PT101089A

PT101089A - Composicoes contendo acido salicilico para o controlo das rugas da pele e/ou atrofia da pele

Info

Publication number: PT101089A
Application number: PT101089A
Authority: PT
Inventors: Carlos Gabriel Linares; Darrell Gene Doughty; Roy Lonnie Blank
Original assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1991-11-25
Filing date: 1992-11-24
Publication date: 1994-02-28
Also published as: CA2122923A1; CA2122923C; CN1073859A; MX9206765A; US5869470A; US5811413A; EP0614353A1; US5837697A; US5883085A; US5605894A; AU3073692A; US5789396A; US5804572A; US5786345A; WO1993010755A1; CN1063627C; US5776917A; JPH07501540A; US5776918A

Description

65.476 Case 4534

COMPOSIÇÕES PARA 0 CONTROLO DE RUGAS DA PELE E/OU ATROFIA

DA PELE 5

Campo Técnico A presente invenção refere-se ao campo do anti-envelhecimento da pele. Especificamente, a invenção refere-se a novas composições para fazer desaparecer e evitar as rugas da pele de mamíferos.

Enquadramento Geral da Invenção 15

Mod. 71 20.000 ex. - SUJOS 20 25 A pele é submetida a maus tratos por muitos factores extrínsecos (do ambiente) assim como por muitos factores intrínsecos (crono-envelhecimento). Um factor extrínseco vulgar é a exposição à radiação ultravioleta. Quer seja extrínseco quer intrínseco, o mau trato tem como resultado a formação de rugas na pele, para muita gente, as rugas da pele constituem uma permanente lembrança do desaparecimento da juventude. Como consequência, a eliminação das rugas tornou-se um negócio de franco desenvolvimento nas sociedades que prezam o aspecto juvenil.Os tratamentso vão desde cremes cosméticos e agentes humectantes até várias formas de cirurgia cosmética. 0 crono-envelhecimento tem como resultado o adelgaçamento e a degradação geral da pele. Quando a pele envelhece naturalmente, há uma redução nas células e nos vasos sanguíneos que alimentam a pele. Há também um achatamento da junção derme-epiderme que tem como resu^ tado a resistência mecânica mais fraca desta junção. Como consequência, as pessoas mais velhas são mais susceptíveis 2

10 15

Mod. 71 · 20.000 a*.-90/08 20 25 65.476 Case 4534 de formação de bolhas em casos de truma mecânico ou de processos provocados por doenças (veja-se Oikarinen (1990), "The Aging of Skin: Chronoaging Versus Photoa-ging", Photodermatal., Photoimmunol. Photomed., Vol. 7, páginas 3 e 4).

Sabe-se que se pode utilizar ácido sa-licílico para o tratamento de acne; vejam-se, por exemplo, as Patentes de Invenção Norte-Americanas Números 4.891.227 e~4 891 228, concedidas a Thaman e col., ambas publicadas em 2 de Janeiro de 1990, cujas descrições se incorporam na presente memória descritiva. Além disso, o ácido salíci-lico tem sido utilizado para a eliminação de verrugas, calosidades e calos; para o tratamento de psoriase, dermatite seborreica e caspa; e para o tratamento tópico de in-fecções provocadas por tinha. Uma lista de produtos comercialmente disponíveis que contêm ácido salicílico encontra--se em Physician’s Desk Reference, 45ã Edição, 1991, página 323. No entanto, estas utilizações da técnica anterior do ácido salicílico têm geralmente compreendido tratamentos de curta duração em que se aplicam doses relativamente gran des do ácido (isto é suficientes para provocar irritação significativa e muitas vezes a escamação da pele) a fim de se obter uma cura ou o tratamento da condição particular como, por exemplo, a eliminação de comedões, em oposição ao tratamento persistente do envelhecimento normal da pele.

Objectivos da Presente Invenção É um objectivo da presente invenção pro porcionar composições para regular a presença de rugas e/ou a atrofia da pele de mamíferos que compreendem uma quantidade segura e eficaz de um agente anti-rugas/anti-atrofia.

Sumario da Invenção A presente invenção refere-se a compo- = 3 = 35 65.476 Case 4534

sições para regular a presença de rugas e/ou a atrofia da pele de mamíferos, que compreendem uma quantidade segura e eficaz de ácido salicílico juntamente com outros agentes activos escolhidos do grupo que consiste numa quantidade segura e eficaz de um agente de absorção da radiação solar um agente anti-inflamatório, uma vitamina, um agente anti--oxidante, um agente quelante, um agente retinóide, um derivado de benzofurano, um derivado de N-acetil-L-cis-teína e um agente de protecção da pele, os seus derivados e as suas misturas.

Todas as percentagens e proporções indicadas na presente memória descritiva são em peso e todas as determinações são feitas a 25°C, a não ser que se indique de outra forma.

Descrição Pormenorizada da Invenção

Tal como é utilizado na presente memória descritiva, 0 termo "alquilo" significa uma cadeia que contém átomos de carbono não substituída, preferivelmente linear ou ramificada, mais preferivelmente linear, saturada, mono-insaturada (isto é, com uma ligação dupla ou tripla na cadeia) ou poli-insaturada (isto é, com duas ou mais ligações duplas na cadeia, duas ou mais ligações triplas na cadeia, uma ou mais ligações duplas e uma ou mais ligações triplas na cadeia), preferivelmente saturada.

Tal como é utilizada na presente memória descritiva, a expressão "aplicaçõa tópica" significa a aplicação directa na pele ou o espalhamento na pele exterior.

Tal como é utilizada na presente memória descritiva, a expressão "farmaceuticamente aceitável" significa que os fármacos, medicamentos ou ingredientes = 4 =

X

65.476 Case 4534 inertes que a expressão descreve são apropriados para utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e de animais inferiores sem toxicidade indevidà, incompatibilidade, instabilidade, irritação, resposta alérgica e fenómenos semelhantes, compatível com uma proporção de be-nefício/risco razoável.

Tal como é utilizada na presente memória descritiva, a expressão "regulação da presença de ru-gas" significa evitar, retardar, parar ou inverter o processo de formação de rugas na pele de mamíferos. βο/ο6 - ·*» qoohk - u p°w

Tal como é utilizada na presente memória descritiva, a expressão "regulação da atrofia da pele' significa o adelgaçamento e/ou a degeneração geral da derme muitas vezes caracterizada por uma diminuição de cola-génio e/ou elastina, assim como pela diminuição do número, tamanho e potencial de duplicação das células fibroblásti-cas. A atrofia da pele é um resultado natural do envelhecimento. A atrofia da pele é muitas vezes um efeito secundário indesejável resultante de tratamento com corticoste-róides.

Tal como é utilizada na presente memória descritiva, a expressão "regulação da atrofia da pele' significa evitar, atrasar, parar ou inverter 0 processo de atrofia da pele dos mamíferos. 30

Tal como é utilizada na presente memória descritiva, a expressão "quantidade segura e eficaz" significa uma quantidade de composto ou de composição suficiente para provocar significativamente uma modificação positiva do estado a ser tratado, mas suficientemente pequena para evitar efeitos secundários graves (com razoável proporção de beneficio/risco), dentro do âmbito da apreciação correcta do médico. A quantidade segura e efi- 5 35

V

65.476 Case 4534 caz do composto ou da composição varia com a condição particular a tratar, a idade e. a condição física do paciente a ser tratado, a gravidade da situação, a duração do tratamento, a natureza da terapia simultaneamente feita, o composto específico ou a composição empregues, o veículo far-maceuticamente aceitável particular utilizado e factores semelhantes que são do conhecimento e da experiência do médico assistente.

Tal como é utilizada na presente memória descritiva, a expressão "tratamento crónico" significa um tratamento continuado com um agente activo durante um longo período de tempo da vida do paciente, preferivelmente durante pelo menos cerca de três semanas, mais preferivelmente entre cerca de três meses e cerca de vinte anos, mais preferivelmente entre cerca de seis meses e cerca de dez anos e, mais preferivelmente ainda, entre cerca de um ano e cerca de cinco anos.

Tal como são utilizadas na presente memória descritiva, todas as percentagens são em peso, a não ser que se especifique de maneira diferente.

