DE69934325T2

DE69934325T2 - Zusammenstellungen zur erhöhung der darmabsoption von fetten

Info

Publication number: DE69934325T2
Application number: DE69934325T
Authority: DE
Inventors: David W. Byfield YESAIR
Original assignee: Biomolecular Products Inc
Current assignee: Biomolecular Products Inc
Priority date: 1998-09-08
Filing date: 1999-09-07
Publication date: 2007-07-05
Anticipated expiration: 2019-09-08
Also published as: JP2002524417A; IL141801A0; AU5705299A; WO2000013689A1; ATE347371T1; ZA200102268B; AU771901B2; EP1119360A1; NO20011173D0; NZ510536A; CN1321089A; EP1119360A4; DE69934325D1; IL141801A; CA2343116A1; US6426069B1; EP1119360B1; JP4700193B2; NO20011173L; CA2343116C

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft allgemein das Gebiet des Lipidmetabolismus, insbesondere das Gebiet der Absorption von Lipiden aus dem Darm.
Hintergrund der Erfindung
Die Absorption von Lipidmolekülen aus dem Darmtrakt wird bei bestimmten Krankheitszuständen behindert, etwa bei einer Zystofibrose (CF), der Basedow-Krankheit, Zöliakie, Diabetes mellitus und Kachexie. Diese Malabsorption von Nahrungsfetten kann sich in übermäßigem Fett im Stuhl manifestieren, ein als Steatorrhoe bekannter Zustand. Die Fettabsorption bei Zystofibrosepatienten kann schwer beeinträchtigt sein, und es kann zu einer Malabsorption von 30 bis 60 Prozent des zugeführten Fetts kommen. Die Malabsorption und die daraus resultierende Steatorrhoe werden im allgemeinen durch die orale Verabreichung von Pankreaslipase nicht erfolgreich behandelt. Im Versuch, die Steatorrhoe in den Griff zu bekommen, könnte der Patient weniger Fett konsumieren als dies für eine gute Gesundheit wünschenswert ist.
Die Malabsorption von Fetten führt zu Ernährungsdefiziten und Verschwendung, die therapeutische Maßnahmen zur verstärkten Fettaufnahme auslösen. Bei Krankheiten wie CF, wo die Sekretion von Pankreasenzymen nicht ausreicht, um adäquate Lipasen zur Aufspaltung von Lipiden im Gastrointestinaltrakt bereitzustellen, umfassen die therapeutischen Maßnahmen die Verabreichung von Pankreasenzymen mit Lipasen. Diese Behandlungen sind nicht ausreichend, um für alle Patienten eine adäquate Fettverdauung zur Nährstoffversorgung zu gewährleisten.
Ein Mangel an Körperfett wird häufig auch bei älteren und körperlich belasteten Personen festgestellt. Solche Personen würden ebenfalls von Methoden profitieren, die für eine höhere Darm-Fettaufnahme aus Diätquellen sorgen.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde nun festgestellt, dass die Absorption von Nahrungsfetten im Darm durch Erhöhung der Menge an Lysophosphatidylcholin im Darm gesteigert werden kann. Es wird angenommen, dass erhöhtes Lysophosphatidylcholin als Träger für Fette wirkt, indem es einen Komplex mit den Fetten bildet, um den Transport über die Membran in Enterocyten, welche die Darmwand auskleiden, zu verbessern. Es wird angenommen, dass erhöhtes Lysophosphatidylcholin die Absorption von Fetten durch die Bereitstellung von zusätzlichem Material zur Komplexierung der Fettmoleküle antreibt.
