PT101092A

PT101092A - Processo decontrolo das rugas e/ou da atrofia da pele com a utilizacao do acido salicilico

Info

Publication number: PT101092A
Application number: PT101092A
Authority: PT
Inventors: Roy Lonnie Blank
Original assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1991-11-25
Filing date: 1992-11-25
Publication date: 1994-02-28
Also published as: US5652230A; US5780457A; US5691327A; ATE198702T1; US5597814A; US5801163A; US5652229A; US5595984A; US5620965A; US5962441A; AU3073792A; EP0958810A2; US5573759A; WO1993010756A1; US5843926A; EP0958810A3; US5616572A; EP0614354A1; ES2195461T3; JPH07501541A

Description

*65475 Case 4533

1 UTILIZAÇÃO DE ÁCIDO SALIClLICO PARA CONTROID DE

RUGAS DA PELE E/OU ATROFIA DA PELE

Campo Técnico 5 A presente invenção refere-se ao campo de anti-enve-lhecimento da pele. Especificamente, a presente invenção refere-se a novos processos para eliminar e evitar rugas na pe le de mamíferos. 10

Antecedentes da Invenção

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 A pele está submetida a abusos provocados por muitos factores extrínsecos (ambientais), assim como factores in-15 trínsecos (crono-envelhecimento). Um factor extrínseco vul-garíé a exposição e radiação ultravioleta. Quer seja extrínseco quer seja intrínseco, o abuso tem como resultado a formação de rugas na pele. Para muita gente, as rugas na pele constituem um motivo para lembrar o desaparecimento da juven 20 tude. Como resultado, a eliminação das rugas tornou-se um negócio importante nas sociedades em que se procura conservar a-juventude. Os tratamentos vão desde os cremes cosméticos e humidificadores até às várias formas de cirurgia cosmética . 25 30 0 crono-envelhecimento tem como resultado o adelgaçamento e a degradação geral da pele.Quando a pele envelhece naturalmente, há uma redução nas células e nos vasos sanguíneos que abastecem a pele. Há também uma aplanação da junção der-mer epiderme que tem como resultado uma resistência mecânica mais fraca desta junção. Como consequência, as pessoas mais velhas são mais susceptíveis de formação de ampolas em casos de trauma mecânico ou de processos de doença (veja-se Oikarinen (1990) "The Aging of Skin: Chronoaging Versus Photoaging", em Photodermatol. Photoimmunol. Photomed., voL 7, páginas 3 e 4). 2 35 1 í §5475 Case 4533 OTEV.1 / 5 10 15

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Sabe-se que se pode utilizar ácido salicílico no tratamento do acne; vejam-se, por exemplo, as patentes de Inven ção Norte AmericanasNúmeros 4 891 227 e 4 891 228 de Thaman e col., ambas .concedidas em 2 Janeiro de 1990, cujas memórias descritivas se incorporam na presente memória descritjL va. Além disso, o ácido salicílico tem sido utilizado na remoção de verrugas, espigões e calos; no tratamento da?.psoría-se, dermatite siborreica e caspa; e no tratamento tópico de infecções de tinha. Encontra-se uma lista de produtos comercialmente disponíveis que contêm ácido salicílico em Physician's Desk Reference, 45- Edição, 1991, página 323. No entanto, estas utilizações do ácido salicílico da técnica anterior têm envolvido geralmente tratamentos a curto prazo em que se utilizam doses relativamente grandes de ácido (isto é, suficiente para provouar uma irritação significativa e muitas vezes a queda da pele) a fim de se obter a cura ou o tratamento de um estado particular, tal como a remoção de comedões, em posição ao tratamento persistente da pele no envelhecimento normal. 20

Objectivos da Presente Invenção 25 É um objectivo da presente invenção proporcionar um processo para regular a presença de rugas e/ou da atrofia da pele de mamíferos, que compreendem o tratamento da pele do mamífero com uma quantidade anti-rugas/anti-atrofia.

Sumário da Invenção 30 A presente invenção refere-se a um processo para re gular a presença de rugas e/ou a atrofia da pele de mamíferos, que compreende o tratamento crónico da pele com uma quantidade segura e eficaz de ácido salicílico.

Todas as percentagens e proporções indicadas na pre-35 sente memória descritiva são em peso e todas as medições são 3

x65475 Case 4533 1 feitas a 259 C, a não ser que se indique de outra maneira.

Descrição Pormenorizada da Invenção c 5 10

Tal como é utilizado na presente memória descritiva, o termo "alquilo" significa uma cadeia que contém átomos de carbono não substituída, que pode ser linear, ramificada ou cíclica, preferivelmente linear ou ramificada e, mais preferivelmente, linear; saturada, mono-insaturada (isto é, com uma ligação dupla ou tripla na cadeia) ou poli-insaturada (isto é, duas ou mais ligações duplas na cadeia, duas ou mais ligações triplas na cadeia; uma ou mais ligações duplas e uma ou mais ligações triplas na cadeia), preferivelmente, sa, turada. 15

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Tal como é utilizada na presente memória descritiva, a expressão "aplicação tópica" duma composição significa apli car directamente ou espalhar essa composição sobre a pele exterior. Tal como é utilizada na presente memória descritiva, a expressão "farmaceuticamente aceitável" significa que os fármacos, medicamentos ou ingredientes inertes que o termo descreve são apropriados para utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e de animais inferiores, sem toxicji dade indevida, incompatibilidade, instabilidade, irritação, resposta alérgica e efeitos semelhantes, compatível com uma proporção razoável de benefício/risco. Tal como é utilizada na presente memória descritiva, a expressão "regulação de rugas" significa evitar, retardar, interromper ou inverter o processo de formação das rugas na pele de mamíferos. Tal como é utilizada na presente memória descritiva, a expressão "atrofia da pele" significa o fenómeno que consiste na diminuição da espessura e/ou na degradação geral da derme, muitas vezes caracterizada por uma diminuição do cola génio e/ou da elastina, assim como um número diminuído, um 4 35 1 5 10 15

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/ menor tamanho e potencial de duplicação das células fibro -blásticas. A atrofia da pele é um resultado natural do envelhecimento. A atrofia da pele é muitas vezes um efeito secundário indesejável resultante de tratamento com corticos-teróides. Tal como é utilizada na presente memória descritiva, a espressão "regulação da atrofia da pele" significa evitar, retardar, interromper ou inverter o processo de atrofia da pele de mamíferos. Tal como é utilizada na presente memória descritiva, a expressão "quantidade segura e eficaz" significa uma quantidade de composto ou de composição suficiente para provocar de maneiras significativa uma modificação positiva do estado a ser tratado, mas suficientemente pequena para evitar efeitos secundários graves (com uma proporção de benefício/risco razoável), dentro do âmbito da apreciação média segura. A quantidade segura e eficaz do composto ou da composição varia com o estado particular a ser tratado, a idade e a condição física do paciente a tratar,a severidade das composições, a duração do tratamento, a natureza da terapia simultânea, ou o composto ou a composição específicos empregadosf a substância veicular farmaceuticamente aceitável particular utilizada a factores semelhantes dentro do conhecimento e da perícia do médico assistente. Tal comoéutilizada na presente memória descritiva, a expressão "tratamento crónico" significa o tratamento continuado com um agente activo durante um prolongqdo espaço de tempo durante a vida do paciente, preferivelmente pelo menos durante cerca de três semanas, mais preferivelmente, com preendido entre cerca de três meses e cerca de vinte anos, mais preferivelmente, entre cerca de três meses a cerca de dez anos e, mais preferivelmente ainda, entre cerca de um ano e cerca de cinco anos. Tal como são indicados na presente memória descritive os valores das percentagens são em peso, a não ser que se 5 30 65475 Case 4533

1 especifique de maneira diferente.

