KR20170096178A - 플라스미노겐을 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
플라스미노겐을 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 한 구체예에서, 조성물은 긴장성 조절제, 증량제 및 안정화제를 포함하고 약 3.0 내지 약 10.0의 pH를 갖는다. 다른 구체예에서, 조성물은 현탁 상태에서 100 ml당 6000개 입자보다 적은, 그리고 바람직하게는, 100 ml당 2000개 입자보다 적은 10 μm 이상의 입자의 양을 함유한다. 약제로서 이들 조성물의 용도가 고려된다. 이들 약학 조성물의 다양한 치료적 용도 역시 고려된다.
Description
본 발명은 의약 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 플라스미노겐을 포함하는 약학 조성물, 그리고 이의 치료적 용도에 관한 것이다.
플라스미노겐은 도 1a에서 보여지는 바와 같이 플라스민의 효소원이다. 인간 플라스미노겐 전구체의 아미노산 서열은 도 1b에서 묘사된다. 인간 플라스미노겐은 비록 N 말단 활성화 펩티드의 차별적 당화 및/또는 제거가 6.2 내지 8.0의 pI 범위를 유발할 수 있긴 하지만, 약 90 kDa의 분자량 및 대략 7.0의 pI를 갖는 791개 아미노산(전구체 = 810개 아미노산)을 함유한다. 이것은 24개 쇄내 이황화 다리, 5개 크링글 도메인(피브린 및 저해제 α2-항플라스민에 대한 결합에 관련됨), 세린 프로테아제 도메인(P), 그리고 첫 번째 77개 아미노산으로 구성되는 활성화 펩티드(AP)를 갖는 단일 쇄 단백질이다. 비록 두 번째 O-연결된 부위가 확인되긴 했지만, 하나의 N-연결된 당화 부위 및 하나의 O-연결된 부위가 있다(Goldberg, 2006). 순환 중인 플라스미노겐 중에서 대략 70%는 단지 O-연결된 당화만을 함유하고, 반면 나머지는 N- 및 O-연결된 당 둘 모두를 함유한다.
선천적 플라스미노겐은 2가지 주요 형태, 글루탐산 또는 리신의 N 말단 아미노산으로 인해 명명된 Glu-플라스미노겐(Glu-Pg) 및 Lys-플라스미노겐(Lys-Pg)으로 생산된다. Glu-Pg는 유전자 서열에 의해 지정된 전체 아미노산 서열(활성화 펩티드 배제)로 구성되고, 반면 Lys-Pg는 Lys-77 및 Lys-78(도 1b에서 밑줄 표시됨) 사이에 Glu-Pg의 개열의 결과이다. Lys-Pg의 순환 반감기는 Glu-Pg보다 훨씬 짧다(Glu-Pg의 경우 2 내지 2.5 일, Lys-Pg의 경우 0.8 일). Glu-Pg는 혈장 내에 존재하는 Pg의 지배적인 형태이고, 미소한 Lys-Pg는 순환에서 검출된다(Violand, B.N., Byrne, R., Castellino F.J. (1978) The effect of α-,ω-Amino Acids on Human Plasminogen Structure and Activation. J Biol Chem. 253 (15): 5395-5401; Collen D, Ong EB, Johnson AJ. (1975) Human Plasminogen: In Vitro and In Vivo Evidence for the Biological Integrity of NH2-Terminal Glutamic Acid Plasminogen. Thrombosis Research. 7 (4):515-529).
플라스미노겐은 간에서 합성되고 혈장 내로 분비된다. 플라스미노겐은 신체 전반에서 분포되고, 활성화를 위한 조건이 존재할 때, 플라스미노겐 효소전구체는 조직-유형 플라스미노겐 활성체(t-PA)에 의해 또는 우로키나아제 플라스미노겐 활성체(u-PA)에 의해 활성 효소, 플라스민으로 전환된다. 플라스민은 이후, 피브린을 분해하고 잠복성 매트릭스 금속단백질가수분해효소(프로-MMPs)를 활성 MMPs로 전환하고, 이들은 차례로, 조직 치유/재형성 과정의 일부로서 세포외 기질(ECM)을 더욱 분해한다. t-PA에 의해 매개된 플라스미노겐 활성화는 피브린 항상성에 일차적으로 관련되고, 반면 수용체 u-PAR과 복합체를 형성하는, u-PA를 통한 플라스민 산출은 조직 재형성에서 일정한 역할을 수행한다.
플라스민은 인공 장치 및 혈액투석 이식편에서 혈전성 폐색의 청소, 그리고 뒤쪽 유리체 박리(PVD)의 치료를 위한 이의 잠재적 이용에 대해 조사되거나 조사되었다(US 6,969,515; US 2010/0104551).
플라스미노겐은 치료적 징조, 예를 들면, 상처 치유, 고막 천공의 치유, 치주 상처의 치유, 감염성 질환, 구강 위생, 당뇨병성 궤양, 혈전용해 징조, 예를 들면, 관상 혈전증, 조직에 재관류 손상, 허혈, 경색, 뇌 부종, 미세순환의 향상, 그리고 보체 경로의 조정에서 이의 이용에 대해 조사된다(US 8,637,010; US 8,679,482; US 8,318,661; WO 95/12407; EP 0,631,786). 아직까지, 어떤 플라스미노겐도 약학 시장에서 약물로서 시판된 바가 없다.
역사적으로, Lys-Pg는 혈액학적 목적을 위해 일정 기간 동안 약학적으로 상업화되었지만, 2000년 이후로 과학적으로 또는 의학적으로 이용된 바가 없다. Lys-Pg의 제제는 문헌[Schott et al., 1998, The New England Journal of Medicine, Vol. 339, No. 23, pp. 1679-1686]에서 설명된다. 가용하면, Lys-Pg는 근원적인 질환 저플라스미노겐혈증(플라스미노겐 결핍 유형 I)의 임상적 현성인 목질 결막염의 치료를 위해 임상적으로 이용되고 조사되었다. 따라서, Lys-Pg 농축물의 전신 투여가 시험되었다. Kraft 등(Kraft J, Lieb W, Zeitler P, Schuster V. (2000) Ligneous conjunctivitis in a girl with severe type I plasminogen deficiency. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 238(9):797-800)은 심각한 저플라스미노겐혈증을 앓는 소아에서 Lys-Pg의 매일 주입이 결막 가성 막의 부분적인 분해를 유발한다는 것을 보고하였다. Schott 등(1998)은 6-개월령 소아에서, 연속 주입으로서 및 추후 매일 일시 주사로서 Lys-Pg 제조물로 치료가 4 주 이내에 목질 결막염의 완전한 회귀 및 기도에서 정상화된 고점성 분비뿐만 아니라 피부 상처 치유를 야기한다는 것을 보고하였다. Schuster 등(Schuster V, Hugle B, Tefs K (2007) Plasminogen deficiency. J Thromb Haemost 5(12):2315-2322)은 동형접합성 또는 합성 이형접합성(한 쌍의 각 염색체 상에서 하나씩, 특정 유전자 좌위에서 2개의 상이한 돌연변이체 대립형질의 존재) 저플라스미노겐혈증을 앓는 환자에서 플라스미노겐 수준이 플라스미노겐 항원 혈장 수준의 경우 <1 내지 9 mg/dL 및 기능적 플라스미노겐 활성의 경우 <1% 내지 51% 범위에서 변한다는 것을 보고하였다. 이들 환자 중에서 대다수가 일부 잔여 플라스미노겐 활성 수준을 갖는다는 점을 주목하는 것이 중요하다. 따라서, 플라스미노겐 대체는 효과적일 것으로 예상되는데, 그 이유는 이것이 내인성 단백질이고, 면역원성 또는 섬유소용해능 우려를 유발할 것으로 예상되지 않기 때문이다. 비록 전신 또는 국소 플라스미노겐 농축물이 병변의 분해를 야기하고 이들의 재형성을 중단시키는 효과적인 요법으로서 명확하게 방증되긴 했지만(Watts P, Suresh P, Mezer E, Ells A, Albisetti M, Bajzar L, Marzinotto V, Andrew M, Massicotle P, Rootman D (2002) Effective treatment of ligneous conjunctivitis with topical plasminogen. Am J Ophthalmol 133(4):451-455, Heidemann DG, Williams GA, Hartzer M, Ohanian A, Citron ME (2003) Treatment of ligneous conjunctivitis with topical plasmin and topical plasminogen. Cornea 22(8):760-762; and Schott, 1998), 국소 또는 전신 요법을 위한 어떤 정제된 플라스미노겐 산물도 상업적으로 가용하지 않다.
단지 매우 최근에, 유형 I 플라스미노겐 결핍(Clinical Trials.gov Identifier: NCT02312180)의 치료, 그리고 Glu-Pg의 국부화된 안약을 활용하는 이의 임상적 현성 중에서 한 가지 목질 결막염(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01554956)의 치료를 위해 Glu-Pg를 활용하는 임상 시험이 착수되었다.
단백질은 그들의 구조적 특징을 변화시킴으로써(내적으로) 및/또는 그들과 접촉하는 성분을 제어함으로써(외적으로) 안정될 수 있다. 일부 단백질은 아쉽게도, 구조적 불안정을 종종 야기하는 그들의 물리화학적 특징으로 인해, 약학적 제제에서 취급 및 행태에 대하여 특정한 어려움을 발생시켰다. 이들은 다음에 의해 예시된 바와 같이, 다양한 유형의 분해를 실질적으로 겪을 수 있다: 1) 관련된 불순물의 형성을 야기하는 화학적 과정, 이것은 가수분해, 산화 반응, 탈아미드화 또는 구조적 재배열, 예를 들면, 이소-asp 또는 분자내 절두를 수반할 수 있거나; 2) 응집/중합화를 발생시키고, 따라서 구조적 변경을 산출하는 물리적 과정, 이것은 생물학적 활성에 충격을 주고 면역원성을 잠재적으로 증강할 수 있다.
제제 개발은 일반적으로, 활성 약학적 성분(API)이 약학적으로 허용되는 약물 물질로 전환될 수 있을 만큼 충분한 정도까지 특징화되는 과정을 지칭한다. 약물 물질의 생물물리학적 특징화는 정확하게 접힘된 생물학적으로 활성 구조가 존재한다는 것을 확증하기 위해 수행되어야 한다. 여러 분광 기술(형광, CD, DSC, DLS 등)이 용해 상태에서 단백질의 삼차 구조를 조사하고, 상이한 제제 조건의 안정성 및 단백질 구조에 대한 이들의 효과를 사정하는데 이용될 수 있다(Volkin, D.B. et al. "Preformulation studies as an essential guide to formulation development and manufacture of protein pharmaceutical." Development and manufacture of protein pharmaceuticals. Steve L. Nail and Michael J. Akers에 의해 편집됨, Kluwer Academic 2002 Chapter 1, page 1-39; Cheng, W. et al. "Comparison of High-Throughput Biophysical Methods to Identify Stabilizing Excipients for a Model IgG2 Monoclonal Antibody: Conformational Stability and Kinetic Aggregation Measurements" Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 101, No 5, page 1701-1720, 2012). 이에 더하여, 종종 제약 업계는 약물 물질의 방출에 대한 생물학적 검정을 수행함으로써 API의 구조적 완전성을 확증한다. 종합하면, 이들은 바람직한 제제가 상기 조제에 의해 부주의하게 변형되지 않았다는 것을 확증한다. 플라스미노겐은 혈전용해 징조, 예를 들면, 관상 혈전증, 인공 장치 및 혈액투석 이식편에서 혈전성 폐색의 청소, 그리고 조직에 대한 재관류 손상, 허혈의 치료, 경색, 뇌 부종, 또는 미세순환의 향상을 위한 플라스민의 제조에서 주로 이용되는 단백질이다(WO 95/12407; US 6,969,515; EP 0,631,786).
플라스미노겐의 투여는 또한, 많은 치료적 징조, 예를 들면, 혈전용해 징조, 예를 들면, 관상 혈전증, 조직에 대한 재관류 손상의 치료, 허혈의 치료, 경색, 뇌 부종, 또는 미세순환의 향상, 상처 치유, 고막 천공의 치유, 치주 상처의 치유, 감염성 질환, 구강 위생, 당뇨병성 궤양, 플라스미노겐-결핍 개체, 그리고 보체 경로의 조정에서 유용한 것으로 밝혀졌다(WO 95/12407; EP 0,631,786; US 8,637,010; US 8,679,482; US 8,318,661).
플라스미노겐을 조제할 때 여러 과제가 목격된다. 일부 문제점은 플라스미노겐을 분해하는, 플라스미노겐 제제의 플라스민 오염으로부터 발생한다. 아프로티닌, 리신, 페닐메탄술포닐 플루오르화물, 대두 트립신 저해제 또는 세린 단백질분해효소 저해제의 첨가를 비롯한 다양한 접근법이 플라스미노겐의 분해를 방지하는데 이용되었다(US 4,177,262; US 4,361,653; US 5,304,383).
다른 어려움은 플라스미노겐이 수성 용매에서 가용화될 때, 탁도 또는 실모양 물질의 존재에 의해 대표된다. 이러한 결점을 극복하기 위해, 플라스미노겐을 예로서, 비이온성 계면활성제와 또는 수크로오스, 아미노산 및 알부민의 혼합물과 합동하는 것이 제안되었다(WO 94/15631).
