DE69826644T2

DE69826644T2 - Topische pharmazeutische zusammensetzung, enthaltend einen cholinergischen wirkstoff oder einen kalziumkanalblocker

Info

Publication number: DE69826644T2
Application number: DE69826644T
Authority: DE
Inventors: Michael Albert Kamm; Robin Kenneth Stewart Phillips
Original assignee: SLA Pharma AG
Current assignee: SLA Pharma AG
Priority date: 1997-02-24
Filing date: 1998-02-23
Publication date: 2005-11-17
Anticipated expiration: 2018-02-24
Also published as: EP1249238A2; JP2002356425A; US20110263568A1; CN1127333C; CN1248162A; CN1515261A; WO1998036733A2; US8906903B2; EP1249238A3; CN100379423C; CA2281755C; ATE277596T1; IL131477A0; US8318721B2; CN1480139A; US20130079332A1; AU733047B2; JP2001517210A; CA2281755A1; WO1998036733A3

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Diltiazem, allein und in Kombination mit Bethanechol, für die Behandlung gutartiger Analerkrankungen, die mit einem Analsphinkterkrampf einhergehen. Die Erfindung bezieht sich im Besonderen auf die Behandlung von Analfissuren und schmerzhaften Hämorrhoidenerkrankungen.
Eine Fissur ist ein Riss in der Haut des distalen Analkanals. Dies ist eine häufige Beschwerde bei jungen Erwachsenen, mit einem etwa gleich hohem Vorkommen bei beiden Geschlechtern. Akute Fissuren sind sehr häufig und heilen meist spontan, aber ein Teil entwickkelt sich zu chronischen länglichen Geschwüren im Analkanal und heilt ohne Eingreifen nur sehr widerstrebend.
Die Behandlung blieb im Großen und Ganzen in den letzten 150 Jahren unverändert und die Pathogenese der Analfissuren ist nicht völlig verstanden. Die Passage eines harten Stuhlbolus wurde traditionell als Ursache für Analfissuren angenommen. Für akute Fissuren wurden daher die Vermeidung von Verstopfungen, so z.B. durch eine kleiereiche Diät seit vielen Jahren verwendet.
Analdehnsonden fanden ebenfalls in der Behandlung Anwendung. Typischerweise wurden Analdehnsonden mittlerer Größe mit einem betäubend wirkenden Gel beschichtet und vor der Passage des Stuhls eingeführt, um einer Verschlimmerung der Symptome während des Stuhlgangs vorzubeugen. Das Verfahren war unangenehm und die Erfolgsrate gering. Die üblichste Behandlung für chronische Analfissuren ist eine laterale interne Sphinkterotomie, die einen chirurgischen Eingriff am internen Analsphinkter mit sich bringt. Dieses Verfahren erfordert jedoch einen Krankenhausaufenthalt und führt bei einer erheblichen Anzahl von Patienten zu einer verschlechterten Kontinenz (British Journal of Surgery, 1996, 83, 1334-1344). Bisher gibt es keine bewährte nicht-chirurgische Behandlung, obwohl die lokale Injektion von Botulinustoxin A aussichtsreich erscheint (Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 31. Auflage, S. 1516 und 1517).
Eine weitere potenzielle, nicht chirurgische Behandlung von Analfissuren und Hämorroiden, von der kürzlich berichtet wurde, ist die topische Verwendung eines Stickoxiddonors, insbesondere Nitroglycerin. Dies reduziert den internen Analruhedruck (British Journal of Surgery, 1994, 81, 1386-1389, und British Journal of Surgery, 1996, 83, 771-775, beide von den Erfindern der vorliegenden Erfindung; Diseases of the Colon and Rectum, Mai 1995, S. 453-457, The New England Journal of Medicine, 26. Oktober 1995, S. 1156 und 1157, WO-A-95/32715 und das äquivalente US-A-5,504,117 – alle von Gorfine; British Journal of Surgery, 1996, 83, 776-777).
Bei einem Treffen der Royal Society of Medicine Coloproctology Session am 27. November 1996 wurde eine Veröffentlichung mit dem Namen "Der Effekt von Alpha-Adrenoceptorblockern auf den Analkanal von Patienten mit chronischen Analfissuren" vorgestellt, die zeigte, dass Indoramin den maximalen Ruhedruck des Analkanals bei Patienten mit Analfissuren nach einer Stunde um 35,8 % senkte. Der Autor schlug eine klinische Studie vor, um die Wirksamkeit von Indoramin bei der Behandlung von Analfissurren zu bestimmen.
In Dis. Colon Rectum, Februar 1996, Band 2, Nr. 2, S. 212-216, wurde berichtet, dass Nifedipin die Aktivität des internen Analsphinkters bei Patienten mit hohem Analruhedruck reduziert, und wurde daher zur Erleichterung der Symptome bei Patienten mit Hämorroiden oder Analfissuren vorgeschlagen.
