ES2216279T3 - Uso de misoprostol y/o acido de misoprostol para el tratamiento de la disfuncion erectil. - Google Patents

Uso de misoprostol y/o acido de misoprostol para el tratamiento de la disfuncion erectil.

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Abstract

La invención se refiere a la utilización de una sustancia farmacéutica ya conocida, bien misoprostol bien un primer metabolito (ácido de misoprostol), cuyas fórmulas son presentadas en las páginas tres y cónico (figuras I y II), para preparar un medicamento de uso externo concebido para (a) curar la disfunción eréctil y (b) servir de medios accesorios de diagnóstico de la disfunción eréctil. Este procedimiento consiste en aplicar, bien misoprostol, bien ácido de misoprostol, en el exterior del glande del pene, del prepucio y de la uretra, que son absorbidos y provocan una vasodilatación localizada que permite a paciente que padecen trastornos erectiles, provocados por cusas vasculares u otras, obtener una erección potente y duradera.

Description

Uso de misoprostol y/o ácido de misoprostol para el tratamiento de la disfunción eréctil.
La invención se refiere al uso de una sustancia farmacéutica ya conocida, misoprostol, del mismo modo que su primer metabolito, ácido de misoprostol, para la preparación de un fármaco para uso externo el cual se destina a curar la disfunción eréctil. El documento US-A-5.474.535 describe insertos para el pene adaptados para insertarse dentro de la uretra para la administración transuretral de fármacos terapéuticos para tratar la disfunción eréctil, siendo el misoprostol uno de los agentes vasodilatadores mencionados. El documento WO-A-96/16021 describe el tratamiento de la disfunción eréctil mediante la administración transuretral de agentes terapéuticamente efectivos. El documento WO-A-96/03991 describe el tratamiento de la disfunción eréctil con un complejo de fosfatidilcolina purificada y PGE1 y Troxerutina (uno de los dos o ambos). El resumen de Derwent de CN-A-1.126.587 describe la administración externa de una composición que penetra en la piel que incluye PGE1. Se puede hacer también referencia a: Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Mc.Graw-Hill, Nueva York, 1996, página 8. En la actualidad, el tratamiento farmacéutico de la disfunción eréctil -excepto de los casos de insuficiencia hormonal, los cuales son generalmente raros y en los cuales se sigue una terapia de sustitución adecuada- incluido principalmente el uso de inyecciones intracavernosas consistentes en la inyección directa de fármacos vasodilatadores (papaverina, fentolamina y alprostadil) dentro de los cuerpos cavernosos del pene (Campell's urology, ed. W.B. Saunders Company, 6ª edición, volumen III, p. 3055-3057). Aunque este procedimiento es el más eficiente y quizás el único científicamente aceptable, tiene la seria desventaja de la forma (inyección) igual que la manera de administración, es decir
intracavernosa.
La yohimbina, un inhibidor a_{2}-adrenérgico, se administra oralmente, sin embargo la eficiencia de este procedimiento viejo es dudosa (Campell's urology, ed. W.B. Saunders Company, 6ª edición, volumen III, p. 3053).
Antiguamente, se había propuesto la aplicación tópica de una pasta de nitroglicerina (Claes y col., 1989), pero el procedimiento no fue terapéuticamente aplicado debido a eficiencia dudosa y efectos laterales serios (Campell's urology, ed. W.B. Saunders Company, 6ª edición, volumen III, p. 3053). La aplicación tópica de prostaglandina E_{1} (o alprostadil) en forma de un gel o barra endouretral como un medio de eficiencia limitada en la terapia de la impotencia masculina de una causa vascular (International Journal of Impotence Research, ediciones Stocton, vol. 7, septiembre de 1995, suplemento I, p. 05-06) se propuso recientemente. Debemos señalar que el descubrimiento de fármacos vasodilatadores con absorción transcutánea suficiente o el uso de procedimientos (por ejemplo ionoforesis) los cuales pueden reforzar la penetración de tales drogas a través de la piel de las membranas mucosas, en el interior de los cuerpos cavernosos del pene han atraído durante largo tiempo el interés de muchos trabajadores de investigación (Campell's urology, ed. W.B. Saunders Company, 6ª edición, volumen III, p.
3057).
Hasta hoy un denominador común de los procedimientos destinados para la aplicación externa es principalmente la baja eficiencia combinada con el coste incrementado de la terapia y la aparición de efectos colaterales más o menos serios.
Pero la dificultad técnica más seria a que se puede hacer frente especialmente mediante los procedimientos para uso externo, es que los fármacos pueden penetrar a través de las diversas barreras de la piel y las mucosas y alcanzar -en una concentración satisfactoria- el interior de los cuerpos cavernosos para actuar.
El presente procedimiento está enfocado a la eliminación de los inconvenientes de los procedimientos descritos anteriormente en este documento usando misoprostol en la terapia sintomática de la impotencia masculina. Misoprostol es el nombre general de una prostaglandina sintética que pertenece a la serie E_{1} (análogos de PGE_{1}).
Síntesis: P.W. Collins, R. Pappo, patente de Bélgica 827.127, patente de los Estados Unidos de América 3.965.143 (The Merck Index, ed. Merk & Co. Inc., 11ª edición, 1989, p. 6.128).