Composto Activo 5 10 15

Mod. 71 · 20.000 e*. - 90/08 20 25 30 A presente invenção refere-se a um processo para regu lar a existência de rugas e/ou de atrofia da pele de mamíferos, que compreende o tratamento da pele com uma quantidade segura e eficaz de uma composição que compreende um componen te activo constituído por ácido salicílico. 0 componente activo de ácido salicílico pode ser ácido salicílico em combinação com outros ingredientes activos descritos mais adiante, 0 mais preferido é o ácido salicílico em solução hidro-alco-ólica. 0 ácido salicílico é um componente activo bem conhecido e é geralmente descrito na Patente de Invenção Norte--Americana 4 514 385, depositada por Damani e col., cedida a Alcon Laboratories e concedida em 30 de Abril de 1985. A substância veicular tópica preferida compreende uma solução hidro-alcoólica a pH compreendido entre 2 e 4 ácido salicílico como ingrediente activo anti-acne em conjunto com um componente tênsio-activo aniónico específico. Mais preferivelmente, este ingrediente activo é uma composição hidro--alcoólica estável com um valor de pH compreendido entre 2 e 4 que contém entre cerca de 0,2 e cerca de 5% em peso de ácido salicílico e entre cerca de 0,2 e cerca de 5% em peso de metil-cocoil-taurato de ácido e/ou metil-oleoil-taurato de sódio como componente tênsio-activo aniónico. Geralmente, inclui-se uma quantidade suficiente de um componente alcalino cosmeticamente aceitável (isto é, um agente alcalinizante) para proprocionar e manter a composição com um pH compreendi do entre cerca de 2 e cerca de 4. Como componente alcoólico do dissolvente hidro-alcoó- lico, prefere-se entre cerca de 10 e cerca de 60% em peso de álcool etílico, medido como teor total de CoH,-0H . . , 5 25, muito embo ra possa também ser beneficamente utilizado uma quantidade 6 35 1 5 10 15

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igual ao álcool isopropílico (C^HyOH). Também é preciso entre cerca de 30 e cerca de 8% em peso de água como componente aquoso do dissolvente fiídfó-alcoólico. 0 componente tênsio-activo aniónico desta composição activa, isto é, o componente de agente tênsio-activo de tau-rato é, especificamente dirigido para metil-cocoil-taurato de sódio e metil-oleoil-taurato de sódio, ambos os quais são facilmente disponíveis em diversos fornecedores comerciais, como se indica em The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Asso-ciation (CTFA), Cosmetic Ingredient Dictionary, 39 Edição, 1982, páginas·" 286-287. Muito embora- seja preferido utilizar o agente tênsio--activo de taurato como único agente tênsio-activo nas compo sições activas, podem incluir-se também outros agentes tên-sio-activos, tendo preferência o tipo iónico sobre o tipo aniónico não irritantes para a pele que o primeiro possui. Os agentes tênsio-activos do tipo catiónico, que são os mais irritantes para a pele, são os menos preferidos por causa da sua marcada susceptibilidade à hidrólise ao pH acídico baixo das presentes composições. 0 valor do pH do componente activo preferido compreendido entre cerca de 2 e cerca de 3,5, pode conseguir-se pe lo uso de sistemas tampão primários ou duais apropriados cos méticamente aceitáveis. Na maior parte dos casos, o pH resultante da solução hidro-alcoólica do ácido salicílico é ligeiramente menor ou tem um valor na extremidade inferior do intervalo indicado e tudo o que é preciso para ajustar o pH a um valor pretendido mais elevado dentro da gama indicada consiste em adicionar um aditivo alcalino tal como é vulgarmente utilizado em formulações cosméticas para essa finalidade. Muito ambora se prefira o carbonato de sódio, outros agentes alcalizantes apropriados incluem carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, trieta-nolamina e semelhantes. Se for considerado necessário modifi car ou ajustar o pH a um valor menor, pode empregar-se um 7 35 5 10 16

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agente acidulante cosmeticamente aceitável apropriado, tal como, por exemplo ácido cítrico.

Composições Farmacêuticas

De acordo com uma forma de realização preferida, o tratamento emprega a utilização de uma composição farmacêutica tópica que compreende o componente activo e uma substancia veicular farmaceuticamente aceitável. A expressão "substância veicular farmaceuticamente aceitável", tal como é uti lizada na presente memória descritiva, significa um ou mais diluentes sólidos ou líquidos compatíveis com a carga ou substâncias de micro-encapsulamento apropriadas para administração a seres humanos ou a animais inferiores. As substâncias veiculares farmaceuticamente aceitáveis têm de ser de uma pureza suficientemente elevada e de uma toxicidade suficientemente pequena para torná-las apropriadas para a administração a seres humanos ou a animais inferiores que estão a ser tratados. Uma quantidade segura e eficaz de uma substância veicular está compreendida entre cerca de 50 e cerca de 99,99%, preferivelmente entre cerca de 99,9 e cerca de 80%, mais preferivelmente entre cerca de 98 e cerca de 95% : da composição. As variações na formulação destas substâncias veicula res têm como resultado uma larga variedade de produtos que caem dentro do âmbito da presente invenção. As composições farmacêuticas tópicas de acordo com a presente invenção podem ser fabricadas dentro de uma larga variedade de tipos de produtos. Estes incluem mas não se limitam a soluções, loções, cremes, produtos para praia, geles batons, pulverizações, almofadas pomadas, pastas, espumas e cosméticos. Estes tipos de produtos podem compreender vários tipos de sistemas veiculares, incluindo-mas não se limitando a- soluções, emulsões, geles e sólidos. As composições farmacêuticas tópicas de acordo com a 8 35 1 5 10 15

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presente invenção formuladas como soluções incluem tipicamen te um dissolvente aquoso ou orgânico farmaceuticamente aceitável. As expressões "dissolvente aquoso farmaceuticamente aceitável" e "dissolvente orgânico farmaceuticamente aceitável" referem-se a um dissolvente capaz de ter disperso ou dis solvido o composto activo e que possui propriedades de segurança aceitáveis (por exemplo, características de irritação e de sensitização). A água é um dissolvente aquoso típico. Os exemplos de dissolventes orgânicos apropriados incluem propileno-glicol, dutileno-glicol, polietileno-glicol (200-600), polipropilenc) gli col (425 - 2025), glicerol, 1,2,4-butanotriol, ésteres de sorbitol, 1,2,6-hexanotriol, etanol, isopropanol, butanodiolj e as suas misturas. Preferivelmente, estas soluções contêm entre cerca de 0,01 e cerca de 508 de composto activo, mais preferivelmente entre cerca de 0,1 e cerca de 208, e desde cerca de 1 a cerca de 80% de um dissolvente aquoso ou orgâni^ co aceitável, mais preferivelmente, entre cerca de 1 e cerca de 40%. Se as composições farmacêuticas tópicas de acordo com a presente invenção forem formuladas sob a forma de aer£ sol e aplicadas à pele como "spray-on", adiciona-se um agente propulsionante à composição da solução. Uma descrição mais completa de agentes propulsionantes úteis no processo de a cor do com a presente invenção pode encontrar-se emSegarin, Cos-metics Science and Technology 2- edição, vol. 2, páginas 443 -465 (1972). As composições farmacêuticas tópicas de acordo com a presente invenção podem ser formuladas como uma solução que compreende um agente emoliente. Um exemplo de uma composição formulada desta maneira é a de um produto que contém um pro-tector contra a acção do sol. Preferivelmente, estas composjL ções contêm entre cerca de 0,1 e cerca de 50% do composto ac. tivo e entre cerca de 2 e cerca de 50% de um agente emoliente tópico farmaeauticamente aceitável. 9 35 1 5 10 15

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Tal como é utilizado na presente memória descritiva, o termo "emolientes" refere-se a materiais utilizados para a prevenção ou a elimação da secura, assim como para a protec-ção da pele. Çonhece-se uma larga variedade de agentes emoli entes apropriados e que podem ser utilizados nas composições de acordo com a presente invenção. Segarin, Cosmetics, Science and Technology, 2- Edição, vol. 1, páginas 32- 43 (1972), que se incorpora na presente memória descritiva como referência, contém numerosos exemplos de materiais apropriados . Pode preparar-se uma loção a partir de um sistema vei cular com a forma de solução. As loções compreendem preferivelmente^ entre cerca de 0,1 e cerca de 20%, mais preferivelmente, entre cerca de 1 e cerca de 5% do composto activo; entre cerca de 1 e cerca de 20%, preferivelmente, entre cer ca de 5 e cerca de 10% de um agente emoliente; e entre cerca de 50 e cerca de 90%, preferivelmente entre cerca de 60 e cerca de 80% de água. Um outro tipo de produto que pode ser formulado a par tir de um sistema veicular com a solução é um creme. Um creme de acordo com a presente invenção deve preferivelmente compreender entre cerca de 0,1 e cerca de 20%, mais preferivelmente , entre cerca de 1 e cerca de 5% do composto activo; entre cerca de 5 e cerca de 50%, preferivelmente,entre cerca de 10 e cerca de 208 de um agente emoliente; e entre cerca de 45 e cerca de 85%, preferivelmente entre cerca de 50 e cerca de 75% de água. Ainda um outro tipo de produto com que o sistema veicular com a forma de solução pode ser formulado é uma pomada. Uma pomada pode compreender uma base simples de óleos animais ou vegetais ou de hidrocarbonetos semi-sólidos (oleaginoso). As pomadas podem também compreender bases de pomada de absorção que absorvem água para formar emulsões. As substâncias veiculares das pomadas podem também ser solúveis em água. Uma pomada pode também compreender entre cerca de 2 e 10 35 1 5 10 15

