JP2002356422A - ベタネコールを含んで成る局所用医薬組成物 - Google Patents

ベタネコールを含んで成る局所用医薬組成物

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Michael Albert Kamm
Robin Kenneth Stewart Phillips
カム、マイケル・アルバート
フィリップス、ロビン・ケネス・スチュアート
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Sla Pharma Ag
エス・エル・アー・ファーマ・アクチエンゲゼルシャフト
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 肛門裂傷および/または痔あるいは他の良
性の肛門疾患を処置するための非外科的治療・処置を提
供する。 【構成】 コリン作用剤であるベタネコールは、良性
の肛門疾患、特に肛門裂傷または痔を処置するために肛
門への局所適用がなされる。この薬剤は、平均圧および
安静時圧の低下を誘導し、それによって肛門裂傷および
痔の治癒を助ける。ベタネコール又はその薬学的に許容
可能な塩及び薬学的に許容可能な担体は0.05乃至1
重量%である。

Description

【発明の詳細な説明】

【0001】

【発明の属する技術分野】本発明は、肛門括約筋痙攣を
伴う良性の肛門疾患を治療・処置するためのベタネコー
ルを含んで成る局所用医薬組成物に係わる。本発明は、
特に、肛門裂傷および痛みを伴う痔の諸症状の治療・処
置に関する。

【0002】

【従来の技術】裂傷は、遠位肛門管の皮膚における裂け
目である。これは、男女においてほぼ等しい割合で発生
する若年成人での一般的な愁訴である。急性裂傷は非常
に一般的であるが、大抵の場合、自然に治癒する。しか
し、その一部は、進行して肛門管での慢性線状潰瘍を形
成し、介入することなしには極めて治癒し難くなる。

【0003】治療・処置は、今日まで、150年間以上に
わたり大きく変化していない。肛門裂傷の病原は、完全
には理解されていない。固い便の塊の通過が、肛門裂傷
の原因であると伝統的に考えられてきた。従って、急性
裂傷に関して、高ふすま食事を用いるなどの便秘の回避
策が長年にわたり治療・処置として使用されている。

【0004】肛門拡張器もまた治療・処置に用いられて
いる。典型的には、中程度の大きさの拡張器が、麻酔性
ゼリーを塗って、排便中の症状の悪化を防止するために
便が通過する前に肛門管に挿入されていた。この方法は
不便であり、成功率は低かった。慢性肛門裂傷の最も一
般的な治療・処置は、内肛門括約筋に対する手術を含む
側方内括約筋切開である。しかし、この方法は、入院が
必要であり、かなり多数の患者において排泄の自制障害
をもたらす(British Journal of Surgery 1996、83、1
334-1344)。今までのところ、慢性裂傷の非外科的治療
・処置は行われていない。しかし、ボツリヌスA型毒素
の局所注射は以前から有望と見られていた(Martindal
e、The Extra Pharmacopoeia、第31版、1516頁および15
17頁)。

【0005】肛門裂傷および痔に関して最近報告された
可能性のあるさらなる非外科的治療・処置は、一酸化窒
素ドナーの局所的使用、特に、トリニトログリセリンの
局所的使用である。これは、内肛門安静時圧を低下させ
る(British Journal of Surgery 1994、81、1386-1389
およびBritish Journal of Surgery 1996、83、771-77
5、ともに本発明者による;結腸および直腸の疾患、5
月、1995、453-457頁、The New England Journal of Me
dicine 10月26日、1995、1156頁および1157頁、WO95/32
715およびその対応US-A-5,504,117−これらはすべてGor
fineによる;British Journal of Surgery 1996、83、7
76-777)。

【0006】王立医学会の結腸直腸学部会(The Royal
Society of Medicine Coloproctology Session)の会合
(1996年11月27日)において、「慢性肛門裂傷患者にお
ける肛門管でのαアドレナリン作用性レセプター遮断の
効果」と題された論文が発表され、これは、インドラミ
ンが、肛門裂傷患者の35.8%において、1時間後に肛門
管での最大安静時圧を低下させることを示す。著者は、
肛門裂傷の処置におけるインドラミンの効能を明らかに
するための臨床試験を示唆した。

【0007】Dis Colon Rectum(1996年2月、第2巻、第
2号、212-216頁)では、ニフェジピンが、肛門安静時圧
が高い患者の内肛門括約筋の活動・活性を低下させると
して報告され、痔または肛門裂傷の患者での症状を軽減
させる際のその使用が提案された。

