JP4306837B2 - スクラルファート含有局所投与用医薬組成物 - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、スクラルファート含有局所投与用医薬組成物に関し、更に詳細には、スクラルファートを５０〜８０重量％含有し、かつ粘膜上層部位を酸性に保持するのに有効な量のｐＨ調整剤を含有する痔疾、膣炎及び尿道炎治療用医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
肛門直腸病及び当該領域の刺激の症状は、不快な疾病である。痔疾は肛門直腸領域の一般的な病気であって、内痔、外痔のいずれか一方又は両方である。肛門直腸疾患は、痒み、焦熱感、痛み、出血、漏液、突出、炎症、腫れなどの腸における一般的な不快感及び変化又はそれらのあらゆる組合せを特徴とする。これらの病気を種々の成功率で軽減させるべく多くの治療剤が試験されてきた。
【０００３】
膣炎は、主としてトリコモナス原虫の活動により、膣内乳酸菌の活動が低下もしくは停止することにより乳酸の生産が低下し、膣内が中性になってしまう。このため、雑菌が繁殖して炎症を起こす。
【０００４】
また、尿道炎は、主として物理的又は化学的刺激が原因となり、又は大腸菌等の細菌が繁殖することが原因になっている。
【０００５】
近年、スクラルファートを含有する痔疾用医薬組成物が提案されており、肛門直腸領域の中性条件下であっても、粘膜に対して一定の付着力を示すことが開示されている（特表平３−５０１６０５号公報）。
【０００６】
スクラルファートは、スクロースオクタ硫酸エステルの塩基性アルミニウム塩であり、従来、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍治療用の経口投与薬剤として用いられている。スクラルファートは胃液と反応して酸性下で粘着性のペーストとなり、胃壁、十二指腸壁に強固に張り付く。特に、潰瘍の生じた粘膜に顕著に張り付き、胃壁、十二指腸壁を胃液から保護する作用がある。また、化学療法もしくは放射線療法、又はそれらの両方を受けた患者に発生した口腔内潰瘍もしくは粘膜症についても、スクラルファート懸濁物を使用して、ある程度の成功を収めていることが報告されている。
【０００７】
上記のように、スクラルファート含有製剤を中性領域である肛門直腸領域で痔疾治療用薬剤として使用することが提案されている。提案された医薬組成物において、スクラルファートは、約０．１〜２５％の量で存在するが、０．０１〜０．１％の少量で、又は２５〜５０％の量で存在させることができる、と説明している。また、上記の特許公表公報記載の明細書中の実施例には、種々の具体的処方が開示されているが、スクラルファート含量はいずれも５％である。このようなスクラルファート含有痔疾用薬剤において、中性の粘膜上層部位へのスクラルファートの付着性が必ずしも十分ではなかった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
痔疾の治癒及び症状の軽減のために、スクラルファートを患部の損傷粘膜へ適用することが検討されており、実際に、スクラルファートを配合した痔疾の症状を軽減する薬剤が提案されている。しかしながら、肛門直腸疾患は、痒み、焦熱感、痛み、出血、漏液、突出、炎症、腫れなどの腸における一般的な不快感及び変化又はそれらのあらゆる組合せを特徴とする複雑な症状を示し、このような様々な症状を効率的に軽減又は解消するために、損傷粘膜への付着力を更に高めて、スクラルファートによる患部の保護効果及び治療効果が安定に持続させることが望まれている。また、これまでに、膣炎や尿道炎に対して、スクラルファートを適用したという例は報告されていない。そして、肛門直腸部分又は膣の患部は運動の際に収縮、伸長し、また座った姿勢等で強い圧力で圧迫されることがある。更に、排便排尿時に、粘膜上層部位は便又は尿によって強い摩擦を受ける。このような、物理的作用に対しても、スクラルファートが患部から脱着することのないように、安定した、高い付着力が持続することが要求されている。
【０００９】
肛門直腸領域、膣内又は尿道内における中性粘膜上層部位へのスクラルファートの付着力を向上させ、患部の保護と治療効果の持続性を促すことにより、治癒効果の強化を達成できるスクラルファート含有局所投与用医薬組成物の開発が望まれている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
