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Gebiet der Erfindung
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Diese
Erfindung betrifft allgemein das Gebiet des Lipidmetabolismus, insbesondere
das Gebiet der Absorption von Lipiden aus dem Darm.
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Hintergrund der Erfindung
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Die
Absorption von Lipidmolekülen
aus dem Darmtrakt wird bei bestimmten Krankheitszuständen behindert,
etwa bei einer Zystofibrose (CF), der Basedow-Krankheit, Zöliakie,
Diabetes mellitus und Kachexie. Diese Malabsorption von Nahrungsfetten
kann sich in übermäßigem Fett
im Stuhl manifestieren, ein als Steatorrhoe bekannter Zustand. Die
Fettabsorption bei Zystofibrosepatienten kann schwer beeinträchtigt sein,
und es kann zu einer Malabsorption von 30 bis 60 Prozent des zugeführten Fetts
kommen. Die Malabsorption und die daraus resultierende Steatorrhoe
werden im allgemeinen durch die orale Verabreichung von Pankreaslipase
nicht erfolgreich behandelt. Im Versuch, die Steatorrhoe in den
Griff zu bekommen, könnte
der Patient weniger Fett konsumieren als dies für eine gute Gesundheit wünschenswert
ist.
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Die
Malabsorption von Fetten führt
zu Ernährungsdefiziten
und Verschwendung, die therapeutische Maßnahmen zur verstärkten Fettaufnahme
auslösen.
Bei Krankheiten wie CF, wo die Sekretion von Pankreasenzymen nicht
ausreicht, um adäquate
Lipasen zur Aufspaltung von Lipiden im Gastrointestinaltrakt bereitzustellen,
umfassen die therapeutischen Maßnahmen
die Verabreichung von Pankreasenzymen mit Lipasen. Diese Behandlungen
sind nicht ausreichend, um für
alle Patienten eine adäquate
Fettverdauung zur Nährstoffversorgung
zu gewährleisten.
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Ein
Mangel an Körperfett
wird häufig
auch bei älteren
und körperlich
belasteten Personen festgestellt. Solche Personen würden ebenfalls
von Methoden profitieren, die für
eine höhere
Darm-Fettaufnahme
aus Diätquellen
sorgen.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Es
wurde nun festgestellt, dass die Absorption von Nahrungsfetten im
Darm durch Erhöhung
der Menge an Lysophosphatidylcholin im Darm gesteigert werden kann.
Es wird angenommen, dass erhöhtes
Lysophosphatidylcholin als Träger
für Fette
wirkt, indem es einen Komplex mit den Fetten bildet, um den Transport über die
Membran in Enterocyten, welche die Darmwand auskleiden, zu verbessern.
Es wird angenommen, dass erhöhtes
Lysophosphatidylcholin die Absorption von Fetten durch die Bereitstellung
von zusätzlichem Material
zur Komplexierung der Fettmoleküle
antreibt.
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Nach
einem Aspekt der Erfindung werden Zusammensetzungen zur Erhöhung der
Fettabsorption aus dem Darm eines Patienten bereitgestellt. Die
Erfindung betrifft einen Wirkstoff, der einem einer solchen Behandlung
bedürftigen
Patienten verabreicht werden kann und der das Lysophosphatidylcholin
im Darm in einem Ausmaß erhöht, das
für eine
Steigerung der Fettabsorption geeignet ist. In bestimmten Ausführungsbeispielen
umfasst der Wirkstoff einen isolierten Komplex von Lysophosphatidylcholin
und Lipidmolekülen,
die aus der Gruppe Monoglyceride, Fettsäuren, Diglyceride, Triglyceride,
Cholesterole, Cholesterolester, Polyglycerol-Fettsäureester,
Sucrose-Fettsäureester,
Sorbitan-Fettsäureester
und Glycerin ausgewählt
sind. In einigen Ausführungsbeispielen
umfasst der isolierte Komplex Lysophosphatidylcholin, Monoglycerid
und Fettsäure.