Nach einem Aspekt der Erfindung werden Zusammensetzungen zur Erhöhung der Fettabsorption aus dem Darm eines Patienten bereitgestellt. Die Erfindung betrifft einen Wirkstoff, der einem einer solchen Behandlung bedürftigen Patienten verabreicht werden kann und der das Lysophosphatidylcholin im Darm in einem Ausmaß erhöht, das für eine Steigerung der Fettabsorption geeignet ist. In bestimmten Ausführungsbeispielen umfasst der Wirkstoff einen isolierten Komplex von Lysophosphatidylcholin und Lipidmolekülen, die aus der Gruppe Monoglyceride, Fettsäuren, Diglyceride, Triglyceride, Cholesterole, Cholesterolester, Polyglycerol-Fettsäureester, Sucrose-Fettsäureester, Sorbitan-Fettsäureester und Glycerin ausgewählt sind. In einigen Ausführungsbeispielen umfasst der isolierte Komplex Lysophosphatidylcholin, Monoglycerid und Fettsäure. Das Molverhältnis zwischen Lysophosphatidylcholin:Summe von Monoglycerid und Fettsäure im isolierten Komplex liegt vorzugsweise zwischen 1:3 und 1:12, und insbesondere vorzugsweise liegt das Molverhältnis zwischen Lysophosphatidylcholin:Summe von Monoglycerid und Fettsäure im isolierten Komplex zwischen 1:5 und 1:6, noch bevorzugter zwischen 1:4:2 und 1:2:4. Noch bevorzugter weist der isolierte Komplex ein Molverhältnis Lysophosphatidylcholin Monoglycerid:Fettsäure aus der Gruppe 1:4:2, 1:3:3 und 1:3:2 auf. In anderen Ausführungsbeispielen umfasst der Wirkstoff Phospholipase A₂ und ein Lipid, das aus der Gruppe Phosphatidylcholin, Lysophosphatidylcholin, Monoglyceride, Fettsäuren, Diglyceride, Triglyceride, Cholesterole, Cholesterolester, Polyglycerin-Fettsäureester, Sucrose-Fettsäureester, Sorbitan-Fettsäureester und Glycerin ausgewählt ist. In anderen bevorzugten Ausführungsbeispielen umfasst der Wirkstoff einen isolierten Komplex aus Phospholipase A₂ und Phosphatidylcholin. Vorzugsweise umfasst der Wirkstoff ferner einen isolierten Komplex von Lysophosphatidylcholin, Monoglycerid und Fettsäure, insbesondere worin der isolierte Komplex ein Molverhältnis Lysophosphatidylcholin Monoglycerid:Fettsäure zwischen 1:4:2 und 1:2:4 aufweist. In weiteren Ausführungsbeispielen wird der Wirkstoff oral verabreicht. In weiteren Ausführungsbeispielen ist die Serumkonzentration der Lipide erhöht. Vorzugsweise ist die Serumkonzentration von mindestens einem Lipid, das dem Patienten nicht als Teil des Wirkstoffs verabreicht wurde, erhöht. In weiteren Ausführungsbeispielen ist der Wirkstoff so formuliert, dass er in den Darm des Patienten ohne wesentliche Zersetzung eindringt und der Wirkstoff gastro-resistent überzogen ist.
Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Zusammensetzungen mit Phospholipase A₂ bereitgestellt, die für die orale Verabreichung an einen Patienten formuliert sind. In einigen Ausführungsbeispielen enthält die Zusammensetzung Phospholipase A₂ und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, und die Zusammensetzung ist gastro-resistent überzogen. In weiteren Ausführungsbeispielen umfassen die Zusammensetzungen auch Lipidmoleküle aus der Gruppe Phosphatidylcholin, Lysophosphatidylcholin, Monoglyceride, Fettsäuren, Diglyceride, Triglyceride, Cholesterole, Cholesterolester, Polyglycerin-Fettsäureester, Sucrose-Fettsäureester, Sorbitan-Fettsäureester und Glycerin. In weiteren Ausführungsbeispielen umfassen die Zusammensetzungen einen isolierten Komplex von Lysophosphatidylcholin, Monoglycerid und Fettsäure. Vorzugsweise weist der isolierte Komplex ein Molverhältnis Lysophosphatidylcholin:Monoglycerid:Fettsäure zwischen 1:4:2 und 1:2:4 auf, insbesondere ist das Molverhältnis Lysophosphatidylcholin:Monoglycerid:Fettsäure aus der Gruppe 1:4:2, 1:3:3 und 1:3:2 ausgewählt.
