ES2325209T3 - Formulacion farmaceutica y su uso en el tratamiento de enfermedades del oido interno. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de quinoxalin-2-ona de fórmula ** ver fórmula** según la cual R1 y R2, independientemente entre sí, son hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo, o R1 y R2 juntos forman un compuesto de cicloalquilo; R3 es metoxilo, etoxilo, hidroxilo, hidrógeno, alquilo C1-C4 o halógeno; y n = 1, 2 ó 3, o una sal farmacéuticamente compatible del compuesto de quinoxalin-2-ona mencionado anteriormente, junto con un acelerador de la permeabilidad o vehículo con respecto al compuesto de quinoxalin-2-ona, para la producción de una formulación farmacéutica en forma de un líquido o liposomas o una nanoemulsión para administración transtimpánica.
Description
Formulación farmacéutica y su uso en el
tratamiento de enfermedades del oído interno.
La invención se refiere a una formulación
farmacéutica así como al uso de esta formulación para el tratamiento
especialmente de enfermedades del oído interno.
Los derivados de
quinoxalin-2-ona se conocen desde la
década de los 60 o principios de la década de los 70 como
compuestos farmacéuticamente activos. Un representante importante de
los derivados de quinoxalin-2-ona
es la caroverina (= denominación común) cuyo nombre químico correcto
es
1-dietilaminoetil-3-(p-metoxibencil)-1,2-dihidro-quinoxalin-2-ona.
El documento
EP-A-0 542 689 describe el uso de
derivados de quinoxalin-2-ona para
la producción de compuestos neuroprotectores farmacéuticos eficaces
para el tratamiento de neurotoxicidades y trastornos funcionales del
sistema nervioso central. Según el documento
EP-A-0 542 689, la caroverina es
especialmente útil en el tratamiento del acúfeno postsináptico
coclear. Los derivados de
quinoxalin-2-ona farmacéuticamente
eficaces descritos previamente deben poder administrarse por vía
oral, por vía rectal o por vía parenteral. En un ensayo clínico
sobre el tratamiento del acúfeno postsináptico coclear, se le
administró al paciente entre 70 y 160 mg de caroverina disuelta en
100 ml de solución salina fisiológica, por vía intravenosa.
El documento WO 99/66931 propone el uso de
derivados de quinoxalina para el tratamiento de enfermedades
provocadas por la presencia de radicales libres del metabolismo del
oxígeno celular, para la estimulación de la síntesis de células
nerviosas y para antagonizar receptores de glutamato, etc. Según el
documento WO 99/66931, los derivados de quinoxalina a los que se
hace referencia pueden administrarse mediante cualquier método
conocido, especialmente por vía oral, transdérmica, tópica y
parenteral, aunque se prefiere la vía intravenosa. Se ha descrito
la administración tópica de caroverina en forma de una pomada para
aliviar lesiones solares así como de la inflamación de la piel
provocada por oxidación. Para estas indicaciones, es cuestión de
tratar superficial y localmente con la medicación activa, que no
tiene necesariamente que penetrar en el sistema de circulación
sanguínea para que la actividad sea eficaz. En el ejemplo de su uso
mencionado en el documento WO 99/66931, la caroverina se administró
una vez o con mayor frecuencia al paciente por vía intravenosa en
dosis relativamente altas. La dosificación usada era de entre 160
mg y 1000 mg al día. Para muchas indicaciones, el grado de eficacia
de la caroverina dependía enormemente de la dosificación
administrada, y sólo era satisfactorio a dosis altas. Por ejemplo,
para conseguir un efecto neurorregenerador era necesario administrar
dosis altas de caroverina.
En vista de las dosis muy altas requeridas, los
especialistas no consideraron previamente la administración de
caroverina por vía transdérmica, dado que se conoce que con la
administración transdérmica sólo pueden introducirse cantidades
activas relativamente pequeñas en el torrente sanguíneo. Los ensayos
realizados por el inventor han mostrado también que la caroverina
sólo tiene una permeabilidad limitada a través de la piel.
