"Compositions à base de 5-thio-D-glucose" <EMI ID=1.1>
pouvant être utilisés aussi bien par l'homme que par les animaux mâles, et elle se rapporte plus particulièrement à l'utilisation de 5-thio-D-glucose pour empêcher le développement des spermato-
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Dans le domaine médical, on a procédé à de nombreuses recherches pour empêcher la gestation non désirée d'une femme ou d'un animal femelle. Bien que l'on ait développé divers procédés et divers composés à utiliser par les femmes et les animaux femelles en vue d'empêcher une gestation indésirable, on n'a développé jusqu'à présent aucun composé contraceptif convenant pour l'administration aux hommes ou aux animaux mâles, en vue d'empêcher de façon sûre et satisfaisante le développement des gamètes du sperme.
Il y a quelques années, de nouveaux composés contenant du soufre et un procédé pour les préparer ont été décrits et revendiqués dans le brevet d'Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.243.425.
Les composés de soufre de cette invention sont basés sur le remplacement d'un atome d'oxygène dans une molécule de sucre par un atome de soufre et, plus particulièrement, sur le remplacement de l'oxygène du sucre par l'atome de soufre et des formes oxydées de cet atome de soufre, ces nouveaux composés pouvant être appelés thio-sucres.
Bien que les composés décrits dans ce brevet des EtatsUnis d'Amérique n[deg.] 3.243.425 aient alors été considérés comme étant d'un intérêt chimique et biologique à titre d'analogues des sucres, l'utilisation alors connue de ces composés se faisait principalement dans la préparation de résines par réaction avec un isocyanate ou d'autres polyisocyanates,une utilité à titre d'agents absorbant les irradiations et à titre d'agents de terminaison de chaîne dans des polymérisation à radicaux libres étant
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intéressant comme composé limitant la croissance des cellules de tumeurs et aussi à titre de composé de contrôle du poids.
L'invention prévoit une composition nouvelle, intéressante à titre de contraceptif masculin. On utilise le 5-thio-Dglucose pour empêcher et arrêter la maturation des gamètes du <EMI ID=4.1>
de l'administration d'un tel composé.
Un but de l'invention est donc de prévoir une' nouvelle composition utilisable comme contraceptif masculin.
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D-glucose et de l'administrer périodiquement-pour empêcher le développement et la maturation des cellules du sperme.
Un autre but de l'invention est de prévoir l'utilisation de 5-thio-D-glucose de telle manière que la maturation des cellules du sperme ne soit empêchée que durant l'administration de ce composé.
Un autre but encore de l'invention est de prévoir l'utilisation du 5-thio-D-glucose au départ suivant un certain dosage, et à l'employer ensuite à un dosage inférieur, pour empêcher ainsi la maturation des cellules du sperme de façon continue.
Un autre but encore de l'invention est de prévoir des compositions empêchant le développement des cellules du sperme et comportant, comme constituant essentiel, du 5-thio-D-glucose.
On a donc trouvé que le 5-thio-D-glucose peut être utilisé à titre de contraceptif masculin. Le 5-thio-D-glucose est l'analogue le plus proche du D-glucose réel, qui est un sucre courant de l'alimentation et que l'on appelle parfois sucre du sang.
La formule structurale du 5-thio-D-glucose est la sui-
vante :
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nistre en doses prédéterminées, empêche le développement ou la maturation des cellules du sperme (spermatozoïdes) chez les mammifères normaux aptes à former un sperme, et on a également trouvé qu'aussi longtemps qu'une dose minimum prédéterminée de ce 5thio-D-glucose est administrée après que le développement des cellules du sperme s'est arrêté, il n'y aura plus, de façon continue, de développement de telles cellules. On a également trouvé que, peu après l'arrêt de l'administration du 5-thio-D-glucose, le développement normal des spermatozoïdes reprend et l'homme ou l'animal mâle est de nouveau capable de procréer de façon normale.
