JP6162152B2 - 眼虚血を治療するためのプロスタグランジンｅ１の経皮投与 - Google Patents

Description

本発明は、眼虚血を治療するための経皮適用におけるプロスタグランジンＥ_１の使用に関する。より具体的には、本発明は、虚血性の急性又は慢性の眼部疾患を経皮経路によって治療するため、一般的には、眼部位の虚血機構が関与する眼部疾患を治療するための、皮膚への投与に適した媒体にプロスタグランジンＥ_１を含有する調製物の使用に関する。

眼科分野において、視神経症という総称は、一般的には、特定の用語、視神経炎と呼ばれる視神経の炎症などの炎症性であり得るが、外傷若しくは毒が原因であったり、圧力によっても生じ得る視神経障害の形態を意味する。しかし、視神経症の最も重要な形態は、視神経への不十分な血流により神経細胞への酸素の供給が十分ではなくなることから、神経細胞の死を招き、その結果視力を全て又は部分的に喪失する虚血形態である。

虚血性視神経症は、罹患した組織が視神経の乳頭部（視神経円板）の組織であるか、又は眼球後視神経部分の組織であるかによって、「前部」又は「後部」と呼ばれる。より一般的な前部虚血性視神経症は、視神経乳頭の梗塞によって引き起こされ、５０歳を上回る患者の急性の視覚機能消失の最も一般的な原因である。視野欠損に関連する視力の重度の低下、視神経乳頭の虚血性浮腫及び乳頭周囲の軽微な出血徴候がその特徴である。この疾患は、２つの異なる臨床形態、すなわち、より一般的であり、視神経乳頭の形状に関連する局所的な危険因子が関係するアテローム硬化に基づいた閉塞が原因の非動脈炎型と、炎症に基づいた閉塞に起因する全身性疾患の一部（ホートン動脈炎）である動脈炎型とに区別することができる。いずれの形態でも虚血現象の結果、神経繊維が萎縮し、視神経円板蒼白が出現する。

動脈炎性前部虚血性視神経症（ＡＡＩＯＮ）は、６５歳を上回る人々が通常罹患し、中程度の大きさの動脈、特に表在性側頭動脈、眼部動脈、後毛様体動脈が優先的に罹患する視神経の炎症性の疾患である。目の周囲の疼痛を伴う重度の突発性片側性視力障害、及び貧血に関連する全般性頭痛、発熱、体重減少、蛇行状で有痛性及び拍動痛性の側頭動脈に関連する咀嚼困難を示す。２、３カ月以内に浮腫は治癒するが、重度の視神経萎縮症は残存し、視覚機能の著しい障害を引き起こす。

非動脈炎性前部虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）は、４５歳から６５歳の間の対象におい個別の現象として生じ得る視神経の原始的炎症形態であり、通常、短後毛様体動脈の遮断に起因する。通常、急性発症する視力障害を示し、疼痛又は事前の警告症状は無い。視神経円板浮腫は徐々に治癒し、視神経萎縮症は残存し、網膜動脈のさらなる菲薄化と関連する。

後部虚血性視神経症（ＰＩＯＮ）は、より希ではあるが、より壊滅的であり、視神経の眼球後部分の虚血性障害を特徴とし、自己免疫由来と考えられる全身性炎症疾患が原因の動脈炎型（Ａ−ＰＩＯＮ）のこともあるし（ホートン動脈炎）、２つのうちの発生率の高い方である非動脈炎型であることもある。

後部動脈炎性虚血性視神経症は、特に高齢の女性で発症し、ほとんどの場合、色の知覚に関与する視覚機能の突発性無痛性の喪失を伴う。障害は最初片側性であるが、即効性の抗炎症治療を行わない場合には、迅速に両眼に進行し、視覚機能の喪失を引き起こす。治療は、疾患のさらなる進行を妨げる意図でなされるが、視覚喪失は不可逆的である。

非動脈炎型のＰＩＯＮの機構はおそらく多因性であり、長い（眼部ではない）手術又は著しい失血を伴う手術を受けた患者、或いは事故後などの重度に出血した患者を襲うことがある。このため、このような形態は、周術期後部虚血性視神経症又はショック誘導性後部虚血性視神経症と呼ばれる。この場合、視覚機能の喪失は、麻酔から覚めた患者によって発見されることが多い。

虚血性の急性眼部病変のその他の形態は、網膜内の動脈又は静脈血流が妨害されること（血栓症）からなる網膜血管閉塞などの網膜の疾患である。主要な症状は、重度の突発性の視力低下であり、通常無痛である。この症状は通常１眼のみが罹患し、原因は、高血圧による血管壁の変化、アテローム性動脈硬化、及び血栓又は塞栓の形成に見られる。

網膜動脈閉塞症は、網膜中心動脈（網膜中心動脈閉塞症）又は末梢網膜部位に向かうその分枝動脈血管の１つ（網膜動脈分枝閉塞症）が罹患する。それらは、急性で劇的な現象、すなわち、動脈血流の痙性又は塞栓性閉鎖を伴い、特に網膜中心動脈が罹患すると、２、３時間以内に重度で回復不可能な視力喪失が引き起こされる。末梢枝が罹患すると、視力喪失はより部分的で、中心の視力は保持され得る。実際に、梗塞は網膜内に生じ、したがって、解剖学的損傷及び視力低下は重度で、決定的であることが多い。虚血によって不可逆な損傷が発症する前に閉塞の治癒を試みるために、治療は即座に行うべきであるが、早期に治療した場合であっても、予後は順調ではない。