Además, nuevos ensayos realizados por el
inventor han mostrado que la caroverina no está indicada para el
tratamiento de todas las formas de acúfeno. Además del acúfeno
postsináptico coclear que, según el documento EP 0 542 689, puede
tratarse mediante la infusión de caroverina, se ha observado que un
acúfeno muscular (también conocido como acúfeno miognático) no
responde a la administración intravenosa de caroverina. El acúfeno
muscular o miognático se identifica por conferir una carga
eléctrica a la musculatura de la masticación, mediante lo cual
pueden alterarse la intensidad y la frecuencia de los síntomas del
acúfeno. Puede hacerse que desaparezca sustancialmente el acúfeno
miognático si se seccionan quirúrgicamente (tenotomía) los haces de
tendones de la musculatura del oído medio que hace funcionar la
cadena de huesecillos del oído. El mecanismo preciso implicado en
este efecto aún no está
claro.
claro.
La enfermedad de Ménière, denominada según el
doctor francés del mismo nombre, es una enfermedad relativamente
rara, cuyos síntomas son mareos, zumbido en los oídos y deficiencia
auditiva sensible al ruido. La enfermedad aparece de vez en cuando
y va acompañada habitualmente por fuertes náuseas y vómitos. Tras
cierto tiempo se desarrolla una pérdida pancoclear de audición.
Actualmente, los tratamientos médicos recomendados para la
enfermedad de Ménière son sumamente insatisfactorios.
Por tanto, es un objeto de esta invención poner
a disposición una formulación o preparación farmacéutica mejorada
para el tratamiento de enfermedades del oído interno. Un objeto de
esta invención es proporcionar una formulación mejorada que pueda
administrársela también el propio paciente. Aún otro objeto es poner
a disposición un medicamento y/o una formulación farmacéutica para
el tratamiento también del denominado acúfeno muscular o miognático,
enfermedad de Ménière, vértigo laberíntico e hipoacusia,
especialmente la asociada con la deficiencia en la comprensión del
habla.
\newpage
Según la presente invención, el objeto se
consigue mediante el uso de un derivado de
quinoxalin-2-ona de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- R_{1} y R_{2}, independientemente entre sí, son hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo, o R1 y R2 juntos forman un compuesto de cicloalquilo.
- \quad
- R3 es metoxilo, etoxilo, hidroxilo, hidrógeno, alquilo C1-C4 o halógeno;
- \quad
- y n = 1, 2 ó 3, o una sal farmacéuticamente compatible de los derivados mencionados anteriormente; y que contiene además un acelerador de la permeabilidad o vehículo con respecto a los derivados de quinoxalin-2-ona mencionados anteriormente; así como, si se requiere, un disolvente farmacéuticamente compatible, para la producción de una formulación farmacéutica líquida, también en forma de liposomas o una nanoemulsión, para administración transtimpánica.
El inventor se sorprendió al descubrir que, con
la ayuda de un sistema adecuado de acelerador, o activador, de la
permeabilidad, y vehículo, respectivamente, podía identificarse una
formulación que podía proporcionar administración transtimpánica y
que ya era altamente eficaz con dosificaciones bajas. Este resultado
era completamente inesperado ya que había sido necesario
administrar dosis relativamente altas de derivados de
quinoxalin-2-ona por vía
intravenosa en el caso de las indicaciones mencionadas
anteriormente. Por tanto, no podía esperarse que los derivados de
quinoxalin-2-ona junto con un
sistema adecuado de acelerador de la permeabilidad o vehículo fuera
ya eficaz a dosificaciones mucho menores cuando se aplicaba la
formulación novedosa a través del tímpano.
Son especialmente eficaces los derivados de
quinoxalin-2-ona en los que los
sustituyentes R1 y R2 son un grupo etilo, en los que n = 2 y en los
que R3 es un grupo metoxilo, de modo que la molécula es
1-dietilaminoetil-3-(p-metoxibencil)-1,2-dihidroquinoxalin-2-ona
(denominación común: caroverina) o una sal farmacéuticamente
compatible de la misma. Además, también son eficaces los derivados
de quinoxalin-2-ona en los que los
sustituyentes R1 y R2 son un grupo etilo en los que n = 2 y R3 es
un grupo hidroxilo, de modo que la molécula es
1-dietilaminoetil-3-(p-hidroxibencil)-1,2-dihidro-quinoxalin-2-ona
o una sal farmacéuticamente compatible de la misma.
