KR19990022740A - C-4' 변형 아데노신 키나아제 억제제 - Google Patents

C-4' 변형 아데노신 키나아제 억제제 Download PDF

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서지 에이치 보이어
마크 디 에리온
비마라오 지 우갈카
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폴 케이. 라이킨드
겐시아 시커 코포레이션
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Abstract

본 발명은 아데노신 키나아제 억제제와 아데노신 키나아제 억제제로써의 활성을 갖는 C-4' 변형피롤로[2, 3-d]피리미딘과 피라졸로[3, 4-d]피리미딘 뉴클레오사이드 유사체에 관한 것이다. 본 발명은 퓨라노오즈(당) 부분의 C-4' 위치에 영 혹은 두개의 치환을 갖는 이러한 종류의 뉴클레오사이드 유사체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 심혈관과 뇌혈관(cerebrovasculr) 질병, 염증 그리고 아데노신의 국부적 농도를 증가시킴으로써 조절되는 다른 질병들의 치료에 사용되는 전기 아데노신 키나아제 억제제의 제조 및 용도에 관한 것이다.

Description

C-4' 변형 아데노신 키나아제 억제제
본 발명은 아데노신 키나아제 억제제와 아데노신 키나아제 억제제로써의 활성을 C-4' 변형 피롤로[2,3-d]피리미딘과 피라졸로[3,4-d]피리미딘 뉴클레오사이드 유사체에 관한 것이다. 본 발명은 퓨라노오즈(당) 부분의 C-4'위치에 영 혹은 두개의 치환을 갖는 이러한 종류의 뉴클레오사이드 유사체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 심혈관과 뇌혈관(cerebrovascular) 질병, 염증 그리고 아데노신의 국부적 농도를 증가시킴으로써 조절되는 다른 질병들의 치료에 사용되는 전기 아데노신 키나아제 억제제의 제조 및 용도에 관한 것이다.
본 출원은 1991년 12월 23일자 출원된 미국출원번호 07/812,916의 일부계속 출원이며, 전기 선출원은 1991년 1월 23일자 출원된 미국출원번호 07/647,117의 일부계속출원이다. 또한, 미국출원번호 07/647,117은 1990년 1월 18일 출원된 미국출원번호 466,979의 일부계속출원이고 전기 1990년의 선출원은 1989년 9월 15일 출원된 미국출원번호 408,707의 일부계속출원이다. 본 출원은 또한 미국출원번호 08/191,282의 일부계속출원이다. 이들 출원은 본 명세서에 인용문헌으로 개시되어 있다.
발명의 배경
아데노신은 다양한 세포내 과정에서 주요역할을 수행하는 내부적으로 생성되는 분자이다. 이것은 면역기능을 억제하고, 마스트셀(알러지반응에 관계된)의 활성을 증가시키며, 뉴트로필의 산소 자유 라디칼 생성을 억제하는 혈관이완제이며; 항부정맥약이며; 억제 신경전달물질이다. 아데노신은 나중에 에너지를 이용하는 대사반응 혹은 기계적인 일(예로서 근육수축)에 사용될 에너지를 저장하기 위해 모든 세포가 이용하는 아데노신 트리포스페이트(ATP)로 인산화된다. 세포밖 아데노신은 종종 세포내 ATP풀의 파괴로 생성되어, 거의 모든 세포 표면에 위치한 세포밖 아데노신 수용체의 활성화를 통해 다양한 약리학적 반응을 일으킨다. 예를 들어, 아데노신은 혈관이완, 혈소판 응집억제, 그리고 심장에 미치는 네가티브 변력성(negative inotropic), 변시성(chronotropic), 도모트로픽 효과를 포함하는 다양한 심혈관 관련 효과를 나타낸다. 아데노신은 또한 프리시냅틱 뉴우런에서 분비되는 신경전달물질의 억제하고; 뇌와 척수에서의 포스트시냅틱 뉴우런 점화(firing)를 억제하며; 염증부위에서, 뉴트로필의 내피세포에의 유착을 억제하고, 뉴트로필의 산소 자유라디칼 생성을 억제하는 등의 효과를 중추 신경계에서 나타낸다.
세포밖 아데노신을 증가시키는 화합물을 특히 어떤 조건하에서 살아있는 유기체에 유용하다. 예를 들어 아데노신 수치를 증가시키는 화합물은 염증, 관절염, 급발작(seizures), 간질(epilepsy) 그리고 그 외 신경학적 이상상태와 같이 아데노신 수치의 증가에 의해 이득을 보는 이상상태 뿐만 아니라 발작(stroke)같은 허혈성 질병의 치료와도 관련되어 있다. 이러한 화합물들은 또한 근육이완제로써의 통증치료와 수면유도에 유용하다.
아데노신 키나아제는 AMP로의 아데노신 인산화를 촉매하는 세포질 효소이다. 아데노신 키나아제의 억제는 잠재적으로 세포의 아데노신 이용능력을 감소시켜 약리학적으로 활발한 세포 외부의 아데노신을 증가시킬 수 있다. 그러나, 아데노신 농도의 조절은 복잡하며, 각기 서로 다른 반응속도(kinetic properties)와 조절기작을 가지는 다른 아데노신 대사효소를 동반한다. 아데노신은 또한 아데노신 디아미나제(ADA)에 의해 이노신으로 탈아민화될 수 있고, S-아데노실호모시스테인(SAH) 히드로라아제에 의해 L-호모시스테인과 축합하여 SAM이 될 수 있다. 아데노신 농도조절에 있어서 이러한 효소들의 역할은 우세한 생리적 상태에 따라 다르며, 조직에 특이(specific)적이고 충분히 알려져 있지 않다.
피롤로[2,3-d]피리미딘과 피라조롤[3,4-d]피리미딘 유사체를 포함하는 수많은 뉴클레오사이드에 대해 아데노신 키나아제의 억제능이 측정되었으나, 800nM이상의 Ki' 값을 갖는 것으로 보고되었다(Caldwell and Henderson, Cance, Chemother. Rep., 2:237-46(1971); Miller et al., J. Biol. Chem., 254:2346-52(1979)). 몇몇 화합물은 100nM 이하의 Ki' 값을 가지는 아데노신 키나아제의 잠재적 억제제로서 보고되었다. 이러한 것들에는 퓨린 뉴클레오사이드인 5'-아미노-5'-데옥시 아데노신(Miller et al.)과 1,12-비스(아데노신-N6-yl)도데칸(Prescott et al., Nucleosides Ncleotides, 8:297(1989)); 피롤로피리미딘 뉴클레오사이드, 5-요도튜베르신 (Henderson et al., Cancer Chemotherapy Rep. Part 2, 3;71-85(1972); Bontemps et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80:2829-33(1983); Davies et al., Biochem. Pharmacol., 35:3021-29(1986)) 및 5'-데옥시-5-요도튜베르시딘(Davies et al., Biocchem. Pharmacol., 33:347-55(1984) and 35:3021-29(1986))이 있다.
이러한 화합물 중 일부는 아데노신 키나아제 억제가 세포의 아데노신 농도를 증가시킬 수 있는지에 대한 여부를 측정하는데 사용되었다. 쥐의 카디오미오 사이트에서, 2'-디옥시코포미신에 의한 아데노신 디아미나아제의 억제는 세포로부터의 아데노신 분비에 아무런 영향을 미치지 않는 것으로 보고되었다. 이에 비해, 5'-아미노-5'-데옥시아데노신에 의한 ADA와 아데노신 키나아제의 동시억제는 6배의 아데노신 분비증가의 결과를 보였다(Zoref-Shani et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 20:23-33(1988)).
아데노신 키나아제 억제제만으로의 효과는 보고되지 않았다. 유사한 결과가 분리한 기니아피그 심장의 경우에서 보고되었다; 이들 연구에서 탈아미노화의 억제를 위한 EHNA가 있을 때, 관류액(perfusion medium)에 5'-아미노-5'-데옥시아데노신을 첨가하면 아데노신 분비를 15배 증가시키는 것으로 보고되었다(Schrader in Regulatory Function of Adenosine; (Bern et al.) eds. pp. 133-156(1983)). 이러한 효과는 ADA 억제가 없을 때 분명하지 않았으며, 5-요도튜베르신만으로 관류된 쥐의 분리 심장을 이용한 다른 연구에서 정상산소 상태하에서(Newby et al., Biochem. J., 214:314-323(1983)), 혹은 저산소, 무산호 또는 허혈상태에서 (Achtenberg et al., Biochem. J., 235:13-17(1986)) 관류액의 어데노신 농도증가가 없는 것으로 보고되었다. 다른 연구에서, 아데노신 분비가 배양중인 뉴로블라스토마 세포에서 측정되어, 아데노신 키나아제가 결핍된 변이구(AK-)에서의 아데노신 분비양과 비교되었다. 이 연구에서 사용된 AK세포는 가속도로 아데노신을 분비하며; 배양배지에서의 아데노신 농도는 정상세포에 비해 증가되는 것으로 보고되었다(Green, J. Supramol. Sructure. 13;175-182(1980)). 쥐와 기니아피그의 뇌 슬라이스에서, 아데노신 흡수는 아데노신 키나아제 억제제인 5-요도튜베르시딘과 5'-데옥시-5-요도튜베르시딘에 의해 억제되는 것으로 보고되었다(Davis et al., Biochem. Pharmacol., 33:347-55 (1984)). 그러나 흡수 억제와 인산화를 통한 세포내 포획이 반드시 세포외 아데노신을 증가시키는 것은 아니다. 왜냐하면 아데노신은 다른 대사 경로로 들어갈 수 있고, 인산화되는 아데노신의 백분율은 제거되는 총 아데노신의 양에 비해 유의할 만한 수준이 되지 않기 때문이다.
아데노신과, 5-요도튜베르시딘을 포함하는 아데노신 분해 억제제들의 효과는 개의 심장이 국소빈혈과 재관류의 영향을 받는 실험모델에서 측정되었으며; 5-요도튜베르시딘은 불일치한 효과를 갖는 것으로 보고되었다(Wu, et al., Cytobios, 50:7-12 (1987)).
비록 아데노신 키나아제 억제제인 5'-아미노-5'-데옥시아데노신과 5-요도튜베르시딘이 실험모델에서 널리 이용되어 왔지만, 5'-아미노-5'-데옥시아데노신이 탈아미노화가 되기 쉽다는 점 그리고 그에 따른 잠재적으로 짧은 반감기와 5-요도튜베르시딘의 독성은 이들의 임상적 이용을 제한하였으며, 이들 화합물에 근거한 해석을 제한하는 것 같다. 공지의 피롤로[2,3-d]피리미딘, 5-요도튜베르시딘 그리고 5'-데옥시-5-요도튜베르시딘은 마우스에서 명백한 일반 무기력증과 자발운동력감소를 유발시키는데 이는 골격근의 이완으로 해석되고; 마우스에서 저온증을 유발시키며; 마취시킨 쥐에서 혈압과 심장 박동수를 저하시키는 것으로 보고되었다(Daves et a., Biochem. Pharmacol., 33:347-55(1984) and 35:3021-29(1986); and U.S. Patent No. 4,455,420)). 이들 화합물들의 골격근에 대한 효과는 충분히 기록되지 않은 반면, 다른 효과는 확실히 유독한 것으로 여겨진다.
아데노신 키나아제 억제제의 기작과 효과에 관한 최근의 인용문헌에는 Keil et al., Life Sciences 51:171-76(1992); Zhang et al., J.Phamacol. Exper. Ther. 264(3): 1415(1996); Phillis et al., Life Sciences, 53:497-502 (1993); Sciotti et al., J. Cerebral Blood Flow Metab., 13:201-207 (1993); Pak et al., Soc. for Neuroscience Absl, 20;149.2(1994); White, Soc. Neurosci. Abs., 20:308.9 (1994); and Firestein et al., J. Immunology 154:326-34(1995)가 있다. 일반적으로, 이들 인용문헌들은 아데노신 키나아제 억제제들이 한 부류로서 뇌기능에 있어 어떤 역할을 수해하고 급발작(seizures)과 같은 신경학적 이상상태의 치료에 대한 전망을 제시하고 있다. 필리스(Phillis) 등의 인용문헌에서 공지의 아데노신 키나아제 억제제인 5-요도튜베르시딘은 허혈성 뇌손상을 확실히 방해하지 못함을 지적하고 있다. 케일(Keil) 등은 아데노신 키나아제가 자극, 특히 통증(antinociception)에 대한 신경계 반응의 매개에 결정적 역할을 수행함을 발표했지만 그러한 방법에 의한 내부생성 아데노신 농도의 조절은 더 많은 연구가 필요한 복잡한 과정임을 덧붙였다.
따라서, 선택적이고 잠재성이 있으며 생체에 사용할 수 있는 유용한 반감기를 가지는 아데노신 키나아제 억제제, 즉 내부 생성 아데노신 키나아제의 활성에 이롭게 영향을 끼치거나 그의 활성을 조절하여 세포의 아데노신 농도를 증가할 수 있는 화합물에 대한 개발의 필요성이 있어왔다. 본 발명의 화합물들은 이러한 특징을 가지는 적절한 아데노신 키나아제 억제제이다.
본 발명의 요약
본 발명은 아데노신 키나아제 억제제로써의 활성을 가지면서 퓨라노오즈 부분 C-4' 위치에 영 혹은 두개의 치환기를 가지는 신규의 피롤로[2,3-d] 피리미딘 혹은 피라졸로[3,4-d]피리미딘 뉴클레오사이드 유사체를 제공한다. 바람직한 치환기는 히드록시메틸, 아미노메틸, 그리고 메틸이다. 가장 바람직한 화합물은 두 치환기가 모두 동일하되 둘 다 메칠이 아닌 화합물, 또는 두 치환기 모두는 시클로프로필 같은 작은 고리를 형성하는 화합물이다. 퓨라노오즈 부분뿐만 아니라 추가된 비대칭탄소가 본 발명의 화합물 예를 들어 치환된 헤테로시클릭 피롤로[2,3-d] 피리미딘 혹은 피라졸로[3,4-d]피리미딘 고리에 존재할 수 있다. 그 결과로 만들어지는 모든 이성질체(isomers), 에난티오머(enantiomers), 그리고 디아스테레오머(diastereomers)는 본 발명의 범위에 속한 것으로 간주한다.
이러한 화합물들은 공지의 다른 아데노신 키나아제 억제제와 비슷하거나 훨씬 뛰어난 잠재성을 갖는 선태적 아데노신 키나아제 억제제이다. 또한, 이 화합물들은 특히 간기능과 연관하여 무독성이다. 본 발명은 화합물 자체, 이들 화합물들의 제조 및 이들 화합물들의 생체내 및 실험실적 조건(in vivo, in vitro)에서의 아데노신 키나아제 억제활성에 관한 것이다. 본 발명의 다른 목적은 생물계에서 아데노신 농도를 높이기 위한 이들 화합물의 임상적 용도를 제공한다. 예를 들어 아데노신 키나아제의 생체내 억제는 아데노신 인산화를 방해하여, 내부생성 아데노신의 국부적 농도를 높이는 결과를 초래한다.
본 발명의 화합물은 증가된 약학적 선택성, 효능성, 생물학적 이용성, 제조의 용이성 그리고 화합물 안정성과 같은 약학적 이용에 유리한 잇점을 가진다.
본 발명의 화합물은 국부적으로 증가된 아데노신 농도가 유익되는 의학적 상태를 치료하기 위해 임상적으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 염증, 관절염, 급발작, 간질 그리고 그외 다른 신경학적 이상상태와 같이 아데노신 농도 증가에 의해 이익을 받는 의학적 상태 뿐만이 아니라, 발작 같은 허혈성 질병의 치료를 목적으로 한다. 이들 화합물은 또한 근육 이완제로서 통증치료와 수면 유도에 유용하다.
본 발명은 또한 약물전구체와 약학적으로 허용되는 상기 화합물들의 염, 그리고 약물 투여 경로에 적합하면서도 약학적으로 허용되는 담체와 혼합된 상기 화합물을 치료에 효과적인 양으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
용어의 정의
하기 용어들은 일반적으로 다음과 같은 의미를 가진다.
용어 아릴은 콘쥬게이션(conjugated) pi 전자계를 가진 적어도 한 개 갖는 방향족 그룹을 일컫는 것으로써, 예를 들어 카보시클릭 아릴, 헤테로시클릭 아릴, 그리고 비아릴 그룹을 포함하며, 이들 모두는 선택적으로 치환될 수 있다. 카보시클릭 아릴 그룹은 페닐과 같이 방향족 고리를 구성하는 모든 원소들이 탄소인 그룹이다. 또한, 선택적으로 치환된 페닐 즉 바람직하게는 페닐 또는 하나 내지 세 개 치환기 바람직하게는 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일록시, 할로겐, 시아노, 퍼할로 저급 알킬, 저급 아실아미노, 저급 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 카복사미도 및 설파미도로 치환된 페닐이 포함된다. 나아가서는 산소, 황 혹은 질소 같은 하나 혹은 그 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하는 5 혹은 6원자 헤테로시클릭 아릴고리 혹은 카보시클릭 고리가 결합된 페닐고리가 포함된다.
헤테로시클릭 아릴 그룹은 방향족고리에서 고리 원자로써 하나에서 네개까지의 이종원자를 가지고 나머지 고리원자들은 탄소원자인 그룹이다. 적당한 이종원자는 산소, 황 그리고 질소 포함하며, 모두 선택적으로 치환된 퓨라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴 등을 포함한다.
선택적으로 치환된 퓨라닐은 2-혹은 3-퓨라닐, 또는 바람직하게는 저급 알킬 혹은 할로겐으로 치환된 2-혹은 3-퓨라닐을 나타낸다. 선택적으로 치환된 피리딜은 2,-,3- 혹은 4-피리딜, 또는 바람직하게는 저급 알킬 혹은 할로겐으로 치환된 2,-,3- 혹은 4-피리딜을 나타낸다. 선택적으로 치환된 티에닐은 2- 혹은 3-티에닐, 또는 바람직하게는 적브 알킬 혹은 할로겐으로 바람직하게는 치환된 2- 혹은 3-티에닐을 나타낸다.
용어 비아릴은 상기에서 정의된 카보시클릭 아릴 혹은 헤테로시클릭 아릴의 오토, 메타, 파라, 바람직하게는 파라위치로 치환된 아릴을 나타낸다. 비아릴은 또한 -C6H4-Ar로 표시되며, 이때의 Ar는 아릴을 나타낸다.
용어 아랄킬은 아릴그룹으로 치환된 알킬그룹을 일컫는다. 적절한 아랄킬 그룹은 벤질, 피코릴 등을 포함하며 선택적으로 치환된다.
유기 라디칼이나 화합물과 연관되어 본 명세서에서 언급된 용어 저급은 각각 7을 포함한 7개까지, 바람직하게는 4를 포함한 4개까지, 그리고 가장 바람직하게는 하나 혹은 두개의 탄소원자를 가진 것으로 정의된다. 이러한 그룹은 직선쇄 혹은 분지쇄일 수 있다.
용어 (a) 알킬 아미노, (b) 아릴아미노, 그리고 (c) 아랄킬아미노는 -NRR'을 각각 일컫는다. 이때, (a) R은 알킬이고 R'은 수소, 아릴 혹은 알킬; (b) R은 아릴이고 R'은 수소 혹은 아릴 및; (c) R은 아랄킬이고 R'은 수소 혹은 아랄킬이다.
용어 아실아미노는 RC(O)NR'을 일컫는다.
용어 카보닐은 -C(O)-를 일컫는다.
용어 아실은 RC(O)-를 일컬으며, 이때 R은 알킬, 아릴, 아랄킬 혹은 알케닐이다.
용어 카복사미드 혹은 카복사미도는 -CONR2를 일컬으며, 이때 각각의 R은 독립적으로 수소, 저급 알킬 혹은 저급 아릴이다.
용어 알킬은 선택적으로 하나 혹은 그 이상의 이종원자를 가지는 직선쇄, 분지쇄 및 시클릭 그룹을 포함하는 포화 지방족을 일컫는다.
용어 알케닐은 적어도 한 개의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 산소, 황 혹은 질소 같은 이종원자를 한개 혹은 그 이상 선택적으로 포함하는 직선쇄, 분지쇄 혹은 시클릭 그룹을 포함한다.
용어 알키닐은 적어도 한 개의 탄소-탄소 삼중결합을 가지며, 산소, 황 혹은 질소 같은 이종원자를 한 개 혹은 그 이상 선택적으로 포함하는 직선쇄, 분지쇄 혹은 시클릭 그룹을 포함한다.
용어 아미디도는 -C(NH)NH2를 일컫는다.
용어 아미독시모는 -C(NOH)NH2를 일컫는다.
용어 구아니디도는 -NR1CN(R2)NR3R4를 일컬으며, 이때 R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 수소, 알킬 혹은 아릴 그룹이다.
용어 아미노구아니디노는 -NR1NR2CN(R3)NR4R5를 일컬으며, 이때 R1, R2, R3, R4및 R5는 독립적으로 수소, 알킬 혹은 아릴 그룹이다.
용어 우레이도는 -NR1C(O)NR2R3를 일컬으며, 이때 R1, R2및 R3는 독립적으로 수소, 알킬 혹은 아릴 그룹이다.
용어 카르복실산은 -COOH를 일컫는다.
