KR100761051B1 - 점막염, 구내염 및 베체트 증후군 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 히알루론산, 글리시레틴산 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 점막염과 베체트 증후군과 같이 다습한 상피 표면의 동통, 염증 및 궤양 상태를 치료하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

점막염, 구내염 및 베체트 증후군 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical compositions for the treatment of mucositis, stomatitis and Behcet's syndrome}

본 발명은 구강, 구강 인두부, 식도, 질 및 직장과 같이 다습한 표면의 동통, 궤양 및 염증 상태 (예로서 점막염, 구내염 및 베체트 증후군을 들 수 있으나, 이로써 제한되지는 않음)의 치료를 위한 것으로서 히알루론산(hyaluronic acid), 글리시레틴산(glycyrrhetinic acid) 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

점막염과 구내염이라는 용어는 종종 혼용되기는 하지만 일반적인 몇가지 차이점을 포함할 수 있다. 점막염은 위장관에 영향을 미치는 것으로서 화학요법제나 이온화 방사선에 노출됨으로 인해 유발될 수 있는 독성 염증 반응을 일컫는다. 통상 점막염은 홍반성 화상형 변병으로서 또는 불규칙적이고 집중성 내지 산재성인 궤양성 변병으로서 나타난다.

구내염은 구강 점막에 영향을 미치는 것으로서 약리학적, 특히 화학요법 치료 또는 방사선 치료에 의해 야기되거나 악화될 수 있는, 궤양을 동반하거나 동반하지 않는 염증 반응을 의미한다. 구내염의 증상은 경미한 것에서부터 위중한 것까 지 있을 수 있는데, 위중한 구내염을 앓고 있는 환자는 입으로 음식을 전혀 섭취할 수 없다.

많은 여성들이 월경 주기중 어떤 시점에서 구강의 아프타성 궤양을 앓으며, 동시에 생식기, 특히 외음부와 질에서 같은 종류의 궤양을 앓는다. 때로는 이것이 매우 심해져서 요폐를 일으키면 강력한 진통제와 진정제가 필요하게 된다. 가장 중증인 경우를 베체트 증후군이라 한다.

이하의 명세서에서는, 보다 일반적인 용어인 점막염이 구내염을 표현하는데도 적절할 것이다. 점막염에 대한 연구는 작용을 예시하며 청구범위를 지지하다.

홍반성 점막염은 화합요법 치료 또는 방사선 치료에 노출된후 불과 3일만에, 보다 일반적으로는 5일 내지 7일 내에 나타날 것이다. 궤양성 점막염으로의 진행은 통상은 화학요법 치료를 시작한지 7일 내에 일어나며 경우에 따라서는 약물 치료를 중단해야 할 정도로 심해진다. 점막염은 구강과 구강 인두부는 물론 입에서 항문에 이르기까지의 위장관과도 관련이 있을 수 있다. 본 명세서에서는 구강, 구강 인두부, 식도 및 직장과 같이 용이하게 접근할 수 있는 부위에 영향을 미치는 점막염으로 한정한다.

화학요법 치료를 받는 환자중 많은 수 (30 내지 40%)가 정도는 다르지만 점막염을 경험하게 되므로 효과적이고도 간편한 치료가 절실하게 필요하다. 지금까지는 어떠한 효과적인 치료도 사실상 가능하지 않았으며, 진통제, 방부제 및 구강 위생 처치나 증상의 완화에 의해 이러한 문제점을 극복하려고 시도하였다.

또한, 점막염은 특히 카포시 육종과 관련이 있는 HIV 환자, 비호지킨 림프종 에 걸린 환자, 쇠약해진 노인 환자, 및 인터류킨-2, TNF, 인터페론, 림포카인-활성 림프구 등과 같이 BRM 치료를 받는 환자에서도 빈번하게 발생하기 때문에 이러한 문제점은 암 환자에게만 국한되는 것은 아니다.