網膜静脈閉塞は、動脈閉塞よりもはるかによく起こる現象で、一般的に予後は良好である。これらは、閉塞が網膜中心静脈（網膜中心静脈閉塞症）又はその枝の１つ（網膜静脈分枝閉塞症）に生じる際に発生し、虚血性又は非虚血性であり得る。静脈血流を妨げると、その結果血液の溢流、浮腫及び様々な種類の物質の血管自体からの漏出を引き起こし、血栓によって引き起こされた閉塞の程度によって、２つの異なる形態の閉塞、浮腫型（静脈の部分的な閉塞）及び虚血型（静脈の全体的な閉塞）が特徴付けられる。症状は、血管閉塞の重症度に比例して、疼痛を伴わない様々な突発性の視力低下によって示される。

指摘した通り、前記で示した急性の眼部病変は全て、少なくとも部分的に視覚を温存し、疾患が進行して視覚能力が全喪失するのを防止するために、素早い治療を必要とする。虚血性眼病変の多くの症例において、今日までに実施され成功している療法は、プロスタグランジン、特にプロスタグランジンＥ_１（ＰＧＥ_１）の静脈投与である（Ｓｔｅｉｇｅｒｗａｌｔ ＲＤ Ｊｒ ｅｔ ａｌ．「静脈内プロスタグランジンＥ_１及びステロイドで治療した動脈炎性前部虚血性視神経症（Ａｒｔｅｒｉｔｉｃ ａｎｔｅｒｉｏｒ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ１ ａｎｄ ｓｔｅｒｏｉｄｓ．）」Ｉｎｔ Ｊ Ａｎｇｉｏｌ．２０１０；１９：１１３〜５；Ｍａｓａｙｕｋｉ Ｋ ｅｔ ａｌ．「再発性前部虚血性視神経症をシミュレートした視神経炎の症例（Ａ ｃａｓｅ ｏｆ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｔｅｒｉｏｒ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｓｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｉｔｉｓ）」;Ｊａｐ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍ ２００９；５７：８ １３８１〜６；Ｓｔｅｉｇｅｒｗａｌｔ ＲＤ Ｊｒ ｅｔ ａｌ．「静脈内プロスタグランジンＥ１及びステロイドで治療した非動脈炎性前部虚血性視神経症（Ｎｏｎａｒｔｅｒｉｔｉｃ ａｎｔｅｒｉｏｒ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ１ ａｎｄ ｓｔｅｒｏｉｄｓ．）」Ｉｎｔ Ｊ Ａｎｇｉｏｌ．２００８；１７：１９３〜６３；Ｓｔｅｉｇｅｒｗａｌｔ ＲＤ ｅｔ ａｌ．「静脈内プロスタグランジンＥ１及び経口コルチコステロイドで治療した非動脈炎性後部虚血性視神経症（Ｎｏｎ−ａｒｔｅｒｉｔｉｃ ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｉｓｃｈａｅｍｉｃ ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ１ ａｎｄ ｏｒａｌ ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ．）」Ｎｅｕｒｏ−ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２０１１；３５：８１〜４；Ｓｔｅｉｇｅｒｗａｌｔ ＲＤ Ｊｒ ｅｔ ａｌ．「静脈内プロスタグランジンＥ１による治療に成功した急性網膜動脈分枝塞栓症−症例報告（Ａｃｕｔｅ ｂｒａｎｃｈ ｒｅｔｉｎａｌ ａｒｔｅｒｉａｌ ｅｍｂｏｌｉｓｍ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ１−Ｃａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ．）」Ａｎｇｉｏｌｏｇｙ．２００３；５４（４）：４９１〜３）。

プロスタグランジンは、体内の至る所で産生される生物学的に活性のある物質の１ファミリーであり、平滑筋の刺激、微小動脈及び気管支の拡張、血圧の低下、胃液分泌の阻害、血小板凝集の促進を含む、極めて複雑で、時には矛盾した生物学的機能を備えている。それらの一般的な構造は、仮説に基づいた構造の誘導形態、それぞれα鎖（頭部鎖、環の上流）及びω鎖（尾部鎖、環の下流）と呼ばれる７個及び８個の炭素原子を有する２本の直鎖状側鎖に結合した５員環（全部で２０Ｃ）を特徴とする２０個の炭素原子を有する脂肪酸であるプロスタン酸として認められる。

プロスタグランジン（ＰＧ）の様々なサブクラスは５員環の特色が互いに異なり、以下の例によって例示されるように、ラテンアルファベット（ＡからＩ）の大文字で区別される。

２つの側鎖に存在する全ての２重結合についての飽和程度は、以下の図式に従って、サブクラス記号に下付きアラビア数字によって示される。

前記の記号に従って、ＰＧＥ_１と呼ばれるプロスタグランジンＥは以下の構造式を有する。

プロスタグランジンＥ、特にＰＧＥ_１は、強力な血管拡張薬で、急性心筋梗塞、狭心症、胃腸潰瘍などの末梢閉塞性病変を治療するために、文献で提案されたことがある。上記で記載した眼虚血性病変及び視神経のその他の虚血性症候群に関して、既知の文献では、実施した投与経路として、既に記載したような静脈内経路のみが報告されているが、同様に適用に有望なもう１つのプロスタグランジン型化合物、ウノプロストン（ＰＧＦの合成誘導体）では、実験文献によって局所的点眼（Ｔａｍａｋｉ Ｙ ｅｔ ａｌ、Ｊ Ｏｃｕｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２００１；１７：５１７〜２７）及び結膜下注射（Ｓｕｇｉｙａｍａ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００９； １２７：４５４〜９）が報告されている。いずれの場合でも、ＰＧＥ_１は酸性環境中では不安定で、吸収され得る前に迅速に分解されるので、経口的に投与することはできなかった。