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cerca de 10% de um agente emoliente e ainda entre cerca de 0,1 e cerca de 2% de um agente espessante. Uma descrição mai3 completa sobre agentes espessantes úteis de acordo com a pr£ sente invenção pode ser encontrada em Segarin, Cosmetics, Science and Technology ,2- Edição, vol. 1, páginas 72 e 73 (1972). Se a substância veicular for formulada com uma emulsão, entre cerca de 1 e cerca de 10%, preferivelmente, entre cerca de 2 e cerca de 5% do sistema veicular é constituído por um agente emulsionante. Os agentes emulsionantes podem ser não iónicos, aniónicos ou catiónicos. Agentes emulsionantes apropriados são referidos, por exemplo, na Patente de Invenção Norte-Americana Número 3 755 560, concedida em 28 de Agosto de 1973 a Dickert e col. * Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 421 769 a Dixon e col.; e em McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, Edição Norte-Americana, páginas 317 - 324 (1986), cujas indicações são incorporadas na presente memória descritiva como referên cia. Os agentes emulsionantes perferidos são aniónicos ou não iónicos, muito embora os outros tipos possam também ser utilizados. As loções e os cremes podem ser formulados como emulsões e também como soluções . Preferivelmente, estas loções compreendem cerca de 0,1 a cerca de 20%, mais preferivelmente, cerca de 1 a cerca de 5% do composto activo, entre cer_ ca de 1 e cerca de 20%, preferivelmente, entre cerca de 5 e cerca de 10% de agente emoliente; entre cerca de 25 e cerca de 75%, preferivelmente entre cerca de 45 e cerca de 95% de água; e entre cerca de 0,1 e cerca de 10%, preferivelmente, entre cerca de 0,5 e cerca de 58 de agente emulsionante. Estes cremes compreendem preferivelmente entre cerca de'0^1 e cerca de 20%, mais preferivelmente, entre cerca de 1 e cerca de 5% do composto activo; entre cerca de 1 e cerca de 20%, preferivelmente, entre cerca de 5 e cerca de 10% de um agente emoliente; entre cerca de 20 e cerca de 80%, preferivel- 11 35 1 5 10 15

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mente, entre cerca de 30 e cerca de 70% de água; e entre cer ca de 1 e cerca de 10%, preferivelmente, entre cerca de 2 e cerca de 5% de um agente emulsionante. As preparações para cuidado da pele com a forma de emulsões simples, tais como loções e cremes do tipo de "óleo em água" e do tipo de "água em óleo" são bem conhecidas na técnica cosmética e são úteis na presente invenção ai composições de emulsões de fases múltiplas, tais como do tipo de "água em óleo em água" como se refere na Patente de Invenção Norte-Americana N.úmero 4 254 105, concedida em 3 de: Março de 1981 a Fakuda e col. , que se incorpora na presente memória descritiva como referência. Em geral , estas emulsões em fase única ou em fases múltiplas contêm água, agentes emolientes e agentes emulsionantes como ingredientes essenciais . No processo de acordo com a presente invenção, são também úteis sistemas veiculares com a forma de emulsão tri pia que compreendem uma composição com a forma de uma emulsão fluida do tipo de "óleo em água em silicone", como se descreve na Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 960 764, concedida em 2 de Outubro de 1990 a Figueros, pre ferivelmente, este sistema de substância veicular em emulsãc tripla pode combinar- se com entre cerca de 0,1 e cerca de 20%, mais preferivelmente, entre cerca de 1 e cerca de 5% de composto activo para proporcionar a composição farmacêutica tópica de acordo com a presente invenção . Outro sistema de substância veicular com a forma de emulsão útil nas composições farmacêuticas tópicas de acorde com a presente invenção é um sistema de substância veicular com a forma de micro-emulsão. Este sistema compreende entre cerca de 9 e cerca de 15% de esqualano; entre cerca de 25 e cerca de 40% de óleo de silicone; entre cerca de 8 e cerca de 20% de um álcool gordo; entre cerca de 15 e cerca de 30% de éster de polioxietileno-sorbitano de monoácido gordo (comercialmente disponível sob a designação comercial de Tweens) 12 35 1 5 10 15

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ou outros produtos não iónicos; e entre cerca de 7 e cerca de 20% de água. Este sistema veicular é preferivelmente combinado com entre cerca de 1 e cerca de 5% do composto activo, Se as composições farmacêuticas tópicas de acordo com a presente invenção forem formuladas como gel ou como bei ton cosmético, adiciona-se à formulação do creme ou à formulação da loção uma quantidade apropriada de um agente espes-sante como se referiu supra . As composições farmacêuticas tópicas de acordo com a presente invenção podem também ser formuladas como produtos da maquilhagem tais como cremes de base. As composições farmacêuticas tópicas de acordo com a presente invenção pode ser também formuladas como almofadas contendo medicamentos. Os exemplos apropriados destas almofa das são completamente descritas nas Patentes de Invenção Norte-Americanas Números 4 891 227 e 4 891 228, concedidas em 2 de Janeiro de 1990 a Thaman e col., cujas indicações se in corporam na presente memória descritiva. As composições farmacêuticas tópicas de acordo com a presente invenção podem conter, além dos componentes acima mencionados, uma larga variedade de materais adicionais solúveis em óleo e/ou solúveis em água convencionalmente utilizados em composições tópicas, nos níveis estabelecidos na técnica. Nas composições de acordo com a presente invenção podem também estar presentes vários materiais solúveis em água. Estas incluem agentes humectantes, proteínas e polipéptidos, agentes preservantes e agentes alcalinos. Além disso, as com posições tópicas podem conter substâncias auxiliares cosméti cas convencionais, tais como corantes, agentes opacificantes (por exemplo, dióxido de titânio), pigmentos e perfumes. As composições farmacêuticas tópicas de acordo com a presente invenção podem também conter uma quantidade segura e eficaz de um agente que promove a penetração. A quantidade típica de um agente que promove a penetração está compreendi 13 35 1 5 10 15

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w!m ·/ J da entre cerca de 1 e cerca de 58 da composição. Outro agente auxiliar da penetração útil nas composições de acordo com a presente invenção é o polímero não iónico que tem a designação de CTFA: poliacrilamida e isoparafina e laurete-7, dis ponível como Sepigel na firma Seppic Corporation, é também útil o poli-quatérnio-32 e óleo mineral conhecido por SalCare SC92, dis_ ponível na firma Allied Colloids, Suffolk, VA Estados Unidos da América. Esta é uma classe de polímeros catiónicos que são geralmente descritos na Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 628 078, concedida em 9 de Dezembro de 1986 a Glove:: e col. e na Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 599 379, concedida em 8 de Julho de 1986 a Flesher e col. ambas incorporadas na presente memória descritiva como referência. Os exemplos de agentes reforçadores de penetração ú-teis, entre outros, são referidos nas Patentes de Invenção Norte-Americanas Número§ 4 537 776, concedida em 27 de Agosto de 1985 a Cooper; 4 552 872, concedida em 12 de Novembro de 1985 a Cooper e col.4 557 934, concedida em 10 de Dezembro de 1985 a Cooper; 4 130 667, concedida em 19 de Dezembro de 1978 a Smith e publicada ; 3 989 816, concedida em 2 de Novembro de 1976 a Rhaadhyaksha; 4 017 641, concedida em 12 de Abril de 1977; a DiGiulio; e no Pedido de Patente de Invenção Europeia 0043738, de Cooper e col., publicado em 13 de Janeiro de 1982. Nas composições de acordo com a presente invenção, p(3 dem também ser incluídos outros aditivos convencionais; por exemplo, colagénio, ácido hialurónico, elastina, produtos de hidrólise, óleo de prímula, óleo de jojoba, factor de crescimento da epiderme, saponinas de soja, mucopolissacáridos e as suas misturas.

Vitaminas

Nas composições de acordo com a presente invenção, po 14 10 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 65475 Case 4533 f&mívm dem também ser incluídas várias vitaminas. Por exemplo, pode utilizar-se vitamina A, ácido escórbico, vitamina B, biotinaf ácido pantotécnico, vitamina D, vitamina E e as snas misturas e os seus derivados.