Acido Salicílico como Ingrediente Activo 0 ácido salicílico usado como componente activo pode ser ácido salicílico sozinho, derivados de ácido salicílico e ácido salicílico em combinação com outros ingredientes activos descritos mais adiante. 0 mais preferido é o ácido salicílico sob a forma de solução hi-dro-álcoolica. 0 ácido salicílico é um componente activo bem conhecido e é geralmente descrito na patente de Invenção Norte-Americana Número 4 514 385, concedida a Da-mani e col., cedida a Alcon Laboratories e publicada em 30 = 6 =

* V

65.476 Case 4534 de Abril de 1985.

Mod. 71 · 20.000 βχ. - 90/08

Asubstância veicular tópica preferida para o ácido salicílico utilizado como ingrediente acti-vo compreende uma solução hidro-álcoolica a pH compreendido entre 2 e 4 de ácido salicílico como ingrediente activo anti-acne em conjunto com um componente tensio-activo anió-nico específico. Mais preferivelmente, essa composição é uma composição hidro-alcoólica estável tendo um valor de pH compreendido entre 2 e 4 e que contém entre cerca de 0,2 e cerca de 5 % em peso de ácido salicílico e entre cerca de 0,2 e cerca de 5 % em peso de metil-cocoíl-taurato de sódio e/ou metil-oleoil-taurato de sódio como componente tensio-activo aniónico. Geralmente, inclui-se uma quantidade suficiente de um componente alcalino cosmeticamen-te aceitável (isto é, agente alcalinizante) para proporcio nar e manter a composição a um valor de pH compreendido entre cerca de 2 a cerca de 4.

Como o componente alcoólico do dissolvente hidro-alcoólieo, prefere-se entre cerca de 10 e cerca de 60 % em peso de álcool etílico, expresso como teor total de C2H50H, muito embora se possa também utilizar be neficamente uma quantidade igual de álcool isopropílico (C3H7OH). É também necessária uma quantidade compreendida entre cerca de 30 e cerca de 80 % em peso de água como componente aquoso do dissolvente hidro-alcoólico. 0 agente tensio-activo aniónico que é componente desta composição activa, isto é, o componente tensio-activo de taurato, é especificamente dirigido a me-til-cocoil-taurato de sódio e metil-oleoil-taurato de sódio, ambos os quais são facilmente obteníveis em diversos fornecedores comerciais, como se indica em The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association (CTFA), Cosmetic Ingre-dient Dictionary ", 31 Edição, 1982, páginas 186 - 287. = 7 = t 1 5 10 15

Mod. 71 - 20.000 αχ. 20 25 65,476 Case 4534

FEV ·!

Ql

Muito embora se prefira utilizar o agen te tensio-activo de taurato como único agente tensio-ac-tivo nas composições de acordo com a presente invenção, podem incluir-se também outros agentes tensio-activos, sen do preferíveis os de tipo não iónico em relação aos de tipo aniónico em virtude das características não irritantes relativas que possuem. Os agentes tensio-activos de tipo catiónico, que são mais irritantes para a pele, são menos preferidos por causa da sua acentuada susceptibilidade em relação à hidrólise ao valor de pH acídico pequeno das composições de acordo com a presente invenção. 0 valor de pH do componente activo preferido, compreendido entre cerca de 2 e cerca de 3, 5, pode conseguir-se por utilização dos sistemas de tampão primários ou duplos apropriados, cosmeticamente aceitáveis. Na maior parte dos casos, o pH resultante da solução hi-dro-alcoólica de ácido salicílico é ligeiramente inferior ou pertence à extremidade inferior da gama indicada e tudo o que é necessário para ajustar o pH ao valor mais alto pretendido dentro do intervalo indicado consiste em adicionar um aditivo alcalino tal como é utilizado normalmente nas formulações cosméticas para essa finalidade. Muito embora se prefira o carbonato de sódio, outros agentes al-calinizantes apropriados incluem carbonato de potássio, hidroxido de sódio, hidróxido de potássio, trietanolami-na e semelhantes. Se se considerar necessário modificar ou ajustar o pH para um valor mais baixo, pode empregar--se um agente acidulante cosmeticamente aceitável apropriado, tal como ácido cítrico.

Combinações de Ingredientes Activos A. Agentes de Absorção da Luz Solar e Bloqueadores Solares_ Pode obter-se a regulação óptima da = 8 = 30 10 15

Mad. 11 - 20.000 αχ. - 90108 20 25 30 65.476 Case 4534

formação de rugas da pele em resultado da exposição à luz ultravioleta usando uma combinação do ingrediente activo de ácido salicílico de acordo com a presente invenção juntamente com as substâncias que absorvem a luz solar ou bloqueadores solares. Os agentes absorventes da luz solar úteis incluem, por exemplo, óxido de zinco e dióxido de titânio. A fotodanificação é a causa predominante da formação de rugas na pele. Assim, com a finalidade de evitar a formação de rugas, é muito desejável a combinação do composto activo com um agente de abosrção de UVA e/ou UVB. A inclusão das substâncias de absorção de luz solar nas composições de acordo com a presente invenção proporciona a protecção imediata contra os danos agudos pr£ vocados por UV. Assim, o agente de absorção da luz solar evita a posterior formação de rugas provocada por radiação UV, enquanto o composto activo regula as rugas existentes e a atrofia da pele. É apropriada uma larga variedade de a-gentes de absorção da luz solar convencionais para serem utilizados em combinação com o composto activo. Segarin e col., no capítulo VIII, página 189 e seguintes de Cosme-tics Science and Technology, referem numerosos agentes a-propriados. Os agentes de absorção da luz específicos a-propriados incluem, por exemplo, ácido p-amino-benzóico, os seus sais e os seus derivados (ésteres de etilo, iso-butilo, glicerilo; ácido p-dimetilamino-benzóico); an-tranilatos (isto é, o-aminobenzoatos; ésteres de metilo, mentilo, fenilo, benzilo, feniletilo, linalino, ter-pinilo e ciclo-hexenilo); salicilatos (ésteres de amilo, fenilo, benzilo, mentilo, glicerilo e dipropileno-glicol); derivados de ácido cinâmico (ésteres de metilo e benzilo, alfa-fenilo-cinamonitrilo; cinamoil- = 9 = 35 1 5 10 15

Mod. 71 - 20.000 οχ. - 90)08 20 25 65.476 Case 4534

-piruvato de butilo); derivados do ácido di-hidroxi-ci-nâmico (umbeliferona, metil-umbeliferona, metil-ace- tato-umbeliferona); derivados do ácido tri-hidroxi-cinâ mico (esculetina, metil-esculetina, dafnetina e os glucósidos esculina e dafnina); hidrocarbonetos (di-fenil-butadieno, estilbeno); dibenzalacetona e benza- lacetofenona; naftol-sulfonatos (sais de sódio dos áci dos 2-nafbol-3,6-dissulfónico e 2-naftol-6,8-dissulfó-nico); ácido di-hidroxi-naftóico e os seus sais; o--hidroxi-bifenil-dissulfonatos e p-hidroxi-bifenil-dissul-fonatos; derivados de cumarina (7-hidroxi, 7-metilo, 3-fenilo); diazóis (2-acetil-3-bromo-imidazol, fenil--benzoxazol, metil-naftoxazol, vários aril-benzotia-zóis); sais de quinina (bissulfato, sulfato, clore to, oleoato e tanato); derivados de quinolina (sais de 8-hidroxi-quinolina, 2-fenil-quinolina); benzofe-nonas substituídas por hidroxi ou metoxi; ácidos úrico e vilo-úrico; ácido tânico e os seus derivados (por exemplo, éter hexa-etílico); éter butil-earbotol-6--propil-piperonílico; hidroquinona; benzofenonas (oxi-benzeno, sul-isobenzona, dioxibenzona, benzo-resor-sinol, 2,2',4,4’-tetra-hidroxi-benzofenona, 2,2'-di- -hidroxi-4,4,-dimetoxi-benzofenona, octabenzona; 4-iso-propil-dibenzoil-metano; butil-metoxi-dibenzoil-metano; etocrileno; e 4-isopropil-dibenzoil-metano.

Os agentes de absorção da luz solar preferidos úteis nas composições de acordo com a presente invenção são p-metoxi-cinamato de 2-etil-hexilo, butil-metóxi-dibenzoil-metano, 2-hidroxi-4-metoxi-benzo-fenona, ácido octil-dimetil-p-aminobenzóico e as suas misturas.

Nas composições de acordo com a presente invenção, pode utilizar-se uma quantidade segura e 10 35 10 15

Mod. 71 -20.000 βκ.-90/08 20

65.476 Case 4534 eficaz de agentes de absorção da luz solar. 0 agente de absorção da luz solar deve ser compatível com o composto activo. Geralmente, a composição pode compreender entre cerca de 1 e cerca de 20 %, preferivelmente, entre cerca de 2 e cerca de 10 ? de um agente de absorção da luz solar. As quantidades exactas variam, dependendo do agente protec-tor contra a luz solar escolhido e do factor de protecção contra a luz do sol (SPF) pretendido. São também particularmente úteis nas composições de acordo com a presente invenção os agentes de absorção da luz solar que são descritas no pedido de Patente de Invenção Norte-Americana com o Número de Série 054 085 de Sabatelli (depositado em 2 de Junho de 1987) e no Pedido de Patente de Invenção Norte-Americana com o Número de Série 054 046 (depositado em 2 de Junho de 1987), de Sabattelli e Col. Os agentes de absorção da luz do sol neles referidos têm, numa única molécula, dois agrupamentos cromofóricos distintos que possuem diferentes espectros de absorção da radiação ultravioleta. Um dos agrupamentos cromóforos absorve predominantemente na zona de radiação UVB e o outro absorve fortemente na zona de radiação UVA.