引用した科学文献に従って、静脈内ＰＧＥ_１を使用すると、前記で検討した急性虚血性眼部病変は、通常治癒し、進行を停止することができる。このためには、一般的に１回又は２回の一連の静脈注射治療が必要である。

他方、虚血性視神経症及び慢性の網膜症は、強度近視、黄斑変性症、緑内障及び糖尿病性網膜症で生じ得る。

強度近視では、血流は低下していることがあり、血流が低いほど近視が強くなる（Ｋａｒｃｚｅｗｉｃｙ Ｄ、Ｍｏｄｒｚｅｊｅｗｓｋａ Ｍ．「ドップラー超音波によって評価した近視の患者の目の動脈における血流（Ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｉｎ ｅｙｅ ａｒｔｅｒｉｅｓ ａｓｓｅｓｓｅｄ ｂｙ Ｄｏｐｐｌｅｒ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｙｏｐｉａ．）」Ｋｌｉｎ Ｏｃｚｎａ．２００４；１０６（１〜２ｓｕｐｐｌ）：２１１〜３；Ｓｈｉｍａｄａ Ｎ ｅｔ ａｌ．「強度近視における網膜血流の低下（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｔｉｎａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｉｎ ｈｉｇｈ ｍｙｏｐｉａ．）」Ｇｒａｅｆｅｓ Ａｒｃｈ Ｅｘｐ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００４ Ａｐｒｉｌ；２４２（４）：２８４〜８）。強度近視では、最も血流の多い目の組織である脈絡膜は健康な目よりも薄く、脈絡膜厚が低下するほど近視が強くなることも確認された（Ｆｕｊｉｗａｒａ Ｔ ｅｔ ａｌ．「強度近視の目における脈絡膜の深部強調光干渉断層撮影（Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｄｅｐｔｈ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｏｒｏｉｄ ｉｎ ｈｉｇｈｌｙ ｍｙｏｐｉｃ ｅｙｅｓ．）」Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００９；１４８：４４５〜５０）。

脈絡膜を潅流する血液は外網膜の光受容細胞の栄養状態に関与し、脈絡膜が薄ければ薄いほど外網膜が受ける血流は弱くなり、これが中心視力の低下及び視野の狭小化の原因となる。したがって、強度近視の場合、視覚機能の全喪失は起こりうるリスクである。この場合でも、かなりの結果をもたらす唯一の治療案は、プロスタグランジンＥ_１の静脈投与による療法である（Ｓｔｅｉｇｅｒｗａｌｔ ＲＤ Ｊｒ． ｅｔ ａｌ．「静脈内プロスタグランジンＥ１で治療した強度近視における眼虚血（Ｏｃｕｌａｒ Ｉｓｃｈｅｍｉａ ｉｎ Ｈｉｇｈ Ｍｙｏｐｉａ Ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ１．）」Ｒｅｔｉｎａｌ Ｃａｓｅｓ ＆ Ｂｒｉｅｆ Ｒｅｐｏｒｔｓ．２００９；３：３７９〜３８２）。

加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）では、網膜組織が徐々に老化する。慢性虚血は、黄斑変性の原因であるだけでなく、その悪化にも関与する。脈絡膜血流に関する様々な研究によって、黄斑変性症の患者では血流が減速することが示され、減速すればするほど、黄斑変性は進行する。したがって、脈絡膜血流を増加させるための治療は、加齢黄斑変性の治療及び予防のために同じように重要であろう（Ｇｒｕｎｗａｌｄ ＪＥ ｅｔ ａｌ．「加齢黄斑変性症における小窩の脈絡膜血流（Ｆｏｖｅｏｌａｒ ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｉｎ ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．）」Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．１９９８；３９：３８５〜９０；Ｇｒｕｎｗａｌｄ ＪＥ ｅｔ ａｌ．「ＡＭＤ重症度が増加するにつれて低下する目の小窩脈絡膜血流（Ｒｅｄｕｃｅｄ ｆｏｖｅｏｌａｒ ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｉｎ ｅｙｅｓ ｗｉｔｈ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ＡＭＤ ｓｅｖｅｒｉｔｙ．）」Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．２００５；４６：１０３３〜８；Ｂｅｒｅｎｂｅｒｇ ＴＬ ｅｔ ａｌ．「加齢黄斑変性症におけるドルーゼン範囲と小窩脈絡膜血流との間の関連（Ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｄｒｕｓｅｎ ｅｘｔｅｎｔ ａｎｄ ｆｏｖｅｏｌａｒ ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｉｎ ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．）」Ｒｅｔｉｎａ．２０１１、Ａｕｇ．）。