Su nombre químico es éster metílico del ácido (11a, 13E)-(\pm)-11, 16-dihidroxi-16-metil-9-oxoprost-13-en-1-oico o (\pm)-metil-(1R, 2R, 3R)-3-hidroxi-2-[(E)-(4RS)-4-hidroxi-4-metil-1-octenil]-5- oxociclopentanoheptanoato o éster metílico de (\pm)-15-deoxi-(16RS)-16-hidroxi-17-metil-PGE_{1}.
Consta de cuatro estereoisómeros en proporciones aproximadamente iguales [enantiómeros (+) y (-) de las formas 16R- y 16S-], (The Merck Index, ed. Merk & Co. Inc., 11ª edición, 1989, p. 6.128). La fórmula empírica es C_{22}H_{38}O_{5}. Su fórmula estructural aparece en la figura I.
1
Comparado con otras prostaglandinas del grupo E_{1} y especialmente alprostadil, el misoprostol lleva un grupo metilo (-CH_{3}) en el átomo de carbono de la posición 16.
De acuerdo a un procedimiento que relaciona la acción biológica de varias moléculas medicamentos con su estructura química (Procedimiento de Mínima Diferencia Estereoquímica, "Planning of drugs", P. Kourounakis-E. Rekka, ed. Graphical Arts, Tesalónica, 1992, p. 152), parece que debido a este grupo existe una alta penetración de misoprostol en los tejidos subyacentes y una vasodilatación local la cual trata las disfunciones eréctiles. El misoprostol se usa hoy oralmente como un fármaco anti-úlceras (Physicians Desc Reference, pdr, ED. Medical Economics Data, Production Company at Montrale, 48ª edición, 1994, p. 2197-2199).
En particular, se administra para la prevención de úlcera gástrica a pacientes que toman drogas antiinflamatorias no esteroídicas. Está disponible, en varios países europeos y en los Estados Unidos bajo el nombre comercial de Cytotec®, de la Searle Company. En ningún país se menciona el fármaco como adecuado para la impotencia masculina ni hay publicaciones relevantes en la literatura internacional. Por el contrario, entre los efectos indeseables en la terapia oral con misoprostol está la impotencia masculina (Physicians Desc Reference, ED. Medical Economics Data, Production Company at Montrale, 48ª edición, 1994, p. 2197-2199).
Aunque el misoprostol causa una acción vasodilatadora más ligera comparado con el alprostadil cuando se proporciona intracavernosamente, causa una vasodilatación mayor cuando se aplica externamente. Esto está ocurriendo porque el mecanismo de acción de la función eréctil entre misoprostol y otros vasodilatadores (por ejemplo, alprostadil) difiere seriamente. Cuando se aplica tópicamente, el misoprostol penetra través de los cuerpos cavernosos y causa una acción ligera comparado con otros vasodilatadores en las fibras musculares lisas de los vasos. Pero su acción principal se pone de manifiesto en los vasos del glande, y, en menor grado, en el prepucio.
Debido a la fuerte vasodilatación tópica, se causa un incremento en el flujo sanguíneo dentro de los vasos. Consecuentemente, como se espera, se crea una presión negativa dentro de los cuerpos cavernosos, y se consigue equilibrar por el abundante flujo sanguíneo, dando como resultado, finalmente, la erección. En otras palabras, los vasos del glande actúan como "bombas de sangre" y mediante ese mecanismo se consigue operar la función eréctil inmediatamente.
Por otra parte, debido al hecho de que el grado de respuesta a una dosis pequeña de misoprostol (durabilidad y dureza de la erección) depende de la condición fisiológica y la función de los vasos del pene, el misoprostol se puede usar como un medio de diagnóstico accesorio (en lugar de papaverina o alprostadil) en el procedimiento "Doppler" o la cavernosometría, para la determinación de la extensión y tipo de daño vascular (acerca del uso de fármacos vasodilatadores como procedimientos diagnósticos accesorios en el procedimiento "Doppler" o la cavernosometría, véase Erektile Impotenz, ed. Enke, p. 68-77 y p. 88-110).
Una acción vasodilatadora tópica igualmente fuerte después de una aplicación externa se ejerce por el producto de hidrólisis del misoprostol (ácido de misoprostol), el cual, de todos modos, constituye el primer metabolito de misoprostol después de su introducción al cuerpo (véase fig. II).
2
3
Finalmente, debido a la acción vasodilatadora tópica del misoprostol y el ácido relativamente libre, ambas moléculas farmacéuticas facilitan la absorción de otras sustancias vasoactivas (por ejemplo, alprostadil) dando como resultado el hecho de la acción sinérgica. El misoprostol puede disolverse en agua y su compatibilidad con excipientes proporciona la oportunidad de la producción de una variedad de formas simples de dosificación farmacéutica para uso externo, las cuales son al mismo tiempo muy bien toleradas por la piel y la mucosa. De la descripción mencionada anteriormente en este documento parece que la ventaja más seria del procedimiento es la forma de administración del fármaco (externa, en combinación con la falta de acciones indeseables en las dosis sugeridas y/o las formas farmacotécnicas propuestas), el coste relativamente bajo y especialmente el resultado más satisfactorio comparado con los procedimientos convencionales.