Das Molverhältnis
zwischen Lysophosphatidylcholin:Summe von Monoglycerid und Fettsäure im isolierten Komplex
liegt vorzugsweise zwischen 1:3 und 1:12, und insbesondere vorzugsweise
liegt das Molverhältnis zwischen
Lysophosphatidylcholin:Summe von Monoglycerid und Fettsäure im isolierten
Komplex zwischen 1:5 und 1:6, noch bevorzugter zwischen 1:4:2 und
1:2:4. Noch bevorzugter weist der isolierte Komplex ein Molverhältnis Lysophosphatidylcholin
Monoglycerid:Fettsäure
aus der Gruppe 1:4:2, 1:3:3 und 1:3:2 auf. In anderen Ausführungsbeispielen
umfasst der Wirkstoff Phospholipase A2 und
ein Lipid, das aus der Gruppe Phosphatidylcholin, Lysophosphatidylcholin,
Monoglyceride, Fettsäuren,
Diglyceride, Triglyceride, Cholesterole, Cholesterolester, Polyglycerin-Fettsäureester,
Sucrose-Fettsäureester,
Sorbitan-Fettsäureester
und Glycerin ausgewählt
ist. In anderen bevorzugten Ausführungsbeispielen
umfasst der Wirkstoff einen isolierten Komplex aus Phospholipase
A2 und Phosphatidylcholin. Vorzugsweise
umfasst der Wirkstoff ferner einen isolierten Komplex von Lysophosphatidylcholin,
Monoglycerid und Fettsäure,
insbesondere worin der isolierte Komplex ein Molverhältnis Lysophosphatidylcholin
Monoglycerid:Fettsäure
zwischen 1:4:2 und 1:2:4 aufweist. In weiteren Ausführungsbeispielen
wird der Wirkstoff oral verabreicht. In weiteren Ausführungsbeispielen
ist die Serumkonzentration der Lipide erhöht. Vorzugsweise ist die Serumkonzentration
von mindestens einem Lipid, das dem Patienten nicht als Teil des
Wirkstoffs verabreicht wurde, erhöht. In weiteren Ausführungsbeispielen
ist der Wirkstoff so formuliert, dass er in den Darm des Patienten
ohne wesentliche Zersetzung eindringt und der Wirkstoff gastro-resistent überzogen
ist.
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Nach
einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Zusammensetzungen mit
Phospholipase A2 bereitgestellt, die für die orale
Verabreichung an einen Patienten formuliert sind. In einigen Ausführungsbeispielen enthält die Zusammensetzung
Phospholipase A2 und einen pharmazeutisch
akzeptablen Träger,
und die Zusammensetzung ist gastro-resistent überzogen. In weiteren Ausführungsbeispielen
umfassen die Zusammensetzungen auch Lipidmoleküle aus der Gruppe Phosphatidylcholin,
Lysophosphatidylcholin, Monoglyceride, Fettsäuren, Diglyceride, Triglyceride,
Cholesterole, Cholesterolester, Polyglycerin-Fettsäureester,
Sucrose-Fettsäureester,
Sorbitan-Fettsäureester
und Glycerin. In weiteren Ausführungsbeispielen
umfassen die Zusammensetzungen einen isolierten Komplex von Lysophosphatidylcholin,
Monoglycerid und Fettsäure.
Vorzugsweise weist der isolierte Komplex ein Molverhältnis Lysophosphatidylcholin:Monoglycerid:Fettsäure zwischen
1:4:2 und 1:2:4 auf, insbesondere ist das Molverhältnis Lysophosphatidylcholin:Monoglycerid:Fettsäure aus
der Gruppe 1:4:2, 1:3:3 und 1:3:2 ausgewählt.
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Die
Anwendung der genannten Zusammensetzungen in der Zubereitung von
Medikamenten, insbesondere von Medikamenten zur Behandlung der Malabsorption
von Fett wird ebenfalls bereitgestellt.
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Diese
und andere Ziele der Erfindung werden im Zusammenhang mit der detaillierten
Beschreibung der Erfindung dargestellt.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Die
Erfindung schafft einen gestro-resistent überzogenen Wirkstoff und eine
gastro-resistent überzogene
Zusammensetzung zur Steigerung der Fettabsorption aus dem Darm.
