KR20230001397A - 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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KR20230001397A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이를 포함하는 피부 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00085

Description

신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Novel compound and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
칼리크레인은 단백질의 펩티드 결합을 분해할 수 있는 세린 프로테아제 중 하나로 다양한 생물학적 기능을 갖는다. 칼리크레인 1, 5, 7 및 14와 같은 세린 프로테아제들은 표피의 최분화층(most differentiated layer)에서 발현될 수 있다. 한편, 칼리크레인이 과발현 될 경우 각질교소체들의 절단을 유발하여 피부층이 박리되는 등 피부 장벽 기능이 손상되고 염증이 유발되어 다양한 피부 질환이 발생할 수 있다는 것이 알려져 있다.
본 발명은 피부 질환의 개선, 예방 및 치료 효과를 갖는 신규 화합물을 제공하는 것을 일 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 신규 화합물을 포함하는 피부 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 일 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 신규 화합물을 포함하는 피부 질환의 개선 또는 예방용 화장료 조성물을 제공하는 것을 일 목적으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이 제공될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001
여기에서, A는 치환 또는 비치환된 C3-10 시클로알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 고리 형성 원자로 포함하는 치환 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로시클로알킬이고,
R1은 1개 이상 3개 이하의 할로겐으로 치환된 메틸기이고,
a는 1 이상 3 이하의 정수일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명은 피부 질환의 개선, 예방 및 치료 효과를 갖는 신규 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 신규 화합물을 포함하는 피부 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 신규 화합물을 포함하는 피부 질환의 개선 또는 예방용 화장료 조성물을 제공한다.
도 1은 아토피 피부염 유발 동물 모델에 대한 실시예 및 비교예에 따른 귀 무게 변화량을 도시한 그래프이다.
도 2는 아토피 피부염 유발 동물 모델에 대한 실시예 및 비교예에 따른 혈청 내 IgE 농도를 도시한 그래프이다.
이하에서는, 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 이때, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이 제공될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00002
여기에서, A는 치환 또는 비치환된 C3-10 시클로알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 고리 형성 원자로 포함하는 치환 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로시클로알킬이고,
R1은 1개 이상 3개 이하의 할로겐으로 치환된 메틸기이고,
a는 1 이상 3 이하의 정수일 수 있다.
예를 들어, 여기에서 a는 1 이상 2 이하의 정수 또는 1일 수 있다. 여기에서, A는 치환 또는 비치환된 C3-8, C3-6 또는 C3-5 시클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 고리 형성 원자로 포함하는 치환 또는 비치환된 3 내지 12원, 3 내지 10원 또는 3 내지 8원 헤테로시클로알킬일 수 있다. A가 치환된 기일 경우, 예를 들어 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-10 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 시아노, C1-10 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 치환될 수 있다. R1은 1개 이상 3개 이하, 2개 이상 3개 이하, 또는 2 개의 할로겐으로 치환된 메틸기일 수 있다. 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다. R1이 2개 이상의 할로겐으로 치환될 경우, 할로겐 원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서를 통하여 화학식 1의 화합물을 정의함에 있어서는 다음과 같이 정의된 개념들이 사용된다. 하기 정의는 특별히 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 전체에 걸쳐서 개별적으로 또는 더욱 큰 군의 일부로서 사용되는 용어에도 적용된다. 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 그 본래의 의미를 갖는다.
본 발명은 화학식 1의 화합물의 입체 이성질체를 포함 할 수 있다. 입체 이성질체는 거울상 이성질체, 이의 부분입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 기하 이성질체를 포함할 수 있다. 본 명세서에서, 거울상 이성질체는 서로 중첩가능하지 않은 거울상인 화합물의 2 개의 입체 이성질체를 지칭한다.
본 명세서에서, 부분입체 이성질체는 2 개 이상의 키랄 중심을 가지며 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고분리능 분석 절차 하에서 분리할 수 있다.
본 명세서에서, 기하 이성질체는 이중결합을 중심으로 같은 종류의 원자나 원자단이 같은 쪽에 있는 cis 형, 이중 결합을 중심으로 같은 종류의 원자나 원자단이 반대쪽에 있는 trans 형을 지칭한다.
본 명세서에서, 호변 이성질체 또는 호변 이성질체 형태는 낮은 에너지 장벽을 통해 호환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(또한, 양성자성 호변 이성질체로서 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호 전환, 예를 들어 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 전자의 재이동에 의한 상호 전환을 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "치환"은 화합물 또는 상기 치환기 그룹에 열거된 각각의 치환기에 결합된 수소 원자가 임의의 치환기로 대체되어 결합된 것을 의미할 수 있다. 이때, 치환되는 위치는 화합물 또는 상기 치환기 그룹에 열거된 각각의 치환기에 결합된 수소 원자가 존재하는 위치 즉, 수소 원자가 치환기로 치환 가능한 위치라면 한정되는 것은 아니다. 만약 둘 이상 치환된다면, 둘 이상의 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 반대로 “비치환”은 탄소 원자에 결합된 어떠한 수소 원자도 임의의 치환기로 대체되지 않은 것을 의미할 수 있다.
상기 “치환”에 적용 가능한 임의의 치환기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 치환기 그룹에 열거된 치환기들에서 적절하게 선택될 수 있지만, 치환에 가능한 치환기의 범주가 이러한 치환기 그룹으로 한정되는 것은 아니다.
만약, 본 명세서에 기재된 화학식에서 치환기를 별도로 기재 또는 언급하지 않은 경우에는 수소가 결합되어 있는 것으로 간주될 수 있고, 경우에 따라서는 헤테로사이클을 이루는 고리 구성원소에 따라 치환기가 부재할 수도 있다.
본 명세서에서, 기재된 바와 같은 용어 “기”는 앞에 오는 치환기, 예를 들어 알킬과 조합되어 “알킬 기”라는 용어를 이루고, 알킬이 화합물 또는 치환기의 임의의 위치에 결합될 수 있는 것이고, 또는 결합된 것임을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 “할로겐”은 F, Cl, Br 및 I 그룹으로부터 선택되는 치환체를 의미한다. 이밖에 본 명세서에서 사용된 용어들과 약어들은 달리 정의되지 않는 한, 그 본래의 의미를 갖는다.
본 명세서에서, 용어 “알킬”은 그 자체로, 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급하지 않는 한, 나타낸 탄소 원자의 수(즉, C1-10은 1 내지 10 개의 탄소를 의미한다)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소를 의미한다.