Die Anwendung der genannten Zusammensetzungen in der Zubereitung von Medikamenten, insbesondere von Medikamenten zur Behandlung der Malabsorption von Fett wird ebenfalls bereitgestellt.
Diese und andere Ziele der Erfindung werden im Zusammenhang mit der detaillierten Beschreibung der Erfindung dargestellt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung schafft einen gestro-resistent überzogenen Wirkstoff und eine gastro-resistent überzogene Zusammensetzung zur Steigerung der Fettabsorption aus dem Darm. Es wurde festgestellt, dass die Erhöhung der Menge an Lysophosphatidylcholin im Darm eines Patienten die Absorption von Nahrungsfetten verbessert. Jeder Wirkstoff, der das intestinale Lysophosphatidylcholin erhöht, kann verwendet werden, vorzugsweise jene, die dem Patienten oral verabreicht werden. Beispielsweise kann der Wirkstoff eine Zusammensetzung sein, die Lysophosphatidylcholin oder einen Lysophosphatidylcholinpräkursor enthält. Der Wirkstoff kann auch ein Molekül sein, das die Produktion von Lysophosphatidylcholin durch den Metabolismus oder die Synthese aus Präkursoren von Lysophosphatidylcholin katalysiert. Beispielsweise katalysieren Phospholipasen die Abspaltung einer Fettsäurekomponente von einem Phospholipidmolekül zur Erzeugung von Lysophospholipiden, wie etwa Lysophosphatidylcholin.
Die unterschiedlichen Lipide, die in den Methoden der Erfindung anwendbar sind, können Fettsäurekomponenten enthalten (oder selbst Fettsäuren sein). Solche Fettsäuren können ungesättigt (einfach ungesättigt oder mehrfach ungesättigt) oder gesättigt sein. Wo zwei oder mehr Fettsäurekomponenten auf einem Lipidmolekül existieren, können die Fettsäuren gleiche oder unterschiedliche Kettenlängen, Positionen von einer oder mehreren Doppelbindungen und Ungesättigtheitsgrade aufweisen.
Beispiele ungesättigter Fettsäuren, die in den Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendet werden können:
Beispiele gesättigter Fettsäuren, die in der gegenständlichen Zusammensetzung verwendet werden können:
Die einfach ungesättigten, mehrfach ungesättigten und gesättigten Fettsäuren können einzeln oder kombiniert vorhanden sein. Das heißt, die Fettsäurebestandteile eines oder mehrerer Lipidmoleküle können identifiziert oder sie können eine Mischung der einfach, mehrfach ungesättigten und/oder gesättigten Mitglieder der bevorzugten Fettsäurefamilien sein.
Lipide, die nach der Erfindung in Lipidkomplexen mit Lysophosphatidylcholinen verwendbar sind, umfassen Phosphatidylcholine, Fettsäuren, Monoglyceride und Cholesterol- und Fettsäureester davon. Cholesterol ist bekannt dafür, stabile Komplexe mit Lysophosphatidylcholin zu bilden, einschließlich Liposomstrukturen (vgl. z.B. Ramsammy and Brockerhoff, J. Biol. Chem. 257:3570–3574, 1982).
