KR20180004113A - 니코틴산 리보사이드 또는 니코틴아미드 리보사이드 조성물, 이의 환원 유도체, 및 이의 용도 - Google Patents

니코틴산 리보사이드 또는 니코틴아미드 리보사이드 조성물, 이의 환원 유도체, 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

니코틴산 리보사이드(NAR)의 유도체, 니코틴아미드 리보사이드(NR)의 유도체, 환원된 NAR 및 NR의 유도체(1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴산(4a)을 포함함)와, 이를 함유하는 조성물, 그리고/또는 니코틴아미드 리보사이드의 환원된 유도체 형태(1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-니코틴아미드(2)를 포함함)가, 피부 및 피부 병태 치료 관리에 사용되기 위해 제공된다. 몇몇 구현예들에서, 본 발명은 하나 이상의 NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체, 이의 전구약물 또는 염을 함유하는 약학 조성물 및 화장료 조성물에 관한 것이다. 추가의 구현예들에서, 본 발명은 세포 및 조직의 생존과, 전반적인 세포 및 조직의 건강을 개선하기 위하여 세포 및 조직 내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)의 세포 내 수준 증가를 촉진시키도록 하나 이상의 NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체, 또는 이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

니코틴산 리보사이드 또는 니코틴아미드 리보사이드 조성물, 이의 환원 유도체, 및 이의 용도
특정 구현예들에서, 본 발명은, 니코틴아미드 리보사이드("NR") 유도체(1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-니코틴아미드("NR 트리아세테이트" 또는 "NRTA")를 포함함); 니코틴아미드 리보사이드의 환원 형태("NRH")의 유도체(1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴아미드("NRH 트리아세테이트" 또는 "NRH-TA")를 포함함); 니코틴산 리보사이드("NAR")의 유도체 (1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-니코틴산("NAR 트리아세테이트" 또는 "NARTA")을 포함함); 또는 니코틴산 리보사이드의 환원 형태("NARH")의 유도체 (1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴산("NARH 트리아세테이트" 또는 "NARH-TA")을 포함함)을 함유하는 약학 조성물 및 화장료 조성물에 관한 것이다. 추가의 구현예들에서, 본 발명은 세포 및 조직의 생존과, 전반적인 세포 및 조직의 건강을 개선하기 위하여 세포 및 조직 내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드("NAD+")의 세포 내 수준 증가를 촉진시키도록 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
NAD+를 이용하는 효소는 DNA 수선 과정에서 일익을 담당한다. 구체적으로 폴리(ADP-리보스) 중합효소("PARP"), 구체적으로 PARP-1은 DNA 가닥 절단에 의해 활성화되어 DNA 수선을 가동시킨다. PARP는 아데노신 디포스페이트 리보스(ADPR) 공여체로서 NAD+를 소비하면서, 핵내 단백질, 예컨대 히스톤 및 PARP 자체 상에 폴리(ADP-리보스)를 합성한다. PARP 활성은 DNA 수선을 촉진하지만, PARP의 과활성화는 세포 내 NAD+의 상당한 고갈을 초래하여, 세포 괴사를 유도할 수 있다. NAD+ 대사의 유전독성에 대한 분명한 감수성은, 세포 생존을 개선하기 위한 수단으로서 PARP 억제에 대한 약리학적 연구들을 이끌었다. 다수의 보고들이, PARP 억제가 유전독성에 영향을 받을 세포 내에서 NAD+ 농도를 증가시키고, 이로 말미암아 세포 괴사가 감소한다는 것을 나타내었다. 그럼에도 불구하고, 독성으로 인한 세포 사멸은 여전히 일어나고 있는데, 이는 아마도 세포가 유전독성에 의해 활성화되는 세포자살 경로를 끝낼 수 있기 때문일 것이다. 그러므로 심지어 PARP가 억제됨에도 여전히 DNA/거대분자 손상의 결과로서 상당한 세포 사멸이 일어나는 것이다. 이러한 결과는, 유전독성에 있어서 NAD+ 대사의 개선은 세포 생존 개선에 부분적으로 효과를 발휘할 수 있지만, 세포자살 감수성을 조정하는 기타 다른 인자들, 예컨대 시르투인도 또한 유전독성에 대한 세포 반응에 있어서 중요한 역할을 담당할 수 있음을 시사한다.
조직 내에서 화학물질 독성 및 방사선 독성의 영향력을 결정하는 생리학적 및 생화학적 기작들은 복잡하고, 증거는 NAD+ 대사가 세포 스트레스 반응 경로에서 중요한 인자임을 나타낸다. 예를 들어, 니코틴아미드/니코틴산 모노뉴클레오티드 과발현을 통한 NAD+ 대사의 상향조절은 신경세포 축색돌기가 퇴화하는 것을 막아주는 것으로 나타났고, 약리학적으로 사용된 니코틴아미드는 최근들어 태아 알코올 증후군 및 태아 허혈 모델에서 신경세포 보호 작용을 제공하는 것으로 나타났다. 이와 같은 보호 효과는 유전독성 스트레스 하에 고갈당하는 가용 NAD+ 풀을 증가시키는 상향조절 NAD+ 생합성에 기인할 수 있었다. 이러한 NAD+ 고갈은, DNA 손상에 의해 활성화되고 세포 내 NAD+를 고갈시킬 수 있는 PARP 효소에 의해 매개되고, 그 결과 괴사로 인한 사멸이 초래된다. 상향조절 NAD+ 생합성과 공조 작동할 수 있었던, 향상된 세포 보호의 또 다른 기작은, 시르투인 효소에 의해 조절되는 세포 보호 전사 프로그램의 활성화이다.
NAD+ 및 시르투인과 연계된 세포 및 조직 보호의 예들은, SIRT1이 외상 및 유전독성과 연관된 신경세포보호에 필요함을 발견하는 것을 포함한다. SIRT1은 또한 감소한 NFKB 신호전달을 통해 아밀로이드-베타의 미세아교세포 의존적 독성을 감소시킬 수 있다. SIRT1 및 증가한 NAD+ 농도는 알츠하이머병 모델에서 신경세포보호를 제공한다. 시르투인은 스트레스 반응 경로들을 상향조절하는 단백질 탈아세틸효소 및 ADP 리보스전이효소 활성을 가지는 NAD+ 의존적 효소이다. 증거는, SIRT1이 칼로리 제한에 의해 상향조절되고, 인간에 있어서는 p53 및 Ku70 기능들의 하향조절을 통해 세포가 세포자살로부터 보호될 수 있었음을 나타낸다. 뿐만 아니라, SIRT1은 반응성 산소 종("ROS") 해독에 수반되는 단백질, 예컨대 MnSOD의 FOXO 의존적 전사를 상향조절한다. 시르투인 SIRT6은 DNA 수선 경로에 참여하여, 게놈 안정성 유지를 돕는 것으로 나타났다. 본원에 참고문헌으로 포함되어 있는 미국특허 8,106,184 및 8,383,086에는, 니코틴아미드 리보사이드를 비롯한 니코티닐 리보사이드와 관련하여 다양한 용도가 제안되었다.
그러므로, 몇몇 인간 피부 질환을 치료하는 데에 사용되기 위한 세포보호제 (NR 및 NAR의 환원된 형태와 유도체(즉 "NRH" 및 "NARH")를 포함함)는 산화적 손상을 치료 또는 예방하고, 인간의 피부를 건강하게 유지하는 것을 돕는 데에 유효할 것으로 가설을 세웠다.
만일 신규한 NR, NAR, NRH 및 NARH 유도체가 발견될 수 있다면, 그리고 인간의 피부를 건강하게 유지하는 데에 있어서 국소 피부 관리 조성물 중 NR, NAR, NRH, 및 NARH, 그리고 이것들의 공지되었거나 신규한 유도체 또는 염을 사용하는 방법이 발견될 수 있다면, 이는 당업계에 유용한 공헌에 해당할 것이다. 또한, 만일 인간의 피부를 건강하게 유지하는 데에 있어서 화장료 또는 약용화장료 조성물 중 NR, NAR, NRH, 및 NARH, 그리고 이것들의 공지되었거나 신규한 유도체 또는 염을 사용하는 방법이 발견될 수 있다면, 이 또한 당업계에 유용한 공헌에 해당할 것이다.
NR, NAR, NRH 및 NARH 유도체, 이의 전구약물 또는 염은, 국소 투여가 사용되어 NR 또는 NAR(또는 이것들의 환원된 형태, 즉 NRH 및 NARH)이 (포유동물, 인간 등의) 피부로 전달되는 것을 촉진하도록 디자인되었다. 구체적으로 이러한 유도체들은 증가한 친지성으로 말미암은 이것들의 더 효과적인 전달로 인해 피부에서 더 우수한 효능을 나타낼 것이다. 이러한 NAD 전구체들의 더 효과적인 전달은, 이 NAD 전구체들이 피부나 피부 병태의 관리 또는 치료에 사용되는 능력을 향상시킬 것이다. 몇몇 구현예들에서, 본 발명은 NR, NAR, NRH 및 NARH 유도체, 이의 전구약물, 용매화물 또는 염에 관한 것이다. 추가의 구현예들에서, 본 발명은 NR, NAR, NRH 및 NARH 유도체, 이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 함유하는 약학 조성물 및 화장료 조성물에 관한 것이다. 추가의 구현예들에서, 본 발명은 세포 및 조직의 생존과, 전반적인 세포 및 조직의 건강을 개선하기 위하여 세포 및 조직 내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드("NAD+")의 세포 내 수준 증가가 촉진되도록 NR, NAR, NRH 및 NARH 유도체, 이의 전구약물 또는 염을 사용하는 방법에 관한 것이다. 추가의 구현예들에서, 본 발명은 이러한 분자의 피부로의 향상된 전달을 촉진할, 기타 다른 정립된 NAD+ 전구체 분자("NMN", "NaMN", 및 이것들의 환원된 형태)의 유도체에 관한 것이다.
산화적 손상의 치료 또는 예방과 같은 처치를 필요로 하는 개체에 NR, NAR, NRH 및/또는 NARH 유도체, 이의 전구약물, 용매화물 또는 염(1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-니코틴아미드("NR 트리아세테이트" 또는 "NRTA"), 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴아미드("NRH 트리아세테이트" 또는 "NRH-TA", 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-니코틴산("NAR 트리아세테이트" 또는 "NARTA") 또는 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴산("NARH 트리아세테이트" 또는 "NARH-TA"), 또는 이의 염, 전구약물 또는 용매화물로부터 선택되는 화합물을 포함함) 치료학적 유효량을 국소 투여하여, 피부 세포가 살아있도록 유지시키는 것을 포함하는, 개체의 피부에 있어서 산화적 손상을 치료 또는 예방하기 위한 세포보호 방법이 제공된다.
NR, NAR, NRH 및 NARH 유도체, 이의 전구약물, 용매화물 또는 염은 NR 또는 NAR(또는 이것들의 환원된 형태인 NRH 및 NARH)의 (포유동물, 인간 등의) 피부로의 전달을 촉진하도록 디자인되었다. 구체적으로 이와 같은 유도체는 자체의 증가한 친지성과, 그로 말미암은 더 효과적인 전달로 말미암아, 피부에서 더 우수한 효능을 보일 것이다. 이러한 NAD 전구체들의 증가한 피부 침투성과 이로 말미암아 더 효과적인 전달은, 피부 및 피부 병태의 관리 또는 치료에 이 전구체들이 사용되는 능력을 향상시킬 것이다. 몇몇 구현예들에서, 본 발명은 NR, NAR, NRH 및 NARH 유도체, 이의 전구약물, 용매화물 또는 염에 관한 것이다. 추가의 구현예들에서, 본 발명은 NR, NAR, NRH 및 NARH 유도체, 이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 함유하는 약학 조성물 및 화장료 조성물에 관한 것이다. 추가의 구현예들에서, 본 발명은 세포 및 조직의 생존과, 전반적인 세포 및 조직의 건강을 개선하기 위하여 세포 및 조직 내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드("NAD+")의 세포 내 수준 증가를 촉진하기 위해 NR, NAR, NRH 및 NARH 유도체, 이의 전구약물 또는 염을 사용하는 방법에 관한 것이다. 추가의 구현예들에서, 본 발명은 이러한 분자들의 피부로의 향상된 전달을 촉진할 기타 다른 정립된 NAD+ 전구체 분자들(NMN, NaMN 및 이것들의 환원된 형태)의 유도체에 관한 것이다.
특정 구현예들에서, 니코틴아미드 리보사이드(NR) 및 1,4-디하이드로니코틴아미드 리보사이드(NRH) 유도체, 이의 전구약물 또는 염은 NAD+ 활성을 증가시킬 수 있다. 기타 특정 구현예들에서, 니코틴산 리보사이드(NAR) 및 1,4-디하이드로니코틴산 리보사이드(NARH) 유도체, 이의 전구약물, 용매화물 또는 염은 NAD+ 활성을 증가시킬 수 있다. 또한 NAD+ 활성이 증가하면, 시르투인 활성도 증가할 수 있는데, 이는 NAD+가 SIRT1의 기질로서의 역할을 할 수 있기 때문인 것으로 생각되기도 한다. 이러한 제제는 NAD+ 또는 NADH, NAD+ 전구체, NAD+ 재이용 경로(salvage pathway) 중간체, 또는 NAD+를 생성하는 성분, 예컨대 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 아데닐릴전이효소("NMNAT"), 또는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 아데닐릴전이효소를 암호화하는 핵산을 포함할 수 있다. 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 아데닐릴전이효소는 NMNAT1 단백질일 수 있다. 기타 다른 유용한 NAD+ 전구체는 니코틴아미드 및 니코틴산을 포함한다. 본원에 참고문헌으로 포함된 미국특허 7,776,326(Milbrandt외 다수)에는, NAD 생합성 경로가 논의되어 있다.