용어 아실구아니디노는 -C(O)NR1CN(R2)NR3R4를 일컬으며, 이때 R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 수소, 알킬 혹은 아릴 그룹이다.
용어 머캅토는 SH 혹은 그의 상호변이성체 형태(tautomeric form)를 일컫는다.
용어 알킬렌은 지방족 라디칼로 포화된 2가의 직선쇄 혹은 분지쇄를 일컫는다.
용어 술폰아미도는 -SO2NHR을 의미하며, 이때 R은 수소 혹은 저급 알킬이다.
용어 N-술포닐아민은 -NHSO2R을 의미하며, 이때 R은 플로로, 저급 퍼플로로알킬 혹은 저급 알킬이다.
용어 N-아실화 술폰아미드는 -SO2NHCOR을 일컬으며, 이때 R은 저급 알킬 혹은 저급 퍼플로로알킬이다.
용어 염기성 질소는 일반적으로 알킬아민의 질소원자를 일컬으며, 수용액에서 짝산의 pKa가 9에서 11의 범위에 있는 화합물을 내포한다.
용어 약물 전구체는 약물보다 낮은 고유활성을 갖지만, 생물계에 투양되었을 때 자발적인 화학 반응 혹은 효소 촉매 반응이나 대사반응에 의한 결과로서 약물이 되는 화합물을 일컫는다. 본 명세서에서는 그 예로서 포함된 아실 에스테르, 카보네이트, 그리고 우레탄 같은 다양한 약물전구체가 인용되어 있다. 본 명세서에서 명시된 그룹은 하나의 예에 지나지 않으며, 당해기술 분야에서 통상의 지식을 가진 공지의 다른 다양한 약물 전구체를 제조할 수 있을 것이다. 그러한 약물 전구체들은 본 발명의 범주에 속한다.
용어 약학적으로 허용되는 염은 유기산 혹은 무기산과 본 발명의 화합물의 조합에서 파생된 화합물의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 자유 염기 형태와 염 형태 모두 유용하다. 수용성 부여 그룹은 정맥주사에 적합한 pH값 (pH4에서 pH10)에서 적어도 10배, 바람직하게는 100배로 억제제의 용해도를 증가시키는 그룹이다. 실제로, 염 형태의 이용은 염기형의 이용은 그 효과에 있어 동일하다. 그리고 이 두형태 모두 본 발명의 범주에 속한다.
용어 치료는 질병 혹은 관련된 징후의 치료나 개선을 위한 본 발명의 화합물의 예방적 혹은 치료적으로의 투약을 포함하며, 본 발명 화합물들의 투약에서 획득되거나 파생된 잇점을 포함한다.
본 발명의 상세한 기술
본 발명은 하기 식 1로 표시되며, 아데노신 키나아제 억제제로서의 활성을 갖는 C-4' 변형 피롤러[2,3-d]피리미딘과 피라졸로[3,4-d]피리미딘 뉴클레오사이드 유사체 및 약학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
A 및 B는 모두 수소이거나, 각각 독립적으로 알케닐 (CH2)nQ 그룹이며(이때, n은 1 내지 4이고, Q는 수소, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아미노, 아지도 혹은 할로겐이다); 혹은 A와 B는 하나가 되어 3 내지 6개 탄소로 구성된 고리를 형성하고(이때, 고리는 산소와 질소에서 선택된 0 내지 3개 이종원자를 포함하고, 선택적으로 상기 Q로 치환된다);
D는 할로겐, 아릴, 아랄킬, 알킬, 알케닐, 잘소, 산소 혹은 황의 이종원자를 선택적으로 1개 또는 그 이상 포함하는 알키닐, 할로알킬, 시아노 혹은 카보사미도이며;
E는 없거나(Y가 질소인 경우); 수소, 할로겐 또는 알킬(Y가 탄소인 경우)이고;
F는 알킬, 아릴, 아랄킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬치오, 아릴치오 혹은 아랄킬치오이며;
G는 수소 혹은 할로겐이고;
Y는 탄소 혹은 질소이며; 및,
Z1과 Z2는 독립적으로 수소 또는 아실이거나, 하나가 되어 형성된 시클릭 카보네이트를 나타낸다.
바람직하게, A와 B는 동일하지만 둘다 메틸은 아니며, 가장 바람직하게는 수소이거나 (CH2)nQ(n은 1이고, Q는 히드록시 혹은 아미노이다)이다. 또한, 바람직한 화합물은 A와 B가 하나가 되어 0 혹은 1개 이종원자를 가지는 탄소수 3 내지 4의 고리를 형성하는 화합물이다. A와 B가 같지 않을 때, 이들은 메틸, CH2OH, CH2CH3및 CH2NH2로 구성되는 그룹에서 선택된다. 바람직하게, Z는 수소이거나, 약물전구체 형태에서는 아실 혹은 카보네이트 에스테르가 바람직하다.
바람직하게, D는 할로겐, 헤테로시클릭 아릴, 페닐 혹은 치환된 페닐이며;
E는 없거나(Y가 질소인 경우), 바람직하게 수소(Y가 탄소인 경우)이고;
G는 바람직하게 수소이며;
F는 할로겐, 아미노, 아릴아미노, 혹은 헤테로시클릭 아릴 아미노이며, 가장 바람직하게는 페닐아미노 혹은 치환된 페닐아미노이다. 바람직한 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 혹은 수용성을 증가시키는 염기성 혹은 산성 작용기를 가지는 알킬아미노이거나 그외 다른 그룹이다. 가장 바람직한 치환은 페닐아미노의 파라 위치에서 이루어진다. 예를 들어, 본 발명의 바람직한 화합물은 F가 페닐아미노이면서, 그의 파라위치에 할로겐(예로서 플루오린)이나 수용성 증진 그룹이 치환된 것을 포함한다.
수용성을 증가시키는 아릴아미노 혹은 페닐아미노(그룹 F)의 치환예는 식(CH2)rT로 표시되는데, 이때의 r은 0에서 3이며, T는 하나 또는 그 이상의 질소원자; N-술폰화 아미노; 아미독시모; N-아미노구아니디노; 아미디노; 구아디니노; 아실구아니디노; 아미디노, 구아니디노 혹은 아미노구아니디노의 시클릭 유도체; 헤테로시클릭 아릴 그룹; 또는 적어도 한개의 염기성 질소와 선택적으로 한개나 그 이상의 산소를 포함하는 5 내지 6원(員)의 알리시클릭 고리를 포함하는 탄소수 0∼16의 알킬사슬이며, 이는 선택적 CONVV'로 치환된다(각 V는 독립적으로 알킬사슬이며, 이들 중 적어도 하나는 한개나 그 이상의 염기성 질소와 선택적으로 산소 원자를 포함한다. 혹은, V는 V'는 하나가 되어 적어도 한 개의 염기성 질소와 선택적으로 한개 혹은 그 이상의 산소 원자를 포함하는 6원환을 형성한다). 아울러, 수용성 그룹 T는 술폰산, 카르복실산, 스쿠아르산 유도체, 5-테트라조일릴, 그리고 카르복실산 그룹의 다른 생물학적등입체치환(bioisostericreplacements) 같은 음이온 그룹이 될 수 있는데 카리니(Carini) 등(Carini et al. J. Med. Chem 34,2525(1991))과 인용된 문헌들에 명시된 하기 화합물에 한정되지 않는다. 유사한 치환이 수용성을 높이기 위해 그룹 D에 행해질 수 있다.
하기 혹은 다른 방법에 따라 제조된 본 발명의 화합물은 두가지 디아스테레오머 형태(diastereomeric form)로 제공될 수 있다. 보통, 반응 혼합물에서 한 형태가 우세하지만 두 형태 모두 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명의 화합물의 약물 전구체는 본 출원의 범주에 포함된다. 이러한 약물 전구체는 당 고리의 히드록실 그룹의 에스테르화에 의해 제조될 수 있다. 수용성을 증가시키는 에스테르 유도체가 특히 바람직하다.
아데노신 키나아제 억제제의 합성
본 발명의 화합물은 몇 가지 반응 과정으로 제조될 수 있다. 합성 경로의 예는 하기 명시되어 있다.
본 발명의 화합물의 합성은 다음의 단계로 구성된다: (A) 탄수화물 2의 제조, (B) 헤테로사이클 3의 제조, (C) 탄소화물과 헤테로사이클의 결합에 의해 보호된 중간체 4의 제조, (D) 헤테로사이클과 탄수화물에 있는 치환기의 변형, 및 (E) 보호기의 제거(과정 1). 각 단계는 하기에 기술한다.
(A) 탄수화물의 제조
식 2의 4-치환 탄수화물은 식 1 화합물 합성에 사용되며, A와 B는 둘다 수소이거나 메틸, 아지도메칠, 아미노메틸, 아릴아미노메틸, 알콕시메틸, 히드록시메틸 혹은 알킬치오메틸에서 독립적으로 선택된다. 식 2의 탄수화물은 공지의 메틸 2,3-O-메틸에틸리덴퓨라노사이드 5에서 제조된다(과정2). 레너드 등 (Leonard N.J. et al. J. Heterocycl. Chem. 3, 485(1966). Snyder J.R. et al. Carbohydr Res 163, 169(1987))의 방법에 의해 5-알콕시그룹은 5에 도입되어 6이 된다. 5-데옥시, 아지도, 아미노, 알킬아미노, 알킬치오 그리고 알콕시 탄수화물은 먼저 5-히드록시 그룹을 이탈기 L, 바람직하게는 메실레이트, 토실레이트, 트리플로로메탄술포네이트 혹은 할라이드로 변형시킴으로써 얻어진다. 친핵체, 예를 들면 히드라이드, 알킬아민, 디알킬아민, 알킬머캅탄, 알코올 혹은 아자아드나 보호된 아민 같은 다른 아민 전구체와 7을 반응시키면 식8 중간체가 만들어진다. 그런다음 당업계에서 통상의 기술을 가진 자에게 널리 공지된 방법(Green T.W.,Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley Sons, New York(1981))에 따라 이소프로피리덴은 반응성이 적은 보호 그룹 바람직하게는 벤질로 치환된다.
A가 히드록시메틸인 식 1 화합물의 탄수화물은 베이커 등(Barker R. et al.J.Org Chem. 26,4605(1961)의 방법에 의해 제조되어 나중에 A'이 바람직하게는 벤질로 보호된 히드록시메틸인 식 9의 화합물로 전환된다.
식 2의 탄수화물은 과정 3에 나타낸 방법에 의해 바람직하게 제조된다. 메틸글리코시드 9는 산이나 루이스 산, 바람직하게는 보론트리플로라이드-디에틸 에테레이트 존재하에 치올 혹은 디치올, 바람직하게는 1,3-프로판디치올과 반응하여 디치오아세탈 10을 제조한다. 생성된 알코올은 공지의 방법과 시약, 예를 들면 피리디늄 디크로메이트, 피리디늄 클로로크로메이트, 모팟(Moffat)산화, 황 트리옥사이드-피리딘 바람직하게는 스원(Swern) 산화에 의해 케톤 11을 제조한다. 유기금속 B'-M, 바람직하게는 유기리튬을 킬레이션 조절하에 첨가하여, 입체선택적으로 3차 알코올 12를 제조한다. 디치오아세탈 보호 그룹은 요도메탄과 무기염기, 바람직하게는 칼슘카보네이트와 치오아세탈의 반응을 수반하는 페티존(Fetizon)의 개량방법(Fetizon M. et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm. 382(1972))으로 제거한다. 또는 N-할로석기니미드, 구리염, 수은염, 은염같은 시약을 사용하는 기타 디치오아세탈 보호그룹의 탈피방법이 알려져 있다. 그러나, 이러한 산화과정은 치오에테르, 아자이드 혹은 아민 같은 작용기를 포함하는 화합물에 대해서는 이용되지 않는다.
또한 두번재 4-C-치환기는 요세예프(Youssefyeh) 등의 방법(Youssefyeh R. D. et al. J. Org Chem. 44(8), 1301(1979))으로 도입될 수 있다. 이 과정에서 친 전자체 B1+로 식 15의 알데히드를 알킬화시키고, 환원시켜 화합물 16을 제조한다(과정4). 알데히드는 바람직하게는 소듐 페리오데이트에 의한 헥소퓨라노오즈 13의 산화적 절단, 또는 바람직하게 모팟 산화를 이용한 퓨라노시드 14의 일차 알코올의 산화로부터 획득된다. 식 16 화합물을 얻는 다른 방법은 존슨(Johnson) 등의 방법(Johnson C. R. et al. J. Org Chem. 59(20), 5854(1994))을 이용하는 것이다.
A=B=H인 식 1 화합물의 탄수화물은 적절히 보호된 식 2 A'=B'=H인 탄수화물을 이용하여 제조된다. 이 탄수화물은 당 업계에서 공지된 방법(Greene T.W., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley Sons, New York(1981))에 따라 에리트로퓨라노오즈로부터 쉽게 얻어진다. 이 탄수화물은 또한 해당 락톤의 환원(N. Cohen et al. J. Am. Chem. Soc. 105,3661,(1983))으로 쉽게 얻어진다.
A와 B가 시클로프로필 같은 고리를 형성하는 식 2의 탄수화물은 잘 알려진 에놀 에테르 17(Inokawa S. et al. Carbohydr. Res. 30, 127(1973))을 통하여 D-리보오즈로부터 제조된다(과정5). 시클로판화는 시몬스(Simmons) 등의 방법(Simmone H. E. et al. J. Am Chem. Soc. 81, 4256(1959)) 혹은 이의 많은 변형들 중의 한 가지 방법에 따라 행해진다. 또한, 시클로프로판화는 디아조알칸과 금속염, 바람직하게는 팔라듐으로 완성된다(Cossy J. et al. Tetrahedron Lett. 28(39), 4547 (1987)).
또 다른 방법은 올레핀 존재하에 염기와 반응시켜 디할로알칸 혹은 트리할로메탄으로부터 (Von E. Doering W. et al. J. Am. Chem. Soc. 76, 6162(1954)) 카벤을 생성하고, 제퍼드(Jefford) 등의 방법(Jefford C. W. et al. J. Am. Chem. Soc. 94, 8905(1972))에 따라 탈할로겐화한다. 디아조메탄과 식 17 사이의 고리 첨가(cycloaddition)은 광분해와 탈보호(deprotection)시 스피로시클로프로판 18을 생산하는 피라졸린 중간체를 제공한다(Samano V. et al. Tetrahedron Lett. 35(21), 3445 (1994)). 아노머 중심(anomeric center)의 탈보호는 당업계에 잘 알려진 여러 방법들 중의 한 가지 예를들면, 그린(Greene) 등의 방법(Greene, T.W., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley Sons, New York,(1981))에 의하여 이루어진다.
식 20의 탄수화물은 다양한 여러 방법들로 제조된다. 레드리히(Redrich) 등의 방법(Redlich H. et al. Angew. Chem. 101(6), 764(1989))의 조건하에 케텐과 올레핀의 반응은 시클로부타논 19(과정 6)를 제조하고, 그 다음 모리(Mori) 등(Mori K. et al. Tetrahedron, 43(10), 2229(1987)) 혹은 로밍(Romming) 등의 방법(Romming C. et al. Acta Chem. Scan, B, 40(6), 434(1986))을 이용하여 탈산소화된다. 그 후 자유 환원당은 상기 언급한 바와 같이 얻는다(Greene T. W. Protective Groups in Organic Chemistry Jonh Wiley Sons, New York, (1981).
다른 경로는 식 22의 탄수화물의 광화학적 고리화 반응을 이용하여 시클로 부탄올 23(과정 7, Paquette L.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 108(13), 3841(1986))을 제조한다. 알코올 23의 탈산소화는 바튼(Barton) 등의 과정(Barton D.H..R. et al. Pure Appl. Chem. 53, 15(1981)에 따라 진행된다. 전구체 22는 선택적으로 보호된 메틸리보시드 21에서 파생된 해당 알데히드의 4-알킬화에 의해 제조된다(예로서 Youssefyeh R.D. et al. J. Org Chem. 44(8), 1301(1979)).
탄소 두개의 디일렉트로필, 바람직하게는 디요도에탄으로 알데히드 15의 알킬화는 4-두개의 치환 알데히드 24를 제공한다(과정 8, Youssefyeh R. D. et al. J. Org Chem. 44(8), 1301(1979)). 알데히드 24를 금속이나 금속염, 바람직하게는 사마륨디요디드(Molander G.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 109(2), 453(1987)), 혹은 유기금속시약, 바람직하게는 알킬리튬(Vanderdoes T. et al. Tetrahedron Lett. 27(4), 519(1986)과 반응시켜 폐쇄고리를 얻는다. 그리고 나서, 시클로부탄올은 탈산소화되고 이전에 기재한 방법을 이용하여 아노머 위치에서 탈보호되어 스피로시클로부틸퓨라노오즈 20을 제조한다.
식 20의 탄수화물을 만드는 다른 방법은 도식 9에 나타내어져 있다. 당업자에게 잘 알려진 여러 방법을 이용하여 두 개의 1차 히드록실기를 활성화하고 (Lorock R. C. Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc. New York (1989)) 말로네이트로 디알킬화하면, 디카복실레이트 스피로시클로부탄 27이 생성된다(Pecquet P. et al. Heterocycles 34(4), 739(1992)). 투파리엘로(Tufariello) 등의 방법(Tufariello J. J. et al. Tetrahedron Lett. 6145(1966))을 이용한 탈카복실화 후 앞서 기재했듯이 시클로부타논 19의 탈산소화하고 탈부호하여 스피로시클로부탄 20을 제조한다.
식 29의 탄수화물은 디올 25의 1차 히드록실기 중 하나의 활성화로 만들어진다(과정 10, Larock R. C. Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc. New York, (1989)). 고리화는 염기와 알코올 28을 반응시켜 이루어진다(Koll P. et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25, 368(1986)). 그리고 자서 아노머 위치는 앞서 기재했듯이 탈보호되어 스피로옥세타노퓨라노오즈 29가 제조된다.
또한, 화합물 29는 베르코비쯔(Berkowitch) 등의 조건(Berkowitz W. F. et al. J. Org, Chem. 52(6), 1119(1987))하에서 탈보호 후 화합물 29를 제조하는 디올 25의 미쯔노부(Mitznobu) 반응을 통하여 얻어진다. 다른 방법으로, 디올 25에서 파생된 고리형 카보네이트와 염화리튬을 반응시키고 탈보호하면, 역시 탄수화물 29를 제조한다.
식 32의 탄수화물 합성은 도식 11,12,13에 나타내어져 있다. 탈보호에 앞서 염기와 활성화된 탄수화물 31을 반응시키면, 스피로아제티디노퓨라노오즈 32를 제조한다(과정 11, Vaughan W.R. et al. J. Org. Chem. 26, 138(1961)). 아미노알코올 30은 식 2의 탄수화물을 만든는데 사용된 방법에 따라 제조된다(과정3).
또한, 두 군데 활성화된(diactivated) 화합물 26과 암모니아, 1차아민, 보호된 아민 혹은 활성화 아민을 반응시킨 후(과정 12), 탈보호하여 탄수화물 32를 제조한다(Juaristi E. 29 et al. Tetrahedron Lett. 25(33), 3521(1984)).
또 다른 방법은 아지도알코올 33과 트리알킬 혹은 트리아릴포스핀을 반응시키는 것이다(과정13, Szmuszkovicz J. et al. J. Org. Chem. 46(17), 3562(1981)). 아지도그룹과 고리화 같은 미쯔노부의 분해는 탈보호후 아제티딘 32를 제조한다.
(B)헤테로사이클의 제조
Y=C이고, F'와 D'는 치환된 방향족 그룹, 바람직하게 파라-플로로페닐이며 G는 수소, E'은 수소, 알킬 바람직하게는 수소인 식 1 화합물의 헤테로사이클(과정1)은 게왈스(Gewald) 등의 방법(Gewald, K. Z. Chem., 1, 1349(1961)으로 제조된 피롤 중간체37를 통하여 제조된다. 또한, 37은 피롤 질소를 도입하기 위해 L이 할라이드나 술포네이트인 페논 34와 프탈리미드(phthalimide)35의 축합으로 제조된다. 케톤 36과 말로니트릴의 네베나겔(knoevenagel) 축합 후 프탈리미드 보호그룹의 제거로 피롤 37이 생성된다.
이미데이트는 오토에스테르, 바람직하게는 트리에틸오토포메이트 처리로 생성되며 나아가서 치환된 아닐린, 바람직하게는 파라-플로로아닐린과 축합하여 디아릴-피롤로피리미딘 39를 제조한다(Taylor, E.C. et al. J. Am Chen. Soc. 87(9), 1995(1965)). 아울러 피롤로피리미딘은 나아가서 E'이 메틸일 때 N-브로모석시니미드와의 반응에 의해 6번 위치가 작용화된다(Saroja, B. et al. Tetrahedron Lett 1984, 25(47), 5429)). 이 보로모메틸렌을 친핵체 혹은 알킬리튬과 친전자체로 처리하면 아미노 혹은 구아니디노 같은 작용기의 도입이 용이해진다.
