DE69109297T2

DE69109297T2 - Gemischte lipid-bicarbonat-kolloidale partikel zur abgabe von arzneien und kalorien.

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Publication number: DE69109297T2
Application number: DE69109297T
Authority: DE
Inventors: David W. Byfield Mass. Yesair
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1990-08-13
Filing date: 1991-08-12
Publication date: 1995-11-09
Anticipated expiration: 2011-08-13
Also published as: DE69109297D1; EP0543943B1; AU666293B2; CA2089003C; US5707873A; CA2089003A1; JP3273785B2; AU8646291A; EP0543943A1; JPH06503815A; WO1992003121A1; US5314921A; ES2071332T3; ATE121618T1; US5741822A

Description

Allgemeiner Stand der Technik

Arzneimittelaufnahme

Arzneien mussen ihre Ziele selektiv und kontrolliert erreichen, wenn sie die erwunschte, höchste pharmakologische Wirkung haben sollen. Ein Weg zur Optimierung der Wirkung von Arzneien ist deren kontrollierte und anhaltende Abgabe in den großen Blutkreislauf. Oral verabreichte Arzneien werden im allgemeinen im Darm absorbiert. Solche Arzneien werden zuerst in der Leber und im Dünndarm gereinigt, d. h. sie werden entweder als Arznei oder aktive Metaboliten von Darm und Leber in pharmakologisch inaktive Metaboliten und/oder von der Leber in Galle umgewandelt. Die Folge davon ist, daß die in den großen Kreislauf gelangende Menge einer oral verabreichten Arznei viel geringer als die eingenommene Menge sein kann. Um zu gewährleisten, daß wirksame Mengen einer solchen Arznei in den Kreislauf und an das (die) Ziel(e) im Körper gelangen, mussen größere Mengen als tatsächlich erforderlich und häufig in mehreren, kleinen Dosen anstatt als einmalige Dosis verabreicht werden. Typisch fuhr oral verabreichte Arzneien ist auch deren schlechte biologische Wirksamkeit. Sie können z. B. durch den pH Wert und die Enzvmaktivität von Magen und Darm beeinträchtigt und in den Magen- und Darmsäften schlecht gelöst werden.
Es sind zahlreiche Versuche unternommen worden, diesen Problemen zu begegnen und die biologische Wirksamkeit oral verabreichter Arzneien zu verbessern. Die Wirkung einiger oral eingenoimnener Arzneien wurde durch Verabreichung mit einem Triglycerid oder neutralen Fett verbessert. Diese Fette stellen eine mit lipophilen Arzneien verträgliche Umgebung dar, d. h. die Wasserlöslichkeit ist gering. Fette erhöhen auch die Stabilität von im Magen und Darm instabilen Arzneien. Die Endprodukte der Fettverdauung werden von den Zotten der Darmschleimhaut absorbiert und in ein Lymphgefäß, das zentrale Lymphgefäß, abgegeben; die Absorption erfolgt in einem Bereich des Darms, in dem der Stoffwechsel von Arzneien eingeschränkt ist. Das absorbierte Fett wird durch den Ductus thoracicus, den Hauptlymphstamm, transportiert und anschließend ins Blut abgegeben; es wird nicht im Pfortaderblut befördert, das zur Leber geht, wo die Arzneien zuerst umgesetzt werden.
Es wurde bewiesen, daß sich die Absorption von Griseofulvin verbessert, wenn die Arznei zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit oder einer Öl-Wasser-Emulsion eingenommen wird. Crounse, R. G.&sub1; Journal of Investigative Dermatology, 37, S. 529 (1961); Carrigan, P.J. und Bates, T. R., Journal of Pharmacological Science, 62, S. 1476 (1973). Wird das Hormon Testosteronundecanoat in einer Erdnußöllösung verabreicht, ist es biologisch aktiver als wenn es in einer wäßrigen, mikrokristallinen Suspension verabreicht wird. Coert, A. J. et al., Acta Endocrinol, 79, S. 789 (1975); Hirschhauser, C. et al., Acta Endocrinol, 80, S. 179 (1975). Dieser Effekt ist vermutlich auf die Absorption des Steroids über die Thoraxlymphe, und weniger über das Pfortaderblut, zuruckzufuhren; auf diese Weise wird die erste Reinigung durch die Leber vermieden.
Cholesterol, seine Ester sowie Triglyceridbestandteile, z. B. Fettsäuren und Monoglyceride, werden über die Thoraxlymphe absorbiert. Die Wirkungen einiger dieser Verbindungen, allein oder in Gegenwart von Gallensalzen, bei Absorption einiger oral verabreichter Arzneien sind untersucht worden. Beispielsweise führte oral verabreichtes Ubidecarenon, das zur Behandlung von Hypertonie verwendet wird, in einer Mischung aus Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen und diese Fettsäuren enthaltenden Monoglyceriden zu einer etwas höheren Absorption des Ubidecarenons als wenn nur die Arznei oral eingenommen wurde (8,3 % gegenüber 2,3 %). Taki, K. und Takahira, H., U.S. Patent Nr. 4,325,942 (1982). Wird das Steroid Progesteron oral zusammen mit Cholesterol oder seinen Estern verabreicht, kann eine gute, dauerhafte, biologische Aktivität erreicht werden. Zurückzuführen ist dies vermutlich auf die Absorption des Progesterons über die Thoraxlymphe, und nicht über den Pfortaderkreislauf. Kincl, F. A., Proceedings of the 6th International Congress of Pharmacology, 5, S. 105 (1975)
Yesair hat die Wirkung von Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, Monoglyceriden dieser Fettsäuren und Gallensalzen auf die Absorption von oral verabreichtem Östradiol, das ein östrogenes Hormon ist, untersucht. Yesair, D. W., PCT WO 83/00294 (1983). Untersucht wurden Molverhältnisse von Fettsäuren : Monoglyceriden : Gallensalzen im Bereich von 10:1:1, 1:1:10 und 1:10:1. Als bevorzugtes Verhältnis wurde 2:1:2 gefunden, das der Micellenzusammensetzung ähnlich ist, die aus der enzymatischen Verdauung von Triglyceriden im Darm resultiert, die in Gegenwart von Gallensalzen und Galciumionen stattfindet. Liegen Gallensalze im Überschuß vor, kann das der 2:1:2 Zusammensetzung beigemischte Östradiol in eine mit Gallensalz angereicherte Micellenlösung wandern oder sich darauf aufteilen. Diese Wanderung oder Aufteilung von Östradiol trat vor der Absorption der Arznei auf, was durch die Tatsache belegt wurde, daß die Anfangskonzentrationen von Östradiol im Plasma anfangs höher waren als in der Lymphe. Außerdem wurden ca. 25 bis 50 % des in der Zusammensetzung verabreichten Östradiols zusammen mit den Lipidbestandteilen absorbiert und gelangten über die Thoraxlymphe in den großen Kreislauf.