하나의 구현예에서, 세포를, 니코틴아미드 리보사이드, 이의 유도체, 전구약물, 용매화물 또는 염과 접촉시킴으로써, 세포의 수명을 연장하거나, 세포의 증식능을 증진시키거나, 세포 노화를 늦추거나, 세포 생존을 촉진하거나, 세포 내 세포 노쇠화를 지연시키거나, 세포에 대한 열량 제한 효과를 모의하거나, 스트레스에 대한 세포의 저항성을 증가시키거나, 또는 세포의 세포자살을 예방하는 방법이 제공된다. 예시적 구현예에서, 본 방법은 피부 세포를, NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체 (이의 유도체, 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함)과 접촉시키는 것을 포함한다.
다른 구현예에서, 장시간 동안 보존되도록 의도되는 세포는 NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함)으로 처리될 수 있다. 이 세포는 현탁액(예를 들어, 혈액 세포, 혈청, 생물학적 성장 배지 등) 또는 조직이나 장기 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 수혈을 위하여 개체로부터 채혈된 혈액은 NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물 또는 염을 포함함)으로 처리될 수 있으며, 그 결과 혈액 세포는 장시간 동안 보존될 수 있다. 뿐만 아니라, 법의학적 용도로 사용될 혈액은 또한 NR, NRH, NAR 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함)이 사용되어 보존될 수도 있다.
몇몇 구현예들에서, 본 발명은 부작용을 예방하고, 독성으로부터 세포를 보호하기 위한 NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체뿐만 아니라, 이의 전구약물, 용매화물 또는 염의 용도(방사선 보호효과를 달성하기 위한 NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함)의 용도를 포함함)에 관한 것이다. 독성은, 예를 들어 방사선 치료나 레이저 수술에서 사용되는 바와 같은 방사선의 부작용일 수 있다. 독소의 예들은 방사선, 예를 들어 UV 광선이나 X선 광선이다. 예를 들어 방사선 보호는, 방사선 치료나 레이저 수술 전 화합물의 국소 적용에 의해 달성될 수 있다. 방사선 독소는 생체 분자, 예를 들어 DNA를 손상시킬 잠재성을 가진다. 이러한 손상은 통상 외부 제제 또는 이의 대사물질과 생체 분자의 화학 반응에 의해 일어나거나, 또는 반응성 산소 종(예를 들어, 초산화물, 과산화물, 하이드록실 라디칼)의 자극된 생성을 통해 간접적으로 일어난다. 세포 내 수선 계는 독소에 의해 유발된 손상을 절개하여 수선한다.
NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함)으로 세포자살로부터 보호되거나 자체의 수명이 연장되도록 보호 또는 처리될 수 있는 구체적인 세포는 피부 세포, 예를 들어 각질세포, 멜라닌세포, 진피 세포, 표피 세포, 수지상(랑게르한스) 세포, 기저 세포, 편평 세포, 줄기 세포, 표피 줄기 세포 및 모낭 등을 포함한다.
자체의 수명이 연장되거나 세포자살로부터 보호되도록 처리될 수 있는 기타 다른 세포는 생산, 소비 또는 식품용 세포, 예를 들어 비인간 포유동물 유래 세포(예를 들어, 육류) 또는 식물 세포(예를 들어, 채소)를 포함한다.
니코틴아미드 리보사이드("NR")는 하기 화학식 I, 즉
[화학식 I]
Figure pct00001
을 가지는 피리디늄 화합물이다.
니코틴아미드 리보사이드("NR")는 하기 화학식 I-H, 즉
[화학식 I-H]
Figure pct00002
를 가지는 1,4-디하이드로피리딘 화합물과 같이 환원된 형태("NRH")로 이용 가능하다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia, 즉
[화학식 Ia]
를 가지는 NR 유도체, 이의 전구약물 또는 염으로 추가로 유도체화될 수 있으며,
상기 식 중,
R6은 수소, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NHR', 치환 또는 비치환 (C1-C8)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-C8)사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 그리고 치환 또는 비치환 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R'는 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴(C1-C4)알킬, 그리고 헤테로사이클(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7 및 R8은 수소, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NHR', 치환 또는 비치환 (C1-C8)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-C8)사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 아릴(C1-C4)알킬, 그리고 치환 또는 비치환 헤테로사이클(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
구체적 양태에서, 화학식 I-H의 화합물은 하기 화학식 I-Ha, 즉
[화학식 I-Ha]
Figure pct00004
를 가지는 NRH 유도체, 이의 전구약물 또는 염으로 추가로 유도체화될 수 있으며,
상기 식 중, R6, R', R7 및 R8은 화학식 Ia를 가지는 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
하나의 바람직한 구현예에서, 리보스 부(moiety) 상의 하이드록실기의 유리 수소는 화학식 I을 가지는 니코틴아미드 리보사이드 화합물 내 아세틸기(CH3-C(=O)-)로 치환되어, 화학식 Ia를 가지는 화합물, 구체적으로 화학식 1을 가지는 2',3',5'-트리아세틸-니코틴아미드 리보사이드("NR 트리아세테이트" 또는 "NRTA")로 생성될 수 있다. 대안적 명칭은, 모두가 하기 화학식 1, 즉
[화학식 1]
Figure pct00005
을 가지는 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-니코틴아미드, 또는 1-(3-카복사미도-피리딘-1-일)-베타-D-리보사이드-2',3',5'-트리아세테이트("NR 트리아세테이트" 또는 "NRTA", 1)를 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 리보스 부 상 하이드록실기의 유리 수소는 화학식 I-H를 가지는 1,4-디하이드로니코틴아미드 화합물 중 아세틸기(CH3-C(=O)-)로 치환되어, 화학식 I-Ha를 가지는 화합물, 구체적으로 화학식 2를 가지는 2',3',5'-트리아세틸-1,4-디하이드로니코틴아미드 리보사이드("NRH 트리아세테이트" 또는 "NRH-TA")로 생성될 수 있다. 대안적 명칭은, 모두가 하기 화학식 2, 즉
[화학식 2]
Figure pct00006
를 가지는 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴아미드 또는 1-(3-카복사미도-1,4-디하이드로피리딘-1-일)-베타-D-리보사이드-2',3',5'-트리아세테이트("NRH 트리아세테이트" 또는 "NRH-TA", 2)를 포함한다.
화학식 2의 화합물은, 본원에 참고문헌으로 포함되어 있는 WO 2015/014722에 따라서 제조되었다.
니코틴산 리보사이드("NaR" 또는 "NAR")는 하기 화학식 II, 즉
[화학식 II]
Figure pct00007
를 가지는 피리디늄 화합물이다.
니코틴산 리보사이드("NAR")는 하기 화학식 II-H, 즉
[화학식 II-H]
Figure pct00008
를 가지는 1,4-디하이드로피리딘 화합물과 같이 환원된 형태("NARH")로 사용 가능하며,
상기 식 중, R1은 수소(II-Ha) 및 (C1-C4)알킬(II-Hb), 그리고 이의 전구약물이나 염으로부터 선택된다.
화학식 II-H를 가지는 화합물은, 본원에 참고문헌으로 포함되어 있는 WO 2015/014722에 따라서 제조될 수 있다. 화학식 II-H를 가지는 화합물은 R1의 선택에 따라서 알킬 1-(베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코티네이트를 포함하거나, 대안적으로는 알킬 1,4-디하이드로니코티네이트 리보사이드("알킬 NARH")를 포함하되, 다만 R1은 (C1-C4)알킬(II-Hb)로부터 선택되고; 또한 1-(베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴산을 포함하되, R1은 수소(II-Ha)로부터 선택된다.
구체적 양태에서, 화학식 II를 가지는 화합물은 하기 화학식 IIa, 즉
[화학식 IIa]
Figure pct00009
를 가지는 NAR 유도체, 이의 전구약물, 용매화물 또는 염으로 추가로 유도체화될 수 있으며,
상기 식 중, R1, R6, R', R7 및 R8은 화학식 Ia, I-Ha 및 II-H를 가지는 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 구현예에서, 화학식 II를 가지는 화합물의 리보스 부 상 하이드록실기의 유리 수소는 니코틴산 리보사이드 화합물 중 아세틸기(CH3-C(=O)-)로 치환되어, 화학식 IIa를 가지되, 다만 R1 은 수소인 NAR 유도체, 이의 전구약물 또는 염, 구체적으로 하기 화학식 3을 가지는 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-니코틴산("NAR 트리아세테이트" 또는 "NARTA")으로 생성될 수 있다. 대안적 명칭은, 모두가 하기 화학식 3, 즉
[화학식 3]
Figure pct00010
을 가지는 1-(2',3',5')-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-니코틴산 또는 1-(3-카복실-피리딘-1-일)-베타-D-리보사이드-2',3',5'-트리아세테이트("NAR 트리아세테이트" 또는 "NARTA", 3)를 포함한다.
구체적 양태에서, 화학식 II-H를 가지는 화합물은 하기 화학식 II-Hc, 즉
[화학식 II-Hc]
Figure pct00011
를 가지는 NARH 유도체, 이의 전구약물, 용매화물 또는 염으로 추가로 유도체화될 수 있으며,
상기 식 중, R1, R6, R', R7 및 R8은 화학식 Ia, I-Ha, II-H 및/또는 IIa를 가지는 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
하나의 바람직한 구현예에서, 화학식 II-H를 가지는 화합물의 리보스 부 상 하이드록실기의 유리 수소는 1,4-디하이드로피리딘 화합물 중 아세틸기(CH3-C(=O)-)로 치환되어, 화학식 II-Hc를 가지는 NARH 유도체, 이의 전구약물, 용매화물 또는 염, 구체적으로는 R1의 선택에 따라서, R1이 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 알킬 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코티네이트("알킬 NARH 트리아세테이트")라고 대안적으로 칭하여지는, 알킬 2',3',5'-트리아세틸-1,4-디하이드로니코티네이트 리보사이드("알킬 NARH 트리아세테이트")를 포함하고; R1이 수소로부터 선택되는 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴산("NARH 트리아세테이트" 또는 "NARH-TA")라고 대안적으로 칭하여지는, 2',3',5'-트리아세틸-1,4-디하이드로니코틴산 리보사이드("NARH 트리아세테이트" 또는 "NARH-TA")를 포함하는, 하기 화학식 4, 즉
[화학식 4]
Figure pct00012
(식 중 R1은 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택됨)
를 가지는 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물로 생성될 수 있다.
특히 바람직한 구현예에서, 2',3',5'-트리아세틸-1,4-디하이드로니코틴산 리보사이드("NARH 트리아세테이트" 또는 "NARH-TA", 4a), 또는 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴산, 또는 대안적으로 1-(3-카복시-1,4-디하이드로피리딘-1-일)-베타-D-리보사이드-2',3',5'-트리아세테이트("NARH 트리아세테이트" 또는 "NARH-TA", 4a)라고도 공지된 화학식 4a의 화합물 중, R1은 수소이다. 화학식 4a의 화합물은 본원에 참고문헌으로 포함되어 있는 WO 2015/014722에 따라서 제조되었다.
화학식 4를 가지는 화합물로서, R1이 수소인 화합물("NARH 트리아세테이트" 또는 "NARH-TA", 4a)은 또한, 수소가 염 짝이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬 및 마그네슘 등(이에 한정되는 것은 아님)으로 치환된 짝 염기 염으로서 존재할 수도 있다. 모두 본원에 참고문헌으로 포함되어 있는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(최신판)(Mack Publishing Co., Easton, PA); S. Berge et al., Pharmaceutical Salts, 66 J. Pharm. Sci. 1 (1977) (및 이 문헌에 인용된 참고문헌들)]; 및 [L.D. Bighley, et al., Salt Forms of Drugs and Absorption, in Encyclopedia Pharm. Tech. Vol. 13 453 (J. Swarbrick ed., Marcel Dekker, Inc. 1996)(그리고 이 문헌에 인용된 참고 문헌들)]을 참조한다.
하나의 구현예에서, 화학식 Ia, I-Ha, IIa, II-H, II-Ha, II-Hb 및 II-Hc로부터 선택되는 화학식을 가지는 화합물은 국소 피부 제형으로서의 사용, 또는 국소 피부 제제 중의 사용을 향상시키는 것으로 생각되는 임의의 특성들을 소유한다. 예를 들어, 이러한 화합물은 그 자체가 환원된 형태를 가질 때 친지성이 증가한다.
