CN1248162A - 含有胆碱能药物或钙通道阻滞剂的局部用医药组合物 - Google Patents
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Abstract
将胆碱能药物和/或钙通道阻滞剂局部用于肛门来治疗良性肛门疾病,特别是肛裂和痔疮。这些药物能够降低平均静压,从而有助于肛裂和痔的治愈。特别好的活性药物是贝胆碱和地尔硫,更好的是它们的混合物。
Description
本发明涉及钙通道阻滞剂或胆碱能药物的应用,特别是单独或同时使用地尔硫和贝胆碱(bethanechol)来治疗伴有肛门括约肌痉挛等良性肛门疾病。本发明还特别涉及肛裂和疼痛性痔病的治疗方法。
肛裂是指远端肛管皮肤上的裂纹。该疾病常见于青年男女性,发病机率几乎相等。急性肛裂非常普通,大多会自然愈合,但也有些会在肛管内发展为慢性线性溃疡,如果不采取一定的措施就很难痊愈。
上述疾病的治疗方法在过去的150年间几乎没有变化,肛裂的发病机制也未被完全弄清。以往一直认为是排便时的硬粪团造成了肛裂。因此,对于肛裂,食用高麸食物在内的避免便秘的方法已被采用多年。
肛门扩张器也被用于治疗。一般是在适当尺寸的扩张器上涂以麻醉胶冻,在排便前插入肛管以防止排便时症状的恶化。该法使用不便,且成功率低。慢性肛裂的最普通的治疗方法是对肛门内括约肌进行内侧括约肌切开术。但是,该方法需要入院治疗,而且会导致相当数量患者的排便节制削弱(British Journal ofSurgery 1996,83,1334-1344)。虽然局部注射肉毒杆菌A毒素后显现出初期效果,但至今未发现经过论证的慢性肛裂的非外科治疗方法(Martindale,The ExtraPharmacopoeia第31版第1516和1517页)。
最近报道的另一可能有效的肛裂和痔疮的非外科治疗方法是局部使用氧化氮供体,特别是硝酸甘油,它能够减小肛门内的静压(本发明者们在British Journalof Surgery,1994,81,1386-1389和British Journal of Surgery,1996,83,771-775中的报道;Diseases of the Colon and Rectum,May 1995,p453-457;The New EnglandJournal of Medicine Oct.26,1995,p1156和1157;Gorfine的WO95/31715及其同族专利US-A-5,504,117;British Journal of Surgery 1996,83,776-777)。
在1996年11月27日召开的皇家医学学会的结肠直肠学会议上,一篇题为《慢性肛裂患者肛管α-肾上腺素受体阻滞效应》的论文指出服用吲哚拉明1小时后,可使肛裂患者肛管内最大静压减少35.8%。该论文的作者提出通过临床试验来确定吲哚拉明在肛裂治疗上的有效性。
Dis Colon Rectum,February 1996,vol 2,no.2,p212-216报道了硝苯地平可减弱肛门静压高的患者肛门内括约肌的活动性,并认为它可缓解痔疮或肛裂患者的症状。
痔疮(“piles”)是指肛门周围组织的静脉肿胀。齿状线上部的部分(此处肛管外有所变化的皮肤变为肠上皮)通常突入肛管中,将其称为内痔,而在其下的则称作外痔。由于内压的作用,内痔易充血、出血,最终脱垂,而外痔会形成疼痛性血栓。
最初的治疗内痔的方法是食用高纤维食物和避免排便过度用力,因此,可使用大容量轻泻剂和粪便软化剂。小的正在出血的痔疮可注射硬化剂,如油状苯酚注射剂,或用橡皮圈结扎。如果发展为脱垂这样更为严重的情况,一般需要进行外科手术。如果是已形成血栓的外痔就需要通过外科切除手术来除去凝血块。
大多数局部用药物能够缓解症状,但在许多病例中其价值并未得到证实。局部麻醉剂可减轻疼痛,在无感染的情况下可使用皮质甾类。含任何一类药物的制剂都只能用于短期治疗。一些制剂包括类似肝素的药物和其它一些因其缓解性能而常被包括在内的药物,如各种铋盐、氧化锌、金缕梅、雷琐辛和秘鲁香脂。
Loder等在British Journal of Surgery 1994,81,946-854上综述了痔疮的病理学、病理生理学和病因学,但未得到确切的结论。作者们推测肛管周围的肛门垫可防止少量漏出物从肛门中漏出,这些肛门垫肿胀就形成了痔疮。作者们还探讨了痔疮是否在某些人种中更盛行,是否与饮食、生活习惯或体质有关,是否是一种遗传疾病,是否伴有疝等其他病症有关。但是,关于痔疮的病因学,或者如何对其进行有效治疗并无确切的结论。
口服地尔硫可治疗心绞痛和高血压,也可通过静脉注射用于动脉纤维性颤动或扑动及阵发性室上性心动过速的治疗。贝胆碱可用于替代导管插入术来治疗尿潴留、胃张力缺乏和阻滞、外科手术后的腹部膨胀、先天性巨结肠和食管返流。其剂量为皮下注射5mg或口服10~50mg(Martindale,The Extra Pharmacopoeia,第31版,p875和p1417)。