Entre los procedimientos probables de aplicación, la más ventajosa es una composición en la forma gel de relativamente baja viscosidad la cual contiene un 0,9% p/v de misoprostol en la forma metilo de metiléster y/o ácido libre, un complejo que forma medios, como a-ciclodextrina al 1,6% p/v y sustancias adecuadas para la formación de un gel, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa "3000" al 2% p/v, propilenglicol al 10% v/v y agua hasta llevarlo todo a 100 ml. El gel contiene 9 mg de sustancias activas por ml.
Procedimiento de aplicación: 0,1-0,25 ml (o más, dependiendo de la respuesta) se pega o extiende sobre el glande del pene. Nueve ejemplos relacionados con las formas de dosificación farmacéutica y las vías de aplicación de misoprostol se presentan a continuación:
1) 0,05-0,20 ml de gel, de viscosidad relativamente baja que contiene 0,9% p/v de misoprostol para aplicar sobre el glande del pene o en el prepucio.
Síntesis:
1-1. Misoprostol 0,9 g
Hidroxipropilmetilcelulosa "3000" 2 g
Agua purificada hasta 100 ml
1-2. Misoprostol 0,9 g
Carboximetilcelulosa de sodio 2 g
Propilenglicol 25 ml
Agua purificada hasta 100 ml
2) 0,05-0,20 ml de gel, de viscosidad relativamente baja que contiene 0,50% p/v de misoprostol para la aplicación endouretral a una profundidad de 2-5 cm de la salida abierta de la uretra.
Síntesis:
2-1. Misoprostol 0,50 g
Hidroxipropilmetilcelulosa "3000" 4 g
Agua purificada hasta 100 ml
2-2. Misoprostol 0,50 g
Carboximetilcelulosa de sodio 4 g
Propilenglicol 25 ml
Agua purificada hasta 100 ml
3) 0,05-0,20 ml de una disolución acuosa de misoprostol que contiene 0,9% p/v para extender sobre el glande del pene o el prepucio. La disolución también puede contener propilenglicol o glicerol en diversas proporciones (por ejemplo, 10%) para incrementar la viscosidad de la disolución.
4) 0,05-0,20 ml de pomada o emulsión que contiende 0,9% p/v de misoprostol para la aplicación sobre el glande del pene o en el prepucio, donde el misoprostol se encuentra en la fase (acuosa) continua.
Síntesis:
4.1. Misoprostol 0,9 g
Crema de día hasta 100 g
(Aunque para los requerimientos de este ejemplo, al igual que crema de día usamos crema de Bepanthene® de Roche, existen varias cremas o/w las cuales están disponibles en el mercado o se describen en Farmacopeas Nacionales y pueden usarse para el mismo propósito).
5) Palillos endouretrales de dimensiones adecuadas, peso 500 mg aproximadamente, que contiene 0,04-0,20% p/p de misoprostol para aplicar en la mucosa uretral.
Síntesis:
5-1. Misoprostol 0,04-0,20 g
Glicerol 70 g
Gelatina 20 g
Agua purificada hasta 100 g
6) 0,05-0,25 ml de gel (o más dependiendo de la respuesta) de acuerdo a los ejemplos (1-1) y (2-1) los cuales contienen además un 1,6% p/v de a- ciclodextrina.
7) 0,05-0,25 ml de gel (o más dependiendo de la respuesta) de acuerdo al ejemplo (6), el cual contiene además 10 ml de alcohol etílico a 96º y 0,5 mg/ml de alprostadil.
(Los ejemplos 2 y 5 son sólo para propósitos comparativos).
Notas
1) La incorporación de misoprostol en las bases mencionadas anteriormente en este documento tiene lugar a temperatura ambiente (20-25ºC) y a temperatura que no exceda de los 40ºC.
2) No se observan cambios significativos en la actividad de misoprostol como una función del pH, observamos sin embargo una importante reducción y/o neutralización de la acción de misoprostol en presencia de Polisorbato "80".
3) El tiempo de aparición del resultado varía entre 20-40 minutos. El momento de aparición y la intensidad del resultado parecen influirse positivamente por ciertos agentes hidratantes (por ejemplo, propilenglicol, glicerol) igual que mediante ciertas sustancias las cuales incrementan la absorción transcutánea mediante varios mecanismos (por ejemplo urea, ácido cítrico).
Altas dosis únicas de misoprostol (>1800 mcg sobre el glande del pene y >1000 mcg en la uretra) causan efectos sistemáticos indeseables como escalofríos, sensación de sufrimiento, excitación y diarrea. La presencia de a-ciclodextrina reduce la presencia de estos efectos indeseables y permite la aplicación de dosis únicas más altas (>2000 mcg) sin efecto notable en la aparición de la acción, pero con efecto positivo en la intensidad del resultado y con prolongación de su duración.
5) Las dosis que se mencionan en los ejemplos son sólo indicativas partiendo de que la intensidad del resultado depende, aparte de la causa y el grado de la disfunción eréctil, de otros factores como por ejemplo el grado de hidratación del tejido subyacente, la situación fisiológica de la piel de la mucosa, etc. Como se mencionó ya, misoprostol es una molécula extremadamente hidrofílica comparada con otras prostaglandinas de la serie E_{1} (por ejemplo, con alprostadil el cual se puede disolver en alcohol pero su solubilidad en agua es sólo de 8000 mcg/100 ml a 35ºC).
Esto consiste en una importante ventaja:
a) Porque no se requiere ningún uso de disolventes orgánicos (por ejemplo, alcohol etílico) los cuales usualmente irritan los tejidos y son así inadecuados para la aplicación sobre la piel y especialmente el mucus.
b) Porque permite la incorporación de sustancias activas en una cantidad muy pequeña de excipiente, adecuada para la aplicación sobre superficies de extensión limitada, como por ejemplo la uretra o el glande del pene.
6) Por la irritación de las fibras uterinas descrita (Physicians Desc Reference, ed. Medical Economics Data, Production Company at Montrale, 48ª edición, 1994, p.2197-2199), el misoprostol no puede entrar en contacto con el aparato genital femenino.