피부로의 더 효과적인 국소 전달을 위한 NR, NAR, NMN, NAMN, NRH, NARH 분자들의 침투 특성을 향상시키는 NR, NAR, NMN, NAMN, NRH, NARH의 형태들이 본원에 개시되어 있다. 화학 침투 촉진제(chemical permeation enhancer)는, 각질층 장벽 도메인으로의 약물 분할을 증가시키거나, 각질층 장벽 도메인 중 약물 확산성을 증가시키거나, 아니면 이 둘 다의 조합에 의해, 약물이 피부를 가로질러 침투하는 것을 촉진한다(Thong et al., Percutaneous penetration enhancers: an overview, 20 Skin Pharmacol. Physiol. 272 (2007)). 다수의 성분들이 피부 침투화 잠재성을 가지는 것으로 확인되었다. 유용한 침투 촉진제로서는 알코올(에탄올, 펜탄올, 벤질 알코올, 라우릴 알코올, 프로필렌 글리콜 및 글리세롤), 지방산(리놀레산, 올레산 및 라우르산), 아민, 에스테르(에틸 아세테이트), 아미드, 탄화수소, 계면활성제, 테르펜, 설폭사이드(디메틸 설폭사이드, 즉 DMSO), 그리고 인지질(레시틴)과 같은 부류들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본원에 참고문헌으로서 포함되어 있는 문헌[K.S. Paudel et al., Challenges and opportunities in dermal/transdermal delivery, 1 Ther. Deliv. 109 (2010)(그리고 이 문헌에 인용된 참고문헌)]을 참조한다.
NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함)은 또한, 예를 들어 포유동물, 식물, 곤충 또는 미생물의 발달 및/또는 성장을 변경, 지연 또는 가속화하기 위해 이 포유동물, 식물, 곤충 또는 미생물의 발달기 및 성장기 동안에 적용될 수 있다.
다른 구현예에서, 본원에 개시된 NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함)은 이것이 자체의 유리한 효과들을 발휘할 수 있는 피부를 침투함에 있어서 더 효과적일 것이다. 본원에 기술된 NR, NAR, NMN 또는 NAMN 유도체도 마찬가지이다. 이들 유도체 모두는 세포 및 조직 생존과, 전반적인 세포 및 조직의 건강을 개선하기 위해 세포 및 조직 내 니코틴아미드 아데닌 뉴클레오티드(NAD+)의 세포 내 수준을 증가시킬 것으로 예상된다.
또 다른 구현예에서, NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함)은 이식 또는 세포 치료법에 유용한 세포, 예를 들어 고체 조직 이식편, 장기 이식편, 세포 현탁액, 줄기 세포, 골수 세포 등을 처리하는 데에 사용될 수 있다. 세포 또는 조직은 자가이식편, 동종이식편, 동계이식편 또는 이종이식편일 수 있다. 세포 또는 조직은 피험체로의 투여/이식 전, 투여/이식과 동시에, 그리고/또는 투여/이식 후에, NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함)으로 처리될 수 있다. 세포 또는 조직은 공여 개체로부터 세포를 분리하기 전, 공여 개체로부터 세포나 조직을 분리한 후 세포 외에서, 또는 수용 개체로의 이식 후에 처리될 수 있다. 예를 들어, 공여 또는 수용 개체는 NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함)으로 전신 처리될 수 있거나, 아니면 니코틴아미드 리보사이드, 이의 전구약물, 용매화물 또는 염으로 국부 처리된 세포/조직의 하위 세트를 가질 수 있다. 특정 구현예들에서, 세포 또는 조직(또는 공여/수용 개체)은 이식편 생존을 연장시키는 데에 유용한 추가의 치료제, 예컨대 면역억제제, 시토킨, 혈관신생조절인자 등 하나 이상으로 처리될 수 있다.
또 다른 구현예들에서, 세포는, 예를 들어 세포의 수명을 증가시키거나 세포자살을 예방하기 위하여 세포 내 NAD+ 수준을 증가시키는 NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함)으로 처리될 수 있다. 예를 들어 주요 구현예에서, 피부 또는 상피 세포가, 세포 내 NAD+ 수준을 증가시키는 NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물 또는 염을 포함함)으로 처리되면, 피부는 노화(예를 들어, 주름 생성, 탄력 상실 등)로부터 보호될 수 있다. 본원에 기술된 방법에 따라서 치료될 수 있는 예시적 피부병 또는 피부 병태는 염증, 일광 노출 또는 자연적 노화와 연관되어 있거나 이에 의해 유발되는 질환이나 질병을 포함한다. 예를 들어, 본 조성물은 접촉 피부염(자극성 접촉 피부염 및 알레르기성 접촉 피부염을 포함함), 아토피 피부염(알레르기성 습진이라고도 공지됨), 광선각화증, 각화 질환(습진을 포함함), 수포성 표피박리증(천포창을 포함함), 박리성 피부염, 지루성 피부염, 홍반(예를 들어, 다형 홍반 및 결절성 홍반), 일광 또는 기타 다른 광원에 의해 유발되는 손상, 원반상홍반성낭창, 피부근염, 건선, 피부암 및 자연적 노화의 영향의 예방 또는 치료에서 그 유용성을 찾는다. 다른 구현예에서, 세포 내 NAD+ 수준을 증가시키는 NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물 또는 염을 포함함)은 치유를 촉진하기 위해 상처 및/또는 화상, 예를 들어 1도, 2도 또는 3도 화상 및/또는 열, 화학물질 또는 전기 화상 치료에 사용될 수 있다. 제형은 원하는 결과를 초래하는 데에 효과적인 투여계획에 관한 내용 안에서 본원에 추가로 기술되어 있는 바와 같이, 피부 또는 점액 조직에 연고, 로션, 크림, 마이크로에멀전, 겔 또는 용액 등으로서 국소 투여될 수 있다.
세포 내 NAD+ 수준을 증가시키는 NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물 또는 염을 포함함) 중 하나 이상을 포함하는 국소 제형도 또한 예방 조성물, 예를 들어 화학예방 조성물로서 사용될 수 있다. 화학예방 방법에 사용될 때, 취약 피부는 특정 개체에서 눈으로 확인 가능한 임의의 병태가 발생하기 전에 처리된다.
상기 가설들 모두에 있어서, 화학식 Ia, I-Ha, IIa, II-H, II-Ha, II-Hb 및 II-Hc를 가지는 화합물들은 피부 및 피부 병태를 관리 또는 치료하는 데에 사용될 수 있다. 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ia, I-Ha, IIa, II-H, II-Ha, II-Hb 및 II-Hc를 가지는 화합물들에 의해 나타나는 전체적인 효과와 이점은, 피부에의 더 우수한 전달로 말미암아 향상될 수 있다. 일례에서, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ia, I-Ha, IIa, II-H, II-Ha, II-Hb 및 II-Hc를 가지는 화합물들에 의해 나타나는 전체적인 효과와 이점은 더 우수한 경피 전달 및 생체내이용가능성으로 말미암아 향상될 수 있다.
국소 제형은 기타 다른 NAD+ 전구체, 또는 생체 내 NAD+를 증가시킬 수 있는 화합물, 예컨대 NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물 또는 염을 포함함)(이에 한정되는 것은 아님)을 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 국소 제형은 기술된 바와 같은 NR 트리아세테이트(1)(또는 "NRTA"), NRH 트리아세테이트(2)(또는 "NRH-TA"), NAR 트리아세테이트(3)(또는 "NARTA"), 그리고 NARH 트리아세테이트(4a)(또는 "NARH-TA")를 포함할 수 있다.
국소 조성물 중 NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함)의 유효 범위는 본 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.001 중량% 내지 약 50 중량%를 포함한다. NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함)의 또 다른 적합 범위는 본 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%이다. NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함)의 또 다른 적합 범위는 본 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%이다. NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함)의 또 다른 적합 범위는 본 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 2 중량%이다.
NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함) 하나 이상의 경구 제형이 고려된다. NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함) 하나 이상의 유효 치료 용량은 인간 개체의 경우 약 1 ㎎ 내지 약 5000 ㎎의 범위일 수 있으나, 여기에 한정되는 것은 아니다. 또 다른 적합한 용량 범위는 약 5 ㎎ 내지 약 500 ㎎이다. 또 다른 적합한 용량 범위는 약 50 ㎎ 내지 약 500 ㎎이다. NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함)은, 약학적으로나 기능성 식품상으로 하용 가능한 운반체를 각각 함유하는 약학 조성물 또는 기능성 식품 조성물로서 경구 또는 국소 제형화될 수 있다. NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함)을 함유하는 약학 조성물에 관한 하나의 구현예에서, NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체들 중 하나 이상의 적합한 수준은 본 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 50 중량%의 범위일 수 있다. NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함)을 함유하는 약학 조성물의 또 다른 구현예에서, NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체 중 하나 이상의 적합한 수준은 본 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 범위일 수 있다.
인간 피부는 아래의 진피층(진피)을 덮고 있는 상부 표피층(표피)을 포함한다. 표피는 주로 각질 세포로 구성되어 있는데, 이 각질 세포는 저부에서 발달하여 상부를 향해 이동하며, 끊임없이 교체된다. 오래 된 사멸 각질 세포가 떨어져 나가면서 교체되므로, 상기 표피층은 지속적으로 자기 재생된다. 표피는 또한, 일반적으로 표피층 저부 가까이에 위치하는 멜라닌세포도 함유하는데, 이 멜라닌세포는 피부 색에 관여하고 UV로부터 피부를 보호해 주는 멜라닌이라는 색소를 생성한다. 표피는 또한, 면역계에 수반되는 수지상(랑게르한스) 세포와, 표피층의 저부에서 발견되는 기저 세포도 함유한다. 표피는 또한 편평 세포도 포함한다. 표피층과 진피층은 또한 줄기 세포와 모낭도 함유한다. 포유동물에 있어서, 멜라닌세포는 또한 그 어떠한 조직들 보다도 뇌, 눈, 귀 및 심장에 분포하고 있다.
기술된 바와 같이 피부 세포는 UV 광선 유도 손상, DNA 손상 및 발암에 취약하다. 뿐만 아니라, 보통의 노화는 주름 및 검버섯 형성, 피부 탄력 상실, 그리고 기타 다른 노화의 징후들, 예를 들어 표면 주름, 굵고 깊은 주름, 확대된 모공, 광손상, 어린선, 피부 탈락, 피부 건조, 처진 피부, 눈 주변 피부 늘어짐, 턱 주변 피부 늘어짐, 피부 견고성 상실, 피부 긴장성 상실, 장벽 기능 상실, 피부 변형시 원상복구력 상실, 탈색, 반점, 누런 피부톤, 과색소침착, 각화증, 과각화, 탄력섬유증 또는 콜라겐 파괴, 그리고 셀룰라이트, 또는 이것들의 조합의 원인이 된다.
그러므로 하나의 구현예에서, 하나 이상의 NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물 또는 염을 포함함)은 다음과 같은 목적으로 사용될 수 있는데, 즉 노화의 징후들, 예를 들어 표면 주름, 굵고 깊은 주름, 확대된 모공, 검버섯, 광손상, 어린선, 피부 탈락, 피부 건조, 처진 피부, 눈 주변 피부 늘어짐, 턱 주변 피부 늘어짐, 피부 탄력 상실, 피부 견고성 상실, 피부 긴장성 상실, 장벽 기능 상실, 피부 변형시 원상복구력 상실, 탈색, 반점, 누런 피부톤, 과색소침착, 각화증, 과각화, 탄력섬유증 또는 콜라겐 파괴, 그리고 셀룰라이트, 또는 이것들의 조합을 개선하기 위해 사용될 수 있다.
하나 이상의 NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함)을 함유하는 본 발명의 화장료 조성물 또는 약용 화장료 조성물은 기능성 식품상으로 하용 가능한 운반체와 함께 투여될 수 있다. 이러한 제형 중 활성 성분은 1 중량% 내지 99 중량%, 또는 대안적으로 0.1 중량% 내지 99.9 중량%만큼 포함될 수 있다.
하나 이상의 NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함)을 함유하는 본 발명의 국소 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 운반체와 함께 투여될 수 있다. 이러한 제형 중 활성 성분은 1 중량% 내지 99 중량%, 또는 대안적으로 0.1 중량% 내지 99.9 중량%만큼 포함될 수 있다.
특정 구현예들에 따르면, 본원에 개시된 화장료 조성물 및/또는 국소 약학 조성물은, 본원에 참고문헌으로서 포함되어 있는 문헌[LV. Allen, Jr. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems 272 (9th ed., Lippincott Williams & Wilkins 2011)]에 기술된 바와 같이 연고, 크림, 로션, 겔 또는 기타 다른 경피 전달 계의 형태로 제공될 수 있다.
경피 제제는 침투 촉진제와 합하여져 활성 성분 또는 의약 성분이 체계적으로 전달되도록 디자인된 연고, 크림 또는 겔로 제형될 수 있다.
화장료 조성물 및/또는 국소 약학 조성물로서 사용되기에 적합한 기타 다른 반고체 형태는 페이스트 및 글리세로젤라틴을 포함한다.
다른 구현예들에서, 국소 조성물 및/또는 화장료 조성물은, 본원에 참고문헌으로서 포함되어 있는 문헌[Sample Preparation of Pharmaceutical Dosage Forms (B. Nickerson ed., Springer 2011)]에 기술된 바와 같은 투여형에 따라 제조될 수 있다.