スクラルファートを５０〜８０重量％の高比率で配合し、かつ患部の粘膜上層部位を酸性条件下、好ましくはｐＨ６〜３に保持するのに必要な量のｐＨ調整剤を配合することを特徴とする痔疾、膣炎又は尿道炎治療用薬剤組成物を提供する。本発明の薬剤組成物は、従来のスクラルファート含有痔疾用薬剤として報告されているものに比較して、中性条件下での粘膜付着力を大幅に向上させ、患部の保護効果及び治癒効果が安定して持続することに成功した。
【００１１】
【発明の実施の態様】
本発明者等は、スクラルファートの含量を大幅に高くするとともに、ｐＨ調整剤を配合することにより、肛門直腸部、膣部又は、尿道の中性粘膜上層部位へのスクラルファートの付着力が著しく向上することを見出し、本発明を完成した。
【００１２】
本発明の医薬組成物は、痔疾患者の患部に適用することにより、損傷した組織又は病巣に付着して保護バリヤーを形成し、痔疾、膣炎又は尿道炎に伴う種々の症状（炎症、刺激、痛み、痒み等）を緩和し、軽減できる。更に、本発明の医薬組成物は、スクラルファートに加えて、ｐＨ調整剤が配合されていることから、中性の粘膜上層部位をｐＨ６〜３に保持することにより、スクラルファートの付着力を高め、かつその高付着力を安定に維持することができる。
【００１３】
また、本発明の医薬組成物に、抗菌剤、抗炎症剤、局所麻酔剤、殺原虫剤、抗ヒスタミン剤等のような薬理活性物質を配合することにより、スクラルファートがこれら活性物質のキャリヤーとして作用し、これらの活性を長期間にわたって保持することもできる。これによって、一層の治療効果の改善を図ることができる。
【００１４】
本発明のスクラルファートとしては、スクロースオクタ硫酸エステルの塩基性アンモニウム塩であり、従来胃潰瘍又は十二指腸潰瘍として市販されているものを使用できるが、その他の二糖類ポリスルフェート−アルミニウム化合物を含むものとする。
【００１５】
スクラルファートの配合量は、薬剤組成物の合計重量に対して、５０〜８０％、好ましくは５０〜７０％である。後に実験例に基づいて詳しく説明するが、５０％未満の場合には、十分な付着力が得られない。また、８０％を越える場合、付着力のそれ以上の改善は期待できず、また、製剤技術上での問題も生じる。
【００１６】
本発明で使用するｐＨ調整剤は、クエン酸類（クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）、フマル酸ナトリウム、硫酸アルミニウムカリウム等から選択され、このうち、特にクエン酸二ナトリウムがスクラルファートの患部への付着促進作用の点で優れている。
【００１７】
本発明の薬剤組成物に配合できる、薬理活性物質としては、アクリノール、アルキルポリアミノエチルグリシン、イソプロピルメチルフェノール、塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム、塩化ベルベリン、塩化ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシジン、セチリミド、レゾルシン等の殺菌剤；酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン等の抗炎症剤；塩酸ジブカイン、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン、塩酸メチルエフェドリン等の局所麻酔剤；塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤等がある。さらに、必要に応じて、血管収縮剤、保護剤、刺激防止剤、鎮痛剤等の公知の薬剤の１種又は２種以上を適宜配合することができる。
【００１８】
本発明のスクラルファート含有医薬組成物は、局所投与用に適したどのような剤型であっても良い。例えば、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、坐剤、パッド、液体、フォーム又はエアロゾル等の剤型である。このような製剤を処方するのに適した担体は、医薬品又は化粧品の分野において、局所投与用又は局所塗布用に一般的に使用されているものである。
【００１９】
本発明の医薬組成物には、製剤上慣用的に使用されている各種添加剤、例えば、香料、精油、界面活性剤、軟膏用ベース、高級脂肪酸、噴射剤、増粘剤、保湿剤、シリコーン型液体及び固体希釈剤を適宜配合できる。
【００２０】
【実施例】
以下、実施例及び実験例により、本発明を更に詳しく説明する。しかしながら、これら実施例及び実験例は本発明を限定するものではない。
【００２１】
実施例１
（軟膏）
下記の成分を混合することにより、軟膏を処方した。