Hämorroiden ("Piles") sind venöse Schwellungen des Gewebes rund um den Anus. Diejenigen oberhalb der gezahnten Grenze (der Punkt, an dem die modifizierte Haut des äußeren Analkanals zum Darmepithel wird), die üblicherweise in den Analkanal hinein ragen, werden interne Hämorroiden genannt, während die unterhalb dieser Linie externe Hämorroiden genannt werden. Wegen des internen Drucks neigen interne Hämorroiden dazu zu verstopfen, zu bluten und eventuell zu prolabieren; aus externen Hämorroiden kann sich eine schmerzvolle Thrombose entwickeln.
Die anfängliche Behandlung interner Hämorroiden umfasst eine ballaststoffreiche Diät sowie die Vermeidung eines dehnenden Stuhls, daher können Standardabführmittel und Fä kalweichmacher indiziert sein. In kleine blutende Hämorroiden kann ein verhärtendes Mittel, wie z.B. öliges Phenol, injiziert werden oder sie können mit Gummischnüren abgebunden werden. Ein schwererer und verlängerter Prolapsus erfordert im Allgemeinen einen chirurgischen Eingriff. Bei thrombotischen externen Hämorroiden wird der Klumpen durch ein chirurgisches Ausschneiden entfernt.
Eine Reihe von hauptsächlich topisch anwendbaren medikamentösen Behandlungen ist für eine Erleichterung der Symptome erhältlich, aber die Wirksamkeit ist in vielen Fällen bestenfalls unbewiesen. Lokalanästhetikas können hinzugefügt werden, um Schmerzen zu lindern, und Corticosteroide können verwendet werden, wenn keine Infektion vorliegt. Präparate, die Wirkstoffe einer dieser Gruppen enthalten, sind nur für die kurzzeitige Verwendung gedacht. Einige Präparate beinhalten Heparinoide und andere Mittel, die häufig wegen ihrer beruhigenden Eigenschaften hinzugefügt werden, einschließlich diverser Bismutsalze, Zinkoxid, Hamamelis, Resorcin und Perubalsam.
Im British Journal of Surgery, 1994, 81, 946-954, hielt Loder et al. eine Rückschau auf die mögliche Pathologie, Pathophysiologie und Aetiologie der Hämorroiden, kam aber zu keinen festen Schlussfolgerungen. Die Autoren spekulieren, dass die Analkissen um den Analkanal als eine Dichtung wirken, um kleinere Leckagen aus dem Anus zu verhindern, und dass diese Kissen sich als Konsequenz der hämorrhoidalen Krankheit weiten. Die Autoren erforschten auch, ob Hämorrhoiden in bestimmten rassischen Gruppen überwiegen, ob es eine Funktion der Ernährung, der Angewohnheiten oder des Körperhabitus ist, ob es eine genetische Störung ist oder mit anderen Erkrankungen wie Eingeweidebruch einhergeht. Feste Schlüsse konnten aber nicht gezogen werden, was die Ätiologie der Hämorrhoiden oder deren effektive Behandlung anbelangt.
Diltiazem wird oral indiziert für die Behandlung von Angina pectoris und Hypertonie und kann intravenös bei der Behandlung arterieller Fibrillierung oder Flattern und paroxysmalen supraventrikulärer Tachykardie verabreicht werden. Bethanechol wird als eine Alternative zur Katheterisierung bei der Behandlung von Urinretention, gastrischer Atonie und Retention, abdominaler Distension als Folge einer Operation, angeborenem Megacolon und ösophagialem Reflux verabreicht. Es wird in Smg-Dosen subkutan oder 10 bis 50 mg durch den Mund verabreicht (Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 31. Auflage, S. 857 und S. 1417).
In einem Brief an Lancet, 28. Juni 1986, auf S. 1493, und 28. März 1987, auf S. 754, wurde gefunden, dass 60 mg oral verabreichtes Diltiazem den internen Analruhedruck reduziert und proktalgischen Fugax behandelt. Es gab aber keinen Vorschlag für die Verwendung von Diltiazem für die Behandlung von Analfissuren oder Hämorrhoiden.
FR-A-2074627 (publiziert am 8. Oktober 1971) offenbart die Verwendung einer Zusammensetzung, mdie ein Enzym, ein Anticoagulans und einen peripheren Vasodilator zur Behandlung von unter anderem Hämorrhoiden enthält. Die einzigen veranschaulichten Vasodilatoren sind Acetylcholinchlorid und Nikotinamid und die einzigen veranschaulichten Zusammensetzungen enthalten Acetylcholinchlorid in Mengen von mindesten 15 Gew.-%.