知られているとおり、緑内障は最も危険で、広範な慢性視神経症であり、実際に、様々な形態を包含し、いずれも視神経の慢性及び進行性損傷の存在と関係しており、時間と共に徐々に、不可逆的な視野狭小化を引き起こす。眼圧の上昇はこの疾患の最も重要な危険因子であるが、この場合はまた、視神経の虚血がこの疾患、特に低圧緑内障の悪化に決定的な役割を果たし得る（Ｆｌａｍｍｅｒ Ｊ ｅｔ ａｌ．「緑内障における眼血流の影響（Ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｏｃｕｌａｒ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｉｎ ｇｌａｕｃｏｍａ．）」Ｐｒｏｇ ｒｅｔｉｎ Ｅｙｅ Ｒｅｓ．２００２；２１：３５９〜９３； Ｚｅｉｔｚ Ｏ ｅｔ ａｌ．「緑内障の進行には短前部毛様体動脈における血流速度の低下が関連する（Ｇｌａｕｃｏｍａ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｖｅｌｏｃｉｔｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｈｏｒｔ ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｃｉｌｉａｒｙ ａｒｔｅｒｙ．）」Ｂｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００６；９０：１２４５〜８）。

眼部位レベルでの虚血問題がしばしば関連するもう１つの慢性眼部疾患は、糖尿病性網膜症である。糖尿病を有する対象は一般的に、疾患が進行するにつれて、微少循環の血管が脆弱であるため、網膜及びその他の目の構造物の損傷が発生する。このような損傷は、網膜の特定の領域への適切な血液供給（したがって、酸素供給）の欠如を引き起こし、その組織は虚血になり、失われる前に新たな血管のための成長因子を放出する。増殖型の糖尿病性網膜症（最も重症と見なされる）では、血管増殖が激しく、血管は極めて脆弱で非常に頻繁に破裂を起こしやすく、失明の原因となるが、非増殖性型では、新たな血管の増殖はなく、網膜血管及び口径の大きな血管の両方が罹患する毛細血管瘤のみが生じ、浸出液及び沈着物が生成され、同じように視力を悪化させる。したがって、糖尿病性網膜症の後期段階では、目への血流が減速されると共に虚血の問題が生じる（Ｂｕｒｇａｎｓｋｙ−Ｅｌｉａｓｈ Ｚ， ｅｔ ａｌ．「糖尿病性網膜症における網膜血流速度の低下（Ｒｅｄｕｃｅｄ ｒｅｔｉｎａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｖｅｌｏｃｉｔｙ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ．）」Ｒｅｔｉｎａ．２０１０；３０：７６５〜７３）。

以上から、いくつかの慢性眼部病変ではまた、眼虚血は、適切で迅速な治療を行わなければ、視力の重篤な損傷を引き起こし得ることがわかる。この場合はまた、これらの病変のそれぞれの虚血現象を治療するために、血管拡張薬を全身投与に使用することができ、静脈投与でのプロスタグランジンＥ_１による治療が実現可能である。しかし、このようなアプローチの主な欠点は、この場合、治療が慢性的で、その後、静脈注射を反復して、おそらく無期限に実施しなければならないという事実にある。静脈内に投与したＰＧＥ_１による強度近視の療法について既に言及した症例では、例えば、引用した出版物で導き出された結論によると、静脈投与の効果は６〜８週間しか持続せず、したがって、治療は、対応する間隔で長期間に亘って反復すべきである。

一般的に、非急性眼虚血の全形態について、プロスタグランジンＥ_１による治療は、７から３０日の範囲で変動する間隔で、無期限に静脈内で実施するべきである。現在、ＰＧＥ_１の静脈内投与は、目の組織に対する血流を最高にすることが可能であり、最も副作用が少ない治療である。しかし、長期間の静脈内治療は、患者にとっては非常に負担が大きく、療法の成功性が大いに損なわれている。

さらに、目における血流増加を引き起こすために十分に強力な、現在存在する経口投与用の活性のある血管拡張薬は、過剰な血圧低下を引き起こし、したがって全身性低血圧を生じさせることがあることも考慮すべきである。

いくつかの治療適用では、プロスタグランジンＥ_１はまた、先行技術において、例えば、いずれもＦｒｏｌｉｃｈ ｅｔ ａｌの名義の米国特許第５４６４８６８号及び第５６８１８５０号で、経皮投与用の送達形態が提案されたことがある。これらの特許は、皮膚を通過する経路内で所望するＰＧＥ_１に変換される、ＰＧＥ_１の特定のエステル誘導体をベースにした組成物を開示している。提案された組成物の治療適応症は、虚血性心臓疾患及び脳虚血から性交不能症並びにアレルギー反応から皮膚潰瘍へと多岐にわたる。

プロスタグランジンＥ_１経皮投与のさらなる例として、Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｍｉｎｉｎｇ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（３Ｍ）の名義の欧州特許第０７２９５３８号は、（ｉ）有効量のＰＧＥ_１又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは低級アルキルエステル、（ｉｉ）任意選択で、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル及びそれらの混合物から選択された経皮浸透促進剤の機能を備えた賦形剤、並びに（ｉｉｉ）圧力感受性ポリイソブチレン接着剤を含む経皮投与のための投薬形態（経皮パッチ）であって、最初の２つの成分がこのポリイソブチレン接着剤中に溶解若しくは実質的に均一に分散している投薬形態（経皮パッチ）を開示している。また、この場合、投与形態が広範囲にわたって詳述されているが、記載された経皮パッチの可能性のある治療適応症は、一般的に「プロスタグランジンによる治療に感受性のある任意の症状」と定義されるのみである。