スクラルファートを除く各成分を混合して軟膏ベースを調製し、これに所定量のスクラルファートを添加、混合し、スクラルファートを約５４％含有する軟膏を得た。
【００２２】
実施例２
（ゲル）
下記の成分を混合することによりゲル組成物を処方した。

サムエットと精製水とを混合して水性ゲルを調製し、スクラルファートを添加混合して、スクラルファートを約５５％含有するゲル組成物を得た。
【００２３】
実施例３
（坐剤）
下記の成分を混合することにより、坐剤ベースを調製した。

上記坐剤ベースにスクラルファート１２５部を添加混合して、スクラルファートを約５６％含有する坐剤に成型した。
【００２４】
実施例４
（坐剤）
下記の成分を混合することにより、坐剤ベースを調製した。

上記坐剤ベースにスクラルファート１２０部を添加混合して、スクラルファートを約５５％含有する坐剤に成型した。
【００２５】
実験例１
実験動物として、体重２００〜３００ｇのウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットを１群１０匹用いた。
１群１０匹の上記ラットをネンブタール麻酔（４０ｍｇ／ｋｇ）下、正虫線切開し、腹膜を採取した。直ちに生理食塩水で３回洗浄し、試験に使用した。ポリプロピレン製キャップ（３８ｍｍ×内径１９ｍｍ）にシアノアクリル酸接着剤で試験坐剤を付着させた。また、ラット摘出腹膜の皮膚表面を塩化ビニール製支持板に付着させた。試験坐剤を少量の水で湿らせ、ラットから摘出下腹膜に付着させた。２００ｇの重りで３０秒間押さえた。１分後に手秤に試験坐剤を接続し、ラボジャッキを用いて一定速度（９０ｍｍ／ｍｉｎ）で引き離し、試験坐剤がラット腹膜から離脱するときの秤にかかる力を測定し、付着力とした。
【００２６】
［実験１］：スクラルファートの付着力に及ぼすスクラルファート含有量及びクエン酸二ナトリウムの存在による影響
スクラルファートの含有量を０〜１００％まで１０％刻みに設定した坐剤を作製して、中性条件下（クエン酸二ナトリウム不存在）と酸性条件下（クエン酸二ナトリウム４００ｍｇ存在）とにおける粘膜への付着力の影響を検討した。
【００２７】
（実験結果）
下記の表１に測定値を示した。
【表１】

【００２８】
また、この表の数値をグラフにプロットし、図１に示した。クエン酸二ナトリウムの存在下と非存在下 におけるスクラルファートの粘着力は、存在下の方が非存在下に比較して、いずれの場合も粘着力の向上が認められた。また、クエン酸二ナトリウムの存在下において、スクラルファートの含有量が５０〜８０％の範囲では、粘着力の急激な増加が認められた。
【００２９】
［実験２］
スクラルファートの含有量を、０〜５０％の範囲では２５％刻みで、５０〜８０％の範囲では１０％刻みで増量して配合し、中性条件（ｐＨ７．０）ないし酸性条件（ｐＨ１．０）の範囲におけるスクラルファートの粘着力を検討した。
【００３０】
（実験結果）
実験により得られた測定値は、表２に示す通りである。
【表２】

【００３１】
また、この表２の数値をグラフにプロットした。中性領域から酸性領域になるにしたがって、粘膜への付着力が増加する傾向が認められた。更に、付着力はｐＨ６．０付近からｐＨ４．０までは著しい増加を見せるが、ｐＨ４．０〜１．０では増加は緩やかになった。また、スクラルファート含有量は０〜８０％の間において、ほぼ濃度依存的に付着力が増加するが、特に５０〜８０％の範囲でｐＨ依存的に付着力が増加する傾向が認められた。
【００３２】
【発明の効果】
本発明のスクラルファート含有局所投与用医薬組成物は、ｐＨが中性領域にある粘膜上層部位において、スクラルファートの付着力が極めて高く、したがって、患部の保護効果及び治癒効果が高く、かつ長期にわたって安定持続する。本発明の医薬組成物は、少ない投与回数で優れた治療効果を達成することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実験例１の実験１の結果を示すグラフである。スクラルファート含有医薬組成物において、スクラルファートの粘膜への付着力に対するスクラルファート含有量及びクエン酸二ナトリウムの影響を示す。
【図２】 実験例１の実験２の結果を示すグラフである。スクラルファート含有医薬組成物において、適用時のｐＨ及びスクラルファート含有率が、スクラルファートの粘膜への付着力に及ぼす影響を示す。

Claims (9)

1. スクラルファートを５０〜８０重量％と粘膜上層部位をｐＨ６〜３に保持するのに有効な量のクエン酸二ナトリウムとを含有することを特徴とする局所投与用医薬組成物。
2. 更に、殺菌剤、抗炎症剤、局所麻酔剤及び抗ヒスタミン剤のいずれか１つ又は２つ以上を含有することを特徴とする請求項１記載の局所投与用医薬組成物。
3. スクラルファートを５０〜７０重量％含有することを特徴とする請求項１又は２記載の局所投与用医薬組成物。
4. 前記医薬組成物が、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、坐剤、パッド、液体、フォーム又はエアロゾルの剤型である請求項１〜３のいずれかの項記載の局所投与用医薬組成物薬剤。
5. 剤型が坐剤である請求項４記載の局所投与用医薬組成物。
6. 前記医薬組成物が、痔疾、膣炎又は尿道炎治療用である請求項１〜５のいずれかの項記載の局所投与用医薬組成物。
7. 前記医薬組成物が痔疾治療用である請求項６記載の局所投与用医薬組成物。
8. 前記医薬組成物が膣炎治療用である請求項６記載の局所投与用医薬組成物。
9. 前記医薬組成物が尿道炎治療用である請求項６記載の局所投与用医薬組成物。

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