JP4737934B2 - ヌクレオシドホスホリラーゼ及びヌクレオシダーゼのインヒビター - Google Patents
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Description
BはNH2及びNHR4より選ばれ(ここでR4は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基である)、
XはH、OH及びハロゲンより選ばれ、
ZはH、Q、SQ及びOQより選ばれる(ここでQは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基である)。
アザ糖部分の立体化学はD−リボ又は2’−デオキシ−D−エリスロである。]
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−5−メチルチオ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4,5−トリデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−5−O−メチル−D−リビトール、
(1S)−1−(7−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−5−メチルチオ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−5−エチルチオ−1,4−イミノ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−5−フェニルチオ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−5−ベンジルチオ−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−5−(2−ヒドロキシエチル)チオ−1,4−イミノ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−5−(4−メチルフェニル)チオ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−5−(3−メチルフェニル)チオ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−5−(4−クロロフェニル)チオ−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−5−(3−クロロフェニル)チオ−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−5−(4−フルオロフェニル)チオ−1,4−イミノ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−5−(1−ナフチル)チオ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−5−(2−フルオロエチル)チオ−1,4−イミノ−D−リビトール、及び
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4,5−トリデオキシ−5−エチル−1,4−イミノ−D−リビトールが含まれる。
下記式(II)の化合物を先ずN−クロロスクシンイミドと、次いで立体的に込み合った塩基(例えばテトラメチルピペラジンリチウム)と反応させてイミンを形成させ、更にアセトニトリルのアニオン(一般に、アセトニトリルをn−ブチルリチウムで処理することにより得られる。)と反応させる。
式(III)の化合物を、置換基を有していてもよいアルキル基又はアラルキル基を導入するための試薬と、塩基の存在下で反応させて式(IV)[式中、Zは、式(I)に関して定義したとおりOQである。]の化合物を得る。メチル化のための試薬の組合せとしては、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドのような溶媒中のヨウ化メチル及び水素化ナトリウムが一般的であると思われる。次いで、得られた式(IV)[式中、Zは、式(I)に関して定義したとおりOQである。]の化合物を式(I)の化合物に変換する。この変換は、方法(A)における式(IV)の化合物の対応する変換と同様に行う。
式(III)の化合物の7位を脱酸素し、次いで得られた式(IV)[式中、Zは水素である。]の化合物を、方法(A)における式(IV)の化合物の対応する変換と同様の方法で式(I)の化合物に変換する。脱酸素は、種々のBartonラジカル脱酸素法により、又は好ましくは7−デオキシ−7−ハロゲノ中間体の形成及び脱ハロゲン化により達成することができる。この中間体としては7−デオキシ−7−ヨウ素誘導体が好都合である。この誘導体は、一般に塩化メタンスルホニル及び塩基(例えばジイソプロピルエチルアミン)を用いて式(III)の化合物をスルホン化し、次いでスルホン酸基をハライドイオンの供給源(一般に、アセトン中のヨウ化ナトリウム)を用いて置換することにより形成される。脱ハロゲン化は、一般にパラジウム触媒上の水素を用いた触媒的水素化分解により、又は好ましくはラジカル脱ハロゲン化試薬(例えば、ベンゼン中の水素化トリブチルスズ)を用いて行われる。
