JPH06510542A - 皮膚シワ及び／又は皮膚萎縮を調節するためのｎ−アセチル−ｌ−システイン及び誘導体の用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮膚シワ及び／又は皮膚萎縮を調節するためのＮ−アセチル−し−システィン及 び誘導体の用法技術分野 本発明は皮膚の抗老化の分野に関する。特に、本発明は哺乳動物皮膚でシワをと る及び防止するための新規組成物及びその組成物の使用方法に関する。

発明の背景 皮膚は多くの外因性（環境）因子と内因性（時間的老化）因子による酷使をうけ る。一般的な外因性因子は紫外線への暴露である。外因でも又は内因であっても 、酷使のために皮膚のシワを生じる。多くの人々にとり、皮膚シワは若さの消失 のしるしである。結果として、シワの除去は二−スψコンジャス（ｙｏｕｔｈ− ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ）社会でブームのビジネスになってきている。治療は化粧ク リーム及び保湿剤から様々な形の美容手術までにわたる。

時間的老化は皮膚の薄化と一般的退化を起こす。皮膚が自然に老化すると、皮膚 に供給する細胞及び血管の減少がある。真皮−表皮結合の単調化もあって、この 結合の機械抵抗を弱める。結果として、老人は機械的外傷又は疾患プロセスのケ ースで水庖形成を起こしやすい（Ｏｌｋａｒｉｎｅｎ、（１９９０）”Ｔｈｅ　 Ａｇｉｎｇ　ｏｒ　５ｋ１ｎ：　Ｃｈｒｏｎｏａｇｉｎｇ’ｌ／ｅｒｓｕｓ　Ｐ ｈｏｔｏａｇｉｎｇ−（皮膚の老化二時間的老化対光老化）、Ｐｈｏｔｏｄｅｒ ｍａｔａｌ　、Ｐｈｏｔｏｉｓｍｕｎｏｌ　、Ｐｈｏｔｏｗｅｄ、、Ｖｏｌ　、 ７　、ｐｐ。

３−４参照）。

本発明の好ましい活性剤Ｎ−アセチル−Ｌ−システィンは粘液溶解性角膜傷薬及 びアセトアミノフェン中毒の解毒剤として用いられてきた（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ 　Ｉｎｄｅｘ、（１９８９）ＩＬｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、ｐ、１４）、　１９８ ７年４月２２日付で公開されたＦａｂｂｒｏの欧州特許出願第２１９．４５５号 明細書は活性成分としてＮ−アセチル−Ｌ−システィンを含をした皮膚科及び皮 膚化粧用の局所化粧品組成物について開示している。その組成物は日焼けの予防 及び治療と皮膚色素沈着ブロンド色化の速度を増す上で有用であるとして開示さ れている。

本発明の目的 本発明の目的は哺乳動物皮膚を安全有効量の抗シワ／抗萎縮剤で治療することか らなる哺乳動物皮膚におけるシワ及び／又は萎縮の調節方法を提供することであ る。

発明の要旨 本発明は安全有効量のＮ−アセチル−し−システィン及び／又はその誘導体によ る皮膚の長期治療からなる哺乳動物皮膚におけるシワ及び／又は萎縮の調節方法 に関コニで用いられる“アルキル”とは直鎖、分岐鎖又は環状、好ましくは直鎖 又は分岐鎖、更に好ましくは直鎖で飽和、−不飽和（即ち、鎖中に１つの二重又 は三重結合）又は多不飽和（即ち、鎖中に２以上の二重結合；鎖中に２以上の三 重結合；鎖中に１以上の二重結合と１以上の三重結合）、好ましくは飽和である 非置換炭素含有鎖を意味する。

ここで用いられる“局所適用°とは外皮膚上に直接塗るか又は散布することを意 味する。

ここで用いられる“化粧上許容される１とはその用語が表す薬物、薬剤又は不活 性成分が妥当な利益／危険比で釣り合って過度の毒性、不適合性、不安定性、刺 激、アレルギー反応等なしにヒト及びそれより下等の動物の組織と接触する使用 に適することを意味する。

ここで用いられる“シワを調節する”とは哺乳動物皮膚におけるシワ形成プロセ スの防止、遅延化、阻止又は逆転を意味する。

ここで用いられる“皮膚萎縮°とはコラーゲン及び／又はエラスチンの減少と繊 維芽細胞の数、サイズ及び倍加ポテンシャルの減少でよく特徴付けられる真皮の 薄化及び／又は一般的退化を意味する。皮膚萎縮は老化の自然結果である。皮膚 萎縮は多くはコルチコステロイド治療に起因する望ましくない副作用である。

ここで用いられる°皮膚萎縮を調節する”とは哺乳動物皮膚における萎縮プロセ スの防止、遅延化、阻止又は逆転を意味する。

ここで用いられる″安全有効量”とは健全な医学的判断の範囲内で（妥当な利益 ／危険比で）治療される症状について改善を有意に誘導する上で十分だが、但し 重大な副作用を避ける上で十分に低い化合物又は組成物の量を意味する。化合物 又は組成物の安全有効量は治療される具体的症状、治療される患者の年齢及び身 体条件、症状の重篤度、治療期間、併用療法の性質、用いられる具体的化合物又 は組成物、利用される具体的な化粧上許容されるキャリアと担当医の知識及び熟 練に属する類似ファクターに応じて変わる。

ここで用いられる°長期治療°とは被治療体存命中に長期間にわたる、好ましく は少くとも約１月間、更に好ましくは約３月間〜約２０年間、更に好ましくは約 ６月間〜約１０年間、更に一層好ましくは約１〜約５年間にわたる活性剤での継 続治療を意味する。

ここで用いられるすべてのパーセンテージは他で指摘されないかぎり重量による 。

活性化合物 本発明は皮膚を安全有効量の活性化合物含有組成物で治療することからなる哺乳 動物皮膚におけるシワ及び／又は萎縮の調節方法に関する。ここで用いられる“ 活性化合物２とは下記構造を有する化合物：Ｒ３ 又はその化粧上許容される塩を意味する。

Ｒは無及びＣ−Ｃアルキル、好ましくは０１−Ｃ更に好ましくはＣ−Ｃ更に一層 好ましくは７ゝ　１　３ゝ Ｃ１アルキルからなる群より選択される。

Ｒは無、Ｈ，Ｃ−Ｃアルキル及び−Ｃｏ−Ｒ４、好ましくはＨ及びＣ−Ｃアルキ ル、更に好ましくはＨからなる群より選択される。−態様において、Ｒ２は好ま しくはＣ−Ｃアルキル、更に好ましくはＣ１−Ｃ更に好ましくはＣ−Ｃ更に一層 好ましくは７ゝ　１　３ゝ Ｃ１である。

ＲはＨ及びＣ−Ｃアルキルからなる群より選択され、好ましくはＨである。−態 様において、Ｒ３は好ましくはＣ−Ｃアルキル、更に好ましくはＣ１−Ｃ更に好 ましくはＣ−Ｃ更に一層好ましくは７１　１　３ゝ Ｃ１である。

ＲはＣ−Ｃアルキル、好ましくはＣ−Ｃ１１８１７ゝ 更に好ましくはＣ−Ｃ更に一層好ましくはＣ１で１　３ゝ ある。

もう１つの態様において、Ｒ１及びＲ２は双方とも無であり、カルボニル炭素及 びイオウ隣接Ｒ１及びＲ２は各々共有結合してシクロ環を形成している。そうで なければ、Ｒ１及びＲ２は双方とも無以外である。

活性化合物の好ましい化粧上許容される塩としては活性化合物のナトリウム、カ リウム、マグネシウム、カルシウム、リチウム、ルビジウム、ストロンチウム、 アルミニウム、ホウ素、ケイ素及び亜鉛塩があるが、それらに限定されない。

具体的態様において、本発明は下記構造を有するＮ−アセチル−Ｌ−システィン の安全有効量で皮膚を治療することからなる哺乳動物皮膚におけるシワ及び／又 は皮膚萎縮のｌｌｆ＋方法に関する： ＯＨ ＣＨ−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ２−５Ｈ 本発明の組成物は約０．０１〜約５０％、好ましくは約０．１〜約２０％、更に 好ましくは約２〜約５％の活性化合物を含む。

