JP2002356425A - ニフェジピンを単独で又は選択的にベタネコールと組み合わせて含んで成る局所用医薬組成物 - Google Patents

ニフェジピンを単独で又は選択的にベタネコールと組み合わせて含んで成る局所用医薬組成物

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JP2002356425A JP2002159560A JP2002159560A JP2002356425A JP 2002356425 A JP2002356425 A JP 2002356425A JP 2002159560 A JP2002159560 A JP 2002159560A JP 2002159560 A JP2002159560 A JP 2002159560A JP 2002356425 A JP2002356425 A JP 2002356425A
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カム、マイケル・アルバート
Robin Kenneth Stewart Phillips
フィリップス、ロビン・ケネス・スチュアート
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SLA Pharma AG
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 肛門裂傷および／または痔あるいは他の良性
の肛門疾患を処置するための非外科的処置を提供する。 【構成】 カルシウムチャンネル阻害剤であるニフェジ
ピンは単独で又は選択的にベタネコールと組み合わせ
て、良性の肛門疾患、特に肛門裂傷または痔を処置する
ために肛門への局所適用がなされる。この薬剤は、平均
圧および安静時圧の低下を誘導し、それによって肛門裂
傷および痔の治癒を助ける。ニフェジピン又はその薬学
的に許容可能な塩が、０．５乃至１０重量％の量で存在
することが好ましい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、肛門括約筋痙攣を
伴う良性の肛門疾患を治療・処置するためにニフェジピ
ンを単独で又は選択的にベタネコールと組み合わせて含
んで成る局所用医薬組成物に係わる。本発明は、特に、
肛門裂傷および痛みを伴う痔状の諸症状の治療・処置に
関する。
【０００２】
【従来の技術】裂傷は、遠位肛門管の皮膚における裂け
目である。これは、男女においてほぼ等しい割合で発生
する若年成人での一般的な愁訴である。急性裂傷は非常
に一般的であるが、大抵の場合、自然に治癒する。しか
し、その一部は、進行して肛門管での慢性線状潰瘍を形
成し、介入することなしには極めて治癒し難くなる。
【０００３】治療・処置は、今日まで、150年間以上に
わたり大きく変化していない。肛門裂傷の病原は、完全
には理解されていない。固い便の塊の通過が、肛門裂傷
の原因であると伝統的に考えられてきた。従って、急性
裂傷に関して、高ふすま食事を用いるなどの便秘の回避
策が長年にわたり治療・処置として使用されている。
【０００４】肛門拡張器もまた治療・処置に用いられて
いる。典型的には、中程度の大きさの拡張器が、麻酔性
ゼリーを塗って、排便中の症状の悪化を防止するために
便が通過する前に肛門管に挿入されていた。この方法は
不便であり、成功率は低かった。慢性肛門裂傷の最も一
般的な治療・処置は、内肛門括約筋に対する手術を含む
側方内括約筋切開である。しかし、この方法は、入院が
必要であり、かなり多数の患者において排泄の自制障害
をもたらす（British Journal of Surgery 1996、83、1
334-1344）。今までのところ、慢性裂傷の非外科的治療
・処置は行われていない。しかし、ボツリヌスＡ型毒素
の局所注射は以前から有望と見られていた（Martindal
e、The Extra Pharmacopoeia、第31版、1516頁および15
17頁）。
【０００５】肛門裂傷および痔に関して最近報告された
可能性のあるさらなる非外科的治療・処置は、一酸化窒
素ドナーの局所的使用、特に、トリニトログリセリンの
局所的使用である。これは、内肛門安静時圧を低下させ
る（British Journal of Surgery 1994、81、1386-1389
およびBritish Journal of Surgery 1996、83、771-77
5、ともに本発明者による；結腸および直腸の疾患、5
月、1995、453-457頁、The New England Journal of Me
dicine 10月26日、1995、1156頁および1157頁、WO95/32
715およびその対応US-A-5,504,117−これらはすべてGor
fineによる；British Journal of Surgery 1996、83、7
76-777）。
【０００６】王立医学会の結腸直腸学部会（The Royal
