PL204397B1

PL204397B1 - Kompozycja farmaceutyczna do stosowania miejscowego i zastosowanie kwasu hialuronowego, kwasu lukrecjowego i poliwinylopirolidonu do otrzymywania leków do stosowania miejscowego

Info

Publication number: PL204397B1
Application number: PL362921A
Authority: PL
Inventors: Marco Mastrodonato
Original assignee: Sinclair Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2000-07-28
Filing date: 2001-07-18
Publication date: 2010-01-29
Also published as: PL362921A1; UA79075C2; KR20030069979A; NO20030411L; BRPI0112962B8; HRP20030046A2; HRP20030046B1; AR030068A1; ES2236324T3; ITMI20001732A1; DE60109044D1; US20020173485A1; CZ301461B6; EP1313489B1; KR100761051B1; MY130477A; PT1313489E; AU1211302A; ZA200300712B; NO329574B1

Description

Przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające kwas hialuronowy, kwas lukrecjowy i poliwinylopirolidon stosowane w leczeniu stanów zapalnych, bolesności i nadżerek powierzchni nabłonka wilgotnego jamy ustnej, części ustnej gardła, przełyku, pochwy i odbytu (obejmujących np. zapalenie błon śluzowych, zapalenia jamy ustnej, zespół Behceta).

Pomimo, że terminy zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej często stosuje się wymiennie, to jednak są to terminy różne. Termin zapalenie błon śluzowych obejmuje toksyczną reakcję zapalną w przewodzie pokarmowym wywołaną działaniem chemioterapeutyków lub promieniowania jonizującego. Typowo zapalenie błon śluzowych manifestuje się rumieniem, uszkodzeniem podobnym do oparzenia lub ogniskowo-rozsianymi owrzodzeniami o różnorodnej lokalizacji.

Zapalenie jamy ustnej obejmuje reakcję zapalną śluzówki jamy ustnej, z lub bez owrzodzenia, spowodowaną lub intensyfikowaną środkami farmakologicznymi, a szczególnie chemio- lub radioterapeutykami. Zapalenie jamy ustnej może mieć różną postać, od łagodnej do ciężkiej; pacjent z ciężkim zapaleniem jamy ustnej nie może przyjmować niczego doustnie.

U wielu kobiet, w okreś lonej fazie cyklu miesią czkowego, wystę puje aftowe owrzodzenie zarówno w jamie ustnej jak i jednocześnie drogach rodnych, w szczególności w obrębie sromu i pochwy. Dolegliwości są czasami bardzo nasilone, mogą powodować zatrzymanie moczu i wymagać silnych środków przeciwbólowych i uspokajających. Najcięższa postać jest nazwana zespołem Behceta.

W niniejszym opisie, bardziej ogólny termin zapalenie błony śluzowej będzie stosowane także w odniesieniu do zapalenia jamy ustnej wł a ś ciwej.

Pomimo, że rumieniowe zapalenie błony śluzowej może pojawiać się już po trzech dniach działania chemio- lub radioterapeutyku, częściej pojawia się pomiędzy piątym a siódmym dniem. Progresja wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej zazwyczaj występuje w ciągu siedmiu dni od początku leczenia chemioterapeutykiem i czasami osiąga taki stopień zaawansowania, że konieczne jest zaprzestanie leczenia farmakologicznego. Zapalenie błony śluzowej może się rozwijać w jamie ustnej i części ustnej gardła, jak również w całym przewodzie pokarmowym od jamy ustnej po odbyt. W tym zgłoszeniu ograniczono się do zapalenia błony śluzowej w okolicach łatwo dostępnych, takich jak jama ustna, część ustna gardła, przełyk i odbyt.