Es wurde festgestellt, dass die Erhöhung der Menge an Lysophosphatidylcholin
im Darm eines Patienten die Absorption von Nahrungsfetten verbessert.
Jeder Wirkstoff, der das intestinale Lysophosphatidylcholin erhöht, kann
verwendet werden, vorzugsweise jene, die dem Patienten oral verabreicht
werden. Beispielsweise kann der Wirkstoff eine Zusammensetzung sein,
die Lysophosphatidylcholin oder einen Lysophosphatidylcholinpräkursor enthält. Der
Wirkstoff kann auch ein Molekül
sein, das die Produktion von Lysophosphatidylcholin durch den Metabolismus
oder die Synthese aus Präkursoren
von Lysophosphatidylcholin katalysiert. Beispielsweise katalysieren
Phospholipasen die Abspaltung einer Fettsäurekomponente von einem Phospholipidmolekül zur Erzeugung
von Lysophospholipiden, wie etwa Lysophosphatidylcholin.
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Die
unterschiedlichen Lipide, die in den Methoden der Erfindung anwendbar
sind, können
Fettsäurekomponenten
enthalten (oder selbst Fettsäuren
sein). Solche Fettsäuren
können
ungesättigt
(einfach ungesättigt
oder mehrfach ungesättigt)
oder gesättigt
sein. Wo zwei oder mehr Fettsäurekomponenten
auf einem Lipidmolekül
existieren, können
die Fettsäuren
gleiche oder unterschiedliche Kettenlängen, Positionen von einer oder
mehreren Doppelbindungen und Ungesättigtheitsgrade aufweisen.
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Beispiele
ungesättigter
Fettsäuren,
die in den Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendet werden können:
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Beispiele
gesättigter
Fettsäuren,
die in der gegenständlichen
Zusammensetzung verwendet werden können:
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Die
einfach ungesättigten,
mehrfach ungesättigten
und gesättigten
Fettsäuren
können
einzeln oder kombiniert vorhanden sein. Das heißt, die Fettsäurebestandteile
eines oder mehrerer Lipidmoleküle
können identifiziert
oder sie können
eine Mischung der einfach, mehrfach ungesättigten und/oder gesättigten
Mitglieder der bevorzugten Fettsäurefamilien
sein.
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Lipide,
die nach der Erfindung in Lipidkomplexen mit Lysophosphatidylcholinen
verwendbar sind, umfassen Phosphatidylcholine, Fettsäuren, Monoglyceride
und Cholesterol- und Fettsäureester
davon. Cholesterol ist bekannt dafür, stabile Komplexe mit Lysophosphatidylcholin
zu bilden, einschließlich
Liposomstrukturen (vgl. z.B. Ramsammy and Brockerhoff, J. Biol.
Chem. 257:3570–3574,
1982).
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Der
Wirkstoff, der das intestinale Lysophosphatidylcholin erhöht, kann
andere Lipidmoleküle
enthalten, wie Polyglycerin-Fettsäureester, Sorbitan-Fettsäureester,
Sucrose-Fettsäureester
und Glycerin. Solche Verbindungen werden in US-Patent-Nr. 4,849,132
beschrieben. Ein Polyglycerin-Fettsäureestermolekül besteht aus
Mono-, Di- oder Polyestern von Fettsäuren mit 4–12 polymerisierten Glycerinmolekülen. Ein
Sorbitan-Fettsäureestermolekül besteht
aus Mono-, Di- oder Polyestern von Fettsäuren mit Sorbitol, Sorbitan
und Sorbid. Ein Sucrose-Fettsäureestermolekül besteht
aus Mono-, Di- oder Polyestern von Fettsäuren mit Sucrose. Wie bei der
Acylgruppe von Monoglycerid besitzen die Fettsäure/Acylgruppen von Polyglycerin-Fettsäureester, Sorbitan-Fettsäureester
und Sucrose-Fettsäureester
vorzugsweise Kohlenstoffketten von 8–22 Kohlenstoffatomen und 1–4 Ungesättigtheiten.