본 명세서에서 알킬의 비 제한적인 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 1-메틸-부틸, 1-에틸-부틸, 펜틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, n-헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, n-헵틸, 1-메틸헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 3-메틸시클로펜틸, 2,3-디메틸시클로펜틸, 시클로헥실, 3-메틸시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 2,3-디메틸시클로헥실, 3,4,5-트리메틸시클로헥실, 4-tert-부틸시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 옥틸, n-옥틸, tert-옥틸, 1-메틸헵틸, 2-에틸헥실, 2-프로필펜틸, n-노닐, 2,2-디메틸헵틸, 1-에틸-프로필, 1,1-디메틸-프로필, 이소헥실, 2-메틸펜틸, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, n-헵틸, 1-메틸헵틸, 2,2-디메틸헵틸, 2-에틸헵틸, 2-프로필헵틸, n-옥틸, t-옥틸, 2-에틸옥틸, 2-부틸옥틸, 2-헥실옥틸, 3,7-디메틸옥틸, 시클로옥틸, n-노닐, n-데실, 2-에틸데실, 2-부틸데실, 2-헥실데실, 2-옥틸데실, n-운데실, n-도데실, 2-에틸도데실, 2-부틸도데실, 2-헥실도데실, 2-옥틸도데실, n-트리데실, n-테트라데실, n-펜타데실, n-헥사데실, 2-에틸헥사데실, 2-부틸헥사데실, 2-헥실헥사데실, 2-옥틸헥사데실, n-헵타데실, n-옥타데실, n-노나데실, n-이코실, 2-에틸이코실, 2-부틸이코실, 2-헥실이코실, 2-옥틸이코실, n-헨이코실, n-도코실, n-트리코실, n-테트라코실, n-펜타코실, n-헥사코실, n-헵타코실, n-옥타코실, n-노나코실, 및 n-트리아콘틸등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "할로겐"은 화학 주기율표의 17족 원소를 의미하는 것으로, Cl, F, Br 및 I 중에서 선택되는 원자를 의미할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "시클로알킬"은 고리를 구성하는 탄소원자 중 임의의 위치에서 수소 원자 하나가 빠진 1 가의 지방족 카르보사이클을 의미한다. 시클로알킬은 단일 또는 융합 고리, 스피로 고리 또는 다리걸친 고리(bridged ring)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 시클로알킬은 바이시클로알킬(bicycle alkyl) 또는 스피로 고리 화합물을 포함할 수 있다. 시클로알킬의 비 제한적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 3-메틸시클로펜틸, 2,3-디메틸시클로펜틸, 시클로헥실렌 3-메틸시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 2,3-디메틸시클로헥실, 3,4,5-트리메틸시클로헥실, 4-tert-부틸시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 노르보닐, 아다만틸, 스피로[3.5]노닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "헤테로시클로알킬"은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 고리 형성 원자로 포함하고 단일 또는 융합 고리환을 이루는 부분적 또는 전체적으로 포화된 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, 헤테로시클로알킬은 헤테로 원자를 1개, 1 내지 2개 또는 1 내지 3개 포함할 수 있다. 헤테로시클로알킬이 고리 형성 원자로 2 이상의 헤테로 원자를 포함하는 경우, 상기 헤테로 원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로시클로알킬의 비제한적인 예로는 옥시란, 티이란, 피롤리딘, 피페리딘, 피리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오피란, 티안, 테트라하이드로피란, 1,4-디옥산, 8-옥사바이시클로[3.2.1]옥탄, 테트라하이드로-2H-티오피란-1-옥사이드, 술포란(Sulfolane) 및 1-(메틸술포닐)피페리딘 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 용어 “알콕시”는 그 자체로, 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급하지 않는 한, 나타낸 탄소 원자의 수(즉, C1-10은 1 내지 10 개의 탄소를 의미한다)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬옥시기를 의미한다. "알콕시"의 알킬은 전술한 알킬 및 시클로알킬에서 설명한 내용과 동일한 내용이 적용될 수 있다. 본 명세서에서 알콕시의 비 제한적인 예로는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소 프로폭시 및 부톡시 등을 들 수 있다.
이하에서는 편의상 달리 지시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물은 그의 이성질체, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물 및 그의 용매화물을 모두 포함하는 개념으로 이해될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2-1로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 2-1]
Figure pat00003
여기에서,
X1은 (CH2)m, NR2, O, S, SO, SO2 또는 NSO2R3이고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
m은 0 이상 3 이하의 정수이고,
R4는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-10 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 시아노, C1-10 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고, b는 0 이상 5 이하의 정수이고,
R1 및 a는 위에서 정의한 것과 동일할 수 있다.
예를 들어, 여기에서 R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-8 알킬, C1-5 알킬, C1-3 알킬 또는 메틸기일 수 있다. m은 0 이상 2 이하의 정수, 0 이상 1 이하의 정수 또는 0일 수 있다. m이 0인 경우, X1은 직접 결합(direct bond)이다. 예를 들어, R4가 할로겐으로 치환된 C1-10 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 경우 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있고, 2 이상의 할로겐으로 치환되는 경우 할로겐은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, R4는 -CX3(X는 할로겐 원자)일 수 있고, 예를 들어, 트리플루오로메틸 일 수 있다. 예를 들어, b는 1 이상 5 이하 또는 1 이상 4 이하의 정수일 수 있고, 예를 들어, 1, 2 또는 4 일 수 있다. b가 2 이상의 정수일 경우, 복수의 R4는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2-2로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 2-2]
Figure pat00004
여기에서,
X1은 (CH2)m, NR2, O, S, SO, SO2 또는 NSO2R2이고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
m은 1 이상 3 이하의 정수이고, n은 0 이상 3 이하의 정수이고,
R4는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-10 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 시아노, C1-10 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고, b는 0 이상 5 이하의 정수이고,
R1 및 a는 위에서 정의한 것과 동일할 수 있다.
