブームのビジネスになってきている。治療 は化粧クリーム及び保湿剤から様々な形の美容手術までにわたる。

時間的老化は皮膚の薄化と一般的退化を起こす。皮膚が自然に老化すると、皮膚 に供給する細胞及び血管の減少がある。真皮−表皮結合の単調化もあって、この 結合の機械抵抗を弱める。結果として、老人は機械的外傷又は疾患プロセスのケ ースで水庖形成を起こしやすい（Ｏｉｋａ＋１ｎｅｎ、　（１９９０）’Ｔｈｅ 　Ａｇｉｎｇ　ｏｆ　５ｋｉｎ：　Ｃｈ＋ｏｎｏａｇｉｎｇＶｅ＋ｓｕｓ　Ｐｂ ｏｊｏａｇｉｎｇ’　（皮膚の老化二時間的老化対光老化）、　Ｐｈｏ１ｏｄｅ ＋ｍａｌｘ１．Ｐｈｏｌｏｉｍｍａｎｏｌ、Ｐｈｏｆｏｍｅｄ、、Ｖｏｌ、７． ｐｐ！−４参照）。

アクネの治療にサリチル酸を用いることは知られている。例えば１９９０年１月 ２日付で双方とも発行されたＴｈａｍａｎらの米国特許第４，８９１，２２７号 及び第４゜８９１．２２８号明細書参照；それらの開示は本明細書に組み込まれ る。更に、サリチル酸はいぼ、うおのめ及びたこの除去；乾瘤、脂漏性皮膚炎及 びふけ症の治療；０癖菌感染の局所治療に用いられてきた。サリチル酸を含有し た市販製品のリストはＰＩＢｓｉｃｉｘｎ’ｓ　ＤｅｓｋＲｅｔｅ＋ｅｎｃｅ、 ４５ｔｈ　Ｅｄｉｌｉｏｎ、１９９１．Ｎｇｅ　３２３でみられる。しかしなが ら、サリチル酸のこれら先行技術用法は一般的に、正常老化皮膚の持続的治療と は違って、にきびの除去のような特定症状の治癒又は治療のために比較的多量の （即ち、有意の刺激と多くは剥皮を起こす上で十分な）鎖酸が適用されるという 短期治療に関するものであった。

本発明の目的 本発明の目的は、安全有効量の抗シワ／抗萎縮剤を含んでいる、哺乳動物皮膚で シワ及び／又は萎縮を調節するための組成物を提供することである。

発明の要旨 本発明は、安全有効量の日焼は止め剤、抗炎症剤、ビタミン、酸化防止剤、キレ ート剤、レチノイド、ベンゾフラン誘導体、Ｎ−アセチル−Ｌ−システィン誘導 体、皮膚保護剤、その誘導体及びそれらの混合物からなる群より選択される他の 活性剤と一緒に安全有効量のサリチル酸を含んでいる、哺乳動物皮膚でシワ及び ／又は萎縮を調節するための組成物に関する。

他で指摘されないかぎり、本明細書で用いられるすべてのパーセンテージ及び比 率は重量により、すべての測定は２５℃である。

発明の詳細な説明 本明細書で用いられる“アルキル”とは直鎖、分岐鎖又は環状、好ましくは直鎖 又は分岐鎖、更に好ましくは直鎖てあって、飽和、−不飽和（即ち、鎖中に１つ の二重又は三重結合）又は多不飽和（即ち、鎖中に２以上の二重結合；鎖中に２ 以上の三重結合；鎖中に１以上の二重結合と１以上の三重結合）、好ましくは飽 和である非置換炭素含有鎖を意味する。

本明細書で用いられる“局所適用”とは、外皮膚上に直接塗るか又は散布するこ とを意味する。

本明細書で用いられる“薬学上許容される”とは、その用語か表す薬物、薬剤又 は不活性成分か妥当な利益／′危険比で釣り合い過度の毒性、不適合性、不安定 性、刺激、アレルギー反応等なしにヒト及びそれより下等の動物の組織と接触さ せる使用に適することを意味する。

本明細書で用いられる“シワを調節する”とは、哺乳動物皮膚でシワ形成プロセ スを防止、遅延化、阻止又は逆転することを意味する。

本明細書で用いられる“皮膚萎縮”とは、コラーゲン及び／又はエラスチンの減 少と繊維芽細胞の数、サイズ及び倍加ポテンシャルの減少でしばしば特徴付けら れる真皮の薄化及び／又は一般的退化を意味する。皮膚萎縮は老化の自然的結果 である。皮膚萎縮はしばしばコルチコステロイド治療に起因することがある望ま しくない副作用である。

本明細書で用いられる“皮膚萎縮を調節する”とは、哺乳動物皮膚で萎縮プロセ スを防止、遅延化、阻止又は逆転することを意味する。

本明細書で用いられる“安全有効量”とは、健全な医学的判断の範囲内で（妥当 な利益／危険比で）治療される症状について改善を有意に誘導する上で十分だが 、重大な副作用を避ける上で十分に低い化合物又は組成物の量を意味する。化合 物又は組成物の安全有効量は治療される具体的症状、治療される患者の年齢及び 身体条件、症状の重篤度、治療期間、併用療法の性質、用いられる具体的化合物 又は組成物、利用される具体的な薬学上許容されるキャリアと担当医の知識及び 熟練に属する類似ファクターに応じて変わる。

本明細書で用いられる“長期治療”とは被験体生存中長期間にわたる、好ましく は少くとも約３週間、更に好ましくは約３０〜約８０年間、更に好ましくは約６ 月間〜約１０年間、更に一層好ましくは約１〜約５年間にわたる活性剤での継続 治療を意味する。

本明細書で用いられるすべてのパーセンテージは、他で指摘されないかぎり重量 による。

サリチル酸活性化合物 サリチル酸活性成分とはサリチル酸単独、サリチル酸誘導体及び下記の他の活性 成分と組合されたサリチル酸である。ヒドロアルコール溶液中のサリチル酸が最 も好ましい。

サリチル酸は周知の活性成分であり、ＤａｍｘｎｉらからＡｌｃｏｎ　Ｌａｂｏ 「ａｔｏ「ｉｅｓに譲渡されて１９８５年４月３０日付で発行された米国特許第 ４．５１４，３８５号明細書で一般的に記載されている。

サリチル酸活性剤にとり好ましい局所用キャリアは、特定のアニオン系界面活性 剤成分と一緒に活性な抗アクネ成分としてサリチル酸を含有したｐＨ２〜４のヒ ドロアルコール溶液である。更に好ましくは、このような活性剤は、２〜４のｐ Ｈ値を有し、しかも約０．２〜約５．０重量％のサリチル酸とアニオン系界面活 性剤成分として約０．２〜約５．０重量％のナトリウムメチルココイルタウレー ト及び／又はナトリウムメチルオレオイルタウレートを含有した安定なヒドロア ルコール組成物である。通常、組成物を約２．０〜約４のｐＨにして維持する上 で十分な量の化粧品上許容されるアルカリ成分（即ち、アルカリ剤）が含有され る。

ヒドロアルコール溶媒のアルコール成分としては、全Ｃ２Ｈ５０Ｈ含有率として 測定した場合に約１０〜約６０重量％のエチルアルコールが好ましいが、同量の イソプロピルアルコール（Ｃ３Ｈ７０Ｈ）も有益に利用できる。約３０〜約８０ 重量％の水もヒドロアルコール溶媒の水性成分として要求される。