Y=N이고, F'와 D'은 치환된 방향족 그룹, 바람지갛게는 파라-플루오로페닐인 식 1 화합물의 헤테로사이클
E가 없는 화합물은 고바야시(Kobayasi)의 방법(Kobayashi, S. Chem. Pharm. Bull. (Japan)21, 941(1973)을 이용하여 제조된다. 말로니트릴과 치환된 벤즈알데히드, 바람직하게는 파라-플로로벤즈알데히드와의 네베나겔(Knoevenagel) 축합후, 히드라진으로 처리하면 5-아미노피라졸-4-카보니트릴 40이 제조된다(과정15). 4-클로로-피라졸로[3,4-d]피리미딘 41은 쳉(Cheng)의 방법(Cheng, C.C.J.Org. Chem.21, 1240(1966))을 이용하여 포름아미드와의 고리폐쇄반응과 클로린화에 의해 얻어진다. 클로라이드 41을 앞서 언급했듯이 암모니아(4-아미노 시리즈 제조의 경우) 혹은 치환된 아닐린, 바람직하게는 파라-플로로아닐린으로 처리하면, 디아릴피라졸로피리미딘 42가 제조된다.
C. 헤테로사이클과 탄수화물의 결합
피롤러[2,3-d]피리미딘 헤테로사이클과 탄수화물 2의 결합은 다음과 같이 수행된다(과정 16). 당은 먼저 윌콕스(Wilcox) 등의 방법(Wilcox, C.T. et al. Tetrahedron Lett. 27(9), 1011(1986))에 의해 CCl4와 HMPT와 반응함으로써, 1-할로 유도체, 바람직하게는 클로로 유도체로 전환된다. 할로유도체는 TDA-1과 같은 상전이촉매(phase transfet catalyst)를 이용하여 헤테로사이클 3(Y는 탄소이고 E는 수소임)의 음이온과 축합된다(Rosemyer H., and Seela, F, Helvetical Chimica Acta, 71:1573 (1988)). 결과로 보호된 뉴클레오시드는 당업계의 잘 알려진 다양한 방법에 의해 탈보호된다.
당과 피라졸로[3,4-d]피리미딘 염기의 결합은 루이스 산 촉매조건에 의해 수행된다(Cottom, et al., J. Med. Chem., 27, 11210(1984)). 이러한 경우에, 당은 다시 여러 표준 알킬화과정 중의 한 가지 방법으로 1-O-아실 형태, 바람직하게는 1-O아세틸로 전환된다. 끓는 니트로메탄에 용해된 헤테로사이클 3(Y는 질소)와 아세틸화 당의 혼합물은 보론트리플로라이드디에틸 에테레이트로 처리된다. 생성물은 크로마토그라피 혹은 결정화로 정제되고, 나아가 보호되어 최종화합물이 된다.
D. 헤테로사이클에 있는 치환기의 변형
헤테로사이클의 치환기 일부와 글루코시드화 반응 조건 사이의 화학적 모순으로 인해, 결합반응 후에 뉴클레오시드의 최종 작용화가 행해진다. 예를 들어, 5-아릴 그룹은 파라듐을 촉매로 하는 수 많은 교차결합 방법 중의 한 방법으로, 피롤로피리미딘 고리 체계로 도입된다(Stille, J. K. Ang. Chem., Int. Ed. Engl. 25, 508(1986)).
전형적으로, 할로겐이 요오드인 4-치환-아미노-5-할로피롤로[2,3-d] 피리미딘 44는 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 같은 촉매 존재하에 아릴보론산(즉, 과정 17에서 A=B(OH)2)과 결합된다.
다른 방법으로, 아릴 보론산 대신, 아릴트리알킨틴(A=Sn(알킬)3) 같은 다른 활성화 아릴화합물은 최종산물 45을 얻기 위해 성공적으로 사용된다. 스틸(Stille) 등의 방법(Stille, J. K. Agn. Chem., Int. Ed. Engl. 25,508(1986))에 한정되지 않는 여러 가지 방법으로 아릴트리알킬틴을 불포화 트리알킬 스타난으로 치환하면, 5-알케닐 유도체가 제조되고 후에 수소첨가되어 해당 알킬 유사체가 제조된다.
그 이상의 변형은 글루코시드화 전 혹은 후에 헤테로사이클과 교차반응후 방향족 고리에 첨가될 수 있다. 환원, 산화 그리고/혹은 탈보호과정이 이 단계에서 이루어진다. 예를 들어, 시아노기는 카복사미드로 산화되거나 아민으로 환원된다. N-페닐아세트아미드는 탈보호되어 아닐린으로 유지되거나 수용성을 높이기 위한 트리플로로메탄술폰아미드로 변현된다.
탄소사슬연장은 이 단계에서 이루어진다(과정 18). X가 할라이드 혹은 트리플로로메탄술포네이트인 글루코시드화된 중간체 45의 방향족 고리 치환기는 팔라디움을 촉매로 하는 교차반응 방법 중 한 방법으로 비닐 혹은 알릴트리알킬틴류와 결합된다(Stille, supra 참조). 그리고 나서, 이중 결합이 말단 위치에서 산소화되고, 결과로 만들어진 알코올 46은 이탈기 L, 바람직하게는 요오드로 전환된다(Srivastava, P.C. et al. J. Med. Chem. 1975, 18(12), (237)). 아민으로의 치환은 탄소사슬연장을 완성하며, 식 48 화합물의 수용성을 증가시킨다.
구아니디노 유도체 같은 다른 잠재적 수용성 증진 그룹은 밀러 및 비쇼프(Miller and Bischoff)의 방법(Miller and Bischoff, Synthesis 778(1986)), 도드 및 코지코브스키(Ddd and Kosikowsky)의 방법(Dodd and Kozikowski, Tetrahedron Lett. 35, 977(1994)), 비티 및 마그라트(Beatty and Magrath)의 방법(Beatty and Magrath, J. Chem. Soc. 12(1965)), 라슨(Larson) 등의 방법(Larson et al, Int. J. Pept. Protein Res. 9, 182(1977)), 브랜드와 브랜드(Brand and Brand)의 방법(Brand and Brand, Org, Synth. 22,59(1942)), 이치가와(Ichikawa)의 방법(Ichikawa, Tetrahedron Lett 29,4957(1988)), 카트리치(Katrizy) 등의 방법(Katrizy et al., Synth. Commun. 25, 1173(1995)), 아리가와 앤슬린(Ariga and Anslyn)의 방법(Ariga and Anslyn., J. Org. Chem. 57,417(1992)), 펠레(Palat) 등의 방법(Palat et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 57, 1127(1992)) 혹은 베르나토비츠(Bernatowicz)의 방법(M. S. Bernatowicz, J. Org. Chem. 57,2497(1992))에 한정되지 않은 여러가지 방법의 작용에 의해, 해당 아미노 혹은 히드록시 화합물로부터 제조된다. 아실구아니딘은 북(Bock) 등의 바법(Bock et al., J. Med. Chem. 29,1540(1986))에 한정되지 않는 여러 가지 방법으로 제조될 수 있다.
E. 보호그룹의 제거
케탈, 실릴에테르 혹은 에테르 같이 산에 약한 보호그룹은 희석산 혹은 약 유기산 예를 들어 0.1N 염산(hydrochloric acid) 혹은 70% 수성 트리플로로아세트산으로 제거된다(Greene, T.W., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley Sons, New York(1981). 아실 혹은 카바메이트 같이 염기에 약한 보호그룹은 유기 혹은 무기 염기, 예를 들어 소듐메톡사이드, 소듐히드록사이드, 암모니아(1d)와의 반응에 의해 제거된다. 벤질 보호그룹은 금속촉매, 바람직하게는 팔라듐 클로라이드 존재하에 가수소분해로 제거된다(Shen, T.Y. et al. J. Org. Chem. 30, 835(1965)).
본 발명의 바람직한 화합물은 상술한 방법으로 제조될 수 있으며, 하기의 내용을 포함한다.
실시예 1: 식 10 화합물의 제조
2,3,5-트리-0-(페닐메틸)-1-(1,3-디티안-2-y1)-D-리보-펜탄
보론 트리플로라이드디에틸에테레이트(11.4mL, 92.4mmol)이 메틸 2,3,5-트리-0-(페닐메틸)-D-리보퓨라노시드(30g, 66mmol)(Baker, R. and Fletcher, H. G. J. Org. Chem. 1961, 26, 4605)와 1,3-프로판디치올(10mL, 99mmol)이 건조 디클로로메탄(130ml)에 녹은 용액에 -48℃에서 가해졌다. 반응 혼합물은 -48℃에서 30분간 교반되었고, 한 시간 과정으로 실온으로 데워졌다. 한 시간 동안 실온에서 교반 후 혼합물은 포화 수성 소듐비카보네이트로 중단(quenched)되어 에틸아세테이트로 희석되었고 포화수성 소듐비카보네이트와 포화수성 염화나트륨으로 세척되었다. 유기층은 소듐설페이트로 건조되었고 감압하 농축되었다. 잔여물은 실리카겔에서 순간(flash) 크로마토그라피로 정제되었다(헥산/에틸아세테이트 90/10에서 75/25). 수율 31.9g, 94% Rf=0.3 (실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 80/20).
실시예 2: 식 11 화합물의 제조
(3S, 4R)-1,3,4-트리-[(페닐메틸)옥시]-5-(1,3-디티안-2-yl)펜탄-2-온
디메틸설폭시드(22.1ml, 312mmol)를 건조 디클로로메탄(100mL)에 녹인 용액을 -78℃에서 옥살릴클로라이드(13.3mL, 187mmol)을 건조 디클로메탄(200mL)에 녹인 용액에 10분간 한 방울씩 첨가하였다. -78℃에서 10분간 교반후 실시예 1 화합물(31.9g, 62.4mmol)을 건조 디클로로메탄(100mL)에 녹인 용액에 -78℃에서 20분간 반응화합물에 한 방울씩 첨가하였다. -78℃에서 20분간 교반 후 트리에틸아민(87mL, 624mmol)을 건조 디클로로메탄(100mL)에 녹인 용액에 -78℃에서 10분간 한 방울씩 첨가하였다. 첨가 완료 후 내부온도는 30분간 -40℃로 상승하도록 하였다. 반응혼합물은 포화수성 암모늄크롤라이드로 중단되었고 실온으로 데워졌다. 층들이 분리되었고 물층은 디클로로메탄으로 두번 역추출(back extraction)되었다. 조합된 유기 추출물은 소듐 설페이트로 건조되었고 감압하 농축되었다. 잔여물은 실리카겔에서 순간 크로마토 그라피로 정제되었다(헥산/에틸아세테이트 90/10에서 70/30). 수율: 27.9g, 88%, Rf=0.35(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 80/20)
실시예 3: 식 12 화합물의 제조
4-C-[(페닐메틸)옥시]메틸-2,3,5-트리-0-페닐메틸-1-(1,3-디티만-2-yl)-D-리보-펜탄
실시예 2 화합물(1g, 1.97mmol)을 건조 테트라히드로퓨란(25mL)에 녹인 용액을 [(페닐메틸)옥시] 메틸리튬(3.94mmol)(Still, W.C. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100,1481)에 녹인 용액에 -78℃에서 5분간 한 방울씩 첨가하였다. -78℃에서 20분간 교반후 반응물은 포화 수성 암모늄클로라이드로 중단되었고 실온으로 데워져 에틸아세테이트로 희석되었고 포화 수성암모늄 클로라이드로 세척되었다. 유기층은 소듐설페이트로 건조되었고 감압하 농축되었다. 잔여물은 실리카겔에서 순간 크로마토그래피로 정제되었다(헥산/에틸아세테이트 90/10에서 75/25). 수율:1.05g, 85%, Rf=0.45(실리카겔, 헥산/아텔아세테이트 70/30).
실시예 4: 식 2 화합물의 제조
4-C-[(페닐메틸)옥시]메틸-2,3,5-트리-0-(페닐메틸)-D-리보퓨라노오즈
칼슘 카보네이트(4g, 40mmol), 요도메탄(1.25mL, 20mmoL), 그리고 실시예 3 화합물(2.52g, 4mmoL)을 아세트리트릴/ 테트라히드로퓨탄/물(1/1/9, 44mL)에 녹인 이성질화합물이 밤새 환류(reflux)되었다. 더 많은 요도메탄(1.25mL, 20mmol)이 첨가되었고 환류는 24시간 동안 수행되었다. 혼합물은 냉각, 에틸아세테이트로 희석되었고 포화 수성 염화나트륨으로 세척되었다. 물층은 디클로로메탄으로 추출되었고 조합된 유기추출물은 소듐설페이트로 건조되어 감압하 농축되었다. 잔여물은 실리카겔에서 순간 크로마토그라피로 정제되었다(헥산/에틸아세테이트 80/20에서 65/35). 수율: 2.06g, 95%, Rf=0.2(실리카겔, 헥산/아텔아세테이트 70/30).
실시예 5: 식 4 화합물의 제조
4-N-페닐아미노-5-페닐-7-(4-C-[(페닐메틸)옥시]메틸-2,3,5-트리-0-(페닐메틸-β-D-리보퓨라노실)피롤로[2,3-d] 피리미딘
헥사메틸포스러스 트리아미드(415μL, 1.95mmol)이 -78℃에서 카본테트라클로라이드(250μL, 2.6mmol)과 실시예 4화합물(349mg, 0.65mmol)을 건조 톨루엔을 녹인 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 한 시간 과정으로 0℃로 데워졌고 0℃에서 30분간 교반되었다. 오렌지 용액은 물로 반응중단(quenched)되었고 톨루엔으로 희석되어 물과 포화 수성 염화나트륨으로 세척되었다. 유기층은 소듐 설페이트로 건조되어 감압하에서 약 5mL의 양으로 농축되었다. 염화당 용액은 2시간동안 실온에서 교반되고 있는 4-N-페닐아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d] 피리미딘 (370mg, 1.3mmol), 미세분말 수산화칼륨(85%, 170mg, 2.6mmol), 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민 (420μL, 1.3mmol) 그리고 4Å분자체(molecular sieve)를 건조 톨루엔에 녹인 혼합액에 첨가되었다. 실온에서 밤새 교반 후 반응 혼합액은 셀라이트를 통해 여과되었고 여과 패드는 에틸아세테이트로 헹궈졌다. 거름물은 에틸아세테이트로 희석되어 포화 수성 염화나트륨으로 세척되었다. 유기층은 소듐설페이트로 건조되었고 감압하에서 농축되었다. 잔여물은 실리카겔에서 순간 크로마토그라피로 정제되었다(헥산/에틸아세테이트 90/10에서 70/30). 수율:229mg 2시간 동안, 44%, Rf=0.6(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 80/20)
실시예 6: 식 1 화합물의 제조
4-N-페닐아미노-5-페닐-7-(4-C-히드록시메틸-β-D-리보퓨라노실)피롤로[2,3-d] 피리미딘:표 1#1
팔라듐히드록시드(200mg)과 4-N-페닐아미노-5-페닐-7-(4-C-[(페닐메틸)-β-D-리보퓨라노실)피롤로[2,3-d] 피리미딘(212mg, 0.26mmol)을 아세트산/메탄올(1/1, 10ml)에 녹인 혼합액의 수소 1기압하에서 실온에서 격렬하게 교반되었다. 교반후 7일에 반응혼합액은 셀라이트를 통해 여과되었고 여과패드는 뜨거운 메탄올로 헹궈졌다. 거름물은 감압하 농축되었고 고체잔여물은 에탄올로부터 재결정화하였다. 수율: 30mg, 25%, Rf=0.4(실리카겔, 디클로로메탄/에탄올 80/20) mp 232
실시예 7: 식 10 화합물의 제조
5-데옥시-2,3-디-0-(페닐메틸)-1-(1,3-디티안-2-yl)-D-리보-펜탄
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 합성과 유사한 과정을 따라 합성하였다. 그리하여 메틸 2,3,5-트리-0-(페닐메틸)-D-리보퓨라노시드의 합성과 유사한 과정(Barker, R and Fletcher, H. G. J. Org. Chem. 1961, 26, 4605)에 의해 제조된 메틸 5-데옥시-2,3-디-0-(페닐메틸)-D-리보퓨라노시드(7g, 21.3mmol)는 7.9g, 92%, Rf=0.35(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 70/30)으로 제조되었다.
실시예 8: 식 11 화합물의 제조
(3s, 4r)-3,4-비스-[(페닐메틸)옥시]-5-(1,3-디티안-2-yl)펜탄-2-온
표제 화합물은 실시예 2에 기재된 합성과 유사한 과정을 따라 합성하였다. 그리하여 실시예 7 화합물(7.9g, 19.5mmol)은 6.32g, 80%, Rf=0.2(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 70/30)이 되었다.
실시예 9: 식 12 화합물의 제조
5-데옥시-4-C-메틸-2,3-디-0-(페닐메틸)-1-(1,3-디티안-2-yl)-D-리보-펜탄
실시예 8화합물(2g, 5mmol)이 건조 테트라히드로퓨란(30mL)에 녹은 용액이 메틸리튬(200mmol)을 건조 테트라히드로퓨란(20mL)에 녹인 용액에 -78℃에서 10분간 한 방울씩 가해졌다. -78℃에서 20분간 교반후 반응혼합액은 아세트산(2mL)을 건조 테트라히드로퓨란(10mL)에 녹인 용액에 -78℃에서 5분간 서서히 가함으로써 중단되었다. 중단된 용액은 실온으로 데워졌고, 에틸아세테이트로 희석되어 포화 수정 소듐비카보네이트와 포화 수정 염화나트륨으로 세척되었다. 유기층은 소듐설페이트로 건조되었고 감압하 농축되었다. 잔여물은 실리카겔에서 순간 크로마토그라피로 정제되었다(헥산/에틸아세테이트 85/15에서 75/25). 수율: 2.038g, 98%, Rf=0.38(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 70/30).
실시예 10: 식 2 화합물의 제조
5-데옥시-4-C-메틸-2-3-디-0-(페닐메틸)-D-리보퓨라노오즈
표제화합물은 실시예 4에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 실시예 9 화합물(2.04g, 4.87mmol)은 1.4g, 88%, Rf=0.4(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 70/30)이 되었다.
실시예 11: 식 2 화합물의 제조
5-데옥시-4-C-메틸-2,3-0-(메틸에틸리덴)-D-리보퓨라노오즈
팔라듐히드록시드(0.5g)과 실시예 10 화합물(2.62g, 7.98mmol)의 혼합액이 수소 1기압하에 세시간동안 실온에서 격렬하게 교반되었다. 반응혼합액은 셀라이트를 통해 여과되었고 여과 패드는 뜨거운 메탄올로 헹궈졌다. 거름물은 감압하 농축되었고 디메틸포름아미드와 두 번 공비(azeotroped)되었다. 잔여무은 디메틸포름아미드(10mL)에 용해되었다. p-톨루엔술폰산모노히드레이트 (촉매로써)와 2,2-디메톡시프로판(4.6mL, 32mmol)이 가해졌다. 실온에서 밤새 교반후 반응혼합액은 에틸아세테이트로 희석되었고 포화수성소듐비카보네이트와 포화수성염화나트륨으로 세척되었다. 유기층은 소듐설페이트로 건조되었고 감압하에서 농축되었다. 잔여물은 실리카겔에서 순간 크로마토그라피로 정제되었다(헥산/에틸아세테이트 80/20에서 70/30). 수율:507mg, 34%, Rf=0.3(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 70/30).
실시예 12: 식 4 화합물의 제조
4-N-페닐아미노-5-페닐-7-(5-데옥시-4-C-메틸-2,3-0-(메틸에틸리덴)-β-D-리보퓨라노실)피롤로-[2,3-d] 피리미딘
헥사메틸포스러스트리아미드(800μL, 4.35mmol)이 카본테트라클로라이드(600μL, 5.8mmol)과 실시예 11화합물(272mg, 1.45mmol)을 건조 톨루엔을 녹인 용액에 -50℃에서 가해졌다. 반응혼합액은 30분과정으로 -10℃로 데워졌고 -10℃에서 15분간 교반되었다. 오렌지 용액은 물로 중단되어 톨루엔으로 희석되었고 물과 포화 수성 염화나트륨으로 세척되었다. 유기층은 소듐 설페이트로 건조되었고 감압하에서 약 5mL의 양으로 농축되었다. 염화당 용액은 실온에서 90분간 교반되어진 4-N-페닐아미노-5-페닐피롤로[2,3-d]피리미딘(830mg, 2.9mmol), 미세분말 수산화칼륨(85%, 380mg, 5.8mmol) 그리고 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민 (925μL, 2.9mmol)을 건조톨루엔에 녹인 혼합액에 첨가되었다. 실온에서 밤새 교반 후 반응 혼합액은 에틸아세테이트로 희석되어 포화수성 암모늄클로라이드로 세척되었다. 유기층은 소듐설페이트로 건조되었고 감압농축되었다. 잔여물은 실리카겔에서 순간 크로마토그라피로 정제되었다(헥산/에틸아세테이트 70/30에서 50/50). 수율:223mg, 34%, Rf=0.3(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 60/40).