테로스틸벤을 포함하는 국소 제형은 또한 예방 조성물, 예를 들어 화학예방 조성물, 또는 보호 조성물, 예를 들어 세포보호 조성물로서 사용될 수도 있다. 화학예방 방법 또는 세포보호 방법이 사용될 때, 취약성 피부는 특정 개체 내에서 눈으로 확인될 수 있는 임의의 병태가 발생하기 전에 처리된다.
국소 테로스틸벤에 유용한 하나의 투여량 범위는 본 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%이다. 국소 테로스틸벤에 적합한 또 다른 투여량 범위는 본 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 2 중량%이다.
테로스틸벤의 유용한 경구 치료 투여량은 인간 개체 내 약 1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 범위일 수 있으나, 여기에 한정되는 것은 아니다. 또 다른 적합한 용량 범위는 약 5 ㎎ 내지 약 500 ㎎이다. 또 다른 적합한 용량 범위는 약 20 ㎎ 내지 약 250 ㎎이다. 테로스틸벤은, 각각 약학적으로나 기능성 식품상으로 허용 가능한 운반체를 함유하는 약학 조성물 또는 기능성 식품 조성물로서 제형화될 수 있다. 테로스틸벤을 포함하는 약학 조성물의 일 구현예에서, 테로스틸벤의 적합한 수준은 본 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 범위일 수 있다.
정의
본원의 발명의 설명과 첨부된 청구의 범위에 사용된 바와 같은, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 내용 중 달리 지정되지 않은 한 복수의 것들도 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "기능성 식품상으로 허용 가능한 운반체" 및 "약학적으로 허용 가능한 운반체"는, 제형 중 기타 다른 성분들과 양립 가능하고 사용자에게 유해하지 않은 임의의 운반체, 희석제 또는 부형제를 의미한다. 유용한 부형제는 미세결정질 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 임의의 허용 가능한 당(예를 들어, 만니톨, 자일리톨)을 포함하며, 화장료용 부형제로서는 오일 베이스가 바람직하다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "침투 촉진제"는 다른 어떤 것들보다도, 예를 들어 디메틸 설폭사이드, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, PEG, 우레아, 디메틸 설폭사이드, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, PEG, 우레아, 디메틸 아세트아미드, 라우릴황산나트륨, 폴록사머, Spans, Tweens, 레시틴 및/또는 테르펜을 의미하거나 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "페이스트"는 제제를 연고보다 더 되게 만들어주는 고체 재료를 더 많은 비율로 함유하는 제제를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "글리세로젤라틴"이란, 젤라틴, 글리세린, 물, 그리고 활성 성분이나 의약 성분을 함유하는 플라스틱 덩어리를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "연고"란, 그 속에 하나 이상의 활성 성분이 혼입되어 있거나 융합된(즉, 제형의 기타 다른 성분들과 함께 용융된 다음, 계속 교반되면서 냉각된 결과, 엉긴 제제로 생성된) 연고 베이스를 포함하는 반고체 제제를 의미한다. 연고 베이스는 유질 또는 탄화수소 베이스(예를 들어, 바셀린, 또는 바셀린/왁스의 조합); 수용액의 혼입을 허용하여 유중수 에멀전을 생성하는 흡수 베이스(예를 들어, 친수성 바셀린), 또는 수용액 추가량의 혼입을 허용하는 유중수 에멀전을 생성하는 흡수 베이스(예를 들어, 라놀린); 물이나 수용액으로 희석될 수 있는 수중유 에멀전으로서, 물로 제거 가능한 베이스(예를 들어, 친수성 연고, USP); 또는 유질 성분을 함유하지 않는 수용성 베이스(예를 들어, 평균 분자량이 600 미만인 PEG와, 평균 분자량이 1000 초과인 PEG가 합하여진 폴리에틸렌 글리콜("PEG") 제형) 등의 형태를 가질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "크림"이란, 하나 이상의 활성 제제나 의약 제제가, 유중수 에멀전 또는 수중유 에멀전 중 어느 하나에 용해 또는 분산되어 함유되어 있거나, 아니면 물에 의해 세정될 수 있는 베이스의 또 다른 유형 중에 용해 또는 분산되어 함유된 반고체 제제를 의미한다. 일반적으로 크림은, 피부와 같은 표면상에의 적용/도말시 용이성 및 처리된 표면으로부터의 제거의 용이성에 의해 연고와 구분된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "로션"은 수성 비히클 중 고체 재료의 현탁액을 의미한다. 일반적으로 로션은 기름진 성질이 덜하고, 피부 중 넓은 부위에의 도말성(spreadability)이 연고, 크림 및 겔보다 증가하였다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "겔"은 겔화제가 첨가됨으로써 젤리와 같이 되는, 수성 액체 비히클 중 소분자 및/또는 대분자의 분산액을 포함하는 반고체 계를 의미한다. 적합한 겔화제는 합성 거대분자(예를 들어, 카보머 중합체), 셀룰로스 유도체(예를 들어, 카복시메틸셀룰로스 및/또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스), 그리고 천연 검(예를 들어, 트래거칸트 검, 캐러기난 등)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 겔 제제는, 활성 성분이나 의약 성분이 가시적 경계를 형성하지 않고 액체 비히클 전체에 균일하게 분산되어 있는 단일상 겔, 또는 활성 성분이나 의약 성분의 변별적 소형 입자들 또는 응집제들이 액체 비히클 중에 분산되어 있는 2 상 겔의 형태를 가질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 달리 진술되지 않은 한, 이 자체 또는 다른 치환기의 일부로서, 탄소 원자 수를 지정된만큼 가지는(즉, C1-C6은 탄소 원자가 1 개 내지 6 개임을 의미함) 직선, 분지형 또는 사이클릭 사슬의 탄화수소(사이클로알킬)을 의미한다. 예들로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 사이클로헥실 및 사이클로프로필을 포함한다. 가장 바람직하게는 (C1-C3)알킬, 구체적으로 에틸, 에틸 및 이소프로필이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 달리 진술되지 않은 한, 이 자체 또는 다른 치환기의 일부로서, 안정적인 단일 불포화 또는 이중 불포화 직쇄를 의미하는데, 상기 불포화란 진술된 수만큼의 탄소 원자를 가지는 탄소-탄소 이중 결합(-CH=CH-), 분지쇄 또는 사이클릭 탄화수소 기를 의미한다. 예들로서는 비닐, 프로페닐(알릴), 크로틸, 이소펜테닐, 부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐 및 고급 동족체와 이성체를 포함한다. 알켄을 나타내는 작용기들은 -CH=CH-CH2- 및 CH2=CH-CH2-에 의해 예시된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치환된 알킬" 또는 "치환된 알케닐"은 각각 상기 정의된 바와 같이 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 "알킬" 또는 "알케닐"을 의미한다. 치환기는, 예를 들어 할로겐, -OH, -NH2, -N(CH3)2, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, -C(=O)NH2, -SO2NH2, -C(=NH)NH2, -C=N 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 할로겐 및 -OH로부터 선택된다. 치환된 알킬의 예들로서는 2,2-디플루오로메틸, 2-카복시사이클로펜틸 및 3-클로로프로필을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 달리 진술되지 않은 한, 이 자체 또는 다른 치환기의 일부로서, 진술된 수만큼의 탄소 원자를 가지는 안정적인 탄소-탄소 삼중 결합 함유 라디칼(-C=C-), 분지형 사슬 또는 사이클릭 탄화수소 기를 의미한다. 예들로서는 에티닐 및 프로파길을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 달리 진술되지 않은 한, 이 자체 또는 다른 치환기의 일부로서, 상기 정의된 바와 같이 탄소 원자 지정된 수만큼이 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 알킬기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(이소프로폭시), 그리고 고급 동족체 및 이성체를 의미한다. 바람직하게는 (C1-C3)알콕시, 구체적으로 에톡시 및 메톡시이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카바밀" 또는 "카바모일"은 -C(=O)NRR'기(식 중, R 및 R'는 수소 또는 하이드로카빌 작용기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R 및 R'는 합하여져 헤테로사이클을 형성함)를 의미한다. 카바밀기의 예들로서는 -C(=O)NH2 및 -C(=O)N(CH3)2를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시아노"는 달리 진술되지 않은 한, 이 자체 또는 다른 치환기의 일부로서, -C=N기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 달리 진술되지 않은 한, 이 자체 또는 다른 치환기의 일부로서, 진술된 수만큼의 탄소 원자와, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종 원자 1 개 또는 2 개로 이루어지되, 다만 질소 원자 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고 질소 이종 원자는 선택적으로 4차화될 수 있는, 안정적인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 이종 원자(들)는 헤테로알킬기의 임의의 위치, 예를 들어 다른 치환기가 부착된 단편과, 헤테로알킬기의 나머지 부분 사이에 위치할 수 있을 뿐만 아니라, 헤테로알킬기 내 가장 원위에 있는 탄소 원자에 부착될 수도 있다. 예들로서는 -O-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH-2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3 및 -CH2-CH2-S(=O)-CH3를 포함한다. 예를 들어 -CH2-NH-OCH3 또는 -CH2-CH2-S-S-CH3처럼, 2 개 이하의 이종 원자가 연속적으로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 달리 진술되지 않은 한, 이 자체 또는 다른 치환기의 일부로서, 1가 플루오린, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "니트로"는 달리 진술되지 않은 한, 이 자체 또는 다른 치환기의 일부로서, -NO2 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(Cx-C-y)퍼플루오로알킬"(여기서 x < y임)은, 탄소 원자 최소 x 개와, 탄소 원자 최대 y 개를 가지고, 모든 수소 원자가 플루오린 원자로 치환된 알킬기를 의미한다. 바람직하게는 -(C1-C6)퍼플루오로알킬이고, 더 바람직하게는 -(C1-C3)퍼플루오로알킬이며, 가장 바람직하게는 -CF3이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "방향족"은 일반적으로 방향족의 특징을 가지는(즉, n이 정수일 때, (4n + 2) 개의 비국소 π(파이) 전자를 가지는) 다중 불포화 고리 하나 이상을 가지는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 달리 진술되지 않은 한, 이 자체 또는 다른 치환기의 일부로서, 하나 이상의 고리(통상적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 고리)를 함유하되, 다만 이러한 고리는 비페닐과 같이 펜던트 방식으로 함께 결합될 수 있거나, 아니면 나프탈렌과 같이 융합될 수 있는 카보사이클릭 방향족 계를 의미한다. 예들로서는 페닐; 안트라실; 및 나프틸을 포함한다. 바람직하게는 페닐 및 나프틸이고, 가장 바람직하게는 페닐이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 달리 진술되지 않은 한, 이 자체 또는 다른 치환기의 일부로서, 탄소 원자와, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 이종 원자 적어도 하나로 이루어지되, 다만 질소 및 황 이종 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있는, 비치환 또는 치환의 안정적인 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 헤테로사이클 고리 계를 의미한다. 헤테로사이클릭 계는 달리 진술되지 않은 한, 안정적인 구조를 제공하는 임의의 이종 원자나 탄소 원자에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 달리 진술되지 않은 한, 이 자체 또는 다른 치환기의 일부로서, 방향족의 특징을 가지는 헤테로사이클을 의미한다. 이와 유사하게, 용어 "헤테로아릴(C1-C3)알킬"이란, 1 개 내지 3 개의 탄소 알킬렌 사슬이 헤테로아릴기, 예를 들어 -CH2-CH2-피리딜에 부착되어 있는 작용기를 의미한다. 용어 "치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬"이란, 헤테로아릴기가 치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬 작용기를 의미한다. 폴리사이클릭 헤테로아릴은 융합된 고리들을 포함할 수 있다. 예들로서는 인돌, 1H-인다졸 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 등을 포함한다. 폴리사이클릭 헤테로아릴은 부분 포화된 고리 하나 이상을 포함할 수 있다. 예들로서는 인돌린, 테트라하이드로퀴놀린 및 2,3-디하이드로벤조푸릴을 포함한다.
비방향족 헤테로사이클의 예들로서는 모노사이클릭 기, 예컨대 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 디옥솔란, 설포란, 2,3-디하이드로푸란, 2,5-디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티오펜, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 피란, 2,3-디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 호모피페라진, 호모피페리딘, 1,3-디옥세판, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌옥사이드를 포함한다.