놀랍게도, 히알루론산, 글리시레틴산 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 약학적 제제를 국소 투여하면 원인과 증세가 다양한 점막염과 구내염, 및 보다 일반적으로는 특히 치과용 기구 및 방사선 치료나 화학요법 치료에 의해 야기되는 구강 인두강(oropharynx cavity) 및 식도의 병변이 효과적으로 치료 및 예방된다는 것을 발견하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명은, 그 첫 번째 태양에서 활성 성분으로서 유효량의 히알루론산, 글리시레틴산 및 폴리비닐피롤리돈, 및 이와 혼합되는 것으로서 구강 인두부 및 식도와 같은 (그러나 이로써 한정되지는 않는) 상피 표면에 국소 투여하기에 적합하며 표면 상피에 부착된채 잔류해서 점성질의 윤활 물질을 형성하는 부형제 및 보조제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 다른 태양은 히알루론산, 글리시레틴산 및 폴리비닐피롤리돈을 이용하여 구강 점막과 같은 (그러나 이로써 한정되지는 않는) 상피 표면의 염증 상태, 특히 점막염 및 구내염의 국소 치료용 약제를 제조하는 것에 관한 것이다.

본 발명의 조성물은 구강 점막과 같은 (그러나 이로써 한정되지는 않는) 상피 표면 상에 막 형성 및 코팅 효과를 제공하는 약간 점성질인 액제(겔)의 형태이다.

히알루론산은 0.01 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.1중량%만큼 존재한다. 히알루론산은 나트륨염, 바람직하게는 생물학적 형태일 수 있으며, 분자량은 1.6 내지 2.2×10⁶ Da 이다.

폴리비닐피롤리돈 또는 포비돈(PVP)은 약학 기술에서 광범위하게 사용되는 현탁 및 결합제이다. 이것은 본 발명의 제제 중에 1 내지 20중량%, 바람직하게는 5 내지 10중량% 존재한다.

글리시레틴산은 0.01 내지 3중량%만큼 존재할 수 있다.

고분자량의 포비돈이 바람직하게 사용되는데, 그 예는 평균 분자량이 약 1,000,000인 포비돈 K-30 내지 K-120, 바람직하게는 포비돈 K-90이다.

본 발명의 조성물은 국소 투여용으로 적합한, 하기와 같은 부형제를 포함할 수 있다:

- 점도 증진제;

- 표면활성제;

- 안정화제 - 보존제;

- 향미제, 향신제, 감미제;

- 생물성 접착제(bioadhesive);

- 공가용화제(co-solubiliser).

상기 부형제의 예로는 셀룰로스 유도체, 아크릴산 또는 메타크릴산 중합체 또는 공중합체, 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜, 폴리에톡실화 수소화 피마자유, EDTA, 소듐 벤조에이트, 소듐 또는 포타슘 소르베이트, 덱스트린, 소듐 사카린, 아스파탐, 함수성 또는 액상 경구형의 제제에서 종래부터 사용되는 다른 부형제를 포함한다.

본 발명의 조성물은 항박테리아제, 소독제, 항진균제, 진통제, 항염증제, 완화제, 국소 마취제 등과 같이 상보적이거나 어떤 식으로든 유용한 활성을 갖는 다른 활성 성분을 더 포함할 수 있다. 적당한 항균제는 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 4급 암모늄염을 포함한다.

마지막으로, 본 발명의 조성물은 섀세 (sachet), 바이알, 앰플, 병 등에 1회분량 또는 수회분량 형태로 존재할 수 있다.

복용량은 치료할 병의 증세, 유형 및 확산 정도에 따라 달라질 것이나, 원칙적으로 필요에 따라서는 물에 희석한 10 내지 50㎖의 용액으로 바람직하게는 식사 전에 하루에 3번 이상 약 2 내지 3분 동안 세정하거나 가글하면 최상의 치료 및 예방 효과를 내기에 충분하다. 이러한 치료는 증세가 완화될 때까지, 보통은 5 내지 10일 동안 실시될 수 있다. 본 발명 제제의 성분은 독성이 있더라도 약하기 때문에 보다 장기적인 치료를 금할 필요가 없다.