Pode também adicionar-se um agente a qualquer das composições de acordo com a presente invenção para melhorar a substantividade da pele dessas composições, particularmente, para aumentar a sua resistência e serem desgastadas pela água ou a serem retiradas por es-fregamento. Um agente preferido que proporciona esse benefício é um copolímero de etileno e ácido acrílico. Composições que compreendem este copolímero são descritas na Patente de Invenção Norte-Americana Número 4.663 157, de Brock, publicada em 5 de Maio de 1987, que se incorpora na presente memória descritiva como referência. = 11 = 35 1 5 10 15

Mo d. 71 - 20.000 «x. - 70/03 20 25 30 65.476 Case 4534

B. Agentes Anti-inflamatórios

Numa composição de regulação da presença de rugas e da atrofia preferida de acordo com a presente invenção, inclui-se um agente anti-inflamatório como agente activo juntamente com o composto activo. A inclusão do agente anti-inflamatório melhora os benefícios da regulação da presença de rugas das composições. 0 agente anti-inflamatório protege fortemente no espectro de radiação UVA (muito embora também proporcione alguma protecção contra UVB), evitando dessa forma a posterior formação de rugas causada pela radiação ultravioleta, enquanto que o composto activo regula as rugás e a atrofia da pele existentes. Assim, a combinação proporciona uma larga protec ção. A utilização tópica de agentes anti-inflamatórios reduz o foto-envelhecimento da pele resultante da exposição crónica à radiação ultra-violeta. (Veja-se a Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 847 071, de Bissett, Bush e Chatterjee, publicada em 11 de Julho de 1989, que se incorpora na presente memória descritiva como referência; e a Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 847 069, de Bissett e Chatterjee, publicada em 11 de Julho de 1989, incorporada na presente memória descritiva como referência.

Uma quantidade segura e eficaz de um agente anti-inflamatório de acordo com a presente invenção constitui preferivelmente entre cerca de 0,1 % e cerca de 10 %, mais preferivelmente, entre cerca de 0,5 % e cerca de 5 % da composição. A quantidade exacta de agente anti-inflamatório a ser utilizada nas composições de acordo com a presente invenção depende do agente anti-inflamatório particular utilizado visto que apotência destes agentes varia dentro de largos limites. Podem utilizar-se agentes anti-infla- 12 35 1 5 10 15

Mod. 71 -20.000 ex.-90J03 20 25 65.476 Case 4534

matórios esteróides, incluindo - mas não se limitando -corticosteróides, tais como hidrocortisona, hidroxil--triamcinolona, alfa-metil-dexametasona, fosfato de dexametasona, dipropionato de beclometasona, valeriato de clobetasol, desonida, desoxi-metasona, acetato de desoxi-corticosterona, dexametasona, diclorisona, dia- cetato de diflorasona, valeriato de diflucortolona, fluadrenelona, fluclorolona-acetonida, fludrocortisona, pivalato de flumetasona, fluosinolona-acetonida, fluoci-nonida, éster de butilo de flucortina, fluocortolona, acetato de flupredoideno (fluprednilideno), fluran--drenolona, halcinonido, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metil-prednisolona, triam-cinolona-acetonida, cortisona, cortodoxona, fluce-tonido, fludrocortisona, diacetato de difluorosona, fluradrenolona-acetonido, medrisona, amcinafel, amei- nafida, betametasona e a parte restante dos seus ésteres cloroprednisona, acetato de cloroprednisona, clocor-tolona, clescinolona, diclorisona, difloprednato, flucloronido, flunisólido, flurometalona, flupero- lona, fluprednisolona, valereato de hidrocortisona, ciclopentil-propionato de hidrocortisona, hidrocortama-to, meprednisona, parametasona, prednisolona, pred-nisona, dipropionato de beclometasona, triamcinolona e as suas misturas. 0 agente anti-inflamatório esteróide preferido para utilização nas composições de acordo com a presente invenção é a hidrocortisona.

Uma segunda classe de agentes anti-in-30 flamatórios que é útil nas composições de acordo com a presente invenção inclui agentes anti-inflamatórios não esteróides. A grande variedade de compostos abrangida por este grupo é bem conhecida pelos peritos no assunto. Para uma descrição pormenorizada da estrutura química, sín 35 tese, efeitos secundários, etc. dos agentes anti-inflamató = 13 =

65.476 Case 4534 rios não esteróides, faz-se referência aos livros de texto usuais, que incluem Antiinflammatory and Anti-Rheumatic Drugs, K. D. Rainsford, Vol. I-III, CRC Press, Boca Raton, (1985) e Anti-inflammatory Agents, Chemistry and Pharma-cology, 1, R. A. Scherrer e col., Academic Press, Nova

Iorque (1974).

Os agentes anti-inflamatórios não esteróides específicos úteis nas composições de acordo com a presente invenção incluem (não se limitando aos compostos citados): 15

Mod. 71 -20.000 ex. - 90/08 20 25 30 1) oxicames, tais como piroxicam, isoxicam, tenoxicam, sudoxicam e CP-14.304; 2) salicilatos, tais como aspirina, disalcid, benorylate, trilisate, safapryn, sol-prin, diflunisal e fendosal; 3) derivados de ácido acético, tais como diclo-fenac, fenclofenac, indometacina, sulin-dac, tolmetin, isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacina, acematacina, fentiazac, zomepiract, clidanac, oxepi-nac e felbinac; 4) fenamatos, tais como ácidos mefenâmico, me-clofenâmico, flufenâmico, niflúmico e tolfenâmico; 5) derivados de ácido propiónico, tais como ibuprofen, naproxen, benoxaprofen, flur-biprofen, cetoprofen, fenoprofen, fenbu-fen, indoprofen, priprofen, carprofen, oxaprozin, pranoprofen, miroprofen, tio- 14 = 35

Mod. 71 · 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 65.476 Case 4534 xaprofen, suprofen, alaminoprofen e tia- profénico; e 6) pirazóis, tais como fenibutazona, oxifen-butazona, feprazona, azapropazona e trime tazona. É também possível empregar misturas destes agentes anti-inflamatórios não esteróides, bem como os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, é particularmente útil para aplicação por via tópica o etofenamato, um derivado do ácido flufenâmico. Dos agentes anti-inflamatórios não esteróides, os preferidos são ibuprofen, naproxen, ácido flufenâmico, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, piroxicam e felbi-nac; os mais preferidos são isoprofen, naproxen e ácido fenâmico.

Uma outra classe de agentes anti-inflamatórios que são úteis nas composições de acordo com a presente invenção são os agentes anti-inflamatórios referidos na Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 708 966, de Loomans e col., publicada em 24 de Novembro de 1987. Esta patente refere-se a uma classe de compostos anti-inflamatórios não esteróides que compreende compostos de feniló especificamente substituídos, especialmente, derivados de 2,6-di-tércio butil-fenol substituídos. Por exemplo, são úteis de acordo com a presente invenção compostos escolhidos entre 4-(4'-pentin-3'-ona)--2,6-di-t-,butil-fenol; 4-(5,-hexinoil)-2, 6-di-t-butil- -fenol; 4-[(S) — ( —) — 3'-metil-5'-hexinoil]-2,6-di-t-bu- til-fenol; 4-[(R)-(+)-3'-metil-5'-hexinoil]-2,6-di-t- -butil-fenol; e 4-(3',3T-dimetoxi-propionil)-2,6-di-t--butil-fenol.

Uma outra classe de agentes anti-infla 15= 35

65.476 Case 4534 matórios úteis de acordo com a presente invenção são os descritos na Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 912 248 de Mueller, publicada em 27 de Março de 1990. Esta patente descreve compostos e misturas diastereomé-ricas de compostos de ésteres de 2-naftilo específicos, especialmente compostos de ésteres de naproxen e de ésteres de naproxol tendo dois ou mais centros quirais.