EP-A-0 275 054 (veröffentlicht am 20. Juli 1988) offenbart eine Gelsalbenbasis, umfassend eine wässrige Carboxyvinylpolymerlösung und eine Viskosität erhöhende Menge einer Aminosäure. Es wird angegeben, dass die Gelsalbenbasis geeignet ist für die Anwendung am Rektum und beispielhaft erwähnte Wirkstoffe, die durch die Basis getragen werden sollen, schließen Diltiazemhydrochlorid ein. Beispiel 8 offenbart eine rektale Infusionszusammensetzung, die 1 % Diltiazemhydrochlorid enthält. Es gibt dort keinen Hinweis auf die Behandlung einer Analerkrankung; der Verweis auf Diltiazemhydrochlorid ist ein Beispiel für koronare Vasodilatoren.
EP-A-0 301 392 (veröffentlicht am 1. Februar 1989) offenbart eine intranasale Zusammensetzung, die das GH-Realsing Hormon und einen cholinergen Agonisten enthält. Die Zusammensetzung kann in der Form einer Suspension, einer Salbe, einer Creme, einer Lösung, eines Gels, von Tröpfchen, als atomisiertes Spray oder als Aerosol vorliegen. Spezifizierte cholinerge Agonisten schließen Bethanecholchlorid ein, aber es gibt keine beispielhafte Erwähnung einer Zusammensetzung, die Bethanecholchlorid enthält, und keinen Verweis auf die Behandlung einer Analerkrankung. Es gibt die allgemeine Offenbarung einer wasser-basierten Zusammensetzung, die 0,15 bis 7,5 Gew.-% eines cholinergen Agonisten enthält, und einer gelförmigen matrix-basierten Zusammensetzung oder Emulsion, die 1,5 bis 7,5 % cholinergen Agonisten enthält.
US-A-5,084,281 (veröffentlicht am 28. Januar 1992) offenbart eine Lösung eines cholinergen Mittels in natürlichem oder synthetischem Seewasser. Die Lösung wird dazu verwendet, Gewebewunden zu behandeln, insbesondere Verletzungen in den Extremitäten eines diabetischen Patienten. Beispielhaft erwähnte cholinerge Mittel schließen Bethanechol ein, aber es gibt keine beispielhafte Erwähnung einer Bethanechol enthaltenden Zusammensetzung, obwohl es einen allgemeinen Verweis auf die Verwendung einer Lösung, die 2,5 bis 50 mg/Liter Bethanecholchlorid enthält, gibt. Es gibt keinen Verweis auf die Behandlung einer Analerkrankung oder auf irgendeine Form der Analverabreichung.
WO-A-95/06466 (veröffentlicht am 9. März 1995) offenbart die Behandlung einer anorektalen Erkrankung durch die Verabreichung einer Substanz, die die Entspannung des Analsphinkters vermittelt. Es bezieht sich insbesondere auf die Behandlung von Analrissen und Hämorrhoiden. Ein allgemeiner Verweis auf die Verwendung von Vasodilatoren oder Calciumkanalblockern als der Analsphinktervermittler wird gemacht, und es gibt auch einen Verweis auf die Anwesenheit von Calciumkanalblockern als zusätzliche aktive Verbindungen. Beispielhaft erwähnte Vasodilatoren schließen Diltiazem ein, und Acetylcholin wird als geeigneter Analsphinktervermittler angeführt, aber es gibt keinen Verweis auf andere cholinergen Agonisten oder einen allgemeinen Verweis zu cholinergen Agonisten, und die einzige beispielhafte Zusammensetzung enthält Nitroglycerin. Ein Verweis auf die Verabreichung wird gemacht, unter anderem transdermal, intrarektal oder auf das Gewebe, das den Anus umrundet, wobei Letzteres angeblich bevorzugt wird.
JP-A-07/145061 (Sekisui Chem. Co. Ltd.) betrifft eine perkutane Diltiazemhydrochloridzubereitung mit reduzierter Hautreizung. Diese umfasst eine Basis, ausgewählt aus den Polyvinylpyrrolidonen und Polyoxyethylenglykolen, Diltiazemhydrochlorid und mindestens einen perkutanen Absorptionspromotor, ausgewählt aus den N-Acylsarcosinen und den höheren C₈-C₁₈-Fettsäuren. Beispiele 1 und 2 offenbaren Diltiazem, anwesend in einem Gehalt von näherungsweise 16 Gew.-% und 20 Gew.-% Diltiazem. Die Zubereitung scheint auf die Calciumantagonisteneigenschaften von Diltiazem und seine Verwendung zur Blutdrucksenkung hin ausgerichtet zu sein. Die topische Zusammensetzung ist für eine systemische Verabreichung vorgesehen, so dass der Metabolismus in der Leber (gemein mit den oralen Zusammensetzungen) vermieden wird. Weder gibt es einen Verweis oder einen Vorschlag, dass die Zusammensetzung für den lokalen Effekt verwendet werden soll, noch dass es dazu verwendet werden soll, gutartige Analerkrankungen, die mit hohem Analdruck oder Analsphinkterkrämpfen (so wie Analrissen und Hämorrhoiden) einhergehen, zu behandeln.