亜鉛塩 好ましい態様において、本発明の組成物は亜鉛塩を更に含むことで実質上無臭に される。理論に拘束されないならば、亜鉛は微量の活性化合物が分解していくと 形成される悪臭Ｈ２と錯体形成することでおそらく臭気を除去しているのであろ う。本発明で有用な亜鉛塩としては以下があるが、それらに限定されない：名　 称　式 ％式％） 酸化アルミニウム亜鉛（１／１）　（ガーナイト）　＾１２０３．ＺｎＯ亜鉛ジ アミド　Ｚｎ（洲。）２ アンチモンイヒ臣鉛　Ｚｎｓ鋤２ ヒＷＩＷａｌｔ　（Ｖ）　８水（ケラ’Ｐ　ッヒ７　イト）　Ｚｎａ　（ＡＳＯ ４）　２．１１Ｈ２０ヒ酸亜鉛（Ｉ　Ｉ　Ｉ）　Ｚｎ、　（Ａｓｈ□）　２ヒ酸 亜鉛（Ｖ）水酸化物（１／Ｌ）（アダマイト）　Ｚｎ３　（ＡＳＯ４）２　、Ｚ ｎ　（ＯＲ）２ヒイヒ８　Ｚｎ３Ａｓ２ 臭素酸亜鉛・６水　Ｚｎ（ＢｒＯａ）２−８％０臭イび　ＺｎＢｒ２ 炭酸亜鉛（菱亜鉛鉱、スミツナイト）　ＺｒＩｃ０ａ塩素酸亜鉛φ４水　Ｚｎ（ ＣＨ０３）２．４Ｈ２０塩イし！Ｉム略）　ｚｎＣＩ２ 亜鉛ジアミンクロリド　（Ｚｎ（Ｍｌ（ｓ）ｚ）Ｃ１ｚクロム酸亜鉛（Ｖｌ）　 ＺｎＣｒＯ４ シアンイヒ巨沿　Ｚｎ　（ＣＮ）　２ 重クロム酸亜鉛（Ｖｌ）３水　ＺｎＣｒ２Ｏ７，３Ｈ２０ニリン酸亜鉛　ｚｎ２ Ｐ２０７ ヘキサシアノ鉄酸亜鉛（ｌ　Ｉ）　Ｚｎ２（Ｆｅ（ＣＮ）８）フツイヒ臣粉　Ｚ ｎＰ２ ７フイ１Ｊｊ９−４水　ＺｎＦ２．４Ｈ２０’ＦｔＮＢＱ　Ｚｎ　（）ＣＯ２） 　２ｎ−２水　ｚｎ（ＨＣＯ２）２．２Ｈ２０水酸化亜鉛　Ｚｎ　（ＯＨ）２ ヨウ素酸亜鉛　ｚｎ（Ｉｃ３）２ ヨウ素酸亜鉛・２水　Ｚｎ（Ｉｃ３）２．２Ｈ２０ヨウ化亜鉛　Ｚｎ１２ 酸化鉄亜鉛（１八）　Ｐｅ２０ａ　、　Ｚｎ０ａ−６水　Ｚｎ（ＮＯ３）２．８ Ｈ２０窒イヒ且巨多”　Ｚｎ３Ｎ２ シユウ酸亜鉛・２水　ＺｎＣ２Ｏ４，２Ｈ２０酸化亜鉛（ジンサイト）　ＺｎＯ 過塩素酸亜鉛・６水　Ｚｎ（Ｃ１０４）２．８）１２０過マンガン酸亜鉛・６水 　Ｚｎ（ＭｎＯ４）２．［ｆＨ２０過酸化亜鉛　Ｚｎ０２ ｐ−フェノールスルホン酸亜鉛・８水　Ｚｎ（Ｃ６Ｈ５（ＯＨ）ＳＯ２）２．８ Ｈ２０リン酸亜鉛（ｖ）Ｚｎ３（ＰＯ４）２ リン酸亜鉛・４水（ホープアイト）　Ｚｎ３（ＰＯ４）２．４）Ｉ２゜リン化亜 鉛　ｚｏ３Ｐ２ プロピオン酸亜鉛　ｚｎ（Ｃ３Ｈ５０２）２セレン酸亜鉛（Ｖｌ）　５水　Ｚｎ ５ｃ０４−５Ｈ２０セレン化亜鉛　Ｚｎ５ｅ ケイ酸亜鉛（２−）　Ｚｎ５ｉＯ３ ケイ酸亜鉛（４−）　（ウイレマイト）　Ｚｎ２５ＩＯ。

酸化亜鉛ケイ素・水（２）１／ｌ）（ヘミモーファイト）　２ＺｎＯ，ＳｉＯ２ ，Ｈ２０ヘキサフルオロケイ酸亜鉛・６水　Ｚｎ（ＳＩＰａ）、６Ｈ２０ステア リン酸亜鉛　ｚｎ（Ｃ１８Ｈ３５０２）２硫酸亜鉛（チンコサイト）　Ｚｎ５Ｏ 。

硫酸亜鉛・７水（ゴスラライト）　ＺｎＳＯ４，７Ｈ２０硫化亜鉛（αバウルツ サイト）ｚｎＳ 亜硫酸亜鉛・２水　ＺｎＳＯ３，２Ｈ２０好ましくは、亜鉛塩は酸化亜鉛、塩化 亜鉛、酢酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛及び硫酸亜鉛、更に好ましくは酸化亜鉛及び 塩化亜鉛からなる群より選択され、更に一層好ましくは酸化亜鉛である。

本発明の組成物は好ましくは約０．００１〜約１０％、更に好ましくは約０．０ １〜約５％、更に一層好ましくは約０．１〜約０．５％の亜鉛塩を含む。

本発明の組成物は参考のためここに組み込まれる１９７３年７月３１日付で発行 されたＭａｒｔｉｎの米国特許第３゜７４９．７７０号明細書で開示された亜鉛 メルカプチドＮ−アセチルシスティンカルボン酸塩のような活性化合物の亜鉛塩 を含んでもよい。

亜鉛及び活性化合物により形成される亜鉛錯体は本発明の組成物及び方法で有用 である。

そのシワ及び皮膚萎縮調節効果に加えて、活性化合物は光保護剤としても有用で ある。

化粧品組成物 好ましい態様において、治療では活性化合物及び化粧上許容されるキャリアを含 む局所化粧品組成物を使用する。ここで用いられる“化粧上許容されるキャリア ″という用語はヒト又はそれより下等の動物への投与に適した１種以上の適合性 固体又は液体フィラー希釈剤又は微量封入物質を意味する。化粧上許容されるキ ャリアは治療されるヒト又はそれより下等の動物への投与にそれらを適させるほ ど十分に高純度でかつ十分に低毒性でなければならない。キャリアの安全有効量 は組成物の約５０〜約９９．９９％、好ましくは約８０〜約９９．９％、更に好 ましくは約９５〜約９８％である。　。

これらキャリアの処方におけるバリエーションは本発明の範囲内に属する様々な 製品を生じる。

本発明の局所化粧品組成物は様々な製品タイプにしてよい。これらにはローショ ン、クリーム、ビーチオイル、ゲル、スティック、スプレー、軟膏、パスタ、ム ース及び化粧品があるが、それらに限定されない。これらの製品タイプには限定 されないが、溶液、エマルジョン、ゲル及び固体を含めたいくつかのタイプのキ ャリア系を含む。

溶液として処方された本発明の局所化粧品組成物は典型的には化粧上許容される 水性又は有機溶媒を含有する。

“化粧上許容される水性溶媒°及び“化粧上許容される有機溶媒゛という用語は その中に活性化合物を分散又は溶解させることができかつ許容される安全性（例 えば、刺激及び感作特性）を有する溶媒に関する。水が代表的な水性溶媒である 。適切な有機溶媒の例としてはプロピレングリコール、ブチレングリコール、ポ リエチレングリコール（２００〜６００）、ポリプロピレングリコール（４２５ 〜２０２５）、グリセロール、１，２．４−ブタントリオール、ソルビトールエ ステル、１，２．６−ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパツール、ブ タンジオール及びそれらの混合物がある。好ましくは、これらの溶液は約０，０ １〜約５０％、更に好ましくは約０．１〜約２０％の活性化合物と約１〜約１０ ％、更に好ましくは約１〜約５％の許容される水性又は有機溶媒を含有する。