Durch die Anwesenheit von Gallensalzen, die im Ileum (und nicht wie die meisten Fette im Jejunum) absorbiert werden, wurden Östradiol und Fett zusammen absorbiert, indem die Migration der Arznei vom Fett zur Gallensalzmicelle erhöht wurde. Phosphatidylcholin wurde verwendet, um das Östradiol in der Micellenzusammensetzung mit einem Molverhältnis von Fettsäuren : Monoglyceriden : Gallensalzen von 2:1:1 zu halten. Lagen die Gallensalze im Überschuß vor, blieben ca. 60 % des der Micellenzusammensetzung von 2:1:2 beigemischten Östradiols mit ihr verbunden, wenn kein Phosphatidylcholin anwesend war. Unter den gleichen Bedingungen blieben ca. 70 - 75 % des Östradiols in der Zusammensetzung, wenn Phosphatidylcholin verwendet wurde. Wird Phosphatidylcholin zu diesem Zweck zugegeben, vergrößert sich jedoch das Abgabesystem. Die Größe ist bei der Lipidmicellen-Absorption ein wichtiger Parameter, und diese Wirkung von Phosphatidylcholin könnte bei der gemeinsamen Absorption der Arznei mit den Lipiden stören. Außerdem hat sich herausgestellt, daß ein Überschuß an Phosphatidylcholin die Lipidabsorption senkt. Ammon, H. V., et al., Lipids, 14, S. 395 (1979); Clark, S. B., Gastrointestinal Physiology, 4, S. E183 (1978).
Auch von anderen ist beschrieben worden, wie sich die Anwesenheit von Gallensalzen in Lipidformulierungen zur gemeinsamen Absorption mit Arzneien auswirkt. Wilson, T. H., Intestinal Absorption, Saunders, (1962); Lack, L. und Weiner, I. M., American Journal of Physiology, 240, S. 313 (1961); Ammon, H. V., et al., Lipids, 14, S. 395 (1979). Es wurde z. B. ein geringer Unterschied bei der Absorption von 5-Fluorouracilum (5FU) im Magen oder Dunndarm festgestellt, wenn das 5FU allein oder in einer gemischten Monoolein/Natriumtaurocholat-Micellenformulierung verabreicht wurde. Die Absorption von 5FU im Dickdarm war größer, wenn die Arznei in der Formulierung und nicht allein verabreicht wurde. Streptomycin wird vom Darm schlecht absorbiert. Muranushi et. al. berichten, daß Micellengemische aus Gallensalzen, Monoolein oder ungesättigten Fettsäuren die Absorption von Streptomycin im Dünndarm nicht verbesserten, die Absorption im Dickdarm aber deutlich erhöhten. Die Erhöhung im Dickdarm war zum größten Teil der veränderten Schleimhautdurchlässigkeit durch Monoolein oder ungesättigte Fettsäuren zuzuschreiben. Dagegen führten Micellengemische aus Gallensalzen und gesättigten Fettsäuren selbst im Dickdarm nur zu einer geringen Verbesserung der Streptomycinabsorption. Muranushi, N. et al., Journal of Pharmaceutics, 4, S. 271 (1980). Taniguchi et al. berichten, daß Monoolein/Taurocholat oder Ölsäure/Taurocholat die Absorption von Heparin fördern, die bei alleiniger Verabreichung schlecht ist. Taniguchi, K. et al., International Journal of Pharmaceutics, 4, S. 219 (1980). Im Dickdarm war die Heparinabsorption doppelt so hoch wie im Dunndarm. Um die Potenzierung im Dickdarm zu erreichen, war die Heparinkonzentration im Micellengemisch etwa ein Viertel der fuhr den Dünndarm benötigten.
In U.S. Patent Nr. 4,156,719 beschreiben Sezoski und Muranishi eine Micellenlösung zur rektalen Verabreichung von wasserlöslichen Arzneien, die schlecht absorbiert werden. Die Zusammensetzung besteht aus Fettsäuren mit 6 - 18 Kohlenstoffatomen und/oder Mono- oder Diglyceriden mit demselben Fettsäuretyp; einem Gallensalz oder anderem, nichtionischen, oberflächenaktiven Mittel; und Wasser. Ein Teil des Lysophosphatidylcholins kann durch Fettsäuren und Mono- oder Diglyceride ersetzt werden. Die Absorption von Streptomycin und Gentamycin im Rektum und Dickdarm ist, wie berichtet wird, vergleichbar mit der Einnahme der Arznei in einer Gallensalz/Lipidgemisch- Micelle. Ähnliche Formulierungen waren zur Verbesserung der Absorption im Duodenum nicht geeignet. Muranushi, S. et al., International Journal of Pharmaceutics, 2, S. 101 (1979). Die Absorption der beiden Arzneien über das Rektum und den Dickdarm war deutlich höher als bei duodenaler Verabreichung einer vergleichbaren Dosis, selbst wenn die Konzentration der duodenal verabreichten, Lipidgemisch-Micelle viermal höher war als bei anderen Einnahmearten.
Im französischen Patent Nr. 2,497,668 werden injizierbare Lipoproteinemulsionen beschrieben, die Protein, Kaliumchlorid, Lipide (Art und Menge nicht angegeben), Bicarbonat und andere Substanzen enthalten.
In einem Patent des Erfinders der vorliegenden Anmeldung (U.S. Patent Nr. 4,874,795, Yesair) wird gezeigt, daß mit einer Lipidzusammensetzung, die bestimmte Lipidkomponenten in einem bestimmten Verhältnis zueinander enthält, dem großen Kreislauf Arzneien wirksam zugeführt werden konnten. Die Lipidzusammensetzung umfaßte Fettsäuren mit 14 - 18 Kohlenstoffatomen, Monoglyceride mit einem Fettsäureanteil mit 14 - 18 Kohlenstoffatomen und Lysophosphatidylcholin mit einem Fettsäureanteil mit 14 - 18 Kohlenstoffatomen. Das Molverhältnis von Fettsäure : Monoglycerid konnte 2 : 1 bis 1 : 2 betragen, und Lysophosphatidylcholin konnte in Mengen von 30,0 bis 1,0 Mol-% vorliegen (Molprozent bezogen auf die gesamte Lipidzusammensetzung). Diese Lipidzusammensetzung erwies sich als wirkungsvoll für den Transport von Arzneien zum großen Kreislauf, wenn sie der Lipidzusammensetzung beigemischt wurden. Es zeigte sich auch, daß die Lipidzusammensetzung aufgrund ihres Fettsäuregehalts, der im Körper eines Menschen metabolisiert werden kann, als Kalorienquelle dient.