Composições de Limpeza

As composições de limpeza da pele de acordo com a pre sente invenção compreendem, além do composto activo, um ager te tênsio-activo cosmeticamente aceitável. A expressão "ager te tênsio-activo cosmeticamente aceitável" refere-se a um agente tênsio-activo que não só constitui um agente de limpe za da pele eficaz mas também pode ser utilizado sem provocar toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e semelhantes. Além disso, o agente tênsio-activo deve ser capaz de ser misturado com o composto activo de uma maneira tal que não exista interacção que reduza substancialmente a eficácia da composição para regular as rugas da pele e/ou a atrofia da pele. As composições de limpeza da pele de acordo com a pre sente invenção contêm preferivelmente entre cerca de 0,1 e cerca de 20%, preferivelmente entre cerca de 1 e cerca de 5% do composto activo e entre cerca de 1 e cerca de 90%, mais preferivelmente entre cerca de 1 e cerca de 10% de um agente tênsio-activo cosmeticamente aceitável. A forma física das composições de limpeza da pele não é crítica. As composições podem ser formuladas, por exemplo, como barras de toilet®, líquidos, pastas, espumas ou almofadas . 0 componente tênsio-activo das composições de acordo com a presente invenção é escolhido de agentes tênsio-acti-vos aniónicos, não iónicos, híbridos, anfotéricos e anfolíti cos, bem como de misturas destes agentes tênsio-activos são bem conhecidos pelos peritos na técnica dos detergentes. As composições de limpeza da pele de acordo com a pre 15 35 65475 Case 4533 1 sente invenção podem opcionalmente conter, aos níveis estabe lecidos pela técnica, materiais que são convencionalmente utilizados nas composições de limpeza de pele. 5 10 15

COMBINAÇÃO DE SUBSTANCIAS ACTIVAS A. Filtros da Luz Solar e Bloqueadores da Luz Solar

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Pode obter-se uma regulação óptima da formação de rugas na pele resultantes da exposição à luz ultravioleta utilizan do uma combinação de ácido salicílico usado como ingrediente activo nas composições de acordo com a presente invenção jun tamente com substâncias de absorção da luz do sol ou substân cias bloqueadoras da luz do sol. As substâncias bloqueadoras da luz solar úteis incluem, por exemplo, óxido de zinco e di óxido de titânio. A fotodanificação é a causa predominante da formação de rugas na pele. Assim, com a finalidade de evitar as rugas, é muito desejável a combinação do composto activo com um agente de absorção de UVA e/ou de UVB da luz solar. A inclusão de agentes absorventes da luz solar nas composições de acordo com a presente invenção proporciona uma protecção ime diata a danificação aguda provocada por UV. Assim, a substan cia que absorva a luz solar e actua como filtro evita a posterior formação de rugas causada por radiação ultravioleta, enquanto o composto activa regula as rugas existentes a a atrofia da pele existente. Uma larga variedade de agentes de absorção da luz solar convencionais é apropriada para utilização em combinação com o referido composto activo. Segarin e col., no capítulo VIII, páginas 189 e seguintes de Cosmetics, Science and Technology, referem numerosos agentes apropriados . Os agentes específicos de absorção da luz solar apropriados incluem, por exemplo, ácido p-amino-benzóico, os seus sais e os seus 16 35 1 5 10 15

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derivados (ésteres de etilo, isobutilo e glicerilo; ácido p--dimetila mino-benzóico); antranilatos (isto é, o-aminobenzo-atos; ésteres de metilo, mentilo, fenilo, benzilo, fenileti-lo, linalilo, terpinilo, ciclo-hexenilo); salicilato (ésteres de amilo, fenilo, benzilo, mentilo, glicerilo e dipropileno-glicol); derivados de ácido cinâmico (ésteres de metilo e benzilo, alfa-fenil-cinamonitrilo; piruvato de butil-cinamoí lo); derivados de ácido di-hidróxi-cinâmico (umbeliferona, metil-umbeliferona, metil-aceto-umbeliferona); deriavdos de ácido tri-hidróxi-cinâmico (esculetina, metil-esculetina, de fnetina e os glicósidos, esculina e dafnina); hidrocarbone-tos (difenil-butadieno, estilbeno); dibenzalacetona e benzal -acetofenona; naftol-sulfonatos (sal de sódio dos ácidos 2--naftol-3,6-dissulfónico e 2-naftol-6,8-dissulfónico); ácido di-hidroxi-naftóico e os seus sais; o-hidroxi-bifenil-dissul fonatos e p-hidroxi-bifenil-dissulfonatos; derivados de cuma rina (7-hidroxi, 7-metil, 3-fenil); diazóis (2-acetil-3-bro-mo-imidazol, fenil-benzeoxazol, metil-naftoxazol, vários aril-benzotiazóis); sais de quinina (bissulfato, sulfato, cloreto, oleato e tanato); derivados de quinolina (sais de 8-hidróxi-quinolina, 2-fenil-quinolina); benzofenonas substituídos por hidróxi ou metóxi; ácidos úrico e volo-úrico; ácido tânico e os seus derivados (por exemplo, éter de hexa--etilo); éter de butil-carbotol-6-propil-piperonilo; hidro-quinona; benzofenonas (oxibenzeno, sul-isobenzona, dióxi-ben zona, benzo-resorcinol, 2,2',4,4' -tetra-hidróxi-benzofenonaj 2,2' -di- hidróxi-4,4'-dimetóxi-benzofenona, octabenzona; 4--isopropil-dibenzoil-metano; butil-metoxi-dibenzoil-metano; etocrileno; e 4-isopropil-dibenzoil-metano. As substâncias de absorção da luz solar perferidas ú-teis nas composições de acordo com a presente invenção são p-metoxi-cinamato de 2-etil-hexilo, butil-metoxi-dibenzoil--metano, 2-hidroxi-4-metoxi-benzofenona, ácido octil-dimetil -o-aminobenzóico e as suas misturas.Nas composições de acordo com a presente invenção, po 17 35 1 5 10 15

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de utilizar-se uma quantidade segura e eficaz do agente de absorção da luz solar. 0 agente de absorção da luz solar deve ser compatível com o composto activo. Geralmente, a com posição pode compreender entre cerca de 1 e cerca de 20%, preferivelmente entre cerca de 2 e cerca de 10% de agente de absorção da luz solar. As quantidades exactas variam dependendo do agente de absorção da luz solar escolhido e do factor de protecção con tra a luz do sol (SPF) pretendido. São também particularmente úteis nas composições de acordo com a presente invenção as substâncias de absorção da luz solar que são descritas no Pedido de Invenção Norte-Americana com o Número de Série 054 085, depositado por Sabatelli em 2 de Junho de 1987 e no pedido de Patente de Invenção Norte-Americana com o Núimero de Série 054 046, depositado por Sabatelli e col. em 2 de Junho de 1987. Os agen tes de absorção da luz solar aí referidos têm, numa única me lécula, dois agrupamentos cromóforos distintos que possuem espectros de absorção da radiação ultravioleta diferentes. Um dos agrupamentos cromóforos absorve predominantemente na gama da radiação UVB e o outro absorve fortemente na gama da radiação UVA. A qualquer das composições de acordo com a presente invenção, pode adicionar-se um agente para melhorar a subs-tantividade da pele distas composições, particularmente para melhorar a sua resistência a serem lavadas pela água ou a serem retiradas por esfregamento. Um agente preferido e que proporciona este benefício é um copolímero de etileno e de ácido acrílico. Composições que compreendem este copolímero são descritos na Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 663 157, de Brock, concedida em 5 de Maio del987, que se incorpora na presente memória descritiva como referência. B. Agentes Anti-inflamatórios Numa composição de regulação das rugas e da atrofia 18 1 5 10 15