在给Lancet1986年6月28日第1493页和1987年3月28日第754页的信中记载了口服60mg地尔硫可降低肛门内静压,并可治疗痉挛性肛部痛的发现。但是,未建议将地尔硫用于肛裂或痔疮的治疗。
本发明的目的是提供治疗肛裂和/或痔疮或其他良性肛门疾病的非手术治疗方法。
本发明者们发现在肛门处局部使用胆碱能药物或钙通道阻滞剂或其混合物能治疗肛裂和痔疮及其他良性肛门疾病。其他良性肛门疾病是指那些伴有肛门高压或伴有肛门括约肌痉挛的疾病。
本发明的第1部分提供了胆碱能药物或钙通道阻滞剂中的至少1种在制备局部用于肛门来治疗或预防良性肛门疾病的药物上的应用。
据发明者所知,上述活性剂一般都是口服或静脉注射,从未设想过局部使用。因此,本发明的第2部分提供了可局部用于肛门的包含胆碱能药物或钙通道阻滞剂中的至少1种和制药学上允许的载体的组合物。
我们所指的在肛门处局部使用包括将局部用组合物局部注射入肛门括约肌中,以及在肛管内或其周围使用,较好的是局部涂敷在肛管内或其周围。
不用从理论上论证就可相信胆碱能药物和钙通道阻滞剂至少在降低患者的肛门静压方面有一定疗效(可能存在其他作用机制)。这有利于肛裂的治疗。肛门压力的降低也有利于静脉引流,这样就可治愈痔疮的血管垫。
用于治疗痔疮时,胆碱能药物还能够使肛门纵肌收缩,从而使痔疮垫复原到原来位置。
总之,迄今的临床结果表明本发明者们提供了一种安全且有效的肛裂和痔疮的非手术治疗方法,已经在该领域取得了很大的进步。
我们所指的肛裂包括急性和慢性肛裂或溃疡。任何患者的症状持续2周以上即归入本发明所述的慢性肛裂。
我们所指的痔疮包括内痔和外痔,以及外痔的血栓症(TEM)。
适用于本发明的胆碱能药物可选自作为胆碱能激动剂的乙酰胆碱、贝胆碱、卡巴胆碱、醋甲胆碱和毛果芸香碱,或作为胆碱酯酶抑制剂的安苯铵、新斯的明、毒扁豆碱、吡斯的明、异氟磷和二乙氧膦酰硫胆碱,以及它们的制药学上允许的盐。
其中,贝胆碱及其盐是特别好的胆碱能药物。
适用于本发明的钙通道阻滞剂可选自苯磺酸氨氯地平、阿尼帕米、巴尼地平、贝尼地平、苄普地尔、达罗地平、地尔硫、依福地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、lercanidipine、利多氟嗪、马尼地平、mepirodipine、尼卡地平、硝苯地平、尼鲁地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、哌克昔林、噻帕米、维拉帕米,以及它们的制药学上允许的盐。
其中,地尔硫及其盐是最好的钙通道阻滞剂。
本发明还提供了一种局部施用于肛门的组合物,特别是局部作用的、但并不是专门局部施用于肛管内或肛管周围的组合物,它包含地尔硫或贝胆碱或其混合物或其制药学上允许的盐,以及制药学上允许的载体。
本发明还提供了地尔硫或贝胆碱或其混合物或其制药学上允许的盐在制备用于治疗或预防良性肛门疾病、特别是治疗肛裂和痔疮的局部用药物上的应用。
地尔硫和贝胆碱等上述药物的制药学上允许的盐包括其与有机酸和无机酸形成的盐。虽然非制药学上允许的盐在制备或精制所述组合物上可能有用,但这些酸加成盐一般都是制药学上允许的。因此,较好的盐包括其与氢氯酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及羟乙磺酸形成的盐。使游离状态下的适当的化合物与适当的酸反应就可制得通式(1)表示的化合物的盐。卤化物的盐同样适用。盐酸地尔硫、马来酸地尔硫和地尔硫的CAS登记号分别为33286-22-5、144604-00-2和42399-41-7。贝胆碱和氯贝胆碱的CAS登记号分别为674-38-4和590-63-6。
分别局部施用地尔硫和贝胆碱时效果很好,但同时使用时,效果更好,并显现出协同作用。
局部用组合物中地尔硫等钙通道阻滞剂的有效含量至少为0.5%w/w,如在0.5%~10%w/w的范围内,较好是在0.5%~5%w/w的范围内,更好是在1%~5%w/w的范围内,进一步可在1%~3%的范围内,最好约为2%w/w。对初步剂量范围的研究揭示,在约2%时,可获得本发明的最大效果。而高浓度并不能产生实质性的额外效果。
地尔硫组合物一般每天施用3~6次,最好是3~4次,每次施用8mg,这样1天的总剂量为24mg~48mg。
局部用组合物中贝胆碱等胆碱能药物的有效含量至少为0.01%w/w,较好是至少为0.05%,如在0.01%~3%w/w的范围内,更好是在0.01%~1%w/w的范围内,进一步可在0.05%~1%w/w的范围内,最好约为0.1%w/w。对初步剂量范围的研究揭示,在0.1%w/w时,能产生本发明的最大效果,而高浓度并不能够增效。
贝胆碱组合物的给药方案如上所述,每次施用0.4mg,每天总剂量为1.2mg~2.4mg。
可局部用于肛管内和/或其周围的医药组合物可制成诸如软膏、霜剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、油剂、气雾剂、栓剂或灌肠剂。