Ernährung

Der Kalorienbedarf eines Menschen ist in erster Linie vom Körperaufbau und dem Grad der körperlichen Tätigkeit abhängig. Medizinisch gefährdete, alte und körperlich beanspruchte Personen haben oft nicht genügend Körperfett. Folglich wird der Energiebedarf (Kalorienbedarf) überwiegend von außen gestillt.
Bei körperlicher Tätigkeit werden Muskeln bewegt, und der Energiebedarf aller Muskeln, einschließlich des Herzens, wird in erster Linie durch Oxidation von Fettsäuren aus der Nahrung oder mobilisiertem Adiposefett befriedigt. Das Adiposefett kann, wie erwähnt, minimal sein, und deshalb kann eine wirkungsvolle Fettabsorption ein wichtiger Aspekt bei der Befriedigung des Energiebedarfs von medizinisch schwachen, alten und körperlich aktiven Menschen sein.
Die Fettabsorption kann durch viele Ursachen beeinträchtigt werden. Beispielsweise tritt bei Mukoviszidose, einer Störung exokriner Drüsen, ein Mangel an Pankreasenzymen, Gallensalzen und Bicarbonationen auf. Nutrition Reviews, 42, S. 344 (1984); Ross, C. A., Archives of Diseases of Childhood, 30, S. 316 (1955); Scow, R. O. E., Journal of Clinical Investigation, 55, S. 908 (1975). Bei Patienten mit Mukoviszidose kann die Fettabsorption stark beeinträchtigt sein, und 30 bis 60 % des zugeführten Fetts können schlecht absorbiert werden. Diese schlechte Absorption und die dadurch hervorgeruf ene Steatorrhoe sind in der Regel durch orale Einnahme von Pankreaslipase nicht erfolgreich zu behandeln. Um der Steatorrhoe entgegenzuwirken, nimmt der Patient möglicherweise weniger Fett zu sich als für seine Gesundheit notwendig ist.
Die Fettabsorption kann unter Stressbedingungen gestört sein, und der allgemein anerkannte Weg zur Behandlung dieser Störung ist eine reduzierte Fettzufuhr. Dieser Weg kann sowohl zu akuten als auch chronischen, medizinischen Problemen führen. Diese Probleme könnten vermieden oder zumindest minimiert werden, wenn eine leichtabsorbierbare Fettauelle zu Verfügung stünde.
Es besteht gegenwärtig ein Bedarf an einem wirkungsvolleren Verfahren für den Transport oral verabreichter Arzneien zum großen Kreislauf. Bedeutsam ist dies insbesondere für Personen mit beeinträchtigter, oraler Aufnahme, gestörter Darmabsorption oder verminderter Transportfähigkeit. Gleichzeitig besteht ein Bedarf an einer wirkungsvolleren&sub1; oralen Zufuhr kalorienreicher Substanzen, insbesondere bei Personen mit akutem Energiebedarf. Durch diese Verbesserungen könnten wirksamere Arzneimittelbehandlungen und eine stabilere Ernährung gefördert werden.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen zur Bereitstellung mindestens einer Arznei oder leichtabsorbierbarer Kalorien für Menschen. Die Grundzusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthält: (1) mindestens eine nichtveresterte Fettsäure mit 14 - 18 Kohlenstoffatomen, (2) mindestens ein Monoglycerid, das ein Monoester von Glyzerin und einer Fettsäure mit 14 - 18 Kohlenstoffatomen ist, (3) Lysophosphatidylcholin, bei dem der Fettsäureanteil 14 - 18 Kohlenstoffatome aufweist, und (4) Bicarbonat. Wahlweise können als fünfte Komponente der Zusammensetzung Gallensalze den anderen vier Komponenten der Grundzusammensetzung zugegeben werden. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung liegt in Form von kolloidalen Lipidgemischpartikeln vor, da diese in wäßriger Umgebung eine kolloidale Suspension bilden. Liegen die Komponenten (1) bis (4) in einer Zusammensetzung vor, wird die Zusammensetzung als Lipidgemisch/Bicarbonat-Zusammensetzung bezeichnet, d. h. als Lipidgemisch/Bicarbonat-Kolloid. Sind außer den Komponenten (1) bis (4) auch Gallensalze anwesend, wird die Zusammensetzung als Lipidgemisch7Bicarbonat/Gallensalz- Zusammensetzung bezeichnet, d. h. als Lipidgemisch/Bicarbonat/Gallensalz-Kolloid. Die Gallensalzkomponente wird gegebenenfalls zugegeben, wenn die eigentliche Größe der kolloidalen Partikel in der Grundzusammensetzung weiter gesenkt werden soll.
Bei beiden Arten der Zusammensetzung können die Anteile an nichtveresterter und veresterter Fettsäure der Monoglyceride und des Lysophosphatidylcholins gesättigt oder ungesättigt sein. Sind die nichtveresterten Fettsäuren in der Zusammensetzung gesättigt, können wahlweise ausreichende Mengen (ungefähr die Hälfte der molaren Fettsäuremenge) zweiwertiger Kationen, z. B. Calciumionen, zugesetzt werden, um nichtveresterte Fettsäuresalze zu erhalten. Diese nichtveresterten Fettsäuresalze bilden dann den nichtveresterten Fettsäureanteil der Zusammensetzung.
Die nichtveresterten Fettsäuren und Monoglyceride liegen in der Zusammensetzung in einem Molverhältnis von ca. 2 : 1 bis ca. 1 : 2 vor (nichtveresterte Fettsäure : Monoglycerid). Insgesamt machen die nichtveresterten Fettsäuren und Monoglyceride ca. 70,0 Mol-% bis ca. 99,0 Mol-% der gesamten Lipidzusammensetzung aus. Der Anteil an Lysophosphatidylcholin liegt demzufolge bei ca. 30,0 Mol-% bis ca. 1,0 Mol-% der gesamten Lipidzusammensetzung.
Die Komponenten der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, und zwar Fettsäuren, Monoglyceride, Lysophosphatidylcholin, Bicarbonat und gegebenenfalls Gallensalze, können vor der Plazierung in einer wäßrigen Umgebung zu einem Gemisch kombiniert werden. Vorzugsweise werden jedoch die Fettsäure-, Monoglycerid- und Lysophosphatidylcholin-Lipide der Grundzusammensetzung miteinander gemischt und dann in einer wäßrigen Umgebung plaziert, wo ihnen nachträglich Bicarbonat und gegebenenfalls Gallensalze zugegeben werden. In beiden Fällen wird nach der Plazierung der gemischten Komponenten in wäßriger Umgebung die Zusammensetzung weiter zü kolloidalen Partikeln verarbeitet. Sie kann z. B. einem Schervorgang unterzogen, gemischt oder gerührt, beschallt oder einer anderen, geeigneten Kraft ausgesetzt werden. Um diese kolloidalen Partikel zu erhalten, sollte die Lysophosphatidylcholin-Konzentration der Lipidkomponenten, d. h. die Summe der einzelnen Konzentrationen der Lipidkomponenten, mindestens ca. 0,1 mM betragen, um die Bildung stabiler, gemischter Lipidpartikel zu gewährleisten.
Durch die Zugabe von Bicarbonat zur Lipidgemisch/Bicarbonat-Grundzusammensetzung wird die Größe der kolloidalen Partikel reguliert, die durch die intermolekularen Kräfte zwischen den Komponenten der Zusammensetzung in wäßriger Umgebung entstehen. Beträgt das Bicarbonat/Lysophosphatidylcholin Molverhältnis im gesamten Lipid ungefähr 1,4 : 1 oder weniger, ist die Partikelgröße des kolloidalen Lipid/Bicarbonat-Gemischs ungefähr 120 nm oder mehr. Steigt das Bicarbonat/Lysophosphatidylcholin Molverhältnis im gesamten Lipidgemisch von ca. 2 : 1 auf ca. 7 : 1, verringert sich die Partikelgröße des kolloidalen Lipid/Bicarbonat-Gemischs in direkter Relation zum höheren Bicarbonat/Lysophosphatidylcholin Molverhältnis im gesamten Lipidgemisch von ca. 120 nm auf ca. 70 nm. Steigt das Bicarbonat/Lysophosphatidylcholin Molverhältnis im gesamten Lipidgemisch über ca. 7 : 1, nimmt die Partikelgröße des kolloidalen Lipid/Bicarbonat-Gemischs nicht weiter ab.