여기에서, 예를 들어 n은 0 이상 2 이하의 정수 또는 2일 수 있다. n이 0 인 경우
Figure pat00005
는
Figure pat00006
이다. 예를 들어, R4가 할로겐으로 치환된 C1-10 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 경우 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있고, 2 이상의 할로겐으로 치환되는 경우 할로겐은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, R4는 -CX3(X는 할로겐 원자)일 수 있고, 예를 들어, 트리플루오로메틸 일 수 있다. 예를 들어, b는 1 이상 5 이하 또는 1 이상 4 이하의 정수일 수 있고, 예를 들어, 1, 2 또는 4 일 수 있다. b가 2 이상의 정수일 경우, 복수의 R4는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 3-1 내지 3-14 중 선택되는 어느 하나로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 3-1] [화학식 3-2]
Figure pat00007
Figure pat00008
[화학식 3-3] [화학식 3-4]
Figure pat00009
Figure pat00010
[화학식 3-5] [화학식 3-6]
Figure pat00011
Figure pat00012
[화학식 3-7] [화학식 3-8]
Figure pat00013
Figure pat00014
[화학식 3-9] [화학식 3-10]
Figure pat00015
Figure pat00016
[화학식 3-11] [화학식 3-12]
Figure pat00017
Figure pat00018
[화학식 3-13] [화학식 3-14]
Figure pat00019
Figure pat00020
여기에서, R1 및 a는 위에서 정의한 것과 동일할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 4]
Figure pat00021
여기에서, R1은 제1 항에서 정의한 것과 동일할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, R1은 CHX2이고, X는 각각 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다.
예를 들어, 여기에서 R1은 CHF2일 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 4-1 또는 4-2 화합물로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 4-1]
Figure pat00022
[화학식 4-2]
Figure pat00023
여기에서, X1, R1, R4, a, b 및 n은 위에서 정의한 것과 동일할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물군 1 중 어느 하나로 표시되는 것일 수 있다.
[화합물군 1]
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00026
Figure pat00027
Figure pat00028
Figure pat00029
Figure pat00030
Figure pat00031
Figure pat00032
Figure pat00033
Figure pat00034
Figure pat00035
Figure pat00036
Figure pat00037
.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물은 칼리크레인(Kallikrein, KLK) 저해 효과를 갖는 것일 수 있으며, 투여가 필요한 대상체에게 투여하여, 대상체 내의 칼리크레인 분비를 억제함으로써 과발현된 칼리크레인의 체내 농도를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 칼리크레인 1, 칼리크레인 5, 칼리크레인 7, 칼리크레인14 및 혈장 칼리크레인중 선택되는 1 이상의 칼리크레인의 분비를 억제하여, 과발현된 칼리크레인의 체내 농도를 감소시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 면역글로불린 E(Immunoglobulin E, IgE)의 분비를 억제함으로써 면역글로불린 E의 체내 농도를 감소시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 칼리크레인 또는 면역글로불린 E의 분비를 조절 또는 억제함으로써 피부 질환, 예를 들어 염증성 피부 질환 또는 알레르기성 피부 질환의 개선, 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
상기 피부 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물은 국소 투여용 조성물일 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 피부에 국소 투여하기 위한 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 투여가 필요한 대상체에게 투여하여 대상체 내에서 과발현된 칼리크레인 농도 또는 면역글로불린 E의 농도를 감소시킬 수 있다.
본 발명에서, 피부 질환은 염증성 피부질환 또는 알레르기성 피부질환일 수 있다. 본 발명에서, 피부질환의 비제한적인 예로 아토피성 피부염, 건선, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 상피 과각화증, 극세포종, 소양증, 습진, 백반증, 두드러기, 루푸스, 모공성 홍색비강진, 장미색 비강진, 유건선, 태선모양잔비늘증, 편평태선, 광택태선, 포진성 피부염, 각질하농포성피부증, 구위피부염, 알레르기성 피부염, 자가감작성 피부염, 베체트병, 여드름 및 주사비 등을 들 수 있다. 예를 들어, 본 발명에서 피부 질환은 아토피성 피부염일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 의미하며, 이는 본 명세서에 기재된 화합물을 기반으로 하는 특정 치환기에 좌우된다. 본 발명에 따른 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 함유하는 경우, 중성 상태의 이러한 화합물과 충분한 양의 목적하는 염기를 무용매 또는 적합한 비활성 용매에서 접촉시켜 염기 부가염을 수득할 수 있다.
허용가능한 염은, 예를 들어 알칼리 금속 염 예를 들어 소듐 또 는 칼륨 염; 알카리 토금속 염 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 암모늄 염; 지방족 아미 염 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 프로카인 염; 아르알킬 아민 염 예를 들어 N,N-디벤질에틸렌디아민 염; 헤테로사이클릭 아로마딕 아민 염 예를 들어 피리딘 염, 피콜리노(picolino) 염, 퀴놀린(quinoline) 염 또는 이소퀴놀린 염; 사원 암모늄 염 예를 들어 테트라메틸암모늄 염, 테트라에틸암모늄 염, 벤질트리메틸암모늄 염, 벤질트리에틸암모늄 염, 벤질트리부틸암모늄 염, 메틸트리옥틸암모늄 염 또는 테트라부틸암모늄 염; 및 염기성 아미노 산 염 예를 들어 아르기닌 염 또는 리신 염을 포함한다. 산 염은 예를 들어 무기 산 염 예를 들어 하이드로클로라이드, 설페이트 염, 니트레이트 염, 포스페이트 염, 카르보네이트 염, 수소카르보네이트 또는 페르클로레이트; 유기 산 염 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 말레이트, 푸마레이트, 타르타르산 염, 말레이트, 푸마레이트, 시트레이트 염, 아스코르베이트, 포름산; 설포네이트 예를 들어 메탄설포네이트, 이소티오네이트, 벤젠설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트; 및 산성 아미노 산 염 예를 들어 아스파르테이트 또는 글루타메이트. 본 발명의 화합물의 용매화물은 알콜레이트 및 하이드레이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 실시예의 약제학적 조성물은 본 발명은 화학식 1의 화합물을 수화물의 형태로 포함 할 수 있고, 본 명세서에서 수화물은 물(H2O)이 다른 화합물에 결합되어 있는 화합물을 의미할 수 있다.
본 발명의 조성물은 화학식 1의 화합물의 용매화물의 형태로 포함 할 수 있다. 본 명세서에서, 용매화물은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 응집체 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 비제한적인 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸설폭사이드, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 들 수 있다. 수화물은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 명세서에서, 양, 농도, 또는 다른 값 또는 파라미터가 범위, 바람직한 범위 또는 바람직한 상한 값 및 바람직한 하한 값의 열거로서 주어지는 경우, 범위가 별도로 개시되는지에 상관없이 임의의 한 쌍의 임의의 위쪽 범위 한계치 또는 바람직한 값 및 임의의 아래쪽 범위 한계치 또는 바람직한 값으로 형성될 수 있는 모든 범위를 구체적으로 개시하는 것으로 이해되어야 한다. 수치 값의 범위가 본 명세서에서, 언급될 경우, 달리 기술되지 않는다면, 예를 들어, 초과, 미만 등의 한정 용어가 없다면, 그 범위는 그 종점값 및 그 범위 내의 모든 정수와 분수를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 범주는 범위를 정의할 때 언급되는 특정 값으로 한정되지 않는 것으로 의도된다.
