JP2004505028A

JP2004505028A - 粘膜炎、口内炎およびベーチェット症候群などの湿性上皮表面の疼痛性、炎症性および潰瘍性症状の治療のための医薬組成物

Info

Publication number: JP2004505028A
Application number: JP2002515192A
Authority: JP
Inventors: マルコ・マストロドナト
Original assignee: シンクレア　ファーマシューティカルズ　リミテッド
Priority date: 2000-07-28
Filing date: 2001-07-18
Publication date: 2004-02-19
Also published as: DE60109044D1; HRP20030046A2; HRP20030046B1; ES2236324T3; CA2424346A1; US20020173485A1; ITMI20001732A0; BR0112962B1; RU2272636C2; IT1318649B1; CZ301461B6; CA2424346C; UA79075C2; HK1059215A1; WO2002009637A3; ZA200300712B; KR20030069979A; DE60109044T2; NO329574B1; CN1198625C

Abstract

有効成分としてヒアルロン酸、グリシルレチン酸およびボリビニルピロリドンの有効量を含む、粘膜炎およびベーチェット症候群などの湿性上皮表面の疼痛性、炎症性およぴ潰瘍性症状の治療のための医薬組成物。

Description

【０００１】
本発明は、ヒアルロン酸、グリシルレチン酸およびボリビニルピロリドンを含む、口内、中咽頭、食道、膣および直腸を含む湿性表面の疼痛性、潰瘍性およぴ炎症性症状（粘膜炎、口内炎、ベーチェット症候群を含むがこれに限定されない）の治療のための医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景技術
粘膜炎および口内炎の用語はしばしば互換して用いられることがあるが、なんらかの一般的な違いがあってもよい。粘膜炎は消化管を冒す有毒な炎症反応をいうもので、これは化学療法剤や電離放射線の処置によって起こりうる。粘膜炎は、典型的には紅斑性の火傷様の病変、または偶発的な局所性から散在性の潰瘍性病変の症状として現れる。
【０００３】
口内炎は潰瘍の有無にかかわらず口腔粘膜を冒す炎症反応をいい、薬理学的、具体的には化学療法処置によって、または放射線治療によって生じるか、または増強される。口内炎は融解から重症にわたる場合があり、重症の口内炎患者は何も口にすることができない。
【０００４】
多くの女性は月経周期の特定の時期に口腔のアフタ性潰瘍になったり、同時に同様の種類の生殖器官、特に外陰部や膣の潰瘍になったりする。これらは時に非常に重症の場合があり、尿の貯留を起こしたり、強い鎮痛薬および鎮静薬を必要とする。
【０００５】
下記の記述において、より全般的な用語の粘膜炎もまた潰瘍の特徴を示すために用いられる。粘膜炎における検討としてはその作用を例に挙げることができ、発明を確認するものである。
【０００６】
紅斑性粘膜は化学療法または放射線治療処置後早くも３日、しかし、より典型的には５〜７日後に現れる。潰瘍性粘膜炎への進行は化学療法の開始後７日以内に生じ、時には薬理学的処置の中断が必要なほど重症になる場合がある。粘膜炎は口および中咽頭ならびに口から肛門に至る消化管にかかわる。この明細書では口、中咽頭、食道および直腸などの経験的に粘膜炎の起こりやすい領域に限定する。
【０００７】
化学療法を受ける患者の高い率（３０〜４０％）が程度はいろいろであるが、粘膜炎を発症するので、効果的で簡便な治療法の必要性が高い。今日まで実際に利用できる効果的な治療法はなく、この問題を解決するために、鎮痛剤、鎮静剤および口腔衛生手段の使用によって、すなわち症状の緩解による試みがなされてきた。
【０００８】
さらに、粘膜炎は、特にカポジ肉腫に関連しているときのＨＩＶ患者、非−ホジキンリンパ腫にかかっている患者、衰弱している高齢患者およびインターロイキン−２、ＴＮＦ、インターフェロン、リンホカイン−活性化リンパ球などのＢＲＭ治療を受けている患者にもしばしば起こるので、この問題は癌患者に限定されない。
【０００９】
発明の開示
驚くべきことに、ヒアルロン酸、グリシルレチン酸およびポリビニルピロリドンを含有する医薬製剤の局所投与が種々の原因および重篤度の粘膜炎および口内炎、より一般的には、中咽頭腔および食道、具体的には歯科器具および放射線−または化学療法によって生じる粘膜炎および口内炎の有効な治療および予防処置になることが判明した。
【００１０】
従って、本発明は第１の態様として、これらに限定するものではないが、中咽頭および食道などの上皮表面に局所投与するのに適した表面上皮に付着して保たれる粘稠で潤滑な物質を生成する賦形剤および補助剤の混合物中に、有効成分としてヒアルロン酸、グリシルレチン酸およびポリビニルピロリドンの有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、これに限定するものではないが、口腔粘膜などの上皮表面の炎症性症状、具体的には粘膜炎および口内炎などの局所治療のための医薬製剤の製造のためのヒアルロン酸、グリシルレチン酸およびポリビニルピロリドンの使用に関する。
【００１２】
発明の詳細な記載
本発明の組成物は、これに限定するものではないが、口腔粘膜などの上皮表面膜−形成および被覆効果をもたらすやや粘稠な水溶液（ゲル）の形態である。
【００１３】
ヒアルロン酸は、重量パーセントで、０．０１〜約５％の範囲、好ましくは約０．１％である。ヒアルロン酸はまた、ナトリウム塩の形態であってもよく、好ましくは遺伝子工学的技術由来であって、分子量が１．６〜２．２×１０^６Ｄａのものである。
【００１４】
ポリビニルピロリドン、すなわち、ポビドン（ＰＶＰ）、は製薬技術で広く用いられる懸濁および結合剤であり、本発明の製剤中１〜２０重量％、好ましくは５〜１０％の範囲の重量％で存在する。
【００１５】
グリシルレチン酸は、重量パーセントで、０．０１〜３重量％の範囲である。
【００１６】