同じように、国際特許出願公開番号ＷＯ００／６９４６９、ＷＯ０１／７４２７９及びＷＯ２００４／０８９３８１（ＮｅｘＭｅｄ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された）は、ＰＧＥ_１が非誘導体化型で存在し、緩衝系に加えて、経皮浸透促進剤、多糖類又はポリアクリル酸、及び親脂質性化合物のポリマーを含むプロスタグランジンＥ_１の経皮送達用の局所用組成物を開示している。皮膚組織を通過するとしても、適用された部位の近傍で作用することを企図されているので、組成物は「局所用」と定義されていることに注意されたい。具体的にいうと、引用した３つの特許文書によって提案されたＰＧＥ_１をベースにした局所用調製物は、勃起不全、女性性機能不全及び血管痙攣で使用するために指示され、調製物を適用する箇所に隣接した組織で血流を増加させ、その後、体の限定された領域における虚血性の問題を治療する。

国際特許出願公開番号ＷＯ２００８／０４１０５４（Ｔｅｃｈｆｉｅｌｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｏ． Ｌｔｄの代理として）は、経皮浸透能力を改善するために、任意のプロスタグランジン又はプロスタサイクリンから作製することができる、正電荷を備えた新たな水溶性プロドラッグについて記載している。様々な既知の活性のあるプロスタグランジン又はプロスタサイクリンそれぞれについて、この文書で記載された治療適応症は、問題の文書の出願日に既に既知の適応症である。関連する文書は一般的に経皮投与を指しているが、眼部病変全てについて、この文書は、目への局所投与についてのみ開示しており、皮膚表面からの投与については開示していない。

したがって、前述の先行技術を考慮して、本発明の課題は、虚血性の視神経症及び網膜症又はそのような眼部位での付随する虚血性の徴候のための療法であって、静脈内経路による薬物の投与などの措置を対象患者に要求することなく、これらの病変の迅速な治療を成功させる療法を提供することである。

本発明によれば、皮膚適用のための任意の適切な媒体における適切な用量のプロスタグランジンＥ_１（ＰＧＥ_１）の、経皮経路に特に適した皮膚領域における末梢の皮膚表面、特に上肢表面への投与は、眼部位におけるＰＧＥ_１の所望する抗虚血効果を達成するために有効であることが発見された。

本発明に関連する研究の枠組みの中で、虚血に基づいた眼部病変の場合におけるＰＧＥ_１の静脈経路による投与は、予備的な評価が行われており、関連する効果も検討されている。先行技術の提案に従って静脈内に使用すると、ＰＧＥ_１は、２又は３時間以内に患者の体重１ｋｇ当たり１ｇの量で投与される。よって、例えば、体重６０ｋｇの患者は、静脈注入用の生理学的溶液１００又は２５０ｍｌで希釈されたＰＧＥ_１ ６０マイクログラムを投与される。

皮膚適用のための媒体中において、特に、クリーム１ｍｌ当たりＰＧＥ_１ １０〜３０マイクログラムの濃度で調製したクリームの形態のＰＧＥ_１を使用して、皮膚がより柔らかい、患者の腕、すなわち、前腕の内側の表面にそのクリームを適用すると、静脈内に薬物を投与する必要なしで、眼部位レベルでの血流の増加効果が実験的に見出され、例えば、虚血性の目の疾患の治療を成功裡に行うことができる。具体的にいうと、体重６０ｋｇの患者に、クリーム１ｍｌ当たり２０μｇの濃度のＰＧＥ_１で作製されたクリームで、全部で４ｍｌの用量のクリーム（ＰＧＥ_１総量８０ｇ）を経皮吸収のために皮膚に適切に適用して投与することによって、静脈注入によってＰＧＥ_１ ６０マイクログラムを投与して得られる効果と同程度の抗虚血効果を眼部位で得ることができる。

さらに本発明によれば、眼部位における同様の抗虚血効果は、適切な末梢領域の皮膚に適用した経皮パッチにおいて、又は鼻腔の粘膜から投与するための調製物において、適切な量及び濃度のＰＧＥ_１を投与することによって得ることができる。

したがって、本発明は具体的に、急性虚血性視神経症、急性虚血性網膜症、慢性虚血性視神経症及び慢性虚血性網膜症からなる群から選択された虚血性眼部病変の経皮又は経粘膜治療のための、皮膚又は粘膜に投与するために適した担体に活性成分としてプロスタグランジンＥ_１（ＰＧＥ_１）を含有する調製物であって、
該治療が、皮膚表面の１つ又は複数の末梢領域への前記調製物の投与或いは鼻腔内での前記調製物の投与によって実施される調製物を提供する。

既に指摘したように、本発明による調製物の投与によって有利に治療することができる眼部病変は、急性虚血性視神経症又は急性虚血性網膜症、或いは、特に、強度近視、黄斑変性症、緑内障及び糖尿病性網膜症のような眼部位における虚血性の徴候を伴う慢性の眼部病変である。

本発明によれば、引用した眼部病変の経皮経路による治療は、上腕の皮膚表面領域へのプロスタグランジンＥ_１調製物の適用によって実施することができる。前記領域は、活性成分の浸透を促進するために、好ましくは、実質的に無毛で、薄い角質層であるべきである。好ましくは、調製物は、前腕の内側の皮膚に適用する。

経皮経路によってＰＧＥ_１を投与する場合、提案された調製物は、クリーム、エマルジョン、溶液又は懸濁液、スプレー、ローション、軟膏、ポマード、リポソーム又はジェルの形態であってもよく、或いは、おそらく経皮浸透を促進する薬剤と一緒に、検討した眼虚血性病変を治療するために所望する放出特性を達成するような濃度でＰＧＥ_１がその基剤中に存在する適切な経皮パッチの形態であってもよい。