Society of Medicine Coloproctology Session）の会合
（1996年11月27日）において、「慢性肛門裂傷患者にお
ける肛門管でのαアドレナリン作用性レセプター遮断の
効果」と題された論文が発表され、これは、インドラミ
ンが、肛門裂傷患者の35.8％において、1時間後に肛門
管での最大安静時圧を低下させることを示す。著者は、
肛門裂傷の処置におけるインドラミンの効能を明らかに
するための臨床試験を示唆した。
【０００７】Dis Colon Rectum（1996年2月、第2巻、第
2号、212-216頁）では、ニフェジピンが、肛門安静時圧
が高い患者の内肛門括約筋の活動を低下させるとして報
告され、痔または肛門裂傷の患者での症状を軽減させる
際のその使用が提案された。
【０００８】痔（「痔核」）は、肛門付近の組織の静脈
腫脹である。歯状線（外肛門管の修飾皮膚（modified s
kin）が腸上皮になる部位）より上部の静脈腫脹は、通
常、肛門管内に突き出ており、内痔核と呼ばれる。一
方、この部位より下部の静脈腫脹は、外痔核と呼ばれ
る。内圧のために、内痔核は、うっ血および出血し易
く、最終的には脱肛し易い；外痔核は、痛みを伴う血栓
症を発症し得る。
【０００９】内痔核の初期の治療・処置は、高繊維食お
よび排便時に力まないことを含み、非常に多くの下剤お
よび便軟化剤が指示されことがある。小さな出血性の痔
は、油状のフェノール注射剤などの硬化剤が注射され得
るか、またはゴムバンドで結合させることができる。よ
り重症で長期の脱肛は、一般に、手術を必要とする。凝
固を取り除くための外科的切除が、血栓形成の外痔核に
用いられる。
【００１０】主として局所的な薬物治療・処置として一
定範囲のものを、症状を軽減させるために用いることが
できる。しかし、多くの場合、その有用性は最善である
とは証明されていない。局所麻酔薬が、痛みを軽減する
ために含まれ得る。感染がない場合には、コルチコステ
ロイド類を使用することができる。いずれかの群の薬物
を含有する製剤は、短期間の使用を目的としているだけ
である。製剤の中にはヘパリノイド類を含むものがあ
る。その軽減化特性のためにしばしば含まれる他の薬剤
には、様々なビスマス塩、酸化亜鉛、マンサク（hamame
lis）、レソルシノールおよびペルーバルサムが含まれ
る。
【００１１】British Journal of Surgery 1994、81、9
46-954において、Loderらは、痔の可能な病理学、病理
生理学および病因学を再検討したが、確固とした結論に
は至らなかった。著者らは、肛門座褥が肛門管を取り囲
み、肛門からのわずかな漏出を防ぐためのシールとして
作用していること、このような座褥は痔疾患の結果とし
て膨張することを推測している。著者らはまた、痔は特
定の人種群で罹患率がより大きいかどうか、痔は食事、
習慣または体質の結果であるかどうか、痔は遺伝的疾患
であるかどうか、または痔はヘルニアなどの他の状態と
合併しているかどうかを調査した。しかし、痔の病因論
またはその効果的な治療・処置法に関して、確固とした
結論には達しなかった。
【００１２】ジルチアゼムは、ベンゾジアゼピン系のカ
ルシウムチャンネル遮断薬であり、狭心症および高血圧
を治療・処置するために経口的に指示され、心房細動ま
たは心房粗動および発作性上室頻拍症の処置において静
脈投与され得る。一方、ニフェジピンは、世界で最初に
開発された、代表的なジヒドロピリジン系カルシウムチ
ャンネル阻害剤であり、心筋よりも血管平滑筋に対する
選択性が高く、狭心症や重症高血圧症に処方されてい
る。ベタネコールは、尿貯留、胃アトニーおよび胃貯
留、手術後の腹膨満、先天性巨大結腸ならびに食道反射
の処置におけるカテーテル法の代替法として使用され
る。その用量は、皮下投与で5mgであり、経口的には10
〜50mgである（Martindale、The Extra Pharmacopoei
a、第31版、857頁および1417頁）。
【００１３】Lancetへの書簡（1986年6月28日、1493頁
および1987年3月28日、754頁）において、60mgで経口投
与されたジルチアゼムは、内肛門安静時圧を低下させ、
一過性直腸痛を処置することが見出された。しかし、ジ
ルチアゼムが、肛門裂傷または痔の処置のために使用さ
れることは示唆されていなかった。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、肛門
裂傷および／または痔あるいは他の良性の肛門疾患を処
置するための非外科的処置を提供することである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、肛門裂傷
および痔および他の良性の肛門疾患が、ニフェジピンを
単独で又は選択的にベタネコールと組み合わせて肛門に
局所適用することによって処置できることを今回見出し
た。他の良性の肛門疾患とは、高い肛門圧に関連するか