본 명세서에서, 용어 “예방”은, 질병, 장애 또는 질환의 발병을 지연시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 '치료'란, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미하며, 본 발명에서 사용된 상기 '치료'란 용어는 '치료하는' 이 상기와 같이 정의될 때 치료하는 행위를 말한다. 따라서 포유동물에 있어서 질환의 치료 또는 치료요법은 하기의 하나 이상을 포함할 수 있다:
(1) 질환의 성장을 저해함, 즉, 그 발달을 저지시킴,
(2) 질환의 확산을 예방함,
(3) 질환을 경감시킴,
(4) 질환의 재발을 예방함, 및
(5) 질환의 증상을 완화함
본 발명의 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 연고, 액제, 현탁제, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 엑스제, 에멀젼, 시럽제, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 주사제, 크림, 로션, 겔 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 “연고”는 균질하고, 끈적이며, 반-고형 조제물로서, 중간 내지 높은 점성을 가진 기름기가 도는 연고 기제를 포함하며, 피부 등에 국소 투여 용으로 사용될 수 있다. 연고가 포함할 수 있는 비 제한적인 첨가제로는, 탄화수소 기제/왁스 (예, 식물성 및 동물성 왁스 (예, 밀랍, 라놀린, 카나우바 왁스), 페트롤륨 유래 왁스 (예, 경질 파라핀 왁스 또는 연질 파라핀 왁스, 즉, 페트롤륨 젤리), 미세결정형 왁스, 세레신 (ceresine) 왁스, 화이트 왁스, 옐로우 왁스 및 세틸 에스테르 왁스)가 있다. 특정 구현예에서, 연고 기제는 탄화수소 기제, 예를 들어, 연질 파라핀 왁스, 예를 들어, 페트롤륨 젤리이다. 페트롤륨 젤리 (페트롤라텀, 화이트 페트롤라텀, 연질 파라핀 또는 멀티-탄화수소)는 대부분 탄소수가 25개 이상 (예를 들어, 25-50, 25-40 또는 25-35)인 1종 이상의 포화된 탄화수소를 전형적으로 포함하는 (또는 이로 구성되는) 반-고형 조제물이다. 이는, 전형적으로, 약 250℃ - 약 350℃, 예로, 약 280℃ - 약 320℃, 바람직하게는 약 300℃의 끓는 점과, 전형적으로 약 36℃ - 약 60℃의 녹는 점을 가진다. 특정 구현예에서, 페트롤륨 젤리는 조성물을 제조하기 위해 멸균되거나 또는 멸균된 형태로 입수한다. 특정 구현예에서, 페트롤륨 젤리는 초순수 화이트 페트롤륨 젤리이다.
본 명세서에서, 용어 “액제”는, 의약품을 물 또는 유기 용매에 용해한 물약 상태로 투여하는 약을 의미한다. 액제는 현탁제 또는 고형제에 비하여 장관에서의 전신 순환계로의 약물 흡수가 보다 효과적인 이점을 지니며, 상기 액제는 의약품 외에도 부가적인 용질도 포함할 수 있으며, 색깔, 냄새, 감미 혹은 안정성을 주는 첨가제도 포함할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 “현탁제'는, 알기네이트 함유 조성물의 요망되는 용해도 및/또는 분산도를 제공할 수 있는, 즉, 실질적으로 투명하며 침강 및 덩어리가 없는 수성 제제를 제공할 수 있는 어떠한 작용제를 의미한다.
본 명세서에서 용어 “산제”는, 잘게 분할된 약물, 화학물질 또는 양자의 건조상태의 혼합물을 의미한다.
본 명세서에서 용어 “과립제”는, 의약용 또는 의약품의 혼합물을 입상으로 한 것으로, 보통 4.76 내지 20 ㎜의 체를 통과하는 범위의 것을 말한다. 과립은 일반적으로 분말, 또는 분말 혼합물을 적셔서 그 덩어리를 필요로 하는 과립의 크기에 따라 적당한 메쉬 사이즈의 체 또는 과립기를 통과시킴으로써 생성한다. 과립제 역시 산제와 마찬가지로, 입자 상태이기 때문에 약물이 혀에 닿는 정도가 커서, 쓴맛을 가지는 약물을 과립제 형태로 사용할 경우에는, 환자, 특히 어린이나 노약자에게는 불편함을 야기할 수 있다.
본 명세서에서 용어 “정제”는, 분말상의 의약품을 작은 원판 모양으로 압축하여 복용하기 쉽게 만든 것을 의미한다. 정제는 나정, 필름 코팅정, 당의정, 다층정, 유핵정, 내핵정, 구강붕해정, 츄어블정, 발포정, 분산정, 용해정 등이 포함될 수 있다.
본 명세서에서 용어 “캡슐제”는, 의약품을 액상, 현탁상, 물상, 분말상, 과립상, 미니정제 또는 펠렛 등의 형태로 캡슐에 충전하거나 캡슐기제로 피포 성형하여 만든 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어 “환제”는, 결합제 및 기타 부형제와 혼합된 복합입자를 포함하는 작고 둥근 고체 투여형을 포괄하는 의미이다.
본 명세서에서 용어 “시럽제”는, 설탕 또는 설탕대용제의 농조한 수제를 의미한다. 본 발명에서 상기 시럽제는, 불쾌한 맛, 예컨대 쓴맛이 있는 의약품을 액제로 하여 복용하기 쉽게 한 것으로, 특히 어린이들이 복용하기에 적합한 제형이다. 본 발명에서 상기 시럽제는 정제수 및 추출물 외에 사당 또는 감미와 점성을 주기 위하여 쓰이는 사당의 대용약품, 항균성 보존제, 착미제 향료(flavor), 또는 착색제 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 시럽제에 포함될 수 있는 감미제의 예로는 백당, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 아스파탐, 스테비오사이드, 과당, 유당, 수크랄로스, 사카린 또는 멘톨 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 “주사제”는, 피부 내 또는 피부 혹은 점막을 통하여 체내에 적용하는 무균의 제제를 의미하며, 특히 주사제 투여 경로로는 피하 주사, 근육 주사, 피내 주사 및 복강 주사 등 어느 투여 형태도 가능하고, 투여 형태는 각각의 약리활성 물질의 특성에 의해서 선택된다.