Finalmente, os assim chamados agentes anti-inflamatórios "naturais" são também úteis de acordo com a presente invenção. Por exemplo, é possível usar cera de candelila, alfa-bisabolol, aloés verdadeira, man-jistha (extraída de plantas do género Rubia, particularmente, de Rubia dordifolia) e guggal (extraída de plantas do género Commiphora, particularmente, Commi-phora mukul). C. Agentes Anti-Oxidantes/Eliminadores de

Radicais

Nas composições preferidas de acordo com a presente invenção de regulação da presença de rugas e de atrofia da pele, inclui-se um agente anti-oxidante/ /eliminador de radicais como um agente activo juntamente com o composto activo. A inclusão do agente anti-oxidante/ /eliminador de radicais aumenta os benefícios de regulação da presença de rugas da composição. Ãs composições de acordo com a presente invenção pode adicionar-se uma quantidade segura e eficaz de um agente anti-oxidante/eliminador de radicais, preferivelmente compreendida entre cerca de 0,1 % e cerca de 10 %, mais preferivelmente, entre cerca de 1 % e cerca de 5 % da composição. É possível usar agentes anti-oxidantes/ 16 =

Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90J08 20 25 65-476 Case 4534 /eliminadores de radicais tais como ácido ascórbico (vitamina C) e os seus sais, tocoferol (vitamina E), sorbato de tocoferol, outros ésteres de tocoferol, ácidos hi-droxi-benzóicos butilados e os seus sais, ácido 6-hidro-xi-2,5,7,8-tetrametil-cromano-2-carboxílico (comercialmente disponível sob a designação comercial registada de Trolox ® ), ácido gálico e os seus ésteres de alquilo, especialmente gaiato de propilo, ácido úrico e os seus sais e ésteres de alquilo, ácido sórbieo e os seus sais, ésteres de ascorbilo de ácidos gordos, aminas (por exemplo Ν,Ν-dietil-hidroxilamina, aminoguanidina), compostos de sulfidrilo (por exemplo, glutationa) e ácido di-hidro-xi-fumárico e os seus sais, D. Agents Quelantes

Numa composição de regulação da presença de rugas e de atrofia preferida de acordo com a presente invenção, inclui-se um agente quelante como agente activo juntamente com 0 composto activo. Tal como é utilizada na presente memória descritiva, a expressão "agente quelante" significa um agente quelante capaz de aliminar um ião metálico de um sistema formando um complexo de modo que o ião metálico não pode facilmente participar em reac ções químicas nem catalisar reacções químicas. A inclusão do agente quelante aumenta os benefícios de regulação de rugas da composição.

Pode adicionar-se uma quantidade segura e eficaz de um agente quelante às composições de acordo com a presente invenção, preferivelmente compreendida entre cerca de 0,1 % e cerca de 10 %, mais preferivelmente, entre cerca de 1 % e cerca de 5 % da composição. Os agentes quelantes úteis nas composições de acordo com a presente invenção são descritos no Pedido de Patente de Inven- 17

65.476 Case 4534 ção Norte-Americana com o Número de Série 251 910 de Bis-sett, Bush e Chatterjee, depositado em 4 de Outubro de 1988, que se incorpora na presente memória descritiva como referência. Os agentes quelantes preferidos utilizados nas composições de acordo com a presente invenção são furil--dióxima e os seus derivados e, mais preferivelmente, am-fi-2-furil-dióxima. E.

Agentes Retinóides 10 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30

Numa composição de regulação da presença de rugas e da atrofia preferida de acordo com a presente invenção, inclui-se um retinóide, preferivelmente ácido re-tinóico, como agente activo juntamente com o composto aeti-vo. A inclusão do retinóide aumenta os benefícios de regulação da presença de rugas da composição. Ãs composições de acordo com a presente invenção pode adicionar-se uma quantidade segura e eficaz de um retinóide, preferivelmente uma quantidade compreendida entre cerca de 0,001 % e cerca de 2 ?, mais preferivelmente entre cerca de 0,01 % e cerca de 1 % da composição. Tal como é utilizado na presente memória descritiva, o termo "retinóide” inclui todos os análogos naturais e/ou sntéticos da vitamina Ã ou compostos semelhantes a retinol que possuem a activida-de biológica da vitamina A sobre a pele, bem como.os isó meros geométricos e os estéreo-isómeros destes compostos, tal como ácido all-trans-retinóico e ácido 13-cis-reti-nóico. F.

Derivados de Benzofurano

Numa composição de regulação das rugas e da atrofia da pele preferida de acordo com a presente invenção, inclui-se um derivado de benzofurano, preferivelmente amiodarona, como agente activo juntamente com o com- = 18 = 35 >' 65.476 Case 4534 posto activo. A inclusão do derivado de benzofurano aumenta os benefícios de regulação das rugas da composição. 5 10

Às composições de acordo com a presente invenção, pode adicionar-se uma quantidade segura e eficaz de um derivado de benzofurano, preferivelmente compreendida entre cerca de 0,01 % e cerca de 20 %, mais preferivelmente entre cerca, de 0,1 % a cerca de 10 % da composição. Os derivados de benzofurano úteis de acordo com a presente invenção são descritos no Pedido de Patente de Invenção Norte-Americano com o Número de Série 674 628 de Chatterjee e Kapoor, depositado em 25 de Março de 1991, que se incorpora na presente memória descritiva como referência . 15 Μο<). 71 - 20.000 οχ. - 50/08 20 G. Derivados de N-Acetil-L-cisteína

Nas composições de acordo com a presente invenção, também se preferem para utilização os compostos que têm a fórmula de estrutura 25 30

E1- 0R 0 tl —c - C NH - CH - S—R.1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 1 R e escolhido do grupo que consiste em nada e um radical alquilo em C^-C^g, preferivelmente alquilo em C^-C^,, mais preferivelmente, alquilo -Cg e, mais preferivelmente ainda, alquilo em em

V 19 = 35

65.476

Case 4534 2 R e escolhido do grupo que consiste em nada, -H, alquilo em C^-C^g e " 4 - C - R ; preferivelmente, significa -H e alquilo em C^ -C^g , mais preferivelmente ainda -H. Numa forma de realização, R2 é preferivelmente um radical alquilo em C^-C^g, mais preferivelmente alquilo em , mais preferivelmen te ainda, alquilo em C^-C^ e» especialmente preferivelmente, alquilo em . 3

Mod. 71 - 20.000 αχ. - 90/08 R e escolhido do grupo que consiste em -H e alquilo em C^C^g, preferivelmente -H. Numa for ma de realização, R^ é preferivelmente alquilo em C^-C^g mais preferivelmente alquilo em C^-C^, mais preferivelmente ainda alquilo em C.|-C^ e> maneira especialmente preferida, alquilo em C1. R^ é um radical alquilo em C^-C^g , preferivelmente, alquilo em C^-C^, mais preferivelmente, alquilo em C^-C^ e> mais preferivelmente ainda alquilo em C1.

Numa outra forma de realização, ambos os símbolos R1 e R~ são inexistentes e 0 átomo de car- 25 ' d , 12 bono do carbonilo e 0 atomo de enxofre adjacente a R e R , respectivamente, são covalentemente ligados para formar um anel cíclico. Caso contrário, R e R são diferentes de nada.

Os sais do composto activo farmaceuti-camente aceitáveis preferidos incluem - mas não se limitam - sais de sódio, potássio, magnésio, cálcio, lí-tio, rubídio, estrôncio, alumínio, boro, silício e zinco do composto activo.

As composições de acordo com a presente 20

65.476 Case 4534 invenção compreendem entre cerca de 0,01 % e cerca de 50% de composto activo, preferivelmente, entre cerca de 0,1% e cerca de 20 % e, mais preferivelmente, entre cerca de 2% e cerca de 5 %.

Os complexos de zinco que podem formar--se com zinco e o composto activo são úteis nas composições de acordo com a presente invenção. „ Agentes de Protecção da Pele H · '

Numa composição de regulação das rugas e da atrofia da pele preferida de acordo com a presente in venção, pode adicionar-se uma quantidade segura e eficaz de um agente de protecção da pele às composições de acordo com a presente invenção; o agente de protecção da pele preferivelmente constitui entre cerca de 0,001 % e cerca de 2 %., mais preferivelmente entre cerca de 0,01 % e cerca de 1 % da composição. Os agentes de protecção da pele úteis são referidos em Federal Register, Vol. 48, N2 32 e incluem alantoína, gel de hidróxido de alumínio, sub-nitrato de bismuto, ácido bórico, calamina, manteiga de cacau, amido de milho, dimeticona, glicerina, caulino, derivados de células de levedura vivas, vaselina, óleo de figado de tubarão, bicarbonato de sódio, enxofre, ácido tânico, vaselina branca, acetato de zinco, carbonato de zinco e óxido de zinco e as suas misturas.