실시예 13: 식 1 화합물의 제조
4-N-페닐아미노-5-페닐-7-(5-데옥시-4-C-메틸-β-D-리보퓨라노실)피롤로[2,3-d] 피리미딘
4-N-페닐아미노-5-페닐-7-(5-데옥시-4-C-메틸-2,3-0-(메틸에틸리덴)-β-D-리보퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘(220mg)을 70% 수성 트리플로로아세트산(20mL)에 녹인 용액이 0℃에서 한 시간동안 그리고 실온에서 한 시간동안 교반되었다. 반응 혼합액은 감압하농축되어 물과 두 번 공비되었고 메탄올과 두 번 공비되었다. 잔여물은 포화수성소듐비카보네이트로 중화되었고 침전된 뉴클레오시드는 여과되었고 물로 헹궈졌다. 고체는 회수되었고 에탄올로부터 재결정화되었다. 수율: 130mg, 65%, Rf=0.5(실리카겔, 디클로로메탄/에탄올 90/10), mp 198-200℃
실시예 14: 식 18 화합물의 제조
메틸 2,3-0-(메틸에틸리덴)-4-C-스피로시클로프로필-D-에리스로퓨라노시드
메틸 5-데옥시-2,3-0-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로펜트-4-에노퓨라노시드(2g, 10.7mmol)(Inokawa, S. et al. Carbohyd. res. 1973, 30, 127)와 디요도메탄을 건조 에테르(20mL)에 녹인 용액이 건조 에테르에서 새로 제조된 아연-구리 짝 환류 현탁액에 네시간동안 한 방울씩 가해졌다. 반응용액은 밤새 환류되어 냉각되고 에테르로 희석되어 포화 수성 암모늄 클로라이드로 세척되었다. 유기층은 소듐설페이트로 건조되었고 감압농축되었다. 잔여물은 실리카겔에서 순간 크로마토그라피로 정제되었다(펜탄/에테르 90/10에서 80/20)로 정제되어 표제화합물 18(1g, 47%), Rf=0.3(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 90/10)이 만들어졌다.
실시예 15: 식 18 화합물의 제조
2,3-0-(메틸에틸리덴)-4-C-스피로시클로프로필-D-에리스로퓨라노오즈
메틸 2,3-0-(메틸에틸리덴)-4-C-스피로시클로프로필-D-에리스로퓨라노시드(2.57g, 12.8mmol), 1N 수성 염화수소(200mL) 그리고 테트라히드로퓨란(20mL)의 혼합액이 1시간동안 환류되었다. 냉각된 반응혼합액은 도웩스 1X8-200 이온교환수지(OH-형태)에 의해 중화되어 여과되어 메탄올로 헹궈졌다. 조합된 거름물은 감압하농축되어 디메틸포름아미드와 두 번 공비되었다. 잔여물은 디메틸포름아미드(10mL)에 용해되었다. p-톨루엔술폰산 모노히드레이트(촉매로서)와 2,2-디메톡시프로판(4.6mL, 32mmol)이 가해졌다. 실온에서 4시간 교반후 반응혼합액은 에테르로 희석되어 포화 수성 소듐 비카보네이트와 포화 수성 염화나트륨으로 세척되었다. 유기층은 소듐설페이트로 건조되었고 감압하농축되었다. 잔여물은 실리카겔에서 순간 크로마토그라피로 정제되었다(펜탄/에테르 70/30에서 40/60). 수율: 1.2g, 50%, Rf=0.4(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 60/40).
실시예 16: 식 4화합물의 제조
4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(2,3,0-(메틸에틸리덴)-4-C-스피로시클로프로필-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
표제화합물은 실시예 12에 기재된 합성과 유사한 과정을 따라 합성되었다. 그리하여 2,3-O-(메틸에틸리덴)-4-C-스피로시클로프로필-D-에리스로퓨라노오즈(450mg, 2.42mmol)과 4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐피롤로[2,3-d]피리미딘(20, 1.47g, 4.84mmol)의 결합으로 표제 뉴클레오시드(294mg, 26%), Rf=0.6(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 70/30)을 제조하였다.
실시예 17: 식 1화합물의 제조
4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(4-C-스피로시클로프로필-β-D-에리스로 퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘: 표 4#150
표제 화합물은 실시예 13에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다.
그리하여 4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(2,3,-O-(메틸에틸리덴)-4-C-스피로시클로프로필-B-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘(289mg, 0.6mmol)은 표제 탈보호 뉴클레오시드(159mg, 60%), Rf=0.5 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 90/10), m.p.142℃를 제조하였다.
실시예 18: 식 4화합물의 제조
4-클로로-5-요도-7-(5-데옥시-4-C-메틸-2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-리보퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
표제화합물은 실시예 12에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 5-데옥시-4-C-메틸-2,3-O-(메틸에틸리덴)-D-리보퓨라노오즈(550mg, 2.9mmol)과 4-클로로-5-요도-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.23g, 4.35mmol)의 결합으로 표제 뉴클레오시드(581mg, 44%), Rf=0.4(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 60/40)을 제조하였다.
실시예 19: 식 1화합물의 제조
4-클로로-5-요도-7-(5-데옥시-4-메틸-β-D-리보퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
표제화합물은 실시예 13에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다.
4-클로로-5-요도-7-(5-데옥시-4-C-메틸-2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-리보퓨라노실)피롤로-[2,3-d]피리미딘(100mg, 0.22mmol)은 표제 탈보호 뉴클레오시드(14mg, 15%), Rf=0.45 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 90/10), m.p. 173-174℃를 제조하였다.
실시예 20: 식 4화합물의 제조
4-클로로-5-요도-7-(2,3,-O-(메틸에틸리덴)-4-C-스피로시클로프로필-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
표제화합물은 실시예 12에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 2,3-O-(메틸에틸리덴)-4-C-스피로시클로프로필-D-에리스로퓨라노오즈(500mg, 2.66mmol)과 4-클로로-5-요도-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.11g, 3.99mmol)의 결합으로 표제 화합물(402mg, 34%), Rf=0.7(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 70/30)을 제조하였다.
실시예 21: 식 1화합물의 제조
4-아미노-5-요도-7-(4-C-스피로시클로프로필-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘: 표 4#175
액체 암모니아(15mL)가 4-클로로-5-이오도-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-4-C-스피로시클로프로필-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
(200mg, 0.45mmol)을 메탄올(15mL)에 녹인 용액에 -78℃에서 가해졌다. 반응 혼합액은 24시간동안 봉해진 철제구에서 100℃에서 가열되었다. 암모니아는 냉각된 구에서 서서히 분출되었고 결과용액은 감압하 농축되었다. 잔여물은 70% 수성 트리플로로 아세트산에 용해되었고 실온에서 교반되었다. 30분 후 반응 혼합액은 감압하 농축되었고 물과 두 번, 에탄올과 두 번 공비되었다. 잔여물은 포화 수성 소듐비카보네이트로 중화되었고 침전된 뉴클레오시드는 여과도어 물로 헹궈졌다. 고체는 회수되었고 에탄올로부터 재결정화되었다. 수율: 73mg, 42%, Rf=0.35(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 90/10) m.p. 232℃(dec)
실시예 22: 식 12 화합물의 제조
4-C-메틸-2,3,5-트리-O-(페닐메틸)-1-(1,3-디티안-2-yl)-D-릭소-펜탄
표제 화합물은 실시예 9에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 실시예 2 화합물(5g, 9.8mmol)은 분리가능한 12/1의 에피머 혼합물(Rf=0.38 (실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 70/30))로부터 표제 화합물(3.94g, 84%)이 되었다.
실시예 23: 식 2화합물의 제조
4-C-메틸-2,3,5-트리-O-(페닐메틸)-D-릭소퓨라노오즈
표제 화합물은 실시예 4에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 실시예 22화합물(3.95g, 7.51mmol)은 표제화합물(2.6g, 80%), Rf=0.25(실리가켈, 헥산/에틸아세테이트 70/30)이 되었다.
실시예 24: 식 4 화합물의 제조
4-N-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]아미노-5-페닐-7-(4-C-메틸-2,3,5-트리-O-(페닐메틸)-β-D-릭소퓨라노실) 피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 실시예 12에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 4-C-메틸-2,3,5-트리-O-(페닐메틸)-D-릭소퓨라노오즈(500mg, 1.15mmol)과 4-N-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘(593mg, 1.5mmol)의 결합은 표제 화합물과 이것의 N-1 이소머의 분리불가능한 혼합물, 그리고 트리스[2-2-(메톡시 에톡시)에틸]아민 (836mg)을 제조하였다. Rf=0.6(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 90/10).
실시예 25: 식 1화합물의 제조
4-N-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]아미노-5-페닐-7-(4-C-메틸-β-D-릭소퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘: 표 2#64
팔라듐클로라이드(400mg)을 무수 메탄올(10ml)에 녹인 오렌지 용액이 가스제거되어 수소 1기압하 10분간 교반되었다. 4-N-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]아미노-5-페닐-7-(4-C-메틸-2,3,5-트리-O-(페닐메틸)-β-D-릭소퓨라노실)-피롤로[2,3-d]피리미딘, 이것의 N1-이소머 그리고 용액에 녹아있는 트리스[2-(2-메톡시 에톡시)에틸] 아민(786mg)이 녹아 있는 무수메탄올 용액(10mL)이 환원 팔라듐 현탁액에 가해졌다. 이성질의 반응 혼합액은 수소 1기압하에 6시간동안 실온에서 교반되어졌고 셀라이트를 통해 여과되었고 여과 패드는 끓는 메탄올로 헹궈졌다. 조합된 거름물은 감압하 농축되었다. 잔여물은 0.1N 염화수소에 용해되었고 에틸 아세테이트로 두 번 세척되었다. 수용액의 pH는 1N 수성 수산화나트륨으로 12까지 올려졌고 결과 용액은 에틸아세테이트로 3번 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 소듐설페이트로 건조되었고 감압하 농축되었다. 잔여물은 실리카겔에서 순간 크로마토그라피로 정제되었다.(디클로로메탄/메탄올/30% 수성 암모늄히드록시드 90/10/1에서 80/20/1). 부분 정제된 뉴클레오시드는 HPLC(C18, 50X250mm, 메탄올/(물/메탄올/아세트산 95/5/0.5) 45/55, 16.5mL/분, 入max=299nm, Rt=20.6분)로 정제되었고 에탄올로부터 결정화되었다. 수율:26.8mg, Rf=0.25(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 80/20), m.p. 205-206℃.
실시예 26: 식 12화합물의 제조
4-C-메틸-2,3,5-트리-O-(페닐메틸)-1-(1,3-디티안-2-yl)-D-리보-펜탄
실시예 8화합물(4g, 10mmol)을 건조 테트라히드로퓨란(100mL)에 녹인 용액을 건조 테트라히드로퓨란(50mL)에 녹인 [(페닐메틸)옥시]메틸리튬(1.8mmol, Still, W.C. J. Am. Chem. Soc. 100, 1481(1978)) 용액에 -78℃에서 10분간 한 방울씩 첨가하였다. -78℃에서 10분간 교반 후 반응혼합액은 건조 테트라히드로퓨란(50mL)에 녹아있는 아세트산(2.3mL)용액을 -78℃에서 5분간 서서히 가함으로써 중단되었다. 중단된 용액은 실온으로 데워져 에틸아세테이트로 희석되었고 포화 수성 암모늄클로라이드, 포화수성 소듐비카보네이트 그리고 포화 수성 염화나트륨으로 세척되었다(헥산/에틸아세테이트 90/10에서 75/25). 수율: 3.68g, 70%, Rf=0.45(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 70/30).
실시예 27: 식 2화합물의 제조
4-C-메틸-2,3,5-트리-O-(페닐메틸)-D-리보퓨라노오즈
표제 화합물은 실시예 4에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 실시예 26화합물(3.68g, 7mmol) 2.22g, 73%, Rf=0.25(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 70/30)이 되었다.
실시예 28: 식 4화합물의 제조
4-N-페닐아미노-5-페닐-7-(4-C-메틸-2,3,5-트리-O-(페닐메틸)-β-D-리보퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 실시예 12에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 4-C-메틸-2,3,5-트리-O-(페닐메틸)-D-리보퓨라노오즈(500mg, 1.15mmol)과 4-N-페닐아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d] 피리미딘(494mg, 1.73mmol)의 결합은 표제뉴클레오시드(165mg, 20%), Rf=0.6(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 70/30)을 제공하였다.
실시예 29: 식 1화합물의 제조
4-N-페닐아미노-5-페닐-7-(4-C-메틸-β-D-리보퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘 ; 표 2#81
표제 화합물은 실시예 24에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 4-N-페닐아미노-5-페닐-7-(4-C-메틸-2,3,5-트리-O-(페닐메틸)-β-D-리보퓨라노실)피롤로-[2,3-d]피리미딘(144mg)은 표제된 탈보호 튜클레오시드(63mg, 73%), Rf=0.45(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 90/10), m.p. 211-213℃를 제공하였다.
실시예 30: 식 4화합물의 제조
4-N-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]아미노-5-페닐-7-(2.3-O-(메틸에틸리덴)-4-C-스피로시클로프로필-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d] 피리미딘
표제화합물은 실시예 12에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 2,3-O-(메틸에틸리덴)-4-C-스피로시클로 프로필-D-에리스로 퓨라노오즈(350mg, 1.88mmol)과 4-N-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.11g, 3.99mmol)의 결합은 표제 뉴클레오시드, 이것의 N1-이소머 그리고 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민(1.31g)의 분리불가능한 혼합물을 제공하였다. Rf=0.45 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 90/10)
실시예 31: 식 1혼합물의 제조
4-N-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]아미노-5-페닐-7-(4-C-스피로시클로프로필-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로-[2,3-d]피리미딘: 표4#158
4-N-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-4-C-스피로시클로프로필-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘, 이것의 N1-이성질체 그리고 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민(1.31g)의 혼합액이 메탄올(10mL)과 0.1N 염화수소(10mL)에 용해되었다. pH는 6N 염화수소(0.5mL)로 pH=1.5로 맞추어졌고 등성질 용액은 한 시간동안 환류되었다. 반응 혼합액은 0.1N 염화수소로 희석되었고 에틸아세테이트로 두 번 세척되었다. 수용액의 pH는 1N 수성 수산화나트륨으로 12까지 올려졌고 결과용액은 에틸아세테이트로 3번 추출되었다. 유기층은 소듐설페이트로 건조되었고 감압하 농축되었다. 잔여물은 실리카겔에서 순간 크로마토그라피로 정제되었다(디클로로메탄/메탄올/30% 수성암모늄 히드록시드 90/10/1에서 80/20/1). 부분정제된 뉴클레오시드는 나아가서 HPLC(C18, 50x250mm, 메탄올/(물/메탄올/아세트산 95/5/0.5) 45/55, 18mL/분, λmax=299nm, Rt=17분)에 의해 정제되었고 에틸아세테이트로부터 결정화되어 표제 화합물을 제공하였다. (Rf=0.25 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 80/20). MS, 계산치 (M+H)=472.23; 실측치 472.
실시예 32: 식 4화합물의 제조
4-N-페닐아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
옥살릴클로라이드(55mL, 6.3mmol)가 톨루엔(5.4mL)과 아세토니트릴(1.9mL)에 녹아있는 N,N-디메틸포름아미드(4.8mL, 63mmol)용액에 35℃이하 온도를 유지하며 한 방울씩 첨가되었다. 질척한 혼합액은 15분간 실온에서 교반된 후 -12℃로 냉각되었다. 2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노오즈(1g, 6.24mmol)(Cohen, N. et al. J. Am. Chem. Soc. 105, 3661(1983))을 톨루엔(1.2mL)에 녹인 용액이 -12℃ 이하 온도를 유지하며 반응혼합물에 첨가되었다. -12℃에서 20분간 교반후 용액은 -16℃로 냉각되었고 트리에틸아민(1.1mL, 7.9mmol)을 톨루엔(1mL)에 녹인 용액이 0℃이하 온도를 유지하며 첨가되었다. 침전물은 0℃에서 15분간 교반되었고 셀라이트 패드를 통해 여과되어 톨루엔으로 세척되었다. 조합된 거름물은 4-N-페닐아미노-5-페닐피롤로[2,3-d]피리미딘(2.85g, 1mmol), 미세분말 수산화칼륨(85%, 1.31g, 2mmol) 그리고 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민 (4mL, 1.25mmol)이 건조 톨루엔에 녹은, 실온에서 2시간동안 교반되어진 혼합액에 첨가되었다. 실온에서 밤새 교반 후 반응 혼합액은 에틸아세테이트로 희석되었고 포화 수성 암모늄클로라이드로 세척되었다. 유기층은 소듐설페이트로 건조되었고 감압하 농축되었다. 잔여물은 실리카겔에서 순간 크로마토그라피로 정제되었다(헥산/에틸아세테이트 70/30에서 50/50). 수율 : 969mg, 36%, Rf=0.55(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 60/40)
실시예 33: 식 1 화합물의 제조
4-N-페닐아미노-5-페닐-7-(β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘: 표 1#27
표제 화합물은 실시예 13에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 4-N-페닐아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘(969mg, 2.26mmol)은 표제 뉴클레오시드(401mg, 46%)를 제공하였다. Rf=0.5(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 90/10), m.p. 210.5-211.5℃
실시예 34: 식 2 화합물의 제조
4-C-[(메톡시)메틸]-2,3,5-트리-O-(페닐메틸)-1-(1,3-디티안-2-yl]-D-릭소-펜탄
실시예 2 화합물(1.02g, 2mmol)을 건조 테트라히드로퓨란(40mL)에 녹인 용액이 [(메틸)옥시]메틸리튬(6mmol, Still, W. C. J. Am. Chem. SOc. 1978, 100, 1481)을 건조 테트라히드로퓨란(40mL)에 녹인 용액에 -78℃에서 5분간 한 방울씩 첨가되었다. -78℃에서 20분 교반후 반응혼합액은 포화 수성 암모늄 클로라이드로 중단되었고, 실온으로 데워져서 에틸아세테이트로 희석되었고 포화 수성 암모늄 클로라이드로 세척되었다. 유기층은 소듐설페이트로 건조되었고 감압하 농축되었다. 잔여물은 실리카겔에서 순간크로마토그라피로 정제되었다(헥산/에틸아세테이트 90/10 에서 75/25). 수율 0.48g, 43%, Rf=0.45(실리카 겔, 헥산/에틸아세테이트 70/30).
실시예 35: 식 2 화합물의 제조
4-C-메톡시메틸-2,3,5-트리-O-(페닐메틸)-D-릭소퓨라노오즈
표제 화합물은 실시예 4에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 실시예 34화합물(3.53g, 6.3mmol)는 표제화합물(1g, 34%), Rf=0.25(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 70/30)이 되었다.
실시예 36: 식 4 화합물의 제조
4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(4-C-메톡시메틸-2,3,5-트리-O-(페닐메틸-β-D-릭소퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 실시예 12에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 4-C-메톡시메틸-2,3,5-트리-O-(페닐메틸)-O-릭소퓨라노오즈 (500mg, 1.08mmol)과 4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐피롤로[2,3-d]피리미딘(0.5g, 1.61mmol)의 결합은 표제화합물(328mg, 40%)을 제공하였다. Rf=0.6(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 70/30).
실시예 37: 식 1 화합물의 제조
4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(4-C-메톡시메틸-β-D-릭소퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘: 표 3#372
표제 화합물은 실시예 25에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 4-N-(플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(4-C-메톡시메틸)-2,3,5-트리-O-(페닐메틸)-β-D-릭소퓨라노실)피롤로-[2,3-d]피리미딘(430mg)은 표제 탈보호 뉴클레오시드를 제공했다. Rf=0.5(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 90/10). MS, 계산치 (M+H)=481이며 실험치는 481. m. p. 205-206℃.
실시예 38: 식 4 화합물의 제조
1-(2,3-디-O-아세틸-β-D-에리스로퓨라노실)-3-(4-클로로페닐)-4-N-페닐아미노피라졸로[3,4-d]피리미딘
클라인(Kline)의 방법(Kline, J. Org, Chem. 57:6, 1772(1991))에 따라 획득된 1,2,3-트리-O-아세틸-D-에리스로퓨라노오즈(619mg, 2.5mmol), U.S.출원번호 08/014,190)에 의해 획득된 3-(4-클로로페닐)-4-N-페닐아미노피라졸로[3,4-d]피리미딘(809mg, 2.51mmol) 그리고 니트로메탄(20mL)에 녹인 보론 트리플로라이드 디에틸아테레이트(620μL, 5mmol)의 혼합물은 1시간동안 환류되었다. 실온에서 냉각 후 반응 혼합액은 감압하 농축되었다. 잔여물은 순간크로마토그라피(실리카, 헥산/에틸아세테이트 80/20에서 50/50)에 의해 정제되어, 보호된 튜클레오시드(625mg, 49%)를 제공하였다. Rf=0.2(실리카, 헥산/에틸아세테이트 70/30)
실시예 39: 식 1 화합물의 제조
3-(4-클로로페닐)-1-(β-D-에리스로퓨라노실)-4-N-페닐아미노피라졸로[3,4-d]피리미딘: 표 5#432
소듐메톡사이드를 메탄올(308mg, 1.2mmol)에 녹인 0.5M 용액이 1-(2,3-디-O-아세틸-β-D-에리스로퓨라노실)-3-(4-클로로페닐)-4-N-페닐아미노피라졸로[3,4-d]피리미딘(308mg, 0.6mmol)을 메탄올(10mL)에 녹인 용액에 0℃에서 가해졌다. 0℃에서 30분간 교반후 반응혼합액은 아세트산 (0.25mL)로 중단되었고 감압하 농축되었다. 잔여물은 크로마토그라피(실리카, 디클로로메탄/메탄올 96/4에서 90/10)에 의해 정제되었다. 에탄올로부터의 재결정화로 순수생성물을 완성했다. Rf=0.6(실리카, 디클로로메탄/메탄올 90:10), m.p. 194-195℃
실시예 40: 식 4 화합물의 제조
4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 실시예 32에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노오즈(5.6g, 35mmol)과 4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐피롤로[2,3-d] 피리미딘 (15.9g, 52.5mmol)의 결합은 표제 뉴클레오시드(4.58g, 29%)를 제공하였다. Rf=0.5(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 80/20).