Wie oben, sind die spezifischen Acylgruppen, die Reinheit und die
Mischung von Wirkstoffmolekülen,
die in der Erfindung verwendbar sind, von den Ansprüchen der
einzelnen Benutzer abhängig.
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Der
Wirkstoff kann auch Non-Lipid-Moleküle enthalten, die die physische
Form und/oder die physiologischen Eigenschaften des Wirkstoffes
beeinflussen können.
Dazu gehören
beispielsweise Gallensalze und Bicarbonat, welche die Bildung von
Kolloidpartikeln eines Lipidkomplexes unterstützen.
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Exemplarische,
in der Erfindung einsetzbare Lipidkomplexe mit Lysophosphatidylcholin
sind in US-Patent-Nr. 4,874,795, 5,314,921, 5,571,517, 5,707,873
und 5,741,822 beschrieben. Vorzugsweise enthält ein isolierter Komplex von
Lysophosphatidylcholin und Lipidmolekülen Lysophosphatidylcholin,
Monoglycerid und Fettsäure.
Vorzugsweise ist ein Komplex aus Lysophosphatidylcholin, Monoglycerid
und Fettsäuren
in einem Molverhältnis
Lysophosphatidylcholin:Summe von Monoglycerid und Fettsäure von
1:3 bis 1:12 zusammengesetzt. Meistbevorzugt beträgt das Molverhältnis Lysophosphatidylcholin:Summe
von Monoglycerid und Fettsäure
etwa 1:5–1:6.
Bevorzugt ist auch, dass die einzelnen Komponenten des Komplexes
in bestimmten Molverhältnissen
in Relation zueinander vorhanden sind. Es ist demnach bevorzugt,
dass die Molverhältnisse
Lysophosphatidylcholin:Monoglycerid:Fettsäure 1:4:2–1:2:4 betragen. Meistbevorzugt
liegen die Molverhältnisse von
Lysophosphatidylcholin:Monoglycerid:Fettsäure bei 1:4:2, 1:3:3 oder 1:3:2.
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Mischungen
von Kolloidpartikeln des Lipidkomplexes, die Lysophosphatidylcholin
oder Präkursoren davon
umfassen, können
aus einzelnen Kolloidpartikelformulierungen gemacht sein. Solche
Mischungen haben unterschiedliche Kolloidpartikelgrößen, die
ihre Entleerungszeit aus dem Magen beeinflussen können und die
unterschiedliche Fettverarbeitungs- und Aufnahmegeschwindigkeiten
vom Dünndarm
in den Blutkreislauf mit sich bringen. Diese Kolloidpartikelmischungen
haben deshalb verlängerte
Aufnahmeeigenschaften.
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Die
Erfindung betrifft auch einen gastro-resistent überzogenen Wirkstoff und eine
gastro- resistent überzogene
Zusammensetzung, die einen Präkursor
von Lysophosphatidylcholin (z.B. Phosphatidylcholin) und/oder Lysophosphatidylcholin
selbst und ein Enzym zur Konvertierung von Lysophosphatidylcholin-Präkursoren
zu Lysophosphatidylcholin (z.B. Phospholipase A2)
enthält.
Das Enzym kann Präkursoren
von Lysophosphatidylcholin in der Zusammensetzung selbst konvertieren,
ebenso wie Präkursoren
von Lysophosphatidylcholin, die im Darm vorhanden sind. Der bevorzugte
Präkursor
für die
Zubereitung von Lysophosphatidylcholin ist Phosphatidylcholin, ein
Phospholipid, bestehend aus einer polaren hydrophilen Kopfgruppe
von Cholin, Phosphat und Glycerin, verbunden mit einer nonpolaren
hydrophoben Schwanzgruppe aus zwei Fettsäuremolekülen. Phosphatidylcholin kann
mit spezifischen Fettsäuregruppen
oder mit einer Mischung aus verschiedenen Fettsäuregruppen gewonnen werden.