인간 치료적 용도를 위한 Glu-Pg의 공지된 상업적인 제제는 없다. 알려져 있는 Glu-Pg의 제제는 단지 연구용일 뿐이다.
플라스미노겐의 약학 조성물의 개발이 요구된다.
본 명세서는 다수의 문헌을 인용하고, 이들의 내용은 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다.
본 발명은 플라스미노겐을 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 다음의 항목 1 내지 61에 관한 것이다:
1. 플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체; 긴장성 조절제; 및 안정화제를 포함하고, 약 3.0 내지 약 10.0의 pH를 갖는 약학 조성물.
2. 제1 항목에 있어서, pH가 5.0 내지 8.0, 6.0 내지 8.0, 또는 6.5 내지 7.5인, 약학 조성물.
3. 제1 항목에 있어서, 플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체의 농도가 약 0.01 mg/ml 내지 약 80 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 내지 약 60 mg/ml인, 약학 조성물.
4. 제3 항목에 있어서, 플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체의 농도가 약 40 mg/ml, 30 mg/ml, 20 mg/ml, 10 mg/ml 또는 5 mg/ml인, 약학 조성물.
5. 제1 항목 내지 제4 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체가 조성물의 전체 단백질 함량의 80% 이상 또는 조성물의 전체 단백질 함량의 90% 초과를 나타내는, 약학 조성물.
6. 제5 항목에 있어서, 플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체가 조성물의 전체 단백질 함량의 95 또는 98% 초과를 나타내는, 약학 조성물.
7. 제1 항목 내지 제6 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 안정화제가 (i) 아미노산, (ii) 아미노산 염, (iii) 아미노산 유사체, 또는 (iv) (i), (ii) 및/또는 (iii)의 임의의 혼합물을 포함하는, 약학 조성물.
8. 제7 항목에 있어서, 아미노산, 아미노산 염 또는 아미노산 유사체가 아르기닌, 프롤린, 글루탐산, 아스파르트산, 글리신, 알라닌, 시스테인, 리신, 리신 유사체 또는 엡실론-아미노 카프로산인, 약학 조성물.
9. 제8 항목에 있어서, 안정화제가 아르기닌인, 약학 조성물.
10. 제1 항목 내지 제9 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 안정화제가 약 20 mM 내지 약 200 mM의 농도로 존재하는, 약학 조성물.
11. 제10 항목에 있어서, 안정화제가 약 25 mM 내지 약 75 mM의 농도로 존재하는, 약학 조성물.
12. 제1 항목 내지 제11 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 긴장성 조절제가 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 수크로오스, 트레할로스, 소르비톨, 만니톨, 글리세롤, 락토오스, 덱스트로스, 사이클로덱스트린, 라피노오스, 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시에틸 전분, 글리신 글루탐산, 알라닌, 덱스트란, 폴리 비닐 피롤리돈(PVP) 또는 이들의 임의의 조합인, 약학 조성물.
13. 제12 항목에 있어서, 긴장성 조절제가 염화나트륨인, 약학 조성물.
14. 제1 항목 내지 제13 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 긴장성 조절제가 약 30 mM 내지 약 250 mM의 농도로 존재하는, 약학 조성물.
15. 제14 항목에 있어서, 긴장성 조절제가 약 25 mM 내지 약 50 mM, 또는 약 35 mM의 농도로 존재하는, 약학 조성물.
16. 제1 항목 내지 제15 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 증량제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
17. 제16 항목에 있어서, 증량제가 글리신, 글루탐산, 알라닌, 만니톨, 소르비톨, 하이드록시에틸 전분, 덱스트란, 폴리 비닐 피롤리돈(PVP), 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 말티톨, 락티톨, 말토트리이톨, 자일리톨 또는 이들의 임의의 조합인, 약학 조성물.
18. 제17 항목에 있어서, 증량제가 만니톨 또는 소르비톨인, 약학 조성물.
19. 제16 항목 내지 제18 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 증량제가 약 50 mM 내지 약 300 mM의 농도로 존재하는, 약학 조성물.
20. 제19 항목에 있어서, 증량제가 약 50 mM 내지 약 125 mM의 농도로 존재하는, 약학 조성물.
21. 제1 항목 내지 제20 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 환원당을 추가로 포함하는 약학 조성물.
22. 제21 항목에 있어서, 환원당이 프룩토오스, 만노오스, 말토오스, 락토오스, 아라비노오스, 자일로오스, 리보오스, 람노오스, 갈락토오스, 글루코오스, 수크로오스 또는 이들의 임의의 조합인, 약학 조성물.
23. 제1 항목 내지 제22 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 비환원당을 추가로 포함하는 약학 조성물.
24. 제23 항목에 있어서, 비환원당이 수크로오스, 트레할로스, 소르보스, 멜레지토오스, 라피노오스 또는 이들의 임의의 조합인, 약학 조성물.
25. 제1 항목 내지 제24 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 약 180 mOsm 내지 약 350 mOsm의 삼투질농도를 갖는 약학 조성물.
26. 제1 항목 내지 제25 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 보존제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
27. 제26 항목에 있어서, 보존제가 m-크레졸, 벤질 알코올, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 부틸 파라벤, 에틸 파라벤, 메틸 파라벤, 페놀, 글리세롤, 자일리톨, 레소르시놀, 카테콜, 2,6-다이메틸사이클로헥산올, 2-메틸-2,4-펜타다이올, 덱스트란, 폴리 비닐 피롤리돈, 2-클로로페놀, 벤제토늄 염화물, 메르티올레이트(티메로살), 벤조산(프로필 파라벤) MW 180.2, 벤조산 MW 122.12, 벤잘코늄 염화물, 클로로부탄올, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨, 세틸피리디늄 염화물 또는 이들의 임의의 조합인, 약학 조성물.
28. 제26 항목 또는 제27 항목에 있어서, 보존제의 농도가 약 0.005 내지 약 10%(w/v)인, 약학 조성물.
29. 제1 항목 내지 제28 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체가 인간 플라스미노겐인, 약학 조성물.
30. 제1 항목 내지 제29 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체가 약 80% 초과의 Glu-플라스미노겐으로 구성되는, 약학 조성물.
31. 제1 항목 내지 제29 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체가 Glu-플라스미노겐인, 약학 조성물.
32. 제1 항목 내지 제31 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 100 ml당 6000개 입자보다 적은 10 μm 이상의 입자의 양을 함유하는 약학 조성물.
33. 제32 항목에 있어서, 입자의 양이 100 ml당 2000 또는 1000개 입자보다 적은, 약학 조성물.
34. 제1 항목 내지 제33 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 정맥내, 피하, 국소, 피내, 안과 및/또는 근육내 투여에 적합한 약학 조성물.
35. 제1 항목 내지 제34 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 액체 조성물, 동결건조에 적합한 액체 조성물, 동결에 적합한 액체 조성물, 동결건조된 조성물, 동결된 조성물 또는 재구성된 조성물인 약학 조성물.
36. 제1 항목 내지 제34 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 액체, 겔, 크림 또는 연고인 약학 조성물.
37. 제1 항목 내지 제36 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 약제로서 이용하기 위한 약학 조성물.
38. 플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체를 포함하고, 100 ml당 6000개 입자보다 적은 10 μm 이상의 입자의 양을 함유하는 약학 조성물.
39. 제38 항목에 있어서, 입자의 양이 100 ml당 2000 또는 1000개 입자보다 적은, 약학 조성물.
40. 제38 항목 또는 제39 항목에 있어서, 안정화제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
41. 제40 항목에 있어서, 안정화제가 (i) 아미노산, (ii) 아미노산 염, (iii) 아미노산 유사체, 또는 (iv) (i), (ii) 및/또는 (iii)의 임의의 혼합물을 포함하는, 약학 조성물.
42. 제41 항목에 있어서, 아미노산, 아미노산 염 또는 아미노산 유사체가 아르기닌, 프롤린, 글루탐산, 아스파르트산, 글리신, 알라닌, 시스테인, 리신, 리신 유사체 또는 엡실론-아미노 카프로산인, 약학 조성물.
43. 제42 항목에 있어서, 안정화제가 아르기닌인, 약학 조성물.
44. 제40 항목 내지 제43 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 안정화제가 약 25 mM 내지 약 75 mM의 농도로 존재하는, 약학 조성물.
45. 제38 항목 내지 제44 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체의 농도가 약 0.01 mg/ml 내지 약 80 mg/ml인, 약학 조성물.
46. 제45 항목에 있어서, 플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체의 농도가 약 5 mg/ml 내지 약 60 mg/ml인, 약학 조성물.
47. 제38 항목 내지 제46 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체가 조성물의 전체 단백질 함량의 약 95% 초과, 또는 조성물의 전체 단백질 함량의 약 98% 초과를 나타내는, 약학 조성물.
48. 제38 항목 내지 제47 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 긴장성 조절제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
49. 제48 항목에 있어서, 긴장성 조절제가 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 수크로오스, 트레할로스, 소르비톨, 만니톨, 글리세롤, 락토오스, 덱스트로스, 라피노오스, 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시에틸 전분, 글리신 글루탐산, 알라닌, 덱스트란, 폴리 비닐 피롤리돈(PVP) 또는 이들의 임의의 조합인, 약학 조성물.
50. 제49 항목에 있어서, 긴장성 조절제가 염화나트륨인, 약학 조성물.
51. 제48 항목 내지 제50 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 긴장성 조절제가 약 30 mM 내지 약 250 mM의 농도로 존재하는, 약학 조성물.
52. 제38 항목 내지 제51 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 증량제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
53. 제52 항목에 있어서, 증량제가 글리신, 글루탐산, 알라닌, 만니톨, 소르비톨, 하이드록시에틸 전분, 덱스트란, 폴리 비닐 피롤리돈(PVP), 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 말티톨, 락티톨, 말토트리이톨, 자일리톨 또는 이들의 임의의 조합인, 약학 조성물.
54. 제53 항목에 있어서, 증량제가 만니톨 또는 소르비톨인, 약학 조성물.
55. 제52 항목 내지 제54 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 증량제가 약 50 mM 내지 약 300 mM의 농도로 존재하는, 약학 조성물.
56. 제38 항목 내지 제55 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 약 180 mOsm 내지 약 350 mOsm의 삼투질농도를 갖는 약학 조성물.
57. 제38 항목 내지 제61 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 약 6.5 내지 약 8.0의 pH를 갖는 약학 조성물.
58. 제38 항목 내지 제57 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체가 인간 플라스미노겐인, 약학 조성물.
59. 제38 항목 내지 제58 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체가 80% 초과의 Glu-플라스미노겐으로 구성되는, 약학 조성물.
60. 제38 항목 내지 제58 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체가 Glu-플라스미노겐인, 약학 조성물.
61. 제38 항목 내지 제60 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 약제로서 이용하기 위한 약학 조성물.
본 발명의 추가 양상은 아래의 상세한 설명, 청구범위 및 본원에서 일반화로부터 당업자에게 명백할 것이다.
도 1a는 크링글 도메인, 플라스민 개열 부위 및 스트렙토키나아제 결합 부위를 보여주는 플라스미노겐의 일차 구조의 계통도이다.
도 1b는 인간 플라스미노겐 전구체의 아미노산 서열을 보여준다. 성숙 형태의 서열은 굵게 표시되고, 사이가 개열되어 Lys-Pg를 산출하는 2개의 리신 잔기는 밑줄 표시된다.
도 2는 동결건조 후 제제 1의 위약(Pg 없음)을 함유하는 바이알의 사진이다.
도 3은 동결건조 후 제제 1(표 1A에서 설명됨)을 함유하는 바이알의 사진이다.
도 4는 동결건조 후 제제 2의 위약(Pg 없음)을 함유하는 바이알의 사진이다.
도 5는 동결건조 후 제제 2(표 1A에서 설명됨)를 함유하는 바이알의 사진이다.
도 6은 동결건조 후 제제 3의 위약(Pg 없음)을 함유하는 바이알의 사진이다.
도 7은 동결건조 후 제제 3(표 1A에서 설명됨)을 함유하는 바이알의 사진이다.
도 8은 동결건조 후 제제 4의 위약(Pg 없음)을 함유하는 바이알의 사진이다.
도 9는 동결건조 후 제제 4(표 1A에서 설명됨)를 함유하는 바이알의 사진이다.
도 10은 동결건조 후 제제 5의 위약(Pg 없음)을 함유하는 바이알의 사진이다.
도 11은 동결건조 후 제제 5(표 1A에서 설명됨)를 함유하는 바이알의 사진이다.
도 12는 10 mM Tris-HCl, 35 mM NaCl, pH 8.0, 그리고 28.5 mM(0.5%) 아르기닌에서 플라스미노겐 20 mg/ml를 함유하는 동결건조된 조성물 번호 F0498의 바이알의 사진이다.
도 13은 10 mM Na 인산염, 35 mM NaCl, pH 7.2, 28.5 mM(0.5%) 아르기닌, 그리고 54 mM(1%) 만니톨에서 플라스미노겐 10 mg/ml를 함유하는 동결건조된 조성물 번호 F0449의 바이알의 사진이다.