Outros componentes úteis incluem hormonas, tais como pregnenolona e estrogénios. São também úteis os alfa-hidroxi-ácidos ou beta-hidroxi-ácidos ou alfa-ceto-ácidos ou os seus derivados,como se refere na Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 234 599, concedida a Van Scott e col., publicada em 18 de Novembro de 1980, que se incorpora na presente memória descritiva como referência. 21 > > 15 Μ ο d. 71 - 20.000 e*. - 90/08 25 30

65.476 Case 4534

Membros úteis desta classe de compostos incluem ácido alfa-hidroxi-butírico, ácido alfa-hidroxi--isobutírico, ácido alfa-hidroxi-isocapróico, ácido alfa--hidroxi-isovalérico, ácido atroláctico, ácido beta-hidro-xi,-butírico, ácido beta-fenil-láctico, ácido beta-fe-nil-pirúvico, ácido cítrico-etil-piruvato, ácido gala-cturónico, ácido gluco-heptónico, gluco-heptono-1,4--lactona, ácido glucónico, ácido glucono-lactono-glucu-rónico, glucurono-lactona, ácido glicólico, piruvato de isopropilo, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, piruvato de metilo, ácido múcico , ácido pirúvico, ácido sacárico, 1,4-lactona do ácido sacárico, ácido tar-tárico e ácido tartrónico.

Vitaminas

Nas composições de acordo com a presente invenção, é também possível incluir várias vitaminas. Por exemplo, pode usar-se vitamina A, ácido ascórbico, vitamina B, biotina, ácido pantoténico, vitamina D, vitamina E e as suas misturas e os seus derivados.

Substâncias Veiculares Farmacêuticas

Numa forma de realização preferida, o tratamento emprega a utilização de uma composição farmacêu tica tópica que compreende o composto activo e uma substân cia veicular farmaceuticamente aceitável. A expressão "substância veicular farmaceuticamente aceitável", tal como é utilizada na presente memória descritiva, significa um ou mais diluentes sólidos compatíveis ou cargas líquidas ou substâncias de micro-encapsulagem que são apropriadas para administração a seres humanos ou a animais inferiores. As substâncias veiculares farmaceuticamente aceitáveis devem ter uma pureza suficientemente elevada e uma toxicidade su- = 22: = 35 1 } 1 }

65.476 Case 4534 5 ficientemente baixa para torná-las apropriadas para administração aos seres humanos ou aos animais inferiores a tratar. Uma quantidade segura e eficaz de substância veicular está compreendida entre cerca de 50 % e cerca de 99,99 %, preferivelmente, entre cerca de 00,9 % e cerca de 80 % e, mais preferivelmente ainda, entre cerca de 985¾ e entre cerca de 95 % da composição.

As variações na formulação destas subs-Ί0 tâncias veiculares tem como resultado uma larga variedade de produtos que pertencem ao âmbito da presente invenção.

As composições farmacêuticas tópicas de acordo com a presente invenção podem ser feitas em uma larga variedade de tipos de produtos. Estes incluem - mas 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90)08 não se limitam - soluções, loções, cremes, produtos para praia , geles, batons, "Sprys", almofadas, pomadas, pastas, espumas, e cosméticos. Estes tipos de produtos, podem compreender vários tipos de sistemas veiculares incluindo - mas não se limitando - soluções, emulsões, geles 20 e produtos solidos. 25 30

As composições farmacêuticas tópicas de acordo com a presente invenção formualdas como soluções incluem tipicamente um dissolvente aquoso ou orgânico farma ceuticamente aceitável. As expressões "dissolvente aquoso farmaceuticamente aceitável" e "dissolvente orgânico far-maceuticamente aceitável" referem-se a dissolventes capazes de manter disperso ou dissolvido o composto activo e que possui propriedades de segurança aceitáveis (por exemplo, características de irritação e de sensibilização). A água é um dissolvente aquoso tópico. Os exemplos de dissolventes orgânicos apropriados incluem propileno-glicol, butileno--glicol, polietileno-glicol (200 - 600), polipropileno--glicol (425 - 2.025), glicérol, 1,2,4-butanotriol, ésteres de sorbitol, 1,2,6-hexanotriol, etanol, isopro- = '23 = 35 > >

65.476 Case 4534 panol, butanodiol e as suas misturas. Preferivelmente, estas soluções contêm entre cerca de 0,01 % e cerca de 50% de composto activo, mais preferivelmente, entre cerca de 20 % 0,1 % e cerca de 20 %·, e entre cerca de 1 % e cerca de 80 % de dissolvente aquoso ou orgânica aceitável e mais preferivelmente, entre cerca de 1 % e cerca de 40 %.

Se as composições farmacêuticas tópicas de acordo com a presente invenção são formuladas como aerossol e forem aplicadas à pele sob a forma pulverizada, adiciona-se um agente propulsionante à composição da solução da solução. Uma referência mais completa aos agentes propulsionantes úteis de acordo com a presente invenção pode encontrar-se em Sagarin, Cosmetics Science and Technology, 2ã Edição, Vol. 2, páginas 443 - 465 (1972).

As composições farmacêuticas tópicas de acordo com a presente invenção podem ser formuladas como uma solução que compreende um agente emoliente. Um exemplo de uma composição formulada desta maneira pode ser um produto que contém agentes de absorção da luz solar. Preferivelmente, estas composições contem entre cerca de 0,1 % e cerca de 50 % do composto activo e entre cerca de 2 % e cerca de 50 % de um agente emoliente tópico farmaceutica-mente aceitável.

Tal como é utilizado na presente memória descritiva, o termo ,'emolientes,, refere-se a materiais utilizados para evitar ou eliminar a secura da pele, assim como para a protecção da pele. Conhece-se uma larga vari^ dade de agentes emolientes apropriados quepodem ser utilizados de acordo com a presente invenção. Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2^ Edição, Vol. 1, páginas 32 - 43 (1972), que se incorpora na presente memória descri^ tiva, contém numerosos exemplos de materiais apropriados. = 24 =

65.476 Case 4534

Pode preparar-se uma solução a partir de um sistema veicular sob a forma de solução. As loções compreendem preferivelmente entre cerca de 0,1 % e cerca de 20 %, mais preferivelmente, entre cerca de 1 % e cerca de 5 % de composto activo; entre cerca de 1 % e cerca de 20 %, preferivelmente, entre cerca de 5 % e cerca de 10 % de agente emoliente; e entre cerca de 50 % e cerca de 90¾ preferivelmente, entre cerca de 60 % e cerca de 80 % de á-gua.

Um outro tipo de produto que pode ser formulado a partir de um sistema veicular sob a forma de solução é um creme. Um creme de acordo com a presente invenção compreende preferivelmente entre cerca de 0,1 % e cerca de 20 %, mais preferivelmente , entre cerca de 1 % e cerca de 5 Me composto activo; entre cerca de 5 % e cerca de 50 l, preferivelmente, entre cerca de 10 % e cerca de 20 % de agente emoliente; e entre cerca de 45 % e cerca de 85 %, preferivelmente, entre cerca de 50 % e cerca de 75 % de água.

Aind aum out.ro tipo de produto que pode ser formulado a partir de um sistema veicular com a forma de solução é uma pomada. Uma pomada pode compreender uma base simples de óleos animais ou vegetais ou hidrocarbone-tos semi-sólidos (oleaginosas). As pomadas podem também compreender bases de pomada de absorção que absorvem água para formar emulsões. As substâncias veiculares da pomada devem ser solúveis em água. Uma pomada pode também compre ender entre cerca de 2 % e cerca de 10 % de um agente emoliente e ainda entre cerca de 0,1 % e cerca de 2 % de um agente espessante. Pode encontrar-se uma descrição mais com pleta de agentes espessantes úteis de acordo com a presente invenção em Segarin, Cosmetics, Science and Technology, 3â Edição, Vol. 1, páginas 72 e 73 (1972). = 25 =

V

Mod. 71 20.000 «x. 20 25 30 65.476 Case 4534

Se a substância veicular é formulada sob a forma de emulsão, entre cerca de 1 % e cerca de 1056 preferivelmente, entre cerca de 2 % e cerca de 5 % do sistema veicular compreende um agente emulsionante. Os agentes emulsionantes podem ser não iónicos, aniónicos ou ca-tiónicos. São descritos agentes emulsionantes apropriados, por exemplo, na patente de invenção Norte-americana 3 755 560, publicada em 28 de Agosto de 1973 e concedida a Dickert e col., na Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 421 769, publicada em 20 de Dezembro de 1983 e concedida a Dixon e col.; e em McCutcheonfs Detergents and Emulsifiers, North American Edition, páginas 317 - 324 (1986); as quais se incorporam na presente memória descritiva como referência. Os agentes emulsionantes preferidos são aniónicos ou não iónicos, muito embora os outros tipos possam também ser utilizados.