Ventajosamente, el acelerador de la
permeabilidad usado en la formulación es uno de los siguientes
compuestos: dimetilsulfóxido, monoglicérido, éster etílico o
metílico del ácido palmítico, ácidos grasos, ésteres de ácidos
grasos, alcoholes de ácidos grasos, ácidos grasos de dialquilo
sustituidos que tienen de 8 a 14 átomos de carbono,
N-metilpirrolidona,
N-metil-2-pirrolidona,
ácido oleico, propilenglicol, dietilenglicol, el
mono-alquil éter o carboxi-metil
éter de polietilenglicol, éster de propilenglicol de ácidos grasos,
acetato de laurilo,
N,N-dialquil-lauramida, histamina,
una mezcla de dialquil-lauramida/dimetilformamida,
dimetilacetamida,
N,N-dietil-m-toluamida,
monometil éter de etilenglicol, miristato de isopropilo, palmitato
de isopropilo, propilenglicol y ácido oleico o alcohol oleílico,
2-pirrolidona y dimetilformamida, ácido láurico,
ácido linoleico, acetato de laurilo, oleato de sodio, monooleato de
glicerina, urea, 1-bisabolol. También es posible el
uso de una combinación de 2 o más de los aceleradores de la
permeabilidad mencionados anteriormente.
En una formulación preferida, el acelerador de
la permeabilidad usado es al menos dimetilsulfóxido o
propilenglicol. Se ha demostrado que el dimetilsulfóxido es un buen
disolvente y, sorprendentemente, un buen acelerador de la
permeabilidad para los derivados de
quinoxalin-2-ona, especialmente para
la caroverina. Además, el dimetilsulfóxido puede añadirse en
concentraciones bastante altas. El contenido en peso de
dimetilsulfóxido en la formulación comprende preferiblemente entre
el 5 y el 50%, pero también puede ser superior. Ventajosamente, la
formulación contiene, junto con dimetilsulfóxido, al menos otro
segundo acelerador de la permeabilidad. Éste puede ser un elemento
del grupo mencionado anteriormente de aceleradores de la
permeabilidad. Mediante la adición de al menos un acelerador de la
permeabilidad adicional, el contenido en peso de dimetilsulfóxido
puede reducirse de manera correspondiente. De esta manera se reduce
el riesgo de que la administración de la formulación provoque
irritación de la
piel.
piel.
Preferiblemente, el segundo acelerador de la
permeabilidad es un compuesto de glicol tal como, por ejemplo, un
compuesto de etilen y/o propilenglicol.
Ventajosamente, la razón en peso de derivado de
quinoxalin-2-ona con respecto al
acelerador de la permeabilidad es de entre 1:2 y 1:500,
preferiblemente entre 1:20 y 1:100. Como disolvente pueden usarse,
por ejemplo, glicerina u otro compuesto fisiológicamente
compatible, tal como agua.
Una formulación ventajosa usa una nanoemulsión o
liposomas, que contienen dicho compuesto de
quinoxalon-2-ona según la fórmula
(I), como acelerador de la permeación o vehículo. De manera
conveniente, la nanoemulsión o los liposomas contienen una molécula
formadora de membrana y un coemulsionante además de dichos derivados
de quinoxalon-2-ona.
Preferiblemente se usan sustancias que hacen
posible formar sistemas de dos capas (las denominadas
"bicapas") como molécula formadora de membrana.
Preferiblemente se usa un fosfolípido como molécula formadora de
membrana. Puede ser un fosfolípido hidrogenado o parcialmente
hidrogenado. Preferiblemente se usa una lecitina producida de
manera natural o artificialmente. Esta última puede obtenerse, por
ejemplo, a partir de las semillas de soja o de los huevos de
gallina. Ejemplos de fosfolípidos son fosfatidilcolina,
fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol,
fosfatidilserina y esfingomielina. La cadena de acilo puede estar o
bien saturada o bien insaturada, y puede tener desde 12 hasta 22,
preferiblemente desde 14 hasta 18 átomos de C. Pueden usarse otros
lípidos de membrana formadores de liposomas tales como glicolípidos,
ceramidas, gangliósidos y cerebrósidos en lugar de, o parcialmente
en lugar de, los fosfolípidos.