本発明の局所化粧品組成物がエアゾールとして処方され、スプレーオン（ｓｐｒ ａｙ−ｏｎ）として皮膚に適用されるときは、噴射剤が溶液組成物に加えられる 。ここで有用な噴射剤の例としては塩素化、フッ素化及びクロロフッ素化低分子 量炭化水素があるが、それらに限定されない。

ここで有用な噴射剤の更に詳細な開示はＳａｇａｒｉｎ。

Ｃｏ５５ｅｔｉｃｓ　５ｃ１ｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２ｎｄ 　Ｅｄｉｔｌｏｎ、Ｖｏｌ、２゜１）Ｉ）、４４３−４６５（１９７２）でみら れる。

本発明の局所化粧品組成物は皮膚軟化剤を含む溶液として処方してもよい。こう して処方される組成物の例はビーチオイル製品である。好ましくは、このような 組成物は約０．１〜約５０％の活性化合物と約２〜約５０％の局所化粧上許容さ れる皮膚軟化剤を含有する。

ここで用いられる“皮膚軟化剤″とは乾燥の防止又は軽減と皮膚の保護のために 用いられる物質に関する。様々な適切な皮膚軟化剤が知られ、ここで用いてもよ い。

参考のためここに組み込まれるＳａｇａｒｌｎ、Ｃｏ５１ｅｔｉｃｓＳｃ１ｅｎ ｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２ｎｄ　Ｅｄｉｔｌｏｎ、Ｖｏｌ、１． ｐｐ、３２−４３１９７２）では適切な物質の多くの例を含んでいる。

ローションも溶液キャリア系から製造できる。ローションは好ましくは約０．１ 〜約２０％、更に好ましくは約２〜約５％の活性化合物；約１〜約２０％、好ま しくは約５〜約１０％の皮膚軟化剤；約５０〜約９０％、好ましくは約６０〜約 ８０％の水を含む。

溶液キャリア系から処方してよいもう１つのタイプの製品はクリームである。本 発明のクリームは好ましくは約０．１〜約２０％、更に好ましくは約２〜約５％ の活性化合物；約５〜約５０％、好ましくは約１０〜約２０％の皮膚軟化剤；約 ４５〜約８５％、好ましくは約５０〜約７５％の水を含む。

溶液キャリア系から処方してよい更にもう１つのタイプの製品は軟膏である。軟 膏は動物又は植物油又は半固体炭化水素（油性）の単純基剤を含んでもよい。軟 膏は水を吸収してエマルジョンを形成する吸収軟膏基剤も含んでよい。軟膏キャ リアは水溶性であってもよい。軟膏は約２〜約１０％の皮膚軟化剤＋約０．１〜 約２％の増粘剤も含んでよい。ここで有用な増粘剤の更に詳細な開示はＳａｇａ ｒｌｎ、Ｃｏ５ｖｅｔｉｃｓ　５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ 、２ｎｄＥｄｉｔ１ｏｎ、Ｖｏｌ、１．ｐｐ、７２−７３（１９７２）　でみら れる。

キャリアがエマルジョンとして処方されるならば、キャリア系の約１〜約１０％ 、好ましくは約２〜約５％は乳化剤である。乳化剤はノニオン系、アニオン系又 はカチオン系である。適切な乳化剤は例えば１９７３年８月２８日付で発行され たＤｉｃｋｅｒｔらの米国特許第３，７５５．５６０号；１９８３年１２月２０ 日付で発行されたｏｔｘｏｎらの米国特許第４，４２１．７６９号明細書；及び ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ　Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｅｍｕｌｓｌｆｌ ｅｒｓ、ＮｏｒｔｈＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、ｐａｇｅｓ　３１７− ３２４（１９８［ｉ）で開示されており、それらの開示は参考のためここに組み 込まれる。好ましい乳化剤はアニオン系又はノニオン系であるが、他のタイプも 用いてよい。

ローション及びクリームはエマルジョン及び溶液として処方できる。好ましくは 、このようなローションは約０６１〜約２０％、更に好ましくは約２〜約５％の 活性化合物；約１〜約２０％、好ましくは約５〜約１０％の皮膚軟化剤；約２５ 〜約７５％、好ましくは約４５〜約９５％の水；約０．１〜約１０％、好ましく は約０．５〜約５％の乳化剤を含む。このようなりリームは好ましくは約０，１ 〜約２０％、更に好ましくは約２〜約５％の活性化合物：約１〜約２０％、好ま しくは約５〜約１０％の皮膚軟化剤；約２０〜約８０％、好ましくは約３０〜約 ７０％の水；約１〜約１０％、好ましくは約２〜約５％の乳化剤を含む。

水中油型及び油中水型のローション及びクリームのようなシングルエマルジョン スキンケア製剤は化粧品業界で周知であり、本発明で有用である。参考のためこ こに組み込まれる１９８１年３月３日付で発行されたＦａｋｕｄａらの米国特許 第４，２５４．１０５号明細書で開示されたような水中油中水型のような多相エ マルジョン組成物も本発明で有用である。一般に、このようなシングル又は多相 エマルジョンは必須成分として水、皮膚軟化剤及び乳化剤を含有する。

１９９０年１０月２日付で発行されたＦｌｇｕｅｒｏａの米国特許第４，９６０ ，７６４号明細書で開示されたようなシリコーン液中水中油型エマルジョン組成 物を含むトリプルエマルジョンキャリア系も本発明で有用である。好ましくは、 このトリプルエマルジョンキャリア系は本発明の局所化粧品組成物を得るために 約０．１〜約２０％、更に好ましくは約２〜約５％の活性化合物と組合せること ができる。

本発明の局所化粧品組成物で有用なもう１つのエマルジジンキャリア系はマイク ロエマルジジンキャリア系である。このような系は約９〜約１５％のスクアラン 、約２５〜約４０％のシリコーン油、約８〜約２０％の脂肪アルコール、約１５ 〜約３０％のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸（商品名ツイーンとして 市販）又は他のノニオン類及び約７〜約２０％の水を含む。このキャリア系は約 ２〜約５％の活性化合物と組合せることが好ましい。

本発明の局所化粧品組成物がゲル又は化粧スティックとして処方されるならば、 前記のような増粘剤が適量でクリーム又はローション処方に加えられる。

本発明の局所化粧品組成物はファンデーションのようなメーキャップ製品として 処方してもよい。

本発明の局所化粧品組成物は、前記成分に加えて、局所組成物で常用される様々 な追加の油溶性物質及び／又は水溶性物質をそれらの業界確立レベルで含有して もよ多様な水溶性物質が本発明の組成物中に存在してよい。

これらには保湿剤、タンパク質及びポリペプチド、保存剤とアルカリ剤がある。

加えて、この局所組成物は色素、不透明剤（例えば、二酸化チタン）、顔料及び 香料のような慣用的な化粧補助剤を含有することができる。

本発明の局所化粧品組成物は安全有効量の浸透増強剤も含有してよい。浸透増強 剤の好ましい量は組成物の約１〜約５％である。特に有用な浸透増強剤の例は１ ９８５年８月２７日付で発行されたＣｏｏｐｅｒの米国特許第４゜５３７．７７ ６号；１９８５年１１月１２日付で発行されたＣｏｏｐｅｒらの第４，５５２， ８７２号；１９８５年１２月１０日付で発行されたＣｏｏｐｅｒの第４，５５７ ，９３４号；１９７８年１２月１９日付で発行された５ｗ１ｔｈのＭ４，１３０ ，６６７号、１９７６年１１月２日付で発行されたＲｈａａｄｈｙａｋｓｈａの 第３，９８９，８１６号；１９７７年４月１２日付で発行されたＤＩＧｉｕｌｌ ｏの第４゜０１７．６４１号、１９８２年１月１３日付で公開されたＣｏｏｐｅ ｒらの欧州特許出願第００４３７３８号明細書で開示されている。