【0008】痔(「痔核」)は、肛門付近の組織の静脈
腫脹である。歯状線(外肛門管の修飾皮膚(modified s
kin)は腸上皮になる部位)より上部の静脈腫脹は、通
常、肛門管内に突き出ており、内痔核と呼ばれる。一
方、この部位より下部の静脈腫脹は、外痔核と呼ばれ
る。内圧のために、内痔核は、うっ血および出血し易
く、最終的には脱肛し易い;外痔核は、痛みを伴う血栓
症を発症し得る。

【0009】内痔核の初期の治療・処置は、高繊維食お
よび排便時に力まないことを含み、非常に多くの下剤お
よび便軟化剤が指示されことがある。小さな出血性の痔
は、油状のフェノール注射剤などの硬化剤が注射され得
るか、またはゴムバンドで結合させることができる。よ
り重症で長期の脱肛は、一般に、手術を必要とする。凝
固を取り除くための外科的切除が、血栓形成の外痔核に
用いられる。

【0010】広範囲の主として局所的な薬物治療・処置
を、症状を軽減させるために用いることができる。しか
し、多くの場合、その有用性は最善であるとは証明され
ていない。局所麻酔薬が、痛みを軽減するために含まれ
得る。感染がない場合には、コルチコステロイド類を使
用することができる。いずれかの群の薬物を含有する製
剤は、短期間の使用を目的としているだけである。製剤
の中にはヘパリノイド類を含むものがある。その軽減化
特性のためにしばしば含まれる他の薬剤には、様々なビ
スマス塩、酸化亜鉛、マンサク(hamamelis)、レソル
シノールおよびペルーバルサムが含まれる。

【0011】British Journal of Surgery 1994、81、9
46-954において、Loderらは、痔の可能な病理学、病理
生理学および病因学を再検討したが、確固とした結論に
は至らなかった。著者らは、肛門座褥が肛門管を取り囲
み、肛門からのわずかな漏出を防ぐためのシールとして
作用していること、このような座褥は痔疾患の結果とし
て膨張することを推測している。著者らはまた、痔は特
定の人種群で罹患率がより大きいかどうか、痔は食事、
習慣または体質の結果であるかどうか、痔は遺伝的疾患
であるかどうか、または痔はヘルニアなどの他の状態と
合併しているかどうかを調査した。しかし、痔の病因論
またはその効果的な治療・処置法に関して、確固とした
結論には達しなかった。

【0012】ジルチアゼムは、狭心症および高血圧を治
療・処置するために経口的に指示され、心房細動または
心房粗動および発作性上室頻拍症の治療・処置において
静脈投与され得る。ベタネコールは、尿貯留、胃アトニ
ーおよび胃貯留、手術後の腹膨満、先天性巨大結腸なら
びに食道反射の治療・処置におけるカテーテル法の代替
法として使用される。その用量は、皮下投与で5mgであ
り、経口的には10〜50mgである(Martindale、The Extr
a Pharmacopoeia、第31版、857頁および1417頁)。

【0013】Lancetへの書簡(1986年6月28日、1493頁
および1987年3月28日、754頁)において、60mgで経口投
与されたジルチアゼムは、内肛門安静時圧を低下させ、
一過性直腸痛を治療・処置することが見出された。しか
し、ジルチアゼムが、肛門裂傷または痔の治療・処置の
ために使用されることは示唆されていなかった。

【0014】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、肛門
裂傷および/または痔あるいは他の良性の肛門疾患を処
置するための非外科的治療・処置を提供することであ
る。

【0015】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、肛門裂傷
および痔および他の良性の肛門疾患は、コリン作用剤単
体またはカルシウムチャンネル遮断薬との混合物の肛門
への局所適用によって治療・処置できることを今回見出
した。他の良性の肛門疾患とは、高い肛門圧を伴うか、
または肛門括約筋痙攣を合併する良性の疾患症状であ
る。

【0016】従って、本発明の第一の局面においては、
良性の肛門疾患の治療・処置または予防を行うために肛
門に局所適用される医薬品の調製においてコリン作用剤
であるベタネコールを使用する使用法・用途が提供され
る。

【0017】本発明者らが知る限りでは、活性・有効薬
剤は、通常、経口投与または静脈内投与が行われ、局所
形態は以前には決して考えられていなかった。従って、
本発明の第二の局面により、薬学的に許容可能なキャリ
アとともに、コリン作用剤ベであるタネコールを含み、
肛門への局所適用に適合した組成物が提供される。