Beispielsweise ist Phospholipon®80
und/oder Phospholipon®90 (American Lecithin,
Oxford, CT) eine Mischung aus Phosphatidylcholin-Molekülen mit
einer Mehrzahl unterschiedlicher Fettsäure-Acylgruppen in Verbindung
mit der polaren Kopfgruppe.
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Die
Zubereitung von Lysophosphatidylcholin ist mit jedem in der Branche
bekannten Verfahren möglich,
einschließlich
der Synthese von Lysophosphatidylcholin aus kleineren Lipidmolekülen und
der Hydrolyse von Phosphatidylcholin. Vorzugsweise wird die Zubereitung
von Lysophosphatidylcholin in einem Enzymverfahren ausgeführt, gefolgt
von der Trennung des Lysophosphatidylcholinprodukts von den anderen
Komponenten der Reaktionsmischung. Methoden zur Trennung und Reinigung
von Lipidmolekülen,
wie Lysophosphatidylcholin, von einer komplexen Reaktionsmischung
sind in der Branche gut bekannt.
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Vorzugsweise
wird Phosphatidylcholin durch die Wirkung von Phospholipase A2 zu Lysophosphatidylcholin hydrolysiert,
welche die Esterbindung abtrennt, die eine Fettsäuregruppe mit der 2-Position
des Glycerins in der Kopfgruppe von Phosphatidylcholin verbindet.
Phospholipase A2 kann aus einer Reihe von
Quellen gereinigt werden, oder es kann aus kommerziellen Quellen
bezogen werden (z.B. LecitaseTM 10 L, Novo
Nordisk, Dänemark).
Für die
volle Wirksamkeit benötigt
die Phospholipase A2 wahrscheinlich die
Anwesenheit von Ca2+ Ionen in der Reaktionsmischung.
Während
in der Regel ein niedriger Pegel von Ca2+ Ionen
in den kommerziellen Phospholipase A2 Präparaten
vorhanden ist, so dass Phospholipase A2 aktiv
ist, wird für
die volle Wirksamkeit die Zugabe von Ca2+ Ionen
zu jeder Zusammensetzung bevorzugt, die PLA2 enthält. Es ist
zu beachten, dass Ca2+ Ionen von der Reaktionsmischung
durch Ionenbindung mit der Säuregruppe
von Fettsäuren, die
während
der Hydrolyse von Phosphatidylcholin freigesetzt werden, abgezogen
werden. Es ist folglich vorzuziehen, dass ausreichend Ca2+ Ionen zu der Reaktionsmischung hinzugefügt werden,
um die volle Wirksamkeit der Phospholipase A2 zu
erhalten. Es ist vorzuziehen, dass die Calciumionenkonzentration
ergänzt
wird, um ein Molverhältnis
von Calciumionen:Phosphatidylcholin von mindestens 1:1 zu erhalten,
wenn PLA2 zur Hydrolyse von Phosphatidylcholin
verwendet wird.
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Wie
für durchschnittlich
bewanderte Fachleute leicht erkennbar, können auch andere Ionen für die Ca2+ Ionen eingesetzt werden, um die volle
Wirksamkeit des Enzyms Phospholipase A2 zu
erhalten. Zwar können
nicht alle Ionen die Ca2+ Ionen in dieser
Reaktion ersetzen, doch kann der spezifische Typ und die Konzentration
der Ionen, die zur Erhaltung der Phospholipase A2 Wirkung
geeignet sind, von einer durchschnittlich bewanderten Fachperson
leicht getestet werden.
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Bevorzugte
Methoden für
die Herstellung von Lysophosphatidylcholin durch Hydrolyse von Phosphatidylcholin
unter Anwendung von Phospholipase A2 sind
in US-Patent-Nr. 5,716,814 enthalten. Gemäß diesen Methoden kann eine
vollständige
oder nahezu vollständige
Umwandlung von Phosphatidylcholin zu Lysophosphatidylcholin durch
PLA2 in Anwesenheit eines oder mehrerer
Hilfsmoleküle
erreicht werden, die den Zugriff einer wässrigen Phosphatidylcholin-Lipidmatrix
durch Phospholipase A2 verbessern. Bevorzugte
Hilfsmoleküle umfassen
Monoglycerid, Diglycerid, Polyglycerol-Fettsäureester, Sucrose-Fettsäureester,
Sorbitan-Fettsäureester
und Glycerin. Meistbevorzugter Weise ist das Hilfsmolekül Monoglycerid.