この活性組成物のアニオン系界面活性剤成分、即ちタウレート界面活性剤成分と は具体的にはナトリウムメチルココイルタウレート及びナトリウムメチルオレオ イルタウレートに関するが、その双方ともＴｈｅ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃ。

Ｔｏｉｌｅｔ＋Ｈａｎｄ　Ｆ＋ａＨａｎｃｅ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　（ＣＴ Ｆ＾）、　Ｃｏｓｍｅ口ＣＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔ　Ｄｉｃｔｉｏｎａ＋ｙ、３＋ ｄ　ＥｄＮｉｏｎ、１９８２．ｐｓｇｅｓ　２８６−２８７で記載されているよ うな多様な市販供給業者から容易に入手しうる。

活性組成物中で唯一の界面活性剤としてタウレート界面活性剤を用いることが好 ましいが、他の界面活性剤も含有させてよく、ノニオンタイプの方がアニオンタ イプよりも前者の皮膚への比較的無刺激な特性のために好ましい。皮膚に最も刺 激的であるカチオンタイプ界面活性剤は、本組成物の低酸性ｐＨにおいてそれら の著しい加水分解感受性のためにさほど好ましくない。

好ましい活性成分のｐＨ値約２〜約３．５は適切な化粧品上許容される一次又は 二重緩衝系の使用により達成してもよい。はとんどの場合において、サリチル酸 のヒドロアルコール溶液で得られるｐＨは指定された範囲よりわずかに下である か又はその下限であり、指定された範囲内の望ましいもっと高い値までｐＨを調 整する上で要求されることは、このような目的のために化粧品処方で通常利用さ れるようなアルカリ添加剤を加えることだけである。炭酸ナトリウムが好ましい が、他の適切なアルカリ剤には炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ ム、トリエタノールアミン等がある。低い方の値にｐＨを変えるか又は調整する ことが必要と思われるならば、クエン酸のような適切な化粧品上許容される酸性 剤も用いてよい。

ＵＶ光への暴露に起因する皮膚シワの最適な調節は、本発明のサリチル酸活性剤 と日焼は止め剤との組合せを用いて得ることができる。有用な日焼は止め剤とし ては、例えば酸化亜鉛及び二酸化チタンがある。

光障害が皮膚シワの主要原因である。このためシワ防止の目的には、活性化合物 とＵＶＡ及び／又はＵＶＢ日焼は止め剤との組合せが最も望ましい。本発明の組 成物中における日焼は止め剤の含有は急性ＵＶ障害に対して即時的な保護を与え る。こうして、日焼は止め剤は紫外線により起きる更なるシワ形成を防止し、そ の一方で活性化合物は存在するシワ及び皮膚萎縮を調節する。

様々な慣用的日焼は止め剤が活性化合物と組合せた使用に適している。Ｓｅｇａ ｒｉｎ　ら、Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ　５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏＢ 、　ＣｈａｐｔｅＩＶｌｌｌ、　ｐ、　１８９以下では多数の適切な剤について 開示している。具体的な適した日焼は止め剤としては、例えばｐ−アミノ安息香 酸、その塩及びその誘導体（エチル、イソブチル、グリセリルエステル；ｐ−ジ メチルアミノ安息香酸）；アントラニレート類（即ち、０−アミノベンゾエート ：メチル、メンチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、リナリル、チルビ ニル及びシクロへキセニルエステル）；サリチレート類（アミル、フェニル、ベ ンジル、メンチル、グリセリル及びジプロピレングリコールエステル）；ケイ皮 酸誘導体（メチル及びベンジルエステル、α−フェニルシンナモニトリル：ブチ ルシンナモイルピルベート）；ジヒドロキシケイ皮酸誘導体（ウンベリフェロン 、メチルランへりフエロン、メチルアセトウンベリフェロン）；トリヒドロキシ ケイ皮酸誘導体（ニスフレチン、メチルニスフレチン、ダフネチンとグルコシド 類のエスクリン及びダフニン）、炭化水素類（ジフェニルブタジェン、スチルベ ン）ニジベンザルアセトン及びベンザルアセトフェノン；ナフトールスルホネー ト類（２−ナフトール−３，６−ジスルホン酸及び２−ナフトール−６，８−ジ スルホン酸のナトリウム塩）；ジヒドロキシナフトエ酸及びその塩；〇−及びｐ −ヒドロキシビフェニルジスルホネート類；クマリン誘導体（７−ヒドロキシ、 ７−メチル、３−フェニル）；ジアゾール類（２−アセチル−３−ブロモインダ ゾール、フェニルベンゾオキサゾール、メチルナフトオキサゾール、様々なアリ ールベンゾチアゾール類）；キニン塩（重硫酸塩、硫酸塩、塩化物、オレイン酸 塩及びタンニン酸塩）；キノリン誘導体（８−ヒドロキシキノリン塩、２−フェ ニルキノリン）：ヒドロキシ又はメトキシ置換ベンゾフェノン類；尿酸及びピロ 尿酸（Ｖｉｌｏｕ＋ｉｃ　ａｃｉｄ）類；タンニン酸及びその誘導体（例えば、 ヘキサエチルエーテル）；（ブチルカルボトール）（６−プロピルビペロニル） エーテル；ヒドロキノン：ベンゾフェノン類（オキシベンゼン、スルイソベンゾ ン、ジオキソベンゾン、ベンゾレゾルシノール、２゜２’　、４．４’−テトラ ヒドロキシベンゾフェノン、２゜２′−ジヒドロキシ−４，４′　−ジメトキシ ベンゾフェノン、オクタベンゾン）；４−イソプロビルジベンゾイルメタン：ブ チルメトキシジベンゾイルメタン：エトクリレン：及び４−イソプロピルジベン ゾイルメタンがある。

本発明の組成物において有用な好ましい日焼は止め剤はｐ−メトキンケイ皮酸２ −エチルヘキシル、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４− メトキシベンゾフェノン、オクチルジメチル−ｐ−アミノ安息香酸及びそれらの 混合物である。

安全有効量の日焼は止め剤が本発明の組成物で用いられる。日焼は止め剤は活性 化合物と適合できねばならない。通常、組成物は約１〜約２０％、好ましくは約 ２〜約１０％の日焼は止め剤を含む。正確な量は選択される日焼は止め剤及び望 まれる日光保護ファクターｆｓｕｎ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　Ｆａｃｔｏ「；　 Ｓ　Ｐ　Ｆ　）に応じて変わる。

５ａｂａｔｅｌｌｉの米国特許出願第０５４，０８５号１（１９８７年６月２日 付出願）及び５ａｂａｔｅｌｌｉ　らの米国特許出願第０５４．０４６号　（１ ９８７年６月２日付出願）明細書で開示されているような日焼は止め剤も本発明 で特に有用である（対応特許＝１米国特許第４，９３７．３７０号；０米国特許 第４，９９９．１８６号）。

そこで開示された日焼は止め剤は、異なる紫外線吸収スペクトルを示す２つの別 個の発色団部分を単一分子中に有している。発色団部分の一方は主にＵＶＢ光領 域で吸収し、他方はＵＶＡ光領域で強く吸収する。