【0018】本発明者らは、肛門への局所適用なる用語
には、肛門括約筋の内部への局所注射、ならびに好まし
くは、肛門管内および肛門管付近への局所用組成物の塗
布などの局所適用による肛門管内および肛門管付近への
投与が含まれることを意図する。

【0019】理論によってとらわれることなく、コリン
作用剤であるベタネコールは、患者の肛門安静時圧を下
げることによって少なくとも部分的には効果的である
(そして、他の機構の作用が存在し得る)。このこと
は、裂傷の治癒を助ける。肛門圧の低下はまた、より良
好な静脈排膿を可能にし得る。これによって、痔の血管
座褥の治癒が可能になる。

【0020】痔の場合、コリン作用剤は、肛門の縦筋を
収縮するように作用し、それによって痔座褥を元の場所
に引張り戻すこともまた考えられている。

【0021】いずれの場合においても、今日までの臨床
結果によって、本発明者らは、肛門裂傷および痔の安全
で有効な非外科的治療・処置法を提供することによるこ
の分野での大きな進歩を果たしたことが示唆される。

【0022】本発明者らは、肛門裂傷なる用語には、急
性および慢性の両方の裂傷または潰瘍が含まれることを
意図する。二週間を超える持続症状を有する患者は誰で
も、本発明により、慢性裂傷を有すると見なされる。

【0023】本発明者らは、痔なる用語には、内痔核お
よび外痔核の両方ならびに外痔核の急性血栓症(TEM)
が含まれることを意図する。

【0024】

【発明の実施の態様】本発明による適切なコリン作用剤
は、アセチルコリン、ベタネコール、カルバコール、メ
タコリンおよびピロカルピンのコリン作用性アゴニス
ト、またはアンベノニウム、ネオスチグミン、フィゾス
チグミン、ピリドスチグミン、ジフロスおよびエコチノ
ペートの抗コリンエステラーゼ剤、ならびにそれらの薬
学的に受容可能な塩から選択されるが、ベタネコールお
よびその塩は、特に好ましいコリン作用剤である。

【0025】本発明のさらに好ましい局面によって、ベ
タネコール又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に
許容可能なキャリアと一緒に含んで成る、肛門に局所適
用される組成物、特に、局所的に作用する組成物が提供
される。しかし、肛門管内および肛門管付近に局所適用
される組成物も含まれる。

【0026】従って、本発明の好ましい局面において、
良性の肛門疾患を処置または予防するための局所用医薬
品、特に肛門裂傷および痔を処置する際の局所用医薬品
を調製するためベタネコールまたはその薬学的に許容可
能な塩を使用する使用法・用途が提供される。

【0027】ベタネコールの薬学的に許容可能な塩に
は、有機酸および無機酸の両方によって形成される塩が
含まれる。そのような酸付加塩は、通常、薬学的に許容
可能である。しかし、非薬学的に許容可能な塩の塩は、
議論している化合物の調製および精製において有用であ
り得る。従って、好ましい塩には、下記の酸から形成さ
れる塩が含まれる:塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン
酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク
酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキザロ酢酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンセンスルホ
ン酸およびイセチオン酸。式(1)の化合物の塩は、遊離
塩基の形態の適当な化合物を適当な酸と反応させること
によって調製することができる。ハロゲン化物の塩もま
た適切である。ベタネコールおよびベタネコール塩化物
は、それぞれ、下記のCAS登録番号を有する:674-38-4
および590-63-6。

【0028】有益な作用を得るため、局所用(topical
またはlocal)組成物におけるベタネコールの適切な割
合は、少なくとも0.01%w/wであり、より好ましくは、
少なくとも0.05%w/wであり、例えば、0.01%w/w〜3%w
/wであり、より好ましくは0.01%w/w〜1%w/wであり、
より好ましくは0.05%w/w〜1%w/wであり、最も好まし
くは約0.1%w/wである。予備的な用量範囲決定研究によ
って、0.1%w/wによって本発明の最大効果が得られ、そ
の後のより高い濃度では実質的にさらなる効果が得られ
ないことが示唆される。

【0029】ベタネコール組成物は、適切には、上記と
同じ投与方式で適用・投与され、その結果1回あたり0.4
mgの投与に基づけば、1.2mg〜2.4mgの総日用量が得られ
る。

【0030】肛門管内および/または肛門管付近での局
所適用に適合した薬学的組成物は、軟膏、クリーム、懸
濁剤、ローション、粉剤、溶液剤、ペースト、ゲル、ス
プレー剤、フォーム剤、油剤、エアロゾル剤、坐薬また
は浣腸剤として処方することができる。