일 실시예에서, 본 발명의 조성물은 경구 투여용 조성물일 수 있다. 본 명세서에서 용어 “경구 투여”는, 활성물질이 흡수를 위해 경구를 통해 위장기관으로 투여되는 것을 의미한다. 상기 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 정제, 트로키제 (troches), 로젠지 (lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭실제 등을 들 수 있다.
본 발명의 조성물은 비경구 투여용 조성물일 수 있다. 본 명세서에서 용어 “비경구 투여”는, 정맥 내, 복강 내, 피하, 피내, 근육 내, 척추, 척추강 또는 직장 내 국소 투여 또는 주입하는 것을 의미한다. 비경구 투여는 좌약기제, 피하주사제, 정맥 주사제, 근육 내 주사제 또는 흉부 내 주사제를 주입하는 방법에 의한다. 또한, 본 발명의 조성물은 외용제로써 피부의 표면에 국소 투여될 수도 있다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이 체질 특이성, 제제의 성질, 질병의 정도, 조성물의 투여 시간, 투여 방법, 투여 기간 또는 간격, 배설율, 및 약물 형태에 따라 그 범위가 다양할 수 있으며, 이 분야 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예컨대, 약 0.1 내지 10,000 mg/kg의 범위일 수 있으나 이제 제한되지 않으며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 질환의 개선 또는 예방용 화장료 조성물을 제공할 수 있다.
본 명세서에서 용어 “개선”은 질환이 치료되지는 않지만 증상의 정도가 감소되는 것을 의미한다.
본 발명의 화장료 조성물은 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있으며, 일 예로 계면활성제, pH조절제, 색소, 향료, 안료, 보존제, 살균제, 점증제, 항산화제, 안정화제, 용해화제, 금속이온 봉쇄제, 청량화제, 방취제, 유화제, 가용화제 등의 각종 첨가물 이외에, 보습제, 자외선 흡수제, 자외선 산란제, 비타민류, 식물 추출물, 피부 수렴제, 항염증제, 세포 부활제, 혈관 확장제, 혈행 촉진제, 및 피부기능 항진제와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체 등을 포함할 수 있으며, 그 제형 및 첨가성분이 상기 내용에 한정되는 것은 아니다. 또한 상기 성분들은 피부 과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 당 업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 일 구체예로 고점도 유화제형, 저점도 유화제형 및 가용화 제형으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 제조하고자 하는 제형에 따라 발명이 속하는 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 화장료 조성물 배합 성분을 포함할 수 있다. 일 예로 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌저, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션, 팩, 마사지크림 및 스프레이 등으로 제형화 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 선로션, 선크림, 메이크업 베이스, 비비크림, 클렌징크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩, 스틱상 제품, 밤(Balm) 타입 제품, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다. 있고, 제조하고자 하는 제형에 따라 추가로 수상성분, 유상성분, 계면활성제, 보습제, 저급알콜, 증점제, 킬레이트제, 방부제, 향료 등을 선택하여 배합 첨가할 수 있다.
본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 피부 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물의 피부 질환의 예방 또는 치료 용도를 제공할 수 있다.
본 발명은 피부 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 용도를 제공할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않음은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이하에서는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 화학식 1 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명한다, 그러나, 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 1의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있고, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해될 것이며, 화학식 1 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것만으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물을 제조할 때, 반응 순서는 적절히 변경할 수 있다. 즉, 임의의 공정을 먼저 수행하거나 임의의 치환기 변화 공정을 삽입할 수 있고, 필요에 따라 예시한 시약 이외의 임의의 다른 시약을 사용할 수 있다. 각 공정에서 얻어지는 화합물은 재결정화, 증류, 실리카겔컬럼 등의 통상적인 방법에 의해 분리 또는 정제될 수 있다. 또한 각 공정에서 얻어진 화합물을 분리 또는 정제하지 않고 다음 공정을 수행할 수 있다.
하기 반응식에서, 달리 나타내지 않는 한, 모든 치환기는 앞서 정의된 바와 같다. 시약과 출발 물질은 쉽게 상업적으로 얻어질 수 있다. 다른 것은 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성법을 비롯한 하기 제조예 및 실시예에 기재한 합성법으로 제조할 수 있다. 그 제법이 특별히 설명되지 않는 한 출발물질로서 사용된 화합물은 공지되어 있는 화합물이거나, 아니면 공지되어 있는 화합물로부터 공지 합성법 또는 이와 유사한 방법으로 합성될 수 있는 화합물이다.
<합성예>
1. 제조예
(1) tert-부틸 2- 플루오로 벤조에이트의 합성
Figure pat00038
디클로로메탄 (DCM, 100 mL)과 t-부탄올 (t-BuOH, 50 mL)의 혼합물에 2- 플루오로 벤조산 (5g, 35.69mmol)을 넣은 용액에 디터트부틸디카보네이트((BOC)2O, 15.57g, 71.37mmol) 및 N,N- 디메틸아미노피리딘 (DMAP, 1.3g, 10.7mmol). 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반 한 다음 디클로로메탄으로 희석하고 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척 하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 중간체 화합물인 tert-부틸 2- 플루오로벤조에이트 (6 g, 86 %)를 얻었다.
(2) 2-(2,2- 디플루오로에톡시)벤조산의 합성
Figure pat00039
1,4-디옥산 (50 mL)에 수소화 나트륨 (NaH, 489.2 mg, 20.38 mmol)을 넣은 용액에 2,2-디플루오로에탄올 (1.67g, 20.38mmol)을 10
Figure pat00040
이하에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 tert-부틸 2-플루오로벤조에이트 (4.0g, 20.38mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출 하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 9:1 부피 비율의 헥산:에틸아세테이트를 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(2,2-디플루오로에톡시)벤조에이트 (4.1 g, 78 %)를 얻었다.
디클로로메탄 (50 mL)에 tert-부틸 2-(2,2-디플루오로에톡시)벤조에이트 (4.1 g, 15.87 mmol)를 넣은 용액에 트리플루오로 아세트산 (TFA, 5ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반 하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출 하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 화합물인 2-(2,2-디플루오로에톡시)벤조산 (2.8 g, 87 %)을 얻었다.
(3) 2-(2,2-디플루오로에톡시)벤조일클로라이드의 합성
Figure pat00041
1,4-디옥산에 2-(2,2-디플루오로에톡시)벤조산 (1.5 g)을 넣은 용액에 염화 티오닐 (SOCl2, 3 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반 하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 추가 정제없이 다음 반응에 사용 하였다.