실시예 41: 식 1 화합물의 제조
4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘: 표 1#28
4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘(3.26g)을 70% 수성트리플로로아세트산(30mL)에 녹인 용액이 한 시간동안 실온에서 교반되었다. 반응혼합액은 감압하 농축되어 물과 두 번 그리고 에탄올과 두 번 공비되었다. 잔여물은 크로마토그라피에 의해 정제되었다(실리카, 디클로로메탄/메탄올 95/5에서 90/10). 에탄올로부터의 재결정화는 순수생성물(2.35g, 79%)를 완성했다. Rf=0.5(실리카, 디클로로메탄/메탄올 90/10), m.p. 194-195℃.
실시예 42: 표 4 화합물의 제조
4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-(4-플로로페닐)-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 실시예 32에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노오즈(1g, 6.2mmol)과 4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-(4-플로로페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘(3g, 9.3mmol)의 결합은 표제 뉴클레오시드(580mg, 20%)를 제공하였다. Rf=0.6(실리카겔, 헥산/에틸아세테이드 70/30)
실시예 43: 식 1 화합물의 제조
4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-(4-플로로페닐)-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘: 표 1#29
표제 화합물은 실시예 41에 기재된 합성과 유사한 과정을 따라 합성되었다. 그리하여 4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-(4-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘(580mg)은 표제화합물(244mg, 41%)를 제공하였다. Rf=0.7(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 80/20), m. p. 200-202℃.
실시예 44: 식 4 화합물의 제조
4-N-(4-클로로페닐)아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 실시예 32에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 2,3-O-(메틸에틸렌)-β-D-에리스로퓨라노오즈(900mg, 5.6mmol)과 4-N-(4-클로로페닐)아미노-5-페닐피롤로[2,3-d]피리미딘(900mg, 2.8mmol)의 결합은 표제 뉴클레오시드(744mg, 57%)를 제공하였다. Rf=0.7(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 70/30).
실시예 45: 식 1 화합물의 제조
4-N-(4-클로로페닐)아미노-5-페닐-7-(β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘: 표 1#29
표제 화합물은 실시예 41 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 4-N-(4-클로로페닐)아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘(744mg)은 표제화합물(500mg, 74%)을 제공하였다. Rf=0.5(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 90/10), m.p. 212-213℃.
실시예 46: 식 4 화합물의 제조
4-클로로-5-요도-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 실시예 32에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노오즈(3.8g, 21.8mmol)과 4-클로로-5-요도피롤로[2,3-d]피리미딘(Pudlo, J. S. J. Med. Cem. 1990, 33, 1984, 2.54g, 10.9mmol)의 결합은 표제뉴클레오시드(2.64g, 62%)를 제공하였다. Rf=0.7(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 70/30).
실시예 47: 식 1 화합물의 제조
4-아미노-5-요도-7-(-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘: 표 1#300
표제 화합물은 실시예 21에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 4-클로로-5-요도-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘(714mg)은 크로마토그라피(실리카겔, 디클로로메탄.메탄올 95/5에서 85/15)와 에탄올로부터의 결정화 후 표제뉴클레오시드(270mg, 40%), m.p. 258℃를 제조하였다.
실시예 48: 식 4 화합물의 제조
4-N-[4-(2-(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴옥시)에틸)페닐]아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 실시예 32에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노오즈(1g, 6.2mmol)과 4-N-(4-(2-(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴옥시)에틸)페닐]아미노-5-페닐피롤로[2,3-d]피리미딘(1g, 2.2mmol)의 결합은 표제뉴클레오시드(551mg, 42%)를 제공하였다. Rf=0.7(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 70/30).
실시예 49: 식 4 화합물의 제조
4-N-[4-(2-(하이드록시에틸)페닐]아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
테트라에틸암모늄플로라이드히드레이트(0.86g, 5.76mmol)과 4-N- (4-(2-((1,1-디메틸에틸)디메틸실릴옥시)에틸)페닐]아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘(2.7g, 4.6mmol)을 디메틸포름아미드(55mL)에 녹인 혼합액이 실온에서 18시간 동안 교반되었다. 반응 혼합액은 감압하 농축되었고 에틸아세테이트로 희석되어, 포화수성 암모늄클로라이드로 세척되었다. 물층은 에틸아세테이트로 역추출되었고, 조합된 유기추출물은 소듐 서페이트로 건조되어 감압하 농축되었다. 잔여물은 크로마토그라피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 90/10에서 70/30)로 정제되어 표제 화합물(2.12g, 98%)가 되었다. Rf=0.2(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 70/30).
실시예 50: 식 4 화합물의 제조
4-N-[4-(2-(모포리노에틸)페닐]아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-N-[4-(2-(하이드록시에틸)페닐]아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘(158mg, 3.34mmol)과 메틸트리페녹시포스포늄요다이드(460mg, 1mmol)을 디클로로메탄(6mL)에 녹인 혼합액이 실온에서 밤새 교반되었다. 반응혼합액은 메탄올(1mL)로 중단되었고 0.5M 소듐치오설 페이트에 부하되어 에틸아세테이트로 추출되었다. 조합된 유기추출물은 물과 포화 수성 염화나트륨으로 세척되었고 소듐설페이트로 건조되어 감압하 농축되었다. 잔여물은 디옥산(30mL)에 용해되었고 모폴린이 가해졌다(0.84mL, 9.6mmol). 결과용액은 24시간동안 환류되었다. 실온으로 냉각 후 반응 혼합액은 에틸아세테이트 희석되었고 포화수성암모늄클로라이드로 세척되어 소듐설페이트로 건조되었으며 감압하 농축되었다. 잔여물은 크로마토그라피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 95/5)로 정제되어 표제 화합물이 되었다. Rf=0.7(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 90/10).
실시예 51: 식 1 화합물의 제조
4-N-[4-(2-(4-모포리노)에틸)페닐]아미노-5-페닐-7-(β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘: 표 1 #301
표제 화합물은 실시예 41에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 4-N-[4-(2-(4-모포리노)에틸)페닐]아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘(1.7g)은 메탄올/물로부터 재결정후 표제화합물(150mg, 10%)을 제공하였다. Rf=0.1(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 90/10), m.p. 128-130℃.
실시예 52: 식 4 화합물의 제조
4-N-[4-(2-(1-(4-tert-부틸옥시카보닐피페라지노))에틸)페닐]아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 실시예 50에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 4-N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘(701m, 1.48mmol)과 모포린으로 치환시키는 tert-부틸1-피페라진카복실레이트 (830mg, 4.46mmol)은 표제화합물을 제공하였다. Rf=0.45(C18, 메탄올/0.1N 염화수소 50/50).
실시예 53: 식 1 화합물의 제조
4-N-[4-(2-(1-피페라지노)에틸)페닐]아미노-5-페닐-7-(β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘 트리히드로클로라이드염: 표 1 #43
4-N-[4-(2-(1-(4-tert-부틸옥시카보닐피페라지노))에틸)페닐]아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘(931mg)을 70% 수성 트리플로로아세트산(65mL)에 녹인 용액이 1시간동안 0℃에서 그리고 1시간동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합액은 감압하 농축되었고 물과 두번 에탄올과 두번 공비되었다. 잔여물은 HPLC(C18, 50X250mm, 메탄올/0.1%. 수성 트리플로로아세트산 50/50, 15mL/분, λmax=260nm, Rt=15.7분)로 정제되었고 동결 건조되어 표제화합물(339mg, 37%)이 되었다. Rf=0.75(C18, 메탄올/0.1N 염화수소 50/50). m.p. 150-180℃(dec).
실시예 54: 식 9 화합물의 제조
메탄 5-O-메틸-2,3-디-O-(페닐메틸)-D-리보퓨라노시드
메틸 5-O-메틸-D-리보퓨라노시드(DuboisL. et al. Tetrahedron. 1993, 49(4), 901-910, 2g, 11.2mmol)을 디메틸포름아미드(10mL)에 녹인 용액이 소듐히드리드(기름에서 60%, 2.25g, 563mmol)을 디메틸포름아미드(54mL)에 섞은 현탁액에 한방울씩 가해졌다. 실온에서 45분간 교반후 벤질브로마이드(4mL, 33.6mmol)가 디메틸포름아미드(4mL)에 녹은 용액이 한 방울씩 가해졌다. 반응 화합물은 실온에서 밤새 교반되었고 메탄올로 중단되어 감압하 농축되었다. 잔여물은 에틸아세테이트에 용해되었고 포화 수성 염화나트륨으로 세척되었다. 유기층은 소듐설페이트로 건조되었고 감압하 농축되었다. 잔여물은 순간크로마토그라피(실리카, 헥산/에틸아세테이트 70/30에서 50/50)로 정제되어 α아노머(2.86g, 71%)와 β아노머(0.86g, 21%)를 제공하였다. α아노머 Rf=0.5, β아노머 Rf=0.4(실리카, 헥산/에틸아세테이트 50/50).
실시예 55: 식 10 화합물의 제조
5-O-메틸-2,3-디-O-(페닐메틸)-1-(1,3-디티안-2-yl)-D-리보-펜탄
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 메틸 5-O-메틸-2,3-디-O-(페닐메틸)-D-리보퓨라노사이드(3,72g, 10.4mmol)는 표제화합물(3.74g, 83%)가 되었다. Rf=0.45(실리카, 헥산/에틸아세테이트 50/50).
실시예 56: 식 11 화합물의 제조
(3S, 4R)-1-메톡시-3,4-디-[(페닐메틸)옥시]-5-(1,3-디티안-2-yl)펜탄-2-온
표제 화합물은 실시예 2에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 5-O-메틸-2,3-디-O-(페닐메틸)-1-(1,3-디티안-2-yl)-D-리보-펜탄(3.74, 8.61mmol)은 표제화합물(3.32g, 89%)가 되었다. Rf=0.3(실리카, 헥산/에틸아세테이트 70/30).
실시예 57: 식 12 화합물의 제조
4-C-메톡시메틸-2,3,5-트리-O-(페닐메틸)-1-(1,3-디티안-2-yl)-D-리보-펜탄
표제화합물은 실시예 3에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 (3S, 4R)-1-메톡시-3,4-디-[(페닐메틸)옥시]-5-(1,3-디티안-2-yl)펜탄-2-온(3.32g, 7.67mmol)은 표제화합물(1.47g, 34%)가 되었다. Rf=0.45(실리카, 헥산/에틸아세테이트 70/30).
실시예 58: 식 2 화합물의 제조
4-C-메톡시메틸-2,3,5-트리-O-(페닐메틸)-D-리보퓨라노오즈
표제화합물은 실시예 4에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 4-C-메톡시메틸-2,3-5-트리-O-(페닐메틸)-1-(1,3-디티안-2-Y1)-D-리보펜탄(1.47g, 2.65mmol)은 표제화합물(0.91g, 74%)가 되었다. Rf=0.2(실리카, 헥산/에틸아세테이트 70/30).
실시예 59: 식 4 화합물의 제조
4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(4-C-메톡시메틸-2,3,5-트리-O-(페닐메틸)-β-D-리보퓨라노오즈)피롤로[2,3-d]피리미딘
표제화합물은 실시예 12에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 4-C-메톡시메틸-2,3,5-트리-O-(페닐메틸)-D-리보퓨라노오즈(500mg, 1.08mmol)과 4-N-(플로로페닐)아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.5g, 1.64mmol)의 결합은 표제뉴클레오시드(328mg, 40%)를 제공하였다. Rf=0.5(실리카, 헥산/에틸아세테이트 70/30).
실시예 60: 식 1 화합물의 제조
4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(4-C-메톡시메틸-β-D-리보퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘: 표 3 #352
표제화합물은 실시예 25에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(4-C-메톡시메틸-2,3,5-트리-O-(페닐메틸)-β-D-리보퓨라실)피롤로[2,3-d]피리미딘(0.69, 0.92mmol)은 탈보호된 뉴클레오시드 (134mg, 30%)를 제공하였다. Rf=0.4(실리카, 디클로로메탄/메탄올 90/10), m.p. 198-199℃.
실시예 61: 식 9 화합물의 제조
메틸 5-아지도-5-데옥시-D-리보퓨라노시드
메틸 5-아지도-5-데옥시-2,3-O-(메틸에틸리덴)-D-리보퓨라노시드(Browne et al., 미국특허출원번호 08/812,916, 51.3g, 70.3mmol)과 파라-톨루엔술폰산 모노 히드레이트(0.69g, 3.6mmol)을 메탄올(750mL)에 녹인 용액은 18시간 동안 환류되었다. 반응혼합액은 피리딘(8.4mL, 10mmol)으로 중단되어 감압하 농축되었고, 순간 크로마토그라피(실리카, 헥산/에틸아세테이트 50/50에서 30/70)로 정제되어 표제화합물(8.19g, 62%)를 제공하였다. Rf=0.15(실리카, 헥산/에틸아세테이트 70/30).
실시예 62: 식 9 화합물의 제조
메틸 5-아지도-5-데옥시-2,3-디-O-(페닐메틸)-D-리보퓨라노시드
표제화합물은 실시예 54에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 메틸 5-아지도-5-데옥시-D-리보퓨라노시드(8.19g, 43.3mmol) 은 α아노머(2.2g, 14%)와 β아노머(12.46g, 78%)의 혼합물로써 표제화합물이 되었다. β아노머 Rf=0.6, α 아노머 Rf=0.4(실리카, 헥산/에틸아세테이트 70/30).
실시예 63: 식 10 화합물의 제조
5-아지도-5-데옥시-2,3-디-O-(페닐메틸)-1-(1,3-디티안-2-yl)-D-리보-펜탄
표제화합물은 실시예 1에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 메틸 5-아지도-5-데옥시-2,3-디-O-(페닐메틸)-D-리보퓨라노시드(12.45g, 33.7mmol)은 표제화합물(13.48g, 90%)가 되었다. Rf=0.45(실리카, 헥산/에틸아세테이트 70/30).
실시예 64: 식 11 화합물의 제조
(3S, 4S)-1-아지도-3,4-디-[(페닐메틸)옥시]-5-(1,3-디티안-2-yl)펜탄-2-온
표제화합물은 실시예 2에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 메틸 5-아지도-5-데옥시-2,3-디-O-(페닐메틸)-1-(1,3-디티안-2-yl)-D-리보-펜탄(13.48g, 31mmol)은 표제화합물(9.91g, 74%)이 되었다. Rf=0.5(실리카, 헥산/에틸아세테이트 70/30).
실시예 65: 식 12 화합물의 제조
4-C-아지도메틸-5-O-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,3-디-O-(페닐메틸)-1-(1,3-디티안-2-yl)-D-리보-페탄
표제화합물은 실시예 3에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 [((4-메톡시페닐)메틸)옥시]메틸리튬 ([(페닐메틸)옥시]메틸리튬, 7.78g, 18.2mmol의 제조를 위해 Still, W.C.J.Am.Cem. Soc. 1978, 100, 1481에 기재된 것과 유사한 과정으로 제조된)과 (3S, 4R)-1-아지도-3,4-디-[(페닐메틸)옥시]-5-(1,3-디티안-2-yl)펜탄-2-온(4.02g, 9.06mmol)의 반응으로 표제화합물(2.07g, 39%)이 되었다. Rf=0.45(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 70/30).
실시예 66: 식 2 화합물의 제조
4-C-아지도메틸-5-O-[(4-메톡시페닐)메틸-2,3-디-O-(페닐메틸)-D-리보퓨라노오즈
표제화합물은 실시예 4에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 4-C-아지도메틸-5-O-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,3-디-O-(페닐메틸)-1-(1,3-디티안-2-yl)-D-리보-펜탄(2.07g, 3.47mmol)은 표제화합물(1.19g, 68%)이 되었다. Rf=0.4(실리카 헥산/에틸아세테이트 70/30).
실시예 67: 식 4 화합물의 제조
4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(4-C-아지도메틸-5-O-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,3-디-O-(페닐메틸)-β-D-리보퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
표제화합물은 실시예 12에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 4-C-아지도메틸-5-O-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,3-디-O-(페닐메틸)-D-(페닐메틸)-D-리보퓨라노오즈(1.19mg, 2.3mmol)과 4-N-(플로로페닐)아미노-5-페닐피롤로[2,3-d]피리미딘(2.17g, 7.1mmol)의 결합은 표제 뉴클레오시드(656mg, 35%)를 제공하였다. Rf=0.6(실리카, 헥산/에틸아세테이트 70/30).
실시예 68: 식 4 화합물의 제조
4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(4-C-아지도메틸-5-O-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,3-디-O-(페닐메틸)-β-D-리보퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(4-C-아지도메틸-5-O-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,3-디-O-(페닐메틸)-β-D-리보퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘(448mg, 0.57mmol)과 트리페닐포스핀(300mg, 0.11mmol)을 톨루엔(30㎖)에 녹인 혼합물은 두 시간동안 환류되었다. 반응 혼합액은 메탄올로 중단되었고 환류는 30분간 행해졌다. 냉각후 감압하 농축되었고 순간크로마토그라피(실리카, 디클로로메탄/메탄올 95/5)로 정제되어 표제화합물(28mg, 65%)이 되었다. Rf=0.4(실리카, 디클로로메탄/메탄올 90/10).
실시예 69: 식 1 화합물의 제조
4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(4-C-아미노메틸-β-D-리보퓨라노실)필롤로[2,3-d]피리미딘 디히드로클로라이드: 표 3#392
요도트리메틸실란(0.4mL, 28mmol)이 4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(4-C-아미노메틸-5-O-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,3-디-O-(페닐메틸)-β-D-리보퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘(166mg, 0.22mmol)을 클로로포름(10mL)에 녹인 용액에 0℃에서 한 방울씩 가해졌다. 0℃에서 40분간 그리고 실온에서 24시간 동안 교반후, 반응 혼합액은 메탄올로 중단되었고 감압하 농축되었다. 잔여물은 순간 크로마토그라피(실리카, 디클로로메탄/메탄올/28% 수성 암모늄 히드록시드 80/20/1)에 의해 정제되었다. HPLC(C18, 50x250mm, 메탄올/0.1% 수성트리플로롤 아세트산 65/35, 15mL/분, λmax=260nm, Rt=21.64분)와 1N 염화수소로 동결건조함으로서 표제화합물(64mg, 32%)이 되었다. m.p. 200-200℃(dec).
실시예 70: 식 4 화합물의 제조
4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(4-C-아지도메틸-2,3-디-O-(페닐메틸)-β-D-리보퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(122mg, 0.53mmol)이 4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(4-C-아지도메틸-5-O-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,3-디-O-(페닐메틸)-β-D-리보퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘(212mg, 0.27mmol)이 디클로로메탄/물(2/1, 7.5ml)에 녹은 용액에 가해졌다. 실온에서 밤새 교반 후 반응 혼합액은 에틸아세테이트로 희석되었고 포화 수성 소듐 비카보네이트와 포화 수성 염화나트륨으로 세척되었다. 유기층은 소듐설페이트로 건조되었고 감압하 농축되었다. 잔여물은 순간 크로마토그라피(실리카, 헥산/에틸아세테이트 70/30)로 정제되어 표제화합물(51mg, 28%)이 되었다. Rf=0.35(실리카, 헥산/에틸아세테이트 70/30).
실시예 71: 식 4 화합물의 제조
4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(4-C-아지도메틸-5-O-[(4-메틸페닐)술포닐]-2,3-디-O-(페닐메틸)-β-D-리보퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
파라-톨루엔술포닐클로라이드(76mg, 0.4mmol)의 4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(4-C-아지도메틸-2,3-디-O-(페닐메틸)-β-D-리보퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘(51mg, 0.08mmol), 피리딘(0.062mL, 0.08mmol)그리고 4-디메틸아미노피리딘(10mg, 0.08mmol)을 디클로로메탄에 녹인 용액에 0℃에서 가해졌다. 0℃에서 30분간, 실온에서 3일간 교반과 2시간동안 환류 후 더 많은 파라-톨루엔술포닐클로라이드, 피리딘 그리고 4-디메틸아미노피리딘이 가해졌고, 반응 혼합액은 실온에서 2일간 교반되었다. 감압하 농축과 순간크로마토그라피(실리카, 헥산/에틸아세테이트 95/5에서 80/20)에 의한 정제로 표제 화합물(51mg, 50%)이 되었다. Rf=0.5(실리카, 헥산/에틸아세테이트 70/30).
실시예 72: 식 4 화합물의 제조
4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(4-C-스피로(3-아제티노)-2,3-디-O-(페닐메틸)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d] 피리미딘
4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(4-C-아지도메틸-5-O-[4-메틸페닐)술포닐]-2,3-디-O-(페닐메틸)-β-D-리보퓨라실)피롤로[2,3-d]피리미딘(31mg, 0.038mmol)과 트리페닐포스핀의 혼합액은 15분간 환류되어 실온으로 냉각되었고 감압하 농축되었다. 잔여물은 순간 크로마토그라피(실리카, 디클로로메탄/메탄올)로 정제되어 표제화합물(22mg, 94%)이 되었다. Rf=0.6(실리카, 디클로로메탄/메탄올/1%수성암모늄히드록시드 80/20/1).