他の慣用的なスキンケア製品添加剤も本発明の組成物中に含有させてよい。例え ば、コラーゲン、ヒアルロン酸、エラスチン、加水分解産物、サクラソウ油、ハ ホバ油、表皮成長因子、大豆サポニン、ムコ多糖及びそれらの混合物が用いられ る。

様々なビタミンも本発明の組成物中に含有させてよい。

例えば、ビタミンＡ及びその誘導体、ビタミンＢ２、ビオチン、パントテン酸、 ビタミンＤ１ビタミンＥとそれらの混合物が使用できる。

クリーニング組成物 本発明のスキンクリーニング組成物は活性化合物に加えて化粧上許容される界面 活性剤を含む。“化粧上許容される界面活性剤”という用語は有効なスキンクレ ンザ−であるだけでなく過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしに使用できる 界面活性剤に関する。更に、界面活性剤は皮膚シワ及び／又は皮膚萎縮を調節す る組成物の効力を実質上減少させる相互作用がないように活性化合物と混合でき ねばならない。

本発明のスキンクリーニング組成物は好ましくは約０．１〜約２０％、好ましく は約２〜約５％の活性化合物と約１〜約９０％、更に好ましくは約５〜約１０％ の化粧上許容される界面活性剤を含有する。

スキンクレンジング組成物の物理的形状は重要でない。

組成物は例えばトイレットバー、液体、ペースト又はムースとして処方できる。

トイレットバーはこれが皮膚を洗浄する上で最も普通に用いられる洗剤の形であ ることから最も好ましい。

本発明の組成物の界面活性剤成分はアニオン系、ノニオン系、双極性、両性（ａ ｌｐｈｏｔｅｒｉｃ及びａｓｐｈｏＩｙｔｉｃ）界面活性剤とこれら界面活性剤 の混合物から選択される。

このような界面活性剤は洗剤業者に周知である。

本発明のクリーニング組成物はスキンクレンジング組成物で常用される物質をそ れらの業界確立レベルで場合により含有できる。

ＵＶ光への暴露に起因する皮膚シワの最適な調節は本発明の活性化合物と日焼は 止め剤との組合せを用いて得ることができる。有用な日焼は止め剤としては例え ば酸化亜鉛及び二酸化チタンがある。

光障害が皮膚シワの主要原因である。このためシワ防止の目的には、活性化合物 とＵＶＡ及び／又はＵＶＢ日焼は止め剤との組合せが最も望ましい。本発明の組 成物中における日焼は止め剤の含有は急性ＵＶ陣害に対して即時保護を与える。

こうして、日焼は止め剤はＵＶ光により起きるシワ形成を更に防止し、その一方 で活性化合物は存在するシワ及び皮膚萎縮を調節する。

様々な慣用的日焼は止め剤が活性化合物と組合せた使用に適しているｏ　Ｓｅｇ ａｒｉｎら、Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ　５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇ ｙ、Ｃｈａｐｔｅｒ　Ｖｌｌｌ、ｐ、ＬＩ！９以下では多数の適切な剤について 開示している。具体的な適した日焼は止め剤としては、例えばｐ−アミノ安息香 酸、その塩及びその誘導体（エチル、イソブチル、グリセリルエステル；ｐ−ジ メチルアミノ安息香酸）：アントラニレート類（即ち、Ｏ−アミノベンゾエート ：メチル、メンチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、リナリル、チルビ ニル及びシクロへキセニルエステル）：サリチレートＱ（アミル、フェニル、ベ ンジル、メンチル、グリセリル及びジプロピレングリコールエステル）；ケイ皮 酸誘導体（メチル及びベンジルエステル、α−フェニルシンナモニトリル；ブチ ルシンナモイルピルベート）；ジヒ２″−ジヒドロキシ−４，４′−ジメトキシ ベンゾフェドロキシケイ皮酸誘導体（ウンベリフェロン、メチルウンベリフェロ ン、メチルアセトウンベリフェロン）；トリヒドロキシケイ皮酸誘導体（ニスフ レチン、メチルニスフレチン、ダフネチンとグルコシド類のエスクリン及びダフ ニン）；炭化水素類（ジフェニルブタジェン、スチルベン）；ジベンザルアセト ン及びベンザルアセトフェノン；ナフトールスルホネート類（２−ナフトール− ３，６−ジスルホン酸及び２−ナフトール−６，８−ジスルホン酸のナトリウム 塩）；ジヒドロキシナフトエ酸及びその塩；〇−及びｐ−ヒドロキシビフェニル ジスルホネート類；クマリン誘導体（７−ヒドロキシ、７−メチル、３−フェニ ル）；ジアゾール類（２−アセチル−３−ブロモインダゾール、フェニルベンゾ オキサゾール、メチルナフトオキサゾール、様々なアリールベンゾチアゾール類 ）；キニン塩（重硫酸塩、硫酸塩、塩化物、オレイン酸塩及びタンニン酸塩）； キノリン誘導体（８−ヒドロキシキノリン塩、２−フェニルキノリン）；ヒドロ キシ又はメトキシ置換ベンゾフェノン類；尿酸及びピロ尿酸（Ｖｉｌｏｕｒｉｃ 　ａｃｌｄ）類；タンニン酸及びその誘導体（例えば、ヘキサエチルエーテル） ；（ブチルカルボトール）（６−プロピルビペロニル）エーテル：ヒドロキノン ；ベンゾフェノン類（オキシベンゼン、スルイソベンゾン、ジオキソベンゾン、 ベンゾレゾルシノール、２゜２−．４．４−−テトラヒドロキシベンゾフェノン 、２゜キシベンゾフェノン、オクチルジメチルｐ−アミノ安息ノン、オクタベン ゾン）；４−イソプロピルジベンゾイルメタン；ブチルメトキシジベンゾイルメ タン；エトクリレン；及び４−イソプロピルジベンゾイルメタンがある。

これらの中では、ｐ−メトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、４．４″−ｔ−ブ チルメトキシジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノ ン、オクチルジメチルｐ−アミノ安息香酸、ジガロイルトリオレエート、２．２ −ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、４−　〔ビス（ヒドロキシプロ ピル）〕アミノ安息香酸エチル、２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリル酸２ −エチルヘキシル、サリチル酸２−エチルヘキシル、ｐ−アミノ安息香酸グリセ リル、３．３．５−トリメチルシクロへキシルサリチレート、アントラニル酸メ チル、ｐ−ジメチルアミノ安息香酸又はアミノベンゾエート、ｐ−ジメチルアミ ノ安息香酸２−エチルヘキシル、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホ ン酸、２−（＋）−ジメチルアミノフェニル）−５−スルホン酸、ベンゾオキサ ゾール酸及びこれら化合物の混合物が特に有用である。

本発明の組成物において有用な好ましい日焼は止め剤はｐ−メトキシケイ皮酸２ −エチルヘキシル、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４− メト香酸及びそれらの混合物である。

安全有効量の日焼は止め剤が本発明の組成物で用いられる。日焼は止め剤は活性 化合物と適合できねばならない。通常、組成物は約１〜約２０％、好ましくは約 ２〜約１０％の日焼は止め剤を含む。正確な量は選択される日焼は止め剤及び望 まれる日光保護ファクター（Ｓｕｎ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　Ｆａｃｔｏｒ　； 　Ｓ　Ｐ　Ｆ　）に応じて変わる。

５ａｂａｔｅｌｌｉの米国特許出願第０５４，０８５号“（１９８７年６月２日 付出願）及び５ａｂａｔｅｌ　Ｉ　ｉらの米国特許出願第０５４，０４６号”　 （１９８７年６月２日付出ｊＤｉ）明細書で開示されたような日焼は止め剤も本 発明で特に有用である（＊は１９９２年８月１２日付で許諾されたＥＰ特許第０ ２５１３９８号及び１９８８年２月３日付で公開されたＥＰ特許第０２５５１５ ７号に相当する）。そこで開示された日焼は止め剤は異なる紫外線吸収スペクト ルを示す２つの別個の発色団部分を単一分子中に有している。発色団部分の１つ は主にＵＶＢ光領域で吸収し、他はＵＶＡ光領域で強く吸収する。