(4) tert-부틸2-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-카르복실레이트의 합성
Figure pat00042
시클로펜타논 (10 g, 0.12 mol), tert-부틸2-시아노아세테이트 (17.62 g, 0.13 mmol) 및 황 (3.99g, 0.13mmol)을 넣은 무수 에탄올 (200mL) 용액에 트리에틸아민 (20mL)을 첨가한 후, 16 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출 하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 9:1 부피 비율의 헥산:에틸아세테이트를 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸2-아미노-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복실레이트 (20 g , 70 %)를 합성하였다.
(5) tert-부틸2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)벤즈아미도)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-카르복실레이트의 합성
Figure pat00043
THF(테트라하이드로퓨란)에 tert-부틸2-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-카르복실레이트 (1g, 4.18 mmol), 탄산 칼륨 (1.73g, 12.53mmol)을 넣은 용액에 2-(2,2- 디 플루오로에톡시)벤조일클로라이드 (1.01g, 4.60mmol)를 적가 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출 하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 9:1 부피 비율의 헥산:에틸아세테이트를 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)벤즈아미도)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-카르복실레이트(1.3 g, 74 %)를 수득 하였다.
(6) 2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)벤즈아미도)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카르복시산의 합성
Figure pat00044
디클로로메탄에 tert-부틸2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)벤즈아미도)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-카르복실레이트 (1.3g, 3.07mmol)을 넣은 용액에 트리플루오로아세트산 (6 ml)을 첨가 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 디클로로메탄으로 세척하여 2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)벤즈아미도)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카르복시산 (980 mg, 87 %)을 합성하였다.
2. 실시예 화합물의 합성
(1) 실시예 1: 2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)-6,7-디히드로-4H,5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온의 합성
Figure pat00045
2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)벤즈아미도)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카르복시산 (980 mg, 2.67 mmol)에 무수아세트산 (0.8 ml,8.0 mmol)을 넣고 140℃에서 3 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출 하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 9:1 부피 비율의 헥산:에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)-6,7-디히드로-4H,5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-d][1,3] 옥사진-4-온 (650 mg, 70 %)을 수득 하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.65-7.51 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.63-6.15 (m, 1H), 4.51-4.33 (m, 2H), 3.03-2.83 (m, 4H), 2.55-2.31 (m, 2H), LC-MS (m/z): 350.1 [M+H]+, HPLC Purity 96.9%.
(2) 실시예 2: 2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)-5,8-디히드로-4H,6H-티오피라노[4 ', 3': 4,5]티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온의 합성
Figure pat00046
2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)벤즈아미도)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카르복시산 대신 2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)벤즈아미도)-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]티오피란-3-카복실산을 넣은 것을 제외하고, 실시예 1의 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)-5,8-디히드로-4H,6H-티오피라노[4 ', 3': 4,5]티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 6.57 - 6.17 (m, 1H), 4.56 - 4.38 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), LC-MS (m/z): 382 [M+H]+, HPLC Purity 95.8%.
(3) 실시예 3: 2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)-5,8-디히드로-4H,6H-티오피라노[4 ', 3': 4,5]티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온 7,7-디옥사이드의 합성
Figure pat00047
THF(테트라하이드로퓨란)과 물에 2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)-5,8-디히드로-4H,6H-티오피라노[4 ', 3': 4,5]티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온 (70 mg, 0.184 mmol)를 넣은 용액에 옥손 (102 mg, 0.165 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출 하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 7:3 부피 비율의 헥산:에틸아세테이트를 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)-5,8-디히드로-4H,6H-티오피라노[4 ', 3': 4,5]티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온 7,7-디옥사이드 (65 mg, 85 %)를 수득 하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 7.85 (dd, J = 7.78 , 1.83 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 6.52 - 6.19 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 3.53 (t, J = 5.80 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.80 Hz, 2H), LC-MS (m/z): 414 [M+H]+, HPLC Purity 99.8%.
(4) 실시예 4: 2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-4H, 5H-6,9-에폭시시클로헵타[4,5]티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온의 합성
Figure pat00048
2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)벤즈아미도)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카르복시산 대신 (5R,8S)-2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)벤자미도)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에폭시사이클로헵타[b]티오펜-3-카르복시산을 넣은 것을 제외하고, 실시예 1의 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-4H, 5H-6,9-에폭시시클로헵타[4,5]티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 6.41 Hz, 1H), 7.37 - 7.13 (m, 2H), 6.55 - 6.16 (m, 1H), 5.44 - 5.24 (m, 1H), 4.86 - 4.70 (m, 1H), 4.53 - 4.34 (m, 2H), 3.39 -3.13 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 1H), 2.27 - 1.95 (m, 3H), 1.81 - 1.63 (m, 1H), LC-MS (m/z): 392 [M+H]+, HPLC Purity 99.9%.
(5) 실시예 5: 2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)-5,8-디히드로-4H,6H-피라노[4',3':4,5] 티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온의 합성
Figure pat00049
2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)벤즈아미도)-5,6-디히드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카르복시산 대신 2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)벤자미도)-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피란-3-카복실산을 넣은 것을 제외하고, 실시예 1의 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)-5,8-디하이드로-4H,6H-피라노[4',3':4,5] 티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 6.52 -6.19 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.50 -4.39 (m, 2H), 3.94 (t, J = 5.49 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 5.19 Hz, 2H) LC-MS (m/z): 366 [M+H]+, HPLC Purity 95.6%.
(6) 실시예 6: 2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)-5,8-디히드로-4H,6H-티오피라노[4',3':4,5]티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온7-옥사이드의 합성
Figure pat00050
THF(테트라하이드로퓨란)과 에탄올에 2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)-5,8-디히드로-4H,6H-티오피라노[4 ', 3': 4,5]티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온 (100 mg, 0.262 mmol)를 넣고 옥손 (81 mg, 0.131 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출 하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 7:3 부피 비율의 헥산:에틸아세테이트를 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)-5,8-디히드로-4H,6H-티오피라노[4 ', 3': 4,5]티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온 7-옥사이드를 수득 하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7.85 (dd, J = 7.63, 1.83 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 6.52 - 6.18 (m, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.40- 3.26 (m, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), LC-MS (m/z): 398 [M+H]+, HPLC Purity 98.8%.