局部用组合物中可包含乳化剂、防腐剂、缓冲剂和抗氧化剂。组合物中最好还包含类固醇(例如,含量为0.1~5%w/w),如氢化泼尼松、busenonide或氢化可的松,局部麻醉剂,如利多可因(例如,含量为0.1~5%w/w)和soothants。用于治疗现有的肛裂或痔疮的典型成分也可用于本发明的局部用组合物,包括氧化锌、苯甲酸苄酯、氧化铋、碱式没食子酸铋和秘鲁香脂。
本发明的胆碱能药物或钙通道阻滞剂可与三硝基甘油或任何其它的氧化氮供体、异丙肾上腺素、组胺、前列腺素E2、腺苷三磷酸、烟碱、DMPP、血管舒缓激肽、蛙皮素、胰高血糖素和酚妥拉明组合使用。
局部用组合物可包含渗皮剂,特别是亚砜类,如二甲亚砜(DMSO),其含量最好为25%~50%w/w。酰胺(DMA、DMF)、吡咯烷酮、有机溶剂、laurocaprom(AZONE)和巯基乙酸钙也都是可选择的渗透剂。该组合物还可任意选择地包含聚丙烯酸衍生物,最好是卡波姆,它既可作为皮肤的水合剂来帮助药物的渗透,也可用作乳化剂。卡波姆有助于乳化DMSO,因此,能够缓解对皮肤的刺激,还能够提高皮肤的水合作用。组合物中也可含丙二醇以软化皮肤,增加热力势,并有利于DMSO和药物对皮肤的渗透。组合物的最终pH值最好为3.5~4.5。
以下是本发明的另外两个部分:
A.在肛门或肛门内括约肌上局部施用胆碱能药物或钙通道阻滞剂中的至少一种来治疗或预防良性肛门疾病的方法。
B.一种治疗肛裂和痔疮的局部用组合物,包含胆碱能药物或钙通道阻滞剂中的至少一种和制药学上允许的载体。
早期研究表明DMSO霜剂在临床上可能还具有不依赖于贝胆碱或地尔硫的治疗效应。这样,本发明的另一部分是提供了DMSO作为治疗活性剂在制备用于治疗良性肛门疾病、特别是肛裂或痔疮的局部用药物上的应用。
DMSO的含量较好为25%~50%w/w,最好与丙二醇同时存在,其含量比为5∶1~15∶1。本发明这一部分的DMSO组合物中最好含有聚丙烯酸衍生物,如卡波姆,其含量比以w/w计为20∶1~80∶1。组合物的pH值最好为3.5~4.5。
下面借助实施例,参考附图对本发明进行说明。
图1表示地尔硫凝胶-肛门平均静压剂量反应曲线。
图2表示1%w/w地尔硫凝胶-肛门平均静压反应持续时间。
图3表示贝胆碱凝胶-肛门平均静压剂量反应曲线。
图4表示1%w/w贝胆碱凝胶-肛门平均肛门静压反应持续时间。
图5比较了2%地尔硫、0.1%贝胆碱和它们的混合物对肛门平均静压降低的经时变化。
实施例1
一种基础凝胶组合物,包含以下组分:羧甲醚纤维素钠6g、聚乙二醇30ml、羟基苯甲酸甲酯150mg、羟基苯甲酸丙酯15mg,用蒸馏水(pH 6~7)补足体积。
以实施例4和6中所示的量加入各种量的地尔硫和贝胆碱形成各种组合物供剂量研究用。
实施例2
本发明的霜剂包含以下组分:
盐酸地尔硫(2%w/w) 10g
二甲亚砜 250g
卡波姆974P 5g
白色软石蜡 15g
聚乙二醇单醋醚乳化软膏* 115g
丙二醇 23g
羟基苯甲酸甲酯(防腐剂溶液) 加至500g
*组分:白色软石蜡50g、液体石蜡20g、聚乙二醇单醋醚乳化蜡30g(十八醇和十六醇的混合物24g和聚乙二醇1000单醋醚6g)。
首先,分别混合霜剂的水溶性组分和非水溶性组分形成基础霜剂。称量丙二醇和一定比例的防腐剂溶液放入烧杯中,在其中加入称量好的卡波姆粉末,用叶轮型混合器混合,形成卡波姆的胶悬体。然后,添加一定量的DMSO,在室温下快速、连续搅拌直到形成半透明的均匀凝胶。
同时,称量白色软石蜡和聚乙二醇单醋醚乳化软膏放入在另一烧杯中,加热至熔点,轻轻搅拌形成均匀的基质。
然后,将药物加入到剩余的防腐剂溶液中,加到凝胶中,在剧烈搅拌的同时在凝胶中依加入均匀基质(上述)形成霜剂。卡波姆既作为中和剂又作为初期乳化剂使用(油相和水相)以形成均匀的霜剂基质。
实施例3
用0.5g的贝胆碱(0.1%w/w)代替地尔硫,制成贝胆碱霜剂组合物。
实施例4
地尔硫霜剂和片剂-在健康志愿者身上进行的剂量范围研究
用10个志愿者进行双盲试验来确定可最有效地降低肛门括约肌静压的地尔硫霜剂(实施例1)的浓度,上述肛门括约肌静压可由8根管道都充满了水的测压计测得。所用地尔硫的浓度为0.1%、0.5%、1%、2%、5%和10%。结果显示剂量依赖性的肛门括约肌静压降低,2%w/w霜剂产生最大效应(见图1),使肛门括约肌的平均静压降低28%(P<0.0001)。更高的浓度并不能够增效。典型地涂抹“1英寸”的霜剂,相当于地尔硫的剂量为8mg。进行1天的测定后发现单次涂抹的疗效可维持3~5小时(见图2)。
实施例5
对肛裂患者施用地尔硫霜剂的开放性研究
在慢性肛裂患者的肛门处涂抹实施例2的2%地尔硫霜剂,每天3次,持续8周(无对照的开放性小规模试验)。8周后,对7人进行研究并随访2~5周。其中的5人症状完全消除,这5人中的3人完全治愈,2人的撕裂部分治愈。这5名患者中4人的肛门括约肌最大静压降低至正常范围内,最后1人虽然症状消除,但仍维持较高的肛门静压。
另2人只进行了2周治疗,其中1人在短期治疗后症状消除,但另一人仍偶有疼痛。所以,认为这2个患者的肛裂已治愈还为时过早。
实施例6