それら組成物の皮膚直接性を改善し、特に水で洗い流され又はこすり落とされる それらの抵抗性を高めるための剤も本発明のあらゆる組成物に加えてよい。この 効果を発揮する好ましい剤はエチレン及びアクリル酸のコポリマーである。この ポリマーを含む組成物は、参考のため本明細書に組み込まれる、１９８７年５月 ５日付で発行されたＢｌｏｃｋの米国特許第４，６６３，１５７号明細書で開示 されている。

Ｂ、抗炎症剤 本発明の好ましいシワ及び萎縮調節組成物において、抗炎症剤が活性化合物と一 緒に活性剤として含有される。

抗炎症剤の含有は組成物のシワ調節効果を高める。抗炎症剤はＵＶＡ輻射範囲て 強く保護して（但し、それは一部のＵＶＢ保護も更に行う）、それにより紫外線 により起こる更なるシワ形成を防止し、その一方で活性化合物は存在するシワ及 び皮膚萎縮を調節する。こうしてその組合せは広い保護を与える。抗炎症剤の局 所使用は紫外線への長期暴露に起因する皮膚の元老化を減少させる（参考のため 本明細書に組み込まれる１９８９年７月１１日付で発行されたＢｉｔｔｅＮ、　 Ｂｕｓｈ及びＣｈａｌｌｅ＋ｉｅｅの米国特許第４．８４７．０７１号；参考の ため本明細書に組み込まれる１９８９年７月１１日付で発行されたＢｉｔｔｅＮ 及びＣｈａｌｔｅ＋ｊ＋ｅの米国特許第４．８４７．０６９号明細書参照）。

安全有効量、好ましくは組成物の約０．１〜約１０％、更に好ましくは約０．５ 〜約５％の抗炎症剤が本発明の組成物に加えられる。組成物で用いられる抗炎症 剤の正確な量は、このような剤が効力に関して様々であるため、利用される具体 的な抗炎症剤に依存している。

限定されないが、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムンノロン、α−メチ ルデキサメタシン、リン酸デキサメタシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉 草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタシン、酢酸デスオキシコルチコ ステロン、デキサメタシン、ジクロリシン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフル コルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾ ン、ピバル酸フルメタシン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フル コルチンブチルエステル、フルオロメタロン、酢酸フルプレドニゾン（フルプレ ドニゾロン）、フルランドレノロン、ハルジノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪 酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コ ルチゾン、コルトトキソン、フルセトニト、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフル オロシン、フルラドレノロンアセトニド、メトリシン、アムシナフエル、アムシ ナフイド、ヘタメタシン及びそのエステル、クロロプレドニゾン、酢酸クロロプ レドニゾン、クロコルテロン、タレジノロン、ジクロリシン、ンフルプレドネー ト、フルりクロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプ レドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコ ルチゾン、ヒドロコルチゾント、メプレトニゾン、パラメタシン、プレドニゾロ ン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンのような コルチコステロイドを含めたステロイド系抗炎症剤とそれらの混合物が使用でき る。本発明で使用上好ましいステロイド系抗炎症剤はヒドロコルチゾンである。

本発明の組成物で有用な第二クラスの抗炎症剤としては非ステロイド系抗炎症剤 がある。このグループに包含される様々な化合物が当業者に周知である。非ステ ロイド系抗炎症剤の化学構造、合成、副作用等の詳細な開示に関しては、Ａｎｔ ｉｉｎｌｌａｍｍａ＋ｏ＋ｙ　ａｎｄ　Ａ＋＋ｆｉ−Ｒｂｅｕ＋ｎａｌｉｃＤ＋ ｕｇ＋　（抗炎症及び抗リウマチ薬）　、　Ｋ、　Ｄ、　Ｒａ１ｎｓｌｏ＋ｄ、 　Ｖｏｌ。

ｌ−ｌ１１．ＣＲＣＰ「ｅｓｓ、Ｂｏｃａ　Ｒａｄｏｎ　（１９８５１及びＡｎ ｌｉ−ｉｎｌｌａｍｍａ＋ｏＢ　Ａｇｅｎｆ＋、Ｃｈｅｍｉｓｊ＋７　ａｎｄ　 Ｐｈａ＋ｍａｃｏｌｏｇ７　（抗炎症剤、化学及び薬理学）、　１．　Ｒ，Ａ、 　５ｃｈｅ＋ｒｅ＋ら、＾ｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｌｋ　（１ ９７４）を含めた標準テキストが参照される。

本発明の組成物で有用な具体的な非ステロイド系抗炎症剤としては限定されない が、以下がある：１）ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、ストキシカ ム及びＣＰ−１４，３０４のようなオキシカム類：２）アスピリン、ンサルシド 、ベラリレート、トリリセート、サファプリン、ツルプリン、ジフルニサール及 びフエンドサールのようなサリチレート類；３）ジクロフェナック、フェンクロ フェナック、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、イソキセパック、フ ロフェナック、チオビナツク、シトメタシン、アセマタシン、フェンチアザツク 、ゾメピラクト、クリダナック、オキセピナック及びフェルビナツクのような酢 酸誘導体： ４）メフェナム酸、メクロフエナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸及びトルフ エナム酸のようなツェナメート類； ５）イブプロフェン、ナプロキセン、ベラキサプロフエン、フルルビプロフェン 、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ビ ルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロ フェン、チオキサプロフェン、スプロフエン、アルミノプロフェン及びチアプロ フエニックのようなプロピオン酸誘導体；及び ６）フェニルブタシン、オキシフェンブタシン、フエプラゾン、アザプロパシン 及びトリメタシンのようなピラゾール類。

これらの非ステロイド系抗炎症剤の混合物とこれら剤の薬学上許容される塩及び エステルも用いてよい。例えば、フルフェナム酸誘導体のエトフェナメートが局 所適用にとり特に有用である。非ステロイド系抗炎症剤の中ではイブプロフェン 、ナプロキセン、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフエナム酸、ピロキシ カム及びフェルビナツクか好ましい；イブプロフェン、ナプロキセン及びフルフ ェナム酸が最も好ましい。

本発明で有用なもう１つのクラスの抗炎症剤は、１９８７年１１月２４日付で発 行されたＬｏｏｍｘｎｓらの米国特許第４．７０８．９６６号明細書で開示され ている抗炎症剤である。この特許では特定の置換フェニル化合物、特に置換２， ６−ジ−１ｅＮ−ブチルフェノール誘導体を含めた非ステロイド系抗炎症化合物 のクラスについて開示している。例えば、４−（４’　−ペンチン−３′　−オ ン）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノール、４−（５′−ヘキシノイル）−２， ６〜ジーｔ−ブチルフェノール、４−　（（Ｓ）−（−）−３’　−メチル−５ ′　−ヘキシノイル）−２，６−ジーｔ〜ブチルフエノール、４−　（（Ｒ）− （＋）−３’　−メチル−５′　−ヘキシノイル）−２，６−ジーｔ−ブチルフ ェノール及び４−（３’　、３’−ジメトキシプロピオニル）−２，６−ジーｔ 〜ブチルフエノールから選択される化合物が本発明で有用である。