As loções e os cremes podem ser formula dos como emulsões e ainda como soluções. Preferivelmente, essas loções compreendem entre cerca de 0,1 % e cerca de 20 %, mais preferivelmente, entre cerca de 1 % e cerca de 5 % de composto activo; entre cerca de 1 % e cerca de 20%, preferivelmente, entre cerca de 5 % ecerca de 10 % de agente emoliente; entre cerca de 25 % e cerca de 75 %, preferivelmente, entre cerca de 45 % e cerca de 95 % de água; e entre cerca de 0,1 % e cerca de 10 %, preferivelmente, entre cerca de 0,5 % e cerca de 5 % de agente emulsionante. Esses cremes contêm preferivelmente entre cerca de 0,1 % e cerca de 20 %, mais preferivelmente, entre cerca de \% e cerca de 5 % de composto activo; entre cerca de 1 % e cerca de 20 %, preferivelmente, entre cerca de 5 % e cerca de 10 % de agente emoliente; entre cerca de 20 % e cerca de 80 %, preferivelmente, entre cerca de 30 % e cerca de 70 % de água; e entre cerca de 1 % e cerca de 10 %, preferivelmente, entre cerca de 2 % e cerca de 5 % de agente 35 = 26 = 1 1

Mod. 71 - 20.000 ex.-90/08 20 25 65.476 Case 4534 emulsionante.

Na técnica da cosmética, são conhecidas preparações para tratamento da pele de emulsão simples, tais como loções e cremes, do tipo de óleo em água e do tipo de água em óleo e são úteis nas composições de acordo com a presente invenção. De acordo com a presente invenção. De acordo com a presente invenção, são também úteis as composições de emulsão de fases múltiplas, tais como as do tipo de água em óleo em água, como se refere na patente de Invenção Norte-Americana Número 4 254 105, concedida a Fa-kuda e col. e publicada em 3 de Março de 1981, que se incorpora na presente memória descritiva como referência. Em geral, estas emulsões de fase única ou de fases múltiplas contêm água, agentes emolientes e agentes emulsionantes como ingredientes essenciais. 0s sistemas veiculares de emulsão tripla compreendem uma emulsão de óleo em água em fluido de silicone, como se descreve na Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 960 764, concedida a Figueroa e publicada em 2 de Outubro de 1990, são também úteis de acordo com a presente invenção. Preferivelmente, este sistema de substâncias veiculares de emulsão tripla podem combinar-se com entre cerca de 0,1 í e cerca de 20 %, mais preferivelmente, entre .cerca de 1 % e cerca de 5 % de composto acti vo, para se obter a composição farmacêutica tópica de acordo com a presente invenção.

Outro sistema veicular com a forma de emulsão útil nas composições farmacêuticas tópicas de acordo com a presente invenção é um sistema de substância veicular de micro-emulsão. Este sistema compreende entre cerca de 9 % e cerca de 15 % de esqualano; entre cerca de 25% e cerca de 40 % de óleo de silicone; entre cerca de 8 % e cerca de 20 % de um álcool gordo; entre cerca de 15 % e = 27 = 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 20/08 30

65.476 Case 4534 cerca de 30 % de éster de polioxietileno-sorbitano-mono--ácido gordo (comercialmente disponível sob a designação comercial de Tweens) ou outros agentes não iónicos; e entre cerca de 7 % e cerca de 20 % de água. Este sistema veicular é preferivelmente combinado com entre cerca de 1 jí e cerca de 5 % de composto activo.

Se as composições farmacêuticas tópicas de acordo com a presente invenção forem formuladas como gel ou como baton cosmético, adiciona-se uma quantidade apropria da de um agente espessante, como se indicou antes, à formulação do creme ou da loção.

As composições farmacêuticas tópicas de acordo com a presente invenção podem também ser formuladas como produtos de maquilhagem tais como pomadas de base.

As composições farmacêuticas tópicas de acordo com a presente invenção podem também ser formuladas como almofadas contendo medicamentos. Os exemplos a-propriados destas almofadas são completamente descritos nas Patentes de Invenção Norte-Americanas Números 4 891 227 e 4 891 228 concedidas a Thaman e col., ambas publicadas em 2 de Janeiro de 1990, cujas indicações se incorporam na presente memória descritiva como referência.

As composições farmacêuticas tópicas de acordo com a presente invenção podem conter, além dos componentes antes mencionados,uma larga variedade de substâncias solúveis em óleo adicionais e/ou substâncias solúveis em água convencionalmente utilizadas nas composições tópicas, com os níveis de teores estabelecidos pela técnica. Várias substâncias solúveis em água podem também estar presentes nas composições de acordo com a =-28 : = 35

10 15

Mod. 71 - 20.000 ex- - 90J08 20 25 65.476 Case 4534 presente invenção. Estas incluem agentes humectantes, proteínas e polipeptidos, agentes preservantes e agentes al-calinizantes. Além disso, as composições tópicas de acordo com a presente invenção podem conter agentes auxiliares cosméticos convencionais, tais como corantes, agentes opa-cificantes (por exemplo, dióxido de titânio), pigmentos e perfumes.

As composições farmacêuticas tópicas de acordo com a presente invenção podem também incluir uma quantidade segura e eficaz de um agente que facilita a penetração. A quantidade preferida de agente que facilita a penetração está compreendida entre cerca de 1 % e cerca de 5 % da composição. Um agente que facilita a penetração útil de aoordo com a presente invenção é o polímero não iónico com a designação da CTFA de poliacrilamida e isopa-rafina e laurete 7, disponível como Sepigel da firma Sep-pic Corporation. É também útil o poliquatérnio-32 e óleo mineral conhecido como SalCare SC92, disponível na firma Allied Colloids, Suffolk, VA, Estados Unidos da América. Estra classe de compostos é uma classe de polímeros catió-nicos que são geralmente descritos na Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 628 078, concedida a Glover e col., publicada em 9 de Dezembro de 1986 e na Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 599 379, concedida a Flesher e col., e publicada em 8 de Julho de 1986, ambas incorporadas na presente memória descritiva como referencia.

Referem-se exemplos de agentes auxiliares de penetração úteis, entre outros, nas Patentes de Invenção Norte-Americanas Números 4 537 776 concedida a Coo-per, publicada em 27 de Agosto de 1985; 4 552 872, conce dida a Cooper e col. e publicada em 12 de Novembro de 1985; 4 557 934, concedida a Cooper e publicada em 10 de Dezembro = 29 = * > * > Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 65.476 Case 4534 de 1985; 4 130 667, concedida a Smith e publicada era 19 de Dezembro de 1978; 3 989 816, concedida a Rhaadhyaksha e publicada era 2 de Novembro de 1976; 4 017 641, concedida a Digiulio e publicada era 12 de Abril de 1977; e no Pedido de Patente de Invenção Europeia 0043738, depositado por Cooper e col. e publicado era 13 de Janeiro de 1982.

De acordo com a presente invenção, é também possível incluir outros aditivos convencionais dos produtos para tratamento da pele, por exemplo, pode usar-se colagénio, ácido hialurónico, elastina, hidrolisados, ólec de prímula, óleo de jojoba, factor de crescimento da e-piderme, saponinas de soja, mucopolissacáridos e as suas misturas.

Composiçges de Limpeza

As composiçges de limpeza da pele de acordo com a presente invenção compreendem, além do composto activo, um agente tensio-activo cosmeticamente aceitável. A expressão "agente tensio-activo cosmeticamente acei tável" refere-se a um agente tensio-activo que é não só um eficaz agente de limpeza da pele mas que também pode ser utilizado sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e consequências semelhantes. Além disso, o agente tensio-activo deve ser capaz de poder ser misturado com o composto activo de maneira tal que não haja interacção que possa reduzir substancialmente a eficácia da composição na regulação das rugas da pele e/ou da atrofia da pele.

As composições de limpeza da pele de acordo com a presente invenção contêm preferivelmente entre cerca de 0,1 % e cerca de 20 %, preferivelmente, entre cerca de 1 % e cerca de 5 % de composto activo e entre cer ca de 1 % e cerca de 90 %, mais preferivelmente, entre cerca de 1 % e cerca de 10 % de um agente tensio-activo cos- 35 = 30 = > 65.476

Case 4534 meticamente aceitável. 5

A forma física das composições de limpeza da pele não é crítica. As composições podem ser formu ladas, por exemplo, como barras de toilete, líquidos, pa£ tas, espumas ou almofadas. 0 componente tensio-activo das composições de acordo com a presente invenção é escolhido de agentes tensio-activos aniónicos, não iónicos, híbridos, an-fotéricos, bem como misturas destes agentes tensio-activos. Estes agentes tensio-activos são bem conhecidos dos peritos na técnica dos detergentes.

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

As composições de limpeza da pele da presente invenção podem opcionalmente conter, aos seus níveis estabelecidos pela técnica, substâncias que são convencionalmente utilizadas em composições de limpeza da pele. Régulação das Rugas e/ou da Atrofia da Pele de Mamíferos A quantidade dos componentes activos e a frequência do tratamento variam dentro de largos limites, dependendo do nível de enrugamento e/ou da atrofia da pele já existente no paciente, da taxa de formação posterior de rugas e/ou de atrofia e do nível de regulação pretendido.