Die Acylgruppen solcher Hilfsmoleküle besitzen vorzugsweise Kohlenstoffkettenverbindungen
von 8 bis 22 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Ungesättigtheiten. Die für die Erfindung
verwendbaren spezifischen Acylgruppen, die Reinheit und die Mischung
von Hilfsmolekülen
sind von den Bedürfnissen
der einzelnen Benutzer abhängig.
Von der Erfindung wird jede Kombination bzw. jeder Typ von Hilfsmolekülen in Erwägung gezogen,
so lange die Hydrolyse von Phosphatidylcholin verbessert wird. Eine
durchschnittliche Fachperson ist mit zusätzlichen Methoden zur Zubereitung
von Lysophosphatidylcholin vertraut.
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Die
Eignung unterschiedlicher Kombinationen von Lipiden, Enzymen und
ergänzenden
Molekülen
in der Methode der Erfindung kann in Humanstudien oder in Standardtiermodellen über Verdauung
und Nahrungsaufnahme bewertet werden. Beispielsweise kann zum Testen
der Patienten eine Testzusammensetzung oral gemeinsam mit Lipid-Tracermolekülen, die
mit radioaktiven oder stabilen Isotopen markiert sind, verabreicht
werden, welche das Lysophosphatidylcholin im Darm vermehrt. Vom
Patienten können
in Intervallen Blutproben genommen werden, die auf die Darmabsorption
der mit radioaktiven oder stabilen Isotopen markierten Lipiden analysiert
werden. Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Darmabsorption können dann
mit Kontrollpatienten verglichen werden, die die Testzusammensetzung,
die das Lysophosphatidylcholin im Darm vermehrt, nicht erhalten
haben. Zusammensetzungen, die die Lipidaufnahme verstärken, sind
in den hier offenbarten Methoden anwendbar. Zusätzliche Methoden zur Bewertung
der Eigenschaften des intestinalen Lipidtransports einer Testzusammensetzung
sind in der Ernährungswissenschaft
und der Medizin gut bekannt.
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Die
in der vorliegenden Erfindung brauchbaren Zusammensetzungen sind
mit einer Methode verabreichbar, die keine signifikante Einführung des
Lysophosphatidylcholin-vermehrenden Mittels in den Blutkreislauf
eines Patienten erlauben. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise
oral. Für
Zusammensetzungen, die Phospholipase A2 enthalten,
ist die Verabreichung oral.
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Die
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in pharmazeutisch akzeptablen
Zubereitungen verabreicht werden. Solche Zubereitungen können routinemäßig pharmazeutisch
akzeptable Konzentrationen von Salz, Puffersubstanzen, Konservierungsmitteln,
kompatiblen Trägerstoffen
und dergleichen und optional andere therapeutische Ingredienzien
enthalten. Zu solchen therapeutischen Ingredienzien gehören Medikamente
und Pankreasenzyme. Zusammensetzungen, die Enzyme enthalten, sind
für die
orale Verabreichung vorzugsweise gastro-resistent überzogen.
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Die
unterschiedlichen Komponenten der Zubereitungen sind vorzugsweise
pharmazeutisch akzeptabel, wenn auch pharmazeutisch nicht akzeptable
Komponenten, einschließlich
Nahrungsmittelkomponenten für
die orale Zuführung
nicht aus dem Geltungsbereich der Erfindung ausgeschlossen sind.
Zu solchen Salzen gehören
jene, die aus den nachstehenden Säuren präpariert sind: Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Salicylsäure, p-Toluensulfonsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Naphthalen-2-Sulfonsäure und Benzensulfonsäure. Pharmazeutisch
akzeptable Salze können
auch als Alkalimetall oder Erdalkalisalze zubereitet werden, wie
Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze.