このクラスの日焼は止め剤の好ましい物質は２．４−ジヒドロキシベンゾフェノ ンの４−Ｎ、Ｎ−（２−エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル；４− ヒドロキシジベンゾイルメタンのＮ、Ｎ−ジ（２−エチルヘキシル）−４−アミ ノ安息香酸エステル；４−ヒドロキシンベンゾイルメタンの４−Ｎ、Ｎ−（２− エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル：２−ヒドロキシ−４−（２− ヒドロキシエトキシ）ベンゾフェノンの４−Ｎ、Ｎ−（２−エチルヘキシル）メ チルアミノ安息香酸エステル；４−（２−ヒドロキシエトキシ）ジベンゾイルメ タンの４−Ｎ、Ｎ−（２−エチルヘキシル）メチルアミン安息香酸エステル；２ −ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾフェノンのＮ、Ｎ−ジ（ ２−エチルヘキシル）−４−アミノ安息香酸エステル；４−　（２−ヒドロキシ エトキシ）ジベンゾイルメタンのＮ、Ｎ−ジ（２−エチルヘキシル）−４−アミ ノ安息香酸エステル及びそれらの混合物である。

これら組成物の皮膚直接性を改善し、特に水で洗い流され又はこすり落とされる それらの抵抗を高める剤も本発明の組成物のいずれに加えてもよい。この効果を 発揮する好ましい剤はエチレン及びアクリル酸のコポリマーである。このポリマ ーを含む組成物は参考のためここに組み込まれる１９８７年５月５日付で発行さ れたＢｒｏｃｋの米国特許第４，６６３，１５７号明細書で開示されて本発明の 好ましいシワ及び萎縮調節組成物において、抗炎症剤は活性化合物と一緒に活性 剤として含有される。

抗炎症剤の含有は組成物のシワ調節効果を高める。抗炎症剤はＵＶＡ先範囲で強 く保護して（但し、それは一部のＵＶＢ保護も更に行う）、それによりＵＶ光に より起こるシワ形成を更に防止し、その一方で活性化合物は存在するシワ及び皮 膚萎縮を調節する。こうしてその組合せは広い保護を与える。抗炎症剤の局所使 用はＵＶ光への長期暴露に起因する皮膚の元老化を減少させる（参考のためここ に組み込まれる１９８９年７月１１日付で発行されたＢＩＳＳｅｔｔ、ＢｕＳｈ 及びＣｈａｔｔｅｒｊｅｅの米国特許第４゜８４７．０７１号；参考のためここ に組み込まれる１９８９年７月１１日付で発行されたＢ１５ｓｅｔｔ及びＣｈａ ｔｔｅｒｊｅｅの米国特許第４，８４７．０６９号明細書参照）６ 安全有効量、好ましくは組成物の約０．１〜約１０％、更に好ましくは約０．５ 〜約５％の抗炎症剤が本発明の組成物に加えられる。組成物で用いられる抗炎症 剤の正確な量はこのような剤が効力に関して様々に変わるため利用される具体的 な抗炎症剤に依存している。

限定されないが、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、α−メチ ルデキサメタシン、リン酸デキサメタシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉 草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタシン、酢酸デスオキシコルチコ ステロン、デキサメタシン、ジクロリシン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフル コルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾ ン、ピバル酸フルメタシン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フル コルチンブチルエステル、フルオロメタロン、酢酸フルプレドニゾン（フルプレ ドニゾロン）、フルランドレノロン、ハルジノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪 酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コ ルチゾン、フルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフル オロシン、フルラドレノロンアセトニド、メトリシン、アムシナフエル、アムシ ナフィド、ベタメタシン及びそのエステルの残り、クロロプレドニゾン、酢酸ク ロロプレドニゾン、クロコルテロン、クレシノロン、ジクロリシン、ジフルプレ ドネート、フルクロロニド、フルニジリド、フルオロメタロン、フルベロロン、 フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒ ドロコルチゾン、ヒドロコルチゾント、メブレドニゾン、バラメタシン、プレド ニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンの ようなコルチコステロイドを含めたステロイド系抗炎症剤とそれらの混合物が使 用してよい。本発明で使用上好ましいステロイド系抗炎症剤はヒドロコルチゾン である。

本発明の組成物で有用な第二クラスの抗炎症剤としては非ステロイド系抗炎症剤 がある。このグループに包含される様々な化合物が当業者に周知である。非ステ ロイド系抗炎症剤の化学構造、合成、副作用等の詳細な開示１こ関しては、Ａｎ ｔｉ−ｉｎｆｌａｓ＋＋ａｔｏｒｙ　ａｎｄ　Ａｎｔｉ−ＲｈｅｕｓａｔｉｃＤ ｒｕｇｓ　（抗炎症及び抗リウマチ剤）　、に、Ｄ、Ｒａｊｎｓｆｏｒｄ、Ｖｏ ｌ。

１−１１１．ＣＲＣＰｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ　（１９８５）及びＡｎ ｔｉ−ｉｎｒｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ａｇｅｎｔｓ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ Ｐｈａｒｓａｃｏｌｏｇｙ（抗炎症剤、化学及び薬理学）、１．Ｒ，Ａ。

５ｃｈｅｒｒｅｒら、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１ ９７４）を含めた標準テキストが参照される。

本発明の組成物で有用な具体的な非ステロイド系抗炎症剤としては限定されない が、以下がある：１）ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、ストキシカ ム及びＣＰ−１４，３０４のようなオキシカム類；２）アスピリン、ジサルシド 、ベタリレート、トリリセート、サファブリン、ツルプリン、ジフルニサール及 びフェンドサールのようなサリチレート類：３）ジクロフェナック、フェンクロ フェナック、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、イソキセバツク、フ ロフェナック、チオビナツク、シトメタシン、アセマタシン、フェンチアザツク 、ゾメビラクト、クリダナック、オキセピナック及びフェルビナツクのような酢 酸誘導体； ４）メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸及びトルフ エナム酸のようなフエナメート類； ５）イブプロフェン、ナプロキセン、ベタキサブロフェン、フルルビプロフェン 、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ピ ルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロ フェン、チオキサプロフェン、スプロフエン、アルミノプロフェン及びチアブロ フエニツクのようなプロピオン酸誘導体；及び ６）フェニルブタシン、オキシフェンブタシン、フェブラゾン、アザプロパシン 及びトリメタシンのようなピラゾール類。

これらの非ステロイド系抗炎症剤の混合物とこれら剤の化粧上許容される塩及び エステルも用いてよい。例えば、フルフェナム酸誘導体エトフェナメートが局所 適用にとり特にを用である。非ステロイド系抗炎症剤の中ではイブプロフェン、 ナプロキセン、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフエナム酸、ピロキシカ ム及びフェルビナツクが好ましい；イブプロフェン、ナプロキセン及びフルフェ ナム酸が最も好ましい。

本発明で有用なもう１つのクラスの抗炎症剤は１９８７年１１月２４日付で発行 されたＬｏｏｌａｎｓらの米国特許第４．７０８，９６６号明細書で開示された 抗炎症剤である。この特許では特定の置換フェニル化合物、特に置換２，６−シ ーｔｅｒｔ−ブチルフェノール誘導体を含めた非ステロイド系抗炎症化合物のク ラスについて開示している。例えば、４−（４−−ペンチン−３゛−オン）−２ ゜６−ジーｔ−ブチルフェノール、４−（５＝−ヘキシノイル）−２，６−ジー ｔ−ブチルフェノール、４−　（（Ｓ）−（−）−３”−メチル−５−一ヘキシ ノイル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノール、４−（（Ｒ）−（＋）−３−− メチル−５−−ヘキシノイル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノール及び４−　 （３−，３−−ジメトキシプロピオニル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノール から選択される化合物が本発明で有用である。