실시예 73: 식 1 화합물의 제조
4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(4-C-스피로(3-아제티디노)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d] 피리미딘: 표 4a #414
표제화합물은 실시예 69에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-페닐-7-(4-C-스피로(3-아제티노)-2,3-디-O-(페닐메틸)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘(4.8mg)은 표제화합물이 되었다. Rf=0.15(실리카, 디클로로메탄/메탄올 80/20)이며 MS, 계산치(M+H)=44.816이며 실험치는=448이다.
실시예 74: 식 4 화합물의 제조
4-N-[(1,1,2-트리메틸프로필)디메틸실릴옥시메틸]페닐아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d] 피리미딘
표제화합물은 실시예 32에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노오즈(3.6g, 22.6mmol)과 4-N-[(1,1,2-트리메틸프로필)디메틸실릴옥시메틸]페닐아미노-5-페닐피롤로[2,3-d]피리미딘(5g, 11.3mmol)의 결합은 표제 뉴클레오시드(4.21g, 64%)를 제공하였다. Rf=0.65(실리카, 헥산/에틸아세테이트 70/30).
실시예 75: 식 4 화합물의 제조
4-N-(히드록시메틸)페닐아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
트리에틸암모늄플로로히드레이트(36mg, 0.24mmol)은 디메틸포름아미드(2mL)에 녹아있는 4-N-[(1,1,2-트리메틸프로필)디메틸실릴옥시메틸] 페닐아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘(101mg, 0.17mmol)용액에 실온에서 가해졌다. 30분간 실온에서 교반 후 반응혼합액을 감압하 농축되었다. 잔여물은 에틸아세테이트에 용해되었고 포화수성염화나트륨으로 세척되었다. 유기층은 소듐설페이트로 건조되었고 감압하 농축되었다. 잔여물은 순간 크로마토그라피(실리카, 헥산/에틸아세테이트 70/30에서 50/50)로 정제되어 표제화합물(68mg, 88%)가 되었다. Rf=0.2(실리카, 헥산/에틸아세테이트 70/30).
실시예 76: 식 4 화합물의 제조
4-N-(디에틸아미노메틸)페닐아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
트리페녹시포스포늄요디드(1g, 2.2mmol)은 디클로메탄(4mL)에 녹아있는 4-N-(히드록시메틸)페닐아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘(500mg, 1.09mmol)용액에 실온에서 가해졌다. 30분간 실온에서 교반 후 디에틸아민(0.46mL, 4.5mmol)이 첨가되었고 교반이 밤새 실온에서 행해졌다. 그리고 나서 반응혼합액은 에틸아세테이트로 희석되어 0.5N 소듐 치오설페이트, 포화 수성 소듐비카보네이트, 물 그리고 포화수성 염화나트륨으로 세척되었다. 유기층은 소듐설페이트로 건조되어 감압하 농축되었다. 잔여물은 순간 크로마토그라피(실리카, 헥산/에틸아세테이트 75/25에서 25/75)로 정제되어 표제화합물(469mg, 84%)이 되었다. Rf=0.1(실리카, 헥산/에틸아세테이트 70/30.
실시예 77: 식 1 화합물의 제조
4-N-(디에틸아미노메틸)페닐아미노-5-페닐-7-(β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘 디히드로클로라이드 염: 표 1#303
4-N-(디에틸아미노메틸)페닐아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘(2mmol)이 70%수성 트리폴로로아세트산에 용해되었고 2시간동안 실온에서 교반되었다. 휘발물은 증기화되었고 잔여물은 물(20x20mL)과 에탄올(2x20mL)과 함게 증기화되었다. 잔여물은 HPLC (C18, 50X250mm, 메탄올/(물/0.1% 트리플로롤아세트산) 50/50), 15mL/분, λmax=260mm, Rf=23.4분)에 의해 정제되었고 0.5N 염화수소로 세번 동결건조되어 순수생성물을 완성했다. Rf=0.3(실리카, 디클로로메탄/28% 수성암모늄히드록시드 80/20/1), m.p. 80-140℃ (dec).
실시예 78: 식 4 화합물의 제조
4-N-[1-(4-tert-부틸옥시카보닐피페라지노)메틸]페닐아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
표제화합물은 실시예 76에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 4-N-(히드록시메틸)페닐아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘(100mg, 0.22mmol)과 tert-부틸1-피페라진카복실레이트(160mg, 0.86mmol)은 표제화합물(109mg, 79%)이 되었다. Rf=0.35(실리카, 헥산/에틸아세테이트 (50/50).
실시예 79: 식 1 화합물의 제조
4-N-(1-피페라지노메틸)페닐아미노-5-페닐-7-(β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘디히드로클로라이드 염:표 1#304
표제화합물은 실시예 77에 기재된 합성과 유사한 과정에 따라 합성되었다. 그리하여 4-N-[1-(4-tert-부틸옥시카보닐피페라지노)메틸]페닐아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘은 표제 화합물이 되었다. MS, 계산치(M+H)=486.58, 실험치는 487.
실시예 80: 식 4 화합물의 제조
4-N-(2-N-프탈리미도에틸)페닐아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
디이소프로필 아조디카복실레이트(0.75mL, 3.75mmol)은 4-N-(2-히드록시에틸)페닐아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로
[2,3-d]피리미딘(1.2g, 2.5mmol), 트리페닐포스핀(1g, 3.75mmol)그리고 프탈리미드(560mg, 3.75mmol)을 테트라히드로퓨란(25mL)에 녹인 맑은 용액에 실온에서 가해졌다. 실온에서 세시간 교반 후 반응 혼합액은 감압하 농축되었고 잔여물은 컬럼크로마토그라피(실리카, 헥산/에틸아세테이트 70/30에서 50/50)로 정제되어 표제화합물이 되었다. Rf=0.55(실리카, 헥산/에틸아세테이트 50/50).
실시예 81: 식 4 화합물의 제조
4-N-(2-아미노에틸)페닐아미노-5-페닐-7-(β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-N-(2-N-프탈리미도에틸)페닐아미노-5-페닐-7-(2,3-O-(메틸에틸리덴)-β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘(2.76g, 4.5mmol)과 97% 히드라진(0.8mL)을 에탄올(25mL)에 녹인 혼합물은 2시간동안 환류되었다. 실온으로 냉각후 반응 중 생성된 백색침전물이 여과되었고 에탄올로 헹궈졌다. 조합된 거름물은 감압하 농축되었고 잔여물은 70% 수성트리플로로아세트산에 용해되었다.
두 시간 동안 실온에서 교반 후 반응 혼합액은 감압하 농축되었고 물과 두번, 에탄올과 두 번 함께 끊어졌다. 잔여물은 컬럼크로마토그라피(실리카, 디클로로메탄/메탄올/28% 수성 암모늄 히드록시드 90/10/1에서 70/30/1)로 정제되어 표제화합물이 되었다. Rf=0.3(실리카, 디클로로메탄/메탄올 80/20).
실시예 82: 식 1 화합물의 제조
4-N-(2-구아니디노에틸)페닐아미노-5-페닐-7-(β-D-에리스로퓨라노실)피롤로[2,3-d]피리미딘: 표 1#309
표제화합물은 베르나토비쯔(bernatowicz) 등의 방법(M.S.Bernatowicz et al.J.Org.Cem. 57,2497(1992))에 따라 제조되었다.
실시예 83: 대표적인 헤테로사이클의 제조
과정 14에 보여지듯이 헤테로사이클은 하기방법으로 제조된다.
A. 식 37 (2-아미노-3-시아노-4-페닐피롤)화합물의 제조
건조 N,N-디에틸포름아미드(600mL)에 녹은 펜아실클로라이드(500g, 3.23M)용액에 포타슘프탈리미드(600g, 3.23M)가 조금씩 가해졌다. 결과혼합물은 주위 온도(ambient temperature)에서 밤새 교반되었다. 이것에 말로노니트릴(256g, 3.88M)을 한 번에 가하였고 다시 메탄올(744mL, 3.02mol)에 소듐메톡시드가 녹은 용액 25%wt 용액이 가해졌다. 결과혼합물은 밤새 실온에서 교반되었다. 얼음물(10.0L)가 반응혼합액에 가해졌고 교반은 실온에서 밤새 계속되었다. 형성된 침전물은 여과에 의해 보정되었고 냉수(4.0L)로 세척되었다. 회백색고체는 톨루엔(3.0L)으로 교반되었고 여과되었다. 고체는 톨루엔(300mL)으로 세척되었고 밤새 진공하에 60℃에서 건조되었다. 수율 298.56g. m.p. 172-174℃
B. 식 39화합물 (5-페닐-4-N-(4-플로로페닐)아미노피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
실시예 39A 화합물(296.0g, 1.62mol)과 트리에틸오토포메이트(3.2L)의 혼합물이 1시간동안 환류되었다. 트리에틸오토포메이트는 용기 온도가 88℃에 이를 때까지 감압하 증류되었다. 냉각된 반응혼합물에 헥산(3.0L)가 격렬한 교반과 함께 가해졌다. 용기 내용물은 0℃로 냉각되었고 생성된 회백색 고체는 여과는 보정되었고 헥산(2x500mL)으로 세척되어 흡입(suction)으로 건조되었다. 최종건조는 고진공오븐에서 행해졌다. 2-에톡시메틸렌-3-시아노-4-페닐피롤의 수율은 323.0g(83%)이었다. m.p. 98-100℃
상기 물질(100g, 0.42mol)은 1,2-디클로로벤젠에 용해되었다. 4-플로로아닐린(60mL, 0.62mol)이 가해졌고 반응혼합색은 125℃로 1시간동안 가열되었다. 추가 1,2-디클로벤젠 985mL가 가해졌고 반응온도는 3시간동안에 140℃로 상승되었다. 0℃로 냉각시킬 때 표제화합물이 황색고체로 침전되어 여과로 보정되었고 진공하에 건조되었다. 수율 66.0g m.p. 215-218℃.
C. 식 39화합물의 제조
4-N-(4-N,N-디메틸아미노메틸페닐)아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘
이 화합물은 실시예 39B와 유사한 경로로 제조되었다. 여기에서, 플로로아닐린은 4-N, N-디메틸아미노메틸아닐린으로 대치되었다. m.p. 208-209℃.
D. 식 39화합물의 제조
5-페닐-4-페닐아미노피롤로[2,3-d]피리미딘
이 화합물은 실시예 39B와 유사한 경로로 제조되었다. 여기에서, 플로로아닐린은 아닐린으로 대치되었다. m.p. 208-209℃.
E. 식 39화합물의 제조
4-N-(4-플로로페닐)아미노-5-(4-플로로페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘
이 화합물은 실시예 70A와 유사한 경로로 제조되었다. 여기에서, 펜아실클로라이드는 4-플로로펜아실클로라이드로 대치되었고, 실시예 70B에서와 같이 4-플로로아닐린으로 처리가 수반되었다. m.p.245-248℃.
F. 식 39화합물의 제조
4-N-(4-클로로페닐)아미노-5-페닐피롤로[2,3-d]ㅣ피리미딘
이 화합물은 4-플로로아닐린을 4-클로로아닐린으로 대치함으로서 70B와 유사한 경로로 제조되었다.
G. 식 39화합물의 제조
4-N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]아미노-5-페닐피롤로[2,3-d]피리미딘
이 화합물은 4-플로로아닐린을 4-아미노펜에틸알코올로 대치함으로서 70B와 유사한 경로로 제조되었다. m.p.206-208℃
H. 식 42 화합물의 제조
도식 15에 보여진 헤테로사이클은 브로니(Browne) 등의 방법(Browne et al. 미국 특허출원번호 08/812/916)에 따라 제조되었다.
I. 식 39화합물의 제조
4-N-[(1,1,2-트리메틸프로필)디메틸실릴옥시메틸]페닐아미노-5-페닐피롤로[2,3-d]피리미딘
표제화합물은 70B와 유사한 경로로 제조되었다. 여기에서 4-플로로아닐린을 4-아미노펜에틸알코올로 대치되었고 디메틸세질클로로실란으로 실리화가 수반되었다. Rf=0.5(실리카, 헥산/에틸아세테이트 50/50)
대표적인 C-4'-대칭치환된 피롤로피리미딘 뉴클레오시드
상기 기재된 방법에 따라 제조될 수 있는 본 발명의 대표적인 화합물은 하기표에 확인되어 있다. 식 1에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은 A와 B치환군이 동일한 피롤로피리미딘(Y는 탄소)이다.
바람직한 화합물의 한 그룹은 A와 B가 모두 HOCH2이고 다른 한 그룹은 A와 B가 모두 수소인 화합물이다. G는 바람직하게 수소이고 E는 바람직하게 수소 혹은 브로민이며 가장 바람직하게는 수소이다. Z1과 Z2는 바람직하게 수소 혹은 메틸이며, 가장 바람직하게는 수소이다.
E는 브로민이고 A와 B는 모두 HOCH2일때 바람직한 화합물은 (53)F가 4-플로로페닐아미노이고 D는 페닐인 화합물이다. D,E,F,G,Z1,Z2에 대해 동일한 정의를 사용할 때 다른 바람직한 화합물은 (54)A와 B가 모두 수소인 화합물이다.
실시예 76:
대표적인 C-4' 비대칭 치환된 피롤로피리미딘 뉴클레오시드
본 발명의 다른 바람직한 피롤로피리미딘화합물은 표 2와 3에 보여지듯이 A와 B가 동일하지 않은 화합물이다.
E가 브로민이고 A는 HOCH2, B는 CH3일때 바람직한 화합물은 (107)F가 4-플로로페닐아미노이고 D는 페닐인 화합물이다. D,E,F,G,Z1,Z2,에 대해 동일한 정의를 사용할 때 다른 바람직한 화합물은 (108)A가 CH3이고 B가 HOCH2인 화합물이다.
실시예 77:
추가 C-4' 비대칭 치환 피롤로 피리미딘 뉴클레오시드
본 발명의 또 다른 바람직한 피롤로피리미딘 화합물은 A와 B중 하나는 CH3이고 다른 하나는 CH2NH2이거나 A와 B중 하나는 메톡시메틸 혹은 CH2OH이거나 A와 B중 하나는 CH2OH와 CH2OH와 CH2NH2인 화합물로써 표 3에 나타내었다.
E가 브로민, A는 NH2CH2그리고 B는 CH3일때 바람직한 화합물은 (147)F가 4-플로로페닐아미노이고 D는 페닐인 화합물이다. D,E,F,G,Z1,Z2에 대한 동일한 정의를 사용할 때 다른 바람직한 화합물은 (148)A는 CH3이고 B는 NH2CH2인 화합물이다.
실시예 78:
대표적 C-4' 스피로시클릭 피롤로피리미딘 뉴클레오시드
A와 B는 함께 시클로프로필링을 형성할 수 있다. E, G, Z1, Z2가 모두 수소일 때 이런 종류의 바람직한 피롤로화합물은 표 4에 보여져 있다.
E는 브로민이고 A와 B는 시클로프로필링을 형성할 때 바람직한 화합물은 (176)F가 4-플로로페닐아미노이고 D는 페닐인 화합물이다.
실시예 79:
대표적 C-4' 대칭치환 피라졸로 피리미딘 뉴클레오시드
추가로 바람직한 화합물 그룹은 Y는 질소이고 E는 없는 피라졸로 피리미딘이다. A와 B가 동일한 (이경우 둘다 수소) 대표적 주요 피라졸로 화합물은 표 5에 나타내었다.
실시예 80:
C-4'비대칭 치환 피라졸로피리미딘 뉴클레오시드
본 발명의 또 다른 피라졸로피리미딘화합물은 표 6에 보여지듯이 A와 B중 하나는 CH3이고 다른 하나는 H2NCH2인 화합물이다.
실시예 81:
대표적 C-4' 스피로시클릭 피라졸로피리미딘 뉴클레오시드
A와 B는 함께 시클로프로필링을 형성할 수 있다. G, Z1, Z2가 모두 수소인 이러한 종류의 바람직한 피라졸로 피리미딘 뉴클레오시드는 표 7에 보여져 있다.
용도
본 발명의 아데노신 키나아제 억제제는 아데노신의 국부적 농도증가가 이롭게 작용하는 다양한 임상적 상태의 치료에 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 실험실적 조건에서 아데노신 카나아제의 잠재적 억제제로 작용하며, 본 화합물들은 특히 경구로 사용될 수 있다.
아데노신은 자연적인 항경련제로서의 역할을 가지는 것으로 제안되어져 왔다. 아데노신 농도를 증가시키는 본 발명의 화합물은 하기의 급발작 동물 모델에서 보여지듯이 급발작 질환에 유용하다. 아데노신 키나아제 억제제는 간질이나 급발작을 앓는 환자, 또는 만성적으로 아데노신 수치가 낮거나 불충분한 환자, 혹은 자폐증, 뇌마비, 만성불면증 또는 다른 신경정신적 징후로 고통받는 사람들처럼 아데노신 증가로 이득을 볼 수 있는 환자들의 치료에 이용될 수 있다.
본 발명의 아데노신 키나아제 억제제는 수술기주위(peri-operative), 외과 수술 후 그리고 말기 암 통증을 포함하는 각종 급성통증의 치료에도 이용될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 관절염, 암, 삼차신경 신경통, 다발성 경화증, 당뇨병 등으로 인한 신경장애 그리고 에이즈(AIDS)에서 야기되는 통증을 포함하는 만성통증과 더불어 등 하부통증 및 환각지통을 조절하는 데에도 유용하다. 급성통증과 만성통증은 하기 동물모델에 나타내어지듯이 본 발명의 화합물을 전신성 혹은 경구 투여함으로써 치료될 수 있다.
아데노신은 자극받은 호중구 기능과 대식세포, 임파구 및 혈소판기능에 미치는 그의 영향때문에 염증의 내부생성 조절자인 것을 보고되어 왔다. 따라서, 본 발명의 화합물은 관절염, 재관류 손상(reperfusion injury) 및 다른 염증성 질환같이 염증 과정이 만연한 임상상태를 치료하는 데 이용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 알츠하이머씨 병, 파킨슨씨 병, ALS, 헌팅턴씨병 그리고 에이즈치매 같은 만성 신경퇴행성 질병의 치료에도 유용하다.
발작과 중추신경계 외상은 중추신경계로의 혈액 공급감소에 기인하는 조직손상상태이므로 그 조직에 아데노신 농도를 증가시킬 필요가 있다. 발작이나 중추신경계 외상에 기인하는 신경퇴행성의 중요한 요소는 자극성 아미노산 분미 및 민감성의 증가로 인해 뉴우런이 죽게된다는 점인 것으로 보고되고 있다. 혈관이 완특징 뿐만이 아니라, 아데노신은 자극성 아미노산의 분비(Burke and Nadler J. Neurochem., 1988, 51:1541)와 그 자극에 대한 뉴우런의 반응성을 억제하는 것으로 보고되어 왔다. 또한, 아데노신 수치를 증가시키는 본 발명의 화합물은 자극성 아미노산의 분비 또는 그것에 대한 민감성이 관계된 임상상태의 치료에 이용될 수도 있다.
본 발명과 특히 이들의 특성과 용도에 대한 이해를 돕기 위해, 일련의 실험 결과들이 또한 포함되어 있다. 이 실험들은 본 발명의 여러 화합물들이 정제된 심장 아데노신 키나아제의 잠재적 억제제임을 증명하였다. 어떤 아데노신 키나아제 억제제는 잘 확립된 동물모델에서 급발작을 억제하고, 항염증활성을 나타내는 것으로 발견되었다. 이 실험결과들은 표 8에 나타내어져 있다.
AK 억제
아데노신 키나아제 활성은 야마다(Yamada) 등의 방법(Yamada, Y., Goto, H., Ogasawara, N. (1988) Biochim. Biophys, Acta., 660, 36-43)을 약간 변형하여 측정하였다. 활성측정 혼합액은 50mM 트리스-말리에이트 완충용액, pH 7.0, 0.1% BSA, 1mM ATP, 1mM MgCl2, 0.5㎛[U-14C] 아데노신(400-600Ci/mmol)과 다양한 중복농도의 억제제를 포함하였다. 반응은 부분정제된 돼지 심장 아데노신 키나아제 혹은 재조합 사람 아데노신 키나아제(Spychala, J. et al., Proc. Nat1. Acad. Sci, USA 93, 1232-1237, (1996))를 대략 0.1μU 첨가함으로써 개시되었다. 여기서 일 단위는 분당 1μmol의 아데노신을 인산화하는데 필요한 효소의 양으로 정의된다. 반응은 37℃에서 20분간 진행되었다. 이어, 반응액 30μL를 Whatman DE81 음이온 교환지의 2cm2조각에 스파팅함으로써 반응을 중단시키고, 미반응의 아데노신 제거를 위해, 정사각형종이를 6L 증류 탈이온수에서 3분간 세척하였다. 세척된 정사각형 종이는 95% 에탄올로 세척하고, 오븐에서 100℃에서 10분간 건조하였다.14C-AMP양은 신틸레이팅 카운터로 정량화되었다. 아데노신 키나아제 활성의 50%를 억제하는데 필요한 억제제 농도(IC50)은 그래프로 결정되었다. 본 발명의 대표적인 아데노신 키나아제 억제제에 대한 결과는 표 8에 나타내어져 있다.