Werden der Lipid/Bicarbonat-Zusammensetzung außerdem Gallensalze beigemischt, ist die Partikelgröße des kolloidalen Lipid/Bicarbonat/Gallensalz-Gemischs geringer als die des kolloidalen Lipid/Bicarbonat-Gemischs. Ist z. B. das Bicarbonat/Lysophosphatidylcholin Molverhältnis im gesamten Lipidgemisch mindestens ca. 7 : 1 und das Gallensalz/Lysophosphatidylcholin Molverhältnis im gesamten Lipidgemisch mindestens ca. 10 : 1, ist die Partikelgröße des kolloidalen Lipid/Bicarbonat/Gallensalz-Gemischs ca. 10 nm oder weniger.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind dazu bestimmt, die Aufnahme des kolloidalen Lipidgemischs der Lipidformulierungen in die Schleimhaut des Dünndarms, die anschließende Synthese zu Chylomikronen, die Translokation der Chylomikronen zur Thoraxlymphe und den eventuellen Transport zum großen Kreislauf, d. h. dem Blutstrom, zu fördern. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen haben mehrere Eigenschaften, die für eine schnelle und quantitative Absorption von Lipiden im Dünndarm und den Transport von Lipiden über das Lymphsystem sorgen. Erstens sind die für die Fettsäuren und Monoglyceride beschriebenen Molverhältnisse für deren Absorption im Jejunum optimal. Zweitens hat sich gezeigt, daß die in den Zusammensetzungen enthaltenen, ungesättigten Fettsäuren oder gesättigten Fettsäure/Calcium-Salze in höchstem Maße absorbiert und bevorzugt über die Thoraxlymphe und weniger über das Pfortaderblut transportiert werden. Drittens enthalten die Zusammensetzungen Lysophosphatidylcholin, das die Translokation der Lipidpartikel als Chylomikronen in die Thoraxlymphe erhöht. Viertens ermöglicht die kleinere Lipidpartikelgröße die Anwesenheit einer größeren Anzahl von Partikeln pro Volumeneinheit und erleichtert den Massetransport der einzelnen Partikelu Durch die kleinere Partikelgröße ist auch eine höhere Konzentration organisierter Lipidpartikel in wäßriger Umgebung möglich.
Die erfindungsgemäßen Lipidgemische können als Vehikel für eine verbesserte Aufnahme und biologische Wirksamkeit einer Arznei oder von Arzneien dienen. Mit Arzneien sind hier im weitesten Sinn alle chemischen Mittel oder Substanzen gemeint, die Lebensvorgänge beeinflussen. Diese chemischen Substanzen können zu einem integralen Bestandteil der zugrundeliegenden Lipidpartikel werden. Substanzen, die der erfindungsgemäßen Grundzusammensetzung beigemischt werden können sind z. B. Arzneien, die zu diagnostischen, therapeutischen oder präventiven Zwecken verabreicht werden, lipophile Proarzneien, bioaktive Peptide und andere Xenobiotika. Ferner können solche Substanzen Vitamine, z. B. fettlösliche Vitamine, und andere, ähnliche Stoffe sein, die einen Stoffwechsel- oder Nährwert haben. Die Aufnahme ist erhöht, weil die den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beigemischte Substanz zusammen mit den Lipiden absorbiert wird und anschließend über das Lymphsystem in den großen Kreislauf gelangtu Die Substanz wird schneller und vollständiger als sonst absorbiert, da sie nicht zuerst in der Leber gereinigt wird. Somit gelangt ein größerer Teil der absorbierten Dosis ins Blut und erreicht die Ziele im menschlichen Körper, die sonst ohne Einsatz der Lipid/Bicarbonat-Formulierungen nicht erreicht würden.
Die vorliegenden Zusammensetzungen können auch als hochkonzentrierte Quelle leichtabsorbierbaren Fetts dienen, die z. B. für Personen geeignet ist, die eine kalorienreiche Nahrungskomponente benötigen. Bei dieser Verwendung enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen im allgemeinen keine Arznei und bestehen aus nichtveresterten Fettsäuren, Monoglyceriden und Lysophosphatidylcholin. Sie können zu B. ein fettlösliches Vitamin enthalten.
Die vorliegenden Zusammensetzungen stellen auch stabile, kolloidale Lipidgemische bereit, die beigemischte Arzneien z. B. vor enzymatischem und chemischem Abbau im Magen und oberen Darm schützen. Außerdem werden die Zusammensetzungen durch die eigene Stabilität der Lipidkomponenten über längere Zeit stabilisiert und können somit als stabile Vehikel für die Zufuhr der den Lipid/Bicarbonat-Formulierungen beigemischten Substanzen dienen.
Die erfindungsgemäßen Lipidgemische können nach folgendem Verfahren hergestellt werden: Im bevorzugten Ausführungsbeispiel umfaßt das Verfahren folgende Schritte: Erstens werden folgende Komponenten in nichtwäßriger Umgebung kombiniert: (1) mindestens eine nichtveresterte Fettsäure mit 14 - 18 Kohlenstoffatomen, (2) mindestens ein Monoglycerid, das ein Monoester von Glyzerin und einer Fettsäure mit 14 - 18 Kohlenstoffatomen ist, und (3) Lysophosphatidylcholin, bei dem der Fettsäureanteil 14 - 18 Kohlenstoffatome aufweist. Die nichtveresterten Fettsäuren, Monoglyceride und Lysophosphatidylcholin werden in den obenbeschriebenen Molverhältnissen miteinander gemischt und dann in einer wäßrigen Umgebung plaziert, die die Bicarbonatkomponente enthält. Zweitens wird das Lipidgemisch über einen genügend langen Zeitraum ausreichend starken Scherkräften ausgesetzt, damit sich gleichmäßig große Lipidpartikel bilden können. Durch die Scherkräfte bilden sich in der wäßrigen Umgebung, in der die Lipid- und Bicarbonatkomponenten enthalten sind, Kavernen, so daß sich diese Komponenten in Partikel auf spalten. Das Ergebnis dieses Schervorgangs sind kolloidale Lipidgemisch/Bicarbonat-Partikel von einheitlicher, gleichmäßiger Größe.
Die Scherkräfte können bei Zugabe des Bicarbonats zu dem wäßrigen Lipidgemisch oder nach Zugabe des Bicarbonats angewandt werden, um ein bestimmtes Molverhältnis von Bicarbonat zu gesamtem Lipidgemisch zu erhalten. In beiden Fällen wird im kolloidalen Lipid/Bicarbonat-Gemisch die gleiche Partikelgröße erreicht.
Nach dem gleichen Verfahren werden die erfindungsgemäßen Lipid/Bicarbonat/Gallensalz-Zusammensetzungen hergestellt. Auch hier kann das Gallensalz vor oder während des Schervorgangs zugegeben werden. In beiden Fällen wird im kolloidalen Lipid/Bicarbonat/Gallensalz-Gemisch die gleiche Partikelgröße erreicht.
Bicarbonat und Gallensalz können dem Lipidgemisch in wäßriger Umgebung entweder gleichzeitig oder nacheinander zugegeben werden. Die Reihenfolge der Zugabe ist nicht von Bedeutung. Unabhängig von der Reihenfolge, in der Bicarbonat und Gallensalz zugegben werden, erhält man ein kolloidales Lipid/Bicarbonat/Gallensalz-Gemisch mit gleichgroßen Partikeln. Um in dem kolloidalen Lipid/Bicarbonat/Gallensalz-Gemisch eine Partikelgröße von 10 nm zu erhalten, müssen vor dem letzten Schervorgang die richtigen Molverhältnisse von Bicarbonat zu Gesamtlipidgemisch und Gallensalz zu Gesamtlipidgemisch eingestellt werden.
Die obenbeschriebenen Lipidpartikel können auch erhalten werden, wenn den obengenannten Formulierungen bioverträgliche Tenside, zu B. TWEEN 80, zugegeben werden. Durch Zugabe solcher Tenside wird die Bildung kolloidaler Lipid/Bicarbonat- oder Lipid/Bicarbonat/Gallensalz-Partikel nicht beeinträchtigt.
Eine Arznei oder Arzneien können einer Person durch orale Zufuhr einer erfindungsgemäßen Lipid/Bicarbonat-Zusammensetzung, in der die Arznei(en) enthalten ist (sind), verabreicht werden. In gleicher Weise können Personen Kalorien in Form von Fettsäuren, Monoglyceriden oder Lysophosphatidylcholin oral durch die obengenannten Lipid/Bicarbonat-Zusammensetzungen verabreicht werden. In beiden Fällen können die Lipid/Bicarbonat-Zusammensetzungen gegebenenfalls Gallensalze enthalten. Auch diese Lipid/Bicarbonat/Gallensalz-Zusammensetzungen können oral verabreicht werden.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Abbildung 1 zeigt den Zusammenhang zwischen der Oberflachenspannung des formulierten Lipidgemischs und der Molkonzentration des Lysophosphatidylcholins (und Lipidgemischs) im formulierten Lipidgemisch.