好ましくは、高分子量のポビドンが用いられ、例えば、Ｋ−３０〜Ｋ−１２０のポビドンであり、好ましくは、Ｋ−９０であり、平均分子量約１００００００である。
【００１７】
本発明の組成物は下記：
−増粘剤；
−界面活性剤；
−安定化剤−保存剤；
−香味剤、着香剤、甘味剤；
−生物学的接着剤；
−共可溶化剤
などの局所投与に適した添加物を含むことができる。
【００１８】
上記添加物の例には、セルロース誘導体、アクリル酸もしくはメタアクリル酸重合体または共重合体、エチレンまたはプロピレングリコール、ポリエトキシ化硬化ひまし油、ＥＤＴＡ、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウムまたはカリウム、デキストリン、サッカリンナトリウム、アスパルテームおよび含嗽剤または口腔液剤の製剤中に通常用いられる他の添加物が含まれる。
【００１９】
本発明の組成物はさらに、抗菌剤／殺菌剤、抗真菌剤、鎮静剤、抗炎症剤、皮膚軟化剤、局所麻酔剤などの相補的なまたはなんらかの有用な活性を有する他の活性成分を含むことができる。適当な抗菌剤の例には塩化ベンザルコニウムなどの第４級アンモニウム塩が含まれる。
【００２０】
最終的に、本発明の組成物は、小袋、バイアル、アンプル、瓶などの単一のまたは複数の投与形態で処方される。
【００２１】
投与量は処置すべき疾患の重篤度、種類および進行などの多くの要因によって変化する：しかしながら、原則として、最適の治療または予防効果を得るためには１０−５０ｍｌの溶液の洗浄剤または含嗽剤を、所望により水で希釈して、１回約２〜３分までで、１日当り３回以上、好ましくは食前に用いると十分である。処置は症状の緩解まで、通常５−１０日間続けることができる。本発明の製剤の成分の、あるとしても低い毒性を考慮すると、より長期間の治療も禁忌ではない。
【００２２】
本発明による製剤の使用によって得られる好ましい治療結果は、ヒアルロン酸、グリシルレチン酸およびポリビニルピロリドン間の相乗作用と、露出している神経末端を口腔粘膜に付着して保護被覆し得る本製剤の能力の両方によるものであり、従って、疼痛の軽減および瘢痕形成の促進および損傷の治癒をもたらす。さらに、組成物の湿潤作用はさらに損傷部の刺激から粘膜を保護するのに有効である。
【００２３】
下記の実施例は本発明をより具体的に説明するものである。
実施例１
定性−定量組成は％組成
ヒアルロン酸ナトリウム　　　　　　　０．１
グリシルレチン酸　　　　　　　　　　０．０６
ＰＶＰ　　　　　　　　　　　　　　　９．０
マルトデキストリン　　　　　　　　　６．００
プロピレングリコール　　　　　　　　２．９４
ソルビン酸カリウム　　　　　　　　　０．３
安息香酸ナトリウム　　　　　　　　　０．３
ヒドロキシエチルセルロース　　　　　１．５
硬化ヒマシ油ＰＥＧ−４０　　　　　　０．２７
ＥＤＴＡ二ナトリウム　　　　　　　　０．１
塩化ベンザルコニウム　　　　　　　　０．５
香料（グリシルリツァ配合物２７１７）　　　０．１６
サッカリンナトリウム　　　　　　　　０．１
浄化水　　　　　　　　　　　　　　７８．４４
【００２４】
製造に当って、水を電動乳化機に入れ、ついでソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウムおよびＥＤＴＡ二ナトリウムの混合物を添加した後、ヒアルロン酸ナトリウムおよびマルトデキストリンを添加した。この混合物は添加後それぞれ成分が完全に溶解するまで攪拌した。その後、ＰＶＰを真空（３０ｍｍＨｇ）下、ゆっくりと添加し完全に溶媒和化するまで攪拌した。ついで、サッカリンナトリウムおよびヒドロキシエチルセルロースを連続して添加し、全体を真空状態にし、完全に溶媒和化するまで攪拌した。その後、硬化ヒマシ油４０／ОＥおよび香料、塩化ベンザルコニウム、およびプロピレングリコールおよびグリシルレチン酸の混合物をこの順序で添加し、各添加後成分が完全に溶解するまで攪拌した。添加終了後、混合物を真空下３０分間攪拌した。
【００２５】
本発明の濃縮液については、上記の組成物の１０ｍｌまたは１５ｍｌを、小袋、単一投与バイアルに分配し、これを使用前に３０−５０ｍｌの水で希釈することができる；既製品については、上記の組成物を浄化水で５０％の濃度に希釈し、得られた溶液を２００ｍｌまたは３００ｍｌの瓶に分配した。
【００２６】
実施例２
臨床試験
３０才から６０才の患者３０人について試験し、そのうち３０才から４０才の患者１０人はＡＩＤＳであり、抗−レトロウイルス治療を受けた。全被験患者に種々の病因の口腔の炎症症状があった。
中咽頭粘膜炎　　　　　　　　　　１２例；
口腔アフタ性潰瘍　　　　　　　　　４例；
外傷後遺症性潰瘍　　　　　　　　　４例；
口腔扁平苔癬　　　　　　　　　　　３例；
放射線治療による口内炎　　　　　　３例；
口腔外科手術副作用　　　　　　　　３例；
白斑症　　　　　　　　　　　　　　１例
【００２７】
患者を実施例１に記載の組成物を水で１：４に希釈した１５ｍｌの小袋で処置した。僅かに粘稠な溶液は、うがいし渦巻き状になっている２、３分間口中に留まり、口腔粘膜の表面全体に均一にいきわたった。その後溶液は吐き出された。
【００２８】
製剤を毎食前６０分前に１日３回７日間続けて使用した。
【００２９】
処置終了後に、炎症および潰瘍の程度、固体および半固体および液体の嚥下障害の軽減または消失、および製品の活性持続期間を評価した。
【００３０】
第１回の投与後、既に、患者の８０％以上が２、３時間以内に痛みの軽減を認め、食事の摂取が可能になった。その効果は３ないし４時間持続した。
【００３１】
口腔粘膜の潰瘍の治癒は、処置３−４日後既に６０％の処置例に生じた。１週間処置終了後には、その割合は９０％に達した。残り３例だけは、病的な症状が継続しているが、処置開始時と比較すると症状は改善されており、いずれにしても顕著な生活の質および通常の分化型の食事の改善がみられた。
【００３２】
実施例３
喉に痛み（喉がひりひりする）のある二人の患者は鎮痛剤または他の局所薬剤では軽減しなかった。実施例１記載の１５ｍｌの小袋の溶液を水で１：４で希釈してこの患者を処置した。溶液はうがい中の約１分間口中に滞留し、喉の組織に十分接触した。その後液を吐き出した。１０分以内に喉のひりひりする痛みが劇的に軽減したのを感じ、その軽減は数時間持続した。