本発明で有用な更にもう１つのクラスの抗炎症剤は１９９０年３月２７日付で発 行されたＭｕｅｌｌｅｒの米国特許第４，９１２，２４８号明細書で開示された 抗炎症剤である。この特許では２以上のキラル中心を有する特定の２−ナフチル 含有エステル化合物、特にナプロキセンエステル及びナブロキソールエステル化 合物からなる化合物及びジアステレオマー混合物について開示している。

例えば、（Ｓ）−ナプロキセン−（Ｓ）−２−ブチルエステル、（Ｓ）−ナプロ キセン＝　（Ｒ）−２−ブチルエステル、（Ｓ）　−ナブロキソールー　（Ｒ） −２−メチルブチレート、（Ｓ）　−ナブロキソールー　（Ｓ）−２−メチルブ チレート、（Ｓ）　−ナプロキセン−（Ｓ）−２−ブチルエステル及び（Ｓ）　 −ナプロキセン−（Ｒ）−２−ブチルエステルのジアステレオマー混合物と（Ｓ ）−ナプロキセンル−（Ｒ）−２−メチルブチレート及び（Ｓ）　−ナプロキソ ールー　（Ｓ）−２−メチルブチレートのジアステレオマー混合物から選択され る化合物が本発明で有用である。

最後に、いわゆる“天然”抗炎症剤も本発明で有用である。例えば、カンデリラ ロウ、α−ビサボロール（ａｌｐｈａ　ｂｌｓａｂｏｌｏｌ）　、アロエ、マン ジスタ（Ｍａｎｊ　１ｓｔｈａ）〔ルビア属、特にルビア・コルジフォリア（Ｒ ｕｂｉａＣａｒｄｌｆｏｌｌａ）の植物から抽出される〕及びグガール（ｃｕｇ ｇａｌ）　Ｃコミフォラ属、特にコミフォラ・ムクル（Ｃｏ■■ｊｐｈｏｒａ　 Ｍｕｋｕｌ）の植物から抽出される〕が用いられる。

本発明のもう１つの好ましい組成物は先に各々個別に開示された量でシワ及び／ 又は萎縮調節用に活性化合物、日焼は止め剤及び抗炎症剤を一緒に含む。

Ｃ１酸化防止剤／ラジカルスカベンジャ一本発明の好ましいシワ及び萎縮調節組 成物においては、酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーが活性化合物と一緒に活 性剤として含有される。酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーの含有は組成物の シワ調節効果を増加させる。

安全有効量、好ましくは組成物の約０．１〜約１０％、更に好ましくは約１〜約 ５％の酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーが本発明の組成物に加えられる。

アスコルビン酸（ビタミンＣ）及びその塩、トコフェロール（ビタミンＥ）、ソ ルビン酸トコフェロール、トコフェロールの他のエステル、ブチル化ヒドロキシ 安息香酸及びそれらの塩、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロ マン−２−カルボン酸〔商品名トロロクス（Ｔｒｏｌｏｘｏ）として市販〕、没 食子酸及びそのアルキルエステル、特に没食子酸プロピル、尿酸とその塩及びア ルキルエステル、ソルビン酸及びその塩、脂肪酸のアスコルビルエステル、アミ ン類（例えば、Ｎ、Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミン、アミノグアニジン）、ス ルフヒドリル化合物（例えば、グルタチオン）、ジヒドロキシフマル酸及びその 塩のような酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーが用いてよい。

本発明の好ましいシワ調節組成物において、組成物は活性化合物と一緒に活性剤 として含有される日焼は止め剤、抗炎症剤及び／又は酸化防止剤／ラジカルスカ ベンジャーのうち１種、いずれか２種又は３種すべてを含む。

これら剤のうち２種又は３種すべての含有は組成物のシワ調節効果を増加させる 。

Ｄ、キレート剤 本発明の好ましいシワ及び萎縮調節組成物においては、キレート剤が活性化合物 と一緒に活性剤として含有される。ここで用いられる゛キレート剤１とは金属イ オンが容易に沈澱できないか又は化学反応を触媒できない錯体を形成することに より系から金属イオンを除去できる活性剤を意味する。キレート剤の含有は組成 物のシワ調節効果を増加させる。

安全有効量、好ましくは組成物の約０．１〜約１０％、更に好ましくは約１〜約 ５％のキレート剤が本発明の組成物に加えられる。本発明の組成物で有用なキレ ート剤は参考のためここに組み込まれる１９８８年１０月４日付で出願されたＢ １５ｓｅｔｔ、Ｂｕｓｈ　＆　Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅの米国特許出願第２５１， ９１０号　明細書で開示されている（＊は１９８９年４月２６日付で公開された ＥＰ特許第０３１３３０５号に相当する）。本発明の組成物で有用な好ましいキ レート剤はフリルジオキシム及びその誘導体、更に好ましくはアンフィー２−フ リルジオキシムである。

本発明の好ましいシワ及び萎縮調節組成物において、組成物は活性化合物と一緒 に活性剤として含有される日焼は止め剤、抗炎症剤、酸化防止剤／ラジカルスカ ベンジャー及び／又はキレート剤のうち１種、いずれか２種、いずれか３種又は ４１１ｉすべてを含む。活性化合物と共にこれら剤のうち２種、３Ｎ又は４Ｎす べての含有は組成物のシワ調節効果を増加させる。

Ｅ、レチノイド類 本発明の好ましいシワ及び萎縮調節組成物においては、レチノイド、好ましくは レチン酸が活性化合物と一緒に活性剤として含有される。レチノイドの含有は組 成物のシワ調節効果を増加させる。安全有効量、好ましくは組成物の約０．００ １〜約２％、更に好ましくは約０．０１〜約１％のレチノイドが本発明の組成物 に加えられる。ここで用いられる“レチノイド”には皮膚でビタミンＡの生物活 性を存するビタミンＡのすべての天然及び／又は合成アナログ又はレチノール様 化合物とこれら化合物の幾何異性体及び立体異性体、例えば全トランス−レチン 酸及び１３−シス−レチン酸を含む。

Ｆ、ベンゾフラン誘導体 本発明の好ましいシワ及び萎縮調節組成物においては、ベンゾフラン誘導体、好 ましくはアミオダロンが活性化合物と一緒に活性剤として含有される。ベンゾフ ラン誘導体の含をは組成物のシワ調節効果を増加させる。

安全有効量、好ましくは組成物の約０．０１〜約２０％、更に好ましくは約０． １〜約１０％のベンゾフラン誘導体が本発明の組成物に加えられる。本発明で有 用なベンゾフラン誘導体は参考のためここに組み込まれる１９９１年３月２５日 付で出願されたＣｈａｔｔｅｒｊｅｅ及びＫａｐｏｏｒの米国特許出願第６７４ ，６２８号“明細書で開示されている（１は１９９２年６月２日付で許諾された 米国特許第５．１１８，７０７号に相当する）。

本発明の好ましいシワ調節組成物において、組成物は活性化合物と一緒に活性剤 として含有される日焼は止め剤、抗炎症剤、酸化防止剤／ラジカルスカベンジャ ー、キレート剤、レチノイド及び／又はベンゾフラン誘導体のうち１種、いずれ か２種、いずれか３種、いずれか４種、いずれか５種又は６種すべてを含む。活 性化合物と共にこれら剤のうち２種、３種、４種、５種又は６種すべての含有は 組成物のシワ調節効果を増加させる。

本発明は哺乳動物皮膚でシワ及び／又は萎縮を調節するための方法に関する。こ のような方法は安全有効量の活性化合物で皮膚を治療することからなる。活性化 合物の量及び治療の頻度は被治療体に既に存在するシワ及び／又は皮膚萎縮のレ ベル、以後のシワ形成及び／又は萎縮の速度と望まれる調節のレベルに応じて広 範囲に変わる。

皮膚を治療する好ましい方法は哺乳動物皮膚でシワ及び／又は萎縮を調節する上 で安全有効量の活性化合物の長期局所適用による。活性化合物の量及び皮膚への 局所適用の頻度は個人的ニーズに応じて広範囲に変わるが、但し局所適用は約１ 回／週〜約１０回／日、好ましくは約２回／週〜約４回／日、更に好ましくは約 ３回／週〜約３回／日、最も好ましくは約１又は２回／日であることが例として 示唆される。局所適用向けの組成物は約０．０１〜約５０％、好ましくは約０． １〜約２０％、更に好ましくは約１〜約１０％の活性化合物を含む。