헤테로아릴기의 예들로서는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 구체적으로 2- 및 4-피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 구체적으로 2-피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 구체적으로 3- 및 5-피라졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
폴리사이클릭 헤테로사이클은 방향족 폴리사이클릭 헤테로사이클 및 비방향족 폴리사이클릭 헤테로사이클 둘 다를 포함한다. 폴리사이클릭 헤테로사이클의 예들로서는 인돌릴, 구체적으로 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴; 인돌리닐; 인다졸릴, 구체적으로 1H-인다졸-5-일; 퀴놀릴; 테트라하이드로퀴놀릴; 이소퀴놀릴, 구체적으로 1- 및 5-이소퀴놀릴; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴; 신놀릴; 퀴녹살리닐, 구체적으로 2- 및 5-퀴녹살리닐; 퀴나졸리닐; 프탈라지닐; 1,8-나프티리디닐; 1,4-벤조디옥사닐; 쿠마릴; 디하이드로쿠마릴; 나프티리디닐, 구체적으로 3,4- 및 1,5-나프티리디닐; 벤조푸릴, 구체적으로 5-, 6- 및 7-벤조푸릴; 2,3-디하이드로벤조푸릴; 1,2-벤조이속사졸릴; 벤조티에닐, 구체적으로 3-, 4- 5-, 6- 및 7-벤조티에닐; 벤족사졸릴; 벤조티아졸릴, 구체적으로 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아졸릴; 퓨리닐; 벤지미다졸릴, 구체적으로 2-벤지미다졸릴; 벤조트리아졸릴; 티옥산티닐; 카바졸릴; 카보리닐; 아크리디닐; 피롤리지디닐; 피롤로[2,3-b]피리디닐, 구체적으로 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일; 및 퀴놀리지디닐을 포함한다. 특히 바람직하게는 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 1H-인다졸-5-일 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일이다.
전술된 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 부들의 목록은 대표적인 것으로서 비제한적인 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치환된"이란, 달리 진술되지 않은 한, 원자 또는 원자단이, 다른 기에 부착된 치환기로서 수소를 치환하는 경우를 의미한다. 아릴기 및 헤테로아릴기에 대하여 용어 "치환된"이란, 달리 진술되지 않은 한, 임의의 수준의 치환, 다시 말해서 이 같은 치환이 허용될 경우 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환을 지칭한다. 치환기는 독립적으로 선택되고, 치환은 화학적으로 접근 가능한 임의의 위치에서 일어날 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴(C1-C3)알킬"이란, 달리 진술되지 않은 한, 이 자체 또는 다른 치환기의 일부로서, (C1-C3)알킬렌 사슬이 아릴기에 결합된 사슬, 예를 들어 -CH2-CH2-페닐을 의미한다. 예들로서는, 아릴(CH2)- 및 아릴(CH(CH3))-를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치환된 아릴(C1-C3)알킬"이란, 달리 진술되지 않은 한, 이 자체 또는 다른 치환기의 일부로서, 아릴기가 치환된 아릴(C1-C3)알킬 작용기를 의미한다. 바람직하게는 치환된 아릴(CH2)-이다. 이와 유사하게, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클(C1-C3)알킬"이란, 달리 진술되지 않은 한, 이 자체 또는 다른 치환기의 일부로서, (C1-C3)알킬렌 사슬이 헤테로사이클릭 기에 결합된 작용기, 예를 들어 모폴리노-CH2-CH2-를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬"이란, 헤테로아릴기가 치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬 작용기를 의미한다.
화학식 Ia, I-Ha, IIa, II-H, II-Ha, II-Hb 및 II-Hc를 가지는 화합물의 합성 제조
본 발명은 또한 화학식 Ia, I-Ha, IIa, II-H, II-Ha, II-Hb 및 II-Hc를 가지는 분리된 화합물을 포함하기도 한다. 표현 "분리된 화합물"이란, 화학식 Ia, I-Ha, IIa, II-H, II-Ha, II-Hb 및 II-Hc로부터 선택되는 화학식을 가지는 화합물 제제, 또는 화학식 Ia, I-Ha, IIa, II-H, II-Ha, II-Hb 및 II-Hc로부터 선택되는 화학식을 가지는 화합물들의 혼합물을 지칭하되, 다만 분리된 화합물 또는 화합물들은, 이 화합물 또는 화합물들의 합성에 사용되고/사용되거나 이때 생성된 부산물로부터 분리되었다. "분리된"이란, 제제가 엄밀히 따져서 순수한(균질한) 경우를 의미하지 않고, 다만 제제가 치료학적으로 사용될 수 있는 형태의 화합물로 합성되기에 충분히 순수한 경우를 의미한다. 바람직하게 "분리된 화합물"이란, 화학식 Ia, I-Ha, IIa, II-H, II-Ha, II-Hb 및 II-Hc로부터 선택되는 화학식을 가지는 화합물들의 혼합물 또는 이 지명된 화합물을, 제제 총 중량을 기준으로 적어도 10 중량%의 양으로 함유하는, 화학식 Ia, I-Ha, IIa, II-H, II-Ha, II-Hb 및 II-Hc로부터 선택되는 화학식을 가지는 화합물 제제, 또는 화학식 Ia, I-Ha, IIa, II-H, II-Ha, II-Hb 및 II-Hc로부터 선택되는 화학식을 가지는 화합물들의 혼합물을 지칭한다. 바람직하게 제제는 지명된 화합물 또는 화합물의 혼합물을, 제제의 총 중량을 기준으로 적어도 50 중량%; 더 바람직하게는 제제의 총 중량을 기준으로 적어도 80 중량%; 가장 바람직하게는 제제의 총 중량을 기준으로 적어도 90 중량%, 적어도 95 중량% 또는 적어도 98 중량%의 양으로 함유한다.
본 발명의 화합물, 그리고 이의 중간체는 표준 기법들, 예컨대 여과; 액체-액체 추출; 고체상 추출; 증류; 재결정화; 또는 크로마토그래피, 예를 들어 플래시 컬럼 크로마토그래피, 예비 TLC, HPTLC 또는 HPLC에 의해 이 화합물 및 이의 중간체의 반응 혼합물로부터 분리 및 정제될 수 있다. 화학식 Ia, I-Ha, IIa, II-H, II-Ha, II-Hb 및 II-Hc로부터 선택되는 화학식을 가지는 화합물, 또는 이의 염을 정제하는 데에 바람직한 방법은 용매로부터 화합물이나 염을 결정화하여, 바람직하게는 이 화합물이나 이의 염의 결정질 형태를 생성시키는 것을 포함한다. 결정화 후, 결정화 용매는 증발 이외의 방법, 예를 들어 여과 또는 따라내기(decanting)에 의해 제거되고, 이후 결정은 순수한 용매(또는 순수한 용매들의 혼합물)이 사용되어 세정된다. 결정화에 바람직한 용매들은 물, 알코올, 구체적으로 탄소 원자를 4 개 이하 함유하는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄-1-올, 부탄-2-올 및 2-메틸-2-프로판올; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 및 1,4-디옥산; 카복실산, 예를 들어 포름산 및 아세트산; 탄화수소 용매, 예를 들어 펜탄, 헥산, 톨루엔 및 이것들의 혼합물; 그리고 전술된 것들의 혼합물, 구체적으로 수성 혼합물, 예컨대 수성 에탄올을 포함한다. 순수한 용매, 바람직하게는 적어도 분석용 등급의 것, 더 바람직하게는 제약용 등급의 것이 바람직하게 사용된다. 본 발명의 방법의 바람직한 구현예에서, 생성물은 이처럼 분리된다. 화학식 Ia, I-Ha, IIa, II-H, II-Ha, II-Hb 및 II-Hc로부터 선택되는 화학식을 가지는 본 발명의 화합물들 또는 이의 염들과, 이를 함유하는 약학 조성물에서, 화학식 Ia, I-Ha, IIa, II-H, II-Ha, II-Hb 및 II-Hc로부터 선택되는 화학식을 가지는 화합물 또는 이의 염은, 바람직하게 이러한 방법에 따라서 제조된 결정질 형태를 가지거나 결정질 형태로부터 제조되는 것이 바람직하다.
상기 기술된 합성 방법은 수렴적 합성 전략(convergent synthesis strategy)을 반영한다. 그러므로 2 개의 성분은 합성되어 별도로 가공된 후, 2 개의 화합물은 축합 또는 커플링되어 표적 화합물로 제조될 수 있다. 이러한 수렴적 합성 계획은, 표적 화합물 주쇄의 조립 단계들의 배치와, 유도체화 가능한 작용기들의 유도체화를 허용하여, 작용기 감수성이 수용될 수 있도록 만들고/만들거나, 작용기 또는 원소가 전술된 축합 또는 커플링 반응을 통해 표적 화합물 주쇄의 조립 전이나 후 중 어느 하나의 시점에 도입될 수 있도록 만든다.
본 발명의 화합물, 상기 기술된 방법들에 사용된 중간체 또는 이에 대한 전구체들 중 임의의 방향족 치환기는, 치환기를 도입하거나 치환하는 방향성 치환 반응을 적용하거나, 또는 현존하는 치환기를 변형하는 작용기 변형을 적용하거나, 아니면 이 둘 다의 조합에 의해 도입될 수 있음이 당업계의 숙련자에 의해 이해될 것이다. 이러한 반응은 상기 언급된 방법들의 수행 전 또는 직후에 진행될 수 있고, 이는 본 발명의 방법에 관한 양태의 일환으로서 포함된다. 이러한 절차들에 사용되는 시약 및 반응 조건은 당업계에 공지되어 있다. 적용될 수 있는 절차들의 구체 예로서는, 예를 들어 질화, 할로겐화 또는 아실화를 통한 방향족 고리의 친전자성 작용기화; 예를 들어 환원, 예컨대 촉매에 의한 수소화를 통한 니트로기의 아미노기로의 변형; 아미노기 또는 하이드록실기의 아실화, 알킬화 또는 설포닐화; 중간체 디아조늄 염으로의 전환과, 이후의 디아조늄 염의 친핵성 또는 유리 라디칼 치환을 통한, 아미노기의 다른 작용기로의 치환; 또는, 예를 들어 친핵성 또는 유기금속 촉매화된 치환 반응을 통한, 할로겐의 다른 기로의 치환을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 방법들에 있어서 반응 조건에 감수성일 임의의 작용기는 보호기에 의해 보호될 수 있다. 보호기는 특정 반응이 수행됨에 있어서 필요한 조건과 충돌하여 양립 불가능할 화학 작용기의 유도체로서, 해당 반응이 수행되고 난 후에는 제거되어 원래의 작용기가 재생성될 수 있는데, 이때 원래의 작용기는 "보호된" 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물을 합성하는 데에 사용된 시약들 중 임의의 것의 구조적 성분인 임의의 화학 작용기는, 만일 이와 같은 보호기가 본 발명의 화합물들을 합성하는 데에 유용하다면, 선택적으로 화학 보호기로 보호될 수 있다. 보호기들을 선택하고 사용하는 방법들은 화학 문헌에 널리 기록되어 있기 때문에, 당업계의 숙련자는 상징적으로 언제 보호기가 나타나는지, 또는 이러한 기들을 어떻게 선택하는 지, 그리고 이러한 기들을 선택적으로 도입하고 선택적으로 제거하는 데에 사용될 수 있는 방법들을 알고있다. 화학 보호기의 선택, 혼입 및 제거를 위한 기법은, 예를 들어 그 전체 개시내용이 본원에 참고문헌으로서 포함되어 있는 문헌 [Theodora W. Greene & Peter G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, Inc. 1999]에서 발견될 수 있다.
보호기 사용 이외에도, 감수성 작용기들은 중간체나 최종 생성물 내에 요망되는 작용기에 합성 전구체로서 도입될 수 있다. 이의 일례는 방향족 니트로(-NO2) 기이다. 방향족 니트로기는 방향족 아미노기의 친핵성 반응들 중 임의의 반응을 수행하지 않는다. 그러나 니트로기는 대부분의 여느 작용기에 비하여 니트로기에 선택적인 온화한 조건 하에서 아미노기로 용이하게 환원되므로, 상기 니트로기는 보호된 아미노기의 균등물로서 사용될 수 있다.
기술된 방법들은 독점적 수단이 아니고, 이 방법에 의해 본 발명의 화합물들이 합성될 수 있다는 것과, 합성 유기 반응들의 극도로 광대한 레퍼토리는 본 발명의 화합물들을 합성하는 데에 잠재적으로 사용될 수 있다는 것은 당업계의 숙련자에 의해 이해될 것이다. 당업계의 숙련자는 적당한 합성 경로들을 어떻게 선택하고 수행하는지를 알고 있다. 적합한 합성 방법들은, 예컨대 참고 문헌 소스들[Comprehensive Organic Synthesis (B.M. Trost & I. Fleming eds., Pergamon Press 1991)]; [Comprehensive Organic Functional Group Transformations (A.R. Katritzky et al., eds., Pergamon Press 1996)]; [Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (A.R. Katritzky & R.J.K. Taylor eds., 2d ed., Elsevier 2004)]; [Comprehensive Heterocyclic Chemistry (A.R. Katritzky & C.W. Rees eds., Pergamon Press 1984)]; [Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (A.R. Katritzky et al., eds., Pergamon Press 1996)]; 및 [J. March, Advanced Organic Chemistry (4th ed., John Wiley & Sons 1992)]을 비롯한 문헌을 참고하여 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 유도체의 염
본 발명의 화합물은 염의 형태를 취할 수 있다. 용어 "염"은 본 발명의 화합물인 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"이란, 달리 진술되지 않은 한, 약학적 적용에서 유용성을 제공하는 범위 내에서 독성 프로필을 보이는 염을 지칭한다.