W zwią zku z tym, ż e u duż ej liczby pacjentów (od 30 do 40%) otrzymują cych chemioterapeutyki rozwija się zapalenie błony śluzowej o różnym nasileniu, istnieje ogromna potrzeba opracowania skutecznego, dogodnego leczenia. Do chwili obecnej właściwie brak jest skutecznego sposobu leczenia. Jak dotąd podejmowano próby rozwiązania problemu poprzez zastosowanie środków przeciwbólowych, bakteriobójczych i odpowiedniej higieny jamy ustnej lub łagodzenia objawów.

Ponadto, problem nie ogranicza się do pacjentów z nowotworami, gdyż zapalenie błony śluzowej często występuje także u pacjentów z wirusem HIV, zwłaszcza przy współistniejącym mięsaku Kaposiego, u pacjentów dotkniętych chłoniakiem nieziarniczym, starszych wyniszczonych pacjentów, u pacjentów poddanych leczeniu biomodulatorami, takimi jak interleukina-2, TNF, interferony, limfocyty aktywowane limfokiną itp.

Brytyjski opis patentowy GB 2 092 442 ujawnia rozpuszczalną lub dyspergującą w wodzie kompozycję zawierającą kwas lukrecjowy, laktozę lub sorbitol oraz bufor do leczenia stanów zapalnych jamy ustnej.

Europejski opis patentowy EP 444 492 ujawnia kompozycję zawierającą kwas hialuronowy w postaci soli sodowej oraz inne dodatki. Kompozycja ta jest stosowana w profilaktyce i higienie jamy ustnej jako pasta do zębów.

Obecnie stwierdzono, że miejscowe stosowanie preparatu farmaceutycznego zawierającego kwas hialuronowy, kwas lukrecjowy i poliwinylopirolidon jest skuteczne w leczeniu i zapobieganiu zapaleniu błony śluzowej i zapaleniu jamy ustnej różnego pochodzenia i o różnym stopniu zaawansowania, czy bardziej ogólnie w uszkodzeniach jamy ustno-gardłowej i przełyku, szczególnie tych spowodowanych urządzeniami dentystycznymi i radio- lub chemioterapią.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podawania miejscowego, która zawiera 0,01 do 5% wagowych kwasu hialuronowego, 0,01 do 3% wagowych kwasu lukrecjowego i 1 do 20% wagowych poliwinylopirolidonu w mieszaninie z rozczynnikami i substancjami pomocniczymi odpowiednimi do podawania miejscowego.

Korzystnie kompozycja dodatkowo zawiera środki zwiększające lepkość, surfaktanty, środki stabilizujące-konserwujące, smakowe, aromatyczne, słodzące, bioadhezyjne, współrozpuszczalniki

PL 204 397 B1 oraz dodatkowo zawiera pochodne celulozy, polimery lub kopolimery kwasu akrylowego lub metakrylowego, glikole etylenowe lub propylenowe, uwodorniony polioksyetylowany olej rycynowy, EDTA, benzoesan sodu, sorbat sodowy lub potasowy, dekstryny, sacharynian sodu, aspartam.

Kompozycja według wynalazku dodatkowo zawiera inne substancje czynne o działaniu wspomagającym lub innym.

Korzystnie zawiera środki przeciwbakteryjne/odkażające, przeciwgrzybiczne, przeciwbólowe, przeciwzapalne, zmiękczające, miejscowo znieczulające.

Kompozycja według wynalazku zawiera w procentach wagowych: hialuronian sodu 0,1, kwas lukrecjowy 0,06, poliwinylopirolidon 9,0, maltodekstryna 6,00, glikol propylenowy 2,94, sorbat potasowy 0,3, benzoesan sodu 0,3, hydroksyetyloceluloza 1,5, uwodorniony olej rycynowy PEG-40 0,27, disodowa sól EDTA 0,1, chlorek benzalkonium 0,5, aromat (Glycyrrhiza Comp. 2717) 0,16, sól sodowa sacharyny 0,1, woda oczyszczona 78,44.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kwasu hialuronowego, kwasu lukrecjowego i poliwinylopirolidonu do otrzymywania leków do stosowania miejscowego w stanach zapalnych śluzówki jamy ustnej i ochrony części ustnej gardła i przełyku, szczególnie w zapaleniu błony śluzowej i zapaleniu jamy ustnej, oraz śluzówki pochwy i odbytu, w stanach zapalnych przedsionka i zespołu Behceta.