항 경련 활성
시험된 화합물의 항경련 활성은 SA 웅성 쥐(100-150g, 시몬젠)에서 스윈야드(Swirnyarnd) 등의 방법(Swinyard et. al., Antipileptic Drugs, 3d Ed. 85-102쪽(Levy, et al., eds.), NY:Raven Press(1989)에 개시된 최대 전자충격(MES) 모델을 이용하여 측정되었다. 쥐들은 물과 음식 자유롭게 공급되는 온도조절의 시설에서 12/12 빛/어두움의 주기로 사육되었다. 경구투여를 위해, 동물들은 실험에 앞서 밤새 단식되었다. 급발작 시험 한 시간 전에 동물들은 복강내(ip)로 혹은 경구(per os, po)로, DMSO 혹은 PEG400에 용해된 시험 화합물의 다양한 투여량 중 한 가지 양으로 투여되었다.
최대전자충격 급발작은 Wahlquist Model H 자극제를 이용하여 각막(corneal) 전극을 통해 150mA, 60Hz 전류를 0.2초간 투여가 유도되었다. 그런다음 후위다리 신장이 몸체 평면에 대해 90도 각도를 초과하지 않을 때를 판단기준으로 하여 후위 사지 강직성 신장(hind limb tonic extention, HTE)이 억제되는 정도를 측정하였다. 이런 종류의 HTE억제는 시험 화합물이 이론상 급발작의 역치(threshhold, 즉 급발작 잠재성을 방해)를 높이는 것이 아니라면 급발작 증식(propagation)과 퍼짐을 억제함으로써, 급발작 억제능력을 가진다는 것을 의미한다. 종점은 반응(response)이 억제되는 동물들의 백분율로 표현된다. 전형적으로, 화합물은 5mg/Kg의 양을 복강내 투여 후 한 시간에 처음으로 조사되었다. 어떠한 경우에, 50%의 쥐가 보호되는 유효한 양(ED50)은 투여량에 따른 반응곡선으로부터 계산되었다. 본 발명의 화합물들의 예에 대한 결과는 ED50값으로 표현되어 표 8에 나타나있다. ED50이 계산되지 않은 화합물에 대해서는, HTE가 초기 조사시 동물들의 50%이하에서 억제되면 5, 초기조사시 동물들의 50% 이상에서 억제되면 5로서, 그 결과를 작성하였다.
항 염증 활성
카라지난(λ 타입)을 1%(w/v) 멸균 PBS에 현탁화하고 30분간 멸균(autoclave)하여 실온에 보관하였다. 쥐들은 오랄가바즈 혹은 복강내 투여에 의해 비히클(vehicle) 혹은 AK 억제제(10mg/kg)로 선처리(pretreat)되었고, 왼쪽 뒷다리(left hind paw)의 부피는 물대치체적기록기(water displacement plethysmometer, Stoeling Co., Wood Dale, IL)로 측정되었다. 경구투여후 1시간 혹은 복강내 투여 후 30분 경과한 다음 쥐들을 마취하고, 0.1ml 카라지난 용액을 왼쪽 뒷다리의 평면에 피하주사하였다. 이어, 3시간 후 체적기록법으로 발팽창을 측정한 다음, 그 부피(ml)에서 주사전 발부피를 감하였다. 데이타는 부형제로 처리된 대조구 동물들에 대하여 AK 억제제로 처리된 동물들의 발 팽창 억제 백분율로 표시되어, 표 8에 나타내었다(Rosengren et al., J. Immunology 154:5444-51(1995)).
간독성
SA자성쥐(150-200g)가 할로탄으로 마취되어 내부 경정맥을 통해 케뉼라 삽입되었다. 동물들은 3일동안 회복되게 하였다. 이 때 AK 억제제 37.5μmol/kg 는 75% PEG 400/25% 식염수에 용해되어, 경정맥카테터를 통해 40분간 주입되었다. 12시간 후 추가 37.5μmol/kg이 40분간 삽입되었다(총투여량=75μmol/kg). 두번째 투여 12시간 경과한 다음, 동물들은 할로탄으로 마취되었고 하행대동맥을 통해 채혈되었다. 이로부터 혈청을 제조한 다음 혈청 샘플에 존재하는 간 효소 (혈청 글루타믹 옥살로아세틱 트랜스아미나제(SGOT), 혈청 글루타믹-피루빅 트랜스아미나제(SGPT)와 총 빌리루빈의 함량이 전문실험실에서 결정되었다. 결과는 표 9에 나타내었다.
쥐의 피부 손상 모델
쥐의 피부 손상을 로젠그린(Rosengreen) 등의 방법(Rosengren et al., J. Immunology, 154:5444-51(1995)으로 같이 유도하였다. SA 웅성쥐의 배피부 (dorsal skin)는 면도되었고 카라지난(λ타입) 혹은 PBS가 피내 주사되었다. 세시간 후 주사부위의 생검을 채취하고, 그의 중량을 측정하였다. 피부 생검의 호중구 양은 조직분쇄물에 있는 미엘로퍼옥시다아제(MPO)의 양으로 측정되었다. 절제되어 중량이 측정된 피부조각은 0.5% 혼합 알킬트리메틸암모늄브로마이드 4ml에 놓여져 폴리트론 분쇄기(Brinkmann Instruments, Westbury, NY)에서 15초동안 최고속도로 분쇄되었다. 지질은 분쇄물에 디클로로메탄 1ml을 가하고 격렬하게 교반시키며, 볼텍스시키며 가하고 5℃에서 15분간 1000g로 원신분리함으로써 추출되었다. 각 상층액의 50μl가 표준 사람 미엘로퍼옥시다아제 희석액과 함께 96웰 플레이트에 중복으로 가해졌다. 0.36mg/ml의 O-디아니시딘디히드로클로라이드와 0.001% 히드로겐퍼옥사이드를 포함하는 인산칼륨완충액(pH 6.1)이 가해졌고(200ul/well), 실온에서 5분 방치후 450nm에서 흡광도가 측정되었다. 각 피부조각이 미엘로퍼옥시다아제 함량은 최소사각형 굽이 (least-square regression)를 이용하여 구축된 표준곡선으로부터 계산되었고, MPO단위/조직g으로 표현되었다.
AK 억제제는 피부손상 주사전 지정된 시간에 비히클로서 폴리에틸렌글리콜-400을 사용하여 경구투여되거나, 부형제로서 디메틸설폭사이드를 사용하여 복강내 투여되었다. 각 실험에 대하여, 식염수로 유도된 손상으로 인한 모든 값의 평균이 계산되었다. 이 기준값은 그 후 카라지난으로 유도된 상태에서 얻어진 값에서 감산되었다. AK 억제제에 대한 억제 백분율은 이러한 기준값 보정수치에서 계산되었다. 결과는 표 10에 나타내어져 있다.
아쥬번트 관절염
열처리하여 죽인 미코박테리움 부타리쿰은 부타리쿰은 미세분말로 분쇄되어 중광유(heavy mineral oil)에 10mg/ml로 현탁 되었다. 현탁액은 루이스 웅성쥐의 꼬리 아래쪽에 0.1ml/쥐로 피하주사되었다. 이 면역과정은 10-12일째에 급격히 악화되는 활발한 관절염을 유도한다. 뒷발 부피는 면역전과 면역 후 12, 15, 20일째에 측정되었다. 기준 발부피는 발 팽창이 있는 관절염 크기에서 감산되었다. AK 억제제는 부형제로써 폴리에틸렌글리콜-400을 사용하여 면역후 4일째부터 매일 비히클 처리 그룹에 대한 AK 억제제 처리 그룹에서의 발 팽창에 근거해 계산되었고, 표 11에 나타나 있다.
포르말린 발
이 측정에서 자극성 물질 포르말린을 쥐 뒷발에 주사하면, 전형적으로 통증 관련 행동의 두단계 반응을 일으킨다. 주사후 0-5분 가량 지속되는 짧은 단계 1(phasel)반응 다음에 주사 후 10-80분가량 지속되는 보다 연장된 단계2(phase2)가 수반된다. 단계 1 행동은 주사부위의 외상수용기에 미치는 자극원의 직접적인 효과인데 반해 단계 2 행동은 척수 신겨물질의 감각(sensitization)에 의해 매개되는 과알러지성 성분을 포함하는 것으로 생각된다. 다른 연구소의 연구에 따르면, 단계 2의 첫번째 부분(가끔 단계 2a로 언급됨)은 약물투여에 가장 반응성이 강한 것으로 알려져 있다.
100-200g 무게의 쥐(웅성쥐, 시몬젠)이 본 실험에 사용되었다. 조사(screening)를 위해, 약물은 포르말린 시험 개시 90분전에 경구투여되었다. 지정된 시간에 4마리로 구성된 각 그룹별로 쥐들은 각각 바닥의 구멍을 통해 오른쪽 뒷발에 접근할 수 있는 작은 동물감금장치에 놓여졌다. 포르말린처리 발 측정은 30G 바늘을 이용하여 식염수에 용해된 5% 포르말린 용액 50μl를 뒷발의 오른쪽 발바닥 표면에 주사함으로써 개시되었다. 그리고 나서 쥐는 즉시 다른 플라스틱 유리 상자에 옮겨졌고, 동물 행동에 대한 채점(하기 기재)이 포르말린 주사 1.7분후에 시작되었다. 한 그룹내 4마리 각 쥐들의 즉각적인 행동이 관찰되었고 20초 간격으로 한번씩 채점되었다. 이 순차적 과정은 30분 단위로 반복된다.채점 방법은 드베송과 데니스(Dubuisson and Dennis) 등의 방법(Dubuisson and Dennis(Pain 4:161-174, 1977))에 의해 발포된 바와 같이 0-3점수를 매기는 것이다.
0-주사된 발을 돌보는 것을 인삭할 수 없으며, 무게는 고루 분포되어 있음.
1-주사된 발을 돌보며 마루에 가볍게 둠.
2-주사된 발을 올림
3-주사된 발을 심하게 핥고 물어뜯고 흔듦.
점수는 연속적으로 엑셀스프레드쉬트에 직접 기록된다. 약물효과의 비교검사를 위해, 데이타는 다른 두가지 방법으로 기록된다:1) 점수는 단계 1(포르말린 처리후 1.7-5분)과 단계 2(포르말린 처리 후 10.3-30)동안 합산되고, 합산의 평균값은 비히클 대조구에 대한 억제 백분율로 표현되는 결과로서 6개의 서로 다른 동물에서 결정되었다. 2) 특히 핥는 행동/물어뜯는 행동 incidence의 총 숫자는 주기 2에서 합산되고 평균값은 부형제 콘트롤에 대한 억제 백분율로 표현되는 결과로서 6개의 서로 다른 동물에서 결정되었다. 결과는 표 12에 나타나있다.
제제
본 발명의 화합물은 환부조직에 0.1에서 200nmole/min/kg, 바람직하게는 1에서 50nmol/min/kg의 속도로 투여된다. 이러한 속도는 하기와 같이 용해성 화합물이 정맥투여될때 쉽게 유지된다. 다른 방법이 사용될 때(예를 들면 경구투여), 활성성분(active ingredient)의 방출율 조절을 위하여 시간 서방형 제제(time-release preparaions)를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 화합물은 약 0.01mg/kg/day에서 100mg/kg/day의 양으로 바람직하게는 약 0.1mg/kg/day에서 10mg/kg/day의 양으로 투여된다.
본 발명의 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 약학적으로 일반적으로 허용되는 무독성의 담체, 아쥬반트 그리고 비히클을 포함하는 제제로서 경구, 비경구, 스프레이흡입, 국소적 혹은 직장투약의 다양한 방법으로 투여된다. 이때 비경구는 다양한 주입기술을 이용하여 피하, 정맥, 근육, 그리고 동맥주사함을 포함한다. 동맥주사와 정맥 주사는 카테터를 통한 투여를 포함한다. 어떤 징후에 있어서는, 심근경색 치료를 위한 정맥주사에서처럼, 치료될 조직이나 기관에 빠르게 접근하도록 하는 투여방법이 바람직하다. 체외기간이 치료될 때는 관류가 바람직하다.
활성성분을 포함하는 약학적 조성물은 의도된 투여방법에 적합한 제형이다. 경구로 사용될 때, 예를 들어 정제, 구내정(troches), 함당정제(lozenges), 수성 혹은 오일 현탁액(suspension), 분산형 분말 혹은 과립, 유탁액(emulsion), 경질 혹은 연질켑슐, 시럽제 혹은 엘릭시르제가 제조된다. 경구투여를 한 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위해 당업계에서 공지의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 그러한 조성물은 먹기 좋은 제제를 제공하기 위해, 감미제, 항매제, 착색제 그리고 보존제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 물질을 포함하여, 하나 혹은 그 이상 물질을 포함할 수 있다. 정제 제조에 적합한, 약학적으로 허용되는 무독성 부형제와 활성성분을 포함하는 정제가 인정된다. 이러한 부형제는 예를 들어, 칼륨 카본염, 소듐카본염, 젖당, 칼슘 인산염 혹은 소듐 인산염 같은 불활성 희석제; 옥수수 전분이나 알긴산 같은 과립화제와 붕해제; 전분, 젤라틴 혹은 아카시아 같은 결합제; 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 혹은 탤크 같은 윤활제이다. 정제는 피복되지 않거나, 혹은 위장에서의 분해와 흡착을 지연시킴으로써 좀 더 오랜기간동안 활성은 유지시키기 위해, 마이크로인캡슐레이션(microencapsulation)을 포함한 공지 기술에 의해 피복된다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 혹은 글리세릴 디스테아레이트는 단독이나 왁스와의 혼합되어 시간 지연성 물질로 사용된다.
또한, 경구용 제제는 활성성분이 칼슘 인산염 혹은 카울린 같은 불활성 고체 희석제와 혼합된 경질젤라틴 캡슐로, 혹은 활성성분이 물 혹은 땅콩기름, 액체 파라핀 혹은 올리브유같은 오일매체와 혼합된 연질젤라틴 캡슐로 제공될 수도 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 함께 활성 물질을 포함한다. 이러한 부형제는 소듐 카복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 히드록시 프로필메틸셀룰로오즈, 소듐알긴산염, 포리비닐피롤리돈, 고무 트라가탄 그리고 고무 아카시아 같은 현탁제; 자연발생하는 포스파티드(예로서, 레시틴), 알킬렌옥사이드와 지방산의 축합물(예로서, 폴리옥시에틸렌스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 긴사슬 지방족알코올의 축합물(예로서, 헵타데아에틸렌옥시세타놀), 지방산과 헥시톨 무수물에서 파생된 부분 에스테르와 에틸렌옥사이드와의 축합물(예로서 폴리옥시에틸렌솔비탄 모노올링이트)와 같은 분산 혹은 습윤제를 포함한다. 수성현탁액은 n-프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 방부제 하나나 그 이상, 하나나 그 이상의 착색제, 하나나 그 이상의 방향제 그리고 설탕이나 사카린 같은 감미제를 포함한다.
오일현탁액은 활성성분을 아라키스유, 올리브유, 참기름 혹은 코코넛 기름같은 식물성 기름에 현탁화시키든지, 혹은 액체 파라핀 같은 미네랄오일에 현탁화함으로써 제조된다. 경구 현탁액은 밀랍, 경파라핀 혹은 세틸알코올과 같은 농화제를 포함한다. 상기 설명된 것과 같은 감미제와 항미제는 맛 좋은 경구용 제제를 위해 첨가된다. 이러한 조성물은 아스코르브산 같은 항산화제의 첨가로 보존된다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 본 발명의 분산형 분말과 과립은 활성성분과 분산 혹은 습윤제, 현탁제 그리고 한개나 그 이상의 보존제를 포함한다. 적당한 분산 혹은 습윤제와 현탁제의 예는 상기에서 명시되었다. 또한, 감미제, 향미제 및 착색제 같은 부형제가 추가로 포함될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한, 물에 기름이 섞인 유탁액(oil-in-water emulsions) 형태로 제공된다. 오일상(oily phase)은 올리브유나 아라키스유 같은 식물성 기름이거나, 액체 파라핀 같은 미네랄 오일 혹은 이들의 혼합물이다. 적당한 유탁제는 고무 아카시아와 고무 트라가탄 같은 자연 발생의 고무; 콩 레시틴 같은 자연발생의 포스파티드, 솔비탄 모노올리에이트 같은 지방산과 헥시톨 무수물에서 파생된 에스테르와 부분 에스테르; 그리고 폴리에틸렌 솔비탄 모노-올리에이트 같은, 전기 부분 에스테르와 에틸렌옥사이드와의 축합물을 포함한다. 유탁액은 감미제와 향미재를 또한 포함한다.
시럽제와 엘릭시르제는 글리세롤, 솔비톨 혹은 수크로스 같은 감미제와 함께 제제화된다. 이러한 제제는 또한 보호제, 보존제, 향미제 혹은 착색제를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 무균의 주사가능한 수성 혹은 유성 현탁액의 제형으로 제공된다. 이러한 현탁액은 상기에서 기술된 적당한 분산 혹은 습윤제, 현탁제를 사용하여 당업계의 공지기술에 따라 제제화된다. 무균의 주사용 제제는 또한 1, 3-부탄디올에 용해된 용액과 같이 비경구적으로 허용되는 무독성의 희석제 혹은 용매를 포함하는 무균의 주사용 용액이나 현탁액으로, 동결건조된 분말로 제공된다. 사용될 수 있는 허용의 비히클과 용매중에는 물, 링거액 그리고 등장(isotonic) 염화나트륨 용액이 포함된다. 아울러, 무균의 비휘발성 오일은 일반적으로 용매나 현탁 매체로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성의 모노 - 혹은 디글리세리드를 포함하는 순한 비휘발성 오일이 사용된다. 아울러 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 사용된다.
담체와 조합되어 하나의 제형에 포함되는 활성성분의 양은 처치될 주체와 특정 투여형태에 따라 다르다. 예를 들어, 사람에게 경구투여하기 위한 시간 서방형 제제는 총 조성물의 약 5%에서 약 95%까지의 농도로 포함되는 담체와 20에서 1000μmole의 활성성분을 포함한다. 약물투여시 양을 쉽게 측정할 수 있는 약학적 조성물이 바람직하다. 예를 들어, 정맥주사용 수용액은 약 30mL/hr의 속도로 적정량을 주사하기 위해 ML당 약 0.1에서 15μmole의 활성성분을 포함해야 한다.
상기 언급되었듯이, 경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 미리 결정된 양의 활성성분을 포함하는 캡슐제, 가세제(cachets) 혹은 정제와 같은 분리된 단위; 분말 혹은 과립으로; 용액 혹은 수성이나 비수성 액체에의 현탁액으로; 물에 기름이 섞인 액체 유탁액 혹은 기름에 물이 섞인 유탁액으로 제조된다. 또한, 활성성분은 식괴(bolus), 지제(electuary) 혹은 페이스트로 투여된다.
정제는 선택적으로 하나나 그 이상의 보조성분과 함게 압축 혹은 주조에 의해 제조된다. 압축된 정제는 적당한 기계에서 분말이나 과립과 같은 공중에 날리는 제형의 활성성분을, 선택적으로 결합제(예를 들면 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들면 소듐 스타치글리코레이트, 교차결합된 포비돈, 교차결합된 소듐 카복시메틸 셀룰로오즈), 표면활성 혹은 분산제와 혼합시켜 압축함으로써 제조된다. 주조된 정제는 적당한 기계에서 불활성 액체 희석제와 수본이 함유된 분말 화합물의 혼합물을 주조함으로써 제조된다. 정제는 선택적으로 피복되거나 제피되며, 이상적인 분출 프로필을 제공하기 위해 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 다양한 비율로 포함하여 그 속에 포함된 활성성분을 천천히 혹은 통제된 분출을 하도록 제제화된다. 정제는 위보다는 장에서의 분출을 제공하기 위해 선택적으로 장코팅(enteric coating)이 수행된다. 이것은 산 가수분해되기 쉬운 화합물인 식(1) 화합물에 특히 유리하다.
경구국소투여에 적합한 제제는 수크로스와 아카시아 혹은 트라가탄의 향미제와 활성성분을 포함하는 함당정제; 젤라틴과 글리세린 혹은 수크로스와 아카시아 같은 불활성 성분과 활성성분을 포함하는 향정(pastilles); 적당한 액체 담체와 활성성분을 포함하는 함수제(mouthwashes)를 포함한다. 직장투여를 위한 제제에는 예를 들어 코코아 버터나 살리실레이트를 포함하는 적당한 기제로 된 좌약이 있다.
초성투여(vaginal administration)에 적합한 제제에는 formulation은 ddPN 성분뿐만이 당업계의 적당한 공지 담체를 포함하는 질좌제, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 거품 혹은 스프레이 제제가 있다.
비경구적투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 세균발육저지제, 그리고 수용자의 혈액과 등장액이 되게하는 용질을 포함하는 수성 그리고 비수성의 등장 멸균 주사용액; 현탁제와 농화제를 포함하는 수성 그리고 비수성의 무균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위분량 혹은 다중분량으로 밀폐된 용기, 예를 들면 앰플과 바이알로 되어 있으며, 사용직전에 무균액체 담체, 예를 들면 주사용 물, 만을 필요로 하는 동결건조(리오필라이즈)상태로 제공된다. 즉석 주사용액과 현탁액이 무균분말, 과립 그리고 앞서 기재한 종류의 정제로부터 제조된다.
