CZ301461B6 - Farmaceutický prostredek - Google Patents

Abstract

Farmaceutický prostredek jako úcinnou složku obsahuje 0,01 až 5 % hmotnostních kyseliny hyaluronové, 0,01 až 3 % hmotnostní kyseliny glycyrrhetinové a 1 až 20 % hmotnostních polyvinylpyrrolidonu ve smesi s pomocnými látkami a dalšími prísadami pro místní podání. Dále muže prostredek obsahovat látky pro zvýšení viskozity, smácedla, stabilizacní a konzervacní cinidla, látky pro úpravu chuti, etherické oleje, sladidla, bioadhezivní látky a pomocná rozpouštedla nebo také deriváty celulózy, polymery nebo kopolymery kyseliny akrylové a methakrylové, ethylenglykol nebo propylenglykol, polyethoxylovaný hydrogenovaný ricinový olej, EDTA, benzoát sodný, sorban sodný nebo draselný, dextriny, sodnou sul sacharinu nebo aspartam.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku pro léčení bolestivých ulcerativních a zánětlivých stavů na sliznici ústní, v hrtanu, jícnu a také v pochvě a konečníku, včetně zánětů sliznic a Behcetova syndromu.

Dosavadní stav techniky

Pojem zánět sliznic a stomatitis se často užívá střídavě, může však jít o patologické stavy, které jsou poněkud odlišné. Zánět sliznice popisuje toxickou zánětlivou reakci v žaludeční a střevní i? soustavě, přičemž tento zánět může být výsledkem působení chemických látek nebo ionizačního záření. V typických případech se zánět sliznice projevuje zčervenáním, popřípadě tvorbou puchýřků nebo jako místní až difusní zvředovatění sliznice.

Jako stomatitis se označuje zánětlivá reakce, která postihuje sliznici dutiny ústní, popřípadě '20 s tvorbou vředů a může být vyvolána nebo zhoršena chemoterapeutickými látkami nebo zářením. Stomatitis může být mírná až velmi závažná, takže nemocný se závazným poškozením nemůže přijímat ústy potravu.

U řady žen se vyskytují v ústní dutině afty v určitém období menstruačního cyklu a současně se mohou vyskytovat podobné afekce i v pohlavní ústrojí, zvláště na zevním genitálu a v pochvě. Tyto afekce jsou někdy velmi závažné a mohou vyvolat zadržování moči a vyžadují použití silných analgetických prostředků a sedativ. Nejzávažnější forma takového postižení se označuje jako Behcetův syndrom.

jo V následujícím popisu bude obecnější pojem zánět sliznice používán také pro označení stomatitidy. Popsané klinické zkoušky byly prováděny také u nemocných, jejichž onemocnění bylo označeno jako zánět sliznice.

Erythematosní zánět sliznice se může objevit již 3 dny po začátku chemoterapie nebo radioterapie, v typických případech se však objevuje v rozmezí 5 až 7 dnů po zahájení tohoto léčení. Postup až ke zvředovatění se v typických případech objevuje kolem sedmého dne od zahájení chemoterapie a v některých případech může být tak závažný, že si vyžádá přerušení léčení. Zánět sliznice může zahrnovat ústní dutinu i hrtan a také celou zažívací soustavu od dutiny ústní až ke konečníku. Většinou se pozornost soustředí na zánět sliznice, který postihuje snadno přístupné oblasti, jako je dutina ústní, hrtan, jícen a konečník.

Vzhledem k tomu, že vysoký podíl 30 až 40 % nemocných, u nichž byla zahájena chemoterapie, má zánět sliznice v různém stupni, je zřejmé, že by bylo zapotřebí mít k dispozici účinné způsoby léčení. Až do dnes však není k dispozici žádné účinné léčení, takže je problém stále ještě řešen používáním analgetických a antiseptických látek, hygienických opatření a léčením jednotlivých příznaků.