贝胆碱霜剂-在健康志愿者身上进行的剂量范围研究
用10个志愿者进行双盲试验来确定可最有效地降低肛门括约肌静压的贝胆碱凝胶的浓度。
按照实施例1制得浓度分别为0.05%、0.1%、0.5%和1%w/w的贝胆碱霜剂。然后,按照开放型的初步试验方法对上述组合物进行研究,确定临床上最有效的剂量范围。结果显示剂量依赖性的肛门括约肌静压降低(见图3)。使用0.1%贝胆碱时产生最大效应,而提高霜剂的浓度并不能够增效。使用0.1%w/w的贝胆碱时,肛门括约肌的平均静压从约110cm降至约85cm H2O(约降低25%)。典型地涂抹“1英寸”的霜剂,相当于400mcg贝胆碱。进行1天的测定后发现单次涂抹疗效可维持3~5小时(见图4)。
实施例7
对慢性肛裂患者施用贝胆碱霜剂的开放性研究
在慢性肛裂患者的肛门处涂抹实施例3的0.1%的贝胆碱霜剂,每天3次,8周为1个疗程(无对照的开放性小规模试验)。8周后,对6人进行研究并随访3~5周。其中的4人症状完全消除,这4人中的3人完全治愈,1人的肛裂部分治愈。所有这4人的肛门括约肌最大静压降低至正常范围内。1人因发现怀孕而终止试验,另1人症状未见缓解,4周随访后仍有症状显现。
从以上结果可看出,贝胆碱和地尔硫(局部使用)可降低健康常人和患者的肛门括约肌静压。虽然仅对少数患者进行了初步的开放性研究,但使用上述两种药物数周后,治愈率和症状缓解显著。这在肛裂的非手术治疗领域是一个重大的进步,为众多患者带来了希望。
使患者1天1次口服60mg地尔硫来重复实施例4的研究时,未获得明显的效果。60mg剂量每天服用2次,虽然肛门平均静压减少了17%(P=0.008),但2名患者出现体位性头晕。这表明局部使用地尔硫出乎意料地比口服安全、有效。
实施例8
对贝胆碱和地尔硫进行联合研究,在不同的日子在6名健康志愿者的肛门处局部涂抹如下药物:
1)只含有2%w/w地尔硫;
2)只含有0.1%w/w贝胆碱;
3)同时包含地尔硫和贝胆碱。
分别在涂抹上述三种霜剂的前后进行肛门测压,并且每隔2小时测一次。其平均结果如图5所示。
结果表明,同时使用地尔硫和贝胆碱比单独使用其中的1种更能够降低肛门平均静压。产生这种协同作用的原因是这两种药物作用于不同的途径使压力降低。
总之,从上述结果可看出,在肛门处局部使用胆碱能药物或钙通道阻滞剂中的至少1种能够对良性肛门疾病、特别是肛裂和痔疮进行有效的治疗。而且,由于非常少的剂量就可获得疗效,所以,本发明的治疗方法在实质上避免了活性成分通常伴有的副作用。
Claims (14)
1.一种局部用于肛门的组合物,包含胆碱能药物或钙通道阻滞剂中的至少1种和制药学上允许的载体。
2.如权利要求1所述的组合物,可局部用于肛管内或肛管周围。
3.如权利要求2所述的组合物,其剂型为凝胶、软膏、霜剂、润肤剂、洗剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、喷雾剂、糊剂、油剂、泡沫剂、栓剂或灌肠剂。
4.如上述权利要求的任一项所述的组合物,其中的胆碱能药物可选自作为胆碱能激动剂的乙酰胆碱、贝胆碱、卡巴胆碱、醋甲胆碱和毛果芸香碱,或作为胆碱酯酶抑制剂的安苯铵、新斯的明、毒扁豆碱、吡斯的明、异氟磷和二乙氧膦酰硫胆碱,以及它们的制药学上允许的盐。
5.如权利要求4所述的组合物,其中的胆碱能药物为贝胆碱或其制药学上允许的盐。
6.如权利要求5所述的组合物,其中的贝胆碱或其盐的浓度为0.05~1%w/w。
7.如上述权利要求的任一项所述的组合物,其中的钙通道阻滞剂可选自苯磺酸氨氯地平、阿尼帕米、巴尼地平、贝尼地平、苄普地尔、达罗地平、地尔硫、依福地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、lercanidipine、利多氟嗪、马尼地平、mepirodipine、尼卡地平、硝苯地平、尼鲁地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、哌克昔林、噻帕米、维拉帕米,以及它们的制药学上允许的盐。
8.如权利要求7所述的组合物,其中的钙通道阻滞剂为地尔硫或其制药学上允许的盐。
9.如权利要求8所述的组合物,其中的地尔硫或其盐的浓度为1%~5%w/w。
10.如权利要求5~9的任一项所述的组合物,其中同时包含贝胆碱或其盐和地尔硫。
11.胆碱能药物或钙通道阻滞剂中的至少1种在制备用于治疗或预防良性肛门疾病的局部用于肛门的药物上的应用。
12.如权利要求11所述的用途,其中的药物如权利要求1~10的任一项所述。
13.如权利要求11或12所述的用途,其中的良性肛门疾病为肛裂或痔疮。
14.如权利要求13所述的用途,其中的疾病为肛裂。
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US20080152596A1 (en) * | 2005-07-19 | 2008-06-26 | Foamix Ltd. | Polypropylene glycol foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