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da pele perferida de acordo com a presente invenção, inclui--se um agente anti-inflamatório como agente activo juntamente com o composto activo de acordo com a presente invenção. A inclusão do agente anti-inflamatório melhora os benefícios da regulação da presença de rugas nas composições. 0 agente anti-inflamatório protege fortemente a pele na gama de radiíi ção UVA (muito embora proporcione também alguma protecção contra a radiação UVB), evitando dessa forma a posterior foa: mação de rugas provocadas pela radiação UV, enquanto o composto activo regula a presença de rugas e de atrofia da pele existentes. Assim, a combinação proporciona uma larga prote£ ção. 0 uso tópico dos agentes anti-inflamatório diminui o foto-envelhecimento resultante da exposição crónica a radiações UV (vejam-se a Patente de Invenção Norte-Americana Núme ro 4 847 071 de Bissett, Busch e Chatterjee, concedida em 11 de Julho de 1989, incorporada na presente memória descritiva como referência; e a Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 847 069, de Bissett e Chatterjee, concedida em 11 de Julho de 1989, incorporada na presente memória descritiva como referência). Uma quantidade segura e eficaz de agente anti-inflamatório pode ser adicionada às composições de acordo com a presente invenção, preferivelmente uma quantidade compreend_i da entre cerca de 0,1 e cerca de 10%, mais preferivelmente entre cerca de 0,5 e cerca de 5% da composição. A quantidade exacta do agente anti-inflamatório a ser utilizada nas composições depende do agente anti-inflamatório particular utilizado visto que estes agentes variam largamente de potência. Podem ser utilizados agentes anti-inflamatórios este roidais que incluem - mas não se limitam a - corticosterói-des, tais como hidrocortisona , hidroxil-triamcinolona, alfa -metil-dexametasona, fosfato dedexametasona, dipropionato de beclometasona, valeriato de clobetasol, desonido, desoxi-me-tasona, acetato de desoxi-corticosterona, dexametasona, di-clorisona, diacetato de diflorasona, valeriato de diflucortc) 19 35 1 5 10 15

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lona, fluadrenolona, fluclorolona-acetonido ( fludrocortisona pivalato de flumetasona, fluosinolona-acetonido, fluocinoni-do, éster de butilo de fluocortina, fluocortolona, acetato de fluprednideno (fluprednilideno), flurandrenolona, halcin£ nido, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metil-prednisolona, triamcinolona-acetonido, cortisona, cor-odoxona, flucetonido, fludrocrotisona, diacetato de difluo-rosona, fluradrenolona-acetonido, medrisona, amcinafel, amci-nafida,betametasona e a parte restante dos seus ésteres, cio*' roprednisona, acetato de cloroprednisona, clocortolona, cle£ conolona, diclorisona, difluprednato, flucloronida, fluniso-lida, fluormetolona, fluperolona, fluprednisolona, valeriato de hidrocortisona, ciclopentil-proprionato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona, triamcilona e as suas misturas podem ser utilizados. 0 agente anti-inflamató-:io‘esteroidal preferido para utilização de acordo com a pr£ sente invenção é a hidrocortisona. Uma segunda classe de agentes anti-inflamatórios que são úteis nas composições de acordo com a presente invenção inclui os agentes anti-inflamatórios não esteroidais. A larga variedade de compostos abrangidos por este grupo é bem c£ nhecida pelos peritos no assunto, para referência pormenorizada da estrutura química, síntese, efeitos secundários, etc, dos agentes anti-inflamatórios não esteroidais deve fazer-se referência aos livros de texto usuais, incluindo Anti--inflammatory and Anti-Rheumatic de K.D. Rainsford, Vol. I-III, CRC Press, Boca Raton (1985), e Anti-inflammatory Agents, Chemiistry and Pharmacology, 1, de R. A. Scherrer e col., Academic Press, Nova Iorque (1974). Os agentes anti-inflamatórios não esteroidais especí ficos úteis nas composições de acordo com a presente invenção inclum - embora não se limitem a 1) oxicames , tais como piroxicame, isoxicame, te-noxicame, súdoxicame e CP- 14 304; 20 35 1 65475 Case 4533 5 10 15

Mod. 71 - 20.0«» ex. - 90/00 20 2) salicilatos, tais como aspirina, disalcido, benorilato, trilisato, safaprin, solprin,di-flunisal e fendosal; 3) derivados de ácido acético, como diclofenac, fenclofenac, indometacina, sulindac, tolmeti-na isoxapax, furofenac, tiopinac, zidometaci-na, acematacina, fentiazac, zomepiract, cli-danac, oxepinac e felbinac; 4) fenamatos, tais como os ácidos mefenâmico, me clofenâmico, flufenâmico, niflúmico e tolfenâ mico; 5) derivados de ácido propiónico, como ibuprofen, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, ceto-profen, fenoprofen, fenbufen, indoprofen, pir profen, carprofen, oxaprozina, pranoprofen, microprofen, tioxaprofen, suprofen, alminopro fen e tiaprofénico; e 6) pirazóis, tais como fenibutazona, oxifenbuta-zona, frepazona, azapropazona e trimetazona. 25 30

Também podem empregar-se misturas destes agentes ant_i inflamatórios não esteroidais, bem como os sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis derivados dfftes agentes. Por exemplo, o etofenamato, um derivado de ácido flufenâmico, é particularmente úteis para aplicação tópica. Dos agentes an-ti-inflamatórios não esteroidais, os mais preferidos são ibu profen, naproxen, ácido flufenâmico, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, piroxicam e felbinac; os mais preferidos são ibuprofen, naproxen e ácido flufenâmico.

Uma outra classe de agentes anti-inflamatórios que são úteis nas composições de acordo com a presente invenção 21 35 15

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é a classe constituída pelos agentes anti-inflamatórios descritos na Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 708 966 de Loomans e col., concedida em 24 de Novembro de 1987. Esta patente refere-se a uma classe de compostos anti--inflamatórios não esteróides que compreende especificamente compostos de fenilo substituídos , especialmente, derivados de 2,6-di-tércio butil-fenol substituídos. Por exemplo, são úteis nas composições de acordo com a presente invenção os compostos escolhidos do grupo constituído por 4-(4'-pentin--3'-ona) -2,6-di-t-butil-fenol; 4-(5'-hexinoil)-2,6-di-t-bu til-fenol; 4-Q(S)-(-)-3'-metil-5'-hexinoil^j - 2,6-di-t-bu-til-fenol; 4- £[( R)-( + )- 3'- metil-5 ' -hexinoil J - 2,6-di-t--butil-fenol; e 4- (3',3'-dimetoxi-propionol) -2,6-di-t-bu-til-fenol. Ainda uma outra classe de agentes anti-inflamatórios que são úteis nas composições de acordo com a presente inven ção são os referidos na Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 912 248, de Mueller, concedida em 27 de Março de 1990. Esta patente refere-se a compostos e misturas diaste-reoméricas de compostos contendo ésteres de 2-naftilo específicos, especialmente compostos de éster de naproxen e de éster de naproxol tendo dois ou mais centros quirais. Finalmente, os assim, chamados agentes anti-infalmató_ rios "naturais" são também úteis nas composições de acordo com a presente invenção. Por exemplo, pode ser utilizada cera de candelila, alfa-bisabolol,aloés vera, manjistha (extra ida de plantas do genero Rubia, particularmente, Rubia cordi folia) e guggal (extraído de plantas de género Commiphora, particularmente, Commiphora mukul). C. Agentes Anti-oxidantes/Eliminadores de

Radicais

Numa composição de regulação da presença de rugas e ia atrofia da pele preferida de acordo com a presente inven- 22 35 1 5 10 15

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ção inclui-se um agente anti-oxidante/eliminador de radicais como agente activo, juntamente com o composto activo. A inclusão de um agente anti-oxidante/eliminador de radicais au menta os benefícios de regulação de rugas das composições. As composições de acordo com a presente invenção pode adicionar-se uma quantidade segura e eficaz de agente anti--oxidante/eliminador de radicais preferivelmente compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 10%, mais preferivelmente, compreendida entre cerca de 1 e cerca de 5% de composição. É possível utilizar agentes anti-oxidantes/eliminado-res de radicais como ácido escórbico (vitamina C) e os seus sais, tocoferol (vitamina E), sorbato de tocoferol, outros ésteres de tocofero, ácidos hidroxibenzóicos butilados e os seus sais, ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-cromano-2-car-boxílico (comercialmente disponível sob a designação comercial de TroloxS'), ácido gélico e os seus ésteres de alquilo, especialmente gaiato de propilo, ácido úrico e os seus sais e ésteres de alquilo, ácido sórbico e os seus sais, ésteres de escorbilo de ácidos gordos, aminas (por exemplo, N,N-die-til-hidroxilamina, amino-guanidina), compostos de sulfidrilo (por exemplo, glutationa) e ácido di-hidroxi-fumárico e os seus sais. D. Agentes Quelante 25

Numa composição de regulação da presença de rugas e da atrofia da pele preferida de acordo com a presente invenção, inclui-se um agente quelante como agente activo juntamente com o composto activo. Tal como é utilizada na presen-30 te memória descritiva, a expressão "agente quelante" signifi ca um agente capaz de eliminar o ião metálico de um sistema por formação de um complexo de modo que o ião metálico não possa participar facilmente em reacções químicas ou catalisar reacções químicas. A inclusão do agente quelante aumenta os 35 benefícios da regulação da presença de rugas conseguidas pela 23 1 1 * 65475 Csae 4533 composição. 5 10