Abbildung 2 zeigt den Zusammenhang zwischen der Partikelgröße oder Oberflächenspannung des formulierten Lipidgemischs und der Natriumbicarbonatmenge in wäßriger Umgebung.
Abbildung 3 zeigt den Zusammenhang zwischen der Partikelgröße des formulierten Lipidgemischs und der Gallensalz- oder Natriumtaurocholatmenge in wäßriger Umgebung.
Abbildung 4 zeigt den Zusammenhang zwischen der Partikelgröße oder Oberflächenspannung des formulierten Lipidgemischs und der Kombination aus Bicarbonat und Gallensalz, Natriumtaurocholat.
Abbildung 5 zeigt die Elutionsprofile des Lipid(Fenretinamid)/Bicarbonat-Gemischs, Lipid(Fenretinamid)/Bicarbonat/Gallensalz-Gemischs und von freiem Fenretinamid von einer Sepharose 48 Säule.
Abbildung 6 zeigt die Elutionsprofile der Diltiazem (Arznei A) und Hydrochlorthiazid (Arznei B) enthaltenden Lipidgemisch/Bicarbonat- und Lipidgemisch/Bicarbonat/Gallensalz-Formulierung von einer Sepharose 48 Säule.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält nichtveresterte Fettsäuren, Monoglyceride dieser Fettsäuren, Lysophosphatidylcholin, dessen Fettsäureanteil aus diesen Fettsäuren besteht, und Bicarbonat. Ausgewählt wurden die Komponenten der erfindungsgemäßen Zusammensetzung aufgrund der Absorptions- und Transporteigenschaften der Fettsäuren, des Beitrags von Lysophosphatidylcholin zur Solubilisierung von Arzneien in der Lipidzusammensetzung, der Bicarbonateigenschaften, die zu stabilen, lipidhaltigen Partikeln im Submikrometerbereich führen, und der Translokation von absorbiertem Fett in die Lymphe (weniger in den Pfortaderkreislauf).
Es wurde gefunden, daß die Absorption von gesättigten Fettsäuren in umgekehrtem Verhältnis zur Anzahl der Kohlenstoffatome in der Fettsäure steht. Die Absorption von Caprinsäure (10 : 0, kennzeichnet die Kettenlänge und den Grad der Nichtsättigung) ist z. B. fast quantitativ. Bei Laurinsäure (12 : 0) liegt sie über 95 %; bei Myristinsäure (14 : 0) 80 - 90 %; bei Palmitins&ure (16 : 0) 65 - 70 % und bei Stearinsäure (18 : 0) 30 - 45 %. Es hat sich herausgestellt, daß die Absorption von ungesättigten Fettsäuren in die Lymphe, z. B. Linolsäure 18 : 2) schneller und in größerem Umfang als bei gesättigten Fettsäuren erfolgt. Taniguchi, K.&sub1; International Journal of Pharmaceutics, 4, S. 219 (1980).
Der Transport von absorbierten Fettsäuren über die Lymphe (und nicht im Pfortaderkreislauf) ist sehr unterschiedlich, d. h. es hat sich gezeigt, daß in der Lymphe ein viel größerer Prozentsatz absorbierter, ungesättigter Fettsäuren (ca. 85 %) als gesättigter Fettsäuren transportiert wird. Miura, S. et al., Keio Journal of Medicine, 28, S. 121 (1979). Auch die Menge dieser in der Lymphe transportierten, absorbierten Fettsäuren steht in umgekehrtem Verhältnis zur Kettenlänge: 68 - 80 % bei Myristinsäure, 85 % bei Palmitin- und Stearinsäure.
Enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung gesättigte Fettsäuren, können sie als Calciumsalze oder Salze eines anderen Kations vorliegen. Dies liegt daran, daß die enzymatische Hydrolyse von Triglyceriden, wodurch gesättigte Fettsäuren freigesetzt werden, deren Calciumseifenbildung begünstigt. Tak, Y. A. und Grigor, M. R., Biochimica Biophysica Acta, 531, S. 257 (1978).
Es hat sich herausgestellt, daß für die Translokation von absorbiertem Fett in die Lymphe Lysophosphatidylcholin erforderlich ist. Die Translokationsgeschwindigkeit, nicht der Umfang, des absorbierten Fetts steht anscheinend im Zusammenhang mit dem Fettsäureanteil des Lysophosphatidylcholins. Oleyllysophosphatidylcholin führt z. B. zu einer 100 %igen Zunahme von Triglycerid und Phospholipid im durch die Lymphe transportierten Fett im Vergleich zur Wirkung eines Lysophosphatidylcholinderivats von einem Phosphatidylcholin, das hauptsächlich aus gesättigten Fettsäuren besteht, z. B. Palmitinsäure, C16 : 0, Stearinsäure, C18 : 0. Durch Zugabe eines ungesättigten Lysophosphatidylcholins zu den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird die Translokation der absorbierten Lipide und mitabsorbierten Arzneien oder anderen Substanzen erhöht. Außerdem spielt Lysophosphatidylcholin für die Solubilisierung einiger Arzneien eine Rolle, d. h. die Löslichkeit der Arzneien in den Zusammensetzungen wird durch seine Anwesenheit erhöht.
Folgende, ungesättigte Fettsäuren können z. B. in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden: Palmitoleinsäure Ölsäure Linolsäure Linolensäure
Folgende, gesättigte Fettsäuren können z. B. in der erfindungsgemäßen Zusammensetzuiig verwendet werden: Myristinsäure Palmitinsäure Stearinsäure
Die ungesättigten und gesättigten Fettsäuren können einzeln oder kombiniert vorliegen, d. h. die Fettsäurebestandteile einer oder mehrerer Lipidkomponente(n) (Fettsäure, Monoglycerid und Lysophosphatidylcholin) sind einzeln identifizierbar oder bilden ein Gemisch aus den ungesättigten und/oder gesättigten Fettsäuren der bevorzugten Reihen.
Die nichtveresterten Fettsäuren und Monoglyceride liegen in Mengen vor, die zu Molverhältnissen von ca. 2 : 1 bis ca. 1 : 2 führen (nichtveresterte Fettsäure : Monoglycerid).
Außerdem enthalten die Zusammensetzungen Lysophosphatidylcholin, dessen Fettsäureanteil 14 bis 18 Kohlenstoffatome aufweist und bevorzugt ungesättigt ist. Bevorzugt enthält das Lysophosphatidylcholin einen der obengenannten Fettsäurebestandteile. In der Zusammensetzung richtet sich die Lysophosphatidylcholinmenge nach der Menge, die für eine verbesserte Solubilisierung der zu verabreichenden Arznei in der Zusammensetzung und ihre Rolle bei der Translokation erforderlich ist. Im allgemeinen beträgt der Lysophosphatidylcholinanteil ca. 1,0 Mol-% bis ca. 30,0 Mol-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung. Die Fettsäuren, die die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten, ob als nichtveresterte Fettsäuren oder als Bestandteile von Monoglyceriden oder Lysophosphatidylcholin, können gleich oder verschieden sein.
Lipidformulierungen, die die obengenannten Fettsäuren, Monoglyceride und Lysophosphatidylcholin einschließen, quellen in Gegenwart von destflliertem Wasser, wenn sie erwärmt und von Hand geschüttelt werden. Eventuell wird eine gelartige Matrix erhalten, die bei Betrachtung unter einem Polarisationsmikroskop kristallin zu sein scheint. In Anwesenheit von 0,1 N HCl oder einem Phosphatpuffer (pH 7,0) scheinen diese Lipidformulierungen in Gegenwart von destilliertem Wasser nicht zu quellen, wenn sie erwärmt und von Hand geschüttelt werden, sondern bleiben als große Öl/Feststoff-Partikel in diesen Lösungen. Im Gegensatz dazu zeigen diese Lipidformulierungen in Gegenwart von destilliertem Wasser und wäßrigen Gallensalzen, wenn sie erwärmt und von Hand geschüttelt werden, bei Betrachtung unter dem Polarisationsmikroskop Partikel in Mikrometergröße. Aus diesen Beobachtungen kann gefolgert werden, daß die ionischen Arten im wäßrigen Medium die Größe und Beschaffenheit der aus diesen Lipidformulierungen gebildeten Partikel beeinflussen. Insbesondere können die anionischen Arten die Bildung, Beschaffenheit und Größe des Lipidpartikels beträchtlich verändern.