【0031】該局所用組成物は、乳化剤、保存剤、緩衝
剤および抗酸化剤を含み得る。組成物はまた、好ましく
は、プレドニゾロン、ブセノニドまたはヒドロコルチゾ
ンなどのステロイド類(例えば、0.1%w/w〜5%w/wで存
在する)、リグノカインなどの局所麻酔剤(例えば、0.
1%w/w〜5%w/wで存在する)、および軟化剤を含む。存
在する裂傷または痔の治療・処置法において使用され、
本発明の局所用組成物においてもまた使用することがで
きる局所用成分は、酸化亜鉛、安息香酸ベンジル、酸化
ビスマス、次没食子酸ビスマスおよびペルーバルサムを
含む。

【0032】本発明に従えば、コリン作用剤であるベタ
ネコールは、トリニトログリセリンまたは任意の他の一
酸化窒素ドナー、イソプレナリン、ヒスタミン、プロス
タグランジンE2、アデノシン三リン酸、ニコチン、DMP
P、ブラジキニン、セルレイン(caerulein)、グルカゴ
ン、およびフェントラミンと組み合わせて投与すること
ができる。

【0033】該局所用組成物は、皮膚浸透剤、特にジメ
チルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシドを、好ま
しくは25%w/w〜50%w/wで含み得る。アミド(DMA、DM
F)、ピロリドン類、有機溶媒、ラウロカプロム(AZON
E)およびチオグリコール酸カルシウムは、代替可能な
適切な浸透剤である。組成物はまた、必要に応じて、ポ
リアクリル酸誘導体、より好ましくはカルボマーを含有
し得る。これは、乳化剤としてだけでなく、薬物の浸透
を助ける皮膚水和剤としても作用する。カルボマーは、
DMSOの乳化を助け、それによって、皮膚刺激を和らげ、
皮膚の水和を増強する。プロピレングリコールもまた、
皮膚を柔らかくし、熱力学的ポテンシャルを高めて、DM
SO、従って薬物の皮膚浸透を助けるために組成物中に存
在し得る。組成物の最終pHは、pH3.5〜pH4.5であること
が都合よい。

【0034】本発明のさらなる局面を幾つか下記に示
す:A. コリン作用剤であるベタネコールを肛門また
は内肛門括約筋に局所投与することを含む良性の肛門疾
患を処置または予防するための方法。B. 薬学的に受
容可能なキャリアと一緒に、コリン作用剤であるベタネ
コールを含んで成る肛門裂傷用および痔用の局所用組成
物。

【0035】初期の研究により、臨床試験においてDMSO
クリームはまた、ベタネコール又はジルチアゼムから独
立した治療効果を有し得ることが示唆される。従って、
本発明のなお更なる局面によって、良性の肛門疾患、特
に肛門裂傷または痔を治療・処置するための局所用医薬
品の製造において治療的活性・有効薬剤としてのDMSOを
使用する使用法・用途が提供される。

【0036】DMSOは、25%w/w〜50%w/wで存在すること
が好ましく、プロピレングリコールと組み合わせて、好
ましくは重量比で5:1〜15:1の比で存在することは都
合が良い。本発明のこのさらなる態様のDMSO組成物はま
た、カルボマーなどのポリアクリル酸誘導体とともに、
好ましくは重量比で20:1〜80:1の比で存在することは
都合が良い。組成物のpHは、pH3.5〜pH4.5であることが
好ましい。

【0037】次に、本発明を、添付した図面を参照する
ことによって、例としてのみ説明する。

【0038】

【実施例】実施例1 基剤ゲルの組成は下記の組成を有した:6gのカルメロー
ス(carmellose)ナトリウム、30mLのポリエチレングリ
コール、150mgのヒドロキシ安息香酸メチル、15mgのヒ
ドロキシ安息香酸プロピルを、蒸留水を用いて一定容量
にした(pH6〜7)。

【0039】様々な量のジルチアゼムおよびベタネコー
ルを、参考実施例2および実施例3に示す量で加え、用量
範囲決定試験に必要な様々な組成物を得た。

【0040】参考実施例1 本発明の基剤クリームは下記の組成を有した: 塩酸ジルチアゼム(2%w/w) 10g ジメチルスルホキシド 250g カルボマー 974P 5g 白色軟パラフィン 15g セトマクロゲル(cetomacrogel)乳化軟膏* 115g プロピレングリコール 23g ヒドロキシ安息香酸メチル(保存剤溶液) 合計500gとなるまで 組成物:50gの白色軟パラフィン、20gの流動パラフィ
ン、30gのセトマクロゴル(cetomacrogol)乳化ワック
ス(24gのセトステリルアルコールおよび6gのセトマク
ロゴル1000)