CN100364540C (zh) * | 2006-03-14 | 2008-01-30 | 北京大学 | (2s-顺)-(+)-2,3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂䓬-4(5h)-酮在制备治疗肝炎的药物中的用途 |
DE102006038292A1 (de) * | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Bayer Healthcare Ag | Transdermale Anwendung von Triazinen zur Bekämpfung von Coccidien-Infektionen |
KR20090074158A (ko) * | 2006-09-01 | 2009-07-06 | 모베르그 데르마 아베 | 디하이드로피리딘 칼슘 길항제를 포함하는 국소성 조성물 |
EP2073794A2 (en) * | 2006-11-14 | 2009-07-01 | Foamix Ltd. | Stable non-alcoholic foamable pharmaceutical emulsion compositions with an unctuous emollient and their uses |
US20080260655A1 (en) * | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
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US20080292560A1 (en) * | 2007-01-12 | 2008-11-27 | Dov Tamarkin | Silicone in glycol pharmaceutical and cosmetic compositions with accommodating agent |
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WO2009072007A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Foamix Ltd. | Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof |
WO2010041141A2 (en) | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Foamix Ltd. | Oil-based foamable carriers and formulations |
CA2712120A1 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-23 | Foamix Ltd. | Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses |
WO2010125470A2 (en) | 2009-04-28 | 2010-11-04 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof |
CA2769677A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
WO2011013009A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
US9849142B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-12-26 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo |
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ES2443847T3 (es) * | 2009-11-12 | 2014-02-20 | Acacia Pharma Limited | Uso de betanecol para el tratamiento de xerostomía |
GB201107533D0 (en) * | 2011-05-06 | 2011-06-22 | Acacia Pharma Ltd | Formulaiton |
AU2013261037A1 (en) * | 2012-05-17 | 2014-12-04 | Contract Pharmaceuticals Limited | Non-ionic vesicle formulations of calcium channel blockers |