“長期適用゛とは、局所適用の期間が被治療体の存命中にわたり、好ましくは少 くとも約１月間、更に好ましくは約３月間〜約２０年間、更に好ましくは約６月 間〜約１０年間、更に一層好ましくは約１〜約５年間にわたり、それにより哺乳 動物皮膚でシワ及び／又は萎縮を調節することをここでは意味する。

哺乳動物皮膚でシワ及び／又は萎縮を調節する上で好ましい本発明の方法では安 全有効量の活性化合物と安全有効量の１種以上の日焼は止め剤、抗炎症剤、酸化 防止剤／ラジカルスカベンジャー、キレート剤、レチノイド及び／又はベンゾフ ラン誘導体を双方とも同時に皮膚に適用する。ここで用いられる“同時適用′又 は“同時に゛とは体の同箇所でほぼ同時間に剤を皮膚に適用することを意味する 。これは剤を皮膚に別々に適用することで行ってもよいが、好ましくは混合され たすべての望ましい剤を含む組成物が皮膚に適用される。適用される日焼は止め 剤の量は通常的０．０２〜約１．０ｍｇ／皮膚ｃｄである。適用される抗炎症剤 の量は通常的０．００５〜約０．５層ｇ１好ましくは約０．０１〜約０．１■ｇ ／皮膚Ｃ−である。適用される酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーの量は通常 的０．００１〜約１．０■ｇ１好ましくは約０．０５〜約０．５ｍｇ／皮膚Ｃ− である。適用されるキレート剤の量は通常的０．００１〜約１．０厘ｇ１好まし くは約０．０１〜約０．５ｍｇ、更に好ましくは約０．０５〜約０．１ｓｇ／皮 膚ｃｄである。適用されるレチノイドの量は通常的０．００００１〜約０．０２ ■ｇ／皮膚Ｃ−１好ましくは約０．００１〜約０．０１１ｇ／皮膚Ｃ−である。

適用されるベンゾフラン誘導体の量は通常的０．００１〜約１．０ｍｇ／皮膚ｃ ｄ／回、好ましくは約０，０１〜約０．５ｍｇ／皮膚ｃｊ／回である。適用され る活性化合物の量は通常的０．００１〜約１．０ｍｇ／皮膚ｄ／回、好ましくは 約０，０１〜約０．５■ｇ／皮膚Ｃ−１更に好ましくは約０．０５〜約０．２５ ｍｇ／皮膚Ｃシ／回である。

下記例は本発明の範囲内に属する好ましい態様について更に記載及び実証してい る。例は説明の目的で単に示され、本発明の制限として解釈されるべきでなく、 その多（のバリエーションがその精神及び範囲から逸脱せずに可能である。

例Ｉ 局所組成物は慣用的なミキシング技術を利用して下記成分を組合せることにより 製造する。

成　分　組成物の重量％ 蒸留水　７１．９８ エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（［Ａ）　０．０３グリセリン　３．００ 安息香酸Ｃｌ２（５アルコール　６．００ステアリン酸グリセロール　２．５０ ステアリルアルコール　０．７５ セチルアルコール　１．００ ＤＬ−トコフェロール　１．００ ポリオキシエチレン（１２）セチル／ステアリルエーテル（５０：５０）　０． ５０ポリオキシエチレン（２０）セチル／ステアリルエーテル（５０：５０）　 ０．５０タルク１１４　ＬＩＳＰ　（１５Ｇ ブチレングリコール　１．５゜ ＤＭＤ比ダントイン／３−ヨード−２−プロビニルブチルカルノ（メー）（９５ ：５）　０．１５水酸化ナトリウム（２０％溶液）　５．５ＯＮ−アセチル−し −システィン　５．００芳香剤−パルマローズ（ｐａｌｍａｒｏｓｅ）油　０． ０９この組成物は皮膚シワ及び／又は皮膚萎縮を調節する上で局所適用向けに有 用である。約２−ｚ／ａｄの活性化合物を皮膚に沈着させる組成物の量の使用が 適する。

例Ｉ＋ 局所組成物は慣用的なミキシング技術を利用して下記成分を組合せることにより 製造する。

成　分　組成物の重量％ 蒸留水　７１．７３ ＥＤＴＡ二ナトリウム　０．０３ グリセリン　３．００ 安息香酸Ｃ１２−１５アルコール　６．００ステアリン酸グリセロール　２．５ ０ ステアリルアルコール　０．７５ セチルアルコール　１．００ ＤＬ−トコフェロール　１・００ ポリオキシエチレン（１２）セチル／ステアリルエーテル（５０：５０）　０． ５０ポリオキシエチレン（２０）セチル／ステアリルエーテル（５０：５Ｇ）　 ０．５０タルク１１４　ＵＳＰ　Ｏ，５０ ブチレングリコール　１・５０ ＤＭＤＭヒダントイン１３−ヨード−２−プロピニルブチルカルバメート（９５ ：５）　０．１５水酸化ナトリウム（２０％溶液）　５・５ＯＮ−アセチル−し −システィン　５・００Ｚ　ｎ　Ｃ１２０−２５ 芳香剤−パルマローズ油　０．０９ この組成物は皮膚ンワ及び／又は皮膚萎縮を調節する上で局所適用向けに有用で ある。約２ｍｇ／ｃ−の活性化合物を皮膚に沈着させる上で十分な組成物の量の 使用が適する。

例ＩＩ＋ 局所組成物は慣用的なミキシング技術を利用して下記成分を組合せることにより 製造する。

成　分　組成物の重量％ 蒸留水　８９．９８ ＥＤＴＡ二ナトリウム　０．０３ ステアリン酸グリセロール　２．５０ ポリオキシエチレン（１２）セチル／ステアリルエーテル（５０：５０）　０． ５０ポリオキシエチレン（２０）セチル／ステアリルエーテルＤＭＤ化ダントイ ン／３ーヨード−２−プロビニルブチルカルノくメート（９５：５）　０．１５ 水酸化ナトリウム（２０％裔船５．５ＯＮーアセチルーし一システィン　５．０ ０ヒドロコルチゾン　２．００ 芳香剤−バルマローズ油　０．０９ この組成物は皮膚シワ及び／又は皮膚萎縮を調節する上で局所適用向けに有用で ある。約２−ｇ／ｃｄの活性化合物を皮膚に沈着させる上で十分な組成物の量の 使用力（適する。

伊ＪＩＶ 日焼は止め組成物は慣用的なミキシング技術を利用して下記成分を組合せること により製造する。

蒸留水　８１７３ ＥＤＴＡニー１−ト！Ｊウム０．０３ グリセリン　３．００ 安息香酸Ｃ１２−１５アルコール　ａ、ｏ。

ステアリン酸グリセロール　２．５０ ステアリルアルコール　０．７５ ポリオキシエチレン（１２）セチル／ステアリルエーテル（５０：５０）　０． ５０ポリオキシエチレン（２のセチル／ステアリルエーテル（５０：５０）　０ ．５０タルク１１４　ＵＳＰ　Ｏ，５０ ブチレングリコール　１．５０ ＤＭＤＭヒダントイ：／／３−ヨード−２−プロピニルブチルカルバメート（９ ５：５）　０．１５水酸化ナトリウム（２０％溶液）　５．５ＯＮ−アセチル− Ｌ−システィン　５．００Ｚ　ｎ　Ｏｏ、２５ バジメート０（Ｐａｄ１厘ａｔｅｏ）（ｐ−アミノ安息香酸オクチジメチル）　 ７．００ブチルジメチルジベンゾイルメタン　３．００芳香剤−パルマローズ油 　０．０９ この組成物は皮膚シワ及び／又は皮膚萎縮を調節する上で局所適用向けに有用で ある。約２ｍｇ／ｃｄの活性化合物を皮膚に沈着させる上で十分な組成物の量の 使用が適する。