または肛門括約筋痙攣を合併する良性の疾患状態であ
る。
【００１６】従って、本発明の第一の局面において、良
性の肛門疾患の処置または予防を行うために肛門に局所
適用される医薬品の調製におけるの使用法・用途が提供
される。
【００１７】本発明者らが知る限りでは、活性・有効薬
剤は、通常、経口投与または静脈内投与が行われ、局所
形態は以前には決して考えられたことはなかった。従っ
て、本発明の第二の局面により、薬学的に受容可能な担
体とともに、ニフェジピンを単独で又は選択的にベタネ
コールと組み合わせて含んで成る、肛門への局所適用に
適合させた組成物が提供される。
【００１８】本発明者らは、“肛門への局所適用”なる
用語には、肛門括約筋の内部への局所注射、ならびに好
ましくは、肛門管内および肛門管付近への局所用組成物
の塗布などの局所適用による肛門管内および肛門管付近
への投与が含まれることを意図する。
【００１９】理論によってとらわれることなく、ニフェ
ジピンは単独で又は選択的にベタネコールと共に、患者
の肛門安静時圧を下げることによって少なくとも部分的
には効果的である（そして、他の機構の作用が存在し得
る）。このことは、裂傷の治癒を助ける。肛門圧の低下
はまた、より良好な静脈排膿を可能にし得る。これによ
って、痔の血管座褥の治癒が可能になる。
【００２０】痔の場合、コリン作用剤であるベタネコー
ルはまた、肛門の縦筋を収縮するように作用し、それに
よって痔座褥を元の場所に引張り戻すものとも考えられ
ている。
【００２１】いずれの場合においても、今日までの臨床
結果によって、本発明者らは、肛門裂傷および痔の安全
で有効な非外科的処置を提供することによるこの分野で
の大きな進歩を果たしたことが示唆される。
【００２２】本発明者らは、肛門裂傷なる用語には、急
性および慢性の両方の裂傷または潰瘍が含まれることを
意図する。二週間を超える持続症状を有する患者は誰で
も、本発明により、慢性裂傷を有すると見なされる。
【００２３】本発明者らは、痔なる用語には、内痔核お
よび外痔核の両方ならびに外痔核の急性血栓症（TEM）
が含まれることを意図する。
【００２４】
【発明の実施の態様】本発明による適切なカルシウムチ
ャンネル遮断薬は、ニフェジピンであるが、他のジヒド
ロピリジン系カルシウムチャンネル遮断薬、例えばアム
ロジピン、アニパミル、バルニジピン、ベニジピン、ベ
プリジル、ダロジピン、ジルチアゼム、エフォニジピ
ン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカ
ニジピン、リドフラジン、マニジピン、メピロジピン、
ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピン、ニルバジピ
ン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ペル
ヘキシリン、チアパミル、ベラパミル、およびそれらの
その薬学的に許容可能な塩からも選択される。
【００２５】ニフェジピンおよびその塩は、特に好まし
いカルシウムチャンネル遮断薬である。
【００２６】本発明による適切なコリン作用剤は、アセ
チルコリン、ベタネコール、カルバコール、メタコリン
およびピロカルピンのコリン作用性アゴニスト、または
アンベノニウム、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、
ピリドスチグミン、ジフロスおよびエコチノペートの抗
コリンエステラーゼ剤、ならびにそれらの薬学的に許容
可能な塩から選択すればよい。
【００２７】ベタネコールおよびその塩は、特に好まし
いコリン作用剤である。
【００２８】本発明のさらに好ましい局面においては、
肛門に局所適用される組成物、特に、局所的に作用する
組成物が提供される。しかし、ジルチアゼムを単独で又
は選択的にベタネコールと共にあるいはそれらの薬学的
に許容可能な塩を、薬学的に許容可能な担体と共に含ん
で成る、肛門管内および肛門管付近に局所適用される組
成物も含まれる。
【００２９】従って、本発明の好ましい局面において、
良性の肛門疾患を処置または予防するための局所用医薬
品、特に肛門裂傷および痔を処置する際の局所用医薬を
調製するに際してジルチアゼム単独又は選択的にベタネ
コールと組み合わせておよびそれらの薬学的に許容可能
な塩を使用する使用法・用途が提供される。
【００３０】ニフェジピンおよびベタネコールなどの上
記薬剤の薬学的に許容可能な塩には、有機酸および無機
酸の両方によって形成される塩が含まれる。そのような
酸付加塩は、通常、薬学的に許容可能である。しかし、
非薬学的に許容可能な塩の塩は、議論している化合物の
調製および精製において有用であり得る。従って、好ま
しい塩には、下記の酸から形成される塩が含まれる：塩
酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳
酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、シュウ酸、フマル
酸、マレイン酸、オキザロ酢酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ベンセンスルホン酸およびイセチオン
酸。式(1)の化合物の塩は、遊離塩基の形態の適当な化
合物を適当な酸と反応させることによって作製すること
ができる。ハロゲン化物の塩もまた適切である。
【００３１】ニフェジピンおよびベタネコールは、別々
に投与されたときに大きな利点が得られるが、一緒に投
与されたときには、特に有益であり、明らかな相乗活性
を呈する。
【００３２】有益な作用を得るために、局所用（topica
lまたはlocal）組成物におけるニフェジピンの適切な割
合は、少なくとも0.5％w/wであり、例えば、0.5％w/w〜
15％w/wであり、好ましくは0.5％w/w〜10％w/wであり、
より好ましくはさらに1％w/w〜10％w/wであり、さらに
より好ましくは1％w/w〜5％w/wであり、最も好ましくは
約5％w/wである。予備的な用量範囲決定研究によって、
本発明の最大効果は約2％で得られ、その後のより高い
濃度では実質的にさらなる効果が得られないことが示唆
される。
【００３３】ニフェジピン組成物は、適切には、1日あ
たり3回〜6回、好ましくは3回〜4回適用・投与され、そ
の結果1回あたり8mgの投与に基づけば24mg〜48mgの総日
用量が得られる。
【００３４】局所用（topicalまたはlocal）組成物にお
けるベタネコールの適切な割合は、少なくとも0.01％w/
wであり、より好ましくは、少なくとも0.05％w/wであ
り、例えば、0.01％w/w〜3％w/wであり、より好ましく
は0.01％w/w〜1％w/wであり、より好ましくは0.05％w/w
〜1％w/wであり、最も好ましくは約0.1％w/wである。予
備的な用量範囲決定研究によって、0.1％w/wによって本
発明の最大効果が得られ、その後のより高い濃度では実
質的にさらなる効果が得られないことが示唆される。
【００３５】ベタネコール組成物は、適切には、上記と
同じ投与方式で適用・投与され、その結果1回あたり0.4
mgの投与に基づけば、1.2mg〜2.4mgの総日用量が得られ
る。
【００３６】肛門管内および／または肛門管付近での局
所適用に適合した薬学的組成物は、軟膏、クリーム、懸
濁剤、ローション、粉剤、溶液剤、ペースト、ゲル、ス
プレー剤、フォーム剤、油剤、エアロゾル剤、坐薬また
は浣腸剤として処方することができる。
【００３７】局所用組成物は、乳化剤、保存剤、緩衝剤
および抗酸化剤を含み得る。組成物はまた、好ましく
は、プレドニゾロン、ブセノニドまたはヒドロコルチゾ
ンなどのステロイド類（例えば、0.1％w/w〜5％w/wで存
在する）、リグノカインなどの局所麻酔剤（例えば、0.
1％w/w〜5％w/wで存在する）、および軟化剤を含む。存
在する裂傷または痔の処置において使用され、本発明の
局所用組成物においてもまた使用することができる局所
用成分は、酸化亜鉛、安息香酸ベンジル、酸化ビスマ
ス、次没食子酸ビスマスおよびペルーバルサムを含む。
【００３８】本発明に従って、ニフェジピン及び/又は
ベタネコールは、トリニトログリセリンまたは任意の他
の一酸化窒素ドナー、イソプレナリン、ヒスタミン、プ
ロスタグランジンE2、アデノシン三リン酸、ニコチン、
DMPP、ブラジキニン、セルレイン（caerulein）、グル
カゴン、およびフェントラミンと組み合わせて投与する
ことができる。
【００３９】本局所用組成物は、皮膚浸透剤、特にジメ
チルスルホキシド（DMSO）などのスルホキシドを、好ま
しくは25％w/w〜50％w/wで含み得る。アミド（DMA、DM
F）、ピロリドン類、有機溶媒、ラウロカプロム（AZON
E）およびチオグリコール酸カルシウムは、代替可能
な、適切な浸透剤である。組成物はまた、必要に応じ
て、ポリアクリル酸誘導体、より好ましくはカルボマー
を含有し得る。これは、乳化剤としてだけでなく、薬物
の浸透を助ける皮膚水和剤としても作用する。カルボマ
ーは、DMSOの乳化を助け、それによって、皮膚刺激を和
らげ、皮膚の水和を増強する。プロピレングリコールも
また、皮膚を柔らかくし、熱力学的ポテンシャルを高め
て、DMSO、従って薬物の皮膚浸透を助けるために組成物
中に存在し得る。組成物の最終pHは、pH3.5〜pH4.5であ
ることが都合よい。
【００４０】本発明のさらなる局面を幾つか下記に示
す： Ａ． ニフェジピンを単独で又は選択的にベタネコール
と共に肛門または内肛門括約筋に局所投与することを含
む良性の肛門疾患を処置または予防するための方法。 Ｂ． 薬学的に許容可能なキャリアと共に、ニフェジピ
ンを単独で又は選択的にベタネコールと共に含んで成る
肛門裂傷用および痔用の局所用組成物。
【００４１】初期の研究により、臨床研究におけるDMSO