US20140235570A1 (en) * | 2013-02-19 | 2014-08-21 | David Jonathan Hochman | Therapeutic composition for the treatment of perianal disorders |
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JPS60109519A (ja) | 1983-11-17 | 1985-06-15 | Nippon Shinyaku Co Ltd | ニフェジピン坐剤 |
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JPS63174924A (ja) * | 1987-01-14 | 1988-07-19 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | 軟膏基剤および軟膏剤 |
IT1222395B (it) * | 1987-07-30 | 1990-09-05 | Pierrel Spa | Composizione farmaceutica per somministrazione intranasale comprendente l'ormone ghrh,un agonista colinergico e/o un sale biliare |
US5084281A (en) * | 1989-02-14 | 1992-01-28 | Dillon Richard S | Method and solution for treating tissue wounds |
BE1003002A6 (fr) | 1989-03-21 | 1991-10-22 | Coppe Jan | Composition a mettre en oeuvre pour le traitement de la calvitie, et procedes faisant usage de celle-ci. |
US5162315A (en) * | 1989-05-08 | 1992-11-10 | Rajadhyaksha Vithal J | Penetration enhancers |
IL92952A (en) | 1990-01-03 | 1994-06-24 | Teva Pharma | R-enantiomers of n-propargyl-1-aminoindan compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5534520A (en) | 1990-04-10 | 1996-07-09 | Fisher; Abraham | Spiro compounds containing five-membered rings |
DE69109297T2 (de) * | 1990-08-13 | 1995-11-09 | David W Yesair | Gemischte lipid-bicarbonat-kolloidale partikel zur abgabe von arzneien und kalorien. |
US5332576A (en) * | 1991-02-27 | 1994-07-26 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
US5288505A (en) * | 1991-06-26 | 1994-02-22 | Galephar P.R., Inc., Ltd. | Extended release form of diltiazem |
SE9102340D0 (sv) * | 1991-08-13 | 1991-08-13 | Astra Ab | Pharmaceutical composition containing carbachol and othercholinergic substances |
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Address after: Swiss Lister M Applicant after: S. L & A pharmaceutical AG Applicant before: Michael Albert Kamm Applicant before: Robin Kenneth Stewart Philips |
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C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20031112 Termination date: 20120223 |