【0041】基剤クリームを、クリームの水性成分およ
び非水性成分を最初に別々に混合することによって形成
した。秤量した所定量のプロピレングリコールおよび少
量の保存剤溶液をビーカーに入れ、これに秤量した所定
量のカルボマー粉末を、インペラー型ミキサーを使用し
ながら添加して、カルボマーのコロイド状懸濁物を得
た。その後、秤量した所定量のDMSOを添加し、透明な均
一ゲルが得られるまで室温で急速攪拌を続けた。

【0042】一方、秤量した所定量の白色軟パラフィン
およびセトマクロゴル乳化軟膏を別々のビーカーに入
れ、融点まで加熱し、均一な基剤が得られるまで穏やか
に攪拌した。

【0043】次いで、薬物を残りの保存剤溶液に加え、
これを、次いで、上記のゲルに添加した。激しく攪拌し
ながら、上記の均一基剤を添加してクリームを得た。カ
ルボマーは、均一なクリーム基剤を形成するための(オ
イル相および水相の)二重の中和剤および主要な乳化剤
として作用した。

【0044】実施例2 ベタネコールのクリーム組成物を上記のように調製し
た。但し、0.5gのベタネコール(0.1%w/w)を、ジルチ
アゼムの代わりに使用した。

【0045】参考実施例2 ジルチアゼムのクリームお
よび錠剤−健康な志願者での用量範囲決定試験 10人の志願者を二重盲検試験において使用して、8チャ
ンネル水還流圧力計によって測定される安静時肛門括約
筋圧を効果的に低下させるジルチアゼムクリーム(実施
例1)の濃度決定を行った。使用したジルチアゼムクリ
ームの濃度は、0.1%、0.5%、1%、2%、5%および10
%であった。得られた結果から、安静時肛門括約筋圧は
用量依存的に低下することが判った。平均安静時肛門括
約筋圧が28%(P < 0.0001)低下した最大効果は、2%w
/wのクリームによって得られた(図1を参照のこと)。
より高い濃度では、加成的効果は得られなかった。チュ
ーブからのクリームの典型的な「1インチ」適用は、ジ
ルチアゼムの8mg用量と等価である。一日を通して行っ
た測定により、単回適用の効果は3〜5時間持続すること
が明らかになった(図2を参照のこと)。

【0046】参考実施例3 肛門裂傷患者でのジルチア
ゼムクリームのオープン試験 実施例2から得られた2%ジルチアゼムクリームを、8週
間にわたり1日に3回肛門に適用して、慢性肛門裂傷を患
っている患者を治療・処置した(対照を伴なわないオー
プンパイロット試験において)。今日まで、7人の患者
を調べ、2〜5週間の間追跡した。5人の患者は、症状が
完全に消散した。その内の3人の患者は完全に治癒し、2
人は裂傷が治癒しつつある。この5人の患者の4人におい
ては、最大安静時肛門括約筋圧が正常限界内にまで低下
した。最後の患者は症状がないけれども、高い肛門安静
時圧が継続している。

【0047】2人の患者は、2週間の治療・処置を受けた
だけであった。1人は、この短期間の後に症状がなくな
ったが、もう一人は、依然として不定期の疼痛を有して
いる。この2人の患者において、裂傷の治癒についての
論評は時期尚早である。

【0048】実施例3 ベタネコールクリーム−健康な
志願者での用量範囲決定試験 10人の志願者を二重盲検試験において使用して、安静時
肛門括約筋圧を最も効果的に低下させるベタネコールゲ
ルの濃度決定を行った。

【0049】0.05%w/w、0.1%w/w、0.5%w/wおよび1%
w/wの濃度のベタネコールクリームを、実施例1に従って
調製した。この組成物を、臨床的な有効用量範囲を決定
するために、オープン方式での初期実験に引き続いて検
討に供した。結果から、安静時肛門括約筋圧は用量依存
的に低下することが判った(図3を参照のこと)。最大
効果が、0.1%のベタネコールの適用によって得られ
た。より高い濃度のクリームでは、加成的効果は得られ
なかった。0.1%w/wのベタネコールで、平均安静時圧
は、約110 cm H2Oから約85 cm H2Oに低下した(約25%
の低下)。チューブからのこのクリームの典型的な「1
インチ」適用は、ベタネコールの400 mcgと等価であ
る。一日を通して行った測定により、単回適用の効果は
3〜5時間持続することが明らかになった(図4を参照の
こと)。