Es ist bekannt, daß neben Gallensalzen Bicarbonat das Hauptanion im oberen Bereich des Dünndarms ist. Es wurde gefunden, daß Partikel in einer Größe von < 1 um gebildet werden können, wenn dieses Anion in ausreichender Menge im wäßrigen Medium der Lipidformulierungen vorliegt. Das Bicarbonat wird den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beigemischt, indem es direkt mit den Lipidkomponenten gemischt wird oder, bevorzugt, durch Auflösen von Salzen dieses Anions, z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat usw., in der wäßrigen Umgebung, in der die vorher gemischten Lipidkomponenten der Zusammensetzungen plaziert wurden. Bei Bildung der kolloidalen Lipidgemischpartikel durch Scherung wird Bicarbonat zum integralen Bestandteil der partikelförmigen Zusammensetzungen.
Wenn außerdem Gallensalze in ausreichender Menge in der wäßrigen Umgebung anwesend sind, können die bereits kleinen Partikel (< 1 um) noch weiter verkleinert werden. Gallensalze, die sich zur Verringerung der Größe der kolloidalen Lipidgemischpartikel eignen, sind z. B. Natriumtaurocholat und Natriumglycocholat. Die Gallensalze können dem nichtwäßrigen Lipid/Bicarbonat-Gemisch oder bevorzugt der wäßrigen Umgebung, in der die Lipidkomponenten in Kombination mit Bicarbonat vorliegen, zugegeben werden. Bei Bildung der Partikel durch Scherung werden die Gallensalze dann in die kolloidalen Partikel der Zusammensetzungen aufgenommen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden hauptsächlich nach folgendem Verfahren hergestellt. Die Lipidkomponenten werden gewogen und mit oder ohne Einwirkung von Wärme zu einer homogenen Flüssigkeit gemischt. Wenn eine Arznei beigemischt werden soll, wird diese dem Lipidgemisch zugegeben und mit oder ohne Einwirkung von Wärme darin gelöst. Das Gemisch ist homogen, wenn bei einer Temperatur, bei der das Gemisch flüssig ist, keine Feststoffe oder Schlieren zu sehen sind. Bei größeren Arzneikonzentrationen im Lipidgemisch sind Schlieren deutlicher zu sehen. Die Formulierung ist nach mehrmaligem Einfrieren und Auftauen stabil. Feststoffe oder Schlieren können ein Zeichen für die Instabilität der Formulierung sein.
Bei einem anderen, hauptsächlich angewandten Verfahren zur Herstellung der Formulierung werden Lipidkomponenten und Arznei, wenn sie beigemischt wird, in einem Lösemittel oder Lösemittelgemisch gelöst und zu einer homogenen Mischung gemischt. Die Lösemittel werden unter Vakuum oder durch andere, geeignete Verfahren entfernt. Die Kriterien für eine geeignete Formulierung sind dieselben wie oben beschrieben.
Ein beliebiger Teil der obenbeschriebenen Vorformulierung wird in einer wäßrigen Umgebung plaziert. Diese wäßrige Umgebung ist vorwiegend Wasser. Die Grundzusammensetzung wird durch die Anwesenheit anderer Substanzen nicht verändert. Andere Substanzen können z. B. pH-Puffer, Aminosäuren, Proteine wie Albumin oder Kasein und Viskositätsverbesserer wie Xanthingummi oder Gummi arabicum sein. Einziges Kriterium für die Anwesenheit dieser anderen Substanzen ist, daß sie die Kräfte, die die einzelnen Komponenten der Zusammensetzung in kolloidale Partikel verwandeln, nicht wesentlich stören oder verändern.
Die Zugabe von Bicarbonat zu der wäßrigen Umgebung erfolgt durch Auflösen einer beliebigen Menge Bicarbonatsalz in der wäßrigen Umgebung, und zwar vor oder nach Plazierung der Vorformulierung in dieser Umgebung.
Das Lipidgemisch in der wäßrigen Umgebung wird dann durch geeignete Mittel Scherkräften ausgesetzt. Üblicherweise werden diese Scherkräfte mit einem Ultraschallgerät oder Mikrofluidisator erzeugt. Der Schervorgang wird mit geeigneter Energie und über eine ausreichend lange Zeit durchgeführt, um homogene, lipidhaltige Partikel in der gewünschten Größe zu erhalten. Wie in einem untenbeschriebenen Beispiel erwähnt, ist die Bicarbonatmenge, bezogen auf die formulierte Lipidmenge, für die Bestimmung der endgültigen Größe der kolloidalen Partikel des Lipid/Bicarbonat-Gemischs wichtig. Bei einem Molverhältnis von unter 1,4 : 1 (Bicarbonat : Lipidgemisch) sind die kolloidalen Partikel des Lipid/Bicarbonat-Gemischs größer als ca. 120 nm. Bei einem Molverhältnis von 1,4 1 bis 7 : 1 ist die Partikelgröße des kolloidalen Lipid/Bicarbonat-Gemischs in Abhängigkeit vom Bicarbonat/Lipidgemisch Molverhältnis ca. 120 bis ca. 70 nm. Das Bicarbonat kann während des Schervorgangs nach und nach oder auf einmal zugegeben werden. Alternativ dazu kann das Bicarbonat aber auch vor dem Schervorgang zugegeben werden.
Um kleinere Partikel (< 1 um) zu erhalten, können dem wäßrigen Medium vor, gleichzeitig mit oder nach Zugabe des Bicarbonats in einem geeignetem Molverhältnis von Gallensalz : Lipidgemisch Gallensalze zugegeben werden. Das Molverhältnis von Gallensalz : Lipidgemisch oder Bicarbonat : Lipidgemisch kann beliebig gewählt werden, vorausgesetzt es ist mindestens ca. 1 : 1, d. h. Gallensalz- oder Bicarbonatkonzentration sollten mindestens so hoch wie die Konzentration des Lipidgemischs sein. Das Molverhältnis der Gallensalz/Lipidgemisch- sowie der Bicarbonat/Lipidgemisch Formulierung kann beliebig verändert werden, wodurch sich auch die Partikelgröße des kolloidalen Lipid/Bicarbonat/Gallensalz-Gemischs verändert. Um jedoch in dem kolloidalen Lipid/Bicarbonat/Gallensalz- Gemisch Partikelgrößen von 10 nm oder weniger zu erhalten, sollte das Gallensalz/Lipid-Gemisch Molverhältnis mindestens ca. 10 : 1 und das Bicarbonat/Lipidgemisch Molverhältnis mindestens 7 : 1 sein. Die Gallensalze können wieder nach und nach oder auf einmal vor oder während des Schervorgangs zugegeben werden.
Wie bereits erwähnt, können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch eine Arznei enthalten, die eine Chemikalie (oder Chemikalien) sein kann (können), die Lebensabläufe beeinflußt (beeinflussen). Dazu zählen z. B., jedoch nicht ausschließlich, Arzneien für diagnostische, therapeutische oder präventive Zwecke, lipophile Proarzneien, Nährmittel wie fettlösliche Vitamine, und andere Xenobiotika.
Bioverträgliche Tenside können dem wäßrigen Medium, in dem die Lipidformulierung und das Bicarbonat, gegebenenfalls auch das Gallensalz, enthalten sind, jederzeit zugegeben werden. Bioverträgliche Tenside sind z. B. TWEEN 20, TWEEN 80 usw. Diese Tenside können vor oder nach dem Schervorgang zugegeben werden.
Die Partikel des kolloidalen Lipid/Bicarbonat- oder Lipid/Bicarbonat/Gallensalz-Gemischs sind stabil und können unter normalen Bedingungen gelagert werden. Wenn einer dieser Zusammensetzungen eine Arznei beigemischt wird, sind die kolloidalen Partikel das Vehikel, das nach oraler Einnahme der arzneihaltigen Partikel die Arznei zu den Darmschleimhautzellen transportiert. Diese arzneihaltigen, kolloidalen Partikel können z. B. zur oralen Einnahme in spezieller Dosierung der beigemischten Arznei einzeln abgepackt werden. Bei oraler Einnahme der arzneihaltigen, kolloidalen Partikel öffnet der Patient einfach die Packung und schluckt den Inhalt.
Die Lipidgemisch/Bicarbonat- oder Lipidgemisch/Bicarbonat/Gallensalz Zusammensetzungen können auch eine Kalorienquelle sein, wenn sie keine Arznei enthalten. Bei oraler Einnahme der gewünschten Zusammensetzung schluckt die Person auch in diesem Fall einfach den Inhalt der Packung, die eine bestimmte Menge der Lipidgemischformulierung enthält.
Die gemischten Zusammensetzungen aus Lipid/Bicarbonat oder Lipid/Bicarbonat/Gallensalz mit oder ohne einer darin enthaltenen Arznei können auch äußerlich auf die Haut einer Person aufgetragen werden. Dadurch werden der Hautoberfläche zu jedem gewünschten Zweck Lipide und gegebenenfalls eine Arznei zugeführt.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele erläutert, die jedoch keine Einschränkung darstellen.