On a trouvé que le 5-thio-D-glucose a une très faible
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sage léthal nécessaire pour tuer la moitié des animaux soumis à essai) se situe dans le voisinage de 14000 mg/kg de poids de corps de l'animal. Comme d'autres composés présentant également
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inoffensifs, on comprendra aisément que l'on considère le 5-thioD-glucose comme essentiellement non toxique pour des animaux nor-
maux.
Au cours d'essais prévoyant différents groupes de souris mâles, l'administration de 5-thio-D-glucose a montré que des doses s'étendant sur l'intervalle d'environ 5 mg à 200 mg/kg/jour a provoqué une inhibition et un arrêt de la maturation des cellules du sperme, c'est-à-dire des spermatozoïdes. En d'autres mots, on a trouvé que l'administration de 5-thio-D-glucose à raison de
5 mg à 200 mg par kg de poids d'animal suffit à arrêter la maturation des spermatozoïdes. On a toutefois trouvé que le début de l'effet désiré est plus rapide lorsqu'on administre le 5-thio-Dglucose en des doses plus élevées. Toutefois, dans tous les cas, le développement des spermatozoïdes est arrêté au niveau de cellules qui ne sont pas arrivées à maturité, probablement au niveau des spermatocites ou des spermatogonies lors d'une administration à une dose d'au moins 33,1 mg/kg/jour. Un examen histologique des testicules des mâles auquel du 5-thio-D-glucose a été administré à des doses égales ou supérieures à 33,1 mg/kg/jour a montré que les cellules engendrant le sperme ont été arrêtée au niveau de cellules qui ne sont pas arrivées à maturité, et que l'ar- <EMI ID=12.1>
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poursuit l'utilisation du médicament, même si la dose est par la suite diminuée jusqu'à environ 5 mg/kg/jour. On a également observé qu'il n'est pas nécessaire d'administrer le 5-thio-D-gluco5 se journellement, mais uniquement périodiquement ; probablement, une administration non supérieure à 1 ou 2 fois par semaine suffit pour poursuivre l'inhibition et l'arrêt complets de la maturation des spermatozoïdes. On a trouvé, à la suite de cet essai, que même après une période de 2 mois, l'arrêt de la maturation des spermatozoïdes existe toujours, pour autant que l'on poursuive une administration de 5-thio-D-glucose à une dose minimum d'environ 5 mg/kg/jour.
Il a en outre été démontré qu'après l'arrêt de l'administration du 5-thio-D-glucose, les spermatozoïdes commencent à se développer à nouveau d'une manière normale et à arriver à maturation en un temps très court après un tel arrêt. Sur des souris mâles, on a trouvé qu'en quelques semaines après l'arrêt de l'emploi du 5-thio-D-glucose, les souris mâles sont à nouveau capables de féconder normalement les souris femelles et de créer une progéniture normale. Un examen histologique des testicules des souris mâles, après arrêt de l'administration du 5-thio-Dglucose, a montré une production normale de spermatozoïdes, la totalité des tissus apparaissant comme tout à fait normale.
Dans le cas d'expériences menées sur des souris mâles, les résultats obtenus ont été les suivants.
TABLEAU
Inhibition de la formation de sperme par le 5-thio-D-glucose 5-thio-D-glucose
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L'expérience de départ sur des souris mâles est présentée du côté droit de ce Tableau, c'est-à-dire lorsque les souris mâles ont reçu 200 mg/kg/jour de 5-thio-D-glucose par une administration par voie orale, ce 5-thio-D-glucose ayant été mélangé à l'alimentation des animaux. Le résultat, tel que montré par ce Tableau, est que les souris males ont perdu la capacité de produire des spermatozoïdes. Cette absence de production est démon- <EMI ID=15.1>
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du 5-thio-D-glucose à une dose de 200 mg/kg/jour sur une période de 2 mois, l'administration de ce composé a été arrêtée et on a alors trouvé que, dans les limites d'une période de 2 mois, les tissus des testicules reviennent à la normale, ce qui a à nouveau été démontré par un examen histologique.