Uvedený problém není omezen na nemocné se zhoubnými nádory vzhledem k tomu, že se záněty sliznic často objevují také u nemocných s infekcí HIV, zvláště v případě spojení s Kaposiho sar?o korném, u nemocných s lymfomy, odlišnými od Hodgkinova typu, u kachektických starých nemocných a u nemocných, kterým se podává například interleukin-2, TNF, interťerony, lymťocyty, aktivované lymfokinem a podobně.

Podstata vynálezu

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že místní podání farmaceutického prostředku, který obsahuje kyselinu hyaluronovou, kyselinu glycyrrhetinovou a polyvinylpyrrolidon představuje účinné léčebné a preventivní opatření při zánětu sliznic a stomatitidě různého původu a různé závažnosti, obecně jde o poškození oro-faryngeální dutiny a jícnu, zvláště o patologické stavy, vyvolané zubolékařským ošetřením, radioterapií nebo chemoterapií.

io Podstatu vynálezu proto tvoří farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje 0,01 až 5 % hmotnostních kyseliny hyaluronové, 0,01 až 3 % hmotnostní kyseliny glycyrrhetinové a l až 20 % hmotnostních polyvinylpyrrolidonu ve směsi s pomocnými látkami a dalšími přísadami za vzniku viskózního materiálu, který lne na povrch epithelu a je vhodný pro místní podání na epiteliální povrchy, například v orofaryngeální oblasti a jícnu.

Součást podstaty vynálezu tvoří také použití kyseliny hyaluronové, glycyrrhetinové a polyvinylpyrrolidonu pro výrobu farmaceutického prostředku pro místní léčení zánětlivých stavů epitheliálníeh povrchů, zvláště zánětu sliznice a stomatitidy, avšak bez omezení na ústní sliznic i.

Kyselina hyaluronová je přítomna v množství 0,01 až 5% hmotnostních, s výhodou 0,1 % hmotnostních. Tuto kyselinu je také možno použít ve formě sodné soli, s výhodou jde o sůl biotechnologického původu s molekulou hmotnostní v rozmezí 1,6 až 2,2 x 10⁶.

Polyvinylpyrrolidon (PVP) je suspenzní činidlo a pojivo, široce užívané ve farmaceutickém prů25 myslu. Prostředky podle vynálezu tuto látku obsahují v množství 1 až 20, s výhodou 5 až 10 % hmotnostních,

Kyselina glycyrrhetinová je přítomna v množství 0,01 až 3 % hmotnostní.

Jako polyvinylpyrrolidon se s výhodou užívají molekuly s vysokou molekulovou hmotností, jako polyvinylpyrrolidon K-30 až K-120, s výhodou K-90 se střední molekulovou hmotností přibližně 1,000.000.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat vhodné pomocné látky pro místní podání, například

- látky, zvyšující viskozitu,

- smáčedla,

- stabilizační nebo konzervační činidla,

- látky pro úpravu chuti, etherické oleje, sladidla,

- bioadhezivní látky,

- pomocné rozpouštědlo.

Jako příklad pomocných látek je možno uvést deriváty celulózy, polymery nebo kopolymery akrylové nebo methakrylové kyseliny, ethylenglykoly nebo propylenglykoly, polyethoxylovaný hydrogenovaný ricinový olej, EDTA, benzoát sodný, sorban sodný nebo draselný, dextriny, sodnou sůl sacharirtu, aspartam a další pomocné látky, běžně užívané při výrobě kapalných lékových forem.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat ještě další účinné složky s odlišnou účinností, například antibakteriální látky nebo desinfekční prostředky, látky proti plísním, analgetika, protizánětlivé látky, změkčovadla, místní anestetika a podobně. Vhodnými anti mikrobiálními látkami jsou například kvartémí amoniové soli, jako benzalkoniumchlorid.

. 9 CZ 301461 B6

Farmaceutický prostředek podle vynálezu může být balen po jednotlivých dávkách nebo v baleních s větším počtem dávek, například v sáčcích, lahvičkách, ampulích, lékovkách a podobně.