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Zu
den geeigneten Puffersubstanzen gehören: Essigsäure und ein Salz (1–2% Gew./Vol.),
Citronensäure
und ein Salz (1–3%
Gew./Vol.) und Phosphorsäure
und ein Salz (0,8–2%
Gew./Vol.).
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Geeignete
Konservierungsmittel sind Benzalkoniumchlorid (0,003–0,03% Gew./Vol.);
Chlorbutanol (0,3–0,9%
Gew./Vol.), PHB-Ester (0,01–0,25%
Gew./Vol.) und Thimerosal (0,004–0,02% Gew./Vol.).
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Bevorzugte
Träger
sind pharmazeutisch akzeptable Trägersubstanzen, obwohl auch
Nahrungsmittelträgersubstanzen
für die
orale Verabreichung verwendet werden können. Der Ausdruck pharmazeutisch
akzeptable Träger
bezeichnet einen oder mehrere kompatible feste oder flüssige Füllstoffe,
Verdünnungsmittel oder
Verkapselungssubstanzen, die für
die Verabreichung an einen Menschen oder ein Tier geeignet sind.
Der Ausdruck „Träger(substanz)" bezeichnet eine
(natürliche
oder künstliche)
organische oder anorganische Ingredienz, mit der der Wirkstoff kombiniert
wird, um die Anwendung zu erleichtern. Die Komponenten der pharmazeutischen
Zusammensetzungen können
mit den in der Erfindung anwendbaren Lipidmolekülen und Komplexen und untereinander
auf eine Weise vermischt werden, dass keine Interaktionen stattfinden,
die die erwünschte
pharmazeutische Wirksamkeit wesentlich beeinträchtigen würden. Formulierungen von Lipiden
und Lipid-haltigen Komplexen, die für die Verabreichung an Säugetiere
(einschließlich
insbesondere der oralen Verabreichung) geeignet sind, sind in Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, zu finden.
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Die
Zusammensetzungen können
praktischer Weise in Einheitsdosierungsform bereitgestellt und durch
jede der in der Pharmabranche wohlbekannten Methoden hergestellt
werden. Allen Methoden gemeinsam ist der Schritt, bei dem die in
den Methoden der Erfindung anwendbaren Zusammensetzungen in Verbindung
mit einer Trägersubstanz
gebracht werden, die eine oder mehrere Hilfsingredienzien konstituiert.
Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen zubereitet, indem die
Verbindungen gleichmäßig und
eng in Verbindung mit einer flüssigen
Trägersubstanz,
einer fein verteilten festen Trägersubstanz
oder beidem gebracht werden und das Produkt anschließend geformt
wird, falls dies nötig
ist.
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Zusammensetzungen,
die für
die orale Verabreichung geeignet sind, können als einzelne Einheiten bereitgestellt
werden, wie Kapseln, Cachets, Tabletten oder Pastillen, die je eine
bestimmte Menge Lysophosphatidylcholin oder Lysophosphatidylcholin-vermehrende
Zusammensetzungen wie hier beschrieben enthalten. Andere Zusammensetzungen
umfassen Suspensionen in wässrigen
Laugen oder nicht-wässrigen
Flüssigkeiten,
wie Sirup, ein Elixier oder eine Emulsion.
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Nach
den Maßstäben dieses
Dokuments ist eine wirksame Menge Lysophosphatidylcholin, eines
Lysophosphatidylcholin-haltigen Komplexes oder einer Lysophosphatidylcholin-vermehrenden
Zusammensetzung eine Dosierung, die ausreichend groß ist, um
die erwünschte
therapeutische Wirkung einer erhöhten
Fettaufnahme im Darm zu bewirken. Eine wirksame Menge ist jedoch
nicht eine Dosierung, die so groß ist, dass sie unerwünschte Nebenwirkungen
verursacht. Im allgemeinen kann die wirksame Menge mit dem Alter,
der Befindlichkeit, dem Gewicht und dem Geschlecht des Patienten
sowie mit dem Grad der behandelten Krankheit variieren und kann
von einer durchschnittlichen Fachperson bestimmt werden. Die Dosierung
kann im Falle von Komplikationen vom einzelnen praktischen Arzt
angepasst werden.