도 14는 10 mM Na 인산염, 35 mM NaCl, pH 7.2, 28.5 mM(0.5%) 아르기닌, 그리고 54 mM(1%) 만니톨에서 플라스미노겐 20 mg/ml를 함유하는 동결건조된 조성물 번호 F0459의 바이알의 사진이다.
도 15는 각각, 0.02, 20, 100, 800 NTU의 탁도 표준 옆에, 물(표본 0)에서, 10 mM 구연산나트륨 완충액 pH 6.5(표본 1)에서, 10 mM 인산나트륨 완충액 pH 7.2(표본 2)에서 및 10 mM Tris-HCl 완충액 Ph 8.0(표본 3)에서 5 mg/ml 플라스미노겐을 함유하는 바이알의 사진이다.
도 16은 35 mM NaCl 및 28.5 mM(0.5%) Arg가 표본 1, 2 및 3에 첨가된 것을 제외하고, 도 12에서 도시된 동일한 바이알의 사진이다.
도 17, 18 및 19는 구연산나트륨 완충액에서 pH 6.5(도 17)에서, 인산나트륨 완충액에서 pH 7.2(도 18)에서, 그리고 Tris 완충액에서 pH 8.0(도 19)에서, 0.5% 글리신, 아르기닌, 알라닌과 함께 및 아미노산 없이 10 mg 플라스미노겐, 35 mM NaCl을 함유하는 조성물에 대한 4 시간의 기간에 걸쳐 탁도를 보여주는 그래프이다.
도 20, 21 및 22는 구연산나트륨 완충액에서 pH 6.5(도 20)에서, 인산나트륨 완충액에서 pH 7.2(도 21)에서, 그리고 Tris 완충액에서 pH 8.0(도 22)에서, 0.5% 글리신, 아르기닌, 알라닌과 함께 및 아미노산 없이 10 mg 플라스미노겐, 35 mM NaCl, 0.5% 만니톨을 함유하는 조성물에 대한 4 시간의 기간에 걸쳐 탁도를 보여주는 그래프이다.
도 1b는 인간 플라스미노겐 전구체의 아미노산 서열을 보여준다. 성숙 형태의 서열은 굵게 표시되고, 사이가 개열되어 Lys-Pg를 산출하는 2개의 리신 잔기는 밑줄 표시된다.
도 2는 동결건조 후 제제 1의 위약(Pg 없음)을 함유하는 바이알의 사진이다.
도 3은 동결건조 후 제제 1(표 1A에서 설명됨)을 함유하는 바이알의 사진이다.
도 4는 동결건조 후 제제 2의 위약(Pg 없음)을 함유하는 바이알의 사진이다.
도 5는 동결건조 후 제제 2(표 1A에서 설명됨)를 함유하는 바이알의 사진이다.
도 6은 동결건조 후 제제 3의 위약(Pg 없음)을 함유하는 바이알의 사진이다.
도 7은 동결건조 후 제제 3(표 1A에서 설명됨)을 함유하는 바이알의 사진이다.
도 8은 동결건조 후 제제 4의 위약(Pg 없음)을 함유하는 바이알의 사진이다.
도 9는 동결건조 후 제제 4(표 1A에서 설명됨)를 함유하는 바이알의 사진이다.
도 10은 동결건조 후 제제 5의 위약(Pg 없음)을 함유하는 바이알의 사진이다.
도 11은 동결건조 후 제제 5(표 1A에서 설명됨)를 함유하는 바이알의 사진이다.
도 12는 10 mM Tris-HCl, 35 mM NaCl, pH 8.0, 그리고 28.5 mM(0.5%) 아르기닌에서 플라스미노겐 20 mg/ml를 함유하는 동결건조된 조성물 번호 F0498의 바이알의 사진이다.
도 13은 10 mM Na 인산염, 35 mM NaCl, pH 7.2, 28.5 mM(0.5%) 아르기닌, 그리고 54 mM(1%) 만니톨에서 플라스미노겐 10 mg/ml를 함유하는 동결건조된 조성물 번호 F0449의 바이알의 사진이다.
도 14는 10 mM Na 인산염, 35 mM NaCl, pH 7.2, 28.5 mM(0.5%) 아르기닌, 그리고 54 mM(1%) 만니톨에서 플라스미노겐 20 mg/ml를 함유하는 동결건조된 조성물 번호 F0459의 바이알의 사진이다.
도 15는 각각, 0.02, 20, 100, 800 NTU의 탁도 표준 옆에, 물(표본 0)에서, 10 mM 구연산나트륨 완충액 pH 6.5(표본 1)에서, 10 mM 인산나트륨 완충액 pH 7.2(표본 2)에서 및 10 mM Tris-HCl 완충액 Ph 8.0(표본 3)에서 5 mg/ml 플라스미노겐을 함유하는 바이알의 사진이다.
도 16은 35 mM NaCl 및 28.5 mM(0.5%) Arg가 표본 1, 2 및 3에 첨가된 것을 제외하고, 도 12에서 도시된 동일한 바이알의 사진이다.
도 17, 18 및 19는 구연산나트륨 완충액에서 pH 6.5(도 17)에서, 인산나트륨 완충액에서 pH 7.2(도 18)에서, 그리고 Tris 완충액에서 pH 8.0(도 19)에서, 0.5% 글리신, 아르기닌, 알라닌과 함께 및 아미노산 없이 10 mg 플라스미노겐, 35 mM NaCl을 함유하는 조성물에 대한 4 시간의 기간에 걸쳐 탁도를 보여주는 그래프이다.
도 20, 21 및 22는 구연산나트륨 완충액에서 pH 6.5(도 20)에서, 인산나트륨 완충액에서 pH 7.2(도 21)에서, 그리고 Tris 완충액에서 pH 8.0(도 22)에서, 0.5% 글리신, 아르기닌, 알라닌과 함께 및 아미노산 없이 10 mg 플라스미노겐, 35 mM NaCl, 0.5% 만니톨을 함유하는 조성물에 대한 4 시간의 기간에 걸쳐 탁도를 보여주는 그래프이다.
플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체를 포함하는 약학 조성물이 본원에서 개시된다.
플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체; 긴장성 조절제; 및 안정화제를 포함하고, 약 3.0 내지 약 10.0; 바람직하게는 약 5.0 내지 약 8.0; 더욱 바람직하게는 약 6.0 내지 약 8.0; 그리고 더욱 바람직하게는 약 6.5 내지 약 7.5의 pH를 갖는 약학 조성물 역시 본원에서 개시된다.
본 발명은 증가된 강장을 갖는, 플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 100 mL의 조성물당 6000개 입자보다 적은, 또는 100 mL의 조성물당 5000개 입자보다 적은, 또는 100 mL의 조성물당 4000개 입자보다 적은, 또는 100 mL의 조성물당 3000개 입자보다 적은, 또는 100 mL의 조성물당 2000개 입자보다 적은 또는 100 mL의 조성물당 1000개 입자보다 적은 10 μm 이상의 입자의 수치를 갖는, 플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 한 구체예에서, 입자의 수치는 동결건조 및 재구성 후 낮게 유지된다. 본 발명의 한 구체예에서, 동일한 조성의 반복된 제조물은 입자의 수치의 변이 없음을 제공한다.
본원에서 이용된 용어 "플라스미노겐"은 임의의 동물, 예를 들면, 포유동물(가령, 인간)로부터 선천적 플라스미노겐 폴리펩티드의 임의의 형태(가령, Glu-플라스미노겐 또는 Lys-플라스미노겐)를 지칭한다. 플라스미노겐은 조직-유형 플라스미노겐 활성체(t-PA)에 의해 또는 우로키나아제 플라스미노겐 활성체(u-PA)에 의해 활성 효소, 플라스민으로 전환되는 효소전구체다. 플라스민은 이후, 피브린을 분해하고 잠복성 매트릭스 금속단백질가수분해효소(프로-MMP)를 활성 MMP로 전환하고, 이들은 차례로, 조직 치유/재형성 과정의 일부로서 세포외 기질(ECM)을 더욱 분해한다. 본원에서 이용된 용어 "생물학적 활성 변이체"는 선천적 플라스미노겐의 생물학적 활성, 다시 말하면, 피브린을 분해하고 잠복성 매트릭스 금속단백질가수분해효소(프로-MMP)를 활성 MMP로 전환할 수 있는 플라스민 폴리펩티드로 전환되는 능력(t-PA 및 또는 u-PA에 의해)을 유지하는 돌연변이된 플라스미노겐 폴리펩티드를 지칭한다. 변이체는 하나 이상의 아미노산 치환, 결실/절두(N 말단, C 말단, 및/또는 내부 아미노산 결실/절두), 부가(N 말단, C 말단, 및/또는 내부 아미노산 부가)를 포함할 수 있다. 생물학적 활성 변이체는 선천적 플라스미노겐 폴리펩티드의 생물학적 활성보다 낮은, 이것보다 높은 또는 이것과 유사한 생물학적 활성(가령, 결과의 플라스민의 효소 활성)을 전시할 수 있다. 구체예에서, 변이체는 선천적 플라스미노겐 폴리펩티드와 최소한 60, 70, 75, 80, 85, 90, 또는 95% 아미노산 서열 동일성을 갖는다. 생물학적으로 활성 플라스미노겐 변이체는 예로서, WO2012/093132, WO2013/024074 및 문헌[Wang et al. 1995, Protein Science 4, 1758-1767]에서 설명되고, 하나 이상의 크링글 도메인 및/또는 이의 부분을 결여하는 "미디플라스미노겐", "미니플라스미노겐", "마이크로플라스미노겐" 및 "델타-플라스미노겐"으로서 통상적으로 지칭되는 플라스미노겐의 절두된 변이체를 포함한다. 한 구체예에서, 플라스미노겐은 인간 플라스미노겐이다. 추가 구체예에서, 조성물은 선천적 인간 플라스미노겐을 포함한다. 플라스미노겐은 여러 공급원으로부터 획득될 수 있다. 이것은 재조합 합성에 의해 획득되거나, 혈액, 혈장 또는 혈액-유래된 용액으로부터 추출/정제될 수 있다. 플라스미노겐은 Cohn 분별에 의해 또는 침전에 의해 혈액 또는 혈장으로부터 추출될 수 있다. 플라스미노겐은 결합 친화성 크로마토그래피에 의해, 예를 들면, WO 2006/120423에서 설명된 방법에 의해 혈장 또는 혈액-유래된 용액으로부터 정제되거나, 재조합적으로 생산될 수 있다.
한 구체예에서, 플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체는 약 0.01 mg/ml 내지 약 80 mg/ml; 바람직하게는 약 1 mg/ml 내지 약 60 mg/ml; 바람직하게는 약 5 mg/ml 내지 약 60 mg/ml; 바람직하게는 약 5 mg/ml 내지 약 40 mg/ml; 바람직하게는 약 2 mg/ml 내지 약 30 mg/ml, 더욱 바람직하게는 약 2 mg/ml 내지 약 20 mg/ml, 그리고 더욱 바람직하게는 약 80, 70, 60, 50, 40, 30, 25, 20, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.1, 0.05 또는 0.01 mg/ml의 농도로 존재한다.
본 발명의 한 구체예에서, 약학 조성물에서 함유된 플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체는 약 80%보다 높은, 또는 약 90%보다 높은, 또는 약 95%보다 높은, 또는 약 98%보다 높은 순도를 갖는다. 용어 "약"은 값의 10% 가량 변이를 지칭한다.
본 발명 조성물의 pH는 약 3.0 내지 약 10.0; 약 5.0 내지 약 8.0; 약 6.0 내지 약 8.0; 또는 약 6.5 내지 약 7.5일 수 있다. 구체예에서, 본 발명 조성물의 pH는 약 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0 또는 10.0이다. 조성물을 이런 pH에서 유지하기 위해, 본 발명 조성물은 바람직하게는, 완충액을 포함한다. 원하는 pH에 따라 다음의 완충액을 비롯한 많은 완충액이 본 발명의 범위 내에서 이용될 수 있다:
한 구체예에서, 완충액은 2가지 완충액의 조합; 예를 들면, 구연산염/인산염, 구연산염/히스티딘, 아세트산염/히스티딘 또는 숙신산염/히스티딘을 포함한다. 본 발명의 한 구체예에서, 완충액은 구연산염 완충액을 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, 완충액은 구연산염, 인산염(K2HPO4/NaHPO4), 히스티딘, 또는 숙신산염이다. 다른 구체예에서, 완충액은 인산염(K2HPO4/NaHPO4), 히스티딘, 또는 숙신산염이다.
한 구체예에서, 완충액의 농도는 약 10 mM 내지 약 50 mM, 또는 약 10 mM 내지 약 30 mM, 예를 들면, 약 2 mM 또는 약 10 mM이다.