本発明で有用な更にもう１つのクラスの抗炎症剤は、１９９０年３月２７日付で 発行されたＭｕｅｌｌｅｒの米国特許８４，９１２，２４８号明細書で開示され ている抗炎症剤である。この特許では２以上のキシル中心を有する特定の２−ナ フチル含有エステル化合物、特にナプロキセンエステル及びナプロキソールエス テル化合物の化合物及びジアステレオマー混合物について開示している。

最後に、いわゆる“天然”抗炎症剤も本発明で有用である。例えば、カンデリラ ロウ、α−ビサボロールｆａｌｐｈａ　ｂｉｓａｂｏｌｏｌ）　、アロエ・ベラ 、マンジスタ（Ｍａｎｊｉｉｌｈａ）　（ルビア属、特にルビア・コルジフォリ アｆＲｕｂｉａ　Ｃｏ＋ｄｉｌｏｌｉａ］の植物から抽出される〕及びグガール （Ｇｕｇｇａｌ）　［コミフォラ属、特にコミフォラ・ムクル（Ｃｏｍｍｉｐｔ ＋ｏ＋ａ　Ｍｕｋｕｌ）の植物から抽出される〕が用いられる。

本発明の好ましいシワ及び萎縮調節組成物においては、酸化防止剤／ラジカルス カベンジャーが活性化合物と一緒に活性剤として含有される。酸化防止剤／ラジ カルスカヘンシャーの含有は組成物のシワ調節効果を増加させる。

安全有効量、好ましくは組成物の約０．１〜約１０％、更に好ましくは約１〜約 ５％の酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーか本発明の組成物に加えられる。

アスコルビン酸（ビタミンＣ）及びその塩、トコフェロール（ビタミンＥ）、ソ ルビン酸トコフェロール、トコフェロールの他のエステル、ブチル化ヒドロキシ 安息香酸及びそれらの塩、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロ マン−２−カルボン酸〔商品名トロロクス（Ｔ＋ｏｌｏｘＯｊ　として市販〕、 没食子酸及びそのアルキルエステル、特に没食子酸プロピル、尿酸とその塩及び アルキルエステル、ソルビン酸及びその塩、脂肪酸のアスコルビルエステル、ア ミン類（例えば、Ｎ、Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミン、アミノグアニジン）、 スルフヒドリル化合物（例えば、グルタチオン）、ジヒドロキシフマル酸及びそ の塩のような酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーが使用できる。

Ｄ、キレート剤 本発明の好ましいシワ及び萎縮調節組成物においては、キレート剤が活性化合物 と一緒に活性剤として含有される。本発明で用いられる“キレート剤”とは、金 属イオンが容易に関与できないか又は化学反応を触媒できない錯体を形成するこ とにより系から金属イオンを除去できる活性剤を意味する。キレート剤の含有は 組成物のシワ調節効果を増加させる。

安全有効量、好ましくは組成物の約０．１〜約１０％、更に好ましくは約１〜約 ５％のキレート剤が本発明の組成物に加えられる。本発明の組成物で有用なキレ ート剤は、参考のため本明細書に組み込まれる、１９８８年１０月４日付で出願 されたＢｉ＋＋ａｌｔ、Ｂｕｔｈ　＆　ＣｈａＮｅ＋ｊｅｅの米国特許出願筒２ ５１，９１０万　明細書て開示されている（＊対応出願−１９８９年４月２６日 付で公開されたＥＰ出願第３１３３０５号）。本発明の組成物で有用な好ましい キレート剤はフリルジオキシム及びその誘導体、更に好ましくはアンフィー２− フリルジオキシムである。

本発明の好ましいシワ及び萎縮調節組成物においては、レチノイド、好ましくは レチン酸が活性化合物と一緒に活性剤として含有される。レチノイドの含有は組 成物のシワ調節効果を増加させる。安全有効量、好ましくは組成物の約ｏ、ｏｏ ｉ〜約２％、更に好ましくは約０．０１〜約１％のレチノイドが本発明の組成物 に加えられる。本発明で用いられる“レチノイド”には、皮膚でビタミンＡの生 物活性を有するビタミンＡのすべての天然及び／又は合成アナログ又はレチノー ル様化合物とこれら化合物の幾何異性体及び立体異性体、例えば全トランス−レ チン酸及び１３−シス−レチン酸を含む。

Ｆ、ベンゾフラン誘導体 本発明の好ましいシワ及び萎縮調節組成物においては、ベンゾフラン誘導体、好 ましくはアミオダロンが活性化合物と一緒に活性剤として含有される。ベンゾフ ラン誘導体の含Ｈは組成物のシワ調節効果を増加させる。

安全有効量、好ましくは組成物の約０．０１〜約２０％、更に好ましくは約０． １〜約１０％のベンゾフラン誘導体が本発明の組成物に加えられる。本発明で有 用なヘンシフラン誘導体は、参考のため本明細書に組み込まれる、１９９１年３ 月２５日付で出願されたＣｈａｔｔｅｒｉｅｅ及びＫａｐｏｏ＋の米国特許出願 筒６７４，６２８号　明細書で開示されている（　対応出願＝１９９２年５月１ ４日付で公開されたＷＯ第９２１０７５５９号）。

Ｇ、Ｎ−アセチル−し−システィン誘導体下記構造を有する化合物 Ｒ３ 又はその薬学上許容される塩も本発明で使用上好ましい。

Ｒは無及びＣ−Ｃアルキル、好ましくはＣｉ　−Ｃ更に好ましくはＣ−Ｃ更に一 層好ましくは７ゝ　１　３ゝ 好ましくはＣ−Ｃ＋ｇアルキル、更に好ましくはＣ１−Ｃ更に好ましくはＣ−Ｃ 更に一層好ましくは７・　１　３ゝ ましくはＣ−Ｃｐｓアルキル、更に好ましくはＣ１−Ｃ−１更に好ましくはＣ− Ｃ更に一層好ましくは、　１３ゝ １　３、更に一層好ましくはＣ１で 更に好ましくはＣ−Ｃ ある。

もう１つの態様において、Ｒ１及びＲ２は双方とも無てあり、カルボニル炭素及 びイオウ隣接Ｒ１及びＲ２は各々共有結合してシクロ環を形成している。そうで なければ、Ｒ１及びＲ２は双方とも無以外である。

活性化合物の好ましい薬学上許容される塩としては活性化合物のナトリウム、カ リウム、マグネシウム、カルシウム、リチウム、ルビジウム、ストロンチウム、 アルミニウム、ホウ素、ケイ素及び亜鉛塩があるが、それらに限定されない。

本発明の組成物は約０．０１〜約５０％、好ましくは約０．１〜約２０％、更に 好ましくは約２〜約５％の活性化合物を含む。

亜鉛及び活性化合物により形成される亜鉛錯体も本発明の組成物で有用である。

Ｈ０皮膚保護剤 本発明の好ましいシワ及び萎縮調節組成物においては、安全有効量の皮膚保護剤 も本発明の組成物に加えてよく、皮膚保護剤は好ましくは組成物の約ｏ、ｏｏｉ 〜約２％、更に好ましくは約０．０１〜約１％である。有用な皮膚保護剤はＦｅ ｄｅ「ａｌ　Ｒｅｇｉ＋ｔｅ＋、Ｖｏｌ、４８．Ｎｏ、３２で開示されており、 アラントイン、水酸化アルミニウムゲル、次硝酸ビスマス、ホウ酸、カラミン、 カカオ脂、コーンスタ−チ、ジメチコン、グリセリン、カオリン、生酵母細胞誘 導体、ペトロラタム、サメ肝油、炭酸水素ナトリウム、イオウ、タンニン酸、白 色ワセリン、酢酸亜鉛、炭酸亜鉛、酸化亜鉛及びそれらの混合物を含む。