(7) 실시예 7: (2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)-4-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-7λ 4 -피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d][1,3]옥사진-7-일리덴)(메틸)--λ 7 -설판디온의 합성
Figure pat00051
2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)벤즈아미도)-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복시산 대신 2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)벤자미도)-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피란-3-카복실산을 넣은 것을 제외하고, 실시예 1의 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 (2-(2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)-4-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-7λ4-피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d][1,3]옥사진-7-일리덴)(메틸)-λ7-설판디온을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (dd, J = 7.63, 1.53 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.63Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.39 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 6.52 - 6.18 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 3.56 (t, J = 6.10 Hz, 2H), 6.03 (t, J = 6.10 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), LC-MS (m/z): 443 [M+H]+, HPLC Purity 99.8%.
<실험예>
1. 본원 화합물의 칼리크레인 억제 활성 확인
Figure pat00052
하기의 방법과 같이 위 실시예 화합물 1, 3 및 4 비교예 화합물 1의 칼리크레인 1, 5, 7 및 14와 혈장 칼리크레인에 대한 반수저해농도 50% (half maximal inhibitory concentration, IC50)의 측정을 통해, 본원 화합물의 칼리크레인 억제 활성을 평가하였다.
활성 평가 전, 휴먼 칼리크레인 재조합 단백질을 같은 양의 써모라이신 (thermolysin)과 섞은 후 37℃ 에서 2시간 반응을 시켜서 칼리크레인 재조합 단백질을 활성화시킨다.
활성화된 칼리크레인 단백질의 준비가 끝나면 우선적으로 휴먼 칼리크레인 재조합 단백질의 기질에 본원 실시예 화합물을 처리한다. 화합물의 처리농도는 1, 0.33, 0.11, 0.037, 0.012, 0.004, 0.001 mM 로 설정하고, 이 때, 화합물 미처리군 (DMSO 처리군)도 반드시 설정한다.
활성 평가에 사용한 휴먼 칼리크레인 1, 5, 7 및 14와 혈장 칼리크레인 단백질의 기질은 아래와 같다.
칼리크레인 1, 혈장 칼리크레인: 프롤린-페닐알라닌-알지닌-7-아미노-4-메틸쿠마린
칼리크레인 7: (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-알지닌―프롤린-라이신-프롤린-발린-글루타민-노발린-트립토판-알지닌-라이신 (2,4-다이나이트로페닐)-NH2
칼리크레인 5, 14 : t-부틸옥시카보닐-발린-프롤린-알지닌-7-아미노-4-메틸쿠마린
기질과 본원 화합물 처리군에 미리 준비한 활성활된 칼리크레인 단백질을 반응시킨다.
활성화된 칼리크레인 단백질의 최종 농도는 0.5 mg/mL 이고, 기질은 10 mM이다.
형광 플레이트 리더기 (Flexstation 3)를 이용하여 각각의 기질에 따라 380, 460 nm (excitation, emission) 또는 320, 405 nm (excitation, emission)의 파장으로 형광값을 측정한다.
화합물 미처리 시료의 형광값을 100 퍼센트로 변환 후 화합물 처리군의 각 농도별 처리 측정값을 상대적으로 변환하여 효소 활성도를 확인하였고, 다시 100에서 각각의 값들을 차감하여 본원 화합물의 칼리크레인 억제 활성도 값을 획득하였다. 이를 이용하여 실시예 화합물들의 IC50 값을 계산하였다.
평가 결과는 아래 표 1에 나타내었다.
IC50 (nM) 실시예
화합물 1 		실시예
화합물 3 		실시예
화합물 4 		비교예
화합물 1
칼리크레인 1 57 1030 169 618
칼리크레인 5 1300 166 525 4710
칼리크레인 7 52 28 46 115
칼리크레인 14 58 52 72 11400
혈장 칼리크레인 119 58 101 2480
표 1에서 확인되는 것과 같이, 본원 실시예 화합물 1, 3 및 4는 비교예 화합물에 비해 매우 적은 양으로도 칼리크레인 1, 5, 7, 14 및 혈장 칼리크레인의 발현을 50%까지 억제하는 것으로 확인된다. 따라서, 상기 결과로부터 본원 화합물의 현저히 우수한 칼리크레인 억제 효과 및 피부 질환에 대한 치료 효과가 확인된다.
2. 본원 화합물의 피부 질환 치료 효과 확인
(1) 귀 조직의 무게 감소 효과 확인
본원 화합물의 피부 질환 치료 효과를 확인하기 위하여 옥사졸론(oxazolone)으로 아토피 피부염을 유발하여 동물 모델로 사용하였다. 실험동물은 생후 6주령 된 암컷 BALB/c 마우스를 사용하였다.
실험동물을 온도 21 ± 2℃ 습도 50 ± 20%, 조명시간 12시간(07:00~19:00) 조건 하에 1주일간 순화시킨 후 실험에 사용하였으며, 실험기간 동안 음식과 물은 충분히 공급하였고, 실험동물이 자유롭게 먹을 수 있도록 하였다. 사육상자 및 급이기는 1회/주, 급수병은 2 회/주 빈도로 교환하였고, 사육기재는 소독액으로 세척한 후, 자외선 소독기를 이용하여 소독한 후 재사용하였다.
순화한 마우스의 몸무게 및 크기 등 특성이 유사한 마우스를 10 마리씩 4 개의 실험군으로 군분리하였다. 군분리한 마우스 전 개체는 첫 옥사졸론 적용 하루 전에 복부에 제모를 실시한 후 면도된 마우스 복부에 1% 옥사졸론 50 uL을 적용하여 감작하였고 1주일 후부터 0.2% 옥사졸론을 주 3회 적용하여 아토피 피부염을 유발시켰다.
실험군, 음성 대조군, 양성 대조군 세 개의 군에 대해서는, 아세톤/콘오일 (4:1)에 녹인 0.2% 옥사졸론 용액 25μL를 마우스의 귀 양쪽에 균일하게 도포하였다. 실험군 마우스에 대해서는 옥사졸론 도포 후, 본원 실시예 화합물 1을 PEG400/아세톤 (1:1)에 1%로 용해시켜 귀 양쪽에 25μL 투여하였다.
정상군 마우스 및 음성 대조군 마우스에는 아무것도 투여하지 않았으며, 양성 대조군 마우스에는 1%의 비교예 화합물 1을 실시예 화합물 1과 동일한 방법으로 투여하였다.
아토피 유도 전 후의 귀 무게 변화량 (mg)을 측정한 결과를 하기 표 2에 기재하였다.