クリームはまた、ベタネコールまたはニフェジピンに依
存しない治療効果を有し得ることが示唆される。従っ
て、本発明のなお更なる態様によって、良性の肛門疾
患、特に肛門裂傷または痔を処置するための局所用医薬
品の製造における治療的活性・有効薬剤としてのDMSOの
使用が提供される。
【００４２】DMSOは、25％w/w〜50％w/wで存在すること
が好ましく、プロピレングリコールと組み合わせて、好
ましくは重量比で5：1〜15：1の比で存在することは都
合が良い。本発明のこのさらなる態様のDMSO組成物はま
た、カルボマーなどのポリアクリル酸誘導体とともに、
好ましくは重量比で20：1〜80：1の比で存在することは
都合が良い。組成物のpHは、pH3.5〜pH4.5であることが
好ましい。
【００４３】
【実施例】次に、本発明を、添付した図面を参照するこ
とによって、例としてのみ説明する。
【００４４】参考実施例1 基剤ゲルの組成は下記の組成を有した：6gのカルメロー
ス（carmellose）ナトリウム、30mLのポリエチレングリ
コール、150mgのヒドロキシ安息香酸メチル、15mgのヒ
ドロキシ安息香酸プロピルを、蒸留水を用いて一定容量
にした（pH6〜7）。
【００４５】様々な量のジルチアゼムおよびベタネコー
ルを、参考実施例4および参考実施例6に示す量で加え、
用量範囲決定研究に必要な様々な組成物を得た。
【００４６】参考実施例2 本発明に使用できる基剤クリームは、下記の組成に相当
するものであった： 塩酸ジルチアゼム（2％w/w） 10g ジメチルスルホキシド 250g カルボマー 974P 5g 白色軟パラフィン 15g セトマクロゲル（cetomacrogel）乳化軟膏* 115g プロピレングリコール 23g ヒドロキシ安息香酸メチル（保存剤溶液） 合計500gとなるまで 組成物：50gの白色軟パラフィン、20gの流動パラフィ
ン、30gのセトマクロゴル（cetomacrogol）乳化ワック
ス（24gのセトステリルアルコールおよび6gのセトマク
ロゴル1000）
【００４７】基剤クリームを、クリームの水性成分およ
び非水性成分を最初に別々に混合することによって形成
した。秤量した所定量のプロピレングリコールおよび少
量の保存剤溶液をビーカーに入れ、これに秤量した所定
量のカルボマー粉末を、インペラー型ミキサーを使用し
て添加し、カルボマーのコロイド状懸濁物を得た。その
後、秤量した所定量のDMSOを添加し、透明な均一ゲルが
得られるまで室温で急速攪拌を続けた。
【００４８】一方、秤量した所定量の白色軟パラフィン
およびセトマクロゴル乳化軟膏を別々のビーカーに入
れ、融点まで加熱し、均一な基剤が得られるまで穏やか
に攪拌した。
【００４９】次いで、当該医薬を残りの保存剤溶液に加
え、次いでこれを上記のゲルに添加した。激しく攪拌し
ながら、上記の均一基剤を添加してクリームを得た。カ
ルボマーは、中和剤および主要な乳化剤（油相および水
相）の双方として機能し、均一なクリーム基剤を形成し
た。
【００５０】参考実施例3 ベタネコールのクリーム組成物を上記のように調製し
た。但し、0.5gのベタネコール（0.1％w/w）を、ジルチ
アゼムの代わりに使用した。
【００５１】参考実施例4 ジルチアゼムのクリームお
よび錠剤−健康な志願者での用量範囲研究 10人の志願者を二重盲検試験において使用して、8チャ
ンネル水還流圧力計によって測定した安静時肛門括約筋
圧を効果的に低下させるジルチアゼムクリーム（参考実
施例1）の濃度決定を行った。使用したジルチアゼムク
リームの濃度は、0.1％、0.5％、1％、2％、5％および1
0％であった。得られた結果から、安静時肛門括約筋圧
は用量依存的に低下することが判った。平均安静時肛門
括約筋圧が28％（P < 0.0001）低下した最大効果は、2
％w/wのクリームによって得られた（図1を参照のこ
と）。より高い濃度にしても、加成的な効果は得られな
かった。チューブからのクリームの典型的な「1イン
チ」塗布・適用は、ジルチアゼム8mgの用量と等価であ
る。一日を通して行った測定値により、単回適用の効果
は3〜5時間持続することが明らかになった（図2を参照
のこと）。
【００５２】参考実施例5 肛門裂傷患者でのジルチア
ゼムクリームの公開研究 参考実施例2で得られた2％ジルチアゼムクリームを、8
週間にわたり1日に3回肛門に適用して、慢性肛門裂傷を
患っている患者を処置した（非管理の公開先導研究にお
いて）。今までのところ、7人の患者を調べ、2〜5週間
の間追跡した。5人の患者は、症状が完全に消散した。
その内の3人の患者は完全に治癒し、2人は裂傷が治癒し
つつある。この5人の患者の内の4人においては、最大安
静時肛門括約筋圧が正常限界内にまで低下した。最後の
患者は症状がないものの、高い肛門安静時圧が継続して
いる。
【００５３】2人の患者は、2週間の処置を受けただけで
あった。1人は、この短期間の後に症状がなくなった
が、もう1人は、依然として不定期の疼痛を有してい