Preferivelmente, a composição é aplicada à pele por meio de aplicação tópica crónica de uma quantidade segura e eficaz da composição para regular as rugas e/ou a atrofia da pele de mamíferos. A quantidade de compostos activos e a frequência da aplicação tópica à pele podem variar dentro de largos limites, dependendo das necessidades pessoais mas sugere-se como exemplo que a = 31'· = * *

65.476 Case 4534 frequência de aplicação tópica varie entre cerca de uma vez por semana até cerca de dez vezes por dia, preferivelmente entre cerca de duas vezes por semana a quatro vezes por dia, mais preferivelmente, entre cerca de três vezes por semana e cerca de três vezes por dia e, de maneira especialmente preferível, entre cerca de uma ou duas vezes por dia. A composição para aplicação tópica compreende entre cerca de 0,01 % e cerca de 50 %, preferivelmente, entre cerca de 0,1 % e cerca de 20 %, mais preferivelmente, entre cerca de 1 % e cerca de 5 % de composto activo. Por aplicação "crónica", pretende-se significar na presente memória descritiva que o período de aplicação tópica pode ser durante toda a vida do paciente, preferivelmente, durante um período de pelo menos cerca de tris semanas, mais preferivelmente, entre cerca de três meses e cerca de vinte anos, mais preferivelmente entre cerca de seis "meses e cerca de dez anos e mais preferivelmente ainda, entre cerca de um ano e cerca de cinco anos, obtendo-se como resultado a regulação das rugas e/ou da atrofia da pele de mamíferos.

No caso das composições de acordo com a presente invenção, deve aplicar-se uma quantidade segura e eficaz do composto activo e uma quantidade segura e eficaz de um ou mais agentes auxiliares incluindo agentes de absorção da luz solar, agentes anti-inflamatórios, vitaminas, agentes anti-oxidantes/eliminadores de radicais agentes quelantes, agentes retinóides, derivado de N--acetil-L-cisteína, agentes de protecção da pele e/ou derivados de benzofurano, simultaneamente. Tal como é utilizada na presente memória descritiva, a expressão "aplicação simultânea" ou o termo "simultaneamente" significa que se faz a aplicação dos agentes à pele no mesmo = 32 = 1 k 5 10 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 65.476 Case 4534

sítio do organismo e aproximadamente ao mesmo tempo. Muito embora isso possa ser conseguido aplicando os agentes separadamente à pele, preferivelmente aplica-se à pele uma com posição que compreende todos os agentes pretendidos misturados. A quantidade de agente de absorção da luz solar aplicada varia geralmente entre cerca de 0,02 mg e cerca de 1 mg por centímetro quadrado de pele. A quantidade de a-gente anti-inflamatório aplicada varia geralmente entre cerca de 0,005 mg e 0,5 mg, preferivelmente, entre cerca de 0,01 mg e cerca de 0,1 mg por centímetro quadrado de pele. A quantidade de agente anti-oxidante/eliminador de radicais geralmente aplicada varia entre cerca de 0,001 mg e cerca de 1 mg, preferivelmente, entre cerca de 0,05 mg e cerca de 0,5 mg por centímetro quadrado de pele. A quanti dade de agente quelante geralmente aplicada varia entre cer ca de 0,001 mg e cerca de 1 mg, preferivelmente, entre cerca de 0,01 mg e cerca de 0,5 mg e, mais preferivelmente ainda, entre cerca de 0,05 mg a cerca de 0,1 mg por centímetro quadrado de pele. A quantidade de retinóide aplicada varia geralmente entre cerca de 0 ,00001 mg e cerca de 0,02 mg por centímetro quadrado de pele, preferivelmente, entre cerca de 0,001 mg e cerca de 0,01 mg por centímetro quadrado. A quantidade de derivado de benzofurano'aplicada varia geralmente entre cerca de 0,001 mg e cerca de 1 mg, preferivelmente, entre cerca de 0,01 mg e cerca de 0,5 mg por centímetro quadrado de pele por aplicação. A quantidade de composto activo aplicada varia geralmente entre cerca de 0,001 mg e cerca de 1 mg por centímetro quadrado de pele por aplicação, preferivelmente entre cerca de 0,01 mg e cerca de 0,5 mg por centímetro quadrado de pele por aplica ção e, mais preferivelmente, entre cerca de 0,05 mg a cer ca de 0,25 mg por centímetro quadrado de pele por aplicação.

Os seguintes exemplos descrevem mais 33 = 30 a a

65.476 Case 4534 pormenorizadamente e demonstram as formas de realização preferidas dentro do âmbito da presente invenção. Os exem pios são apresentados apenas oom o fim de servirem de ilus tração e não se destinarem a servir como limitação da presente invenção, visto que são possíveis muitas variações sem afastamento do respectivo espírito e âmbito.

EXEMPLOS

Exemplo I

Prepara-se uma almofada de acordo com a presente invenção utilizando os seguintes ingredien-

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/03 20 25 30

Composição da almofada

Substrato A

Tecido não urdido à base de celulose

Substrato B

Poliéster (deriier = 6) O Orion (denier 8)J 2

Resina de estireno-butadieno % em peso 100,0 45.0 15.0 40,0

Laminado 100,0

Massa fundida de po de polietileno 35 = 34 1 5 10 65.476 Case 4534 V. 1993

Composigão Activa % em peso Ácido salicílico 2,0 Metil-cocoil-taurato de Na 3,0 C2H^0H (95 % etanol) 35,0 Destilado de bamamele 5,0 Quaternium-22 1,0 Mentol 0,1 Gel de aloés verdadeira 0,5 Perfume 0,05 Água q.b.

Mod. 71 -20.000 βχ.-5Ό/08 15 1 2 3 20 4 5

Obtido de James River como Airtex Spec 382.

Obtido de Eastern Chemical Company.

Obtido de American Cyanamid.

Obtido de Reichold como tylac 68-500 (proporção de estireno para butadieno 80 : 20).

Obtido de Quantum Chemical de microteno como pó.

0 substrato A tem um peso unitário de base igual a cerca de 65,9 gramas por metro quadrado (55 gramas por jarda quadrada) e uma espessura igual a cerca de 0,89 milímetro (35 milésimos). O substrato B tem um peso unitário de base igual a cerca de 77,8 gramas por metro quadrado (65 gramas por jarda quadrada, e uma espessura compreendida entre cerca de 1,78 e 2 milímetros (70 e 80 milésimos). Os dois materiais são laminados conjuntamente aplicando um pequeno revestimento de pó de po-lietileno ao substrato A e aquecendo com lâmpadas de infravermelho. 0 substrato A e o substrato B são então uni- 35 = 35- = i i

65.476 Case 4534 dos de maneira a formar um rolo para comprimir e ligar os materiais. 0 tecido não urdido resultante tem uma espessura compreendida entre cerca de 2,29 e 2,54 milímetros 90 e 100 milésimos de polegada). Corta-se então o material resultante de maneira a obter-se uma porção com a forma oval (5x7 centímetros). Combinam-se os componentes acti-vos de maneira a formarem uma solução e satura-se uma almofada com esta solução.

Esta composição I útil para aplicação tópica para regular as rugas da pele e/ou a atrofia da pele. É apropriada a utilização de uma quantidade de composição que deposita cerca de 2 mg por centímetro quadrado de pele de composto activo.

Exemplo II

Prepara-se uma almofada de acordo com a presente invenção combinando os seguintes componentes como no Exemplo I:

Composição da almofada % em peso

Substrato A

Tecido não urdido à base de 100,0 celulose

Substrato B

Poliéster (denier = 6) 45,0

Orion (denier = 8) 15,0

Resina de estireno-butadieno 40,0

Laminado

Massa fundida de pó de polietileno 100,0 = -36 = 1 4 5 10 15

Mod. 71 -20.000 ax. -90/08 20 25 30 65.476 Case 4534

Composição Activa % em peso Áoido salicílico 2,0 C2H^0H (95 % etanol) 35,0 Glicerina 2,0 Gel de aloés verdadeira 1,0 Mentol 0,05 Trietanol amina 0,7 Perfume 0,15 Água q.s. Esta composição é útil para aplicação tópica para regular as rugas da pele e/ou a atrofia da pele. É apropriada a utilização de uma quantidade de 2 composição que deposite cerca de 2 mg/cm de composto activo sobre a pele. Exemplo III Prepara-se binando os seguintes componentes mistura convencionais: uma composição tópica com e utilizando técnicas de Composição Activa % em peso Ácido salicílico 1,25 Ácido ascórbico 5,00 Metil-cocoil-taurato de Na 1,5 C2HçOH (95 % etanol) 45,0 Destilado de hamamele 5,0 Quatérnio-22 1,0 = 37 = 35 s >rr 4 5 10 65.476 Case 4534

(Continuação) Composição Aotiva em peso

Mentol Perfume Água 0,05 0,05 41,15

Esta composição é útil para aplicação tópica com o fim de regular as rugas da pele e/ou a atrofia da pele. É apropriada a utilização de uma quantidade de composição que deposite cerca de 2 mg por centímetro quadrado de composto activo sobre a pele.