Claims (9)

1. El uso de misoprostol y/o su primer metabolito, conocido como ácido de misoprostol, para la preparación de un fármaco aplicado externamente sobre el glande del pene o el prepucio para el tratamiento de la impotencia masculina debida a causa vascular u otras causas.
2. El uso de misoprostol y/o su primer metabolito, conocido como ácido de misoprostol, para la producción de un fármaco aplicado externamente sobre el glande del pene o el prepucio como un medio de diagnóstico de la disfunción vasodilatadora.
3. El uso de misoprostol y/o su metabolito (ácido de misoprostol) de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2 o bien como mezclas racémicas o en la forma de uno de los estereoisómeros de los cuales constan: [forma (\pm)-R y forma
(\pm)-S].
4. El uso de misoprostol y/o ácido de misoprostol de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 y 3 en forma de disoluciones, pomadas, sistemas de absorción transdermal (discos, parches) los cuales facilitan la aplicación y administración precisa de las dosis adecuadas para la consecución del efecto terapéutico o diagnóstico deseado como se describe en las reivindicaciones 1 y 2.
5. La aplicación tópica de misoprostol y/o ácido de misoprostol de acuerdo con la reivindicación 4 como facilitadores de penetración que están enfocadas al incremento de la penetración de otras sustancias vasoactivas a través de la piel o la mucosa.
6. El uso de misoprostol y/o ácido de misoprostol de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 y 5 como facilitadores de penetración que están enfocadas al incremento de la penetración especialmente de las sustancias vasodilatadoras a través de la piel y la mucosa al interior de los cuerpos cavernosos del pene.
7. El uso de misoprostol y/o ácido de misoprostol de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 y 4 en combinación con los facilitadores de penetración usados normalmente en la tecnología farmacéutica que permiten incrementar la absorción de los fármacos a través de la piel o la mucosa.
8. El uso de misoprostol y/o ácido de misoprostol de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 y 6 en combinación con otros fármacos vasodilatadores, tales como alprostadil, para la aparición de la acción sinérgica.
9. El uso de misoprostol y/o ácido de misoprostol de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 en combinación con a-ciclodextrina, propilenglicol o glicerol.
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