US-A-5,162,315 (Rajadhyaksha et al.) offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Verstärken der Absorption von Wirkstoffen durch die dermale oder mukosale Membran für lokale oder systemische Verabreichung, wenn topisch angewandt. Es offenbart einen Penetrationsverstärker einer gegebenen Formel, der als geeignet angegeben wird, mit einem großen Bereich an physiologisch aktiven Mitteln für die topischen und transdermalen therapeutischen Effekte dieser Mittel. Anspruch 1 beansprucht eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Verstärkung der Absorption einer topisch verabreichten Zusammensetzung für lokale oder systemische Anwendung, umfassend Diltiazem und ein membranpenetrationsverstärkendes Mittel einer gegebenen Formel. Diltiazem wird in Beispiel 12 offenbart in einem 1-10 Gew.-%igen Gehalt einer Cremezusammensetzung. Anspruch 1 der US-A-5,162,315 gibt spezifisch an, dass Diltiazem als ein pharmazeutisch aktives kardiovaskuläres Mittel anwesend ist.
BE-A-1003002 (Coppe) betrifft eine Zusammensetzung, die einen Wasserstoffantagonisten und einen Calciumantagonisten (so wie Nifedipin, Diltiazem oder Verapomil) enthält, in z.B. Cremezusammensetzungen für die lokale Anwendung bei der Behandlung von Glatzköpfigkeit und Haarausfall. Bevorzugterweise enthält die Zusammensetzung 2 Gew.-% des Calciumantagonisten. Es gibt weder eine Offenbarung noch einen Hinweis oder einen Vorschlag, dass die Zusammensetzung für die Behandlung einer gutartigen Analerkrankung durch die lokale Applikation in und um den Anus verwendet werden kann.
Es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine nicht-chirurgische Behandlung für Analrisse und/oder Hämorrhoiden oder andere gutartige Analerkrankungen zur Verfügung zu stellen.
Die Erfinder haben jetzt gefunden, dass Analfissuren und Hämorrhoiden und andere gutartige Analerkrankungen durch die lokale Anwendung von Diltiazem allein oder in Kombination wie mit Bethanechol am Anus behandelt werden können. Andere gutartige Analerkrankungen wären diejenigen Erkrankungen, die mit einem hohen Analdruck einhergehen oder wo es mit einem Analsphinkterkrampf assoziiert sind.
Demgemäß wird in einem ersten Aspekt der Erfindung die Verwendung von Diltiazem in der Herstellung eines Medikaments für die lokale Anwendung am Anus für die Behandlung oder Prophylaxe einer gutartiger Analerkrankungen bereitgestellt.
Ein zweiter Aspekt der Erfindung stellt eine Zusammensetzung zur Verfügung, die angepasst ist an die lokale Anwendung in und um den Analkanal für die Behandlung oder die Prophylaxe von gutartigen Analerkrankungen, die einhergehen mit hohem Analdruck oder Analsphinkterkrämpfen, umfassend Diltiazem oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben und Bethanechol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Mit topischer Anwendung meinen wir das Verteilen einer topischen Zusammensetzung in und um den Analkanal.
Ohne durch die Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass Diltiazem und Bethanechol mindestens teilweise wirksam sind (und es kann andere Wirkmechanismen geben), indem sie den Analruhedruck des Patienten erniedrigen. Dies hilft Fissuren zu heilen. Diese Erniedrigung des Analdrucks sollte auch eine bessere venöse Drainage erlauben, die eine Heilung des hämorrhoidalen vaskulären Kissen erlaubt.
Im Falle von Hämorrhoiden wird auch angenommen, dass Bethanechol dazu führt, dass der Longitudinalmuskel des Anus verkrampft und daher die hämorrhoidalen Kissen zurück an den vorgesehenen Platz zieht.
Auf jeden Fall weisen die klinischen Ergebnisse bei heute darauf hin, dass die Erfinder einen wesentlichen Fortschritt im Feld gemacht haben, indem sie eine sichere und effektive, nicht-chirurgische Behandlung für Analfissuren und Hämorrhoiden zur Verfügung gestellt haben.
Mit Analfissuren meinen wir einschließlich beide, akute und chronische Fissuren oder Geschwüre. Von jedem Patient mit bleibenden Symptomen für mehr als eine Woche wird angenommen, dass eine chronische Fissur in Einklang mit der Erfindung hat.
Mit Hämorrhoiden meinen wir einschließlich beide interne und externe Hämorrhoiden und akute Thrombosen externer Hämorrhoiden (TEM).