他の有用な成分にはプレグネノロン及びエストロゲン類のようなホルモンがある 。本明細書に参考のため組み込まれる１９８０年１１月１８日付で発行されたＶ ａｎＳｃｏＮ　らの米国特許第４，２３４，５９９号明細書で開示されているよ うなαもしくはβ−ヒドロキシ酸、α−ケト酸又はそれらの誘導体も有用である 。このクラスの有用なメンバーにはα−ヒドロキシ酪酸、α−ヒドロキシイソ酪 酸、α−ヒドロキシイソカプロン酸、α−ヒドロキシイソ吉草酸、アトロラクチ ン酸、β−ヒドロキシ酪酸、β−フェニル乳酸、β−フェニルピルビン酸、クエ ン酸、ピルビン酸エチル、ガラクツロン酸、グルコヘプトン酸、グルコヘプトノ １，４−ラクトン、グルコン酸、グルコノラクトングルクロン酸、グルクロノラ クトン、グリコール酸、ピルビン酸イソプロピル、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸 、ピルビン酸エチル、ムチン酸、ピルビン酸、サッカリン酸、サッカリン酸１． ４−ラクトン、酒石酸及びタルトロン酸がある。

■、ビタミン 様々なビタミンも本発明の組成物中に含有させてよい。

例えば、ビタミンＡ１アスコルビン酸、ビタミンＢ１ビオチン、パントテン酸、 ビタミンＤ１ビタミンＥ及びそれらの混合物とそれらの誘導体が使用できる。

製剤キャリア 好ましい態様において、治療では活性化合物及び薬学上許容されるキャリアを含 んだ局所医薬組成物を用いる。

本明細書で用いられる“薬学上許容されるキャリア”という用語は、ヒト又はそ れより下等の動物への投与に適した１種以上の適合性固体又は液体フィラー希釈 剤又はマイクロカプセル封入物質を意味する。薬学上許容されるキャリアは、治 療されるヒト又はそれより下等の動物への投与にそれらを適させるほど十分に高 純度でかつ十分に低毒性でなければならない。キャリアの安全有効量は組成物の 約５０〜約９９．９９％、好ましくは約８０〜約９９．９％、更に好ましくは約 ９５〜約９８％である。

これらキャリアの処方におけるバリエーションは本発明の範囲内に属する様々な 製品を生じる。

本発明の局所医薬組成物は様々な製品タイプにしてよい。これらには溶液、ロー ション、クリーム、ビーチ製品、ゲル、スティック、スプレー、パッド、軟膏、 パスタ、ムース及び化粧品があるが、それらに限定されない。

これらの製品タイプは、限定されないが、溶液、エマルジョン、ゲル及び固体を 含めたいくつかのタイプのキャリア系を含む。

溶液として処方された本発明の局所医薬組成物は、典型的には薬学上許容される 水性又は有機溶媒を含有する。

“薬学上許容される水性溶媒”及び“薬学上許容される有機溶媒”という用語は 、その中に活性化合物を分散又は溶解させることができて、しかも許容される安 全性（例えば、刺激及び感作特性）を有した溶媒に関する。

水が典型的な水性溶媒である。適切な有機溶媒の例としてはプロピレングリコー ル、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール（２００〜６００）、ポリプ ロピレングリコール（４２５〜２０２５）、グリセロール、１゜２．４−ブタン トリオール、ソルビトールエステル、１゜２．６−ヘキサントリオール、エタノ ール、イソプロパツール、ブタンジオール及びそれらの混合物がある。好ましく は、これらの溶液は約０．０１〜約５０％、更に好ましくは約０．１〜約２０％ の活性化合物と約１〜約８０％、更に好ましくは約１〜約４０％の許容される水 性又は有機溶媒を含有する。

本発明の局所医薬組成物がエアゾールとして処方され、スプレーオンｊ＋ｐ＋ａ ｙ−ｏｎ）として皮膚に適用されるときは、噴射剤か溶液組成物に加えられる。

本発明で有用な噴射剤の更に詳細な開示はＳａｇａｒｉｎ、Ｃｏ＋ｍｅｔｉｃ＋ 　５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、　２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ、　 Ｖｏｌ、　２．　ｐｐ、　４４３−４６５（１９７２）でみられる。

本発明の局所医薬組成物は皮膚軟化剤を含む溶液として処方してもよい。こうし て処方される組成物の例は日焼は止め剤含有製品である。好ましくは、このよう な組成物は約０．１〜約５０％の活性化合物と約２〜約５０％の局所用の薬学上 許容される皮膚軟化剤を含有する。

本発明で用いられる“皮膚軟化剤”とは、乾燥の防止又は軽減と皮膚の保護のた めに用いられる物質に関する。

様々な適切な皮膚軟化剤が知られており、本発明で用いることができる。参考の ため本明細書に組み込まれるＳａｇａｒｉｎ、ＣｏＳｍｒｌｉｃｓ　５ｃｉｅｎ ｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２ｎｄＥｄ　ｉ　ｔ　ｉｏｎ、Ｖｏ　１ ．１．　ｐｐ、　３２−１３　（１９７２）　では、適切な物質の多くの例を含 んでいる。

ローションも溶液キャリア系から製造できる。ローションは好ましくは約０．１ 〜約２０％、更に好ましくは約１〜約５％の活性化合物；約１〜約２０％、好ま しくは約５〜約１０％の皮膚軟化剤、約５０〜約９０％、好ましくは約６０〜約 ８０％の水を含む。

溶液キャリア系から処方してよいもう１つのタイプの製品はクリームである。本 発明のクリームは好ましくは約０．１〜約２０％、更に好ましくは約１〜約５％ の活性化合物、約５〜約５０％、好ましくは約１０〜約２０％の皮膚軟化剤、約 ４５〜約８５％、好ましくは約５０〜約７５％の水を含む。

溶液キャリア系から処方してよい更にもう１つのタイプの製品は軟膏である。軟 膏は動物もしくは植物油又は半固体炭化水素（油性）の単純基剤を含んでもよい 。軟膏は水を吸収してエマルジョンを形成する吸収軟膏基剤も含んでよい。軟膏 キャリアは水溶性であってもよい。

軟膏は約２〜約１０％の皮膚軟化剤＋約０．１〜約２％の増粘剤も含んでよい。

本発明で有用な増粘剤の更に詳細な開示は、Ｓａｇａ＋ｉｎ、Ｃｏｓｍｅｔｉｃ ｓ　５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏＨ，２ｎｄ　Ｅｄｉ　１ｉｏｎ、 　Ｖｏｌ、　１．　Ｈ，７２−７３（１９７２）でみられる。

