NO329574B1 - Farmasøytiske sammensetninger for behandlingen av smertefulle inflammatoriske og ulcerøse tilstander av fuktige epiteloverflater slik som mukositt, stomatitt og Behcets syndrom - Google Patents

Abstract

Farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktive ingredienser effektive doser av hyaluronsyre, glycyrrhetinsyre og polyvinylpyrrolidon, for behandlingen av smertefulle, inflammatoriske og ulcerøse tilstander i fuktige epiteloverflater slik som mukositt og Behcets syndrom.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske sammensetninger inneholdende hyaluronsyre, glycyrrhetinsyre og polyvinylpyrrolidon for behandlingen av de smertefulle ulcerøse og inflammatoriske tilstander i fuktige overflater inklusive munnen, orofarynks, øsofagus, vagina og rektum (inklusive mukositt, stomatitt, Behcets syndrom), samt at foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av sammensetningene.

Oppfinnelsens tekniske bakgrunn

Begrepene mukositt og stomatitt anvendes ofte omvekslende, men kan inkludere noen generelle forskjeller. Mukositt beskriver en toksisk inflammatorisk reaksjon som påvirker det gastrointestinale system, som kan skyldes eksponering for kjemoterapeutiske midler eller ioniserende stråling. Mukositt manifesteres typisk som en erytematøs, forbrenningslignende lesjon eller som vilkårlige, fokale-til-diffuse, ulcerøse lesjoner.

Stomatitt refererer til en inflammatorisk reaksjon som påvirker den orale mukosa, med eller uten ulcerasjon, som kan forårsakes eller intensiveres ved farmakologiske, spesielt kjemoterapeutiske behandlinger, eller ved radioterapi. Stomatitt kan strekke seg fra mild til alvorlig; pasienten med alvorlig stomatitt er ut av stand til å ta noe med munnen.

Mange kvinner får oral aftøs ulcerasjon på spesielle tider i menstruasjonssyklusen og får samtidig den samme type ulcuser i genitalområde, spesielt vulva og vagina. Dette er noen ganger svært alvorlig og kan forårsake retensjon av urin og kreve sterke smertestillende midler og sedativer. Den mest alvorlige formen kalles Behcets syndrom.

I den følgende beskrivelse vil det mer generelle begrep mukositt bli brukt også for å indikere stomatitt i ordets egentlige betydning. Studien av mukositt eksemplifiserer virkningen og støtter kravet.

Erytematøs mukositt kan bli tydelig så tidlig som tre dager etter eksponering for kjemoterapi eller radioterapi, men mer typisk innen fem til syv dager. Progresjon til ulcerøs mukositt skjer typisk innen syv dager etter starten på kjemoterapi og kan noen ganger nå slik alvorlighet at det gjør det nødvendig å avbryte den farmakologiske behandling. Mukositt kan involvere munnen og orofarynks samt det gastrointestinale system fra munnen til anus. Her innskrenker vi erfaringen til mukositt som påvirker de lett tilgjengelige områder slik som munn, orofarynks, øsofagus og rektum.

Fordi en høy prosent (fra 30 til 40 %) av pasienter som mottar kjemoterapi vil utvikle mukositt i varierende grad, er det et sterkt behov for en effektiv, praktisk behandling. Til dags dato er faktisk ingen effektive behandlinger tilgjengelig, og forsøk har blitt gjort for å løse problemet ved anvendelse av analgetika, antiseptika og oral hygieneforhåndsregler eller lindring av symptomer.

Videre er ikke problemet begrenset til cancerpasienter, fordi mukositt hyppig også forekommer hos HIV-pa si ente r, spesielt når assosiert med Kaposis sarkom, i pasienter

rammet av nonHodgkins lymfom, i svekkede eldre pasienter og i pasienter som mottar BRM-behandlinger som interleukin-2, TNF, interferoner, lymfokin-aktiverte lymfocytter og lignende.

Redegjørelse for oppfinnelsen

Det har nå overraskende blitt funnet at den topiske administrasjon av en farmasøytisk formulering inneholdende hyaluronsyre, glycyrrhetinsyre og polyvinylpyrrolidon gir en effektiv terapeutisk og forebyggende behandling for mukositt og stomatitt av forskjellig opprinnelse og alvorlighet og, mer generelt, av lesjonene i det orofarynkske hulrom og øsofagus, spesielt de forårsaket av tann-anordninger og av radio- eller kjemoterapi.

Derfor tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse, i et første aspekt, farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktive ingredienser effektive doser av 0,01-5 vekt% hyaluronsyre, 0,01-3 vekt% glycyrrhetinsyre og 1-20 vekt% polyvinylpyrrolidon, i blanding med eksipienser og adjuvantia for å danne en viskøs og smørende substans som forblir klebende til overflateepiteliumet egnet for topisk administrasjon til epiteloverflater slik som orofarynks og øsofagus.