정상군 음성 대조군 비교예
화합물 1
(양성 대조군)		 실시예
화합물 1
(실시예)
Δear weight (mg) 0.36 12.79 9.22 6.91
도 1은 아토피 피부염 유발 동물 모델에 대한 실시예 및 비교예에 따른 귀 무게 변화량을 도시한 그래프이다.도 1 및 표 2를 참조하면, 본원 실시예 화합물 1을 처리한 경우의 아토피 피부염이 유발된 귀 조직의 무게가 비교예 화합물 1을 처리한 경우 보다 25% 이상 더 감소된 것이 확인된다. 이는, 본원 화합물의 우수한 피부 질환 치료 효과에 의해 아토피 피부염에 의해 발생된 부종이 완화되었기 때문인 것으로 판단되며, 이로부터 아토피 피부염 등 염증성 피부 질환에 대한 본원 화합물의 현저히 우수한 치료 효과가 확인되었다.
(2) 혈청 내 IgE 농도의 감소 효과 확인
옥사졸론을 처리하여 아토피 피부염을 유도한 BALB/c 마우스 모델을 이용하여 본원 화합물의 피부 질환 치료 효과를 아래와 같이 확인하였다.부검 당일 얻어진 전혈에서 혈청을 분리하였고, 혈청은 1:25로 희석 후 사용하였다.
혈청내 IgE의 농도 측정을 위하여 우선, IgE 항체가 코팅된 96웰 플레이트에 스탠다드 커브를 생성하기 위한 스탠다드 샘플과 분석을 위한 혈청 샘플을 각각 100 mL씩 분주하고 실온에서 30분간 반응시켰다.
다음으로 3번 반복 세척하였고 100 mL의 1x 효소 항체 컨쥬게이트를 각 웰에 분주 후 차광 상태에서 실온에서 30분간 반응시켰다.
3번 반복 세척 후 100 mL의 크로모젠 기질 용액을 각 웰에 분주하고 실온에서 10분간 반응시켰으며 이 후, 반응정지 용액을 각 웰에 분주하였다.
마지막으로 플레이트 리더기를 이용하여 450 nm의 파장에서 발색 신호를 측정하였다.
혈청 내 IgE 농도(ng/ml)를 측정한 결과를 하기 표 3에 기재하였다.
정상군 비히클
(음성 대조군)		 비교예
화합물 1
(양성 대조군)		 실시예
화합물 1
(실시예)
IgE (ng/ml) 35.13 217.93 195.58 133.29
도 2는 아토피 피부염 유발 동물 모델에 대한 실시예 및 비교예에 따른 혈청 내 IgE 농도를 도시한 그래프이다.도 2 및 표 3을 참조하면, 본원 실시예 화합물 1을 처리한 경우의 혈청 내 IgE 농도가 비교예 화합물 1을 처리한 경우 보다 31% 이상 더 감소된 것이 확인된다. 이는, 본원 화합물의 우수한 피부 질환 치료 효과에 의해 다양한 피부 질환의 발생에 관여하는 IgE 분비가 억제되었기 때문인 것으로 판단되며, 이로부터 아토피 피부염 등 알레르기성 피부 질환에 대한 본원 화합물의 현저히 우수한 치료 효과가 확인되었다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pat00053

    여기에서,
    A는 치환 또는 비치환된 C3-10 시클로알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 고리 형성 원자로 포함하는 치환 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로시클로알킬이고,
    R1은 1개 이상 3개 이하의 할로겐으로 치환된 메틸기이고,
    a는 1 이상 3 이하의 정수이다.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2-1로 표시되는 것인, 화합물:
    [화학식 2-1]
    Figure pat00054

    여기에서,
    X1은 (CH2)m, NR2, O, S, SO, SO2 또는 NSO2R3이고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    m은 0 이상 3 이하의 정수이고,
    R4는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-10 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 시아노, C1-10 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고, b는 0 이상 5 이하의 정수이며,
    R1 및 a는 제1 항에서 정의한 것과 동일하다.
  3. 제1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2-2로 표시되는 것인, 화합물:
    [화학식 2-2]
    Figure pat00055

    여기에서,
    X1은 (CH2)m, NR2, O, S, SO, SO2 또는 NSO2R2이고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    m은 1 이상 3 이하의 정수이고, n은 0 이상 3 이하의 정수이고,
    R4는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-10 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 시아노, C1-10 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고, b는 0 이상 5 이하의 정수이고,
    R1 및 a는 제1 항에서 정의한 것과 동일하다.
  4. 제1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 3-1 내지 3-14 중 선택되는 어느 하나로 표시되는 것인, 화합물:
    [화학식 3-1] [화학식 3-2]
    Figure pat00056
    Figure pat00057

    [화학식 3-3] [화학식 3-4]
    Figure pat00058
    Figure pat00059

    [화학식 3-5] [화학식 3-6]
    Figure pat00060
    Figure pat00061

    [화학식 3-7] [화학식 3-8]
    Figure pat00062
    Figure pat00063

    [화학식 3-9] [화학식 3-10]
    Figure pat00064
    Figure pat00065

    [화학식 3-11] [화학식 3-12]
    Figure pat00066
    Figure pat00067

    [화학식 3-13] [화학식 3-14]
    Figure pat00068
    Figure pat00069

    여기에서, R1 및 a는 제1 항에서 정의한 것과 동일하다.
  5. 제1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 것인, 화합물:
    [화학식 4]
    Figure pat00070

    여기에서, R1은 제1 항에서 정의한 것과 동일하다.
  6. 제1 항에 있어서,
    R1은 CHX2이고, X는 각각 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I인 것인, 화합물.
  7. 제1 항에 있어서,
    R1은 CHF2인 화합물.
  8. 제1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물군 1 중 어느 하나로 표시되는 것인, 화합물:
    [화합물군 1]
    Figure pat00071
    Figure pat00072
    Figure pat00073
    Figure pat00074
    Figure pat00075
    Figure pat00076
    Figure pat00077
    Figure pat00078
    Figure pat00079
    Figure pat00080
    Figure pat00081
    Figure pat00082
    Figure pat00083
    Figure pat00084
    .
  9. 제1항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 피부 질환은 아토피성 피부염, 건선, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 상피 과각화증, 극세포종, 소양증, 습진, 백반증, 두드러기, 루푸스, 모공성 홍색비강진, 장미색 비강진, 유건선, 태선모양잔비늘증, 편평태선, 광택태선, 포진성 피부염, 각질하농포성피부증, 구위피부염, 알레르기성 피부염, 자가감작성 피부염, 베체트병, 여드름 및 주사비로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인, 조성물.

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