Beispiel 1

Bildung von Partikeln mit einer Größe von < 1 um in Lipidformulierungen

Es wurden folgende Lipide zu einem nichtwäßrigen Lipidgemisch gemischt: Sojalysophosphatidylcholin (LPC), Monooleinmonoglycerid (MG, 18 : 1) und Ölsäure (FS, 18 : 1).
Das LPC stammte von Avanti Polar Lipids, 5001A Whitling Drive, Pelham, AL 35124; MG und FS von Nu-Chek-Prep, Inc., P.O. Box 295, Elysian, MN 56028. Das Molverhälnis dieser Lipidkomponenten war 1:3:3 (LPC/MG/FS). Dieses nichtwäßrige Lipidgemisch wurde in Wasser gegeben, so daß LPC Konzentrationen von 10&supmin;³ bis 1 mM erreicht wurden. Da das LPC/MG/FS Molverhältnis 1:3:3 war, lagen die Molkonzentrationen des gesamten Lipidgemischs auch in der wäßrigen Umgebung bei 10&supmin;³ bis 1 mM. Diese Formulierungen wurden dann mit einer Ultraschallsonde beschallt (Cole- Parmer, Serie 4710, mit einer S&M 10 86 Spitze, 1,25 Minuten bei voller Ausgangsleistung). Die Oberflächenspannung (N/m) dieser gemischten Lipidformulierungen wurde durch Messung der Zeit zwischen den Tropfen gemessen. Bei diesem Verfahren lag die kritische Micellenkonzentration der gemischten Lipidformulierung bei ca. 0,1 mM (siehe Abb. 1).
Nach der Beschallung wurde die Partikelgröße der LPC/MG/FS Formulierung von 1:3:3 in Wasser bei LPC Konzentrationen (und Konzentrationen des gesamten Lipidgemischs) von 1,5 mM gemessen. Sie wurde mit einem 'Nicomp Analyzer' oder 'Brookhaven Particle Sizer' gemessen. Nach der ersten Beschallung betrug die Partikelgröße ca. 170 nm. Nach Zugabe einer kleinen Menge Natriumbicarbonat (NaHCO&sub3;) wurde die Beschallung fortgesetzt und die Partikelgröße kontrolliert. Bei Annäherung des Molverhältnisses von Bicarbonat : Lipidformulierung an 1,4 : 1 betrug die Partikelgröße ca. 120 nm. Bei Anhebung des Bicarbonat Lipid Molverhältnisses auf 7 : 1 sank die Partikelgröße auf ca. 70 nm. Zwischen diesen Bicarbonat : Lipid Molverhältnissen wurden mittelgroße Partikel in der Lipidformulierung gefunden (siehe Abb. 2). Bei weiterer Anhebung des Bicarbonat : Lipid Molverhältnisses veränderte sich die Partikelgröße nicht mehr wesentlich.
In einem anderen Experiment wurden Sojalysophosphatidylcholin, Monooleinmonoglycerid (18 : 1) und Ölsäure (18 = 1), die von denselben Lieferanten wie im ersten Experiment stammten, zu einem nichtwäßrigen Lipidgemisch mit einem LPC/MG/FS Molverhältnis von 1:3:3 gemischt. Dieses nichtwäßrige Lipidgemisch wurde in Wasser gegeben, so daß eine LPC Molkonzentration (und Konzentration des gesamten Lipidgemischs) von ca. 1,7 mM erhalten wurde. Diese Formulierung wurde dann mit einer Ultraschallsonde beschallt (Cole-Parmer Sonicator) oder in einem Mikrofluidisator (Microfluidizer, Modell 110T, 2 Durchläufe bei 482,7 10&supmin;³ Pa (70 psi)) einer Scherung unterzogen. Die Partikelgröße der 1:3:3 Formulierung betrug danach ca. 150 nm. Gallensalz, Natriumtaurocholat, wurde nach und nach zugegeben, und der Schervorgang wurde fortgesetzt. Bei Zugabe des Gallensalzes wurde die Partikelgröße überprüft. Sie sank auf ca. 100 nm bei monomerem Zustand der Gallensalze, d. h. unter ca. 5 mM, und einem Gallensalz : Lipidgemisch Molverhältnis von ca. 5 : 1. Nach weiterer Zugabe von Gallensalz sank die Partikelgröße dieser Formulierung auf ca. 50 nm bei einem zunächst micellaren Zustand der Gallensalze, d. h. über ca. 5 mM, und einem Gallensalz = Lipidgemisch Molverhältnis von ca. 9 = 1. Zwischen diesen Gallensalz = Lipidgemisch Molverhältnissen wurden mittelgroße Partikel in den Lipidformulierungen gefunden (siehe Abb. 3).
Bei Zugabe von Bicarbonat zu den Formulierungen dieses Experiments und Beschallung sank die Partikelgröße weiter auf ca. 10 nm oder weniger, wenn das Bicarbonat : Lipid Molverhältnis auf mindestens 7 : 1 angehoben wurde. Bei Zugabe von Gallensalz, Natriumtaurocholat, zu der Formulierung des zweiten Experiments und Beschallung sank die Partikelgröße weiter auf ca. 10 nm oder weniger, wenn das Gallensalz = Lipid Molverhältnis auf 10 : 1 angehoben wurde, d. h. wenn die Gallensalze ihre kritische Micellenkonzentration erreichten (Micellen wurden). Wenn also sowohl das Bicarbonation als auch das Gallensalz in optimaler Konzentration zur Bildung der kleinsten Partikel in der Lipidformulierung vorlagen, war die Partikelgröße ca. 10 nm oder weniger (siehe Abb. 4, Konzentration von LPC und des gesamten Lipidgemischs ca. 2,7 mM bei der LPC/MG/FS Formulierung von 1:3:3).