약학적으로 허용 가능한 적합 산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산의 예들로서는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산을 포함한다. 적당한 유기산은 지방족; 지환족; 방향족; 방향지방족(araliphatic); 헤테로사이클릭; 카복실릭 및 유기산의 설폰군으로부터 선택될 수 있으며, 이것들의 예들로서는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 주석산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 포함한다. 화학식 Ia, I-Ha, IIa, II-H, II-Ha, II-Hb 및 II-Hc로부터 선택되는 화학식을 가지는 화합물의 이와 같은 예들 중에서, 피리딘기 또는 융합 고리 피리딘을 함유하는 화합물, 예컨대 아자인돌은 무기산 또는 강 유기산, 예를 들어 염화수소산 또는 트리플루오로아세트산의 염으로서 분리될 수 있다. 화학식 Ia, I-Ha, IIa, II-H, II-Ha, II-Hb 및 II-Hc로부터 선택되는 화학식을 가지는 화합물, 즉 아미노기를 함유하는 화합물의 이와 같은 예들에서, 화합물은 무기산 또는 강산, 예를 들어 염화수소산 또는 트리플루오로아세트산의 염으로서 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 적합 염기 부가염은, 예를 들어 금속염, 예를 들어 알칼리 금속염, 알칼리토 금속염, 그리고 전이 금속염, 예를 들어 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 또한, 예를 들어 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, (N-메틸글루카민), 트로메타민(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄) 및 프로카인과 같은 염기성 아민으로부터 생성된 유기염도 포함한다.
이들 염 모두는, 예를 들어 적당한 산 또는 염기와, 화학식 Ia, I-Ha, IIa, II-H, II-Ha, II-Hb 및 II-Hc로부터 선택되는 화학식을 가지는 화합물을 반응시킴으로써, 종래의 방법에 의해 화학식 Ia, I-Ha, IIa, II-H, II-Ha, II-Hb 및 II-Hc로부터 선택되는 화학식을 가지는 대응 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직하게 염은 결정질 형태이며, 바람직하게는 적합한 용매로부터 염을 결정화하여 제조된다. 당업계의 숙련자는, 예를 들어 본원에 참고문헌으로서 포함되어 있는 문헌[P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Handbook of Pharmaceuticals Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH 2002)]에 기술된 바와 같이 적합한 염 형태를 어떻게 제조하고 선택하는지를 알 것이다.
투여 경로
본 화합물은 임의의 경로, 예를 들어 경구, 설하, 협측, 안구, 폐, 직장 및 비경구 투여에 의해, 또는 경구 또는 비강 스프레이(예를 들어, 무화 증기, 소적 또는 고체 입자의 흡입)로서 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 비경구 투여는, 예를 들어 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 복막 내, 비내, 질내, 방광 내(예를 들어, 방광), 진피 내, 경피, 국소 또는 피하 투여를 포함한다. NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함) 하나 이상을, (투여된 후 약물의 전신 방출 또는 국소 방출이 일어나는 제어 제형(controlled formulation)으로서) 환자 체내로 점적주입하는 것도 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 생각된다. 예를 들어 약물은 혈류에 제어 방출되는 데포에 담겨 국부화될 수 있다.
도 1은, 소 태아 혈청("FBS")이 보충된 DMEM 중, 1 mM H2O2; 양성 H2O2 대조군; +0.1 mM NRH 트리아세테이트("NRH-TA", 2); +0.3 mM NRH 트리아세테이트(2); +1 mM NRH 트리아세테이트(2); +0.1 mM NARH 트리아세테이트("NARH-TA", 4a); +0.3 mM NARH 트리아세테이트(4a); 및 +1 mM NARH 트리아세테이트(4a)와 함께 항온처리된, 인간 유표피 A431 세포의 산화적 손상 보호 검정 결과를 도시한다. 데이터는 시험 화합물 존재 하에서의 세포보호 %(양성 (1 mM H2O2) 대조군과 관련하여 산정)로서 표시되어 있다.
도 2는 도 1의 중복 실험 결과를 도시한다.
도 3은 도 1 및 도 2의 실험들의 결과들을 합한 그래프를 도시한다.
도 4는, FBS가 보충된 DMEM 중, 1 mM H2O2; 양성 H2O2 대조군; +5 mM 환원된 니코틴산 리보사이드(NARH, II-H); +1 mM NARH(II-H); +0.04 mM NARH(II-H); 및 0.2 mM NARH(II-H)와 함께 항온처리된, 인간 유표피 A431 세포의 산화적 손상 보호 검정 결과를 도시한다. 데이터는 시험 화합물 존재 하에서의 세포보호 %(양성 (1 mM H2O2) 대조군과 관련하여 산정)로서 표시되어 있다.
도 5는, FBS가 보충된 DMEM 중, 1 mM H2O2; 양성 H2O2 대조군; +5 mM 환원 니코틴아미드 리보사이드(NRH, I-H); +1 mM NRH(I-H); +0.2 mM NRH(I-H); 및 +0.04 mM NRH(I-H)와 함께 항온처리된, 인간 유표피 A431 세포의 산화적 손상 보호 검정 결과를 도시한다. 데이터는 시험 화합물 존재 하에서의 세포보호 %(양성 (1 mM H2O2) 대조군과 관련하여 산정)로서 표시되어 있다.
도 6은, FBS가 보충된 DMEM 중, 1 mM H2O2; 양성 H2O2 대조군; +5 mM 니코틴산 리보사이드(NAR, II); +1 mM NAR(II); +0.2 mM NAR(II); 및 +0.04 mM NAR(II)와 함께 항온처리된, 인간 유표피 A431 세포의 산화적 손상 보호 검정 결과를 도시한다. 데이터는 시험 화합물 존재 하에서의 세포보호 %(양성 (1 mM H2O2) 대조군과 관련하여 산정)로서 표시되어 있다.
도 7은, FBS가 보충된 DMEM 중, 1 mM H2O2; 양성 H2O2 대조군; +5 mM 니코틴아미드 리보사이드(NR, I); +1 mM NR(I); +0.2 mM NR(I); 및 +0.04 mM NR(I)과 함께 항온처리된, 인간 유표피 A431 세포의 산화적 손상 보호 검정 결과를 도시한다. 데이터는 시험 화합물 존재 하에서의 세포보호 %(양성 (1 mM H2O2) 대조군과 관련하여 산정)로서 표시되어 있다.
도 8은, FBS가 보충된 DMEM 중, 1 mM H2O2; 양성 H2O2 대조군; +5 mM 니코틴아미드 리보사이드 트리아세테이트("NR 트리아세테이트" 또는 "NRTA", 1); +1 mM NRTA(1); +0.2 mM NRTA(1); 및 +0.04 mM NRTA(1)와 함께 항온처리된, 인간 유표피 A431 세포의 산화적 손상 보호 검정 결과를 도시한다. 데이터는 시험 화합물 존재 하에서의 세포보호 %(양성 (1 mM H2O2) 대조군과 관련하여 산정)로서 표시되어 있다.
도 9는, FBS가 보충된 DMEM 중, 1 mM H2O2; 양성 H2O2 대조군; +5 mM 니코틴산 리보사이드 트리아세테이트("NAR 트리아세테이트", 또는 "NARTA", 3); +1 mM NARTA(3); +0.2 mM NARTA(3); 및 +0.04 mM NARTA(3)와 함께 항온처리된, 인간 유표피 A431 세포의 산화적 손상 보호 검정 결과를 도시한다. 데이터는 시험 화합물 존재 하에서의 세포보호 %(양성 (1 mM H2O2) 대조군과 관련하여 산정)로서 표시되어 있다.
상기 기술된 방법들은 이하 실시예들과 연계되어 더 이해될 수 있다. 각각의 실시예에서, NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물 또는 염을 포함함)이 사용될 수 있는 것으로 생각된다.
실시예 1
하나의 구현예에서, 하나 이상의 NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물 또는 염을 포함함)은 화합물 및/또는 약학 제품의 경피 전달용 비히클로서 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 유도체는 NRH 트리아세테이트(2) 및 NARH 트리아세테이트(4a)로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 하나 이상의 NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물 또는 염을 포함함)은 다음과 같은 목적으로 사용될 수 있는데, 즉 노화의 징후들, 예를 들어 표면 주름, 굵고 깊은 주름, 확대된 모공, 검버섯, 광손상, 어린선, 피부 탈락, 피부 건조, 처진 피부, 눈 주변 피부 늘어짐, 턱 주변 피부 늘어짐, 피부 탄력 상실, 피부 견고성 상실, 피부 긴장성 상실, 장벽 기능 상실, 피부 변형시 원상복구력 상실, 탈색, 반점, 누런 피부톤, 과색소침착, 각화증, 과각화, 탄력섬유증 또는 콜라겐 파괴, 그리고 셀룰라이트, 또는 이것들의 조합을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 유도체는 NRH 트리아세테이트(2) 및 NARH 트리아세테이트(4a)로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 하나 이상의 NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물 또는 염을 포함함)은 피부 손상, 예를 들어 주사, 피부염, 건선, 여드름, 그리고 UV 유도 손상(예를 들어, 일광화상 포함) 또는 이것들의 조합을 치료하기 위한 방법에 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 유도체는 NRH 트리아세테이트(2) 및 NARH 트리아세테이트(4a)로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 하나 이상의 NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함)을 사용하여 산화적 스트레스의 영향력을 감소시켜 노화의 징후들을 예방하는 것을 도울 수 있다. 바람직한 구현예에서, 유도체는 NRH 트리아세테이트(2) 및 NARH 트리아세테이트(4a)로부터 선택된다.
실시예 2
하나의 구현예에서, 하나 이상의 NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함)은, 선택적으로 테로스틸벤과 함께 사용될 수도 있다. 국소 테로스틸벤에 유용한 투여량 범위 하나는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%이다. 국소 테로스틸벤에 적합한 또 다른 투여량 범위는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 2 중량%이다. 바람직한 구현예에서, 유도체는 NRH 트리아세테이트(2) 및 NARH 트리아세테이트(4a)로부터 선택된다. NRH 트리아세테이트(2) 및 NARH 트리아세테이트(4a)에 유용한 투여량 범위는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%이다.
이 실시예에서, NR-, NAR-, NRH- 또는 NARH-함유 조합물은 UV 유도성 염증 조절제로서의 기능을 하여, 예를 들어 일광 화상으로 인한 피부 백반증, 염증 및 홍조를 비롯한 UV/방사선으로 말미암은 손상과 노화의 징후들에 영향을 미친다.
뿐만 아니라, 또 다른 구현예에서, NR-, NAR-, NRH- 또는 NARH-함유 조합물은 여드름, 주사, 건선, 방사선 피부염 및 상처 치유와 연관된 염증과 홍조를 치료하는 데에 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 유도체는 NRH 트리아세테이트(2) 및 NARH 트리아세테이트(4a)로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, NR-, NAR-, NRH- 또는 NARH-함유 조합물은 다음과 같은 목적으로 사용되는데, 즉 노화의 징후들, 예를 들어 표면 주름, 굵고 깊은 주름, 확대된 모공, 검버섯, 광손상, 어린선, 피부 탈락, 피부 건조, 처진 피부, 눈 주변 피부 늘어짐, 턱 주변 피부 늘어짐, 피부 탄력 상실, 피부 견고성 상실, 피부 긴장성 상실, 장벽 기능 상실, 피부 변형시 원상복구력 상실, 탈색, 반점, 누런 피부톤, 과색소침착, 각화증, 과각화 및 탄력섬유증 또는 콜라겐 파괴, 또는 이것들의 조합을 개선하는 데에 사용된다. 바람직한 구현예에서, 유도체는 NRH 트리아세테이트(2) 및 NARH 트리아세테이트(4a)로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, NR-, NAR-, NRH- 또는 NARH-함유 조합물은 다음과 같은 목적으로 사용되는데, 즉 피부의 DNA 수선, 피부 DNA 수선의 개선 및/또는 개선된 DNA 수선 과정의 증진을 도모하기 위해 사용된다. 바람직한 구현예에서, 유도체는 NRH 트리아세테이트(2) 및 NARH 트리아세테이트(4a)로부터 선택된다.
실시예 3
인간 피부 세포 내 산화적 손상을 예방하는 NRH 트리아세테이트(2) 및 NARH 트리아세테이트(4a) 처리
A431 인간 유표피 세포(ATCC # CRL1555)를, 배양 권고사항을 바탕으로 하여 T75 플라스크 내 10% FBS 및 1% PenStrep이 보충된 DMEM 배지(GIBCO)에서 생육하였다. 배지를 80%를 초과하는 합류상태가 달성될 때까지 이틀 내지 사흘(2 일 내지 3 일)마다 교체하였다. 세포가 떨어질 때까지 2 분 내지 3 분 동안 EDTA 용액 중 0.25% 트립신으로 트립신처리하였다. 이 세포를 추가의 성장과 검정을 위한 규모 확대를 위하여 1:3의 비율로 계대배양하였다. 세포들을 트립신처리하였으며, 밀도 5,000 개 또는 15,000 개 세포가 될 때까지 세포수를 산정한 다음, 96웰 투명 바닥 블랙 평판 내 웰당 배지 100 ㎕ 중에 접종하였다. 평판 주변 외측 웰은 접종하지 않은채 남겼으며, 그 대신 여기에는 항온처리 동안의 주변효과를 줄이기 위해 배지로 채웠다. 세포가 부착되었는지를 확인하기 위해 평판을 가습 항온처리기(37℃, 5% CO2) 내에서 밤새 항온처리하였다. NRH 트리아세테이트 화합물(2) 및 NARH 트리아세테이트 화합물(4a)을, (과산화수소 부재 하에) 24 시간 동안의 전처리를 하면서, 또는 1 mM 과산화수소와 함께 가습화된 항온처리기(37℃, 5% CO2) 내 20 시간의 항온처리(다만 8 시간 경과시에 배지 보충이 이루어지거나, FBS가 사용되는 조건 하에 있게 됨)를 위해 1 mM 과산화수소와 함께, 지정된 최종 검정 농도로 배지 중에 첨가하였다. 각각의 농도를 6 회 중복하여 시험하였다. 적당한 대조군들: 화합물 및 과산화수소 부재 하의 세포(세포독성이 발현되지 않음; 음성 대조군), 화합물은 존재하지 않지만 1 mM의 과산화수소는 존재할 때의 세포(양성 대조군). 각각의 검정에서 알라마르 블루(alamar blue)만을 담고있는 웰들(블랭크)을 유지하였다.