As composições de acordo com a presente invenção pode adicionar-se uma quantidade segura e eficaz de agente que-lante, preferivelmente compreendida entre cerca de 0,1 e cer_ ca de 10%, mais preferivelmente, entre cerca de 1 e cerca de 5% da composição. Agentes quelantes úteis nas composições de acordo com a presente invenção são descritos no Pedido de Pa tente Norte-Americana com o Número de Série 251 910, depositado por Bissett, Bush e Chatterjee, depositado em 4 de Outu bro de 1988, que se incorpora na presente memória descritiva como referência. Os agentes quelantes preferidos úteis nas composições de acordo com a presente invenção são furil-•dióxima e os seus derivados, mais preferivelmente anfi-2-fu-ril-dióxima. 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90(08 20 25 30 E. Retinóides

Numa composição de regulação da presença de rugas e de atrofia da pele preferida de acordo com a presente invenção, inclui-se um agente retinóide, preferivelmente, ácido retinóico, como agente activo, juntamente com o composto ac-tico. A inclusão do agente retinóide aumente os benefícios de regulação das rugas proporcionados pela composição. As composições de acordo com a presente invenção pode adicionar ^e uma quantidade segura e eficaz de agente retinóide, prefe rivelmente, compreendida entre cerca de 0,001 e cerca de 2%, mais preferivelmente, entre cerca de 0,01 e cerca de 1% da composição.

Tal como é utilizado na presente memória descritiva, o termo "retinóide" incluí todos os análogos e/ou sintéticos da vitamina A ou compostos semelhantes a retinol, que possuem a actividade biológica da vitamina A na pele, bem como os Isómeros geométricos e os éstereo-isómeros destes compostos, tais como ácido all-trans-retinóico e 13-cis-retinóico. 24 35

65475 Case 4533 F. Derivados de Benzofureno

Numa composição de regulação da presença de rugas e da atrofia da pele de acordo com a presente invenção preferi^ da , inclui-se um derivado de benzofureno, preferivelmente amiodarona, como agente activo, juntamente com o composto activo. A inclusão do derivado de benzofurano aumente os benefícios da regulação da presença de rugas proporcionados pe la composição.

As composições de acordo com a presente invenção de um derivado de benzofurano, preferivelmente compreendida entre cerca de 0,01 e cerca de 20%, mais preferivelmente, entre cerca deO,l e cerca de 10% da composição. Os derivados de benzofurano úteis de acordo com a presente invenção são descritos no Pedido de Patente de Invenção Norte-Americana com o Número de Série 674 628, depositado por Chatterjee e Kapoor em 25 de Março de 1991, que se incorpora na presente memória descritiva como referência . G Derivados de N-Acetil-L-Cistexna São também preferidos para utilização nas composições de acordo com a presente invenção os compostos que têm a fórmula de estrutura

R 1 Θ y C - NH 1 _ _ .

0 CH - CH2 - S—R2 1

ou os seus R1 lo em C^-C sais farmaceuticamente aceitáveis. é escolhido do grupo que consiste em nada e alqui ^g, preferivelmente , em C^-Cy, mais preferivelmen 25 65745 Case 4533

te, mais preferivelmente , em Cg- Cg e, mais preferivelmente ainda , alquilo Cg 2 5 R é escolhido do grupo que consiste em nada, -H, al 0 4 quilo em Cq-Cqg e - C - R ; preferivelmente, -H e alquilo em Cg mais preferivelmente ainda, -H. Numa forma de 10 realização, Rg é preferivelmente alquilo em C1 C18’ mais preferivelmente em Cg- Cy, mais preferivelmente ainda Cg-Cg e particularmente preferivelmente em Cg.

R 3 é escolhido do grupo que consiste em -H e alquilo 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90(08 25 30 em Cg -Cgg, preferivelmente, -H, Numa forma de realização, 3 R é preferivelmente um radical alquilo em Cq“Cgg, mais preferivelmente, em Cg -Cy, roais preferivelmente ainda, Cg-Cg e, de maneira particularmente preferida em Cg. R^ é preferivelmente um grupo alquilo em Cg -Cgg, preferivelmente em Cg -Cy,, mais preferivelmente em Cg -Cg e de maneira especialmente preferida em Cg.

Numa outra forma de realização, ambos os símbolos 1 2 R e R são nada e o átomo de carbono do carbonilo e o átomo 1 2 de enxofre adjacentes a R e a R , respectivamente, são liga dos covalentamente para formarem um anel cíclico. Caso con-12 trário, tanto R como R são diferentes de nada.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos dos compostos activos incluem - mas não se limitam a - sais de sódio, potássio, magnésio, cálcio, lítio, rubídio, estrôncio, alumínio, boro, silíco e zinco do composto activo.

As composições de acordo com a presente invenção compreendem entre cerca de 0,01 e cerca de 50% de composto acti 26 35 65745 Case 4533 !.fmm 1 vo,preferivelmente , entre cerca de 0,1 e cerca de 20% e maií preferivelmente, entre cerca de 2 e cerca de 5%. Os complexos de zinco que podem formar-se por zinco e o composto activo são úteis nas composições e nos proces-5 sos de acordo com a presente invenção. ff. Agentes de Protecção da Pele 10 15

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Numa composição de regulação da presença de rugas e da atrofia da pele preferida de acordo com a presente invenção, pode adicionar-se uma quantidade segura e eficaz de um agente de protecção da pele às composições de acordo com a presente invenção. 0 agente de protecção da pele constitui preferivelmente entre cerca de 0,001 e cerca de 2% e, mais preferivelmente, entre cerca de 0,01 e cerca de 1% da composição. Agentes de protecção da pele úteis são descritos em Federal Register, Vol. 48, NQ 32 e incluem alantoína, gel de hidróxido de alumínio, subnitrato de bismuto, ácido bórico, calamania, manteiga de cacau, amido de milho, dimeticona, glicerina, caulino, derivados de células de levedura vivas, vaselina, óleo de fígado de tubarão, bicarbonato de sódio, enxofre, ácido tânico, vaselina branca, acetato de zinco,car bonato de zinco e óxido de zinco e suas misturas. Outros componentes úteis incluem hormonas, tais como pregnenolona e estrogénios. São também úteis os ácidos alfa--hidroxilados ou beta-hidroxilados ou alfa-ceto-ácidos ou os seus derivados como se descreve na Patente de Invenção Norte -Americana Número 4 234 599, condecida a Van Scott e col. e publicada em 18 de Novembro de 1980, que se incorpora na pre sente memória descritiva como referência. Compostos úteis desta classe incluem ácido alfa-hidro xi-butírico, ácido alfa-hidroxi-isobutírico , ácido alfa-hi-ároxi-isocapróico,ácido alfa-hidroxi- isovalérico, ácido atroláctico, ácido beta-hidroxi-butírico, ácido beta-fenil--láctivo, ácido beta-fenil-pirúvico, ácido çítrico-piruvato 27 35 93 íi »•65475 Case 4533

de etilo. ácido galacturónico, ácido gluco-heptónico, gluco--heptono-1,4-lactona, ácido glucónico, ácido glucono-lactonc -glucurónico, glucuronolactona, ácido glicólico, piruvato, de isopropilo, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, piruvato de metilo, ácido múcico, ácido pirúvico, ácido sa-cárico, 1,4-lactona do ácido sacárico, ácido târtáricò'*· e ácido tartrónico

PROCESSOS PARA REGULAR A PRESENÇA DE RUGAS E/OU A ATROFIA DA PELE EM MAMÍFEROS 15

Mod. 71 - 20.000 ax. - 20/08 20 25 30 A presente invenção refere-se a um processo para regular as rugas e/ou a atrofia da pele de mamíferos. Estes processo compreende o tratamento da pele com uma quantidade segura e eficaz do composto activo. A quantidade de compostc activo e a frequência do tratamento variam largamente, dependendo no nível da formação de rugas e/ou de atrofia da pe le já existente no paciente, da velocidade da formação posterior de rugas e/ou da atrofia e do nível de regulação pretendido . Um processo preferido de tratamento da pele realiza--se mediante a aplicação crónica tópica de uma quantidade se gura e eficaz do composto activo para regular as rugas e/ou a atrofia da pele de mamíferos. A quantidade de composto activo e a frequência da aplicação tópica à pele podem variar dentro de largos limites, dependendo das necessidades pessoais, mas, como exemplo, sugere-se que a aplicação tópica esteja compreendida entre cerca de uma vez por semana até dez vezes por dia, preferivelmente entre cerca de duas vezes por semana a cerca de quatro vezes por dia, mais preferivelmente entre cerca de três vezes por semana e cerca de três vezes por dia, mais preferivelmente ainda entre cerca de uma vez ou duas vezes por dia. A composição para a administração tópica compreende entre cerca de 0,01 e cerca de 50%, preferivelmente, entre cerca de 0,1 e cerca de 20%, e, mais prefe- 28 35 1 5 10 15