본원에서 이용된 "긴장성 조절제"는 약학 조성물의 긴장성을 조정하는데 이용되는 화합물을 지칭한다. 한 구체예에서, 긴장성 조절제는 조성물을 등장성이 되게 만드는 양으로 존재한다. 다른 구체예에서, 긴장성 조절제는 조성물을 고장성 또는 저장성이 되게 만드는 양으로 존재한다. 한 구체예에서, 긴장성 조절제는 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화칼륨, Na2SO4, ZnCl2, 붕산염, 약학적으로 허용되는 일가 염, 약학적으로 허용되는 이가 염, 약학적으로 허용되는 삼가 염, 약학적으로 허용되는 사가 염, 수크로오스, 트레할로스, 소르비톨, 만니톨, 글리세롤, 락토오스, 덱스트로스, 사이클로덱스트린, 라피노오스, 당 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시에틸 전분, 글리신 글루탐산, 알라닌, 덱스트란 폴리 비닐 피롤리돈(PVP), 또는 이들의 임의의 조합이다. "등장성"은 본 발명의 조성물이 인간 혈액의 삼투질농도와 본질적으로 동일한 삼투질농도를 갖는다는 것으로 의미된다. 등장성 조성물은 일반적으로, 약 250 내지 약 330 mOsm의 삼투질농도를 갖는다. 오스몰농도는 예로서, 증기압 또는 결빙 유형 삼투압계를 이용하여 계측될 수 있다. 한 구체예에서, 약학 조성물은 2가지 긴장성 조절제의 혼합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 3가지 긴장성 조절제의 혼합물을 포함한다. 한 구체예에서, 긴장성 조절제는 당이거나, 당 또는 당의 혼합물을 포함한다. 한 구체예에서, 긴장성 조절제는 염화나트륨이다. 한 구체예에서, 긴장성 조절제의 농도는 약 30 mM 내지 약 250 mM, 또는 약 20 mM 내지 약 150 mM, 또는 약 30 mM 내지 약 100 mM이다. 한 구체예에서, 긴장성 조절제의 농도는 약 34 mM, 또는 약 35 mM, 또는 약 68 mM, 또는 약 75 mM이다. 한 구체예에서, 긴장성 조절제의 농도는 조성물의 결과적인 삼투질농도가 원하는 범위 내에 들어가도록 조정된다.
한 구체예에서, 조성물은 증량제를 추가로 포함한다. 본원에서 이용된 "증량제"는 조성물의 벌크 질량을 증가시키는 화합물/작용제를 지칭한다. 증량제의 실례는 제한 없이, 글리신, 글루탐산, 알라닌, 만니톨, 하이드록시에틸 전분, 덱스트란, 폴리 비닐 피롤리돈(PVP), 만니톨, 소르비톨, 올리고당류-유래된 당 알코올, 말티톨, 락티톨, 말토트리이톨, 자일리톨, 폴리에틸렌 글리콜, 수크로오스, 글루코오스, 말토오스, NaCl, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 이들 작용제는 또한, 긴장성 조절제로서 역할을 할 수 있다. 구체예에서, 증량제의 농도는 약 50 mM 내지 약 300 mM; 또는 약 100 mM 내지 약 200 mM, 또는 약 150 mM, 또는 약 50 mM 내지 약 150 mM, 또는 약 108 mM, 또는 약 54 mM이다.
한 구체예에서, 긴장성 조절제 및 증량제는 긴장성 조절제/증량제 비율이 약 1.0 내지 약 15.0(wt/wt); 약 1.0 내지 약 10.0, 약 3.0 내지 약 10.0, 약 5.0 내지 약 10.0, 예를 들면, 약 5.0, 약 8.0, 또는 약 10.0이 되도록 하는 농도에서 있다. 한 구체예에서, 증량제의 농도는 긴장성 조절제/증량제 비율이 원하는 범위 내에 있도록 긴장성 조절제의 농도에 근거하여 조정된다.
구체예에서, 조성물은 하나 이상의 추가 약학적으로 허용되는 성분, 예를 들면, 담체, 부형제, 희석제, 안정제, 완충액 등을 추가로 포함한다.
한 구체예에서, 약학 조성물은 당, 예를 들면, 환원당 및/또는 비환원당을 추가로 포함한다. 본원에서 이용된 "환원당"은 금속 이온을 환원시키거나 단백질 내에서 리신 및 다른 아미노 기와 공유적으로 반응할 수 있는 헤미아세탈 기를 함유하는 것이고, "비환원당"은 환원당의 이들 성질을 갖지 않는 것이다. 한 구체예에서, 환원당은 프룩토오스, 만노오스, 말토오스, 락토오스, 아라비노오스, 자일로오스, 리보오스, 람노오스, 갈락토오스, 글루코오스 또는 이들의 임의의 조합이다. 한 구체예에서, 비환원당은 수크로오스, 트레할로스, 소르보스, 멜레지토오스, 라피노오스, 또는 이들의 임의의 조합이다. 한 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 환원당의 존재에서 동결건조된다. 한 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 비환원당의 존재에서 동결건조된다.
구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 약 180 mOsm 내지 약 350 mOsm; 또는 약 250 mOsm 내지 약 350 mOsm, 또는 약 200 mOsm 내지 약 300 mOsm의 삼투질농도를 갖는다. 일정한 구체예에서, 예로서 본 발명 조성물이 동결건조용으로 제조될 때, 이것은 350 mOsm보다 높은 삼투질농도를 가질 수 있다. 이런 경우에, 재구성된 용액은 성분을 희석하고 삼투질농도를 감소시키기 위해, 조성물의 용적보다 우수한 용적을 가질 수 있다. 또한, 조성물이 작은 용적의 투여용으로 설계될 때, 조성물의 삼투질농도는 350 mOsm보다 높을 수도 있다.
본원에서 이용된 "안정화제"는 용해 상태에서 플라스미노겐을 안정시키는 작용제를 지칭한다. 한 구체예에서, 안정화제는 아미노산, 아미노산 염, 아미노산 유사체 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함한다. 추가 구체예에서, 아미노산, 아미노산 염, 아미노산 유사체 또는 이들의 혼합물은 아르기닌, 프롤린, 글루탐산, 아스파르트산, 글리신, 알라닌, 시스테인, 리신, 리신 유사체, 예를 들면, 엡실론-아미노 카프로산, 또는 이들의 임의의 조합이다. 바람직한 구체예에서, 상기 아미노산은 아미노산 염기, 예를 들면, 아르기닌 염산염 및 리신 염산염의 형태일 수 있다. 한 구체예에서, 약학 조성물은 2개의 아미노산, 아미노산 염 및/또는 아미노산 유사체를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 3개의 아미노산, 아미노산 염 및/또는 아미노산 유사체를 포함한다. 구체예에서, 아미노산의 농도는 약 10 mM 내지 약 300 mM, 약 20 mM 내지 약 200 mM, 또는 약 10 mM 내지 약 100 mM, 또는 약 25 mM 내지 약 75 mM, 또는 약 10 mM, 또는 약 25 mM, 또는 약 50 mM, 또는 약 75 mM, 또는 약 100 mM, 약 150 mM, 약 200 mM, 약 250 mM, 또는 약 300 mM이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 항산화제를 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 항산화제는 메티오닌, 산화된 글루타티온(Glu-Cys-Gly)2(613 kDa), 아스코르브산, N-아세틸-L-시스테인/호모시스테인, 글루타티온, 6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(Trolox®), 리포산, 티오황산나트륨, 백금, 글리신-글리신-히스티딘(트리펩티드), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 또는 이들의 임의의 조합이다. 구체예에서, 항산화제의 농도는 약 10 mM 내지 약 200 mM, 예를 들면, 약 10 mM, 약 50 mM, 약 100 mM, 약 150 mM, 또는 약 200 mM이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 계면활성제를 추가로 포함한다. 본원에서 이용된 "계면활성제"는 용해 상태에서 용해될 때, 액체 및 고체 사이에 경계면 장력을 감소시키는 화합물/작용제를 지칭한다. 한 구체예에서, 계면활성제는 Polysorbate® 80, Polysorbate® 20, Pluronic® F-68, 또는 Brij® 35; 폴록사머(가령, 폴록사머 188 또는 Pluronic® F-68); Triton®; 황산도데실나트륨(SDS); 나트륨 라우릴 황산염; 나트륨 옥틸 글리코시드; 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일-, 또는 스테아릴-술포베타인; 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일- 또는 스테아릴-사르코신; 리놀레일-, 미리스틸-, 또는 세틸-베타인; 라우로아미도프로필-, 코카미도프로필-, 리놀레아미도프로필-, 미리스타미도프로필-, 팔미도프로필-, 또는 이소스테아르아미도프로필-베타인(가령, 라우로아미도프로필); 미리스타미도프로필-, 팔미도프로필-, 또는 이소스테아르아미도프로필-다이메틸아민; 나트륨 메틸 코코일-, 또는 이나트륨 메틸 올레일-타우레이트; 그리고 MONAQUAT™ 시리즈(Mona Industries, Inc., 미국 뉴저지주 패터슨 소재), 폴리에틸 글리콜, 폴리프로필 글리콜, 또는 에틸렌 및 프로필렌 글리콜의 공중합체, 또는 이들의 임의의 조합이다. 한 구체예에서, 계면활성제의 농도는 플라스미노겐, 이의 생물학적 활성 변이체 또는 이의 단편의 응집을 감소시키고/시키거나 조성물 내에 미립자의 형성을 최소화하고/하거나 흡착을 감소시키도록 조정된다. 한 구체예에서, 계면활성제는 약 0.001 내지 1%(w/v), 약 0.002 내지 약 0.02%(w/v), 또는 약 0.002 내지 약 0.006%(w/v)의 농도로 조성물 내에 존재한다. 일부 구체예에서, 조성물은 폴록사머인 계면활성제를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 Pluronic® F68을 포함한다. 특정한 구체예에서, 조성물은 약 0.01%(w/v) 내지 약 1%(w/v)의 Pluronic® F68, 예를 들면, 약 0.1%(w/v)의 Pluronic® F68을 포함한다. 한 구체예에서, 조성물은 비이온성 계면활성제가 실제적으로 없거나 없다, 예를 들면, 조성물은 약 0.02, 0.01, 0.006 또는 0.004%(w/v)보다 적은 비이온성 계면활성제를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 중합성 안정제를 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 중합성 안정제는 헤파린(6 내지 30 kDa); 폴리아미노산(2 내지 100 kDa), 예를 들면, 폴리(Glu), 폴리(Asp) 및 폴리(Glu, Phe); 카르복시메틸 셀룰로오스(10 내지 800cps); 사이클로덱스트린; 덱스트란 황산염, 또는 이들의 임의의 조합이다. 구체예에서, 중합성 안정제의 농도는 약 0.001% 내지 약 0.50%, 또는 약 0.001% 내지 약 0.25%이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, PEG 200, PEG 400, PEG 1000, PEG 4000, PEG 8000, PEG 10,000, 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 폴리에틸렌 글리콜의 농도는 약 0.5 내지 약 10%(w/w)이다.
한 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 보존제를 추가로 포함한다. 본원에서 이용된 "보존제"는 예로서, 그 안에 세균 활성을 본질적으로 감소시키고, 따라서 다회용 약학 조성물의 생산을 용이하게 하기 위해 약학 조성물에 첨가될 수 있는 화합물/작용제를 지칭한다. 보존제의 실례는 m-크레졸, 벤질 알코올, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 부틸 파라벤, 에틸 파라벤, 메틸 파라벤, 페놀, 글리세롤, 자일리톨, 레소르시놀, 카테콜, 2,6-다이메틸사이클로헥산올, 2-메틸-2,4-펜타다이올, 덱스트란, 폴리 비닐 피롤리돈, 2-클로로페놀, 벤제토늄 염화물, 메르티올레이트(티메로살), 벤조산(프로필 파라벤) MW 180.2, 벤조산 MW 122.12, 벤잘코늄 염화물, 클로로부탄올, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨, 또는 세틸피리디늄 염화물을 포함한다. 보존제는 약학 조성물의 완충액 및 다른 성분과 양립하도록 선별된다(다시 말하면, 용액은 투명하다). 가령, 완충액이 아세트산나트륨 또는 인산나트륨일 때, 양립성 보존제는 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 글리세롤, 레소르시놀, 2-메틸-2,4-펜타다이올, 메르티올레이트(티메로살), 벤잘코늄 염화물, 벤조산나트륨, 또는 세틸피리디늄 염화물을 포함한다. 본 발명 조성물에서 이용된 보존제의 농도는 당업자의 판단에 따라 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 보존제의 농도는 약 0.005 내지 약 10%(w/v), 약 0.1 내지 약 1.0%(w/v), 또는 약 0.3 내지 약 0.7%(w/v)이다. 일부 구체예에서, 보존제의 농도는 약 0.005, 0.1, 0.3, 0.5, 0.7, 또는 1.0%(w/v)이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 보존제가 없다.
하나 이상의 추가 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정제, 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 19th edition, Genarro, A. Ed. (1995)]에서 설명된 것들은 이들이 본 발명의 약학 조성물의 원하는 특징에 유의미하게 부정적으로 영향을 주지 않는다면, 본 발명의 조성물 내에 포함될 수 있다. 본 발명의 조성물의 추가 성분 요소는 물, 예를 들면, 주사용수, 식물성 오일, 농후제, 예를 들면, 메틸셀룰로오스, 항-흡착제, 적심제, 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제, 킬레이트화제, 예를 들면, EDTA, 금속 착물(가령, Zn-단백질 복합체), 생물분해성 중합체, 예를 들면, 폴리에스테르, 및/또는 염-형성 반대 이온, 예를 들면, 나트륨 등을 포함할 수 있다. 허용되는 담체, 부형제 또는 안정제는 이들이 이용된 용량 및 농도에서 개체에 비독성이 되도록 하는 양으로 존재한다.