Der Wirkstoff, der das intestinale Lysophosphatidylcholin erhöht, kann andere Lipidmoleküle enthalten, wie Polyglycerin-Fettsäureester, Sorbitan-Fettsäureester, Sucrose-Fettsäureester und Glycerin. Solche Verbindungen werden in US-Patent-Nr. 4,849,132 beschrieben. Ein Polyglycerin-Fettsäureestermolekül besteht aus Mono-, Di- oder Polyestern von Fettsäuren mit 4–12 polymerisierten Glycerinmolekülen. Ein Sorbitan-Fettsäureestermolekül besteht aus Mono-, Di- oder Polyestern von Fettsäuren mit Sorbitol, Sorbitan und Sorbid. Ein Sucrose-Fettsäureestermolekül besteht aus Mono-, Di- oder Polyestern von Fettsäuren mit Sucrose. Wie bei der Acylgruppe von Monoglycerid besitzen die Fettsäure/Acylgruppen von Polyglycerin-Fettsäureester, Sorbitan-Fettsäureester und Sucrose-Fettsäureester vorzugsweise Kohlenstoffketten von 8–22 Kohlenstoffatomen und 1–4 Ungesättigtheiten. Wie oben, sind die spezifischen Acylgruppen, die Reinheit und die Mischung von Wirkstoffmolekülen, die in der Erfindung verwendbar sind, von den Ansprüchen der einzelnen Benutzer abhängig.
Der Wirkstoff kann auch Non-Lipid-Moleküle enthalten, die die physische Form und/oder die physiologischen Eigenschaften des Wirkstoffes beeinflussen können. Dazu gehören beispielsweise Gallensalze und Bicarbonat, welche die Bildung von Kolloidpartikeln eines Lipidkomplexes unterstützen.
Exemplarische, in der Erfindung einsetzbare Lipidkomplexe mit Lysophosphatidylcholin sind in US-Patent-Nr. 4,874,795, 5,314,921, 5,571,517, 5,707,873 und 5,741,822 beschrieben. Vorzugsweise enthält ein isolierter Komplex von Lysophosphatidylcholin und Lipidmolekülen Lysophosphatidylcholin, Monoglycerid und Fettsäure. Vorzugsweise ist ein Komplex aus Lysophosphatidylcholin, Monoglycerid und Fettsäuren in einem Molverhältnis Lysophosphatidylcholin:Summe von Monoglycerid und Fettsäure von 1:3 bis 1:12 zusammengesetzt. Meistbevorzugt beträgt das Molverhältnis Lysophosphatidylcholin:Summe von Monoglycerid und Fettsäure etwa 1:5–1:6. Bevorzugt ist auch, dass die einzelnen Komponenten des Komplexes in bestimmten Molverhältnissen in Relation zueinander vorhanden sind. Es ist demnach bevorzugt, dass die Molverhältnisse Lysophosphatidylcholin:Monoglycerid:Fettsäure 1:4:2–1:2:4 betragen. Meistbevorzugt liegen die Molverhältnisse von Lysophosphatidylcholin:Monoglycerid:Fettsäure bei 1:4:2, 1:3:3 oder 1:3:2.
Mischungen von Kolloidpartikeln des Lipidkomplexes, die Lysophosphatidylcholin oder Präkursoren davon umfassen, können aus einzelnen Kolloidpartikelformulierungen gemacht sein. Solche Mischungen haben unterschiedliche Kolloidpartikelgrößen, die ihre Entleerungszeit aus dem Magen beeinflussen können und die unterschiedliche Fettverarbeitungs- und Aufnahmegeschwindigkeiten vom Dünndarm in den Blutkreislauf mit sich bringen. Diese Kolloidpartikelmischungen haben deshalb verlängerte Aufnahmeeigenschaften.