Beispiel 2

Zusatz von Arzneien zu den kolloidalen Partilteln

Nach dem Lösemittelverfahren wurde Fenretinamid mit dem LPC/MG/FS-Lipidgemisch (Molverhältnis 1:3:3) hergestellt. Die Fenretinamid-Molkonzentration betrug 0,8, bezogen auf LPC (und das gesamte Lipidgemisch) in der Formulierung aus gemischten Lipiden und Arznei. Dieses nichtwäßrige Arznei/Lipidgemisch wurde in einer wäßrigen Umgebung plaziert, so daß eine Konzentration von LPC (und des gesamten Lipidgemischs) von ca. 1,3 mM erhalten wurde. Die wäßrige Umgebung enthielt entweder Bicarbonat in einer Konzentration von 12,5 mM (du h. einem Bicabonat = LPC Molverhältnis von ca. 10 : 1 im Lipidgemisch) oder Bicarbonat und Gallensalz jeweils in einer Konzentration von 12,5 mM (d. h. Lipidgemisch : Bicarbonat : Gallensalz Molkonzentrationen von 1 = 10 : 10 für LPC). Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden kolloidale Partikel dieses Gemischs aus Lipid (Fenretinamid) mit Bicarbonat oder mit Bicarbonat und Gallensalz hergestellt. Diese Arznei ist von Natur aus hydrophob und neigt dazu, im Kohlenwasserstoffbereich der formulierten Lipid/Bicarbonat- oder Lipid/Bicarbonat/Gallensalz-Gemische zu verweilen. Bei Gel-Permeations-Chromatographie (Sepharose 4B Säule) blieb die Arznei mit den Lipidgemisch/Bicarbonat- oder Lipidgemisch/Bicarbonat/Gallensalz-Partikeln verbunden (siehe Abb. 5). Die freie Arznei, d. h. ohne Partikel, zeigte ein deutliches Elutionsprofil (siehe den mit 'freie Arznei' gekennzeichneten Bereich in Abb. 5). Die kleinere Partikelgröße des Lipid(Arznei) /Bicarbonat/Gallensalz-Gemischs im Vergleich zum Lipid(Arznei)/Bicarbonat-Gemisch wird durch die längere Verweilzeit vor Elution von der Säule angezeigt.
Diltiazem, ein Benzothiazepin, wurde nach dem Lösemittelverfahren mit dem LPC/MG/FS Lipidgemisch (Molverhältnis 1:3:3) hergestellt. Nach dem im vorhergehenden Experiment beschriebenen Verfahren wurden kolloidale Partikel dieser Lipidgemisch (Diltiazem)-Formulierung mit Bicarbonat oder Bicarbonat und Gallensalz hergestellt. Diese Arznei ist von Natur aus hydrophob und neigt dazu, im Kohlenwasserstoffbereich der Lipidgemisch/Bicarbonat Formulierungen zu verweilen. Bei Gel-Permeations-Chromatographie (Sepharose 48 Säule) blieb die Arznei mit den Lipidgemisch/Bicarbonat- oder Lipidgemisch/Bicarbonat/Gallensalz-Partikein verbunden. Die freie Arznei, d. h. ohne Partikel, zeigte im Vergleich zu der mit Lipidgemisch/Bicarbonat- Partikeln verbundenen Arznei ein deutliches Elutionsprofil (siehe 'Arznei A' und 'freie Arznei' in Abb. 6).
In einem anderen Experiment wurde nach dem Lösemittelverfahren eine Formulierung aus Hydrochlorthiazid (HCTZ) und LPC/MG/FS-Lipidgemisch (Molverhältnis 1:3:3) hergestellt. Diese Arznei ist mit Monoglyceriden und Fettsäuren allein an sich nicht löslich. Nach dem im ersten Experiment dieses Beispiels beschriebenen Verfahren wurden jedoch kolloidale Partikel dieser Formulierung aus gemischten Lipiden (HCTZ) und Bicarbonat hergestellt. Bei Gel-Permeations-Chromatographie dieser gemischten Lipid (HCTZ)/Bicarbonat-Partikel (Sepharose 48 Säule) zeigte sich HCTZ im Elutionsprofil als freies HCTZ, was darauf hindeutet, daß HCTZ wahrscheinlich in den polaren Bereichen der Lipidgemisch/Bicarbonat-Formulierungen verweilt und in Gegenwart von Bicarbonat zur freien Arznei wird. Im nächsten Schritt wurde die Lipidgemisch(HCTZ)-Formulierung mit der Lipidgemisch(Diltiazem)-Formulierung des vorhergehenden Experiments gemischt (Molverhältnis der jeweiligen Formulierungen 1 : 5). Dieses 'Supergemisch' wurde dann entweder in wäßriger Bicarbonat- oder wäßriger Bicarbonat/Gallensalz-Lösung beschallt, und die erhaltenen Stoffe wurden durch Gel-Permeations-Chromatographie von einer Sepharose 48 Säule eluiertu Es wurden kolloidale Lipidgemisch(Diltiazem)/Bicarbonat-Partikel oder kolloidale Lipidgemisch (Diltiazem) /Bicarbonat/Gallensalz- Partikel (Arznei A in Abb. 6) und freies HCTZ (Arznei B in Abb 6) eluiert. Diese Ergebnisse zeigen, daß nach dieser Methode zur Herstellung von kolloidalen Lipidgemisch(Arznei)/Bicarbonat-Partikeln oder kolloidalen Lipidgemisch(Arznei)/Bicarbonat/Gallensalz Partikeln in Verbindung mit Gel-Permeations-Chromatographie die Stabilität der Lipidgemisch/Arznei-Formulierungen an das Milieu des Margen-Darm-Trakts angenähert werden kann.

Beispiel 3

Auftragen der kolloidalen Partikel auf die Haut

Das in Beispiel 1 formuliete Lipidgemisch wurde zusätzlich mit Kasein (1 - 2 Gew.% Kasein im Lipidgemisch) oder sichtbaren oder fluoreszierenden Farbstoffen gemischt. Aus Gemischen mit Bicarbonat wurden nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren kolloidale Partikel hergestellt. Diese kolloidalen Partikel wurden äußerlich auf die Haut aufgetragen. Nach dem Auftrag fühlten sich die auf der Hautoberfläche verbliebenen, kolloidalen Lipide wie gewünscht an, z. B. weich, und wirkten wasserabweisend. Die kolloidalen Partikel, die die sichtbaren oder fluoreszierenden Farbstoffe enthielten, wurden durch Reinigungsmittel von der Hautoberfläche gelöst.

Claims

1. Zusammensetzung aus

a) mindestens einer nichtveresterten Fettsäure mit 14 - 18 Kohlenstoffatomen,

b) mindestens einem Monoglyzerid, das ein Monoester aus Glyzerin und einer Fettsäure mit 14 - 18 Kohlenstoffatomen ist,

c) Lysophosphatidylcholin, bei dem der Fettsäureanteil 14 - 18 Kohlenstoffatome hat, und

d) Bikarbonat,

bei der die Fettsäuren und Monoglyzeride zusammen ausmachen, und das Fettsäure/Monoglyzerid Molverhältnis 2 : 1 bis 1 : 2 beträgt, und das Lysophosphatidylcholin 30,0 Mol % bis 1,0 Mol % der Lipidzusammensetzung ausmacht, und die Zusammensetzung als kolloidale Partikel in wäßriger Umgebung vorliegt.

2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, bei der die Konzentration des Lysophosphatidylcholins in der wäßrigen Umgebung mindestens 0,1 mM beträgt und das Bikarbonat/Lysophosphatidylcholin Molverhältnis in der wäßrigen Umgebung größer als 1 : 1 ist.

3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, bei der das Bikarbonat/Lysophosphatidylcholin Molverhältnis größer als 1,4 : 1 ist.

4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, bei der das Bikarbonat/Lysophosphatidylcholin Molverhältnis größer als 7 : 1 ist.

5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, die zusätzlich Gallensalze enthält, wobei das Gallensalz/Lysophosphatidylcholin Molverhältnis in der wäßrigen Umgebung mindestens 10 : 1 beträgt.

6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, in der das Gallensalz Natriumtaurocholat ist.

7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, bei der das Fettsäure/Monoglyzerid Molverhältnis 1 : 1 und das Molverhältnis von Lysophosphatidylcholin zu der Summe der Fettsäuren und Monoglyzeride 1 : 6 beträgt.

8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die zusätzlich ein Arzneimittel enthält.

9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, bei der das Arzneimittel ein fettlösliches Mittel ist.

10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, bei der das Arzneimittel Fenretinamid ist.

11. Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, bei der das Arzneimittel Diltiazem ist.

12. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Zuführung eines Arzneimittels, wobei das Arzneimittel der Zusammensetzung beigemischt ist.

13. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Zuführiing einer leichtabsorbierbaren Kalorienquelle aus freien Fettsäuren, Monoglyzeriden und Lysophosphatidylcholin.

14. Verwendung gemäß Anspruch 12 oder 13, bei der die Zusammensetzung zusätzlich Gallensalze enthält, wobei das Gallensalz/Lysophosphatidylcholin Molverhältnis mindestens 10 : 1 beträgt.

15. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur äußerlichen Anwendung auf der Haut.

16. Verfahren zur Beurteilung der Transporteigenschaften des Lipidgemischs für ein Arzneimittel im Magen-Darm trakt eines Menschen, das folgende Schritte umfaßt:

a) Bereitstellung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 8,

b) Einbringen der Zusammensetzung aus Fettsäure, Monoglyzerid, Lysophosphatidylcholin und Arzneimittel in eine wäßrige, bikarbonathaltige Umgebung,

c) Anwendung von Scherkräften auf die Zusammensetzung, so daß sich kolloidale Partikel aus Lipidgemisch-(Arzneimittel)-Bikarbonat bilden,

d) Auftragen der Partikel auf einer Gelchromatographiesäule,

e) Eluieren der Partikel von der Gelchromatographiesäule, und

f) Bestimmung des Elutionsprofils der eluierten Partikel, wobei die mit den Partikeln eluierenden Arzneimittel für im Magen-Darm Trakt stabil transportierbar gehalten werden.

17. Verfahren gemäß Anspruch 16, das vor Anwendung der Scherkräfte außerdem die Zugabe von Gallensalzen zu der wäßrigen Umgebung umfaßt, wobei das Gallensalz/Lysophosphatidylcholin Molverhältnis in der Rezeptur mindestens 10 : 1 beträgt.