한 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 동결건조될 때, 약 3.5% 내지 약 8%, 바람직하게는 약 3.5% 내지 약 6%, 그리고 더욱 바람직하게는 약 3.8% 내지 약 5.5%의 고체의 전체 중량을 갖는다. 본 발명의 약학 조성물에서 성분의 농도를 증가시키는 것은 동결건조된 조성물 내에 고체의 전체 %를 증가시키고 동결건조된 조성물의 케이크 외관을 향상시킨다.
한 구체예에서, 플라스미노겐 또는 이의 변이체는 Lys-플라스미노겐 또는 Glu-플라스미노겐이다. 다른 구체예에서, 플라스미노겐 또는 이의 변이체는 Glu-플라스미노겐이다. 한 구체예에서, 플라스미노겐 또는 이의 변이체는 다양한 유형의 플라스미노겐 및/또는 변이체로 구성된다. 바람직하게는, Glu-플라스미노겐의 함량은 플라스미노겐 또는 이의 변이체의 전체 함량의 50% 이상, 또는 60% 이상, 또는 70% 이상, 또는 80% 이상, 또는 90% 이상을 나타낸다.
본 발명의 구체예는 플라스미노겐 또는 이의 변이체를 포함하는 약학 조성물이고, 여기서 조성물 내에 플라스미노겐 또는 이의 변이체 이외에 단백질의 총량은 약 10%보다 적거나, 약 5%보다 적거나, 약 2%보다 적다. 본 발명의 구체예는 플라스미노겐 또는 이의 변이체를 포함하는 약학 조성물이고, 여기서 상기 조성물은 추가 단백질(다시 말하면, 플라스미노겐 또는 이의 변이체에 더하여)을 포함하지 않거나 추가 단백질이 실제적으로 없다. 본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 알부민을 포함하지 않거나 이것이 실제적으로 없다. 본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 아프로티닌을 포함하지 않거나 이것이 실제적으로 없다. 본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 트립신 저해제를 포함하지 않거나 이것이 실제적으로 없다. 본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 세린 단백질분해효소 저해제를 포함하지 않거나 이것이 실제적으로 없다. 본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 플라스민을 포함하지 않거나 이것이 실제적으로 없다. 본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 계면활성제가 실제적으로 없거나 없고, 다시 말하면, 계면활성제의 농도는 0.01 mM보다 적다.
한 구체예에서, 본 발명의 플라스미노겐을 포함하는 약학 조성물은 최소한 2 시간, 24 시간, 1 주 또는 1 개월 동안 실온에서 안정된다.
한 구체예에서, 본 발명의 플라스미노겐을 포함하는 약학 조성물은 최소한 3 개월, 최소한 6 개월, 최소한 12 개월 또는 최소한 24 개월 동안 0 ℃ 미만의 온도에서 안정된다. 0 ℃ 미만의 상기 온도는 약 -20℃, 약 -30℃, 약 -60℃, 약 -70℃ 또는 약 -80℃이다.
구체예에서, 플라스미노겐을 포함하는 약학 조성물은 액체 조성물, 동결건조에 적합한 액체 조성물, 동결에 적합한 액체 조성물, 동결건조된 조성물, 동결된 조성물 또는 재구성된 조성물이다.
용어 "약학 조성물"은 약학적, 의학적 또는 치료적 목적을 위한 조성물을 명명한다.
본 발명의 약학 조성물을 위한 본원에서 설명된 성분(pH, 완충액, 긴장성 조절제, 증량제, 안정화제 등)의 모든 조합 및 이들의 개별 농도는 본 발명에 의해 특이적으로 구상된다. 본 발명에 따른 플라스미노겐(Pg)의 약학 조성물의 대표적인 실례는 표 1A에서 대표된다.
[표 1A]
본 발명에 따른 약학 조성물의 다른 대표적인 실례는 약 0.01 mg/ml 내지 약 80 mg/ml 및 바람직하게는, 5 내지 60 mg/ml의 플라스미노겐 또는 이의 변이체 및 6.5 내지 8.0의 pH를 갖는 조성물에 대해 아래 표 1B에서 대표된다. 이들 모든 실례에서, 플라스미노겐의 함량은 바람직하게는, Glu-플라스미노겐으로 주로 구성되고, 플라스미노겐 또는 변이체의 전체 함량은 5 mg/mL 내지 60 mg/mL이다.
[표 1B]
한 구체예에서, 본 발명의 플라스미노겐을 포함하는 약학 조성물은 정맥내, 피하, 국소, 피내, 안구 및/또는 근육내 투여에 적합하다.
한 구체예에 따라, 본 발명의 약학 조성물은 인간 개체에서 투여용이다. 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 정맥내, 피하, 국소, 근육내 또는 안과 투여용이다. 한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 액체, 겔, 크림, 또는 연고의 형태이다.
본 발명의 조성물에서 조제되는 플라스미노겐은 여러 공급원으로부터 획득될 수 있다. 이것은 재조합 합성에 의해 획득되거나, 혈액, 혈장 또는 혈액-유래된 용액으로부터 추출/정제될 수 있다. 플라스미노겐은 Cohn 분별에 의해 또는 침전에 의해 혈액 또는 혈장으로부터 추출될 수 있다. 플라스미노겐은 결합 친화성 크로마토그래피에 의해, 예를 들면, WO 2006/120423에서 설명된 방법에 의해 혈장 또는 혈액-유래된 용액으로부터 정제될 수 있다. 플라스미노겐의 변이체는 제한 없이, 아미노산 서열의 임의의 변형 또는 거기에 기의 임의의 부가 또는 거기에 아미노산 또는 아미노산 서열의 임의의 부가를 포함한다. 플라스미노겐의 단편은 제한 없이, 거기에 아미노산 또는 아미노산 서열의 임의의 결실을 포함한다.
본원에서 이용된 용어 "약"은 상응하는 값의 + 또는 - 10%를 커버하는 것을 의도한다.
용어 "개체"는 플라스미노겐, 이의 변이체 또는 이의 단편의 투여로부터 이익을 얻을 수 있는 살아있는 생물체를 포함한다. 용어 "개체"는 동물, 예를 들면, 포유동물 또는 조류를 포함한다. 바람직하게는, 개체는 포유동물이다. 더욱 바람직하게는, 개체는 인간이다. 가장 바람직하게는, 개체는 치료가 필요한 인간 환자이다.
본원에서 이용된 "예방하는" 또는 "예방"은 최소한, 질환 또는 장애를 획득하는 위험(또는 이에 대한 감수성)의 가능성의 감소(다시 말하면, 질환에 노출되거나 질환의 성향이 있을 수 있지만 질환의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 환자에서 질환의 임상적 증상 중에서 최소한 하나가 발달하지 않도록 유발함)를 지칭하는 것으로 의도된다. 이런 환자를 확인하기 위한 생물학적 및 생리학적 파라미터가 본원에서 제공되고, 또한, 의사에 의해 널리 공지된다.
개체에서 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애, 질환 또는 장애의 증상, 또는 질환 또는 장애의 위험(또는 이에 대한 감수성)을 지연시키거나, 안정시키거나, 치료하거나, 치유하거나, 경감하거나, 완화하거나, 변경하거나, 바로잡거나, 덜 악화시키거나, 개선하거나, 향상시키거나, 영향을 주는 목적으로, 개체에 본 발명의 조성물의 적용 또는 투여(또는 개체의 조직 또는 장기에 본 발명의 조성물의 적용 또는 투여)를 포함한다. 용어 "치료하는"은 임의의 객관적인 또는 주관적인 파라미터, 예를 들면, 경감; 관해; 악화 속도의 감소; 질환 심각도의 감소; 안정화, 증상의 축소, 또는 손상, 병리 또는 장애를 개체에 더욱 내약성으로 만듦; 변성 또는 감퇴의 속도 늦춤; 변성의 최종 포인트를 덜 심신쇠약성으로 만듦; 또는 개체의 신체적 또는 정신적 행복의 향상을 비롯하여, 손상, 병리 또는 장애의 치료 또는 개선에서 성공의 임의의 징조를 지칭한다. 일부 구체예에서, 용어 "치료하는"은 추가 치료가 요구되기 전에, 개체의 기대 수명 및/또는 지연을 증가시키는 것을 포함할 수 있다.
본원에서 이용된 용어 "치료 효과량"은 특정 장애, 질환 또는 이상을 치료하거나 예방하기 위해 개체에 투여될 때, 상기 장애, 질환 또는 이상의 이런 치료 또는 예방을 달성하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 본원에서 이용된 용어 "치료 효과량"은 개체에서 상처를 치유하고, 고막 천공을 치유하고, 치주 상처를 치유하고, 감염성 질환을 치료하고, 구강 위생을 증가시키거나 유지하고, 뒤쪽 유리체 박리(PVD), 당뇨병성 궤양 및 플라스미노겐-결핍 개체 혈전용해 징조, 예를 들면, 관상 혈전증을 치료하고, 조직에 대한 재관류 손상을 치료하고, 허혈, 경색, 뇌 부종을 치료하고, 미세순환을 향상시키고, 플라스미노겐-결핍 개체를 치료하고, 보체 경로를 조정하는데 효과적인 플라스미노겐, 이의 변이체 또는 이의 단편의 양을 더욱 의미한다. 용량 및 치료 효과량은 예로서, 개체의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이의 활성도, 투여 시간, 투여 루트, 배출 속도, 임의의 약물 조합(적용가능하면), 의사가 화합물이 개체에게 나타냈으면 하는 효과, 그리고 개체가 고통받고 있는 특정 장애(들)를 비롯한 다양한 인자에 따라 변할 수 있다. 이에 더하여, 치료 효과량은 개체의 혈액 파라미터(가령, 지질 프로필, 인슐린 수준, 당혈증), 질환 상태의 심각도, 장기 기능, 또는 기초 질환 또는 합병증에 의존할 수 있다. 이런 적절한 용량은 본원에서 설명된 검정을 비롯한 임의의 가용한 검정을 이용하여 결정될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 인간에 투여될 때, 의사는 예로서, 처음에 상대적으로 낮은 용량을 처방하고, 적절한 반응이 획득될 때까지 용량을 차후에 증가시킬 수 있다. 투여되는 용량은 궁극적으로, 의사의 재량이다.
키트
본 발명의 화합물(들)은 용기(가령, 포장, 상자, 바이알 등)를 임의선택적으로 포함하는 키트의 일부로서 포장될 수 있다. 키트는 본원에서 설명된 방법에 따라서 상업적으로 이용될 수 있고, 본 발명의 방법에서 사용설명서를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 다른 활성 성분과 동시에, 전후에, 그리고 동일한 투여 루트에 의해 또는 다른 투여 루트에 의해 환자에 투여되거나 투여되지 않을 수 있다. 이런 이유로, 본 발명은 또한, 의사에 의해 이용될 때, 환자에 단독으로 또는 다른 활성 성분과 합동으로 본 발명 조성물의 적절한 양의 투여를 단순화할 수 있는 키트를 포괄한다.
본 발명의 키트는 동결건조된 조성물의 재구성을 위한 약학적으로 허용되는 액체를 추가로 포함할 수 있다. 가령, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태에서 제공되면, 키트는 활성 성분이 용해되어 비경구 투여에 적합한 미립자 없는 무균 용액이 형성될 수 있는 적합한 약학적으로 허용되는 액체의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다.
일정한 구체예에서, 본 발명 조성물은 단일 또는 복수 투여를 위해 바이알, 병, 튜브, 주입기 또는 다른 용기에서 함유된다. 이런 용기는 예로서, 유리 또는 중합체 물질, 예를 들면, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리염화비닐 또는 폴리올레핀으로 만들어질 수 있다. 일부 구체예에서, 용기는 단일 용량을 취득하고, 이후, 바늘의 제거 시에 재밀봉하기 위해, 바늘에 의해 관통될 수 있는 밀봉제, 또는 다른 폐쇄 시스템, 예를 들면, 고무 마개를 포함할 수 있다. 당분야에서 공지된 주사가능 액체, 동결건조된 조성물, 재구성된 동결건조된 조성물 또는 재구성 및 주사용 분말을 위한 이와 같은 모든 용기는 본원에서 개시된 조성물 및 방법에서 이용이 고려된다. 특정한 구체예에서, 용기는 단일 용량 또는 복수 용량을 포함하는 펜-유형 전달 기구이다. 이런 펜-유형 전달 기구는 영구적, 예를 들면, 단일 용량 또는 복수 용량을 함유하는 일회용 카트리지를 수용하는 영구적인 펜일 수 있거나, 전체 기구는 일회용, 예를 들면, 단일 용량 또는 복수 용량을 함유하는 일회용 펜일 수 있다. 펜-유형 전달 기구가 복수 용량을 포함하는 일정한 구체예에서, 용량은 미리 조정될 수 있다, 다시 말하면, 고정될 수 있다. 다른 구체예에서, 용량은 유연한 용량일 수 있다, 다시 말하면, 사용자에 의해 조정될 수 있다. 일부 구체예에서, 펜-유형 전달 기구는 일회용 바늘의 부착을 용이하게 하는 루어록, 루어콘, 또는 다른 바늘 적합 연결기를 포함한다. 다른 구체예에서, 펜-유형 전달 기구는 구획된, 다시 말하면, 영구적인 바늘을 포함한다. 다른 특정한 구체예에서, 용기는 주입기이다. 일부 구체예에서, 주입기는 일회용 바늘의 부착을 용이하게 하는 루어록, 루어콘, 또는 다른 바늘 적합 연결기를 포함한다. 다른 구체예에서, 주입기는 구획된, 다시 말하면, 영구적인 바늘을 포함한다. 일부 구체예에서, 주입기는 단일 용량 또는 복수 용량으로 미리 충전된다.