Los lípidos pueden derivarse de fuentes
vegetales, animales o microbiológicas naturales, producirse
sintéticamente o producirse de manera parcialmente sintética,
incluyendo monoacil-fosfolípidos derivados de
polietilenglicol (PEG), por ejemplo
monoacil-fosfatidiletanolamina pegilada.
Según una realización particularmente preferida,
se usa un fosfolípido de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- R1 indica acilo C_{10}-C_{20};
- \quad
- R2 indica hidrógeno o acilo C_{10}-C_{20}
- \quad
- R3 indica hidrógeno, 2-trimetilamino-1-etilo, 2-amino-1-etilo, alquilo C_{1}-C_{5} no sustituido o alquilo C_{1}-C_{5} sustituido con uno o más grupos carboxilo, hidroxilo o amino; el grupo inositol o glicerilo, o sales de estos compuestos,
como molécula formadora de
membrana.
El acilo C_{10}-C_{20} es
preferiblemente un alcanoílo C_{10}-C_{20} de
cadena lineal que tiene un número par de átomos de C o alcanoílo
C_{10}-C_{20} de cadena lineal que tiene uno o
más dobles enlaces y un número par de átomos de C. Alcanoílos
C_{10}-C_{20} de cadena lineal que tienen un
número par de átomos de C son, por ejemplo,
n-dodecanoílo, n-tetradecanoílo,
n-hexadecanoílo o n-octadecanoílo.
Alcanoílos C_{10}-C_{20} de cadena lineal que
tienen un doble enlace y un número par de átomos de C son, por
ejemplo, 6-cis- o 6-trans-,
9-cis- o
9-trans-dodecenoílo,
-tetradecenoílo, -hexadecenoílo, -octadecenoílo o -icosenoílo, en
particular 9-cis-octadecenoílo
(oleoílo), y
9,12-cis-octadecadienoílo o
9,12,15-cis-octadecatrienoílo.
Se hace referencia a un fosfolípido de fórmula
(II) en la que R3 indica
2-trimetilamino-1-etilo
mediante el nombre vulgar lecitina, y se hace referencia a un
fosfolípido de fórmula (II) en la que R3 indica
2-amino-1-etilo
mediante el nombre vulgar cefalina. Por ejemplo, son adecuadas la
lecitina o cefalina que se producen de forma natural que tienen
grupos acilo idénticos o diferentes, o mezclas de los mismos.
El componente formador de membrana se usa
preferiblemente en una concentración de aproximadamente el 0,1 al
30% en peso, expresada en cuanto al peso total de componente
formador de membrana, emulsionante y sustancia activa.
Puede usarse uno de los siguientes
coemulsionantes, o una mezcla de emulsionantes de dos o más de los
coemulsionantes enumerados a continuación, como emulsionante:
sales de metal alcalino, amonio y aminio de
ácidos grasos, por ejemplo sales de litio, sodio, potasio, amonio,
trietilamina, etanolamina, dietanolamina o trietanolamina. Se
prefieren sales de sodio, potasio o amonio (NR_{1}R_{2}R_{3}),
indicando R_{1}, R_{2} y R_{3} independientemente entre sí
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}; alquilsulfatos tales como, por
ejemplo, dodecilsulfato de sodio;
sales de ácidos biliares, por ejemplo colato de
sodio, glicocolato de sodio y taurocolato de sodio;
ésteres parciales de ácidos grasos de sorbitano,
por ejemplo monolaurato de sorbitano;
ésteres de azúcar, por ejemplo monolaurato de
sacarosa;
glicéridos parciales de ácidos grasos, por
ejemplo monoglicérido de ácido láurico;
ésteres de poliglicerol de ácidos grasos;
ésteres de propilenglicol de ácidos grasos;
ésteres de ácido láctico de ácidos grasos, por
ejemplo
estearoil-lactil-2-lactato
de sodio;
proteínas, por ejemplo caseína.