【0050】実施例4 慢性肛門裂傷患者でのベタネコ
ールクリームのオープン試験 実施例3の0.1%ベタネコールクリームを、8週間にわた
り1日に3回肛門に適用して、慢性肛門裂傷を患っている
患者を治療・処置した(対照を伴なわないオープンパイ
ロット試験において)。今までのところ、6人の患者を
処置し、3〜5週間追跡した。4人の患者は、症状が完全
に消散した。その内の3人の患者は完全に治癒し、1人は
裂傷が部分的に治癒しつつある。この4人の患者のすべ
てにおいては、最大安静時肛門括約筋圧が正常限界内に
まで低下した。1人の患者は妊娠していることが分か
り、処置を中断した。最後の患者は軽減せず、4週間追
跡した後も症状が残っていた。

【0051】これらの結果は、(局所適用された)ベタ
ネコールおよびジルチアゼムはともに、健康者および疾
患患者における安静時肛門括約筋圧を低下させることを
示す。予備的オープン試験により、小集団の患者ではあ
るが、両薬剤をほんの数週間適用した後において、顕著
な治癒速度および症状軽減が示された。これは、裂傷の
非外科的治療・処置の大きな成果であり、その多くの罹
患者に希望をもたらす。

【0052】実施例4の試験を1日に1回の60mgの経口ジ
ルチアゼムを使用して繰り返した・反復した場合、注目
すべき効果は一切得られなかった。1日に2回の60mgで
は、平均肛門安静時圧は17%低下した(P=0.008)。し
かし、2人の患者は、体位性のめまいを感じている。局
所的なジルチアゼムは、経口ジルチアゼムよりも、驚く
ほど安全であり、効果的である。

【0053】実施例5 ベタネコールおよびジルチアゼムを組み合わせた試験に
おいて、6人の健康な志願者に、異なる日数で肛門への
局所適用を行った:

【0054】1)単独で2%w/wのジルチアゼム; 2)単独で0.1%w/wのベタネコール;および 3)ジルチアゼムおよびベタネコールの組合せ。

【0055】肛門圧測定を、3つの各クリームの適用の
前後で行い、1時間の間隔で2回繰り返した。平均の結果
を図5に示す。

【0056】得られた結果は、ジルチアゼムおよびベタ
ネコールの組合せによって、ジルチアゼム単独またはベ
タネコール単独のいずれよりも、平均肛門安静時圧の大
きな低下が得られることを示す。この相乗効果は、両薬
剤が、圧力低下を達成するために異なる機構的経路で作
用するためであり得る。

【0057】要約すると、上記の結果は、コリン作用剤
であるベタネコールを単独で肛門へ局所適用することに
よって、良性の肛門疾患、特に肛門裂傷および痔の有効
な治療・処置が得られることを示す。さらに、本発明の
治療・処置はまた、活性・有効薬剤に通常伴う副作用を
実質的に有さない。

【図面の簡単な説明】

【図1】平均肛門安静時圧に対するジルチアゼムゲルの
用量応答グラフである。

【図2】平均肛門安静時圧に対する1%w/wジルチアゼム
ゲルの作用継続時間のグラフである。

【図3】平均肛門安静時圧に対するベタネコールの用量
応答グラフである。

【図4】平均肛門安静時圧に対する0.1%w/wベタネコー
ルゲルの作用継続時間のグラフである。

【図5】 平均肛門安静時圧の低下に対する時間に関す
る2%ジルチアゼム、0.1%ベタネコールおよび両者の組
合せを比較するグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フィリップス、ロビン・ケネス・スチュア ート イギリス国、ミドルセックス・エイチエー 6・2エヌティ、ノースウッド、キューフ ェリー・ドライブ、7番 Fターム(参考) 4C086 AA01 AA02 DA08 MA63 NA14 ZA36 ZA89 4C206 AA01 AA02 FA27 MA83 NA14 ZA36 ZA89