Die Erfindung betrifft auch einen gastro-resistent überzogenen Wirkstoff und eine gastro- resistent überzogene Zusammensetzung, die einen Präkursor von Lysophosphatidylcholin (z.B. Phosphatidylcholin) und/oder Lysophosphatidylcholin selbst und ein Enzym zur Konvertierung von Lysophosphatidylcholin-Präkursoren zu Lysophosphatidylcholin (z.B. Phospholipase A₂) enthält. Das Enzym kann Präkursoren von Lysophosphatidylcholin in der Zusammensetzung selbst konvertieren, ebenso wie Präkursoren von Lysophosphatidylcholin, die im Darm vorhanden sind. Der bevorzugte Präkursor für die Zubereitung von Lysophosphatidylcholin ist Phosphatidylcholin, ein Phospholipid, bestehend aus einer polaren hydrophilen Kopfgruppe von Cholin, Phosphat und Glycerin, verbunden mit einer nonpolaren hydrophoben Schwanzgruppe aus zwei Fettsäuremolekülen. Phosphatidylcholin kann mit spezifischen Fettsäuregruppen oder mit einer Mischung aus verschiedenen Fettsäuregruppen gewonnen werden. Beispielsweise ist Phospholipon^®80 und/oder Phospholipon^®90 (American Lecithin, Oxford, CT) eine Mischung aus Phosphatidylcholin-Molekülen mit einer Mehrzahl unterschiedlicher Fettsäure-Acylgruppen in Verbindung mit der polaren Kopfgruppe.
Die Zubereitung von Lysophosphatidylcholin ist mit jedem in der Branche bekannten Verfahren möglich, einschließlich der Synthese von Lysophosphatidylcholin aus kleineren Lipidmolekülen und der Hydrolyse von Phosphatidylcholin. Vorzugsweise wird die Zubereitung von Lysophosphatidylcholin in einem Enzymverfahren ausgeführt, gefolgt von der Trennung des Lysophosphatidylcholinprodukts von den anderen Komponenten der Reaktionsmischung. Methoden zur Trennung und Reinigung von Lipidmolekülen, wie Lysophosphatidylcholin, von einer komplexen Reaktionsmischung sind in der Branche gut bekannt.
Vorzugsweise wird Phosphatidylcholin durch die Wirkung von Phospholipase A₂ zu Lysophosphatidylcholin hydrolysiert, welche die Esterbindung abtrennt, die eine Fettsäuregruppe mit der 2-Position des Glycerins in der Kopfgruppe von Phosphatidylcholin verbindet. Phospholipase A₂ kann aus einer Reihe von Quellen gereinigt werden, oder es kann aus kommerziellen Quellen bezogen werden (z.B. Lecitase^TM 10 L, Novo Nordisk, Dänemark). Für die volle Wirksamkeit benötigt die Phospholipase A₂ wahrscheinlich die Anwesenheit von Ca²⁺ Ionen in der Reaktionsmischung. Während in der Regel ein niedriger Pegel von Ca²⁺ Ionen in den kommerziellen Phospholipase A₂ Präparaten vorhanden ist, so dass Phospholipase A₂ aktiv ist, wird für die volle Wirksamkeit die Zugabe von Ca²⁺ Ionen zu jeder Zusammensetzung bevorzugt, die PLA₂ enthält. Es ist zu beachten, dass Ca²⁺ Ionen von der Reaktionsmischung durch Ionenbindung mit der Säuregruppe von Fettsäuren, die während der Hydrolyse von Phosphatidylcholin freigesetzt werden, abgezogen werden. Es ist folglich vorzuziehen, dass ausreichend Ca²⁺ Ionen zu der Reaktionsmischung hinzugefügt werden, um die volle Wirksamkeit der Phospholipase A₂ zu erhalten. Es ist vorzuziehen, dass die Calciumionenkonzentration ergänzt wird, um ein Molverhältnis von Calciumionen:Phosphatidylcholin von mindestens 1:1 zu erhalten, wenn PLA₂ zur Hydrolyse von Phosphatidylcholin verwendet wird.
Wie für durchschnittlich bewanderte Fachleute leicht erkennbar, können auch andere Ionen für die Ca²⁺ Ionen eingesetzt werden, um die volle Wirksamkeit des Enzyms Phospholipase A₂ zu erhalten. Zwar können nicht alle Ionen die Ca²⁺ Ionen in dieser Reaktion ersetzen, doch kann der spezifische Typ und die Konzentration der Ionen, die zur Erhaltung der Phospholipase A₂ Wirkung geeignet sind, von einer durchschnittlich bewanderten Fachperson leicht getestet werden.