キャリアがエマルジョンとして処方されるならば、キャリア系の約１〜約１０％ 、好ましくは約２〜約５％は乳化剤である。乳化剤はノニオン系、アニオン系又 はカチオン系である。適切な乳化剤は、例えば１９７３年８月２８日付で発行さ れたＤｉｃｋｅ＋＋　らの米国特許第３．７５５．５６０号；１９８３年１２月 ２０日付で発行されたＤｉｘｏｎらの米国特許第４，４２１，７６９号明細書： 及びＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ　Ｄｅｔｅ＋ｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｅｍｕｌｓｉ ｌｉｅ＋ｓ、ＮｏｒｔｈＡｍｅ＋１ｃａｎ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、ｐａｇｅｓ　３１ ７−３２４（１９８６）で開示されており、それらの開示は参考のため本明細書 に組み込まれる。

好ましい乳化剤はアニオン系又はノニオン系であるが、他のタイプも用いてよい 。

ローション及びクリームはエマルジョン及び溶液として処方できる。好ましくは 、このようなローションは約０．１〜約２０％、更に好ましくは約１〜約５％の 活性化合物：約１〜約２０％、好ましくは約５〜約１０％の皮膚軟化剤：約２５ 〜約７５％、好ましくは約４５〜約９５％の水：約０，１〜約１０％、好ましく は約０．　５〜約５％の乳化剤を含む。このようなりリームは好ましくは約０． １〜約２０％、更に好ましくは約１〜約５％の活性化合物；約１〜約２０％、好 ましくは約５〜約１０％の皮膚軟化剤：約２０〜約８０％、好ましくは約３０〜 約７０％の水；約１〜約１０％、好ましくは約２〜約５％の乳化剤を含む。

水中油型及び油中水型のローション及びクリームのようなシングルエマルジョン スキンケア製剤は化粧品業界で周知であり、本発明で有用である。参考のため本 明細書に組み込まれる１９８１年３月３日付で発行されたＦａｋａｄａらの米国 特許第４，２５４，１０５号明細書で開示されているような、水中油中水型のよ うな多相エマルジョン組成物も本発明で有用である。一般的に、このようなシン グル又は多相エマルジョンは必須成分として水、皮膚軟化剤及び乳化剤を含有す る。

１９９０年１０月２日付で発行されたＦｉｇｕｅ＋ｏａの米国特許第４．９６０ ，７６４号明細書で開示されているようなシリコーン液中水中油型エマルジョン 組成物を含むトリプルエマルジョンキャリア系も本発明で有用である。

好ましくは、このトリプルエマルジョンキャリア系は、本発明の局所医薬組成物 を得るために、約０．１〜約２０％、更に好ましくは約１〜約５％の活性化合物 と組合せることができる。

本発明の局所医薬組成物で有用なもう１つのエマルジョンキャリア系はマイクロ エマルジョンキャリア系である。このような系は約９〜約１５％のスクアラン、 約２５〜約４０％のシリコーン油、約８〜約２０％の脂肪アルコール、約１５〜 約３０％のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸（商品名ツイーンとして市 販）又は他のノニオン類及び約７〜約２０％の水を含む。このキャリア系は約１ 〜約５％の活性化合物と組合せることが好ましい。

本発明の局所医薬組成物がゲル又は化粧スティックとして処方されるならば、前 記のような増粘剤が適量でクリーム又はローション処方に加えられる。

本発明の局所医薬組成物はファンデーションのようなメーキャップ製品として処 方してもよい。

本発明の局所医薬組成物は薬用パッドとして処方してもよい。これらパッドの適 切な例は、双方とも１９９０年１月２日付で発行されたＴｈａｍａｎらの米国特 許第４．８９１．２２７号及び第４．８９１，２２８号明細書で詳細に開示され ており、それらの開示は本明細書に組み込まれる。

本発明の局所医薬組成物は、前記成分に加えて、局所組成物で常用される様々な 追加の油溶性物質及び／又は水溶性物質をそれらの業界確立レベルで含有しても よい。

多様な水溶性物質が本発明の組成物中に存在してもよい。これらには保湿剤、タ ンパク質及びポリペプチド、保存剤とアルカリ剤がある。加えて、本発明の局所 組成物は色素、不透明剤（例えば、二酸化チタン）、顔料及び香料のような慣用 的な化粧品補助剤を含有することができる。

本発明の局所医薬組成物は安全有効量の浸透増強剤も含有してよい。浸透増強剤 の好ましい量は組成物の約１〜約５％である。本発明にとりもう１つの有用な浸 透増強剤はセピック社（Ｓｅｐｐｉｃ　Ｃｏ＋ｐｏ＋ａｔｉｏｎｌからセピゲル （Ｓｅｐｉｇｅｌ）　として市販されているＣＴＦＡ名：ポリアクリルアミド、 イソパラフィン及びラウレス−７のノニオン性ポリマーである。アライド・コロ イズ（Ａｌｌｉｅ＋ｌＣｏ１１ｏｉｄ＋）、サフォーク、ＶＡから市販されてサ ルケア（ＳａｌＣａ＋ｅ）　Ｓ　Ｃ９２として知られているポリクォータニウム −３２及び鉱油も有用である。これは、双方とも参考のため本明細書に組み込ま れる１９８６年１２月９日付で発行されたＧｌｏｖｅｒらの米国特許第４，６２ ８．０７８号及び１９８６年７月８日付で発行されたＦｌｅｓｈｅｔ　らの米国 特許第４．５９９，３７９号明細書で一般的に記載されているカチオン性ポリマ ーの種類である。

有用な浸透増強剤の例は、特に１９８５年８月２７日付で発行されたＣｏｏｐｅ ＋の米国特許第４，５３７，７７６号；１９８５年１１月１２日付で発行された Ｃｏｏｐｅｒらの第４，５５２，８７２号、１９８５年１２月１０日付で発行さ れたＣｏｏｐｅｒの第４．５５７．９３４号；１９７８年１２月１９日付で発行 されたＳｍ１ｔｈの第４．１３０゜６６７号、１９７６年１１月２日付で発行さ れたＲｂａｘｄｈｙａｋｓｈａの第３，９８９．８１６号；　１９７７年４月１ ２日付で発行されたＤｉＧｉｕｌｉｏの第４．０１７．６４１号；　１９８２年 １月１３日付で公開されたＣｏｏｐｅｒらの欧州特許出願第４３７３８号明細書 で開示されている。

他の慣用的なスキンケア製品添加剤も本発明の組成物中に含有させてよい。例え ば、コラーゲン、ヒアルロン酸、エラスチン、加水分解産物、サクラソウ油、ハ ホバ油、表皮成長因子、大豆サポニン、ムコ多糖及びそれらの混合物が用いられ る。

クリーニング組成物 本発明のスキンクリーニング組成物は、活性化合物に加えて、化粧品上許容され る界面活性剤を含む。“化粧品上許容される界面活性剤”という用語は、有効な スキンクレンザ−であるだけでなく、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なし に使用できる界面活性剤に関する。

更に、界面活性剤は皮膚シワ及び／又は皮膚萎縮を調節する組成物の効力を実質 上減少させる相互作用がないように活性化合物と混合できねばならない。

本発明のスキンクリーニング組成物は好ましくは約０．１〜約２０％、好ましく は約１〜約５％の活性化合物と約１〜約９０％、更に好ましくは約１〜約１０％ の化粧品上許容される界面活性剤を含有する。