Et videre aspekt av oppfinnelsen vedrører anvendelsen av hyaluronsyre, glycyrrhetinsyre and polyvinylpyrrolidon for fremstillingen av medikamenter for den topiske behandling av inflammatoriske tilstander av den orale mukosa og kledning av orofarynks og øsofagus, spesielt mukositt og stomatitt, og mukosa i vagina og rektum (inklusive vestibulitt og Behcets syndrom).

Detallert redegjørelse for oppfinnelsen

Sammensetningene av oppfinnelsen er i form av en svakt viskøs væske (gel) som gir en filmdannende og beleggende effekt på epiteloverflatene slik som den orale mukosa.

Hyaluronsyre er til stede i vektprosenter som strekker seg fra 0,01 til ca 5 %, fortrinnsvis ca 0,1 %. Hyaluronsyre kan også være i form av natriumsaltet, fortrinnsvis av biologisk opprinnelse, med molekylvekt som strekker seg fra 1,6 til 2,2 IO<6> Da.

Polyvinylpyrrolidon eller povidon (PVP), et suspensjons- og bindemiddel vidt anvendt i farmasøytisk teknikk. Det er til stede i formuleringene av oppfinnelsen i vektprosenter som strekker seg fra 1 til 20 vekt%, fortrinnsvis mellom 5 og 10 %.

Glycyrrhetinsyre kan være tilstede i vektprosenter som strekker seg fra 0,01 til 3 vekt%.

Høymolekylær povidon anvendes fortrinnsvis, for eksempel povidoner på K-30 til K-120, fortrinnsvis povidon K-90, som har en gjennomsnittelig molekylvekt på ca 1.000.000.

Sammensetningene av oppfinnelsen kan inneholde egnede eksipienser for topisk administrasjon slik som: viskositetsøkende midler;

surfaktanter;

stabiliseringsmidler - preservativer;

smaksstoffer, duftstoffer, søtningsmidler;

bioadhesiver;

ko-løsningsmidler.

Eksempler på nevnte eksipienser omfatter cellulosederivater, akryl- eller metakrylsyrepolymerer eller kopolymerer, etylen- eller propylenglykoler, polyetoksylert hydrogenert ricinusolje, EDTA, natriumbenzoat, natrium- eller kaliumsorbat, dekstriner, natriumsakkarin, aspartam og andre eksipienser konvensjonelt anvendt i formuleringen av munnskyller eller flytende orale former. Sammensetningene av oppfinnelsen kan videre inneholde andre aktive ingredienser, slik som antibakterielle midler/desinfiseringsmidler. Passende antimikrobielle midler inkluderer kvaternære ammoniumsalter slik som benzalkoniumklorid.

Til sist kan sammensetningen av oppfinnelsen fremstilles som enkle eller multidoseformer, for eksempel i porsjonspakker, liten medisinflaske, ampuller, flasker og lignende.

Dosering vil avhenge av flere faktorer, slik som alvorlighet, type og omfang av sykdommen som behandles: i prinsippet vil imidlertid en vask eller gurgling med 10-50 ml løsning, eventuelt fortynnet i vann, for en tid på ca opp til to eller tre minutter tre ganger eller mer daglig, fortrinnsvis før måltider, være tilstrekkelig for å gi en optimal terapeutisk eller forebyggende respons. Behandlingen kan forlenges inntil bedring av symptomer, vanligvis i 5-10 dager. Mer forlengede behandlinger er ikke kontraindikert med tanke på den lave, hvis noen, toksisitet av komponentene i formuleringen av oppfinnelsen.

De fordelaktige terapeutiske resultater oppnådd ved anvendelse av formuleringene i henhold til oppfinnelsen skyldes både de synergistiske interaksjoner mellom hyaluronsyre, glycyrrhetinsyre og polyvinylpyrrolidon og formuleringens evne til å adhere til den orale mukosa som gir et beskyttende belegg for de eksponerte nerveendre, og derfor reduksjon av smerte og fremming av leging og helbredelse av lesjoner. Videre har den bløtgjørende effekt av sammensetningene fordelaktig effekt fordi den beskytter mukøse membraner fra ytterligere irriterende lesjoner.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen i større detalj.

Eksempel 1

Kvali-kvantitativ sammensetning prosentvis komposisjon

For fremstillingen plasseres vann i et turboemulgeringsapparat, deretter tilsettes en blanding av kaliumsorbat, natriumbenzoat og dinatrium-EDTA, etterfulgt av hyaluronsyre og maltodekstrin. Blandingen omrøres etter hver tilsetning inntil fullstendig oppløsning av komponentene. Etter det tilsettes PVP langsomt under omrøring og vakuum (30 mmHg) inntil fullstendig oppløsning. Sa tilsettes deretter natriumsakkarin og hydroksyetylcellulose, det hele underkastes vakuum og etterlates under omrøring inntil fullstendig oppløsning. Etterpå tilsettes hydrogenert ricinusolje 40/OE og lukt, benzalkoniumklorid, og en blanding av propylenglykol og glycyrrhetinsyre i denne rekkefølge, omrøring etter hver tilsetning inntil fullstendig oppløsning av komponentene. Når tilsetningene er fullført, omrøres blandingen under vakuum i 30 minutter.