経粘膜経路によるＰＧＥ_１の投与の場合、鼻腔の粘膜に投薬するように提案された調製物は、例えば、リポソームをベースにした経鼻スプレー、ナノエマルジョンの経鼻スプレー及びシクロデキストリン溶液における経鼻スプレーから選択することができる。この調製物は、既知の製薬技術に従って、各スプレー生成物の送達で、検討した虚血性眼病変の治療のために所望する全身放出特性を達成するように、製剤化することができる。

一般的に、上腕の皮膚表面に適用する療法のために、本発明によるプロスタグランジンＥ_１を含有する調製物は、クリーム、軟膏、リニメント、スプレー、ローション、リポソーム又はジェルの形態であってもよく、これらの形態のそれぞれは製薬技術の分野において従来の製剤法に従って達成することができる。好ましくは、調製物は、任意選択で１種又は複数の経皮浸透促進剤と混合して、活性成分としてプロスタグランジンＥ_１を１０から３０μｇ／ｍｌの濃度で含有する。

特に、本発明によれば、前記経皮治療は、両前腕の内側の皮膚にクリームの形態の調製物を繰り返し適用することからなる。好ましくは、クリームの活性成分の濃度はクリーム１ｍｌ当たり１５と２５μｇの間、好ましくはクリーム１ｍｌ当たり２０ｍｌである。高濃度では、過剰投与の場合、望ましくない血圧降下効果を生じることがあり、低濃度では、必要とされる全用量の経皮吸収に必要な全時間が長くなり過ぎるという事実を考慮すると、この濃度が最も適切な濃度と考えられる。

本発明のいくつかの好ましい実施形態では、ＰＧＥ_１の調製物は、毎回病院に行く必要なく、主治医の指示に従って患者が自分で適用することができるクリームとして示される。特別な容器によって、患者がＰＧＥ_１ １０から２０マイクログラムを含有する最小投薬量０．５から１．０ｍｌを皮膚に適用することが可能である。

療法の実行において、患者は、皮膚が柔らかく、したがって吸収が容易な腕の内側の手首と肘の間の毛のない領域に生成物１０から２０ｇを適用する。もう1本の前腕の皮膚の同じ部分を使用して、両腕の２つの部分をこすり合わせ、両腕の内側の皮膚全てを覆うように均一にクリームを分配することによって、常に内側からクリームを広げることが好ましい。

生成物で覆われた腕は、クリームが完全に吸収するために必要な時間、少なくとも２０分間（好ましくは３０から４５分間）空気に曝露すべきである。服の上に付いた生成物の一部は皮膚に吸収されないので、生成物が服と接触しないようにすることが必要である。

最初の量が吸収された後、さらに０．５から１ｍｌの用量のクリームを同じ方法に従って適用し、クリームを乾燥させるために再度少なくとも２０分間待つ。このようにして医師の処方に従って５〜８回適用を続け、毎回薬物が皮膚から吸収されるのを待つ。各治療の適用回数は、患者が２〜３時間かけて体重１ｋｇ当たりＰＧＥ_１を全部で１．２から１．５マイクログラム皮膚に投与されるように、患者の体重に基づいて医師によって計算される。

もしＰＧＥ_１をより迅速に投与すると、低血圧などの副作用が生じることがあることを念頭に置くべきである。低血圧によって、目に届く血液が少なくなり、患者は脱力感を感じることがある。いずれの場合も、心不整脈を予防するために、治療前の経口カリウム摂取を見越しておいてもよい。

薬物の経皮通過を改善するために、本発明による調製物は、賦形剤の中に、製薬業界でこの目的のために使用される既知の活性成分から選択された経皮浸透促進剤などの１種又は複数の活性成分を含有してもよい。

前記に基づいて、本発明によるＰＧＥ_１の調製物の特に好ましい実施形態は、患者自身によって両前腕の内側の皮膚にプロスタグランジンＥ_１の２０μｇを含有するような量で適用されるクリームの形態で提示され、少なくとも２０分間（好ましくは３０〜４５分間）皮膚上で乾燥させ、同じ方法で再度適用し、所望する全用量に達するまで操作を繰り返す。

本発明により提案される治療を実行するために特に適した製剤は、水性ベースのガレノス製剤で通常使用される種類の媒体がクリームベースに構成された製剤である。これらは、水中油エマルジョン又は微結晶性脂肪酸及び／又は長鎖アルコールの水性分散物から本質的に構成され、特定の機能を備えた賦形剤、例えば、乳化剤及び共乳化剤、親水性若しくは親油性ゲル化剤、湿潤剤及び溶媒、皮膚軟化剤、浸透促進剤、又はその他の第２の機能性物質、例えば、酸性化剤、アルカリ化剤、緩衝液、保存剤及び抗生物質、抗酸化剤、キレート化剤、顔料、香料が任意選択で加えられる。

本発明の調製物の製剤に含まれる脂肪物質として、植物油（アーモンド油、ホホバ、アボカドなど）、鉱油、動物由来の油（ラノリンなど）、合成油（ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸ドデシル、パルミチン酸イソプロピルのエステルなど）、シリコーン油（ジメチコン及びシクロメチコンなど）及びフッ化油を使用することができる。アルコール及び脂肪酸及びワックス（ビーズワックス及びライスワックスなど）も使用することが可能である。