スキンクレンジング組成物の物理的形態は重要でない。

組成物は例えばトイレット固形物、液体、ペースト、ムース又はパッドとして処 方できる。

本発明の組成物の界面活性剤成分は、アニオン系、ノニオン系、双極性、両性（ ａｍｐｈｏｌｅ＋ｉｃ及びａｍｐｈｏ１７ｔｉｃ）界面活性剤とこれら界面活性 剤の混合物から選択される。

このような界面活性剤は洗剤業者に周知である。

本発明のクリーニング組成物は、スキンクレンジング組成物で常用される物質を それらの業界確立レベルで場合により含有することができる。

哺乳動物皮膚におけるシワ及び／又は皮膚萎縮の調節活性成分の量及び治療の頻 度は、被験体に既に存在するシワ及び／又は皮膚萎縮のレベル、以後のシワ形成 及び／又は萎縮の速度と望まれる調節のレベルに応じて広く変わる。

好ましくは、組成物は、哺乳動物皮膚でシワ及び／又は萎縮を調節するために、 安全有効量の組成物で皮膚に長期局所適用される。活性剤の量及び皮膚への局所 適用の頻度は個人的ニーズに応じて広く変わるが、局所適用は約１回／週〜約１ ０回／日、好ましくは約２回／週〜約４回／日、更に好ましくは約３回／週〜約 ３回／日、最も好ましくは約１又は２回／日であることが例とじて示唆される。

局所適用向けの組成物は約０．０１〜約５０％、好ましくは約０．１〜約２０％ 、更に好ましくは約１〜約５％の活性化合物を含む。“長期”適用とは、局所適 用の期間が被験体の生存中にわたり、好ましくは少くとも約３週間、更に好まし くは約３月間〜約２０年間、更に好ましくは約６月間〜約１０年間、更に一層好 ましくは約１〜約５年間にわたり、それにより哺乳動物皮膚でシワ及び／又は萎 縮を調節することを本発明では意味する。

本発明の組成物では、安全有効量の活性化合物と安全有効量の１種以上の日焼は 止め剤、抗炎症剤、ビタミン、酸化防止剤／ラジカルスカベンジャー、キレート 剤、レチノイド、Ｎ−アセチル−し−システィン誘導体、皮膚保護剤及び／′又 はヘンシフラン誘導体とを双方とも同時に皮膚に適用する。本明細書で用いられ る“同時適用”又は“同時に”とは、体の同箇所でほぼ同時に剤を皮膚に適用す ることを意味する。これは剤を皮膚に別々に適用することで行ってもよいが、好 ましくは混合されたすべての望ましい剤を含む組成物が皮膚に適用される。適用 される日焼は止め剤の量は通常約０．０２〜約１，０ｍｇ７皮膚ｄである。適用 される抗炎症剤の量は通常約０．００５〜約０．５ｍｇ５好ましくは約０．０１ 〜約０．１ｍｇ／皮膚ｄである。通常適用される酸化防止剤／ラジカルスカベン ジャーの量は約０．００１〜約１．０ｍｇ、好ましくは約０．０５〜約０．５ｍ ｇ／皮膚ｄである。通常適用されるキレート剤の量は約０．００１〜約１．０ｍ ｇ、好ましくは約０．０１〜約０．５ｍｇ、更に好ましくは約０．０５〜約０． １ｍｇ／皮膚ｄである。適用されるレチノイドの量は通常約０．００００１〜約 ０．０２ｍｇ／皮膚ｄ１好ましくは約０．００１〜約０．０１ｍｇ／皮膚ｄであ る。適用されるベンゾフラン誘導体の量は通常約０．００１〜約１．０ｍｇ／皮 膚Ｌ：ｄし回、好ましくは約０．０１〜約０．５ｍｇ／皮膚ｃｄ／回である。適 用される活性化合物の量は通常約０．００１〜約１．０ｍｇ／皮膚ｄ／回、好ま しくは約０．０１〜約０．５ｍｇ／皮膚ｄ１更に好ましくは約０．０５〜約０． ２５ｍｇ／皮膚ｄ／回である。

下記例は本発明の範囲内に属する好ましい態様について更に記載及び説明してい る。例は説明の目的で単に示され、本発明の制限として解釈されるべきでなく、 その多くのバリエーションかその精神及び範囲から逸脱せずに可能である。

例■ 本発明のパッドは下記のように製造する：パッド構成物　重量％ セルロースペース不織布’　１００．０基質Ｂ ポリエステル（デニール＝６）２４５．０オーロン（デニール＝８）３１５．０ スチレン−ブタジェン樹脂’　４０．０ラミネート ポリエチレン粉末溶融物５１Ｈ，Ｑ 活性組成物　重量％ サリチル酸　２．Ｏ Ｎａメチルココイルタウレート　３．０Ｃ２Ｈ５０Ｈ（９５％エタノール）　３ ５．０ウイツチヘイゼル（Ｗｉｔｃｈ　）Ｉａｚｅｌ）蒸留物　５．０クォータ ニウム−２２１，０ メントール　０．１ アロエベラゲル　０，５ 香料　ロ、０５ 水　ｑ、　ｓ。

Ｉエアテックス・スペク（Ａｉ＋ｌｅｘ　５ｐｅｃｌ　３８２としてジエームズ ・リバー（Ｉａｍｅ＋　Ｒｉｖｅｒ）から入手 ２イースタン・ケミカル社（Ｅａｓｔｅ「ｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎ ｙｌから入手３アメリカン・シアナミド（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎａｍｉｄ ）から入手４タイラツク（ｌｙｌａｃ）　６８−５００　（スチレン対ブタジェ ン８０　：　２０の比率）としてレイコルド（Ｒｅｉｃｈｏｌ＋Ｉ）から入手５ マイクロシーン（ｍｉｃｒｏｊｈｅｎｅｌ粉末としてファンタム・ケミカル基質 Ａは約５５ｇ／平方ヤード（約６６　ｇ／ｎｆ）の基本重量及び約３５ミルのロ フトを有する。基質Ｂは約６５ｇ／平方ヤード（約７８ｇ１０ｆ）の基本重量及 び約７０〜８０ミルのロフトを有する。２つの物質は薄コートのポリエチレン粉 末を基質Ａに塗布してＩＲランプで加熱することにより一緒にラミネート化する 。次いで基質Ａ及びＢをヒップロールで接合して、物質を圧縮及び結合させる。

得られた不織布帛は約９０〜１００ミルのロフトを有する。次いて得られた物質 を卵形（５Ｘ　７　ｃｍ）に切断する。活性成分を混ぜて溶液を形成し、パッド 構成物をこの溶液で飽和させる。

この構成物は皮膚シワ及び／又は皮膚萎縮を調節する上で局所適用向けに有用で ある。約２ｍｇ／ｃｏｆの活性化合物を皮膚に沈着させる量の構成物の使用が適 する。

例１１ 本発明のパッドは例■のように下記成分を混ぜることにより製造する： セルロースペース不織布　１００．０ 基質Ｂ ポリエステル（デニール＝６）　４５．（１オーロン（デニール＝８）　１５． ０ スチレン−ブタジェン樹脂　４００ ラミネート ポリエチレン粉末溶融物　１００．０ 活性組成物　重量％ サリチル酸　２．０ Ｃ２Ｈ５０Ｈ（９５％エタノール）　３５．０この構成物は皮膚シワ及び／又は 皮膚萎縮を調節する上で局所適用向けに有用である。約２１／ｃｉの活性化合物 を皮膚に沈着させる量の構成物の使用が適する。