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rivelmente ainda, entre cerca de 1 e cerca de 5% do composto activo. Por aplicação "crónica", pretende-se significar na presente memória descritiva que o período de aplicação tópica pode durar toda a vida do paciente, preferivelmente duran te um período de pelo menos três semanas, mais preferivelmente entre cerca de três meses cerca de vinte anos,mais prefe rivelmente entre cerca de seis meses a cerca de dez anos e mais preferivelmente ainda entre cerca de um ano e cerca de cinco anos resultando dessa forma a regulação da presença de rugas e/ou da atrofia da pele dos mamíferos. Um processo preferido de acordo com a presente invenção para regular a presença de rugas e/ou a atrofia da pele de mamíferos compreende a aplicação de uma quantidade tanto segura como eficaz do composto e de uma quantidade segura e eficaz de um ou mais agentes escolhidos de entre os agentes de absorção da luz sòlar, agentes anti-inflamatórios, vitaminas, agentes anti-oxidentes/eliminadores de radicais que-lantes, retinóides, derivados de N-acetilo-L-cisteína,agentes de protecção da pele e/ou derivados de benzofurano, à pe le realizada simultaneamente. Tal como são utilizados na presente memória descritiva, a expressão "administração simultânea" ou o termo "simul taneamente" significam a aplicação de agentes à pele no mesmo sítio do organismo e aproximadamente ao mesmo tempo. Embora isto possa conseguir-se aplicando os agentes separadamente à pele, preferivelmente, aplica-se à pele uma composição que compreende todos os agentes pretendidos misturados uns com os outros. A quantidade de agentes de absorção da luz solar aplicada está geralmente compreendida entre cerca de 0,02 e cerca de 1 mg por centímetro quadrado de pele. A quantidade de agente anti-inflamatório aplicada está geralmente compreendida entre cerca de 0,005 e cerca de0,5 mg, preferivelmente, entre cerca de 0,01 e cerca de 0,1 mg por centímetro quadrado de pele. A quantidade de agente anti-oxi 29 35 1 5 10 15

Mod. 71 - 20.000 e*. - 90/08 20 25 30 *65745 Case 4533 dante/eliminador de radicais geralmente aplicada varia entre cerca de 0,001 e cerca de 1 mg, preferivelmente entre cerca de 0,05 e cerca de 0,5 mg por centímetro quadrado de pele. A quantidade de agente quelante geralmente aplicada está coni preendida entre cerca de 0,001 e cerca de 1 mg, preferivelmente, entre cerca de 0,01 e cerca de 0,5 mg, mais preferivelmente entre cerca de 0,05 e cerca de 0,1 mg por centímetro quadrado de pele. A quantidade de agente retinóide aplicada está geralmente compreendida entre cerca de 0,00001 e cerca de 0,02 mg por centímetro quadrado de pele, preferive] mente, entre cerca de 0,01 e cerca de 0,01 mg por centímetrc quadrado de pele. A quantidade de^derivado de benzofuran aplicada está geralmente compreendida entre cerca de 0,001 e cerca de 1 mg por centímetro quadrado de pele por cada aplicação, preferivelmente, eratre cerca de 0,01 e cerca de 0,5 mg por centímetro quadrado por aplicação, a quantidade de composto activo aplicada varia geralmente entre cerca de 0,001 e cerca de 1 mg por centímetro quadrado de pele por aplicação, preferivelmente, entre cerca de 0,01 e cerca de 0,5 mg por centímetro quadrado de pele, mais preferivelmente, entre cerca de 0,05 e cerca de 0,25 mg por centímetro quadrado de pele por aplicação. Numa composição de regulação da presença de rugas da pele preferida de acordo com a presente invenção, incorpora--se um, uma combinação ou todos os agentes auxiliares de absorção da luz solar, agente anti-inflamatório vitamina, agente anti-oxidante/eliminador de radicais, agente quelant€f agente retinóide, agente de N-acetil-L-cisteína, agente de protecção da pele e/ou agente derivado dè benzofurano, incluí dos como agentes activos juntamente com o composto activo. A inclusão de qualquer combinação ou todos estes agentes como o composto activo aumente o benefício de regulação das rugas conseguido pala composição. Os seguintes Exemplos descrevem mais pormenorizadamer te e demostram as formas de realização preferidas dentro do 30 35 < ¥ϊ v65475 Case 4533

âmbito da presente invenção. Os Exemplos são apresentados apenas com a finalidade de ilustração e não devem considerar -se como limitações da presente invenção visto que são possíveis muitas variações sem afastamento dos espírito e do âmbito da presente invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Prepara-se uma almofada de acordo com a presente invenção a partir dos seguintes constituintes 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 35

Composição da almofada Substrato A Tecido não urdido à celulose Substrato B2 Poliéster (denier = 6) Orion (denier = 8)^4 Resina de estireno-butadieno Laminado Massa·*fundida de pó de polietileno % em peso100,0 45.0 15.0 40.0100,0

Composição activa Ácido salicílico Metil.cocoil-taurato de sódio C2H50H (95% etanol) Destilado de hamamele Quatérnio-22 Mentol em peso2,0 3.0 35,0 5.01.0 0,1 31 5475 ase 4533

Gel de Aloés Vera 0,5 Perfume 0,05 Água q.s 1) Obtido de James River como Aietes 5pec 382, 2) Obtido de Eastern Chemical Company. 3) Obtido de American Cyanamid. 4) Obtido de Reichold sob a designação de Tylac -500 (proproção de estireno para butadieno 80 : 20) 5) Obtido de Quantum Chemical sob a forma de pó mi cronizado. 0 substrato A tem um peso unitário igual a cerca de 64,7 gramas por metro quadrado(55 gramas por jarda quadrada) e uma espessura igual a cerca de 0,9 mm (35 milésimos). 0 substrato B tem um peso base igual a cerca de 76,5 gramas por m (65 gramas por jarda quadrada) e uma espessura comprj endida entre cerca de 1,78 e 2 mm (70 e 80 milésimos). Os dois materiais são laminados conjuntamente aplicado uma carne da fina de pó de polietileno ao substrato A e aquecendo com lâmpadas de infravermelho. 0 substrato A e o substrato B sãc então unidos com um rolo com saliências para comprimir e ligar os materiais. 0 tecido não urdido resultante tem uma espessura compreendida entre cerca de 2,3 e 2,5 mm (90 e 10C milésimos). 0 material resultante é depois cortado em troços com a forma oval (5x7 centímetros). Os componentes acti-vos são combinados para formar uma solução e satura-se a con posição da almofada com esta solução.

Esta composição é útil para administração tópica para regular as rugas da pele e/ou a atrofia da pele. É apropria_ da a utilização de uma quantidade de composição que permite depositar cerca de 2 mg por centímetro quadrado de composto 32 10 15

Mod. 71 · 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 ‘65475 Case 4533 i

activo sobre a pele.

Exemplo II

Prepara-se uma almofada de acordo com a persente invenção combinando os seguintes componentes como no Exemplo I

Composição da almofada Substrato A Tecido de celulose não urdidoSubstrato B Poliéster (denier = 6) Orion (denier = 8) Resina de estireno Laminado Massa fundida de pó de etilenoComposição Activa Ácido salicílico C2H^0H (95% etanol Glicerina Gel de Aloés Vera Mentol Trietanolamina Aroma Água % em peso100,0 45.0 15.0 40.0100,0 £ em peso 2,0 35,0 2,0 1,0 0,05 0,7 0,15 q. s

Esta composição é útil para administração tópica pare regular as rugas da pele e/ou a atrofia da pele.É apropriada 33 35

10 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 k65475 Case 4533 a utilização de uma quantidade de composição para depositar cerca de 2 mg por centímetro quadrado de composto activo so· bre a pele.

Exemplo III

Prepara-se uma composição para administração tópica combinando os seguintes componentes, utilizando técnicas de mistura convencionais:

Composição activa % em peso Ácido salicílico 1,25 Ácido ascórbico 5,00 Metil-cocoil-taurato de sódio 1,5 C^H^OH (95% etanol) 45,0 Destilado de hamamele 5,0 Quaternário- 22 1,0 Mentol 0,05 Aroma 0,05 Água 41,15 25

Esta composição é útil para administração tópica pare regular as rugas da pele e/ou a atrofia da pele. Ê apropriada a utilização de uma quantidade da composição para depositar cerca de 2 mg por centímetro quadrado de composto activo sobre a pele.