Au cours d'un autre essai tel qu'illustré par le Tableau précédent, on a utilisé 4 groupes de souris mâles. Au premier groupe, utilisé comme groupe témoin, on n'a pas administré de 5-thio-D-glucose, tandis que l'on a administré aux trois autres groupes, des doses différentes de ce composé, les animaux du
second groupe recevant 13,7 mg/kg/jour, les animaux du troisième groupe recevant 33,1 mg/kg/jour, tandis que les animaux du quatrième groupe ont reçu 74,4 mg/kg/jour. Les animaux des groupes recevant le 5-thio-D-glucose l'ontreçu sur une période de 2 mois aux doses indiquées. A la fin de cette période de 2 mois, un examen histologique de sections de tissus prélevées des testicules a à nouveau été effectué, et ces essais ont montré que les animaux des premier et second groupes (recevant 0 et 13,7 mg/kg/ jour de 5-thio-D-glucose) ont une production normale de sperme, tandis que les animaux des troisième et quatrième groupes (recevant 33,1 et 74,4 mg/kg/jour de 5-thio-D-glucose) ne produisent plus de sperme.
Après les 2 mois d'administration de 5-thio-D-glucose aux animaux d'essai, on a arrêté cette administration sur une période de 2 semaines. Après cette période, des sections de tissus ont été prélevées des testicules de certaines souris mâles de chacun des 4 groupes, et on a observé que les souris des 2 premiers groupes (recevant 0 et 13,7 mg/kg/jour de 5-thio-D-glucose) continuaient à produire des quantités normales de sperme, tandis que les animaux des troisième et quatrième groupes recevant les doses plus grandes (33,1 et 74,4 mg/kg/jour) continuaient à ne pas produire de sperme. Toutefois, après une période de 2 mois à la suite de l'arrêt de l'administration du 5-thio-D-glucose aux souris mâles, de nouveaux examens histologiques ont confirmé que tous les groupes montraient à nouveau une production normale de sperme.
A ce moment, après accouplement des souris mâles en ques- <EMI ID=17.1>
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Au cours d'un autre essai, on a administré à un groupe de souris mâles 33 mg/kg/jour de 5-thio-D-glucose sur une période d'un mois. A ce moment, on a constaté que les souris mâles avaient perdu la capacité de produire du sperme. A ce moment également, on a réduit la dose de 5-thio-D-glucose à 40 mg/kg par semaine et on a trouvé alors, en pratiquant des examens périodiques, que, de façon continue, ces souris. ne produisaient plus de sperme. En conséquence, après l'arrêt de la production du sperme par une dose importante de 5-thio-D-glucose, la poursuite d'une administration périodique de ce composé à des doses plus faibles s'est avérée suffisante pour empêcher la production de sperme.
Les essais et les expériences précédents montrent que le 5-thio-D-glucose, lorsqu'il est administré par voie orale à des souris mâles à une dose appropriée, provoque une inhibition totale de production du sperme, et qu'après une période appropriée après la suppression de l'administration du médicament, une production normale de sperme se développe à nouveau, les animaux étant ensuite capables de procréer de façon normale. On a toutefois trouvé également qu'aussi longtemps que l'administration de 5-thio-D-glucose est poursuivie, même à des doses plus faibles,
une inhibition totale de production du sperme est entretenue jusqu'à l'arrêt de l'administration du composé en question.
Les exigences en ce qui concerne les doses inhibitrices efficaces pourraient évidemment varier et on s'attend à ce qu'elles varient pour des animaux différents, et en conséquence il y a lieu de prévoir qu'il faudra une dose journalière plus basse ou plus élevée suivant l'animal mâle particulier. En outre, alors que les essais ont montré qu'après arrêt de la production du sperme, il faut prévoir une certaine période de temps après l'arrêt de l'administration du 5-thio-D-glucose avant qu'une production normale de sperme ne recommence, une telle production normale se développe en tout cas sans effet néfaste apparent sur l'aptitude du mâle à procréer.