Dávky budou záviset na celé řadě okolností, například na závažnosti, typu a rozsahu léčeného onemocnění. Obvykle se však užije jako výplach nebo kloktadlo v jediné dávce 10 až 50 ml roztoku, popřípadě zředěného vodou, kloktá se 2 až 3 minuty 3krát denně nebo vícekrát, s výhodou před jídlem, toto dávkování by mělo být dostatečné k dosažení optimálního léčebného nebo preventivního účinku. Léčení je možno protáhnout až do vymizení příznaků, obvykle léčení trvá 5 až 10 dnů. Není však námitek proti delší době léčení vzhledem k tomu, že prostředek je netoxický io nebo má jen nepatrnou toxicitu.

Příznivé léčebné výsledky, kterých je možno dosáhnout při použití farmaceutického prostředku podle vynálezu, je možno připisovat synergním interakcím mezi kyselinou hyaluronovou, kyselinou glycyrrhetinovou a polyvinylpyrrolidonem a schopnosti prostředku lnout ke sliznici dutiny ústní a zajistit tak ochranný povlak pro exponovaná nervová zakončení a tím dosáhnout snížení bolestivosti a zajizvení a hojení poškozených míst. Mimoto má příznivý vliv také zvlhčovači účinek farmaceutického prostředku, který brání sliznice před dalším podrážděním a poškozením.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Farmaceutický prostředek podle vynálezu má například následující složení: (% hmotn.) hyaluronát sodný 0,1 kyselina glycyrrhetinová 0,06

PVP 9,0 maltodextrín 6,00 propylenglykol 2,94 sorban draselný 0,3 benzoát sodný 0,3 hydroxyethylcelulóza 1,5 hydrogenovaný ricinový olej PEG^IO 0,27 dísodná sůl EDTA 0,1 benzalkoniumchlorid 0,5 parfém (Glycyrrhiza Comp. 2717) 0,16 sodná sůl sacharinu 0,1 čištěná voda 78,44

Prostředek se připravuje tak, že se voda vloží do turboemulgátoru, přidá se směs sorganu draselného, benzoátu sodného a disodné soli EDTA a pak kyselina hyaluronové a maltodextrín. Po každém přidání se směs míchá až do úplného rozpuštění složek. Pak se pomalu za míchání a za podtlaku 30 mmHg přidá PVP až do úplného rozpuštění. Pak se přidá sodná sůl sacharinu a hydroxyethylcelulóza a výsledná směs se míchá za podtlaku až do vytvoření homogenní směsi. Po této době se přidá hydrogenovaný ricinový olej 40/ΘΕ a parfém, benzalkoniumchlorid a směs propylenglykolu a kyseliny glycyrrhetinové v uvedeném pořadí, přičemž po přidání každé složky

-3CZ 301461 B6 se směs míchá až do úplného rozpuštění. Po skončeném přidávání se směs míchá za podtlaku ještě 30 minut.

V případě koncentrovanějšího prostředku se užije 10 nebo 15 mí svrchu uvedeného prostředku a 5 toto množství se uloží do polštářků nebo do lahviček s obsahem jednotlivé dávky, před použitím se toto množství ředí přidáním 30 až 50 ml vody. V případě prostředku, určeného pro okamžité použití se svrchu uvedená směs zředí čištěnou vodou na 50 % a do lahviček se uloží 200 nebo

300 ml této směsi.

Příklad 2

Klinické pokusy

Prostředek byl vyzkoušen na 30 nemocných ve věku 30 až 60 let. 10 nemocných trpělo AIDS a byla jim podávána antiretrovirová léčba, věk těchto nemocných byl 30 až 40 let. Všichni nemocní trpěli zánětlivými stavy v ústní dutině, původ těchto stavů byl různý:

případů zánětu oropharyngeální dutiny, případy aftů v dutině ústní,

4 případy po přímém poškození, případy lichém planus v dutině ústní, případy stomatitidy, vyvolané radioterapií, případy vedlejších účinků po chirurgických zákrocích, případ leukoplakie.

Při léčení nemocných byl použit prostředek podle příkladu 1 v polštářcích po 15 ml, prostředek byl ředěn vodou v poměru 1:4. Slabé viskózní roztok byl udržován v dutině ústní 2 až 3 minuty za stálého kloktání tak, aby došlo k homogennímu rozdělení prostředku po celém povrchu ústní sliznice. Pak byl roztok odstraněn.