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 0.05乃至1重量%のベタネコール又
    はその薬学的に許容可能な塩及び薬学的に許容可能な担
    体とを含んで成る、高い肛門圧力又は肛門括約筋圧力に
    関連した良性の肛門疾患の治療又は予防のため肛門管の
    内部又はその周辺の局所適用を行うように適合させた組
    成物。
  2. 【請求項2】 他の有効・活性な化合物を一切含まな
    い、請求項1に記載された組成物。
  3. 【請求項3】 更にステロイドを含んで成る、請求項1
    において記載された組成物。
  4. 【請求項4】 良性肛門疾患の治療又は予防に使用す
    る、前記請求項の内の何れか一項において記載された組
    成物。
  5. 【請求項5】 該良性肛門疾患が肛門裂傷又は痔疾であ
    る、請求項4に記載の組成物。
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69535607D1 (de) 1994-05-27 2007-11-15 Strakan Int Ltd Zusammensetzung enthaltend Stickstoffoxid-donatoren und Methode zur Behandlung analer Krankheiten
US8512718B2 (en) 2000-07-03 2013-08-20 Foamix Ltd. Pharmaceutical composition for topical application
US20060018937A1 (en) * 2002-10-25 2006-01-26 Foamix Ltd. Steroid kit and foamable composition and uses thereof
US8119150B2 (en) 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Non-flammable insecticide composition and uses thereof
US20080317679A1 (en) * 2002-10-25 2008-12-25 Foamix Ltd. Foamable compositions and kits comprising one or more of a channel agent, a cholinergic agent, a nitric oxide donor, and related agents and their uses
US20080152596A1 (en) * 2005-07-19 2008-06-26 Foamix Ltd. Polypropylene glycol foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US10117812B2 (en) 2002-10-25 2018-11-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier
US20060140984A1 (en) 2002-10-25 2006-06-29 Foamix Ltd. Cosmetic and pharmaceutical foam
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US8900554B2 (en) 2002-10-25 2014-12-02 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition and uses thereof
US20080138296A1 (en) 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
US8119109B2 (en) * 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis
US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
US20060233721A1 (en) * 2002-10-25 2006-10-19 Foamix Ltd. Foam containing unique oil globules
IL152486D0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
US9211259B2 (en) 2002-11-29 2015-12-15 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Antibiotic kit and composition and uses thereof
US8486376B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Foamix Ltd. Moisturizing foam containing lanolin
US7575739B2 (en) 2003-04-28 2009-08-18 Foamix Ltd. Foamable iodine composition
US8795693B2 (en) * 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
US8486374B2 (en) 2003-08-04 2013-07-16 Foamix Ltd. Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses
US20080292560A1 (en) * 2007-01-12 2008-11-27 Dov Tamarkin Silicone in glycol pharmaceutical and cosmetic compositions with accommodating agent
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US7820145B2 (en) * 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
DE102006038292A1 (de) * 2006-08-16 2008-02-21 Bayer Healthcare Ag Transdermale Anwendung von Triazinen zur Bekämpfung von Coccidien-Infektionen
EP2061463A4 (en) * 2006-09-01 2010-01-20 Moberg Derma Ab Topical composition comprising a dihydropyridine calcium antagonist
US20080260655A1 (en) 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
AU2007356328A1 (en) * 2006-11-14 2009-01-15 Tal Berman Stable non-alcoholic foamable pharmaceutical emulsion compositions with an unctuous emollient and their uses
ES2394375T3 (es) 2006-11-24 2013-01-31 Novartis Ag Composición para repeler y ahuyentar plagas
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US9439857B2 (en) 2007-11-30 2016-09-13 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
WO2009090495A2 (en) 2007-12-07 2009-07-23 Foamix Ltd. Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations
EP2242476A2 (en) 2008-01-14 2010-10-27 Foamix Ltd. Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses
WO2010041141A2 (en) 2008-10-07 2010-04-15 Foamix Ltd. Oil-based foamable carriers and formulations
WO2010125470A2 (en) 2009-04-28 2010-11-04 Foamix Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof
CA2769677A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
CA2769625C (en) 2009-07-29 2017-04-11 Foamix Ltd. Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
CA2776366C (en) 2009-10-02 2017-07-18 Foamix Ltd. Surfactant-free water-free foamable compositions, breakable foams and gels and their uses
US9849142B2 (en) 2009-10-02 2017-12-26 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo
EP2498771B1 (en) * 2009-11-12 2013-12-25 Acacia Pharma Limited Use of bethanechol for treatment of xerostomia
GB201107533D0 (en) 2011-05-06 2011-06-22 Acacia Pharma Ltd Formulaiton
US20150141404A1 (en) * 2012-05-17 2015-05-21 Contract Pharmaceuticals Limited Non-ionic vesicle formulations of calcium channel blockers
WO2014127475A1 (en) * 2013-02-19 2014-08-28 Hochman David Jonathan Therapeutic composition for the treatment perianal disorders
RU2592366C2 (ru) * 2013-07-22 2016-07-20 Общество с ограниченной ответственностью "ХИЛИНГ ФАРМ" Фармакологическая композиция для лечения проктологических заболеваний (варианты)
US9700549B2 (en) 2013-10-03 2017-07-11 David Wise Compositions and methods for treating pelvic pain and other conditions
CA2978573A1 (en) 2016-09-08 2018-03-08 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Compositions and methods for treating rosacea and acne
TR201710576A2 (tr) * 2017-07-19 2019-02-21 Dokuz Eyluel Ueniversitesi Rektoerluegue Mikropartiküler sistem içeren anal fissür tedavisi için bir tampon
BR102018008324A2 (pt) * 2018-04-25 2019-11-05 Laboratorios Ferring Ltda composição farmacêutica de uso tópico e processo de fabricação de composição farmacêutica de uso tópico