본 발명에 따른 제제를 이용하여 생성한 바람직한 치료학적 결과는 히알루론산, 글리시레틴산 및 폴리비닐피롤리돈 사이의 상승적인 상호 작용과 구강 점막에 점착되는 제제가 노출된 신경 말단에 보호용 코팅을 제공할 수 있는 능력 모두에 의한 것이며, 따라서 통증을 감소시키고 상처의 치유를 촉진시키며 병변을 치유한다. 또한, 이 조성물의 보습 효과는 더 자극하는 병변으로부터 점막을 보호하기 때문에 효과적이다.

하기의 실시에는 본 발명을 더 상세하게 설명한다.

실시예 1

본 발명의 정성-정량적 조성물

소듐 히알루로네이트 0.1

글리시레틴산 0.06

PVP 9.0

말토덱스트린 6.00

프로필렌 글리콜 2.94

포타슘 소르베이트 0.3

소듐 벤조에이트 0.3

하이드록시에틸 셀룰로스 1.5

수소화 피마자유 PEG-40 0.27

디소듐 EDTA 0.1

벤즈알코늄 클로라이드 0.5

향료 (Glycyrrhiza Comp. 2717) 0.16

소듐 사카린 0.1

정제수 78.44

제조에 있어서, 물을 터보유화기에 넣은 다음, 포타슘 소르베이트, 소듐 벤조에이트 및 디소듐 EDTA의 혼합물을 가하고, 이어서 히알루론산 및 말토덱스트린을 가한다. 각 성분을 첨가할 때마다 혼합물을 교반하여 성분들을 완전히 용해시킨다. 이후, 진공(30mmHg)하에 교반하면서 PVP를 서서히 가하여 완전히 용해시킨다. 이어서, 소듐 사카린과 하이드록시에틸셀룰로스를 순차적으로 가하고, 전부를 진공시키고 교반하에 두어서 완전하게 용해시킨다. 이어서, 수소화된 피마자유 40/OE와 향료, 벤즈알코늄 클로라이드, 및 프로필렌 글리콜과 글리시레틴산의 혼합물을 순서대로 가하고 각 성분이 첨가된 후에는 교반하여 성분들을 완전하게 용해시킨다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 진공하에 30분 동안 교반한다.

본 발명의 농축 단계에 있어서는, 전술한 조성물 10㎖ 또는 15㎖를 섀세 또는 1회 용량의 바이알에 분산시켜서 사용하기 전에 30 내지 50㎖의 물로 희석하도록 한다; 본 발명의 제품화에 있어서는, 전술한 조성물을 농도가 50%가 되도록 정제수로 희석하고 200㎖ 또는 300㎖을 병에 담는다.

실시예 2

임상 시험

30 내지 60세인 30명의 환자를 평가하는데, 이중 10명은 항레트로바이러스 치료를 받고 있는 30 내지 40세의 AIDS 환자이다. 환자들을 여러 가지 병인의 염증성 구강 병원균에 감염시켰다.

12명의 경우에는 구강 인두부성 점막염;

4명의 경우에는 구강의 아프타성 병변;

4명의 경우에는 외상후 병변;

3명의 경우에는 구강의 편평 태선;

3명의 경우에는 방사선 치료에 의해 유발되는 구내염;

3명의 경우에는 구강의 외과적 부작용;

1명의 경우에는 백반증.

15㎖ 섀세에 들어있는 실시예 1의 조성물을 물에 1:4의 비율로 희석하여 환자들을 치료하였다. 약간 점성인 용액을 입안에 2 내지 3분간 동안 넣고 가글링하고 입안 이리저리 움직여서 구강 점막의 전체 표면에 고루 퍼지도록 하였다. 이어서 용액을 뱉어냈다.