Bevorzugte Methoden für die Herstellung von Lysophosphatidylcholin durch Hydrolyse von Phosphatidylcholin unter Anwendung von Phospholipase A₂ sind in US-Patent-Nr. 5,716,814 enthalten. Gemäß diesen Methoden kann eine vollständige oder nahezu vollständige Umwandlung von Phosphatidylcholin zu Lysophosphatidylcholin durch PLA₂ in Anwesenheit eines oder mehrerer Hilfsmoleküle erreicht werden, die den Zugriff einer wässrigen Phosphatidylcholin-Lipidmatrix durch Phospholipase A₂ verbessern. Bevorzugte Hilfsmoleküle umfassen Monoglycerid, Diglycerid, Polyglycerol-Fettsäureester, Sucrose-Fettsäureester, Sorbitan-Fettsäureester und Glycerin. Meistbevorzugter Weise ist das Hilfsmolekül Monoglycerid. Die Acylgruppen solcher Hilfsmoleküle besitzen vorzugsweise Kohlenstoffkettenverbindungen von 8 bis 22 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Ungesättigtheiten. Die für die Erfindung verwendbaren spezifischen Acylgruppen, die Reinheit und die Mischung von Hilfsmolekülen sind von den Bedürfnissen der einzelnen Benutzer abhängig. Von der Erfindung wird jede Kombination bzw. jeder Typ von Hilfsmolekülen in Erwägung gezogen, so lange die Hydrolyse von Phosphatidylcholin verbessert wird. Eine durchschnittliche Fachperson ist mit zusätzlichen Methoden zur Zubereitung von Lysophosphatidylcholin vertraut.
Die Eignung unterschiedlicher Kombinationen von Lipiden, Enzymen und ergänzenden Molekülen in der Methode der Erfindung kann in Humanstudien oder in Standardtiermodellen über Verdauung und Nahrungsaufnahme bewertet werden. Beispielsweise kann zum Testen der Patienten eine Testzusammensetzung oral gemeinsam mit Lipid-Tracermolekülen, die mit radioaktiven oder stabilen Isotopen markiert sind, verabreicht werden, welche das Lysophosphatidylcholin im Darm vermehrt. Vom Patienten können in Intervallen Blutproben genommen werden, die auf die Darmabsorption der mit radioaktiven oder stabilen Isotopen markierten Lipiden analysiert werden. Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Darmabsorption können dann mit Kontrollpatienten verglichen werden, die die Testzusammensetzung, die das Lysophosphatidylcholin im Darm vermehrt, nicht erhalten haben. Zusammensetzungen, die die Lipidaufnahme verstärken, sind in den hier offenbarten Methoden anwendbar. Zusätzliche Methoden zur Bewertung der Eigenschaften des intestinalen Lipidtransports einer Testzusammensetzung sind in der Ernährungswissenschaft und der Medizin gut bekannt.
Die in der vorliegenden Erfindung brauchbaren Zusammensetzungen sind mit einer Methode verabreichbar, die keine signifikante Einführung des Lysophosphatidylcholin-vermehrenden Mittels in den Blutkreislauf eines Patienten erlauben. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise oral. Für Zusammensetzungen, die Phospholipase A₂ enthalten, ist die Verabreichung oral.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in pharmazeutisch akzeptablen Zubereitungen verabreicht werden. Solche Zubereitungen können routinemäßig pharmazeutisch akzeptable Konzentrationen von Salz, Puffersubstanzen, Konservierungsmitteln, kompatiblen Trägerstoffen und dergleichen und optional andere therapeutische Ingredienzien enthalten. Zu solchen therapeutischen Ingredienzien gehören Medikamente und Pankreasenzyme. Zusammensetzungen, die Enzyme enthalten, sind für die orale Verabreichung vorzugsweise gastro-resistent überzogen.