Kompozycje według wynalazku mają postać lepkiego wodnego płynu (żelu), który umożliwia pokrycie cienką warstwą powierzchni nabłonka takiego jak np. śluzówka jamy ustnej.

Kwas hialuronowy występuje w ilości w zakresie od 0,01 do 5% wagowych, korzystnie 0,1% wagowego. Kwas hialuronowy może także występować w formie soli sodowej, korzystnie otrzymanej biotechnologicznie, o masie cząsteczkowej w zakresie od 1,6 do 2,2 10⁶ Da.

Poliwinylopirolidon lub powidon (PVP) jest środkiem emulgującym i wiążącym szeroko stosowanym w technologii farmaceutycznej. Występuje on w preparatach według wynalazku w ilości w zakresie od 1 do 20% wagowych, korzystnie od 5 do 10% wagowych.

Kwas lukrecjowy występuje w ilości w zakresie od 0,01 do 3% wagowych.

Korzystnie stosuje się duże ilości powidonu o dużej masie cząsteczkowej, np. powidony K-30 do K-120, korzystnie powidon K-90 o średniej masie cząsteczkowej 1000000.

Kompozycje według wynalazku mogą zawierać rozczynniki odpowiednie do podawania miejscowego takie jak:

środki zwiększające lepkość; surfaktanty;

środki stabilizujące - konserwanty;

środki smakowe, aromaty, środki słodzące;

środki bioadhezyjne;

współrozpuszczalniki.

Przykładami wymienionych rozczynników są pochodne celulozy, polimery lub kopolimery kwasu akrylowego lub metakrylowego, glikole etylenowe lub propylenowe, uwodorniony polioksyetylowany olej rycynowy, EDTA, benzoesan sodu, sorbat sodowy lub potasowy, dekstryny, sacharyna sodu, aspartam i inne rozczynniki typowo stosowane w stałych lub ciekłych postaciach doustnych.

Kompozycje według wynalazku mogą dodatkowo zawierać inne substancje czynne o działaniu wspomagającym lub innym, takie jak środki przeciwbakteryjne/odkażające, przeciwgrzybicze, przeciwbólowe, przeciwzapalne, zmiękczające, miejscowo znieczulające itp. Odpowiednimi środkami przeciwbakteryjnymi są czwartorzędowe sole amoniowe, takie jak chlorek benzalkonium.

Kompozycje według wynalazku mogą ponadto występować w postaciach jedno- lub wielodawkowych, np. w torebkach, fiolkach, ampułkach, butelkach itp.

Dawkowanie będzie zależało od wielu czynników, takich jak stopień zaawansowania, typ i zakres choroby: jednakże w celu uzyskania optymalnej odpowiedzi terapeutycznej lub profilaktycznej wystarczające będzie płukanie gardła 10-50 ml roztworu, ewentualnie rozcieńczonego wodą, przez dwie lub trzy minuty, trzy lub więcej razy dziennie, korzystnie przed posiłkami. Leczenie można przedłużyć aż do ustąpienia objawów, zazwyczaj do 5-10 dni. Przedłużenie leczenia nie jest przeciwwskazane, biorąc pod uwagę niską, jeśli w ogóle, toksyczność składników preparatu według wynalazku.

Korzystne wyniki terapeutyczne uzyskane z zastosowaniem preparatów według wynalazku przypisuje się zarówno synergistycznym interakcjom pomiędzy kwasem hialuronowym, kwasem lukrecjowym i poliwinylopirolidonem, jak i zdolnościom preparatu do przylegania do śluzówki jamy ustnej. Przyleganie preparatu powoduje powstanie ochronnej warstwy dla odsłoniętych zakończeń nerwo4

PL 204 397 B1 wych, a więc redukuje ból i intensyfikuje proces bliznowacenia i gojenia. Ponadto aktywność nawilżająca kompozycji ma korzystne działanie chroniące błony śluzowe przed dalszymi uszkodzeniami.