이 제제를 7일 동안 계속해서 하루에 3번 식사하기 60분 전에 사용하였다.

치료가 끝나면, 염증과 변병과 확산 범위, 고형 및 반고형 음식물과 액체에 대한 섭취 장애 감소나 소멸, 및 생성물의 활성 기간을 평가하였다.

첫번째 투여후 이미 80% 이상의 환자가 수시간 내에 통증이 감소해서 음식물 섭취가 가능해지는 것을 경험하였다. 이 효과는 3시간 내지 4시간 지속되었다.

치료를 받은 환자의 약 60%에서 치료후 3 내지 4일 후에 구강 점막의 병변이 치유되었다. 치료가 끝난 후에는 그 비율이 90%에 이르렀다. 나머지 3명의 경우에서만 병인 상태가 지속되었지만, 치료 초기와 비교해서는 증세가 호전되어 삶의 질이 현저하게 개선되었으며 정상적이고 차별화된 식사로 복귀하였다.

실시예 3

인후 통증 (인후염)을 앓고 있는 2명의 환자는 진통제나 다른 국소 제제로 통증을 완화할 수 없었다. 이 환자들을 15㎖의 섀세에 들어있는 실시예 1의 조성물 을 물에 1:4의 비율로 희석하여 치료하였다. 이 용액을 입안에 약 1분 동안 넣고 가글링하여 인후 조직과 잘 접촉시켰다. 이어서 이 용액을 뱉어냈다. 10분 안에 환자들은 인후 증상이 현저하게 완화되었음을 경험하였으며, 이러한 증상의 완화가 수시간 동안 지속되었다.

Claims (9)

1. 활성 성분으로서 유효량의 히알루론산, 글리시레틴산 및 폴리비닐피롤리돈, 및 이와 혼합된 국소 투여용으로 적합한 부형제 및 보조제를 포함하는 상피 표면의 염증성 질환 치료용 약학 조성물.
2. 제1항에 있어서, 점도 증진제, 계면활성제, 안정화제-보존제, 향미제, 향신제, 감미제, 생물성 접착제, 또는 공가용화제를 더 포함하는 조성물.
3. 제2항에 있어서, 셀룰로스 유도체, 아크릴산 또는 메타크릴산 중합체 또는 공중합체, 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜, 폴리에톡실화 수소화 피마자유, EDTA, 소듐 벤조에이트, 소듐 또는 포타슘 소르베이트, 덱스트린, 소듐 사카린, 또는 아스파탐을 더 포함하는 조성물.
4. 제1항 내지 3항중 어느 한항에 있어서, 항박테리아제/소독제, 항진균제, 진통제, 항염증제, 완화제, 또는 국소 마취제 더 포함하는 조성물.
5. 삭제
6. 삭제
7. 제1항에 있어서, 하기와 같은 조성을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.

   소듐 히알루로네이트 0.1

   글리시레틴산 0.06

   PVP 9.0

   말토덱스트린 6.00

   프로필렌 글리콜 2.94

   포타슘 소르베이트 0.3

   소듐 벤조에이트 0.3

   하이드록시에틸 셀룰로스 1.5

   수소화 피마자유 PEG-40 0.27

   디소듐 EDTA 0.1

   벤즈알코늄 클로라이드 0.5

   향료 (Glycyrrhiza Comp. 2717) 0.16

   소듐 사카린 0.1

   정제수 78.44
8. 제 1 항에 있어서, 구강 점막, 구강 인두부, 또는 식도 안쪽의 염증 상태, 또는 질 또는 직장의 점막의 염증 상태를 국소적으로 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 조성물.
9. 제 8 항에 있어서, 상기 염증 상태는 점막염, 구내염, 전정염, 또는 베체트 증후군인 것을 특징으로 하는 조성물.