Die unterschiedlichen Komponenten der Zubereitungen sind vorzugsweise pharmazeutisch akzeptabel, wenn auch pharmazeutisch nicht akzeptable Komponenten, einschließlich Nahrungsmittelkomponenten für die orale Zuführung nicht aus dem Geltungsbereich der Erfindung ausgeschlossen sind. Zu solchen Salzen gehören jene, die aus den nachstehenden Säuren präpariert sind: Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Salicylsäure, p-Toluensulfonsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Naphthalen-2-Sulfonsäure und Benzensulfonsäure. Pharmazeutisch akzeptable Salze können auch als Alkalimetall oder Erdalkalisalze zubereitet werden, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze.
Zu den geeigneten Puffersubstanzen gehören: Essigsäure und ein Salz (1–2% Gew./Vol.), Citronensäure und ein Salz (1–3% Gew./Vol.) und Phosphorsäure und ein Salz (0,8–2% Gew./Vol.).
Geeignete Konservierungsmittel sind Benzalkoniumchlorid (0,003–0,03% Gew./Vol.); Chlorbutanol (0,3–0,9% Gew./Vol.), PHB-Ester (0,01–0,25% Gew./Vol.) und Thimerosal (0,004–0,02% Gew./Vol.).
Bevorzugte Träger sind pharmazeutisch akzeptable Trägersubstanzen, obwohl auch Nahrungsmittelträgersubstanzen für die orale Verabreichung verwendet werden können. Der Ausdruck pharmazeutisch akzeptable Träger bezeichnet einen oder mehrere kompatible feste oder flüssige Füllstoffe, Verdünnungsmittel oder Verkapselungssubstanzen, die für die Verabreichung an einen Menschen oder ein Tier geeignet sind. Der Ausdruck „Träger(substanz)" bezeichnet eine (natürliche oder künstliche) organische oder anorganische Ingredienz, mit der der Wirkstoff kombiniert wird, um die Anwendung zu erleichtern. Die Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzungen können mit den in der Erfindung anwendbaren Lipidmolekülen und Komplexen und untereinander auf eine Weise vermischt werden, dass keine Interaktionen stattfinden, die die erwünschte pharmazeutische Wirksamkeit wesentlich beeinträchtigen würden. Formulierungen von Lipiden und Lipid-haltigen Komplexen, die für die Verabreichung an Säugetiere (einschließlich insbesondere der oralen Verabreichung) geeignet sind, sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, zu finden.
Die Zusammensetzungen können praktischer Weise in Einheitsdosierungsform bereitgestellt und durch jede der in der Pharmabranche wohlbekannten Methoden hergestellt werden. Allen Methoden gemeinsam ist der Schritt, bei dem die in den Methoden der Erfindung anwendbaren Zusammensetzungen in Verbindung mit einer Trägersubstanz gebracht werden, die eine oder mehrere Hilfsingredienzien konstituiert. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen zubereitet, indem die Verbindungen gleichmäßig und eng in Verbindung mit einer flüssigen Trägersubstanz, einer fein verteilten festen Trägersubstanz oder beidem gebracht werden und das Produkt anschließend geformt wird, falls dies nötig ist.
Zusammensetzungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können als einzelne Einheiten bereitgestellt werden, wie Kapseln, Cachets, Tabletten oder Pastillen, die je eine bestimmte Menge Lysophosphatidylcholin oder Lysophosphatidylcholin-vermehrende Zusammensetzungen wie hier beschrieben enthalten. Andere Zusammensetzungen umfassen Suspensionen in wässrigen Laugen oder nicht-wässrigen Flüssigkeiten, wie Sirup, ein Elixier oder eine Emulsion.