Comme il faut un certain temps avant que la production de sperme ne reprenne, la poursuite de l'inhibition de la production du sperme peut être obtenue par une administration périodique de 5-thio-D-glucose pour empêcher que la production de
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faire, par exemple, chaque semaine ou chaque mois en une seule
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De ce qui précède, on comprendra que le composé utilisé suivant l'invention constitue un contraceptif masculin efficace.
L'invention englobe par conséquent aussi une méthode pour empêcher le développement des spermatozoïdes, qui consiste
à administrer à des mammifères mâles capables de produire du sperme, une quantité efficace de 5-thio-D-glucose sur une période de temps durant laquelle une telle inhibition est souhaitée.
Une autre forme d'application de l'invention est constituée par la méthode permettant d'empêcher le développement de spermatozoïdes, qui comprend l'administration, à des mammifères mâles capables de produire du sperme,d'une dose initiale au moins suffisamment élevée et pendant une période de temps suffisante pour provoquer une aspermatogenèse, et l'administration ensuite d'une dose d'entretien plus petite sur la période durant laquelle une inhibition de la spermatogenèse est désirée.
Le taux de dosage permettant d'assurer l'aspermatoge.nèse de départ est d'environ 30 à 200 mg/kg sur la base d'une dose journalière. Il faut prévoir des doses plus élevées lorsque l'intervalle entre les doses est augmenté. La dose d'entretien peut descendre jusqu'à 5 mg/kg/jour. On comprendra que la dose nécessaire peut varier en fonction des espèces de mammifères et qu'il peut y avoir aussi une variation de la sensibilité chez les mammifères d'une même espèce, ce qui exige un réglage des taux de dosage.
Le 5-thio-D-glucose est très soluble dans l'eau et il
a un goût doux agréable. Pour l'administration à des mammifères mâles, on peut envisager le composé sous l'une quelconque des formes habituelles de doses pharmaceutiques. C'est ainsi que l'on peut préparer des comprimés, des capsules, des suspensions ou des solutions contenant les doses voulues. On peut préparer des comprimés en incorporant le 5-thio-D-glucose en la dose individuelle choisie. On préparera notamment des comprimés contenant de 50 mg à 2 g du composé par comprimé. On mélange le médicament avec un excipient ou diluant approprié, suivant les nécessités, ainsi qu'avec un liant, puis on transforme en comprimés.
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de stéarique; la gomme de caroube, etc. A titre de variante, le 5-thio-D-gluçose en mélange avec un diluant ou un excipient peut
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On administre avantageusement le 5-thio-D-glucose pour les besoins de la présente invention suivant une formulation qui est efficace pour prolonger la durée'd'action du médicament dans le corps. Comme le médicament est soluble, il.est normalement absorbé et ensuite excrété rapidement. L'utilisation de comprimés ou de capsules comportant des agents pour retarder la vitesse
d'absorption constitue de ce fait une forme préférée d'administration. L'incorporation du 5-thio-D-glucose à des matrices en polymère ou la formation de petites particules ayant des taux différents de solubilité, d'une manière connue en pratique, que l'on place ensuite dans des capsules en gélatine à emboîtement, constitue des exemples de formulations appropriées.
Pour une administration par voie parentérale, on peut préparer des solutions stériles à 1-10 % du 5-thio-D-glucose dans de l'eau. D'autres formulations liquides, destinées à une administration par voie orale, peuvent être constituées par les élixirs ou sirops pharmaceutiques habituels, avec une concentration appropriée du médicament pour constituer la dose unique appropriée choisie, par exemple de 50 mg à 2 g dans 5 à 10 ml du liquide. ,
L'administration aux animaux se fait de façon pratique et commode en mélangeant le 5-thio-D-glucose à leur alimentation.
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le développement des spermatozoïdes en vue d'assurer un effet
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glucose sous une forme acceptable en pharmacie.