る。この2人の患者において、裂傷の治癒についての論
評は時期尚早である。
【００５４】参考実施例6 ベタネコールクリーム−健
康な志願者での用量範囲決定研究 10人の志願者を二重盲検試験において使用して、安静時
の肛門括約筋圧を最も効果的に低下させるベタネコール
ゲルの濃度決定を行った。
【００５５】0.05％w/w、0.1％w/w、0.5％w/wおよび1％
w/wの濃度のベタネコールクリームを、参考実施例1に従
って調製した。この組成物を、臨床的に有効な用量範囲
を決定するために、公開での最初の実験に従って調べ
た。結果から、安静時肛門括約筋圧の用量依存的に低下
することが判った（図3を参照のこと）。最大効果は、
0.1％のベタネコールの適用によって得られた。より高
い濃度のクリームでは、加成的効果は得られなかった。
0.1％w/wのベタネコールで、平均安静時圧は、約110 cm
H2Oから約85 cm H2Oに低下した（約25％の低下）。チ
ューブからのこのクリームの典型的な「1インチ」の塗
布・適用は、ベタネコールの400 mcgと等価である。一
日を通して行った測定値により、単回適用の効果は3〜5
時間持続することが明らかになった（図4を参照のこ
と）。
【００５６】参考実施例7 慢性肛門裂傷患者でのベタ
ネコールクリームのオープン試験 参考実施例3の0.1％ベタネコールクリームを、8週間に
わたり1日に3回肛門に適用して、慢性肛門裂傷を患って
いる患者を処置した（非管理の公開先導研究におい
て）。今日まで、6人の患者を処置し、3〜5週間追跡し
た。4人の患者は、症状が完全に消散した。その内の3人
の患者は完全に治癒し、1人は裂傷が部分的に治癒しつ
つある。この4人の患者のすべてにおいては、最大安静
時肛門括約筋圧が正常限界内にまで低下した。1人の患
者は妊娠していることが分かり、処置を中断した。最後
の患者は軽減せず、4週間追跡した後も症状が残ってい
た。
【００５７】得られた結果は、（局所適用された）ベタ
ネコールおよびジルチアゼムはともに、健康者および疾
患患者における安静時肛門括約筋圧を低下させることを
示す。予備的オープン試験により、小集団の患者ではあ
るが、両薬剤を数週間だけ適用した後において、顕著な
治癒速度および症状軽減が示された。これは、裂傷の非
外科的処置の大きな成果であり、その多くの罹患者に希
望をもたらす。
【００５８】参考実施例4の試験を1日当り1回の60mgの
経口ジルチアゼムを使用して繰り返し・反復した場合、
注目すべき効果は一切得られなかった。1日当り2回の60
mgでは、平均肛門安静時圧は17％低下した（P＝0.00
8）。しかし、2人の患者は、体位性のめまいを感じてい
る。局所的なジルチアゼムは、経口ジルチアゼムより
も、驚くほど安全であり、効果的である。
【００５９】参考実施例8 ベタネコールおよびジルチアゼムを組み合わせた試験に
おいて、6人の健康な志願者に、異なる日数で肛門への
局所適用を行った： 1）単独で2％w/wのジルチアゼム； 2）単独で0.1％w/wのベタネコール；および 3）ジルチアゼムおよびベタネコールの組合せ。
【００６０】肛門圧測定を、3つの各クリームの適用の
前後で行い、1時間の間隔で2回繰り返した。平均の結果
を図5に示す。
【００６１】これらの結果は、ジルチアゼムおよびベタ
ネコールの組合せによって、ジルチアゼム単独またはベ
タネコール単独のいずれよりも、平均肛門安静時圧の大
きな低下が得られることを示す。この相乗効果は、両薬
剤が、圧力低下を達成するために異なる機構的経路で作
用するためであり得る。
【００６２】参照実施例１：肛門裂傷の保存的治療・処
置における局所使用のためのニフェジピン 多施設試験の予備的結果アントロポリ、カルミーネ、MD
（イタリア、ナポリ、カルダレッリ病院、救急外科及び
泌尿器科）他 − Dis Colon Rectum, 1999; 42: 1011
- 1015 の抜粋引用 ニフェジピンゲルを局所適用して肛門内括約筋を弛緩さ
せて急性の肛門裂傷を治癒させる場合の薬効を試験する
ため、無作為ニ重盲験多施設臨床試験を１９９６年５月
から１９９７年６月にかけて行った。そのため、２８３
人の患者を対象として、健康診断を受けさせ、症状と痛
みを評価する質問表に回答さしてもらい、直腸鏡検査及
び肛門直腸検圧法を実施した。ニフェジピン処理患者
（ｎ＝１４１）３週間１２時間ごとに局所用０．２％ニ
フェジピンゲルを使用し、一方コントロール群は、１４
２人の患者から成り、治療期間中、局所用１％リドカイ
ンゲル及び１％酢酸ヒドロコーチゾンゲルとの投与を受
けた。検圧法を試験前及び１４日目と２１日目に行っ
た。肛門圧力を安静時と圧縮圧力を記録することによっ
て測定した。得られた結果は、以下の通りである。
【００６３】 ２８３人の急性肛門裂傷患者におけるニフェジピンゲルとコントロールの局所 投与 ― ２１日間の治療後 ― の結果 痛みの臨床評価 治療群 患者数 なし 中程度 永続 全寛解 ニフェジピン群 141 65 30 ５ 95* コントロール群 142 40 30 30 50 注記：数字は、特段の指示ない限り百分率である。 ）：P<0．001 vs コントロール