안정성 검정
"안정된" 조성물은 그 안에 단백질(플라스미노겐 또는 이의 변이체)이 저장 시에 이의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 본질적으로 유지하는 조성물을 포함한다. 단백질 안정성을 계측하기 위한 다양한 분석 기법이 당분야에서 가용하고, 예로서, 문헌[Lee, V., 1991, Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301 (Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y.)] 및 문헌[Jones, A. 1993, Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90]에서 검토된다. 안정성은 선별된 기간 동안 선별된 온도에서 계측될 수 있다. 한 구체예에서, 조성물은 최소한 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개월 동안 실온(약 25℃)에서 또는 40℃에서 안정되고/되거나 최소한 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개월 동안 약 2 내지 8℃에서 안정된다. 게다가, 일정한 구체예에서, 조성물은 동결(가령, -30℃) 이후에 안정된다. 일정한 구체예에서, 안정성에 대한 규준은 다음과 같다: (1) 조성물은 시각 분석에 의해 투명한 상태로 남아있고; (2) 조성물의 농도, pH 및 삼투질농도가 약 ±10% 이내 변화를 갖고; (3) SEC-HPLC에 의해 계측될 때, 약 10% 이내, 약 5% 이내, 또는 약 1% 이내의 응집이 형성되고; (4) 당분야에서 공지되고 충분히 확립된 분석법에 의해 계측될 때, 10% 이내, 약 5% 이내, 또는 3% 이내의 플라스미노겐이 파괴된다.
열 변성: 플라스미노겐 또는 이의 변이체 또는 이의 단편에 대한 열 변성 실험 HTS 제제 선별검사는 단백질의 중첩플림을 모니터링하기 위해 Pall로부터 Optim 2™; 또는 다른 대안 생물물리학적 기술(들)을 이용하여 수행할 수 있다(표준 PCR(가열 블록과 함께), 형광계 또는 CD 분광광도계(온도 제어와 함께)). 실례로서, Optim 2 시스템은 중첩플림 이행 온도(Tm), 응집 개시 온도(Tagg) 및 응집의 비율을 비롯한 다양한 단백질 안정성-지시 파라미터를 동시에 계측한다.
열안정성에 대한 부형제의 효과: 좁은 pH가 더욱 높은 용융 온도(Tm) 및 응집 개시 온도(Tagg)로 최적 pH 범위에서 결정된다. 더욱 높은 Tm이 6.5 내지 7.5의 생리학적 범위에서 획득되면; 그 다음 시험(들)은 최소한 3가지 완충계(들)로 선별검사이다.
추가적으로, IEF(등전위 초점) 또는 cIEF(모세관 등전위 초점)가 용해 상태에서 플라스미노겐의 물리적 입체형태의 평가를 위해 시험될 수 있다.
60℃에서 1 내지 8 시간의 항온처리 후 각 완충액/부형제에 대한 및 플라스미노겐만을 함유하는 참조 용액에 대한 플라스미노겐 효소 활성 치수에 근거된 안정화의 백분율. 다른 시험에서, 안정화는 37℃에서 1 내지 8 시간 동안 평가될 수 있다. 안정화의 백분율은 다음과 같이 계산된다:
안정화의 백분율 = 100 x [S- T] / [T]
여기서, S는 35℃에서 10 일 후 시험되는, 부형제가 있는 효소 용액의 잔여 효소 활성이고; T는 어떤 부형제도 동일한 조건에서 보관되지 않은 참조의 활성이다.
응집 및 입자 계측 수치(PMC): PMC는 광 차폐 입자 계수 시험에 의해 계산된다. 분석가는 광 폐쇄의 원리에 근거되고 입자 크기 및 숫자의 자동 결정을 허용하는 적합한 기기를 이용해야 한다. 선별된 센서는 의도된 입자 크기 범위 및 기대되는 입자 수치에 적절해야 한다. 표준 입자 크기 범위는 일반적으로, 2 내지 100 mm이다. 분석가는 적절한 용적에서 입자-없는 물에서 분산된 USP 입자 계수 RS를 이용하여 기구의 성과를 실증해야 한다. 보정 과정에서 분산 동안 입자의 집괴를 방지하기 위해 주의해야 한다.
방법: 산물 표본은 전달(가령, 분출된 주입기 내용물)을 가장 적절하게 나타내는 방식으로 시험된다. 충분한 용적(다시 말하면, 시험을 용이하게 할 만큼 큰 용적)을 갖는 비경구 산물의 경우에, 개별 단위의 시험은 종종 진단적이다. 충분한 용적을 갖지 않는 비경구 산물의 경우에, 각 단위를 세심하게 및 철저하게 혼합하고, 이후 적합한 수의 단위의 내용물을 별개의 용기에서 합동하여 단일 시험을 위해 필요한 용적(일반적으로 0.2 내지 5.0 mL)을 획득한다. 희석이 수행되면, 블랭크 용기가 산물 및 희석제에 대한 충분한 용적을 갖고, 있다 하더라도 극소의 입자가 이러한 과정 동안 도입되도록 담보한다. 각 단위를 신중하게 열고, 밀봉 마개를 제거하고, 표본추출, 희석, 또는, 필요하면, 풀링 전에 내용물의 오염을 방지한다. 산물 용매가 예로서, 비경구 이용을 위한 동결건조된 고체 또는 분말용으로 특정될 때, 재구성 또는 희석은 적절한 양의 특정된 용매로 수행되어야 한다. 이러한 경우에, 용매가 입자의 유의미한 공급원이 안 되도록 담보하기 위해, 용매 그 자체가 시험될 수도 있다. 전체 수치로부터 용매 입자 수치의 감산은 허용되지 않는다. 기포를 제거하는 것은 특히, 가스를 쉽게 동반하는 단백질성 산물의 경우에 핵심 단계이다. 2가지 방법이 권장된다: 산물 유체가 주위 압력 하에 그 상태로 유지되도록 허용하거나 온건한(가령, 75 토르) 진공을 적용한다. 적합한 것으로 증명될 때, 다른 방법이 이용될 수 있다. 초음파처리는 피해야 한다. 일단 표본이 탈기되면, 이들은 적절한 수단에 의해, 예를 들면, 손으로 용기의 느린 빙빙 돌림에 의해 표본의 내용물을 부드럽게, 하지만 철저하게 혼합함으로써 모든 입자가 현탁되도록 부드럽게 리믹스되어야 한다. 산물 유체를 혼합하기 위한 뒤집기는 어떤 시점에도 권장되지 않는다. 혼합한 직후에, NLT 4 분취량을 취득하고, 각각의 용적은 기기의 능력에 적절하다(일반적으로 0.2 내지 5.0 mL). 10 및 25 mm와 동등하거나 이보다 큰 입자를 비롯하여, 선별된 크기 범위를 초과하는 입자의 숫자를 계수한다. 첫 번째 분취량에 대해 획득된 결과를 무시하고, 시험되는 제조물의 나머지 분취량에 대한 각 크기 범위에서 입자의 평균 숫자를 계산한다. 타르 용적이 또한, 센서 동적 범위 및 바늘 용적을 대표하는 대조 표본추출에 적용될 수 있다.
평가: 미립자 물질에 대한 규제 당국, 예를 들면, FDA(Food and Drug Administration) 및 USP/EP/JP(United State Pharmacopoeia) Chapters(787, 788 및 789), EP European Pharmacopoeia(2.9.20 Particulate Contamination), 그리고 JP Japanese Pharmacopoeia JP(16: 6.06. 6.07 Foreign Insoluble Matter Test) 요건은 인간 이용을 위한 액체 제조물에서 입자의 허용되는 수준을 아래와 같이 규정한다. 100 mL보다 적거나 이와 동등한 명목상 함량을 갖는 용기에서 공급된 주입 또는 주사를 위한 치료적 단백질 주사인 비경구 산물의 경우: 시험된 단위 내에 존재하는 입자의 평균 숫자는 10 μm와 동등하거나 이보다 큰 용기당 6000개를 초과하지 않아야 하고, 25 μm와 동등하거나 이보다 큰 용기당 600개를 초과하지 않아야 한다. 100 mL보다 많은 명목상 함량을 갖는 용기에서 공급된 치료적 단백질 주사, 그리고 100 mL보다 많은 명목상 함량을 갖는 비경구 주입 제조물 또는 주사의 경우: 시험된 단위 내에 존재하는 입자의 평균 숫자는 10 μm와 동등하거나 이보다 큰 mL당 25개를 초과하지 않아야 하고, 25 μm와 동등하거나 이보다 큰 mL당 3개를 초과하지 않아야 한다. 또한, 전체 입자 부하는 10 μm와 동등하거나 이보다 큰 용기당 6000개를 초과하지 않아야 하고, 25 μm와 동등하거나 이보다 큰 용기당 600개를 초과하지 않아야 한다. 투여 동안 최종 필터와 함께 이용되는 산물(인라인)은 과학적 데이터가 제외를 정당화하는데 가용하다면, 이들 요건에서 제외된다. 하지만, 여과액은 지침을 준수할 것으로 예상된다. <100 mL에서 공급되거나 최초 재구성되고, 이후, 용적 >100 mL에서 주입을 위해 희석된 산물의 경우, 입자 함량은 희석 전과 후 둘 모두에서 사정되고, 그들의 최종 부피에 근거하여 평가되어야 한다. 따라서, USP/EP/JP 방법은 본 명세서 내에서 본원에 포함된다. 본원에서, 용어 "입자"는 "미립자"를 지칭하고, 그 반대이다; 이들 용어는 교체가능하게 이용될 수 있다.
Optim-2™을 이용하여 476 nm/600 nm에서 광 산란에 의해 또는 350 nm에서 UV에서 표준 UV 분광광도계에 의해 계측된 활동적 연구: 가속된 조건, 예를 들면, 상승된 온도(65℃) 및 산성 용액 pH(4.5) 또는 염기성 용액 pH(9.5)가 상이한 안정화 부형제를 더욱 신속하게 선별검사하기 위해 선별된다. 조성물의 이들 성분은 고정된 온도(55 내지 60℃)에서 최소한 1 내지 4 시간 동안 시간의 함수로서 Tagg를 증가시키는 것으로 평가된다. 플라스미노겐 용액의 응집 운동 행동은 최대 4 시간 동안 온도 제어(개시 Tm이 결정된다)가 구비된 55 내지 60℃에서 계측된다. 이들 부형제는 267 nm, 467 nm 또는 350 nm에서 광 산란에 의해 계측될 때, 플라스미노겐 응집의 저해에 대한 그들의 효과에 대해 선별검사된다(Cheng, W. et al. "Comparison of High-Throughput Biophysical Methods to Identify Stabilizing Excipients for a Model IgG2 Monoclonal Antibody:Conformational Stability and Kinetic Aggregation Measurements" Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 101, No 5, page 1701-1720, 2012).
열 안정성에 대한 단백질 농도의 효과: Optim2™ 또는 이중 주사 형광계(Sypro 염료가 구비된 DSF)의 이점 중에서 한 가지는 고도로 농축된 단백질 용액에서 Tm 및 Tagg의 계측을 실행하는 능력이다. 상대적 안정성에 대해 잠재적 후보를 조사하거나, 단백질의 안정화를 위한 상이한 조제 조건을 선별검사하는 지에 상관없이, 가용한 특징화 방법의 숫자가 제한되는 높은 농도에서 단백질 용액의 성질을 확인하는 것이 중요할 수 있다.
최종 삼투질농도에 대한 제제 조성물의 효과: 최종 약학 조성물에서, 완충액, 부형제 및 염 농도는 비경구 주사의 실질적인 제한으로 인해, 너무 높으면 바람직하지 않다. 그 대신에, 더욱 온건한 농도, 예를 들면, 더욱 생리학적 농도가 240 내지 400 mOsm의 범위에서 삼투질농도를 획득하기 위해 선호된다. 이런 이유로, 삼투질농도는 이러한 범위를 초기에 결정하기 위해 계산된다; 하지만 IV 주사의 경우, 재구성 후 플라스미노겐 또는 이의 변이체 또는 이의 단편이 재구성을 위한 용액에 의해 희석되면, 더욱 높은 삼투질농도 역시 동결건조 과정의 개발 동안 이용될 수 있다.
주목해야 할 것은 용어 "제제" 및 "조성물"은 본원에서 교체가능하게 이용될 수 있고, 동일한 것을 표시하는 것으로 의도된다는 점이다.
표제는 본원에서 참조를 위해, 그리고 일정한 섹션을 찾는 것을 보조하기 위해 포함된다. 이들 표제는 그 안에 설명된 개념의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않고, 이들 개념은 전체 명세서 전역에서 다른 섹션에서 적용가능성을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에서 도시된 구체예에 한정되는 것으로 의도되지 않고, 본원에서 개시된 원리 및 신규한 특질과 일치하는 가장 넓은 범위가 부여된다.