Prostředek byl užit 3krát denně 60 minut před jídlem po 7 po sobě jdoucích dnů.

Na konci léčení byl hodnocen rozsah zánětů a jiných poškození, snížení nebo vymizení obtížného polykání v případě tuhé a polotuhé stravy nebo kapalin a trvání účinnosti prostředku.

Již po prvním podání bylo možno pozorovat u 80 % nemocných v průběhu několika hodin snížení bolestivosti, což jim umožnilo přijímat potravu. Účinek trval 3 nebo 4 hodiny,

K hojení poškozených míst na sliznici dutiny ústní došlo již po 3 až 4 dnech léčení u přibližně

60 % nemocných. Na konci léčení podíl vyléčených stoupl na 90 %. Pouze u zbývajících 3 případů přetrvává patologický stav, avšak se zlepšenými příznaky ve srovnání se stavem na začátku léčení, takže došlo ke zřetelnému zlepšení a k možnosti přijímat běžnou stravu.

Příklad 3

Dva nemocní, trpící bolestmi v hrtanu a dutině ústní, museli používat analgetika nebo místní prostředky pro snížení bolestivosti. Těmto nemocným byl podán prostředek z příkladu 1 v polštářcích s obsahem 15 ml prostředku po zředění vodou v poměru 1:4. Roztok byl udržován v ústech po dobu přibližně 1 minuty tak, aby bylo dosaženo dobrého styku se sliznicemi až do nosohltanové dutiny. Pak byl roztok odstraněn. V průběhu 10 minut došlo k dramatickému snížení bolestivých příznaků a toto zlepšení trvalo několik hodin.

Claims (7)

1. PATENTOVĚ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinné složky obsahuje

   5 0,01 až 5 % hmotnostních kyseliny hyaluronové, 0,01 až 3 % hmotnostní kyseliny glycyrrhetinové a l až 20 % hmotnostních polyvinylpyrrolidonu ve směsi s pomocnými látkami a dalšími přísadami pro místní podání.
2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje látky pro zvýšení viskozity, smáčedla, stabilizační a konzervační činidla, látky pro úpravu chuti, io etherické oleje, sladidla, bioadhezivní látky a pomocná rozpouštědla.
3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že dále obsahuje deriváty celulózy, polymeiy nebo kopolymery kyseliny akrylové a methakrylové, ethylenglykol nebo propylenglykol, po lyethoxyl ováný hydrogenovaný ricinový olej, EDTA, benzoát sodný, sorban sodný nebo draselný, dextriny, sodnou sůl sacharinu nebo aspartam.

   15
4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až3, vyznačující se tím, že dále obsahuje další složky s doplňkovým účinkem.
5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že dále obsahuje antibakteriální nebo desinfekční látky, látky proti plísním, analgetika, protizánětlivé látky, změkčovadla nebo místní anestetika.

   20
6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje následující složky:

   Složka_% hmotnostní

   Hyaluronát sodný 0,1

   Kyselina glvcyrrhetinová 0,06

   25 Polyvinylpyrrolidon 9,0

   Maltodextrin 6,00

   Propylenglykol 2,94

   Sorban draselný 0,3

   Benzoát sodný 0,3

   30 Hydroxyethylcelulóza 1,5

   Hydrogenovaný ricinový olej PEG-40 0,27 Disodná sůl kyselinyethylendiamintetraoctovc 0,1

   Benzalkoniumchlorid 0,5

   35 Parfém (Glycyrrhiza Comp. 2717) 0,16

   Sodná sůl sacharinu 0,1

   Čištěná voda 78,44
7. 7. Použití kyseliny hyaluronové, glycyrrhetinové a polyvinylpyrrolidonu pro výrobu farmaceu40 tických prostředků pro místní podání při zánětíivých stavech ústní sliznice nebo orofaryngeální sliznice a sliznice jícnu, zvláště v případě mucositis a stomatitis a také v případě zánětů pochvy a konečníku včetně vestibulitis a Behcetova syndromu.