【００６４】 ２８３人の急性肛門裂傷患者におけるニフェジピンゲルとコントロールの局所 投与 ― ２１日間の治療後の肛門直腸圧測定の結果 安静時肛門圧力 治療群 Day0 Day14 Day21 ニフェジピン群(141人) 72.5±10.07 59.5±10.05 50.5±10.03* コントロール群(142人) 70.5±9.05 67±9.03 63.5±9.01 押出し肛門圧力 治療群 Day0 Day14 Day21 ニフェジピン群(141人) 130.5±19.25 119.25±18.95 108.5±18.55* コントロール群(142人) 129.5±20.05 123.15±18.65 119.5±17.25 注記：数字は、平均±標準偏差，単位mmHg。 ）：P<0．001 vs コントロール
【００６５】この結果から、以下の結論が得られた：急
性肛門裂傷からの完全な寛解は、２１日の治療終了後ニ
フェジピン患者の９５％において達成され（Ｐ＜０．０
１）たが、それに対してコントロールについてはその５
０％（ｐ＜０．０１）であり、以前増大していた最大安
静時肛門圧力は、ニフェジピン群においては平均値±標
準偏差として７２．５±１０．０７ｍｍＨｇから５０．
５±１０．０３ｍｍＨｇに低下した。このことは、平均
３０％低下したことを表す（Ｐ＜０．０１）。また、ニ
フェジピン治療患者においては圧縮圧力が有意に低下し
たことを観察した（平均値±標準偏差として１３０．５
±１９．２５ｍｍＨｇから１０８．５±１８．５ｍｍＨ
ｇに低下した．即ち、平均１６．８％の低下；Ｐ＜０．
０１）。肛門圧力は、コントロール群においては一切認
められなかった。ニフェジピン治療患者においては全身
性副作用又は有意の肛門直腸出血は一切認められなかっ
た。我々の試験から、現在のところ心血管病変において
のみ使用されているニフェジピンの治療的使用は、局所
適用によって肛門裂傷に対する保存的治療・処置にまで
拡大するべきであることを実証している。
【００６６】参照実施例２−１：肛門裂傷患者を対象と
したニフェジピンゲルの臨床実験 − ＰＣＴ ＩＴ９８／０００４０明細書から抜粋引用
− 肛門裂傷に罹患した、年齢が４７±１０才である１４１
人及び１４２人の患者から成る二つの群について検討を
行った。臨床検査及び圧力計検査を行った結果、８０％
の患者が、高圧症に冒されて肛門裂傷に罹患した、年齢
が４７±１０才いることが判明した。急性肛門裂傷から
の完全寛解は、ニフェジピンで治療された患者のうち９
５％において認められたが、これに対して同じプラスの
結果はコントロール患者の５０％において観察されたに
過ぎなかった；即ち、痛みは、ニフェジピン群の患者に
おいてはその６５％、３０％及び５％においてそれぞれ
痛みがない、中程度及び持続性であったが、これに対し
てコントロール群ではその４０％、３０％及び３０％に
おいてそれぞれ痛みがない、中程度及び持続性であっ
た。更に、肛門直腸圧測定の結果、括約筋の正常化が、
ニフェジピン群においては患者の８０％において認めら
れたが、コントロール群においては僅か３５％において
認められたに過ぎなかった。
【００６７】結果を下記の表１にまとめて示す： 表1： 痛みの臨床評価(%) 肛門直腸圧測定 治療群 患者数 なし 中程度 永続 括約筋の正常化(%) 全寛解(%) ニフェジピン群 141 65 30 ５ 80 95 コントロール群 142 40 30 30 35 50
【００６８】参照実施例２−２：痔疾患者を対象とした
ニフェジピンゲルの臨床実験 −ＰＣＴ ＩＴ９８／０
００４０明細書から抜粋引用 − 年齢が４５±１０．８才である３１人及び２９人の患者
から成る二つの群についてモニターを行った。括約筋高
圧症に罹患した患者だけを検討対象とし、圧力計による
検査で検出した。治療１４日後に、痔疾に冒された患者
で、症状が実質的に改善され且つ重得度が低減した患者
は、ニフェジピン群では６７％ものお起きに昇ったが、
コントロール群では僅かに２７％に達したに過ぎなかっ
た。２１日間の治療終了時点では、これらの数字は、そ
れぞれ７０％及び３０％にまで増大した。さらには、肛
門直腸圧力測定したところ、コントロール群と比較して
高圧症状の急激な低下が、ニフェジピン群において認め
られたが、統計的解析の結果から、その差異は有意では
ないことが明らかとなった。
【００６９】結果を下記の表２にまとめて示す： 表２： 肛門直腸圧測定 治療群 患者数 括約筋の正常化(%) 症状の臨床的改善度(%) ニフェジピン群 31 61 70 コントロール群 29 38 38
【００７０】参照実施例２−３：痔疾患者を対象とした
ニフェジピンゲルの臨床実験 −ＰＣＴ ＩＴ９８／０
００４０明細書から抜粋引用 − 年齢が３８±９．８才である３８人及び４２人の患者か