例１１１ 局所組成物は慣用的なミキシング技術を利用して下記成分を混ぜることにより製 造する。

アスコルビン酸　５．０Ｏ ＮａメチルココイルタウレートＩ、５ Ｃ２Ｈ５０Ｈ（９５％工９　／　ｔｂ　）　４５．０ウイツチヘイゼル蒸留物　 ５．０ クォータニウム−２２１，０ メントール　０．０５ 香料　０・ｏ５ 水　４１．１５ この組成物は皮膚シワ及び／又は皮膚萎縮を調節する上で局所適用向けに有用で ある。約２ｍｇ／Ｃｉの活性化合物を皮膚に沈着させる量の組成物の使用が適す る。

例１ｖ 局所組成物は慣用的なミキシング技術を用いて下記成分を混ぜることにより製造 する。

成分　Ｗ／Ｗ％ 精製水　５４．０ アルコール５Ｄ４０　４０．０ サリチル酸　２．０ １セピック社からセピゲルとして入手 水を適切なサイズの容器に加える。中速（３００＋ｐｍ）でミックスしながら、 ポリアクリルアミド、イソパラフィン及びラウレス−７を水に加える。別に、ア ルコールを容器に入れて、カバーしておく。３ブレードパドルプロペラ装備のラ イトニン（ＬｉｇＮｎｉｎ’）　ミキサーを用いて、サリチル酸をアルコールに 加え、すべてのサリチル酸が溶解するまで低速（１００＋ｐｍｌでミックスする 。アルコールをゆっくりと水相に加えてゲルを形成させる。得られたゲルを均一 になるまで中速てミックスする。

この組成物は皮膚シワ及び／又は皮膚萎縮を調節する上で局所適用向けに有用で ある。約２ｍｇ／ａＩｒの活性化合物を皮膚に沈着させる量の組成物の使用が適 する。

例Ｖ 局所組成物は例１ｖのように慣用的なミキシング技術を用いて下記成分を混ぜる ことにより製造する。

アルコール５Ｄ４０　４０．０ サルケア５Ｃ９２’　３．０ サリチル酸　２．０ メントール　０．０５ Ｎ　ａ　２　Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　Ｏ−０５グリセリン　２，００ １サルケア５Ｃ９２はアライド・コロイズから入手しうるアシルアミド及びカチ オン系アクリレートのコポリマーである。

この組成物は皮膚シワ及び／又は皮膚萎縮を調節する上で局所適用向けに有用で ある。約２ｍｇ／ｃｎｆの活性化合物を皮膚に沈着させる量の組成物の使用が適 する。

、、、　、、　ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０９７３７フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　７１００　 Ｂ　９０５１−４Ｃ７／４２　７２５２−４Ｃ ３１／６０　ＡＤＣ９４５４−４Ｃ （８１）指定図　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ 、ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ５，ＦＩ、　ＨＵ。

ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ， ＲＵ、ＳＤ ＦＩ （７２）発明者　ライナーズ、カルロス　ガブリエルアメリカ合衆国オハイオ州 、ラブランド、トレイル、リッジ、コート、６３４０

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．哺乳動物皮膚におけるシワ又は萎縮調節用組成物であって、 （ａ）安全有効量のサリチル酸； （ｂ）安全有効量の日焼け止め剤、抗炎症剤、ビタミン、酸化防止剤、キレート 剤、レチノイド、ベンゾフラン誘導体、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン誘導体、 皮膚保護剤、それらの誘導体及びそれらの混合物からなる群より選択される他の 活性剤；及び （ｃ）薬学上許容されるキャリア； を含む組成物。
2. ２．組成物が０．０１〜５０％のサリチル酸、好ましくは０．１〜２０％のサリ チル酸を含む、請求項１に記載の組成物。
3. ３．薬学上許容されるキャリアが局所用キャリアである、請求項２に記載の組成 物。
4. ４．局所用キャリアが： （ａ）Ｃ２Ｈ５ＯＨ又はＣ３Ｈ７ＯＨ１０〜６０重量％；（ｂ）水３０〜８０重 量％；及び （ｃ）ナトリウムメチルココイルクウレート又はナトリウムメチルオレオイルタ ウレート０．２〜５．０重量％；を含み、組成物が２〜３．５のｐＨ値を有する 、請求項３に記載の組成物。
5. ５．組成物が安全有効量の日焼け止め剤を更に含む、請求項４に記載の組成物。
6. ６．日焼け止め剤がＰ−メトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、ブチルメトキシ ジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、オクチル ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸及びそれらの混合物からなる群より選択される、 請求項５に記載の組成物。
7. ７．抗炎症剤がヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、α−メチル デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草 酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメクゾン、酢酸デスオキシコルチコス テロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコ ルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン 、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコ ルチンブチルエステル、フルオコルトロン、詐酸フルプレドニデン（フルプレド ニリデン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸 ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コル チゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオ ロゾン、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナ フィド、ベタメタゾン及びそのエステル、クロロプレドニゾン、酢酸クロロプレ ドニゾン、クロコルテロン、クレシノロン、ジクロリゾン、ジフルプレドネート 、フルクロロニド、フルニゾリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレ ドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコル チゾン、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン 、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ピロキシ カム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカム、ＣＰ−１４．３０４、アス ピリン、ジサルシド、ベノリレート、トリリセート、サファプリン、ソルプリン 、ジフルニサール、フェンドサール、ジクロフェナック、フェンクロフェナック 、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、イソキセパック、フロフェナッ ク、チオピナック、ジドメタシン、アセマタシン、フェンチアザック、ゾメピラ クト、クリダナック、オキセピナック、フェルビナック、メフェナム酸、メクロ フェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルフェナム酸、イブプロフェン、 ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フ ェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプ ロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロ フェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェニック、フェニルブ タゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、トリメタゾン 及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項４に記載の組成物。
8. ８．酸化防止剤又はラジカルスカベンジャ−がアスコルビン酸、トコフェロール 、ブチル化ヒドロキシ安息香酸、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ ルクロマン−２−カルボン酸、没食子酸、尿酸、ソルビン酸、Ｎ，Ｎ−ジエチル ヒドロキシルアミン、アミノグアニジン、スルフヒドリル化合物、ジヒドロキシ フマル酸、それらの誘導体及びそれらの混合物からなる鮮より選択される、請求 項４に記載の組成物。
9. ９．レチノイドが全トランス−レチン酸、１３−シス−レチン酸及びそれらの混 合物からなる群より選択される、請求項４に記載の組成物。
10. １０．皮膚保護剤がアラントイン、水酸化アルミニウムゲル、次硝酸ビスマス、 ホウ酸、カラミン、カカオ脂、コーンスタ−チ、ジメチコン、グリセリン、カオ リン、生酵母細胞誘導体、ペトロラタム、サメ肝油、炭酸水素ナトリウム、イオ ウ、タンニン酸、白色ワセリン、酢酸亜鉛、炭酸亜鉛、酸化亜鉛及びそれらの混 合物からなる群より選択される、請求項４に記載の組成物。