Claims

局所投与に適した賦形剤および補助剤の混合物中に、有効成分として、ヒアルロン酸、グリシルレチン酸およびポリビニルピロリドンの有効量を含む医薬組成物。
さらに、増粘剤、界面活性剤、安定化剤−保存剤、香味剤、着香剤、甘味剤、生物学的接着剤、共可溶化剤を含む、請求項１記載の組成物。
さらに、セルロース誘導体、アクリル酸もしくはメタアクリル酸重合体または共重合体、エチレンまたはプロピレングリコール、ボリエトキシ化硬化ひまし油、ＥＤＴＡ、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウムまたはカリウム、デキストリン、サッカリンナトリウム、アスパルテームを含む、請求項２記載の組成物。
さらに、相補的なまたはなんらかの有用な活性を有する他の活性成分を含む、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
抗菌剤／殺菌剤、抗真菌剤、鎮静剤、抗炎症剤、皮膚軟化剤、局所麻酔剤を含む、請求項４記載の組成物。
口腔粘膜の炎症症状の局所処置および中咽頭および食道の被覆、具体的には粘膜炎および口内炎、および膣および直腸の粘膜の被覆（これに限定されないが、口腔前庭炎およびベーチェット症候群を含む）のための医薬の製造のためのヒアルロン酸、グリシルレチン酸およびポリビニルピロリドンの使用。