단수 형태는 문맥에서 달리 지시되지 않으면, 상응하는 복수 지시대상을 포함한다.
달리 지시되지 않으면, 명세서 및 청구범위 내에서 이용된 성분, 반응 조건, 농도, 성질, 기타 등등의 양을 표시하는 모든 숫자는 모든 경우에서 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해된다. 적어도, 각 수치 파라미터는 최소한, 보고된 유효 숫자 자리수의 숫자에 비추어, 그리고 일상적인 반올림 기술을 적용함으로써 해석되어야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않으면, 명세서 및 첨부된 청구범위에서 진술된 수치 파라미터는 획득이 추구되는 성질에 따라 변할 수 있는 근사이다. 이들 구체예의 광범위한 범위를 진술하는 수치 범위와 파라미터가 근사임에도 불구하고, 특정한 실례에서 진술된 수치 값은 가능한 정확하게 보고된다. 임의의 수치 값은 하지만, 실험, 시험 계측, 통계학적 분석 등에서 변이로부터 발생하는 일정한 오차를 내재적으로 함유한다.
본 명세서에 기재된 실시예와 구체예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이고, 이에 비추어 다양한 개변은 당해 분야의 당업자에게 제시되고 본 발명 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다.
실시예
다음 실시예는 본 발명의 실시를 더욱 예증하지만, 이를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1: 동결된 제제에서 플라스미노겐의 안정성
WO 2006/120423에서 설명된 결합 친화성 기술에 따라서 혈장으로부터 추출된 5 mg/ml의 인간 플라스미노겐, 10 mM 구연산염, 150 mM NaCl, pH 6.5를 포함하는 약학 조성물(로트: 2002.pc02_Pg140210.01)에 대한 안정성 시험 결과는 최대 6 개월 동안 -20℃, -30℃ 및 -80℃에서 보관되었다. 안정성 데이터는 플라스미노겐이 이들 동결된 조건 하에 안정하다는 것을 지시하였다. 플라스미노겐 로트: 2002.pc02_Pg140210.01은 -20℃, -30℃ 및 -80℃에서 시험되었다. 응집의 수준은 SEC-HPLC에 의해 조사되고, 순도의 수준은 환원 조건 및 비환원 조건 하에 SDS-PAGE에 의해 조사되고, 활성의 수준은 BCS 활성에 의해 조사되고, 단백질 농도는 280 nm에서 흡광도(ABS280)에 의해 조사되었다. 6 개월 후 안정성 데이터의 결과는 모든 안정성 지시 검정이 원하는 사양을 달성한다는 것을 증명하였다.
실시예 2: 삼투질농도 분석 및 고체 분석의 전체 백분율
제제 1 내지 6의 삼투질농도 및 제제 1 내지 9에 대한 동결건조 후 고체의 전체 백분율은 표 2에서 보고된다. 제제 1 내지 9의 함량은 표 1A에서 규정된다.
[표 2]
삼투질농도는 240 내지 400 mOsm의 생리학적 범위 내에 있다. 시험된 조성물의 결과적인 삼투질농도는 유리하게는, 삼투질농도의 생리학적 범위에 들어가거나 이것에 매우 가깝다. 고체 케이크의 전체 %(동결건조 전 100 ml의 액체 조성물에 대하여 동결건조 후 고체 조성물의 g)는 모든 조성물 및 위약에 대해 대략 4%인데, 이것은 3.5 내지 8%의 바람직한 범위 안에 있다.
실시예 3: 플라스미노겐의 분자량
정제되고 본 발명의 약학 조성물에서 조제된 플라스미노겐의 분자량은 플라스미노겐의 아미노산의 일차 서열의 계산에 의해 결정되고 질량 분광분석법에 의해 실증될 때, 87,000의 분자량(MW)을 갖는다.
실시예 4: 동결건조 후 케이크의 외관의 연구
제제 1 내지 5는 표 3에서 상술된 주기 과정에 따라서 동결건조되었다. 제제 1 내지 5의 함량은 표 1A에서 규정된다.
[표 3]
도 2 내지 11은 각각, 12.5 ml의 제제 1 내지 5, 또는 이들의 상응하는 위약(플라스미노겐 없음)을 함유하는 바이알의 사진이다. 따라서, 조성물의 안정성에 대한 플라스미노겐의 존재의 효과가 조사되었다. 동결건조 과정에 의해 형성된 케이크의 외관의 물리적 검사. 모든 케이크는 임의의 변색 없이, 균일한 밀도를 유지하였다. 제제 2, 3 및 5의 위약에 대한 시험된 바이알 중에서 10% 이하가 멜트 백(melt back)을 제공하였다. 제제 1의 위약에 대한 시험된 바이알 중에서 10% 이하가 붕괴하였다. 제제 1 내지 5 및 제제 4의 위약에 대한 시험된 바이알 중에서 10% 이하가 기저 함몰을 보여주었다. 전반적으로, 케이크의 외관은 만족스럽다.
조성물의 함량은 붕괴 온도를 지배한다. 각 순수한 무정형 부형제는 특징적인 Tg' 및 붕괴 온도를 갖는다; 제제의 붕괴 온도는 무정형 상에서 모든 조성물의 질량 평균화된 온도이다. 최대 붕괴 온도를 갖는 제제를 설계하는 것이 중요한데, 그 이유는 건조 속도가 동결건조 동안 표본 온도에 직접적으로 비례하기 때문이다.
최종적으로, 붕괴 온도는 염(NaCl) 및 부형제가 최대로 결정화되지 않으면 감소될 것이다. 가령, 글리신은 -45℃의 Tg'를 갖고, 무정형 상에 대한 이의 기여는 붕괴 온도를 비실용적으로 낮은 값까지 감소시킬 수 있다.
실시예 5: 용해 상태에서 플라스미노겐 응집에 대한 아미노산의 효과
물에서 플라스미노겐 단독은 FDA에 의해 허용되지 않는 다수의 플라스미노겐 응집체, 다시 말하면, 100 mL의 조성물마다 10 μm 이상의 6000개보다 많은 입자를 산출한다(표 4에서 표본 F0406 참조). 플라스미노겐을 조제하기 위한 다양한 수크로오스-기초된 제제가 개발되었다. 비록 이들 제제 중에서 대부분은 100 mL당 10 μm 이상의 6000개 입자의 역치에 부합하는데 성공하지만, 더욱 적은 입자 함량을 함유하는 제제가 개발되었고, 플라스미노겐을 안정시키는 아미노산의 효과가 여기에서 연구된다. 이들 추가 제제는 10 mg의 플라스미노겐 및 35 mM NaCl을 함유하고, 3개의 완충액/pH, 다시 말하면, 10 mM 구연산나트륨(pH 6.5), 10 mM 인산나트륨(pH 7.2) 및 10 mM Tris HCl(pH 8.0)이 시험되었다. 0.5%의 농도에서 아르기닌, 알라닌 및 글리신에서 선택되는 아미노산의 존재 및 부재가 비교되었다. 시험된 제제는 신선하고, 다시 말하면, 동결건조 전이다. 표 6은 10 μm 이상의 입자 및 25 μm 이상의 입자에 대한 PMC 수치를 보고한다. 아미노산의 존재는 안정화 효과를 나타내고 응집 수준을 감소시키는데 기여하였다.
[표 4]
실시예
6:
플라스미노겐
응집에 대한 아미노산과 합동된 만니톨의 효과
10 mM 구연산나트륨(pH 6.5), 10 mM 인산나트륨(pH 7.2) 또는 10 mM Tris HCl(pH 8.0)과 함께, 아미노산(0.5% 아르기닌 염산염, 알라닌 또는 글리신)과 함께 및 아미노산 없이, 10 mg의 플라스미노겐 및 35 mM NaCl을 함유하는 제제에서 증량제, 0.5% 만니톨의 존재가 시험되고 표 5에서 보고되었다. 신선한 제제(동결건조 전)가 본 연구에서 시험되었다. 일반적으로, 만니톨의 존재는 입자 수치를 낮추었다. 일반적으로, 만니톨 및 아미노산의 조합은 입자 치수를 낮추는데 기여하고, 특히, 만니톨과 아르기닌의 조합이 그러하다.
[표 5]
실시예 7: 플라스미노겐 응집에 대한 보존제의 효과
10 mM 구연산나트륨(pH 6.5), 10 mM 인산나트륨(pH 7.2) 또는 10 mM Tris HCl(pH 8.0)과 함께, 0.5% 아르기닌 염산염 또는 0.5% 아르기닌 염산염 및 0.5% 만니톨의 조합과 함께, 9 또는 10 mg의 플라스미노겐 및 35 mM NaCl을 함유하는 제제에서 보존제, 예를 들면, 0.1% 페놀의 존재가 시험되었다. 신선한 제제(동결건조 전)가 본 연구에서 시험되었다. 입자 물질 수치(PMC)는 표 6에서 보고되었다. 유리하게는, 페놀의 존재는 입자 수치에 유의미하게 영향을 주지 않았다.
[표 6]
여러 보존제가 비교되었다. 표 7은 10 mM 구연산나트륨(pH 6.5), 10 mM 인산나트륨(pH 7.2) 또는 10 mM Tris HCl(pH 8.0), 그리고 0.5% 아르기닌 염산염과 함께, 10 mg의 플라스미노겐 및 35 mM NaCl을 함유하는 제제의 형성 내에 0.5% CMC, 0.1% 페놀 및 0.5% 덱스트란의 비교를 보고한다. 신선한 제제(동결건조 전)가 본 연구에서 시험되었다. 덱스트란 또는 페놀의 존재는 응집에 유의미하게 영향을 주지 않았다. 하지만, CMC는 응집을 유의미하게 증가시켰다. 이것은 놀랍지 않은데, 그 이유는 CMC가 용액의 점성을 증가시키는 것으로 알려져 있고, 안약 제제의 제조에서 빈번하게 이용되기 때문이다.
[표 7]
실시예 8: 플라스미노겐 응집에 대한 아미노산 및 이의 농도의 효과
0.5% 및 1%에서 아르기닌은 동결건조 및 재구성 후, 플라스미노겐 10 mg/mL, 35 mM NaCl, 10 mM 인산나트륨(NaPi), pH 7.2의 제제에서 시험되었다. 입자 수치(PMC)는 표 8에서 보고되는데, 이것은 아르기닌의 양쪽 농도가 낮은 PMC 값을 유지하는데 매우 우수하다는 것을 보여준다.
[표 8]
1%에서 아르기닌, 글리신 및 아르기닌은 동결건조 및 재구성 후, 플라스미노겐 10 mg/mL, 35 mM NaCl, 10 mM 인산나트륨(NaPi), pH 7.2의 제제에서 비교되었다. 입자 수치(PMC)는 표 9에서 보고되는데, 이것은 비록 이들 3가지 아미노산 모두 허용되는 PMC 값, 다시 말하면, 100 mL당 10 μm와 동등하거나 이보다 큰 6000개 미만의 입자를 제공하긴 하지만, 아르기닌이 시험된 조건에서 낮은 PMC 값을 유지하는데 있어서 알라닌 및 글리신보다 우수하다는 것을 보여준다.
[표 9]
실시예 9: 고체의 전체 백분율 및 삼투질농도
10 mgl/mL의 플라스미노겐의 여러 제제의 삼투질농도 및 상기 제제를 제조하는데 이용된 고체 물질의 백분율은 표 10에서 보고된다. 20 mgl/mL의 플라스미노겐의 여러 제제의 삼투질농도 및 상기 제제를 제조하는데 이용된 고체 물질의 백분율은 표 11에서 보고된다. 시험된 제제의 결과의 삼투질농도는 유리하게는, 삼투질농도의 생리학적 범위에 들어가거나 이것에 매우 가깝다. 고체 물질의 전체 백분율은 그 안에 플라스미노겐, 긴장성 조절제 및 증량제의 함량으로부터 계산되고, 동결건조 후 결과의 케이크의 크기의 우수한 지표이다.
[표 10]
[표 11]
실시예 10: 입자 수치(PMC)
표 10에서 설명된 제제의 10 μm 이상의 입자에 대한 입자 수치(PMC)는 표 12에서 보고되고; 표 11에서 설명된 제제의 10 μm 이상의 입자에 대한 입자 수치(PMC)는 표 13에서 보고된다.
[표 12]
[표 13]
바이알의 사진은 도 12, 13 및 14에서 도시되는데, 이들은 각각, 표 10 내지 13에서 보고된 동결건조된 제제의 외관의 대표적인 실례로서 제제 F0498, F0449 및 F0459를 함유한다.