Pharmazeutisch annehmbare Salze von Diltiazem und Bethanechol schließen diejenigen ein, die sowohl mit organischen als auch anorganischen Säuren gebildet werden. Solche Säureadditionssalze werden normalerweise pharmazeutisch annehmbar sein, obwohl nicht pharmazeutisch annehmbare Salze Verwendung in der Herstellung und Reinigung der in Frage kommenden Verbindung finden können. Daher schließen bevorzugte Salze die ein, die gebildet sind aus Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Zitronen-, Wein-, Phosphor-, Milch-, Brenztrauben-, Essig-, Bernstein-, Oxal-, Fumar-, Malein-, Oxalessig-, Methansulphon-, Ethansulphon-, Benzensulphon und Isethionsäure. Diltiazemhydrochlorid, Diltiazemmalat und Diltiazem haben CAS-Registernummern wie folgt: 33286-22-5, 144604-00-2 bzw. 42399-41-7. Bethanechol und Bethanecholchlorid haben CAS-Registernummern wie folgt: 674-38-4 bzw. 590-63-6.
Diltiazem ist von großem Nutzen, wenn es separat topisch verabreicht wird, aber Diltiazem und Bethanechol sind insbesondere von Nutzen und weisen scheinbar eine synergetische Aktivität auf, wenn sie zusammen verabreicht werden.
Ein geeigneter Diltiazemanteil in einer topischen Zusammensetzung für einen nützlichen Effekt ist mindestens 0,5 Gew.-%, wie 0,5 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%, stärker bevorzugt 1 bis 5 Gew.-%, noch stärker bevorzugt 1 bis 3 Gew.-% und am stärksten bevorzugt ungefähr 2 Gew.-% (alle Gew./Gew.). Vorläufige Dosierungsbereichsstudien deuten darauf hin, dass der maximale Effekt der Erfindung bei ungefähr 2 % erhalten wird und dass höhere Konzentrationen danach keinen wesentlichen zusätzlichen Effekt produzieren werden.
Die Diltiazemzusammensetzung wird geeigneterweise 3- bis 6-mal angewandt, vorzugsweise 3- bis 4-mal täglich, was, basierend auf 8 mg pro Anwendung, eine tägliche Gesamtdosis zwischen 24 bis 48 mg ergibt.
Ein geeigneter Bethanecholanteil in einer topischen Zusammensetzung ist mindestens 0,01 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 0,05 %, wie 0,01 bis 3 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-%, stärker bevorzugt 0,05 bis 1 Gew.-% und am stärksten bevorzugt ungefähr 0,1 Gew.-% (alle Gew./Gew.). Vorläufige Dosierungsbereichsstudien deuten darauf hin, dass 0,1 Gew.-% den maximalen Effekt der Erfindung produzieren und dass höhere Konzentrationen darüber hinaus keinen zusätzlichen Effekt produzieren.
Die Bethanecholzusammensetzung wird geeigneterweise mit derselben Kur, wie oben beschrieben, angewandt, die, basierend auf 0,4 mg pro Anwendung, eine tägliche Gesamtdosis von 1,2 bis 2,4 mg ergibt.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die an topische Anwendung im und/oder um den Analkanal angepasst sind, können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Schäume, Öle, Aerosole, Zäpfchen oder Einläufe formuliert werden.
Die topischen Zusammensetzungen können Emulgatoren, Konservierungsmittel, Puffer und Antioxidantien umfassen. Vorzugsweise umfassen die Zusammensetzungen auch Steroide (z.B. von 0,1 bis 5 Gew.-% anwesend) wie Prednisolon, Busenonid oder Hydrocortison, lokal wirkende Anästhetika wie Lignocain (z.B. 0,1 bis 5 Gew.-%) und schmerzmildernde bzw. beruhigende Mittel. Typische Komponenten, die in den existierenden Fissur- oder Hämorrhoidenbehandlungen verwendet werden und auch in den topischen Zusammensetzungen der Erfindung verwendet werden können, schließen ein: Zinkoxid, Benzylbenzoat, Bismutoxid, Bismutsubgallat und Perubalsam.
Erfindungsgemäß kann das Diltiazem oder Bethanechol in Kombination mit Trinitroglycerin oder irgendeinem anderen Stickoxiddonor, Isoprenalin, Histamin, Prostaglandin E₂, Adenosintriphosphat, Nicotin, DMPP, Bradykinin, Caerulein, Glucagon und Phentolamin verabreicht werden.