Poniższe przykłady bardziej szczegółowo ilustrują rozwiązania według wynalazku.

P r z y k ł a d 1

Jakościowo-ilościowy skład procentowy kompozycji

Hialuronian sodu 0,1

Kwas lukrecjowy 0,06

PVP 9,0

Maltodekstryna 6,00

Glikol propylenowy 2,94

Sorbat potasowy 0,3

Benzoesan sodu 0,3

Hydroksyetyloceluloza 1,5

Uwodorniony olej rycynowy PEG-40 0,27

Disodowa sól EDTA 0,1

Chlorek benzalkonium 0,5

Aromat (Glycyrrhiza Comp. 2717) 0,16

Sól sodowa sacharyny 0,1

Woda oczyszczona 78,44

W procesie wytwarzania kompozycji, wodę umieszcza się w turboemulsyfikatorze, nastę pnie dodaje się mieszaninę sorbatu potasowego, benzoesanu sodu i disodowej soli EDTA, a następnie kwas hialuronowy i maltodekstrynę. Po dodaniu każdego związku mieszaninę miesza się aż do całkowitego rozpuszczenia składników. Następnie powoli dodaje się PVP, mieszając w warunkach podciśnienia (39,99 hPa) aż do zakończenia rozpuszczania. Następnie dodaje się sól sodową sacharyny i hydroksyetyloceluloz ę, i całość w warunkach podciś nienia miesza się aż do zakończenia rozpuszczania. Potem dodaje się w poniższej kolejności uwodorniony olej rycynowy 40/OE oraz aromat, chlorek benzalkonium, oraz mieszaninę glikolu propylenowego i kwasu lukrecjowego, mieszając po każdym dodaniu, aż do całkowitego rozpuszczenia składników. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę miesza się pod zmniejszonym ciśnieniem przez 30 minut.

W skoncentrowanej wersji preparatu wedł ug wynalazku, 10 ml lub 15 ml kompozycji przedstawionej powyżej pakuje się w torebki lub jednodawkowe fiolki, i rozcieńcza 3 0-50 ml wody przed użyciem. W wersji gotowej do użytku, kompozycję przedstawioną powyżej rozcieńcza się oczyszczoną wodą do stężenia 50% i pakuje w ilości 200 ml lub 300 ml w butelki.

P r z y k ł a d 2

Badania kliniczne

Zbadano trzydziestu pacjentów, w wieku od 30 do 60 lat, 10-ciu z nich to pacjenci z AIDS, w wieku od 30 do 40 lat, leczeni preparatami przeciwretrowirusowymi. U pacjentów wystę pował y schorzenia zapalne jamy ustnej o różnej etiologii:

przypadków zapalenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła;

przypadki zmian aftowych w jamie ustnej;

przypadki uszkodzeń pourazowych;

przypadki liszaja płaskiego jamy ustnej;

przypadki zapalenia jamy ustnej wywołanej radioterapią;

przypadki bę d ą ce skutkami ubocznymi zabiegów operacyjnych w jamie ustnej;

przypadek leukoplakii.

Pacjentom podawano kompozycję według Przykładu 1 w 15 ml torebkach, rozcieńczoną wodą w stosunku 1:4. Lepki roztwór pozostawał w jamie ustnej przez 2-3 minuty, podczas których pacjent rozprowadzał go równomiernie na całej powierzchni śluzówki jamy ustnej, a następnie roztwór usuwano.

Preparat stosowano trzy razy dziennie 60 minut przed posiłkiem przez siedem kolejnych dni.