ら成る二つの群について検討を行った。ニフェジピン群
の患者の内９３％において、数日後に症状は消滅した
が、コントロール群は５２％において消滅した。直腸部
の潰瘍性大腸炎に関連した肛門しぶりに罹患した患者
は、双方の治療群においては同数が認められたが、寛解
はより緩除であった。
【００７１】結果を下記の表３にまとめて示す： 表３： 肛門直腸圧測定; 括約筋の正常化(%) 症状の臨床的改善度(%) 治療群 患者数(*) 14 Days 21 Days 14 Days 21 Days ニフェジピン群 38(23*) 80(74*) 93(82*) 93(82*) 100(95*) コントロール群 42(25*) 52(36*) 64(48*) 52(44*) 65(56*)
【００７２】この臨床実験のプラスの結果を考慮する
と、ニフェジピンは目下のところ心血管疾病に関連して
用いられているが、局所的使用によって括約筋高圧症に
関連した肛門裂傷、肛門しぶりや痔疾などの病的症状に
まで拡大されるべきであることが判る。Yousif及びTrig
gleによって実施され、Can.j.Physiol.Pharmacol.1985,
63,pp.193-195において報告されたその他の実験研究に
基いて、本出願人は、虚血性大腸炎、膀胱しぶりや膀胱
痙攣などの他の病的症状、また結腸鏡検査や膀胱鏡検査
などの準備も坐薬やゲルなどの剤型としたニフェジピン
から利益を受けることを示唆する。
【００７３】要約すると、上記の結果は、カルシウムチ
ャンネル遮断薬であるニフェジピンの肛門への局所適用
によって、良性の肛門疾患、特に肛門裂傷および痔の有
効な処置が得られることを示す。さらに、本発明の処置
はまた、活性・有効薬剤に通常伴う副作用を実質的に有
さない。
【図面の簡単な説明】
【図１】平均肛門安静時圧に対するジルチアゼムゲルの
用量応答グラフである。
【図２】平均肛門安静時圧に対する1％w/wジルチアゼム
ゲルの作用継続時間のグラフである。
【図３】平均肛門安静時圧に対するベタネコールの用量
応答グラフである。
【図４】平均肛門安静時圧に対する0.1％w/wベタネコー
ルゲルの作用継続時間のグラフである。
【図５】平均肛門安静時圧の低下に対する時間に関する
2％ジルチアゼム、0.1％ベタネコールおよび両者の組合
せを比較するグラフである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 211/90 Ｃ０７Ｄ 211/90 Ｃ０７Ｊ 5/00 Ｃ０７Ｊ 5/00 (72)発明者 フィリップス、ロビン・ケネス・スチュア ート イギリス国、ミドルセックス・エイチエー ６・２エヌティ、ノースウッド、キューフ ェリー・ドライブ、７番 Ｆターム(参考） 4C054 AA07 BB03 CC01 DD04 DD08 EE33 FF05 FF17 4C086 AA01 AA02 BC25 DA10 MA01 MA02 MA03 MA04 MA10 MA60 NA14 ZA36 ZA89 4C091 AA02 BB03 BB05 CC01 DD01 EE07 FF01 GG01 HH01 JJ03 KK12 LL01 MM03 NN01 PA05 PB02 QQ01 4C206 AA01 AA02 HA22 MA01 MA02 MA03 MA04 MA14 MA21 NA14 ZA36 ZA89

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ニフェジピン又はその薬学的に許容可能
    な塩及び薬学的に許容可能な担体とを含んで成る、高い
    肛門圧力又は肛門括約筋痙攣に関連した良性の肛門疾患
    の治療又は予防のため肛門管の内部又はその周辺の局所
    適用を行うように適合させた組成物。
  2. 【請求項２】 ニフェジピン又はその薬学的に許容可能
    な塩が、０．５乃至１０重量％の量で存在する、請求項
    １において記載された組成物。
  3. 【請求項３】 他の有効・活性な化合物を一切含まな
    い、請求項1に記載された組成物。
  4. 【請求項４】 更にベタネコール又はその薬学的に許容
    可能な塩を含む、請求項１において記載された組成物。
  5. 【請求項５】 ニフェジピン又はその薬学的に許容可能
    な塩及びベタネコール又はその薬学的に許容可能な塩以
    外に有効・活性な化合物を一切含まない、請求項３にお
    いて記載された組成物。
  6. 【請求項６】 更にステロイドを含んで成る、請求項１
    において記載された組成物。
  7. 【請求項７】良性肛門疾患の治療又は予防に使用する、
    前記請求項の内の何れか一項において記載された組成
    物。
  8. 【請求項８】該良性肛門疾患が肛門裂傷又は痔疾であ
    る、請求項7に記載された組成物。
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