Die topische Zusammensetzung kann hautpenetrierende Mittel umfassen, insbesondere die Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO), vorzugsweise 25 bis 50 Gew.-%. Amide (DMA, DMF), Pyrrolidone, organische Lösungsmittel, Laurocaprom (AZONE) und Calciumthio glycolat sind geeignete alternative Penetriermittel. Die Zusammensetzung kann optional auch ein Polyacrylsäurederivat enthalten, insbesondere ein Carbomer. Dies würde sowohl als ein Hautfeuchtigkeit spendendes Mittel, um die Penetration des Wirkstoffes zu unterstützen, als auch als ein Emulgator agieren. Das Carbomer wird die Emulgation des DMSO unterstützen, somit Hautirritationen mildern und eine verstärkte Hauthydradation liefern. Propylenglykol kann in der Zusammensetzung ebenfalls anwesend sein, um die Haut zu erweichen, das thermodynamische Potenzial zu erhöhen und die Hautpenetration durch das DMSO und somit des Wirkstoffs zu unterstützen. Der End-pH der Zusammensetzung ist vorzugsweise pH 3,5 bis 4,5.
Die Erfindung wird nun durch Beispiele beschrieben, wobei sich nur auf die begleitenden Zeichnungen bezogen wird, in denen:
1 ist ein Graph der Dosiswirkung von Diltiazemgel gegen den mittleren Analruhedruck;
2 ist ein Graph der Wirkdauer von 1 Gew.-% Diltiazemgel gegen den mittleren Analruhedruck;
3 ist ein Graph der Dosiswirkung von Bethanecholgel gegen den mittleren Analruhedruck;
4 ist ein Graph der Wirkdauer von 0,1 Gew.-% Bethanecholgel gegen den mittleren Analruhedruck; und
5 ist ein Graph, vergleichend 2 % Diltiazem, 0,1 % Bethanechol und eine Kombination von beiden, über die Zeit gegen die Reduktion des mittleren Analdrucks.
Beispiel 1
Eine Zusammensetzung aus Basisgel hatte die folgende Zusammensetzung: Natriumcarmellose 6 g, Polyethylenglykol 30 ml, Methylhydroxybenzoat 150 mg, Propylhydroxybenzoat 15 mg, mit destilliertem Wasser auf Volumen gebracht (pH 6-7).

Verschiedene Mengen an Diltiazem und Bethanechol wurden in Mengen, die in Beispiel 4 und 6 gezeigt sind, hinzugegeben, um für die Dosisbereichsstudien verschiedene Zusammensetzungen zu bilden. Beispiel 2 Eine Basiscreme der Erfindung hatte die folgende Zusammensetzung:

Diltiazemhydrochlorid (2 Gew.-%)	10 g
Dimethylsulfoxid	250 g
Carbomer 974P	5 g
weißes weiches Paraffin	15 g
Cetomacrogelemulgatorsalbe	115 g
Propylenglykol	23 g
Methylhydroxybenzoat (Konservierungsmittellösung)	bis 500 g

Eine Basiscreme wurde gebildet, indem zuerst die wässrigen und nicht wässrigen Komponenten der Creme separat miteinander vermischt wurden. Gewogene Mengen an Propylenglykol und ein Anteil der Konservierungsmittellösung wurden in ein Becherglas gegeben, zu dem die Gewichtsmenge des Carbomerpulvers hinzugegeben wurde, wobei ein Mischer vom Typ Impeller verwendet wurde, um eine kollodiale Suspension des Carbomers zu bilden. Anschließend wurde die gewogene Menge an DMSO hinzugegeben und schnelles Rühren wurde bei Raumtemperatur fortgesetzt, bis sich ein durchscheinendes einheitliches Gel gebildet hatte.
In der Zwischenzeit wurden die gewogenen Quantitäten an weichem weißen Paraffin und der Cetomacrogolemulgiersalbe in ein separates Becherglas gegeben, bis zum Schmelzpunkt erhitzt und leicht gerührt, um eine einheitliche Basis zu ergeben.
Der Wirkstoff wird dann zum verbliebenen Rest der Konservierungsmittellösung gegeben, die wiederum zum Gel hinzugegeben wurde; unter heftigem Rühren wurde die einheitliche Basis (siehe oben) hinzugegeben, um eine Creme zu bilden. Das Carbomer wirkte als ein duales Neutralisierungsmittel und als ein Primäremulgator (zwischen dem Öl und der wässrigen Phase), um eine einheitliche Cremebasis zu bilden.
Beispiel 3
Eine Bethanecholcremezusammensetzung wurde wie oben dargestellt, wobei aber 0,5 g Bethanechol (0,1 Gew.-%) statt Diltiazem verwendet wurden.