乳化剤及び共乳化剤として、ポリグリセロール及び脂肪酸のエステル、スクロース及び脂肪酸のエステル、ソルビタン及び脂肪酸のエステル、ソルビタン及びエトキシ化脂肪酸のエステル、脂肪アルコール及びＰＥＧエーテル、グリセロール及び脂肪酸のエーテル、アルキルサルファート、アルキルエーテルサルファート、アルキルホスファート、アルキルポリグルコシド、ジメチコンのコポリオールを使用することができる。乳化剤の例は、エトキシ化ステアレス−２及びステアレス−２１で、一方、グルコシドをベースにした乳化剤の例は、セテアリルグルコシド及びアラキルジグルコシドである。

親水性ゲル化剤として、カルボキシビニルポリマー（カルボマー）、アクリル酸／アクリル酸アルキルのコポリマー、ポリアクリルアミドなどのアクリル酸コポリマー、キサンタンガム、カラギーナン、グアガムなどの多糖類が通常使用される。親脂質性ゲル化剤として、粘土、脂肪酸の金属塩、疎水性シリカ及びエチルセルロースを使用してもよい。

水に加えて、製剤に含めることができる湿潤剤及び溶媒の機能を備えた薬剤は、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール、キシリトール、ベタインである。湿潤剤は、通常、水分保持を促進する薬剤で、例えば、保湿剤である。湿潤剤の他の例には、シロキサン、ソルビトール、グリセリン、グリセレス−５−ラクタート、グリセレス−７−トリアセタート、ヘキサントリオール、メチルプロパンジオールグリコール、１，２−ペンタンジオール、ヘキシレングリコール及びプロピレングリコール、アルコキシル化グルコース、Ｄ−パンテノール及びその誘導体が含まれる。

皮膚軟化剤は、表皮を柔らかくし、滑らかにして、角質層を通る生成物の通過を容易にすることができる化合物である。皮膚軟化剤の例には、油及び微結晶性ワックスなどのワックス、ヒマシ油、ベニハナ油、トウモロコシ油、オリーブ油、アーモンド油、パーム油、カカオ脂などのトリグリセリドエステル、スクアレン、アセチル化モノグリセリド、エトキシ化グリセリド、脂肪酸、脂肪酸のアルキルエステル、脂肪酸のアルケニルエステル、アルコール、酸、ラノリン及びその誘導体、多価アルコールのエステル、ビーズワックスなどのワックスのエステル、植物ワックス、パルミチン酸イソプロピル及びステアリン酸グリセリルが含まれる。

既に指摘したように、プロスタグランジンＥ_１の経皮通過は、ジメチルスルホキシド、タウロコール酸塩、膜リン脂質及び皮膚科学的に使用するために適した様々な界面活性剤などの活性成分の浸透を促進する化合物を製剤化において使用することによって増加させることができる。経皮浸透促進剤として既に使用されているその他の成分は、アルコール又はグリコール（エタノール及びプロピレングリコールなど）、脂肪酸（オレイン酸など）及びそれらのエステル（ジメチルイソソルビドなど）である。

本発明による治療上の使用のためのＰＧＥ_１調製物の製剤に含める、この分野の組成物のｐＨを生理学的に許容できるように維持、又は調節する任意の適切な緩衝液、酸性化剤又はアルカリ化剤、並びに保存剤及び抗菌剤、抗酸化剤、キレート化剤、染料及び香料に関して、最も適切な成分は、製薬業界において知られ、使用されている成分から選択することができる。

限定的な例として、本発明による虚血性眼部病変の治療に使用するためのＰＧＥ_１の調製物のための媒体として適した可能なクリーム製剤は、以下の成分を含むことができる：
水、液体パラフィン、セチルアルコール（Ｃ_１６）、ステアリン酸ポリオキシエチレン（２５）（乳化剤）、ステアリン酸グリセロール（乳化剤、界面活性剤、皮膚軟化剤）、グリセリン、ステアリルアルコール（Ｃ_１８）、ジメチコン、ステアリン酸ＰＥＧ１００（皮膚軟化剤）、ＥＤＴＡ（キレート化剤）、メチルパラベン、プロピルパラベン（保存剤）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）（抗酸化剤）、トコフェロール（抗酸化剤）、クエン酸トリエチル（抗菌脱臭剤）、トランスクトール（又はジエチレングリコールモノエチルエーテル又はカルビトール）（活性成分、角質層浸透促進剤、いくつかの分子の安定化剤を可溶化する機能を備えた多機能添加物）。

再び例として、本発明による虚血性眼部病変の治療に適したＰＧＥ_１を含む経皮パッチの可能性のある製剤は、治療する眼部虚血性病変のために所望する放出特性を達成するようにパッチにおける活性成分の表面上の濃度を変化させることによって、既に記述した欧州特許第０７２９５３８号（３Ｍ）の例１に基づいて実現することができる。

さらに例として、本発明の治療目的に適した、鼻腔内でＰＧＥ_１を経粘膜投与するために適用できる３種類の他の製剤を以下に報告する。

リポソーム経鼻スプレー：０．５％リン脂質；０．００８％ＰＧＥ_１、リン酸水素ナトリウム２水和物、リン酸水素ナトリウム１水和物、ＥＤＴＡ、ＮａＣｌ、ｐＨ：６．８〜７．４、モル浸透圧濃度３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、濾過滅菌０．２μｍ

経鼻スプレーナノエマルジョン：０．５％リン脂質；０．００８％ＰＧＥ_１、ダイズ油０．３００リン酸水素ナトリウム２水和物、リン酸水素ナトリウム１水和物、ＥＤＴＡ、グリセリンｐＨ：６．８〜７．４、モル浸透圧濃度３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、滅菌濾過０．２μｍ