실시예 11: 가역성 플라스미노겐 응집
플라스미노겐 응집은 본 연구에 의해 증명된 바와 같이 가역적이다. dH2O에서 투석되고 심하게 침전된 동결된 플라스미노겐 표본(Pg 벌크) 5 mg/ml는 해동되고, 1.2 μm 주입기 필터를 통해 여과되고, 대조(Pg 대조)에 대한 시작 물질로서 이용되었다. 2 ml Pg 대조의 분취량이 유리 바이알에 첨가되고, 각 pH에서 최종 10 mM 완충액 농도를 획득하기 위해 각각, 1 M Na 구연산염 pH 6.5(표본 1), 0.5 M Na 인산염 pH 7.2(표본 2) 또는 1 M Tris-HCl pH 8.0(표본 3)의 완충액 스톡으로 미리 스파이크되었다. 표본 1, 2 및 3은 도 15에서 도시되는데, 여기서 비-스파이크된 Pg 대조는 표본 0이다. 표본 1, 2 및 3은 각 표본에서 35 mM NaCl 및 28.5 mM(0.5%) Arg의 최종 농도를 획득하기 위해 5 M NaCl 및 0.8 M 아르기닌의 원액으로 더욱 스파이크되었고 도 16에서 도시된다. 각각 0.02, 20, 100, 800 NTU의 탁도 표준이 참조로서 도 15 및 16에서 이용되었다. 도 15로부터, pH 조정이 상당한 양의 응집체를 용해시켰다는 것을 확인할 수 있다. 도 16에서, 표본 1, 2 및 3은 아르기닌 및 NaCl의 첨가에 의해 투명하도록 만들어지고, 어떤 응집체도 시각적으로 검출될 수 없다.
도 16의 표본 0, 1, 2 및 3의 탁도는 표준 보정을 이용하여 550 nm에서 흡광도(OD)를 판독함으로써 계측되었는데, 탁도 참고 표준은 도 15 및 16에서 도시된다. 탁도는 표 14에서 네펠로법 탁도 단위(NTU)에서 보고된다. 1 ml의 각 표본의 분취량은 표본 1, 2 및 3을 0.1 시간, 17 시간, 21 시간 및 24 시간에 완충액, NaCl 및 아르기닌으로 스파이킹하기 전(T=0) 및 스파이킹한 후 계측되었다. 분해는 스파이킹한 후 단지 0.1 시간만에 확인할 수 있을 만큼 신속하고, 24 시간에 걸쳐 유지된다.
[표 14]
실시예 12: 조성물 탁도에 대한 시간의 추이에서 아미노산의 효과
탁도는 구연산나트륨 완충액에서 pH 6.5(도 17)에서, 인산나트륨 완충액에서 pH 7.2(도 18)에서, 그리고 Tris 완충액에서 pH 8.0(도 19)에서, 0.5% 글리신, 아르기닌, 알라닌과 함께 및 아미노산 없이 10 mg 플라스미노겐 및 35 mM NaCl을 함유하는 조성물에서 계측되었다.
도 17, 18 및 19에서 시험된 조성물은 증량제로서 0.5% 만니톨의 존재에서 재현되고, 각각 도 20, 21 및 22에서 보고된다.
모든 사례에서, 아미노산의 존재는 안정화 효과를 제공하고 탁도를 유지하거나 낮춘다. 아미노산의 유형을 비교할 때, 아르기닌은 최고 안정화 효과를 보여주고, 모든 시험된 pH에서 및 증량제, 다시 말하면, 0.5% 만니톨의 존재 및 부재에서 탁도를 낮춘다.
실시예 13: 상승된 농도의 플라스미노겐의 조성물
높은 농도의 플라스미노겐을 함유하는 조성물이 연구되었다. 10 μm 이상의 입자 및 25 μm 이상의 입자에 대한 PMC 수치는 1% 아르기닌과 함께 및 이것 없이 pH 6.5에서 10 mM 또는 100 mM 구연산나트륨, 35 mM NaCl에서 20 mg/ml 플라스미노겐의 조성물, 그리고 1% 아르기닌과 함께 pH 6.5에서 100 mM 구연산나트륨, 35 mM NaCl에서 37 및 56 mg/ml 플라스미노겐의 조성물에 대해 표 15에서 보고되었다.
표 15는 본 발명의 제제가 받아들일 수 없는 수준의 입자를 유발하지 않으면서, 상승된 농도의 플라스미노겐(37 및 56 mg/ml)을 포함하는 조성물의 제조를 유리하게 허용한다는 것을 보여준다.
[표 15]
실시예 14: 플라스미노겐 활성
본원에서 예시된 각 제제에 대한 플라스미노겐 활성은 시험되고, 초기 제조 또는 벌크 제조(Pg 벌크)의 플라스미노겐 활성과 비교되었다. 플라스미노겐 활성은 이들 제제 중에서 어느 것에 의해서도 영향을 받지 않는 것으로 확인되었다.
Claims (61)
- 플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체;
긴장성 조절제; 및
안정화제
를 포함하고, 약 3.0 내지 약 10.0의 pH를 갖는 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
pH가 5.0 내지 8.0, 6.0 내지 8.0, 또는 6.5 내지 7.5인, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체의 농도가 약 0.01 mg/ml 내지 약 80 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 내지 약 60 mg/ml인, 약학 조성물. - 제3항에 있어서,
플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체의 농도가 약 40 mg/ml, 30 mg/ml, 20 mg/ml, 10 mg/ml 또는 5 mg/ml인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체가 조성물의 전체 단백질 함량의 80% 이상 또는 조성물의 전체 단백질 함량의 90% 초과를 나타내는, 약학 조성물. - 제5항에 있어서,
플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체가 조성물의 전체 단백질 함량의 95 또는 98% 초과를 나타내는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
안정화제가 (i) 아미노산, (ii) 아미노산 염, (iii) 아미노산 유사체, 또는 (iv) (i), (ii) 및/또는 (iii)의 임의의 혼합물을 포함하는, 약학 조성물. - 제7항에 있어서,
아미노산, 아미노산 염 또는 아미노산 유사체가 아르기닌, 프롤린, 글루탐산, 아스파르트산, 글리신, 알라닌, 시스테인, 리신, 리신 유사체 또는 엡실론-아미노 카프로산인, 약학 조성물. - 제8항에 있어서,
안정화제가 아르기닌인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
안정화제가 약 20 mM 내지 약 200 mM의 농도로 존재하는, 약학 조성물. - 제10항에 있어서,
안정화제가 약 25 mM 내지 약 75 mM의 농도로 존재하는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
긴장성 조절제가 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 수크로오스, 트레할로스, 소르비톨, 만니톨, 글리세롤, 락토오스, 덱스트로스, 사이클로덱스트린, 라피노오스, 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시에틸 전분, 글리신 글루탐산, 알라닌, 덱스트란, 폴리 비닐 피롤리돈(PVP) 또는 이들의 임의의 조합인, 약학 조성물. - 제12항에 있어서,
긴장성 조절제가 염화나트륨인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
긴장성 조절제가 약 30 mM 내지 약 250 mM의 농도로 존재하는, 약학 조성물. - 제14항에 있어서,
긴장성 조절제가 약 25 mM 내지 약 50 mM, 또는 약 35 mM의 농도로 존재하는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
증량제를 추가로 포함하는 약학 조성물. - 제16항에 있어서,
증량제가 글리신, 글루탐산, 알라닌, 만니톨, 소르비톨, 하이드록시에틸 전분, 덱스트란, 폴리 비닐 피롤리돈(PVP), 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 말티톨, 락티톨, 말토트리이톨, 자일리톨 또는 이들의 임의의 조합인, 약학 조성물. - 제17항에 있어서,
증량제가 만니톨 또는 소르비톨인, 약학 조성물. - 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
증량제가 약 50 mM 내지 약 300 mM의 농도로 존재하는, 약학 조성물. - 제19항에 있어서,
증량제가 약 50 mM 내지 약 125 mM의 농도로 존재하는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
환원당을 추가로 포함하는 약학 조성물. - 제21항에 있어서,
환원당이 프룩토오스, 만노오스, 말토오스, 락토오스, 아라비노오스, 자일로오스, 리보오스, 람노오스, 갈락토오스, 글루코오스, 수크로오스 또는 이들의 임의의 조합인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
비환원당을 추가로 포함하는 약학 조성물. - 제23항에 있어서,
비환원당이 수크로오스, 트레할로스, 소르보스, 멜레지토오스, 라피노오스 또는 이들의 임의의 조합인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
약 180 mOsm 내지 약 350 mOsm의 삼투질농도를 갖는 약학 조성물. - 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
보존제를 추가로 포함하는 약학 조성물. - 제26항에 있어서,
보존제가 m-크레졸, 벤질 알코올, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 부틸 파라벤, 에틸 파라벤, 메틸 파라벤, 페놀, 글리세롤, 자일리톨, 레소르시놀, 카테콜, 2,6-다이메틸사이클로헥산올, 2-메틸-2,4-펜타다이올, 덱스트란, 폴리 비닐 피롤리돈, 2-클로로페놀, 벤제토늄 염화물, 메르티올레이트(티메로살), 벤조산(프로필 파라벤) MW 180.2, 벤조산 MW 122.12, 벤잘코늄 염화물, 클로로부탄올, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨, 세틸피리디늄 염화물 또는 이들의 임의의 조합인, 약학 조성물. - 제26항 또는 제27항에 있어서,
보존제의 농도가 약 0.005 내지 약 10%(w/v)인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체가 인간 플라스미노겐인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체가 약 80% 초과의 Glu-플라스미노겐으로 구성되는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체가 Glu-플라스미노겐인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
100 ml당 6000개 입자보다 적은 10 μm 이상의 입자의 양을 함유하는 약학 조성물. - 제32항에 있어서,
입자의 양이 100 ml당 2000 또는 1000개 입자보다 적은, 약학 조성물. - 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
정맥내, 피하, 국소, 피내, 안과 및/또는 근육내 투여에 적합한 약학 조성물. - 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
액체 조성물, 동결건조에 적합한 액체 조성물, 동결에 적합한 액체 조성물, 동결건조된 조성물, 동결된 조성물 또는 재구성된 조성물인 약학 조성물. - 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
액체, 겔, 크림 또는 연고인 약학 조성물. - 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
약제로서 이용하기 위한 약학 조성물. - 플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체를 포함하고, 100 ml당 6000개 입자보다 적은 10 μm 이상의 입자의 양을 함유하는 약학 조성물.
- 제38항에 있어서,
입자의 양이 100 ml당 2000 또는 1000개 입자보다 적은, 약학 조성물. - 제38항 또는 제39항에 있어서,
안정화제를 추가로 포함하는 약학 조성물. - 제40항에 있어서,
안정화제가 (i) 아미노산, (ii) 아미노산 염, (iii) 아미노산 유사체, 또는 (iv) (i), (ii) 및/또는 (iii)의 임의의 혼합물을 포함하는, 약학 조성물. - 제41항에 있어서,
아미노산, 아미노산 염 또는 아미노산 유사체가 아르기닌, 프롤린, 글루탐산, 아스파르트산, 글리신, 알라닌, 시스테인, 리신, 리신 유사체 또는 엡실론-아미노 카프로산인, 약학 조성물. - 제42항에 있어서,
안정화제가 아르기닌인, 약학 조성물. - 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
안정화제가 약 25 mM 내지 약 75 mM의 농도로 존재하는, 약학 조성물. - 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체의 농도가 약 0.01 mg/ml 내지 약 80 mg/ml인, 약학 조성물. - 제45항에 있어서,
플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체의 농도가 약 5 mg/ml 내지 약 60 mg/ml인, 약학 조성물. - 제38항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체가 조성물의 전체 단백질 함량의 약 95% 초과, 또는 조성물의 전체 단백질 함량의 약 98% 초과를 나타내는, 약학 조성물. - 제38항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
긴장성 조절제를 추가로 포함하는 약학 조성물. - 제48항에 있어서,
긴장성 조절제가 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 수크로오스, 트레할로스, 소르비톨, 만니톨, 글리세롤, 락토오스, 덱스트로스, 라피노오스, 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시에틸 전분, 글리신 글루탐산, 알라닌, 덱스트란, 폴리 비닐 피롤리돈(PVP) 또는 이들의 임의의 조합인, 약학 조성물. - 제49항에 있어서,
긴장성 조절제가 염화나트륨인, 약학 조성물. - 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
긴장성 조절제가 약 30 mM 내지 약 250 mM의 농도로 존재하는, 약학 조성물. - 제38항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
증량제를 추가로 포함하는 약학 조성물. - 제52항에 있어서,
증량제가 글리신, 글루탐산, 알라닌, 만니톨, 소르비톨, 하이드록시에틸 전분, 덱스트란, 폴리 비닐 피롤리돈(PVP), 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 말티톨, 락티톨, 말토트리이톨, 자일리톨 또는 이들의 임의의 조합인, 약학 조성물. - 제53항에 있어서,
증량제가 만니톨 또는 소르비톨인, 약학 조성물. - 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
증량제가 약 50 mM 내지 약 300 mM의 농도로 존재하는, 약학 조성물. - 제38항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
약 180 mOsm 내지 약 350 mOsm의 삼투질농도를 갖는 약학 조성물. - 제38항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
약 6.5 내지 약 8.0의 pH를 갖는 약학 조성물. - 제38항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체가 인간 플라스미노겐인, 약학 조성물. - 제38항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체가 80% 초과의 Glu-플라스미노겐으로 구성되는, 약학 조성물. - 제38항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
플라스미노겐 또는 이의 생물학적 활성 변이체가 Glu-플라스미노겐인, 약학 조성물. - 제38항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
약제로서 이용하기 위한 약학 조성물.
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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