Nach den Maßstäben dieses Dokuments ist eine wirksame Menge Lysophosphatidylcholin, eines Lysophosphatidylcholin-haltigen Komplexes oder einer Lysophosphatidylcholin-vermehrenden Zusammensetzung eine Dosierung, die ausreichend groß ist, um die erwünschte therapeutische Wirkung einer erhöhten Fettaufnahme im Darm zu bewirken. Eine wirksame Menge ist jedoch nicht eine Dosierung, die so groß ist, dass sie unerwünschte Nebenwirkungen verursacht. Im allgemeinen kann die wirksame Menge mit dem Alter, der Befindlichkeit, dem Gewicht und dem Geschlecht des Patienten sowie mit dem Grad der behandelten Krankheit variieren und kann von einer durchschnittlichen Fachperson bestimmt werden. Die Dosierung kann im Falle von Komplikationen vom einzelnen praktischen Arzt angepasst werden.

Claims

Gastro-resistent überzogener Wirkstoff zur Erhöhung von Lysophosphatidylcholin im Darm zur Behandlung einer Fett-Malabsorption, bei welchem der Wirkstoff Phospholipase A₂ und ein Lipid umfasst, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phosphatidylcholin, Lysophosphatidylcholin, Monoglyceriden, Fettsäuren, Diglyceriden, Triglyceriden, Cholesterolestern, Polyglycerin-Fettsäureestern, Sucrose-Fettsäureestern, Sorbitan-Fettsäureestern und Glycerin.
Wirkstoff nach Anspruch 1, welcher einen isolierten Komplex aus Phospholipase A₂ und Phosphatidylcholin umfasst.
Wirkstoff nach Anspruch 1 oder 2, welcher des weiteren einen isolierten Komplex aus Lysophosphatidylcholin, Monoglycerid und Fettsäure umfasst.
Wirkstoff nach Anspruch 3, bei welchem der isolierte Komplex ein Molverhältnis von Lysophosphatidylcholin:Monoglycerid:Fettsäure aufweist, das zwischen 1:4:2 und 1:2:4 liegt.
Wirkstoff nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Zusammensetzung oral verabreichbar ist.
Wirkstoff nach Anspruch 1, bei dem die Serumkonzentration von Lipiden in dem zu Behandelnden erhöht wird.
Wirkstoff nach Anspruch 6, bei dem die Serumkonzentration mindestens eines dem zu Behandelnden nicht verabreichten Lipids erhöht ist.
Gastro-resistent überzogene Zusammensetzung, umfassend Phospholipase A₂ und ein Lipid, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phosphatidylcholin, Lysophosphatidylcholin, Monoglyceriden, Fettsäuren, Diglyceriden, Triglyceriden, Cholesterinestern, Polyglycerin-Fettsäureestern, Sucrose-Fettsäureestern, Sorbitan-Fettsäureestern und Glycerin, zubereitet für die orale Verabreichung an einen zu Behandelnden.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei welcher die Zusammensetzung des weiteren einen pharmazeutisch zuträglichen Träger enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, welche des weiteren einen isolierten Komplex aus Lysophosphatidylcholin, Monoglycerid und Fettsäure umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, bei welcher der isolierte Komplex ein Molverhältnis von Lysophosphatidylcholin:Monoglycerid:Fettsäure aufweist, das zwischen 1:4:2 und 1:2:4 liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, bei welcher der isolierte Komplex ein Molverhältnis von Lysophosphatidylcholin:Monoglycerid:Fettsäure von 1:4:2, 1:3:3 oder 1:3:2 aufweist.
Verwendung von Phospholipase A₂, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung zusammen mit Phosphatidylcholin, Lysophosphatidylcholin, Monoglyceriden, Fettsäuren, Diglyceriden, Cholesterinestern, Polyglycerin-Fettsäureestern, Sucrose-Fettsäureestern, Sorbitan-Fettsäureestern und/oder Glycerin zur Behandlung einer Malabsorption von Fett.
Verwendung von Phosphatidylcholin, Lysophosphatidylcholin, Monoglyceriden, Fettsäuren, Diglyceriden, Cholesterinestern, Polyglycerin-Fettsäureestern, Sucrose-Fettsäureestern, Sorbitan-Fettsäureestern und/oder Glycerin bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung zusammen mit Phospholipase A₂ zur Behandlung einer Malabsorption von Fett.