항온처리 후 평판으로부터 배지를 제거하였고, 혈청 중 1X 알라마르 블루 용액과, 무 페놀레드 RPMI 배지 100 ㎕를 대신 담았다. 평판을 37℃에서 1 시간 내지 4 시간 더 항온처리하였으며, 이후 Flex Station3 평판 판독기(Molecular Devices) 상에서 판독을 하였다(Ex/Em = 560/590 nm). 사용된 검출 방법: Cell Titer 블루 (Promega, Cat# G8080).
세포의 생존능을 그래프로 작성하였고, 데이터는 음성(미처리 대조군) 세포에 대하여 소정의 검정 조건 하에서의 1 mM H2O2에 대한 세포독성%, 또는 양성(1 mM H2O2) 대조군에 대하여 산정된, 시험 화합물 존재 하에서의 세포보호%로 표시하였다.
시험 A. 그러므로 상기 기술된 바와 같이, NRH 트리아세테이트(2) 및 NARH 트리아세테이트(4a)를, 인간 피부 세포에서 산화적 손상을 방지하는 자체의 능력에 대해 검정하였다. A431 세포를 0.1 mM, 0.3 mM 또는 1 mM NRH 트리아세테이트(2) 또는 NARH 트리아세테이트(4a)의 존재 또는 부재 하에 1 mM 과산화수소(H2O2)로 20 시간 동안 처리하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, NRH 트리아세테이트(2) 및 NARH 트리아세테이트(4a)의 모든 용량은 인간 피부 세포에 대한 산화적 손상을 경감시킬 수 있었다. 뿐만 아니라, 양성 대조군과 비교되었을 때, 명확한 용량 의존적 세포보호효과(NRH 트리아세테이트(2)의 경우에는 88% 이하의 세포보호효과, 그리고 NARH 트리아세테이트(4a)의 경우에는 75% 이하의 세포보호효과)가 각각 관찰되었다.
시험 B. 도 2에 나타낸 바와 같이, 시험 A의 결과들은 제2의 독립적 연구에서도 재현되었다. 이 실험에서 NRH 트리아세테이트(2)는 1 mM에서 양성 대조군과 비교되었을 때 94%의 세포보호효과를 달성하였으며, NARH 트리아세테이트(4a)는 1 mM에서 양성 대조군과 비교되었을 때 70%의 세포보호효과를 달성하였다. 본 실험에서는 상기 두 화합물에 대한 용량 의존적 결과들도 또한 관찰되었다.
상기 두 실험 결과들을 함께 포함하는 통합 그래프는 도 3에 나타내었다. 여기에서도 용량 의존적 효과가 관찰되었다. 이 결과들은, NRH 트리아세테이트(2) 및 NARH 트리아세테이트(4a)는 둘 다 피부 세포에 있어서 산화적 손상에 대해 보호작용을 할 수 있음을 명확히 나타낸다.
실시예 4
NARH(II-H), NRH(I-H), NAR(II) 및 NR(I)과 비교되었을 때, 인간 피부 세포에 있어서 산화적 손상을 예방하는 NR 트리아세테이트(1) 및 NAR 트리아세테이트(3)의 처리
A431 인간 유표피 세포를, 10% FBS 및 1% PenStrep이 보충된 DMEM 중에 유지하였으며, 이때 80% 합류상태가 달성될 때까지 2 일 내지 3 일마다 배지를 교체하였다. 세포를 0.25% 트립신 EDTA 용액을 사용하여 수집한 다음, 웰당 5,000 개 세포로 밀도가 산정될 때까지 96 웰 투명 바닥 블랙 평판에 접종한 후, 밤새 부착시켰다. 화합물 NR 트리아세테이트(1), NAR 트리아세테이트(3), NARH(II-Ha), NRH(I-H), NAR(II) 및 NR(I)을, 과산화수소 부재 하에 가습화된 항온처리기(37℃, 5% CO2) 내에서 24 시간 동안의 전처리를 하면서 원하는 최종 검정 농도로 첨가하였다. 전처리 후, 원하는 농도의 시험 화합물들과 함께 과산화수소를 최종 농도 1 mM로 첨가한 다음, 24 시간 동안 항온처리를 수행하였다. 각각의 농도를 3 회 중복 시험하였다. 적당한 대조군들: 화합물 및 과산화수소 부재 하의 세포(세포독성이 발현되지 않음; 음성 대조군), 화합물은 존재하지 않지만 1 mM의 과산화수소는 존재할 때의 세포(양성 대조군). 각각의 검정에서 알라마르 블루만이 담긴 웰들(블랭크)을 유지하였다.
항온처리 후 평판으로부터 배지를 제거하였고, PBS 중 1X 알라마르 블루 용액 100 ㎕를 대신 담았다. 평판을 37℃에서 1 시간 내지 4 시간 더 항온처리하였으며, 이후 Flex Station3 평판 판독기 상에서 판독을 하였다(Ex/Em = 560/590 nm).
도 4 내지 5에 나타낸 바와 같이, 1 mM H2O2에 의해 유발된 산화적 손상에 대하여, 0.04 mM 및 0.2 mM의 NRH(I-H)의 존재 하에는 40%를 초과하는 세포보호효과가 관찰되었던 한편, NARH(II-H)의 존재 하에는 20% 미만의 세포보호효과가 관찰되었다. NARH(II-H) 및 NRH(I-H) 둘 다의 농도가 더 높았을 때에는 세포독성이 나타났다.
도 6 내지 7에 나타낸 바와 같이, 1 mM H2O2에 의해 유발된 산화적 손상에 대하여, 0.04 mM 및 0.2 mM의 NAR(II)의 존재 하에는 약 40%의 세포보호효과가 관찰되었던 한편, NR(I)의 존재 하에는 용량 의존적 세포보호효과(40% 초과)가 관찰되었다. 5 mM의 NAR(II)에서는 세포독성이 관찰되었던 한편, 5 mM의 NR(I)에서는 세포독성이 전혀 보이지 않았다.
도 8 내지 9에 나타낸 바와 같이, 1 mM H2O2에 의해 유발된 산화적 손상에 대하여, NRTA(1) 및 NARTA(3)로 용량 의존적 세포보호효과가 관찰되었다. NRTA(1) 및 NARTA(3) 존재 하에는 A431 세포에 대해서는 세포독성이 관찰되지 않았던 반면에, 모든 시험 화합물 중에서 NARH(II-H) 및 NRH(I-H)는 고 농도[5 mM, 1 mM의 NRH (I-H); 5 mM, 1 mM, 및 0.2 mM의 NARH(II-H)]일 때 A431 세포에 대해서 세포독성을 나타낸 것으로 확인되었다.
Figure pct00013
실시예 5
A. 트리아세틸 니코틴산 리보사이드(화합물 3)의 합성 제조
Figure pct00014
응결기가 장착된 건조 둥근 바닥 플라스크에 니코틴산(40.0 g, 0.32 mol, 1.0 당량)을 첨가한 다음, 다시 HMDS(203.3 ㎖, 0.97 mol, 3.0 당량)를 첨가하고 나서, 촉매량만큼의 황산암모늄(약 30 ㎎)을 첨가하였다. 그 다음, 시료를 질소 대기 하에 가열 환류하고 나서, 24 시간 동안 계속 교반하였다. 이 용액을 실온으로 냉각한 후, 감압 하에 HMDS를 제거한 결과, 트리메틸실릴 피리딘-3-카복실레이트(63.5 g, 0.32 mol, 정량적 수율로 추정)가 생성되었는데, 이는 이후 단계에서 추가의 변형 없이 사용되었다.
그 다음, 트리메틸실릴 피리딘-3-카복실레이트(63.5g, 324.9 mmol)를 새로 증류한 DCE(100 ㎖) 중에 용해하고 나서, 테트라아세테이트 리보사이드(108.6 g, 341.2 mmol, 1.05 당량)를 1 회 첨가한 후, 여기에 TMSOTf(58.8 ㎖, 324.9 mmol, 1.0 당량)를 1 부 첨가하였다. 이후, 이 용액을 40℃까지 가열한 후, N2 대기 하에 밤새 계속 교반하였다. 일단 1H-NMR 분석 결과 전환이 종료된 것으로 확인되면, 용액을 감압 하에 농축하였으며, 그 결과 점성이 있는 오일이 제공되었다. 그 다음, 오일을 디클로로메탄(약 100 ㎖) 중에 다시 용해하고 나서, 여기에 물(약 200 ㎖)을 첨가하고 빠르게 교반하였다. 2 상 용액을 교반하면서, 여기에 NaHCO3 포화 용액을 천천히 첨가하여 pH를 4.0을 초과하도록 일정하게 유지시켰다. pH가 안정화되어 NAR 실릴 에스테르 가수분해가 종료된 것이 확인되었을 때, 용액의 pH를 6.0으로 더 조정하였다. 그 다음, 이 용액을 분리 깔대기에 옮겨담은 후, 디클로로메탄으로 세정하였다(200 ㎖ x 3). 유기 추출물을 폐기하고, 수성층을 동결건조한 결과, 회백색의 고체가 생성되었다. 미정제 시료 1.0 그램을 취하여, 최소량의 디클로로메탄 중에 용해하였으며, EtOAc 중 40% MeOH 용리액이 사용되는 바이오티지(biotage) 계 상 실리카 겔 컬럼 정제로 정제한 결과, 화합물 3 400 ㎎이 백색 결정질 고체로 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 9.28 (1H, s, Ar), 8.98 (1H, d, J = 6.1 Hz, Ar), 8.83 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar), 8.06 (1H, t, J = 6.8 Hz, Ar), 6.46 (1H, d, J = 3.7 Hz, β H-1), 5.46 (1H, t, J = 4.7 Hz, H-3), 5.37 (1H, t, J = 5.4 Hz, H-2), 4.80-4.77 (1H, m, H-4), 4.44-4.41 (2H, m, H-5), 2.05 (3H, s, OAc), 2.03 (3H, s, OAc), 1.99 (3H, s, OAc). 13C NMR (125 MHz, D2O): δ ppm 176.7, 173.5, 172.5, 164.6 (3 x O=C-CH3, COOH), 148.4 (Ar), 143.7 (Ar), 141.7 (Ar), 133.0 (Ar), 128.8 (Ar), 97.4 (C-1), 82.3 (C-3), 76.6 (C-2), 69.7 (C-5), 62.8 (C-4), 20.3 (O=C-CH3), 20.0 (O=C-CH3), 19.9 (O=C-CH3).
B. 1-(2',3',5'- 트리아세틸 -베타-D- 리보푸라노실 )-1,4- 디하이드로니코틴산(화합물 4a)의 합성 제조
Figure pct00015
NaHCO3(34.2 g, 407.1 mmol, 5.0 당량)를 최소량의 H2O 중에 용해한 다음, 여기에 Na2S2O4(85%, 33.4 g, 191.6 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. NAR 트리아세테이트 트리플레이트 염(43.4 g, 81.4 mmol, 1.0 당량)을 최소량의 H2O 중에 용해하고 나서, 이를 상기 용액에 첨가한 후, 3 시간 동안 교반하였다. 용액이 포화될 때까지 여기에 추가의 NaHCO3 및 디티오나이트(1:1 mol:mol)를 첨가하였으며, 그 결과 진한 황색이 발색되었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였으며(3 × 500 mL), 트리플레이트 짝이온을 보이는 플루오르 피크가 19F NMR에 의해 안보일 때까지 유기층을 염수로 추출하였다. 그 다음, 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 나서, 여과 및 고 진공 하에 농축한 결과, 화합물 4a 19.00 g(61%)이 황색 고체로서 수득되었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ ppm 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, N-HC=C-COOEt), 5.93 (dq, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H, N-HC=CH), 5.14 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H, H-3), 5.10 (dd, J = 7.0, 5.8 Hz, 1H, H-2), 4.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H, H-1), 4.76 (dt, J = 8.0, 3.5 Hz, 1H, N-HC=CH), 4.16-4.12 (m, 3H, H-4, H-5, H-5'), 2.90 (dd, J = 3.0, 1.5 Hz, 2H, N-HC=CH-CH 2), 2.03 (s, 3H, OAc), 1.99 (s, 3H, OAc), 1.96 (s, 3H, OAc). 13C NMR (125 MHz, MeOD): δ ppm 172.2, 171.5, 171.5, 171.3 (3 x O=C-CH3, COOH), 140.0 (N-HC=C-COOH), 126.8 (N-HC=CH), 106.2 (N-HC=CH), 101.6 (N-HC=C-COOH), 94.2 (C-1), 80.5 (C-4), 72.3, 72.2 (C-2, C-3), 64.5 (C-5), 23.4 (N-HC=CH-CH2), 20.8, 20.6, 20.4 (3 x O=C-CH3). C17H22NO9에 대한 HRMS(ES, M+H+) 산정치 384.1295; 실측치 384.1300.