For den konsentrerte utgave av oppfinnelsen fordeles 10 ml eller 15 ml av sammensetningen rapportert over i porsjonspakker eller monodosemedisinflasker, som skal fortynnes med 30-50 ml vann før anvendelse; forklar-til-å-bruke utgaven av oppfinnelsen fortynnes sammensetningen rapportert over med renset vann til en konsentrasjon på 50 % og 200 ml eller 300 ml fordeles i flasker.

Eksempel 2

Kliniske forsøk

Tretti pasienter, med alder fra 30 til 60 år, ble evaluert, 10 av dem var AIDS-pasienter, i alder fra 30 til 40 år, som mottok antiretroviral terapi. Pasienter ble påvirket med inflammatoriske patologier i det orale hulrom av forskjellig etiologi: 12 tilfeller med orofaryngeal mukositt; 4 tilfeller med aftøse lesjoner i det orale hulrom; 4 tilfeller med post-traumatiske lesjoner; 3 tilfeller med Lichen Planus i det orale hulrom; 3 tilfeller med radioterapiindusert stomatitt; 3 tilfeller med oral hulrom-kirurgi bieffekter;

1 tilfelle med levkoplaki.

Pasientene ble behandlet med sammensetningen i eksempel 1 i 15 ml porsjonspakker fortynnet i vann i et 1:4 forhold. Den svakt viskøse løsning ble holdt i munnen i 2-3 minutter mens den ble gurglet og virvlet rundt for å oppnå homogen fordeling på hele overflaten av den orale mukosa. Løsningen ble deretter sluppet ut.

Formuleringen ble anvendt tre ganger om dagen, 60 minutter før spisetid i syv etterfølgende dager.

Ved slutten av behandlingen ble omfanget av inflammasjon og lesjoner, minskningen eller forsvinning av dysfagi forfaste og semi-faste matvarer, og væsker, og varigheten av aktiviteten til produktet evaluert.

Allerede etter den første administrasjon merket mer enn 80 % av pasientene innen noen få timer smertereduksjon for å tillate matinntak. Effekten varte tre eller fire timer.

Helbredelse av lesjonene i den orale mukosa forekom allerede etter 3-4 dager med behandling i ca 60 % av behandlede tilfeller. Prosentandelen nådde 90 % ved slutten av behandlingen. I de gjenstående tre tilfeller fortsatte bare en patologisk tilstand, men med forbedrede symptomer sammenlignet med begynnelsen av behandlingen, som uansett gir en bemerkelsesverdig forbedring av livskvalitet og gjenoppretting av en normal, differensiert diett.

Eksempel 3

To pasienter med halssmerte (sår hals) var ikke i stand til å oppnå lindring med analgetika eller andre topiske midler. Pasienter ble behandlet med sammensetningen i eksempel 1 i 15 ml porsjonspakker fortynnet i vann til et 1:4 forhold. Løsningen ble holdt i munnen i ca to minutter mens den ble gurglet for å oppnå god kontakt med vevene i halsen. Løsningen ble deretter sluppet ut. Innen ti minutter merket pasientene dramatisk lindring på sine sårhals-symptomer, hvilken lindring fortsatt i flere timer.

Claims (6)

1. Farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktive ingredienser effektive doser av 0,01-5 vekt% hyaluronsyre, 0,01-3 vekt% glycyrrhetinsyre og 1-20 vekt% polyvinylpyrrolidon, i blanding med eksipienser og adjuvantia egnet for topisk administrasjon.

2. Sammensetninger ifølge krav 1, ytterligere omfattende viskositetsøkende midler, surfaktanter, stabiliseringsmidler - preservativer, smaksstoffer, luktstoffer, søtningsmidler, bioadhesive midler, ko-løsningsmidler.

3. Sammensetninger ifølge krav 2, ytterligere omfattende cellulosederivater, akryl- eller metakrylsyrepolymerer eller kopolymerer, etylen- eller propylenglykoler, polyetoksylert hydrogenert ricinusolje, EDTA, natriumbenzoat, natrium- eller kaliumsorbat, dekstriner, natriumsakkarin, aspartam.

4. Sammensetninger ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, ytterligere omfattende andre aktive ingredienser omfattende a nti bakte ri el le midler/desinfiserende midler.

5. Sammensetning ifølge krav 1 som har den følgende prosentvise sammensetning:

6. Anvendelse av hyaluronsyre, glycyrrhetinsyre og polyvinylpyrrolidon for fremstillingen av medikamenter for den topiske behandling av inflammatoriske tilstander av den orale mukosa og kledning av orofarynks og øsofagus, spesielt mukositt og stomatitt, og mukosa i vagina og rektum (inklusive vestibulitt og Behcets syndrom).