Se prefieren más particularmente los
emulsionantes de tipo polioxietileno. Ejemplos de tales
emulsionantes son:
- ésteres de sorbitano de ácidos grasos
polietoxilados, por ejemplo polisorbato 80;
- derivados de vitamina E polietoxilados, por
ejemplo succinato de polietilenglicol 1000 de vitamina E;
- glicéridos parciales de ácidos grasos
polietoxilados, por ejemplo monoestearato de dietilenglicol;
- hidratos de carbono polietoxilados;
- polímeros de bloque de óxido de etileno y
óxido de propileno, por ejemplo poloxámero 188.
El emulsionante está presente ventajosamente en
la formulación a una concentración de aproximadamente el 1 a
aproximadamente el 50% en peso, expresada en cuanto al peso total
del componente formador de membrana, el emulsionante y la sustancia
activa. El compuesto de
quinoxalin-2-ona está presente en la
formulación a una concentración de aproximadamente el 0,1 al 70% en
peso, expresada en cuanto al peso total de los componentes
(componente formador de membrana, emulsionante y compuesto de
quinoxalin-2-ona).
El objeto de la presente invención comprende
también el uso de un derivado de
quinoxalin-2-ona de fórmula:
en la
que
- \quad
- R1 y R2, independientemente entre sí, son hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo, o R1 y R2 juntos forman un compuesto de cicloalquilo;
- \quad
- R3 es el metoxilo, etoxilo, hidroxilo, hidrógeno, un alquilo C1-C4 o átomo de halógeno, y n = 1, 2 ó 3;
- \quad
- o una sal farmacéuticamente compatible del compuesto de quinoxalin-2-ona mencionado anteriormente; y
- \quad
- una cantidad eficaz de un compuesto que es un acelerador de la permeabilidad, también en forma de un vehículo adecuado como una nanoemulsión o liposomas, con respecto a los derivados de quinoxalin-2-ona mencionados anteriormente para la fabricación de una formulación farmacéutica que puede administrarse a través del tímpano para el tratamiento de enfermedades del oído interno. Preferiblemente, la caroverina o un compuesto de sal de caroverina se usan en la formulación. Los compuestos de sal tienen la ventaja de que son más fácilmente solubles en diversos disolventes.
La formulación según la invención se administra
preferiblemente en forma líquida. Pueden usarse formulaciones
acuosas así como otras no acuosas. Ventajosamente la viscosidad de
la formulación es de entre 5000 y 25000 mPas (milipascales por
segundo), preferiblemente entre 15000 y 20000 mPas, de modo que se
consigue un periodo más largo de administración del principio
activo en el oído interno. La parte en peso de derivado de
quinoxalin-2-ona usado está
preferiblemente entre aproximadamente el 0,5% y el 12%.
El tratamiento de un paciente tiene lugar tal
como sigue: se empapa con la formulación inventiva un material
absorbible tal como, por ejemplo, una mecha de aproximadamente 2 mm
de diámetro y de 2 a 3 cm de longitud. Entonces se inserta la mecha
empapada en el oído de modo que está en contacto con la membrana
timpánica. Dependiendo de la concentración de la disolución usada,
el tratamiento dura entre 3 y 24 horas. Dependiendo del estado de
la enfermedad, se continúa con el tratamiento descrito anteriormente
mediante la administración adicional de un número específico de
gotas de la formulación activa, tal como, por ejemplo, 3 - 4 gotas
cada dos días.
En el caso en que la formulación es una
nanoemulsión, la formulación también puede aplicarse directamente
sobre el tímpano.
Alternativamente, la formulación también puede
administrarse por vía intratranstimpánica. Para esta forma de
administración de sustancias activas se usa una cánula o un tubito
de drenaje que llega hasta el oído medio y se administran las
sustancias activas por medio del tubito de drenaje.
Tres ejemplos de las formulaciones no acuosas
son tal como sigue:
La viscosidad de las diferentes disoluciones del
ensayo (formulaciones) es de, preferiblemente, entre 5000 y 25000
mPas, más preferiblemente entre 15000 - 20000 mPas.
El siguiente ejemplo es de una formulación
acuosa con un agente espesante:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
1% de clorhidrato de caroverina
20% de dimetilsulfóxido
30% de propilenglicol
48% de agua
1% de agente espesante (polímero reticulado de
PVM/MA-decadieno).