Exemplo IV 30

Prepara-se uma composição para administração tópica combinando os seguintes componentes usando técnicas de mistura convencionais. 34 35

% em peso/peso 54.0 40.0 4.0 2.0 "65475 Case 4533

Ingrediente Água purificada Álcool SD 40

Poliacrilamida e isoparafina 1 em C^- C.^ e lauret 7 Ácido salicílico 1) Disponível como Sepigel, da firma Seppic Corporation.

Adiciona-se água a um recepiente apropriado. Enquan to se agita com uma velocidade moderada (300 rotações por minuto), adiciona-se a água, poliacrilamida, isoparafina e laurete-7. Em separado, coloca-se o álcool num recipiente e tapa-se. Usando um misturador Lightnin como rotor com pés de três lâminas, adiciona-se o ácido salicílico do álcool e mis tura-se a baixa velocidade (100 rotações por minuto) até se dissolver todo o ácido salicílico. Adiciona-se lentamente o álcool à fase aquosa para formar um gel. Mistura-se o gel re sultante com velocidade moderada até se obter uma mistura uniforme.

Esta composição é útil para aplicação tópica a fim de regular as rugas da pele e/ou a atrofia da pele. é apropriada a utilização de uma quantidade de composição que deposite cerca de 2 mg por centímetro quadrado de composto activo na pele.

Exemplo V

Prepera-se uma composição tópica combinando os seguin tes componentes utilizando a tecnologia convencional de mistura como no Exemplo IV: 35 * 9* * * 9* * 1 5 10 '65475 Csae 4533

Ingrediente Água Ácool SD 40 Salcare SC92^ Ácido salicílico Mentol Mg2 EDTA Glicerina em peso/peso q.s 40,0 3.0 2.0 0,05 0,05 2,00

Mod. 71 · 20.000 ex. - 90/08 1) Salcare SC92 é um copolímero de acrilamida e de uma crilato catiónico disponível na firma Allied Colloids.

Esta composição é útil para aplicação tópica para re guiar as rugas da pele e/ou a atrofia da pele. é apropriada a utilização de uma quantidade de composição para depositar cerca de 2 mg/cm de composto activo sobre a pele.

Lisboa, 25.FEV.1993 30

Por, RICHARDS0N VICKS INC.

Ageoie Oficiai da Prcpr-edade Industriei Siriófio · Are® «1« Ccnceiçi·, 3, I&INM 36 35

Claims

65475 Case 4533

DESCRIÇÃO REIVINDICAÇÕES 1§ - Processo para controle de rugas ou atrofia da pele de mamíferos, caracterizado pelo facto de compreender o tratamento da pele com uma quantidade segura e eficaz de uma composição que compreende: a) uma quantidade segura e eficaz de ácido salicí-lico : e b) uma substância veicular farmaceuticamente aceitável.
2- - Processo de acordo com a reivindicação 1, carcterizado pelo facto de a composição compreender entre 0,01% e 50% de ácido salicílico, preferivelmente, entre 0,1% e 20% de ácido salicílico. 3ã - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de a substância veicular farmaceuticamente aceitável ser uma substância veicular tópica, preferivelmente em que a substância veicular tópica compre-nede: a) entre 10 e 60 por cento em peso de C2H5OH ou C3H7OH: b) entre 30 e 80 por cento em peso de água: e c) entre 0,2 e 5,0 por cento em peso de metil-co-coil-taurato de sódio ou de metil-oleoil-taura-to de sódio; tendo a composição um valor de pH compreendido entre 2 e 3,5 4§ - processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o tratamento da pele com a composição se fazer de maneira crónica ou 0 tratamento da pe le com a composição se fazer durante um período de tempo de 1 65475 Case 4533

pelo menos certa de três semanas compreendendo a aplicação da composição entre cerca de uma vez por semana até cerca de duas vezes por dia, 51 2
3 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de a composição compreender adi_ cionalmente uma quantidade segura e eficaz de um agente de absorção da luz do sol, que é de preferência escolhido do grupo que consiste em p-metoxicinamato de 2-etil-hexilo, bu-tyil-metoxi-dibenzoil-metano, 2-hidroxi-4-metoxi-benzofeno-na, ácido octil-dimetil-p-aminobenzóico e as suas misturas. Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 6ã - Processo de acordo com a reivindicação 4, carcterizado paio facto de a composição compreender adicionalmente outro agente activo escolhido do grupo que consiste em uma quantidade segura e eficaz de um agente anti-in-flamatório, vitaminas, um agente anti-oxidante, um agente quelante, um retinóide, um derivado de benzofurano, um derivado de N-acetil-l-cisteína e um agente de protecção da pele e as suas misturas. 25 30 2 35 1 § - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o referido agente anti-infla-matório ser escolhido do grupo que consiste em hidrocortiso-na jhidroxitriamcinolona, alfa-metil-dexametasona, fosfato de dexametasona, dipropionato de beclometasona, valeriato de clobetasol, desonida, desoximetasona, acetato de desoxicor-tieosterona, dexametasona, diclorisona, diacetato de diflo- 2 rasona, valeriato de diflucortolona, fluadrenolona, acetoni-da de fluclorolona, fludrocortisona, pivalato de flumetaso-na, acetonida de fluosinolona, fluocinonida, éster de butilc de flucortina, fluocortolona, acetato de fluprednideno (flu prednilideno), flurandrenolona, halcinonida, acetato de hi- 3 drocortisona, butirato de hidrocortisona, metil-prednisolo-na, acetonida de triamcinolona, cortisona, cortodoxona, flu- 1 5 10 15 Mod. 71 · 20.000 a*. - 90)08 20 65475 Case 4533 / cetonida, fludrocortisona, diacetato de difluorosona, aceto-nida de fluradrenolona, medrisona, amcinafel, amcinafidaj be tametasona e a parte restante dos seus ésteres, cloropredni-sona, acetato de prednisona, clocortelona, clescinolona, di-clorisona, difluprednato, flucloronida, flunisolida, fluoro-metalona, fluperolona, fluprednisolona, valeriato de hidro-cortisona, ciclopentil-propionato de hidrocortisona, hidro-cortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona, trialcinolona, piroxi-cam, isoxicam, tenoxicam, sudoxicam, CP-14 304, aspirina, di salcid, benorilato, trilisato, safaprin, solprin, diflunisal e fendosal, diclofenac, fenclofenac, indometacina, sulindac, tolmetina, isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacina, ace-matacina, fentiazac, zomepirac, clidanac, oxepinac e felbi-nac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmi-co, ácido niflúmico e ácido tolfenâmico, ibuprofen, napro-xen, benoxaprofen, flurbiprofen, quetoprofen, fenoprofen, fen bufen, indoprofen, pirprofen, carpofren, oxaprozin, pranopro fen, miroprofen, tioxaprofen, suprofen, alminoprofen e tia-profenic, fenibutazona, oxifenbutazona, feprazona, azapropa-zona e trimetazona e as suas misturas. 8S - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o referido agente anti-oxidante 25 ou de eliminação de radicais ser escolhido do grupo que consiste em ácido ascórbico, tocoferol, ácidos hidroxi-benzói-cos butilados, ácido 6-hidroxi~2,5,7,8-tetrametil-cromano--2-carboxílico, ácido gálico, ácido úrico, ácido sórbico, Ν,Ν-dietilaminohidroxilamina, amino-guanidina, compostos de 30 sulfidrilo e ácido di-hidroxi-fumárico, e os seus derivados e as suas misturas. 9ã - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o mencionado retinóide ser es colhido do grupo que consiste em ácido retinóico totalmente 3 35 65475 Case 4533 1 trans e ácido 13-cis-retinóico e as suas misturas. 10§ - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o citado agente de protecção ® da pele ser escolhido do grupo que consiste em alantoína, gel de hidróxido de alumínio, subnitrato de bismuto, ácido bórico, calamina, manteiga de cacau, amido de milho, dimeti cona, glicerina, caulino, derivados de células de levedura vivas, vaselina, óleo de fígado de tubarão, bicarbonato de ^ sódio., enxofre, ácido tânico, vaselina branca, acetato de zinco, carbonato de zinco e óxido de zinco e as suas misturas . 15 Mod. η - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 Lisboa, Por, RICHARDSON VICKS INC.

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