シクロデキストリンにおける経鼻スプレー溶液：シクロデキストリン１．０％、ＰＥＧ_１ ０．００８％、リン酸水素ナトリウム２水和物、リン酸水素ナトリウム１水和物、ＥＤＴＡ、ＮａＣｌ、ｐＨ：６．８〜７．４、モル浸透圧濃度３００ ｍＯｓｍ／ｋｇ、滅菌濾過０．２μｍ。

本発明を適用して達成した治療結果を示す臨床データを含む、本発明の特定の実施形態を適用して得られたいくつかの実験結果を、以下に例として挙げる。

（例１）
プロスタグランジンＥ_１の経皮投与による強度近視の治療
強度近視の患者６人の１１眼について研究した。眼軸長（通常２２と２４ｍｍの間）の平均は３１．２４ｍｍであった。処置する前の全対象の視野の欠損は平均−１１．８７デシベル（ＤＢ）であった。

本発明によって、以前に記載した方法でＰＧＥ_１ ８０マイクログラムのクリームで別々の２日に２回治療を実施した後、視野の欠損は−９．４３ＤＢであった。差は統計学的に有意であり、ｐ値＝０．０２であった。

１年超の期間、全対象は場合によって１０から３０日まで変化する間隔で、ＰＥＧクリームによる治療を継続した。得られた治療結果を以下の表にまとめて示す。

（例２）
プロスタグランジンＥ_１の経皮投与による黄斑変性の治療
黄斑変性症の患者５人の網膜の機能を測定するために、目の電気生理学的実験を行った。特に、多局所網膜電位図（ｍｆＥＲＧ）を行った。

その後、患者５人を前述した方法でＰＧＥ_１ ８０マイクログラムのクリームで２回治療した。１週間後、再度ｍｆＥＧＲを行うと、値の明らかな改善が見いだされた。

上記のとおり、虚血性心臓疾患は、黄斑変性症の主要原因ではないが、この疾患に寄与していることから、実験を実施したところ、ｍｆＥＲＧの検査から明らかになったとおり眼部位の血流の増加が網膜機能を改善し、それによってこの重篤な慢性疾患の症状を軽減することが結論づけられる。

上記のとおり、局所用皮膚調製物の形態で、適切な手段及び適切な投薬量でＰＧＥ_１を適用すると、ＰＧＥ_１の治療が必要とされる眼部位の病変において、７〜３０日毎のＰＧＥ_１の静脈注入の実施を回避することができる。患者は、自宅で過ごしながら自主的にクリーム又は同等の経皮パッチを適用することができ、治療のために毎回医療機関に通院する必要が回避される。

本発明は、それらのいくつかの特定の実施形態を特に参照にして開示されているが、添付の特許請求の範囲において規定した本発明の範囲を逸脱することなく、当業者によって改変及び変更を行うことができることは理解されよう。

Claims (11)

1. 急性虚血性視神経症、急性虚血性網膜症、慢性虚血性視神経症及び慢性網膜症からなる群から選択された虚血性眼部病変の経皮又は経粘膜治療のための、皮膚又は粘膜に投与するのに適した担体に活性成分としてプロスタグランジンＥ_１を含有する調製物であって、
   該治療が、皮膚表面の１つ又は複数の末梢領域への該調製物の投与或いは鼻腔内での該調製物の投与によって実施される、調製物。
2. 前記慢性虚血性視神経症又は前記慢性虚血性網膜症が、強度近視、黄斑変性症、緑内障又は糖尿病性網膜症において生じる、請求項１に記載のプロスタグランジンＥ_１を含有する調製物。
3. 前記経皮治療が、前記調製物を上腕の皮膚表面領域に適用することからなる、請求項１又は２に記載のプロスタグランジンＥ_１を含有する調製物。
4. 前記調製物が、クリーム、エマルジョン、溶液又は懸濁液、スプレー剤、ローション、リニメント、軟膏、リポソーム又はジェルの形態である、請求項３に記載のプロスタグランジンＥ_１を含有する調製物。
5. 前記調製物が経皮パッチの形態である、請求項３に記載のプロスタグランジンＥ_１を含有する調製物。
6. 前記経粘膜治療が鼻腔内での前記調製物の投与からなり、前記調製物がリポソーム経鼻スプレー剤、マイクロエマルジョン経鼻スプレー剤及びシクロデキストリン可溶化経鼻スプレー剤から選択される、請求項１又は２に記載のプロスタグランジンＥ_１を含有する調製物。
7. 前記調製物が、クリーム、軟膏、リニメント、リポソーム又はジェルの形態で、活性成分として１０から３０μｇ／ｍｌのプロスタグランジンＥ_１を含有する、請求項１又は２に記載のプロスタグランジンＥ_１を含有する調製物。
8. さらに１種又は複数の皮膚浸透促進剤を含有する、請求項７に記載のプロスタグランジンＥ_１を含有する調製物。
9. 前記経皮治療が、クリームにおける前記調製物を両前腕の内側の皮膚に繰り返し適用することからなる、請求項７に記載のプロスタグランジンＥ_１を含有する調製物。
10. 各適用において、前記調製物が、１５〜２５μｇのプロスタグランジンＥ_１を含有するような量で適用され、皮膚上で乾燥される、請求項９に記載のプロスタグランジンＥ_１をベースにした調製物。
11. 前記調製物を同じ手法で皮膚に１回を超えて適用し、このような操作が所望する全用量に到達するまで繰り返す、請求項１０に記載のプロスタグランジンＥ_１をベースにした調製物。