La viscosidad de la disolución se aumenta
preferiblemente mediante la adición de un agente espesante, de modo
que durante la administración gota a gota de la disolución en el
conducto auditivo externo la disolución permanece tanto tiempo como
sea posible sobre la membrana timpánica sin acabarse. Debido a la
buena adhesión de la formulación sobre la membrana timpánica, se
garantiza una administración de larga duración del principio activo
hacia el interior del oído interno.
Con el fin de producir la formulación, se
mezclan el emulsionante y el compuesto de
quinoxalin-2-ona para formar una
fase líquida homogénea, opcionalmente con calentamiento. Se disuelve
el fosfolípido en esta fase, opcionalmente con la ayuda de un
promotor de la solubilidad, por ejemplo etanol. Esto da como
resultado una disolución homogénea. Entonces puede diluirse con
agua hasta la concentración de sustancia activa pretendida.
Claims (29)
1. Uso de un compuesto de
quinoxalin-2-ona de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
según la
cual
- \quad
- R1 y R2, independientemente entre sí, son hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo, o R1 y R2 juntos forman un compuesto de cicloalquilo;
- \quad
- R3 es metoxilo, etoxilo, hidroxilo, hidrógeno, alquilo C1-C4 o halógeno; y n = 1, 2 ó 3,
- \quad
- o una sal farmacéuticamente compatible del compuesto de quinoxalin-2-ona mencionado anteriormente, junto con un acelerador de la permeabilidad o vehículo con respecto al compuesto de quinoxalin-2-ona, para la producción de una formulación farmacéutica en forma de un líquido o liposomas o una nanoemulsión para administración transtimpánica.
2. Uso según la reivindicación 1, según el cual
R1 y R2 son grupos etilo, n = 2 y R3 es un grupo metoxilo, de modo
que la molécula es
1-dietil-aminoetil-3-(p-metoxibencil)-1,2-dihidroquinoxalin-2-ona
o una sal farmacéuticamente compatible de la misma.
3. Uso según la reivindicación 1, según el cual
R1 y R2 son grupos etilo, n = 2 y R3 es un grupo hidroxilo, de modo
que la molécula es
1-dietil-aminoetil-3-(p-hidroxibencil)-1,2-dihidroquinoxalin-2-ona
o una sal farmacéuticamente compatible de la misma.
4. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, según el cual el acelerador de la
permeabilidad contiene al menos dimetilsulfóxido o
propilenglicol.
5. Uso según la reivindicación 4, según el cual
la parte en peso de dimetilsulfóxido usado en la formulación es de
entre el 5 y el 50%.
6. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, según el cual está contenido al menos un
segundo acelerador de la permeabilidad adicional en combinación con
dimetilsulfóxido.
7. Uso según la reivindicación 6, según el cual
el segundo acelerador de la permeabilidad usado es un compuesto de
glicol.
8. Uso según la reivindicación 6 ó 7, según el
cual el segundo acelerador de la permeabilidad usado es etilen y/o
propilenglicol.
9. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, según el cual la razón en peso de
quinoxalin-2-ona con respecto al
acelerador de la permeabilidad es de entre 1:2 y 1:500,
preferiblemente entre 1:20 y 1:100.
10. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, según el cual se usa adicionalmente un
disolvente, que es glicerina y/o agua.
11. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, según el cual se usan una nanoemulsión o
liposomas, que contienen dicho compuesto de
quinoxalon-2-ona según la fórmula
(I), como acelerador de la permeación o vehícu-
lo.
lo.
12. Uso según la reivindicación 11, según el
cual la nanoemulsión o los liposomas contienen los siguientes
compuestos además de dicho compuesto de
quinoxalon-2-ona:
- -
- una molécula formadora de membrana y
- -
- un coemulsionante.
13. Uso según la reivindicación 12, según el
cual la molécula formadora de membrana es una sustancia que hace
posible que se forme un sistema de dos capas.
14. Uso según la reivindicación 12 ó 13, según
el cual la molécula formadora de membrana es un fosfolípido
hidrogenado o parcialmente hidrogenado.
15. Uso según la reivindicación 14, según el
cual el fosfolípido es una fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina,
fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, fosfatidilserina y
esfingomielina, en el que la cadena de acilo puede estar o bien
saturada o bien insaturada, y puede tener desde 12 hasta 22 átomos
de C, preferiblemente desde 14 hasta 18.