Beispiel 4 – Diltiazemcreme – Dosisbereichsstudie an gesunden Freiwilligen
Zehn Freiwillige wurden verwendet, um in einer Doppelblindstudie die Konzentration der Diltiazemcreme (aus Beispiel 1), die am wirksamsten den Analruhesphinkterdruck erniedrigt, zu bestimmen, gemessen durch ein Acht-Kanal-Wasser durchflossenes Manometer. Die Diltiazemcremekonzentrationen, die verwendet wurden, waren 0,1 %, 0,5 %, 1 %, 2 %, 5 % und 10 %. Die Resultate zeigten eine dosisabhängige Erniedrigung des Analsphinkterruhedrucks. Die maximale Wirkung, bei der der mittlere Analruhedruck um 28 % erniedrigt wurde (P<0,0001), wurde durch die 2 Gew.-%ige Creme erhalten (siehe 1). Höhere Konzentrationen führten zu keinem zusätzlichen Effekt. Eine typische "One-Inch"-(2,5 cm)-Anwendung der Creme aus der Tube entspricht einer Diltiazemdosis von 8 mg. Messungen, die über den Tag gemacht wurden, zeigten, dass die Wirkung einer einzelnen Anwendung für 3 bis 5 Stunden erhalten blieb (siehe 2).
Beispiel 5 – offene Studie mit Diltiazemcreme bei Patienten mit Analfissuren
Die 2 % Diltiazemcreme aus Beispiel 2 wurde am Anus dreimal täglich für 8 Wochen angewandt, um Patienten zu behandeln, die an chronischen Analfissuren litten (in einer unkontrollierten offenen Pilotstudie). Bis zum heutigen Datum wurden sieben Patienten untersucht und zwischen 2 bis 5 Wochen beobachtet. Fünf Patienten wiesen eine vollständige Auflösung der Symptome auf, wobei drei eine vollständige und zwei eine partielle Heilung der Fissur aufwiesen. Bei vier der fünf Patienten kam es zu einer Reduktion des maximalen Analsphinkterruhedrucks auf Bereiche innerhalb normaler Grenzen. Der letzte Patient, obwohl symptomfrei, behält weiterhin einen hohen Analruhedruck bei.
Zwei Patienten erhielten die Behandlung nur für 2 Wochen und einer ist nach dieser kurzen Zeit symptomfrei, während der andere immer noch gelegentlich Schmerzen hat. Es war zu früh, das Heilen der Fissuren in diesen beiden Patienten zu kommentieren.
Diese Resultate zeigen, dass Diltiazem (topisch angewandt) den Analsphinkterruhedruck sowohl bei gesunden als auch bei erkrankten Patienten reduziert. Die vorläufige offene Studie, obgleich in einer kleinen Patientengruppe, hat eine wesentliche Heilungsrate und Symptomfreiheit nach nur ein paar Wochen Anwendung beider Mittel gezeigt. Dies ist ein wesentlicher Fortschritt für die nicht-chirurgische Behandlung von Fissuren und bringt Hoffnung für die vielen Leidtragenden.
Als die Studie aus Beispiel 4 unter der Verwendung von 60 mg oralem Diltiazem einmal pro Tag wiederholt wurde, konnte kein erkennbarer Effekt erhalten werden. Bei 60 mg zweimal pro Tag wurde der mittlere Analruhedruck um 17 % (p=0,008) reduziert, aber zwei Patienten bemerkten haltungsbedingten Schwindel. Topisches Diltiazem ist sicherer und überraschenderweise effektiver als orales Diltiazem.
Beispiel 8
In einer kombinierten Bethanechol- und Diltiazemstudie haben sechs gesunde Freiwillige topisch an ihren Anus an verschiedenen Tagen angewandt:

1) nur Diltiazem bei 2 Gew.-%;
2) nur Bethanechol bei 0,1 Gew.-%; und
3) Diltiazem und Bethanechol kombiniert.

Analmamometrie wurde vor und nachdem jede der drei Cremen angewandt wurde, durchgeführt und in zweistündigen Intervallen wiederholt. Die Mittelwerte sind in 5 gezeigt.
Diese zeigen, dass die Kombination von Diltiazem und Bethanechol eine stärkere Reduktion des mittleren Analruhedrucks ergibt, als entweder Diltiazem oder Bethanechol allein. Diese Synergie könnte darauf zurückzuführen sein, dass beide Mittel auf mechanistisch unterschiedlichen Wegen wirken, um den Druckabfall zu bewirken.
Zusammenfassend zeigen die Resultate, dass die lokale Anwendung von Diltiazem oder Diltiazem und Bethanechol am Anus ein wirksames Mittel für die Behandlung von gutartigen Analerkrankungen, insbesondere Analfissuren und Hämorrhoiden darstellt. Des Weiteren ist die Behandlung der Erfindung auch im Wesentlichen frei von Nebenwirkungen, die normalerweise mit den aktiven Mitteln einhergehen, da die Wirksamkeit bei überraschend niedrigen Dosierungen erhalten werden kann.

Claims

Zusammensetzung, angepasst an die topische Anwendung um und in dem Analkanal, für die Behandlung und Prophylaxe gutartiger Analerkrankungen, einhergehend mit hohem Analdruck oder Analsphincterkrämpen, umfassend Diltiazem oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben sowie Bethanechol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Zusammensetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, worin Diltiazem in einer Menge von 2 % bis 5 % (Gewicht/Gewicht) vorhanden ist.