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2074627B1 (ja) * 1970-01-13 1973-01-12 Socres
JPS6016917A (en) * 1983-07-08 1985-01-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Ointment of nicardipine hydrochloride or nifedipine
JPH048410B2 (ja) * 1983-11-17 1992-02-17
US4931279A (en) 1985-08-16 1990-06-05 Bausch & Lomb Incorporated Sustained release formulation containing an ion-exchange resin
JPS63170316A (en) 1986-12-30 1988-07-14 Fujimoto Seiyaku Kk Percutaneously absorbable pharmaceutical of nifedipine for external use
JPH0555483B2 (ja) * 1987-01-14 1993-08-17 Toko Yakuhin Kogyo Kk
IT1222395B (it) * 1987-07-30 1990-09-05 Pierrel Spa Composizione farmaceutica per somministrazione intranasale comprendente l'ormone ghrh,un agonista colinergico e/o un sale biliare
US5084281A (en) * 1989-02-14 1992-01-28 Dillon Richard S Method and solution for treating tissue wounds
BE1003002A6 (fr) 1989-03-21 1991-10-22 Coppe Jan Composition a mettre en oeuvre pour le traitement de la calvitie, et procedes faisant usage de celle-ci.
US5162315A (en) * 1989-05-08 1992-11-10 Rajadhyaksha Vithal J Penetration enhancers
IL92952A (en) 1990-01-03 1994-06-24 Teva Pharma R-enantiomers of n-propargyl-1-aminoindan compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5534520A (en) 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
WO1992003121A1 (en) * 1990-08-13 1992-03-05 Yesair David W Mixed lipid-bicarbonate colloidal particles for delivering drugs or calories
US5332576A (en) * 1991-02-27 1994-07-26 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5288505A (en) * 1991-06-26 1994-02-22 Galephar P.R., Inc., Ltd. Extended release form of diltiazem
SE9102340D0 (sv) * 1991-08-13 1991-08-13 Astra Ab Pharmaceutical composition containing carbachol and othercholinergic substances
WO1995006466A1 (en) * 1993-09-01 1995-03-09 Koren Laboratories Pty. Limited Treatment of anorectal disorders
JPH07145061A (ja) 1993-11-25 1995-06-06 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収製剤
US5504117A (en) 1994-05-27 1996-04-02 Neptune Pharmaceutical Corporation Pharmacologic preparation for the treatment of anal disorders
DE69535607D1 (de) 1994-05-27 2007-11-15 Strakan Int Ltd Zusammensetzung enthaltend Stickstoffoxid-donatoren und Methode zur Behandlung analer Krankheiten
US5654337A (en) * 1995-03-24 1997-08-05 II William Scott Snyder Topical formulation for local delivery of a pharmaceutically active agent
IT1297886B1 (it) 1997-02-28 1999-12-20 Carmine Antropoli Nifedipina per uso topico

Also Published As

Publication number Publication date
AU733047B2 (en) 2001-05-03
CN100379423C (zh) 2008-04-09
IL131477D0 (en) 2001-01-28
US20110263568A1 (en) 2011-10-27
AU733047C (en) 2002-05-16
CN1515261A (zh) 2004-07-28
JP2002356425A (ja) 2002-12-13
EP0969813B1 (en) 2004-09-29
CA2281755C (en) 2006-11-07
DE69826644T2 (de) 2005-11-17
EP1250927A3 (en) 2003-03-26
WO1998036733A2 (en) 1998-08-27
CN1480139A (zh) 2004-03-10
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