16. Uso según la reivindicación 14 ó 15, según
el cual el fosfolípido tiene la fórmula
en la
que
- \quad
- R1 indica acilo C_{10}-C_{20};
- \quad
- R2 indica hidrógeno o acilo C_{10}-C_{20}
- \quad
- R3 indica hidrógeno, 2-trimetilamino-1-etilo, 2-amino-1-etilo, alquilo C_{1}-C_{5} no sustituido o alquilo C_{1}-C_{5} sustituido con uno o más grupos carboxilo, hidroxilo o amino; el grupo inositol o glicerilo, o se usan sales de estos compuestos como molécula formadora de membrana.
17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
12 a 16, según el cual el componente formador de membrana se usa en
una concentración de aproximadamente el 0,1 al 30% en peso,
expresada en cuanto al peso total de componente formador de
membrana, emulsionante y sustancia activa.
18. Uso según la reivindicación 12, según el
cual se usan los siguientes coemulsionantes o una mezcla de
emulsionantes de dos o más de los coemulsionantes enumerados a
continuación:
- \quad
- sales de metal alcalino, amonio y aminio de ácidos grasos, por ejemplo sales de litio, sodio, potasio, amonio, trietilamina, etanolamina, dietanolamina o trietanolamina; se prefieren sales de sodio, potasio o amonio (NR_{1}R_{2}R_{3}), indicando R_{1}, R_{2} y R_{3} independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- alquilsulfatos tales como, por ejemplo, dodecilsulfato de sodio;
- \quad
- sales de ácidos biliares, por ejemplo colato de sodio, glicocolato de sodio y taurocolato de sodio;
- \quad
- ésteres parciales de ácidos grasos de sorbitano, por ejemplo monolaurato de sorbitano;
- \quad
- ésteres de azúcar, por ejemplo monolaurato de sacarosa;
- \quad
- glicéridos parciales de ácidos grasos, por ejemplo monoglicérido de ácido láurico;
- \quad
- ésteres de poliglicerol de ácidos grasos;
- \quad
- ésteres de propilenglicol de ácidos grasos;
- \quad
- ésteres de ácido láctico de ácidos grasos, por ejemplo estearoil-lactil-2-lactato de sodio;
- \quad
- proteínas, por ejemplo caseína.
19. Uso según la reivindicación 18, según el
cual los emulsionantes de tipo polioxietileno son:
- -
- ésteres de sorbitano de ácidos grasos polietoxilados, por ejemplo polisorbato 80;
- -
- derivados de vitamina E polietoxilados, por ejemplo succinato de polietilenglicol 1000 de vitamina E;
- -
- glicéridos parciales de ácidos grasos polietoxilados, por ejemplo monoestearato de dietilenglicol;
- -
- hidratos de carbono polietoxilados;
- -
- polímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, por ejemplo poloxámero 188.
20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
12 a 19, según el cual el emulsionante está presente en la
formulación a una concentración de aproximadamente el 1 a
aproximadamente el 50% en peso, expresada en cuanto al peso total
del componente formador de membrana, el emulsionante y la sustancia
activa.
21. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
12 a 20, según el cual el compuesto de
quinoxalin-2-ona está presente en
la formulación a una concentración de aproximadamente el 0,1 al 70%
en peso, expresada en cuanto al peso total de los componentes
(componente formador de membrana, emulsionante y compuesto de
quinoxalin-2-ona).
22. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, según el cual la formulación es líquida y
la parte en peso del compuesto de
quinoxalin-2-ona es de entre el 0,5%
y el 12%.
23. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, según el cual la formulación se usa o bien
como una formulación no acuosa o bien como una acuosa.
24. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, según el cual se usan acetona y
propilenglicol como aceleradores de la permeación.
25. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24, según el cual se usa para el tratamiento de
enfermedades del oído interno.
26. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24, según el cual se usa para el tratamiento de
acúfeno muscular o miognático.
27. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24, según el cual se usa para el tratamiento de
la enfermedad de Ménière.
28. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24, según el cual se usa para el tratamiento de
deficiencia en la discriminación del habla, especialmente en
combinación con deficiencia auditiva.
29. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24, según el cual se usa para el tratamiento de
vértigo laberíntico.
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