Zusammensetzung, wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht, worin Bethanechol in einer Menge von 0,05 % und 1 % (Gewicht/Gewicht) vorhanden ist.
Zusammensetzung, wie in einem der vorstehenden Ansprüche beansprucht, worin Bethanechol oder ein Salz desselben und Diltiazem oder ein Salz desselben als die einzigen aktiven Komponenten vorhanden sind.
Zusammensetzung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, die desweiteren ein Steroid umfasst.
Zusammensetzung, wie in Anspruch 5 beansprucht, worin das Steroid in einer Menge von 0,1 % bis 5 % (Gewicht/Gewicht) enthalten ist.
Zusammensetzung, wie in Anspruch 5 oder 6 beansprucht, worin das Steroid Hydrocortison ist.
Zusammensetzung, wie in einem der vorstehenden Ansprüche beansprucht, in Form eines Gels, einer Salbe, oder einer Creme.
Verwendung von Diltiazem oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz desselben für die Herstellung eines Medikaments für die topische Anwendung in und um den Analkanal für die Behandlung oder Prophylaxe gutartiger Analerkrankungen, einhergehend mit hohem Analdruck oder Analsphinkterkrämpfen.
Verwendung, wie in Anspruch 9 beansprucht, worin das Medikament Diltiazem oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben in einer Menge von 1 % bis 5 % (Gewicht/Gewicht) enthält.
Verwendung, wie in Anspruch 10 beansprucht, worin das Medikament Diltiazem oder ein Salz desselben in einer Menge von 2 % bis 5 % (Gewicht/Gewicht) enthält.
Verwendung wie in einem der Ansprüche 9 bis 11 beansprucht, worin das Medikament Diltiazem oder ein Salz desselben als die einzige aktive Komponente enthält.
Verwendung, wie in einem der Ansprüche 9 bis 11 beansprucht, worin das Medikament auch Bethanechol enthält.
Verwendung, wie in Anspruch 13 beansprucht, worin das Bethanechol in einer Menge von 0,05 % bis 1 % (Gewicht/Gewicht) vorhanden ist.
Verwendung, wie in Anspruch 13 oder 14 beansprucht, worin das Medikament sowohl Bethanechol oder ein Salz desselben als auch Diltiazem oder ein Salz desselben als die einzigen aktiven Komponenten enthält.
Verwendung, wie in einem der Ansprüche 9 bis 11 beansprucht, worin das Medikament außerdem einen Stickoxiddonor, Isoprenalin, Histamin, Prostaglandin E₂, Adenosintriphosphat, Nikotin, DMPP, Bradykinin, Caerulein, Glucagon oder Phentolamin enthält.
Verwendung, wie in einem der Ansprüche 9 bis 11 beansprucht, worin das Medikament auch einen Stickoxiddonor enthält.
Verwendung, wie in Anspruch 17 beansprucht, worin der Stickoxiddonor Trinitroglycerin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben ist.
Verwendung von Diltiazem oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben und von Bethanechol oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben für die Herstellung eines Medikaments für die topische Anwendung in und um den Analkanal für die Behandlung oder Prophylaxe einer gutartigen Analerkrankung, die mit hohem Analdruck oder Analsphinkterkrämpfen einhergeht.
Verwendung, wie in Anspruch 19 beansprucht, worin das Diltiazem oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben in einer Menge von 2 % bis 5 % (Gewicht/Gewicht) sowie Bethanechol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben in einer Menge von 0,05 % bis 1 % (Gewicht/Gewicht) enthalten sind.
Verwendung, wie in Anspruch 19 oder 20 beansprucht, worin das Medikament Diltiazem oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben und Bethanechol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben als die einzigen wirksamen Komponenten enthält.
Verwendung, wie in irgendeinem der Ansprüche 9 bis 11, 13, 14, 19 und 20 beansprucht, worin das Medikament auch ein Steroid enthält.
Verwendung, wie in Anspruch 22 beansprucht, worin das Steroid in einer Menge von 0,1 % bis 5 % (Gewicht/Gewicht) vorhanden ist.
Verwendung, wie in Anspruch 22 oder 23 beansprucht, worin das Steroid Hydrocortison ist.
Verwendung, wie in einem der Ansprüche 9 bis 24 beansprucht, worin das Medikament für die Anwendung am internen Analsphinkter bestimmt ist.
Verwendung, wie in einem der Ansprüche 9 bis 25 beansprucht, worin die zu behandelnde gutartige Analerkrankung Hämorrhoiden sind.
Verwendung, wie in irgendeinem der Ansprüche 9 bis 25 beansprucht, worin die zu behandelnde gutartige Analerkrankung Analfissuren sind.