Mod. 71 -20.000 tuc. -50/08 15 Exemplo IV Prepara-se uma composição tópica com binando os seguintes componentes e usando a tecnologia de mistura convencional: 20 Ingrediente % em peso/peso 25 30 Água purificada 54,0 Álcool SD 40 40,0 Poliacrilamida e isoparafina 1 em -]i| e laurete-7 4,0 Ácido salicílico 2,0

Adiciona-se água a um recipiente de tamanho apropriado. Enquanto se mistura com uma velocidade moderada (300 rotações por minuto), adicionam-se a água, a poliacrilamida-isoparafina e o laurete 7. Separadamente, coloca-se o álcool num recipiente e tapa-se. Usando um 35

65.476 Case 4534 misturador Lightnin’ com uma pá propulsora de três lâminas, adiciona-se o ácido salicílico ao álcool e mistura-se a baixa velocidade (100 rotações por minuto) até que todo o ácido salicílico se dissolva. Adiciona-se o álcool lente-mente à fase aquosa para formar o gel. Mistura-se o gel resultante a velocidade moderada até se atingir a uniformidade.

Esta composição é útil para aplicação tópica para regualr as rugas da pele e/ou a atrofia da pele. A utilização de uma quantidade de composição que deposite cerca de 2 mg por centímetro quadrado de composto activo na pele é apropriada.

Exemplo V

Prepara-se uma composição tópica combinando os seguintes componentes e usando a tecnologia de mistura convencional como no Exemplo IV:

Ingrediente Água Álcool SD 40 Salcare SC921 Ácido salicílico Mentol Mg2EDTA Glicerina % em peso/peso q.s. 40,0 3.0 2.0 0,05 0,05 2,00

Salcare SC92 é um copolímero de acilamida e um acrilato catiónico que se pode obter em Allied Colloids. = 39 = 1 Γ, € 65.476 Case 4534

Esta composição é útil para aplicação tópica para regular as rugas da pele e/ou a atrofia da pele. É apropriada a utilização de uma quantidade de composição que deposite cerca de 2 mg por centímetro quadrado de composto activo sobre a pele. 10

Lisboa, 2S FEV. 1993 15

Por RICHARDSON VICKS INC.

Mo d. 71 -20.000 ax.- 90/08 20 25 30

7ASCQ mmws WW Ager«ie ($· Prepi^iJao'· _ _ €*tí!érf®-Arca ea Conceiçõ®, 3, 1.·Ί100 LÍSWW = 40 = 35

Claims

« 65.^76 Case 4534

10 15 Mod. /1 - 20.000 οχ. - 90/08 20 = REIVINDICAÇOES = 1^.- Composição para o controle de ru-gas ou da atrofia da pele de mamíferos, caracterizada pelo facto de compreender: (a) uma quantidade segura e eficaz de ácido sali cíclico j (b) um outro agente activo escolhido do grupo que consiste numa quantidade segura e eficaz de um agente de absorção de radiação solar, um agente anti-inflamatório, uma vitamina, um agente anti-oxidante, um agente quelante, um retinóide, um derivado de benzofurano, um derivado de N-acetil-L-cisteína e um agente de protecção da pele seus derivados e suas misturas; e (c) uma substância veicular farmacêuticamente aceitável. 2§.- Composição de acordo com a reivin dicação 1, caracterizada.pelo facto de compreender entre 0,01$ e 50$ de ácido salicíclico, preferivelmente, entre 0,1$ e 20$ de ácido salicíclico. 3-.“ Composição de acordo com a reivin dicação 2, caracterizada pelo facto de a substância veiculai farraacêuticamente aceitável ser uma substância veicular tópica. 4^Composição de acordo com a reivin dicação 3» caracterizada pelo facto de a substância veicular tópica compreender: 35 = 1 = 10 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 65Λ76 Case 453^·

(a) entre 10 e ÓO por cento em peso de C^H^OH ou Ο^ΗγΟΗ; (b) entre 30 e 80 por cento em peso de água; e (c) entre 0,2 e 5,0 por cento em peso de metil--cocoil-taurato de sódio ou metil-oleoil--taurato de sódio; tendo a composição um valor do pH compreendido entre 2 e 3»5· 5&Composição de acordo com a reivin dicação h, caracterizada pelo facto de compreender adicionalmente uma quantidade segura e eficaz de um agente de absorção da luz do sol. 6^,- Composição de acordo com a reivin dicação 5, caracterizada pelo facto de a referida substância de absorção da luz do sol ser escolhida do grupo que consiste em p-metoxi-cinamato de 2-etil-hexilo, butil-me-toxi-dibenzoil-metano, 2-hidroxi-4-metoxi—benzofenona, ácido octil-dimetil-p-aminobenzóico e as suas misturas. 7-.~ Composição de acordo com a reivin dicação caracterizada pelo facto de o mencionado agente anti-inflamatório ser escolhido do grupo que consiste em hidrocortisona, hi dro xil-triamcinolona, alfa-metil-dexa-metasona, fosfato de dexametasona, dipropionato de be-clometasona, valeriato de clobetasol, desonida, deso-ximetasona, acetato de desoxicorticosterona, dimetasona diclorisona, diacetato de diflorasona, valeriato de diflucortolona, fluadrenolona, acetonida de flucorolona fludrocortisona, pivalato de flumetasona, acetonida de fluosinolona, fluocinonida, éster de butilo de flucor-tina, fluocortolona, acetato de flupredenideno (flupre- 35 = 2 = r 1 5 10 16 65.476 Case 4534

Mod. 71 - 20.000 «*. - 90/08 20 dnilideno), flurandrenolona, halcinonida, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metil-pre-dnisolona, acetonida de triamcinolona, cortisona, cor-todoxona, flucetonida, fludocortisona, diacetato de difluorosona, acetonida de fluradrenolona, medrisona, amcinafel, amcinafida, betametasona e parte restante dos seus ésteres, cloroprednisona, acetato de predniso-na, clocortelona, clescinolona, diclorisona, diflu-prednato, flucoronida, flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valeriato de hidrocortisona, ciclopentil-propionato de hidrocortisona, hidro-cortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclomatasoiia, triamcinolona, piroxicam, isoxicam, tenoxicam, sudoxicam, CP-14 304, aspirina, disalcide, benorilato, trili- sato, safaprin, solprin, diflunisal e fendosal, diclofenac, fenclofenac, indometacina, silindac, tol^ metin, isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacina, acematacin, fentiazac, zomepirac, clidanac, oxepi-nac e felbinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico e ácido tolfenâmico, ibuprofen, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, quetoprofen, fenoprofen, fenbufen, indoprofen, pir- profen, carprofen, oxaprozin, pranoprofen, miropro-fen, tioxaprofen, suprofen, alminoprofen e tiapro- fenic, fenibutazona, oxifenbutazona, feprazona, azapropazona e trimetazona e as suas misturas. 8^,- Composição de acordo com a reivin 30 dicação 4, caracterizada pelo facto de o citado agente antdL -oxidante ou de eliminação da radicais ser escolhido do gru po que consiste em ácido ascérbico, tocoferol, ácidos hidroxi-benzéicos butilados, ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-te-trametil-cromano-2-carboxxlico, ácido gálico, ácido 35 árico, ácido sórbico, N,N-dietila-hidroxilamina, ami- = 3 = 65.476 Case 4534 1 noguanidina, compostos de sulfidrilo e ácido di-hidro-xi—fumarico e os seus derivados e as suas misturas, 9-.- Composição de acordo com a reivin ® dicação 4, caracterizada pelo facto de o referido retinóide ser escolhido do grupo que consiste em ácido retinóico totalmente trans, ácido 13-cis-retinóico e as suas misturas. 10 15 Mod. 71 - 20.000 αχ. - 90/03 20 25 30 10&.- Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo facto de o mencionado agen te de protecção da pele ser escolhido do grupo que consiste em alantoína, gel de hidróxido de alumínio, subnitrato de bismuto, ácido bórico, calamina, manteiga de cacau amido de milho, dimeticona, glicerina, caulino, derivado de células de levedura vivas, vaselina, óleo de fígado de tubarão, bicarbonato de sódio, enxofre, ácido tânico, vaselina branca, acetato de zinco, carbonato de zinco e óxido de zinco e as suas misturas. Lisboa, 2S.PEV.i993 Por RICHAEDS0N VICKS INC.

VASCO MARQUES Ififf Agtoie C:>c<ei de Prop··!··'-·.·'·.· Inf^ist-ol Qiflórlo -AfS» «a Conceição, 3, 1>·Πβ0 USW* 35 = 4 =