C. 1-(베타-D- 리보푸라노실 )-1,4- 디하이드로니코틴산(화합물 II-Ha)의 합성 제조
Figure pct00016
실온에서 MeOH 중 NaOMe의 25% 용액(1.35 ㎖, 23.8, mmol, 1.05 당량)을, 100 ㎖ MeOH 중 화합물 4a(8.68 g, 22.6 mmol, 1.0 당량) 용액에 한꺼번에 1 부 첨가하였다. 1H NMR에 의해 확인된 바에 의하면, 30 분 경과 시 화합물 4a의 탈보호가 종료되었다. 용액을 농축한 결과, 화합물 II-Ha 나트륨 염이 오렌지색 고체로서 정량적 수율로 제조되었다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 6.86 (br s, 1h, N-HC=C-COOH), 5.91 (dq, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H, N-HC=CH), 4.76 (dt, J = 8.1, 3.5 Hz, 1H, N-HC=CH), 4.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H, H-1), 4.05 (dd, J = 6.9, 5.9 Hz, 1H, H-2), 3.97 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 1H, H-3), 3.82-3.77 (m, 1H, H-4), 3.60 (ABX, J ab = 12.5 Hz, J ax = 3.7 Hz, 1H, H-5), 3.55 (ABX, J ab = 12.5 Hz, J bx = 4.8 Hz, 1H, H-5'), 2.87 (br s, 2H, N-HC=CH-CH 2). 13C NMR (125 MHz, D2O): δ ppm 177.1 (COOH), 136.4 (N-HC=C-COOH), 126.1 (N-HC=CH), 106.1 (N-HC=C-COOH), 104.8 (N-HC=CH), 94.9 (C-1), 83.2 (C-4), 70.8 (C-2), 70.2 (C-3), 61.7 (C-5), 23.2 (N-HC=CH-CH2). C11H15NO6Na에 대한 HRMS(ES, M+Na+) 산정치 280.0797; 실측치 280.0794.
본원에 청구된 발명을 기술하는 내용(특히 청구범위 내용) 중 용어 "a", "an", "the", 그리고 유사 지시어들의 사용은, 본원에 달리 지정되거나 내용에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 다를 포함하는 것으로 해석될 것이다. 본원에서 수치들의 범위에 대한 인용은, 본원에 달리 지정되지 않는 한, 단지 해당 범위 내에 포함되는 별개의 수치 각각을 개별적으로 인용하는 간단한 방법으로서 사용되도록 의도되며, 별도의 수치 각각은, 마치 그것이 본원에 개별적으로 인용된 것과 같이 본 발명의 명세서에 인용되어 있다. 용어 "약"의 사용은, 진술된 수치가 이 수치의 약 ±10%의 범위를 넘거나 이 범위에 못미치는 것을 설명하기 위한 것이며; 다른 구현예들에서, 수치들은 진술된 수치의 약 ±5%의 범위를 넘거나 이 범위에 못미치는 수치 범위에 있을 수 있고; 다른 구현예들에서, 수치들은 진술된 수치의 약 ±2%의 범위를 넘거나 이 범위에 못미치는 수치 범위에 있을 수 있으며; 다른 구현예들에서, 수치들은 진술된 수치의 약 ±1%의 범위를 넘거나 이 범위에 못미치는 수치 범위에 있을 수 있다. 상기 범위들은 내용에 의해 명확해지도록 의도되며, 추가의 제한은 내포되어 있지 않다. 본원에 기술된 모든 방법은 본원에 달리 지정되지 않거나, 내용에 의해 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된, 임의의 예 및 모든 예, 또는 예시를 나타내는 용어(예를 들어, "예컨대")의 사용은, 단지 본 발명을 더 잘 밝히기 위한 것으로서, 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범위에 대하여 제한을 부여하는 것은 아니다. 발명의 설명 중 어떠한 용어도 임의의 비 청구 요소가 본 발명의 실시에 필수임을 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
전술된 발명의 설명에서 본 발명은, 본 발명의 특정 구현예들과 관련하여 기술되었고, 다수의 세부사항들은 예시를 위해 제시되었던 것일 뿐, 본 발명은 추가의 구현예들을 허용하고, 본원에 기술된 세부사항들 중 임의의 것은 본 발명의 기본 원리들로부터 벗어나지 않고 많이 변경될 수 있음은 당업계의 숙련자들에게 명백할 것이다.
본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체로서 참고문헌으로 포함되어 있는 것이다. 본 발명은, 본 발명의 사상 또는 본질적 속성들로부터 벗어나지 않고 다른 구체적 형태로 구체화될 수 있으므로, 참조는 전술된 발명의 설명보다는, 본 발명의 범위를 지정하는, 첨부된 청구의 범위에 대해 이루어져야 할 것이다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 II-Hc의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물:
    [화학식 II-Hc]
    Figure pct00017

    (식 중,
    R1은 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
    R6은 수소, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NHR', 치환 또는 비치환 (C1-C8)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-C8)사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 그리고 치환 또는 비치환 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R'는 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴(C1-C4)알킬, 그리고 헤테로사이클(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 수소, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NHR', 치환 또는 비치환 (C1-C8)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-C8)사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 아릴(C1-C4)알킬, 그리고 치환 또는 비치환 헤테로사이클(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; 다만
    R1은 에틸이 아님)
  2. 제1항에 있어서, 화합물은 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴산, 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물.
  3. 하기 화학식 I-Ha의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물:
    [화학식 I-Ha]
    Figure pct00018

    (상기 식 중,
    R6은 수소, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NHR', 치환 또는 비치환 (C1-C8)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-C8)사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 그리고 치환 또는 비치환 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R'는 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴(C1-C4)알킬, 그리고 헤테로사이클(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 수소, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NHR', 치환 또는 비치환 (C1-C8)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-C8)사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 아릴(C1-C4)알킬, 그리고 치환 또는 비치환 헤테로사이클(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 또는
    하기 화학식 II-Hc의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물:
    [화학식 II-Hc]
    Figure pct00019

    (상기 식 중, R6, R7 및 R8은 화학식 I-Ha의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, R1은 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택됨);
    중에서 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 피부 손상의 치료 또는 예방과 같은 처치를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내 피부 손상을 치료 또는 예방하기 위한 세포보호 방법.
  4. 제3항에 있어서, 개체는 인간인 세포보호 방법.
  5. 제3항에 있어서, 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물은 약학적으로 허용 가능한 운반체를 포함하는 조성물 중에 제공되는 것인 세포보호 방법.
  6. 제3항에 있어서, 투여 방법은 경구, 국소, 설하, 협측, 안구, 폐, 직장, 비경구, 비강, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 복막 내, 비내, 질내, 방광 내, 진피 내, 경피 및 피하로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 세포보호 방법.
  7. 제3항에 있어서, 피부 손상은 산화적 손상, 노화, 표면 주름, 굵고 깊은 주름, 확대된 모공, 검버섯, 광손상, 어린선, 피부 탈락, 피부 건조, 처진 피부, 눈 주변 피부 늘어짐, 턱 주변 피부 늘어짐, 피부 탄력 감소, 피부 견고성 감소, 피부 긴장성 감소, 장벽 기능 감소, 피부 변형시 원상복구력 감소, 탈색, 반점, 누런 피부톤, 과색소침착, 각화증, 과각화, 탄력섬유증, 콜라겐 파괴, 그리고 이것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 세포보호 방법.
  8. 제3항에 있어서, 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물은 환원된 니코틴산 리보사이드(NARH), 환원된 니코틴아미드 리보사이드(NRH), 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴아미드(NRH-TA) 및 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴산(NARH-TA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 세포보호 방법.
  9. 제3항에 있어서, 적어도 하나의 화합물은 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴아미드(NRH-TA) 또는 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴산(NARH-TA)의 염이고, 이의 짝이온은 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 세포보호 방법.
  10. 제3항에 있어서, 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물의 총 용량에 대한 치료학적 유효량은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 50 중량%의 범위에 있는 것인 세포보호 방법.
  11. 제3항에 있어서, 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물의 총 용량에 대한 치료학적 유효량은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 범위에 있는 것인 세포보호 방법.
  12. 제9항에 있어서, 피부 세포 생존능은 적어도 약 75%인 세포보호 방법.
  13. 제9항에 있어서, 피부 세포 생존능은 적어도 약 80%인 세포보호 방법.
  14. 제9항에 있어서, 피부 세포 생존능은 적어도 약 90%인 세포보호 방법.
  15. 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00020

    (상기 식 중,
    R6은 수소, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NHR', 치환 또는 비치환 (C1-C8)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-C8)사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 그리고 치환 또는 비치환 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R'는 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴(C1-C4)알킬, 그리고 헤테로사이클(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 수소, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NHR', 치환 또는 비치환 (C1-C8)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-C8)사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 아릴(C1-C4)알킬, 그리고 치환 또는 비치환 헤테로사이클(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 다만
    R6, R7 및 R8은 모두 동시에 수소가 아님); 또는
    하기 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물:
    [화학식 IIa]
    Figure pct00021

    (상기 식 중, R6, R7 및 R8은 화학식 Ia의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, R1은 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택됨);
    중에서 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 피부 손상의 치료 또는 예방과 같은 처치를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내 피부 손상을 치료 또는 예방하기 위한 세포보호 방법.
  16. 제15항에 있어서, 개체는 인간인 세포보호 방법.
  17. 제15항에 있어서, 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물은 약학적으로 허용 가능한 운반체를 포함하는 조성물 중에 제공되는 것인 세포보호 방법.
  18. 제15항에 있어서, 투여 방법은 경구, 국소, 설하, 협측, 안구, 폐, 직장, 비경구, 비강, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 복막 내, 비내, 질내, 방광 내, 진피 내, 경피 및 피하로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 세포보호 방법.
  19. 제15항에 있어서, 피부 손상은 산화적 손상, 노화, 표면 주름, 굵고 깊은 주름, 확대된 모공, 검버섯, 광손상, 어린선, 피부 탈락, 피부 건조, 처진 피부, 눈 주변 피부 늘어짐, 턱 주변 피부 늘어짐, 피부 탄력 감소, 피부 견고성 감소, 피부 긴장성 감소, 장벽 기능 감소, 피부 변형시 원상복구력 감소, 탈색, 반점, 누런 피부톤, 과색소침착, 각화증, 과각화, 탄력섬유증, 콜라겐 파괴, 그리고 이것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 세포보호 방법.
  20. 제15항에 있어서, 하나 이상의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물은 니코틴산 리보사이드(NAR), 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-니코틴아미드(NRTA) 및 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-니코틴산(NARTA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 세포보호 방법.
  21. 제15항에 있어서, 적어도 하나의 화학식 IIa의 화합물은 NAR 또는 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-니코틴산(NARTA)의 염이고, 이의 짝이온은 분자내 염, 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 포르메이트, 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 카보네이트, 시트레이트, 카바메이트, 포르메이트, 글루코네이트, 락테이트, 메틸 브로마이드, 메틸 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 숙시네이트, 설페이트, 트리플루오로메탄설포네이트 및 트리플루오로아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 세포보호 방법.
  22. 제15항에 있어서, 적어도 하나의 화학식 Ia의 화합물은 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-니코틴아미드(NRTA)의 염이고, 이의 짝이온은 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 포르메이트, 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 카보네이트, 시트레이트, 카바메이트, 포르메이트, 글루코네이트, 락테이트, 메틸 브로마이드, 메틸 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 숙시네이트, 설페이트, 트리플루오로메탄설포네이트 및 트리플루오로아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 세포보호 방법.
  23. 제15항에 있어서, 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물의 총 용량에 대한 치료학적 유효량은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 50 중량%의 범위에 있는 것인 세포보호 방법.
  24. 제15항에 있어서, 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물의 총 용량에 대한 치료학적 유효량은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 범위에 있는 것인 세포보호 방법.
  25. 제21항에 있어서, 피부 세포 생존능은 적어도 약 50%인 세포보호 방법.
  26. 제21항에 있어서, 피부 세포 생존능은 적어도 약 60%인 세포보호 방법.
  27. 제21항에 있어서, 피부 세포 생존능은 적어도 약 75%인 세포보호 방법.
  28. 제22항에 있어서, 피부 세포 생존능은 적어도 약 50%인 세포보호 방법.
  29. 제22항에 있어서, 피부 세포 생존능은 적어도 약 60%인 세포보호 방법.
  30. 제22항에 있어서, 피부 세포 생존능은 적어도 약 75%인 세포보호 방법.
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