바람직한 단위용량의 제제는 아데노신 키나아제 억제제 화합물의 일일투여량 혹은 단위, 일일부투여량(Sub-dose), 혹은 그의 적절한 분주를 포함하는 것이다. 그러나, 어떤 특정한 환자에 대한 특이한 투여량은 당업계에서 널리 알려진 바대로 사용된 특정 화합물의 활성; 처치될 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강성 그리고 식이; 투여시간과 경로; 배출속도; 이전에 투여된 다른 약물; 치료받고 있는 특정질병의 심각성을 포함하는 다양한 인자들에 따라 다르다.
본 발명의 방법에 따르는 경구투여에 적합한, 아데노신 키나아제 억제제를 포함하는 캡슐은 아래와 같이 제조된다; (1) 10,000 캡슐 제조를 위해, 1500g의 아데노신 키나아제 억제제가 다른성분(상기 기재된)과 혼합되어, 성인에게 하루에 4캡슐정도(6시간당 1캡슐)에서 하루에 8캡슐정도(6시간당 2캡슐)까지의 용량 의존적으로 투여에 적합한 캡슐에 충전된다.
본 발명의 화합물과 그의 제조 및 용도는 상기 대표적 예에 의해 더 많이 이해될 수 있으며, 이러한 예들은 본 발명의 다양한 관점을 그의 법주에 대해 제한없이 나타내고 있다.

Claims (68)

  1. 하기 식 1로 표시되는, C-4' 변형 피롤로[2, 3-d]와 피라졸로[3, 4-d]피리미딘 뉴클레오시드 유사체 및 약학적으로 허용되는 그의 염:
    상기 식에서,
    A 및 B는 모두 수소이거나, 각각 독립적으로 알케닐(CH2)nQ 그룹이며(이때, n은 1 내지 4이고, Q는 수소, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아미노, 아지도 혹은 할로겐이다); 혹은 A와 B는 하나가 되어 3 내지 6개 탄소로 구성된 고리를 형성하고(이때, 고리는 산소와 질소에서 선택된 0 내지 3개 이종원자를 포함하고, 이들 이종원자는 선택적으로 상기 Q로 치환된다);
    D는 할로겐, 아릴, 아랄킬, 알킬, 알케닐, 질소, 산소 혹은 황의 이종원자를 선택적으로 1개 또는 그 이상 포함하는 알키닐, 할로알킬, 시아노 혹은 카복사미도이며;
    E는 없거나 (Y가 질소인 경우); 수소, 할로겐 또는 알킬(Y가 탄소인 경우)이고;
    F는 알킬, 아릴, 아랄킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬치오, 아랄치오, 아랄킬치오이며;
    G는 수소 혹은 할로겐이고;
    Y는 탄소 혹은 질소이며; 및,
    Z1과 Z2는 독립적으로 수소 또는 아실이거나, 하나가 되어 형성된 시클릭 카보네이트를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y는 탄소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Y는 질소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항의 어느 한 항에 있어서,
    A와 B는 동일한 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항의 어느 한 항에 있어서,
    A와 B는 동일하되, 둘 다가 메틸인 경우는 제외되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항의 어느 한 항에 있어서,
    A와 B는 둘다 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항의 어느 한 항에 있어서,
    A와 B는 서로 다른 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제3항의 어느 한 항에 있어서,
    D는 할로겐, 아릴, 시아노, 또는 R과 R'이 각각 독립적으로 수소 혹은 알킬인 CONRR'인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항의 어느 한 항에 있어서,
    F는 아미노, 아릴아미노, 할로겐 혹은 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    G와 각 Z는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제2항에 있어서,
    E, G 및 각 Z는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제3항에 있어서,
    G와 각 Z는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제10항 내지 제12항의 어느 한 항에 있어서,
    A와 B는 동일한 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제10항 내지 제12항의 어느 한 항에 있어서,
    A와 B는 동일하되, 둘 다가 메틸인 경우는 제외되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제10항 내지 제12항의 어느 한 항에 있어서,
    A와 B는 둘 다 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제10항 내지 제12항의 어느 한 항에 있어서,
    A와 B는 서로 다른 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제10항 내지 제12항의 어느 한 항에 있어서,
    D는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제10항 내지 제12항의 어느 한 항에 있어서,
    F는 아릴아미노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제1항 내지 제3항의 어느 한 항에 있어서,
    F는 아릴아미노이며, D는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제10항 내지 제12항의 어느 한 항에 있어서,
    F는 아릴아미노이며, D는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    A와 B는 하나가 되어 3 내지 6개 탄소로 구성된 고리로 형성하며, 그 고리는 산소와 질소에서 선택된 0 내지 3개 이종원자를 포함하고, 이들 이종원자는 선택적으로 수소, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아미노, 아지도 혹은 할로겐으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제2항에 있어서,
    A와 B는 하나가 되어 3 내지 6개 탄소로 구성된 고리를 형성하며, 그 고리는 산소와 질소에서 선택된 0 내지 3개 이종원자를 포함하고, 이들 이종원자는 선택적으로 수소, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아미노, 아지도 혹은 할로겐으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제3항에 있어서,
    A와 B는 하나가 되어 3 내지 6개 탄소로 구성된 고리를 형성하며, 그 고리는 산소와 질소에서 선택된 0 내지 3개 이종원자를 포함하고, 이들 이종원자는 선택적으로 수소, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아미노, 아지도 혹은 할로겐으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제21항 내지 제23항의 어느 한 항에 있어서,
    G와 각 Z는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제22항에 있어서,
    E, G 및 각 Z는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제21항 내지 제23항의 어느 한 항에 있어서,
    F 중의 적어도 하나는 아릴아미노이며, D는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제21항 내지 제23항의 어느 한 항에 있어서,
    F는 아릴아미노이며, D는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제1항에 있어서,
    A와 B는 둘다가 메틸인 경우를 제외하고서, 독립적으로 HOCH2혹은 CH3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제2항에 있어서,
    A와 B는 둘 다가 메틸인 경우를 제외하고서, 독립적으로 HOCH2혹은 CH3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제3항에 있어서,
    A와 B는 둘 다가 메틸인 경우를 제외하고서, 독립적으로 HOCH2혹은 CH3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제28항에 있어서,
    F는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 퍼할로 저급 알킬, 카복사미도, 아미노, 시아노 혹은 저급 알킬에 의해 어떤 위치에서 선택적으로 치환된 페닐아미노이며,
    D는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 퍼할로 저급 알킬, 카복사미도, 아미노, 시아노 혹은 저급 알킬에 의해 어떤 위치에서 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제29항에 있어서,
    F는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 퍼할로 저급 알킬, 카복사미도, 아미노, 시아노 혹은 저급 알킬에 의해 어떤 위치에서 선택적으로 치환된 페닐아미노이며,
    D는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 퍼할로 저급 알킬, 카복사미도, 아미노, 시아노 혹은 저급 알킬에 의해 어떤 위치에서 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제30항에 있어서,
    F는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 퍼할로 저급 알킬, 카복사미도, 아미노, 시아노 혹은 저급 알킬에 의해 어떤 위치에서 선택적으로 치환된 페닐아미노이며,
    D는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 퍼할로 저급 알킬, 카복사미도, 아미노, 시아노 혹은 저급 알킬에 의해 어떤 위치에서 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제21항에 있어서,
    F는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 퍼할로 저급 알킬, 카복사미도, 아미노, 시아노 혹은 저급 알킬에 의해 어떤 위치에서 선택적으로 치환된 페닐아미노이며,
    D는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 퍼할로 저급 알킬, 카복사미도, 아미노, 시아노 혹은 저급 알킬에 의해 어떤 위치에서 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제22항에 있어서,
    F는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 퍼할로 저급 알킬, 카복사미도, 아미노, 시아노 혹은 저급 알킬에 의해 어떤 위치에서 선택적으로 치환된 페닐아미노이며,
    D는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 퍼할로 저급 알킬, 카복사미도, 아미노, 시아노 혹은 저급 알킬에 의해 어떤 위치에서 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제23항에 있어서,
    F는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 퍼할로 저급 알킬, 카복사미도, 아미노, 시아노 혹은 저급 알킬에 의해 어떤 위치에서 선택적으로 치환된 페닐아미노이며,
    D는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 퍼할로 저급 알킬, 카복사미도, 아미노, 시아노 혹은 저급 알킬에 의해 어떤 위치에서 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제28항 내지 제36항의 어느 한 항에 있어서,
    G와 각 Z는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제28항, 제29항, 제31항, 제32항, 제34항 또는 제35항의 어느 한 항에 있어서,
    E, G 및 각 Z는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제35항에 있어서,
    D는 페닐이며, F는 할로겐 혹은 알콕시에 의해 어떤 위치에서 치환된 페닐아미노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제36항에 있어서,
    D는 페닐이며, F는 할로겐 혹은 알콕시에 의해 어떤 위치에서 치환된 페닐아미노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제1항 내지 제3항의 어느 한 항에 있어서,
    D는 할로겐 혹은 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제1항 내지 제3항의 어느 한 항에 있어서,
    D는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제1항 내지 제3항의 어느 한 항에 있어서,
    F는 아미노 혹은 아릴아미노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제1항 내지 제3항의 어느 한 항에 있어서,
    F는 아릴아미노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제6항에 있어서,
    D는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제6항에 있어서,
    F는 아릴아미노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제6항에 있어서,
    D는 아릴이고, F는 아릴아미노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제15항에 있어서,
    D는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제15항에 있어서,
    F는 아릴아미노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제15항에 있어서,
    D는 아릴이고, F는 아릴아미노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제6항에 있어서,
    D는 할로겐, 저급 알킬, 아미노, 히드록시, 알콕시, 퍼할로 저급 알킬, 카복사미도 또는 하기 식의 화합물에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 치환기에 의해 어떤 위치에서 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (CH2)rT
    상기 식에서,
    r은 0 내지 3이고; 및,
    T는 하나 혹은 그 이상의 이종원자; N-술폰화 아미노; 아미독시모; N-아미노구아니디노; 아미디노; 구아니디노; 아실구아니디노; 아미디노, 구아니디노 혹은 아미노구아니디노의 시클릭 유도체; 또는, 적어도 한 개의 염기성 질소 및 선택적으로 한 개나 그 이상의 산소를 포함하는 5 내지 6원(員)환을 포함하는 탄소수 0~16의 알킬사슬이며, 이 알킬사슬은 선택적으로 CONVV'로 치환된다(이때, V와 V'는 각각 독립적으로 알킬사슬이며, 이들 중 적어도 하나는 한 개나 그 이상의 염기성 질소와 선택적으로 산소원자를 포함하고; 혹은, V 및 V'와 하나가 되어 적어도 한 개의 염기성 질소를 포함하는 6원환을 형성한다).
  52. 제6항에 있어서,
    F는 할로겐, 저급 알킬, 아미노, 히드록시, 알콕시, 퍼할로 저급알킬, 카복사미도 또는 하기 식의 화합물에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 치환기에 의해 어떤 위치에서 선택적으로 치환된 페닐아미노인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (CH2)rT
    상기 식에서,
    r은 0 내지 3이고; 및,
    T는 하나 혹은 그 이상의 이종원자; N-술폰화 아미노; 아미독시모; N-아미노구아니디노; 아미디노; 구아니디노; 아실구아니디노; 아미디노, 구아니디노 혹은 아미노구아니디노의 시클릭 유도체; 또는, 적어도 한 개의 염기성 질소 및 선택적으로 한 개나 그 이상의 산소를 포함하는 5 내지 6원(員)환을 포함하는 탄소수 0~16의 알킬사슬이며, 이 알킬사슬은 선택적으로 CONVV'로 치환된다(이때, V와 V'는 각각 독립적으로 알킬사슬이며, 이들 중 적어도 하나는 한 개나 그 이상의 염기성 질소와 선택적으로 산소원자를 포함하고; 혹은, V 및 V'와 하나가 되어 적어도 한 개의 염기성 질소를 포함하는 6원환을 형성한다).
  53. 제6항에 있어서,
    D는 페닐이고, F는 페닐아미노로서, 이들 둘은 할로겐, 저급 알킬, 아미노, 히드록시, 알콕시, 퍼할로 저급 알킬, 카복사미도 또는 하기 식의 화합물에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 치환기에 의해 어떤 위치에서 선택적이면서도 독립적으로 치환되어 있는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (CH2)rT
    상기 식에서,
    r은 0 내지 3이고; 및,
    T는 하나 혹은 그 이상의 이종원자; N-술폰화 아미노; 아미독시모; N-아미노구아니디노; 아미디노; 구아니디노; 아실구아니디노; 아미디노, 구아니디노 혹은 아미노구아니디노의 시클릭 유도체; 또는, 적어도 한 개의 염기성 질소 및 선택적으로 한 개나 그 이상의 산소를 포함하는 5 내지 6원(員)환을 포함하는 탄소수 0~16의 알킬사슬이며, 이 알킬사슬은 선택적으로 CONVV'로 치환된다(이때, V와 V'는 각각 독립적으로 알킬사슬이며, 이들 중 적어도 하나는 한 개나 그 이상의 염기성 질소와 선택적으로 산소원자를 포함하고; 혹은, V 및 V'와 하나가 되어 적어도 한 개의 염기성 질소를 포함하는 6원환을 형성한다).
  54. 제15항에 있어서,
    D는 할로겐, 저급 알킬, 아미노, 히드록시, 알콕시, 퍼할로 저급알킬, 카복사미도 또는 하기 식의 화합물에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 치환기에 의해 어떤 위치에서 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (CH2)rT
    상기 식에서,
    r은 0 내지 3이고; 및,
    T는 하나 혹은 그 이상의 이종원자; N-술폰화 아미노; 아미독시모; N-아미노구아니디노; 아미디노; 구아니디노; 아실구아니디노; 아미디노, 구아니디노 혹은 아미노구아니디노의 시클릭 유도체; 또는, 적어도 한 개의 염기성 질소 및 선택적으로 한 개나 그 이상의 산소를 포함하는 5 내지 6원(員)환을 포함하는 탄소수 0~16의 알킬사슬이며, 이 알킬사슬은 선택적으로 CONVV'로 치환된다(이때, V와 V'는 각각 독립적으로 알킬사슬이며, 이들 중 적어도 하나는 한 개나 그 이상의 염기성 질소와 선택적으로 산소원자를 포함하고; 혹은, V 및 V'와 하나가 되어 적어도 한 개의 염기성 질소를 포함하는 6원환을 형성한다).
  55. 제15항에 있어서,
    F는 할로겐, 저급 알킬, 아미노, 히드록시, 알콕시, 퍼할로 저급알킬, 카복사미도 또는 하기 식의 화합물에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 치환기에 의해 어떤 위치에서 선택적으로 치환된 페닐아미노인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (CH2)rT
    상기 식에서,
    r은 0 내지 3이고; 및,
    T는 하나 혹은 그 이상의 이종원자; N-술폰화 아미노; 아미독시모; N-아미노구아니디노; 아미디노; 구아니디노; 아실구아니디노; 아미디노, 구아니디노 혹은 아미노구아니디노의 시클릭 유도체; 또는, 적어도 한 개의 염기성 질소 및 선택적으로 한 개나 그 이상의 산소를 포함하는 5 내지 6원(員)환을 포함하는 탄소수 0~16의 알킬사슬이며, 이 알킬사슬은 선택적으로 CONVV'로 치환된다(이때, V와 V'는 각각 독립적으로 알킬사슬이며, 이들 중 적어도 하나는 한 개나 그 이상의 염기성 질소와 선택적으로 산소원자를 포함하고; 혹은, V 및 V'와 하나가 되어 적어도 한 개의 염기성 질소를 포함하는 6원환을 형성한다).
  56. 제15항에 있어서,
    D는 페닐이고, F는 페닐아미노로서, 이들 둘은 할로겐, 저급 알킬, 아미노, 히드록시, 알콕시, 퍼할로 저급알킬, 카복사미도 또는 하기 식의 화합물에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 치환기에 의해 어떤 위치에서 선택적이면서도 독립적으로 치환되어 있는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (CH2)rT
    상기 식에서,
    r은 0 내지 3이고; 및,
    T는 하나 혹은 그 이상의 이종원자; N-술폰화 아미노; 아미독시모; N-아미노구아니디노; 아미디노; 구아니디노; 아실구아니디노; 아미디노, 구아니디노 혹은 아미노구아니디노의 시클릭 유도체; 또는, 적어도 한 개의 염기성 질소 및 선택적으로 한 개나 그 이상의 산소를 포함하는 5 내지 6원(員)환을 포함하는 탄소수 0~16의 알킬사슬이며, 이 알킬사슬은 선택적으로 CONVV'로 치환된다(이때, V와 V'는 각각 독립적으로 알킬사슬이며, 이들 중 적어도 하나는 한 개나 그 이상의 염기성 질소와 선택적으로 산소원자를 포함하고; 혹은, V 및 V'와 하나가 되어 적어도 한 개의 염기성 질소를 포함하는 6원환을 형성한다).
  57. 제6항에 있어서,
    D는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  58. 제6항에 있어서,
    F는 할로겐 혹은 하기 식의 화합물에 의해 선택적으로 치환된 페닐아미노인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (CH2)rT
    상기 식에서,
    r은 0 내지 3이고; 및,
    T는 하나 혹은 그 이상의 이종원자; N-술폰화 아미노; 아미독시모; N-아미노구아니디노; 아미디노; 구아니디노; 아실구아니디노; 아미디노, 구아니디노 혹은 아미노구아니디노의 시클릭 유도체; 또는, 적어도 한 개의 염기성 질소 및 선택적으로 한 개나 그 이상의 산소를 포함하는 5 내지 6원(員)환을 포함하는 탄소수 0~16의 알킬사슬이다.
  59. 제6항에 있어서,
    D는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고, F는 할로겐 혹은 하기 식의 화합물에 의해 선택적으로 치환된 페닐아미노인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (CH2)rT
    상기 식에서,
    r은 0 내지 3이고; 및,
    T는 하나 혹은 그 이상의 이종원자; N-술폰화 아미노; 아미독시모; N-아미노구아니디노; 아미디노; 구아니디노; 아실구아니디노; 아미디노, 구아니디노 혹은 아미노구아니디노의 시클릭 유도체; 또는, 적어도 한 개의 염기성 질소 및 선택적으로 한 개나 그 이상의 산소를 포함하는 5 내지 6원(員)환을 포함하는 탄소수 0~16의 알킬사슬이다.
  60. 제15항에 있어서,
    D는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  61. 제15항에 있어서,
    F는 할로겐 혹은 하기 식의 화합물에 의해 선택적으로 치환된 페닐아미노인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (CH2)rT
    상기 식에서,
    r은 0 내지 3이고; 및,
    T는 하나 혹은 그 이상의 이종원자; N-술폰화 아미노; 아미독시모; N-아미노구아니디노; 아미디노; 구아니디노; 아실구아니디노; 아미디노, 구아니디노 혹은 아미노구아니디노의 시클릭 유도체; 또는, 적어도 한 개의 염기성 질소 및 선택적으로 한 개나 그 이상의 산소를 포함하는 5 내지 6원(員)환을 포함하는 탄소수 0~16의 알킬사슬이다.
  62. 제15항에 있어서,
    D는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고, F는 할로겐 혹은 하기 식의 화합물에 의해 선택적으로 치환된 페닐아미노인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (CH2)rT
    상기 식에서,
    r은 0 내지 3이고; 및,
    T는 하나 혹은 그 이상의 이종원자; N-술폰화 아미노; 아미독시모; N-아미노구아니디노; 아미디노; 구아니디노; 아실구아니디노; 아미디노, 구아니디노 혹은 아미노구아니디노의 시클릭 유도체; 또는, 적어도 한 개의 염기성 질소 및 선택적으로 한 개나 그 이상의 산소를 포함하는 5 내지 6원(員)환을 포함하는 탄소수 0~16의 알킬사슬이다.
  63. 제6항에 있어서,
    D는 페닐, 4-클로로페닐 혹은 4-플로로페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  64. 제15항에 있어서,
    D는 페닐, 4-클로로페닐 혹은 4-플로로페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  65. 제58항에 있어서,
    r은 0 내지 2의 탄소수이고,
    T는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 구아니디노, 아실구아니디노, 시클릭아미디노, 시클릭구아니디노, 또는 적어도 한개의 염기성 질소와 선택적으로 하나의 산소를 포함하는 알리시클릭 고리 중의 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  66. 제61항에 있어서,
    r은 0 내지 2의 탄소수이고,
    T는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 구아니디노, 아실구아니디노, 시클릭아미디노, 시클릭구아니디노, 또는 적어도 한개의 염기성 질소와 선택적으로 하나의 산소를 포함하는 알리시클릭 고리 중의 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  67. 제6항에 있어서,
    D는 페닐, 4-클로로페닐 혹은 4-플로로페닐이며,
    F는 할로겐 혹은 하기 식의 화합물에 의해 선택적으로 치환된 페닐아미노인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (CH2)rT
    상기 식에서,
    r은 0 내지 2이고; 및,
    T는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 구아니디노, 아실구아니디노, 시클릭아미디노, 시클릭구아니디노, 또는 적어도 한개의 염기성 질소와 선택적으로 하나의 산소를 포함하는 알리시클릭 고리 중의 하나이다.
  68. 제15항에 있어서,
    D는 페닐, 4-클로로페닐 혹은 4-플로로페닐이며,
    F는 할로겐 혹은 하기 식의 화합물에 의해 선택적으로 치환된 페닐아미노인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (CH2)rT
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