Pod koniec leczenia, oceniano stopień zmian zapalnych i uszkodzeń, zmniejszenie lub zniknięcie dysfagii w odniesieniu do pokarmów stałych, półstałych i płynnych, oraz okres aktywności produktu.

Już w kilka godzin po pierwszym podaniu, ponad 80% pacjentów odczuło zmniejszenie bólu w stopniu pozwalającym na przyjmowanie pożywienia. Działanie utrzymywało się przez trzy lub cztery godziny.

Gojenie uszkodzeń śluzówki jamy ustnej występowało już po 3-4 dniach leczenia w 60% przypadkach. Pod koniec leczenia było to już 90% przypadków. W pozostałych trzech przypadkach zmiaPL 204 397 B1 ny patologiczne pozostały, lecz przy zmniejszonych dolegliwościach w porównaniu z początkiem leczenia, co dawało istotną poprawę jakości życia i powrót do normalnej, zróżnicowanej diety.

P r z y k ł a d 3

U dwóch pacjentów z bólem gardła nie można było uzyskać złagodzenia dolegliwości po zastosowaniu środków przeciwbólowych lub innych działających miejscowo. Pacjentów tych poddano leczeniu kompozycją według Przykładu 1 w 15 ml torebkach, rozcieńczoną w wodzie w stosunku 1:4. Roztwór utrzymywano w jamie ustnej przez 1 minutę, podczas której płukano gardło, zapewniając dobry kontakt z tkankami gardła. Roztwór następ nie usuwano. W ciągu dziesięciu minut u tych pacjentów występowało znaczne zmniejszenie dolegliwości, utrzymujące się przez kilka godzin.

Claims

1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania miejscowego zawierająca kwas hialuronowy, kwas lukrecjowy, poliwinylopirolidon, znamienny tym, że zawiera 0,01 do 5% wagowych kwasu hialuronowego, 0,01 do 3% wagowych kwasu lukrecjowego i 1 do 20% wagowych poliwinylopirolidonu w mieszaninie z rozczynnikami i substancjami pomocniczymi odpowiednimi do podawania miejscowego.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera środki zwiększające lepkość, surfaktanty, środki stabilizujące-konserwujące, smakowe, aromatyczne, słodzące, bioadhezyjne, współrozpuszczalniki.

3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że dodatkowo zawiera pochodne celulozy, polimery lub kopolimery kwasu akrylowego lub metakrylowego, glikole etylenowe lub propylenowe, uwodorniony polioksyetylowany olej rycynowy, EDTA, benzoesan sodu, sorbat sodowy lub potasowy, dekstryny, sacharynian sodu, aspartam.

4. Kompozycje według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że dodatkowo zawiera inne substancje czynne o działaniu wspomagającym lub innym.

5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera środki przeciwbakteryjne/odkażające, przeciwgrzybiczne, przeciwbólowe, przeciwzapalne, zmiękczające, miejscowo znieczulające.

6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera w procentach wagowych:

Hialuronian sodu 0,1 Kwas lukrecjowy 0,06 Poliwinylopirolidon 9,0 Maltodekstryna 6,00 Glikol propylenowy 2,94 Sorbat potasowy 0,3 Benzoesan sodu 0,3 Hydroksyetyloceluloza 1,5 Uwodorniony olej rycynowy PEG-40 0,27 Disodowa sól EDTA 0,1 Chlorek benzalkonium 0,5 Aromat (Glycyrrhiza Comp. 2717) 0,16 Sól sodowa sacharyny 0,1 Woda oczyszczona 78,44

7. Zastosowanie kwasu hialuronowego, kwasu lukrecjowego i poliwinylopirolidonu do otrzymy- wania leków do stosowania miejscowego w stanach zapalnych śluzówki jamy ustnej i ochrony części ustnej gardła i przełyku, szczególnie w zapaleniu błony śluzowej i zapaleniu jamy ustnej, oraz śluzówki pochwy i odbytu, w stanach zapalnych przedsionka i zespołu Behceta.