上鉤におけるＮ−アセチル−し−システィンはここで示された構造のＺｎ−ＮＡ Ｃ又は他の活性化合物に代えることができる。

本発明の具体的な態様が記載されてきたが、本発明の様々な変更及び修正が本発 明の精神及び範囲から逸脱せずに行えることは当業者に明らかである。本発明の 範囲内に属するすべてのこのような修正を添付された請求の範囲ではカバーして いるつもりである。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）１、　特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０７２８７ ２、発明の名称 皮膚シワ及び／又は皮膚萎縮を調節するためのＮ−アセチル−し−システィン及 び誘導体の用法３、特許出願人 住　所　アメリカ合衆国オハイオ州、シンシナチ、ワン、ブロクター、エンド、 ギャンブル、プラザ（番地ない名　称　ザ、ブロクター、エンド、ギャンブル、 カンパニー４、代理人 （郵便番号１００） 東京都千代田区丸の内三丁目２番３号 （１）　補正書の翻訳文　１　通 水発明の組成物で有用な第二クラスの抗炎症剤としては非ステロイド系抗炎症剤 がある。このグループに包含される様々な化合物が当業者に周知である。非ステ ロイド系抗炎症剤の化学構造、合成、副作用等の詳細な開示に関しては％　Ａｎ ｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄ　Ａｒｌｔｉ−ＲＭｕｌａｔｌｅＤｒｕ ｇｓ　（抗炎症及び抗リウマチ剤）　、に、Ｄ、Ｒａ１ｎｓｒｏｒｄ、Ｖｏｌ。

１−１１１．ｃＲｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ　（１９８５）及びＡ ｎｔｉ−１ｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ａｇｅｎｔｓ、Ｃｈｅｍｌｓｔｒｙ　ａｎ ｄＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（抗炎症剤、化学及び薬理学）、１．Ｒ，Ａ。

５ｃｈｅｒｒｅｒら、Ａｃａｄｅｍｌｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｖ　Ｙｏｒｋ　（１ ９７４）を含めた標準テキストが参照される。

本発明の組成物で有用な具体的な非ステロイド系抗炎症剤としては限定されない が、以下がある：１）ピロキシカム、インキジカム、テノキシカム及びストキシ カムのようなオキシカム類； 下記例は本発明の範囲内に属する好ましい態様について更に記載及び実証してい る。例は説明の目的で単に示され、本発明の制限として解釈されるべきでなく、 その多くのバリエージ叢ンがその精神及び範囲から逸脱せずに可能である。

下記例で用いられるＤＭＤＭヒダントインは１，３−ジメチロール−５，５−ジ メチルヒダントインとして規定される。

［ 局所組成物は慣用的なミキシング技術を利用して下記成分を組合せることにより 製造する。

成　分　組成物の重量％ 蒸留水　７１．９８ エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＩＩ）ＴＡ）　０．０１グリセリン　３ ．００ 安息香酸Ｃ１２−１５アルコール　６．００ステアリン酸グリセロール　２．５ ０ ステアリルアルコール　０．７５ セチルアルコール　１．００ ＤＬ−トコフェロール　１．００ ポリオキシエチレン（１２）セチル／ステアリルエーテル（５０：５の　０．５ ０ポリオキシエチレン（２０）セチル／ステアリルエーテル（５０：５０）　ｏ 、ｓ。

タルク１１４　ＵＳＰ　Ｏ，５Ｇ ブチレングリコール　１．５０ ＤＭＤＭヒダントイン／３−ヨード−２−プロピニルブチルカルバメート（９５ ：５）　０．１５水酸化ナトリウム（２０％漸ＩＩり　５．５ＯＮ−アセチル− し−システィン　５．００芳香剤−パルマローズ（ｐａｌｓａｒｏｓｅ）油　０ ．０９この組成物は皮膚シワ及び／又は皮膚萎縮を調節する上で局所適用向けに 有用である。約２ｍｇ／ｃｊの活性化合物を皮膚に沈着させる組成物の量の使用 が適する。

請求の範囲 １、　１１ｉ乳動物皮膚でシワ又は萎縮を調節する化粧品組成物を製造するため の： ａ）安全有効量、好ましくは０．０１〜５０％、更に好ましくは０．１〜２０％ のＮ−アセチル−し−システィン又はその化粧上許容される塩；及び ｂ）化粧上許容されるキャリア、好ましくは局所キャリア； からなる用法。

２、　化粧品組成物が１回／週〜２回／日の組成物の適用からなる長期適用、好 ましくは少くとも６月間にわたる、請求項１に記載の用法。

３、　化粧品組成物が安全有効量の亜鉛塩を更に含み、好ましくは亜鉛塩が酸化 亜鉛、ステアリン酸亜鉛、硫酸亜鉛、塩化亜鉛及び酢酸亜鉛からなる群より選択 される、請求項１又は２に記載の用法。

４、　化粧品組成物が安全有効量の日焼は止め剤を更に含む、請求項１．２又は ３に記載の用法。

５、　化粧品組成物が安全有効量の抗炎症剤、酸化防止剤、キレート剤、レチノ イド及びベンゾフラン誘導体からなる群より選択される他の活性剤を更に含む、 請求項１．２又は３に記載の用法。

６、　Ｎ−アセチル−し−システィン又はその化粧上許容される塩、亜鉛塩及び 化粧上許容されるキャリアを含む、哺乳動物皮膚でシワを調節するために有用な 組成物。

７．０．１〜２０％のＮ−アセチル−Ｌ−システィンを含む、請求項６に記載の 組成物。

８、　亜鉛塩が酸化亜鉛、ステアリン酸亜鉛、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、酢酸亜鉛及 びこれら２種以上の混合物である、請求項６に記載の組成物。

、　＋＋−＋−ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０７２８７国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，Ｆ Ｉ、　ＨＵ。

ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、ＲＯ ，ＲＵ、ＳＤ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．哺乳動物皮膚でシワ又は萎縮を調節する化粧品組成物を製造するための： ａ）安全有効量、好ましくは０．０１〜５０％、更に好ましくは０．１〜２０％ のＮ−アセチル−Ｌ−システイン又はその化粧上許容される塩；及び ｂ）化粧上許容されるキャリア、好ましくは局所キャリア； からなる用法。
2. ２．化粧品組成物が１回／週〜２回／日の組成物の適用からなる長期適用、好ま しくは少くとも６月間にわたる、請求項１に記載の用法。
3. ３．化粧品組成物が安全有効量の亜鉛塩を更に含み、好ましくは亜鉛塩が酸化亜 鉛、ステアリン酸亜鉛、硫酸亜鉛、塩化亜鉛及び酢酸亜鉛からなる群より選択さ れる、請求項１又は２に記載の用法。
4. ４．化粧品組成物が安全有効量の日焼け止め剤を更に含む、請求項１、２又は３ に記載の用法。
5. ５．化粧品組成物が安全有効量の抗炎症剤、酸化防止剤、キレート剤、レチノイ ド及びベンゾフラン誘導体からなる群より選択される他の活性剤を更に含む、請 求項１、２又は３に記載の用法。
6. ６．下記式を有する化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中Ｒ１は無及びＣ１−Ｃ１８アルキルからなる群より選択される； Ｒ２は無、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル及び−ＣＯ−Ｒ４からなる群より選択され る； Ｒ３はＨ及びＣ１−Ｃ１８アルキルからなる群より選択される； Ｒ４はＣ１−Ｃ１８アルキルである； 上記においてＲ１及びＲ２は双方とも無であるか又は無でない；Ｒ１及びＲ２が 双方とも無である場合、カルボニル炭素及びイオウ隣後Ｒ１及びＲ２は各々共有 結合してシクロ環を形成している〕又はその化粧上許容される塩、亜鉛塩及び化 粧上許容されるキャリアを含む、哺乳動物皮膚でシワを調節するために有用な組 成物。
7. ７．化合物がＮ−アセチル−Ｌ−システイン又はその化粧上許容される塩である 、請求項６に記載の組成物。
8. ８．０．１〜２０％のＮ−アセチル−Ｌ−システインを含む、請求項６に記載の 組成物。
9. ９．亜鉛塩が酸化亜鉛、ステアリン酸亜鉛、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、酢酸亜鉛及び これら２種以上の混合物である、請求項６に記載の組成物。