式(II)[上記で最初に定義したとおりである。]の化合物をN−クロロスクシンイミド、及び立体的に込み合った塩基(例えばテトラメチルピペリジンリチウム)と順に反応させてイミンを形成させる。
先ず、下記式(X)の化合物を、5’−ヒドロキシ基を5’−アルデヒド基に変換させることができる酸化剤と反応させる。このような試薬は多く存在するが、Dess−Martinペルヨージナン試薬、又はモレキュラーシーブ及びトリフルオロ酢酸ピリジニウムにより触媒されるクロム(VI)酸化剤(例えばCollins試薬(ピリジン中のCrO3)又は二クロム酸ピリジニウム)を用いて行うのが好都合である。
式(III)の化合物は次にように製造することができる。先ず、式(II)[上記で最初に定義したとおりである。]の化合物を酸化剤(例えば、メタクロロ過安息香酸、又は好ましくは過酸化水素及び二酸化セレンの組合せ)と反応させ、式(XI)のニトロンを得る。
(a)アセトニトリルのアニオン(一般に、アセトニトリルをn−ブチルリチウムで処理することにより得られる。)(テトラヒドロフラン中にあることが好都合である。)、及び
(b)得られたN−ヒドロキシ基をアミンに還元することができる試薬(還元には、酢酸中の亜鉛、及びジ−tert−ブチルジカーボネート(一般にクロロホルム中)を用いるのが好都合である。)
と順に反応させる。
本発明の化合物から選び出した化合物の阻害定数を表1及び表2にまとめている。表1はMTANに関する阻害定数を示し、表2はMTAPに関する阻害定数を示している。
図2は、ルイス肺癌腫細胞への放射線照射に対する、メチルチオアデノシン(MTA)単独、5’−メチルチオ−イムシリンA単独、並びにMTA及び5’−メチルチオ−イムシリンAの組合せの効果を示す。これらのデータは、MTA及び5’−メチルチオ−イムシリンAの組合せが放射線感作物質として作用し、照射後の細胞数を低下させることを示している。
活性化合物は、従来の1つ又はそれ以上の薬物キャリアー又は賦形剤と組み合わせて投与することができる。また、経口投与、注射又は局所投与などの種々の経路により投与することができる。投与される化合物の量は、患者の特性、並びに治療されるべき障害の特性及び程度に従って大きく変化する。成人の用量は、一般に1mg未満〜1000mgであり、好ましくは0.1〜100mgである。
TBAF(5ml、THF中1M、5.0mmol)を室温でTHF(20ml)中7−O−tert−ブチルジメチルシリル−3,6−イミノ−4,5−O−イソプロピリデン−2,3,6−トリデオキシ−D−アロ−ヘプトノニトリル(2)(1.40g、4.3mmol)の攪拌溶液に滴加した。1時間後、TLCにより反応を完了させた。溶液を水(200ml)で希釈し、クロロホルム(3×50ml)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(MgSO4)、減圧下濃縮した。粗製残留物(0.92g、4.3mmol)をメタノール(20ml)に溶解し、室温でジ−tert−ブチルジカーボネート(1.00g、4.6mmol)を少しずつ加え、得られた溶液を1時間攪拌した。反応物を減圧下濃縮し、残留物のクロマトグラフィーにより油状物として恐らくN−tert−ブトキシカルボニル−3,6−イミノ−4,5−O−イソプロピリデン−7−O−メタンスルホニル−2,3,6−トリデオキシ−D−アロ−ヘプトノニトリル(1.1g)が得られた。無水ジクロロメタン(20ml)及びN−エチルジイソプロピルアミン(2ml、11.4mmol)中の油状物の溶液を塩化メタンスルホニル(0.5ml、6.5mmol)で処理した。0.5時間後、溶液をクロロホルム(100ml)で希釈し、10% HCl(50ml)、水(50ml)及び塩類溶液(50ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧下濃縮した。クロマトグラフィーによりシロップ状のN−tert−ブトキシカルボニル−3,6−イミノ−4,5−O−イソプロピリデン−7−O−メタンスルホニル−2,3,6−トリデオキシ−D−アロ−ヘプトノニトリル(3)(800mg、全収率48%)が得られた。
1H NMR(CDCl3)δ4.75(dd,J=5.7,1.4Hz,1H),4.61(brs,1H),4.38(brd, =5.7Hz,2H),4.19(m,2H),3.07(s,3H),2.81(m,2H),1.50(s,12H),1.35(s,3H);13C NMRδ154.0,117.5,113.3,83.3,82.4,81.3,68.6,64.2,61.5,60.7,37.7,28.6,27.6,25.6,21.8。HRMS(MH+)C16H27N2O7Sの計算値:391.1539、測定値:391.1539
ナトリウムチオメトキシド(0.75g、10.7mmol)を室温でDMF(10ml)中N−tert−ブトキシカルボニル−3,6−イミノ−4,5−O−イソプロピリデン−7−O−メタンスルホニル−2,3,6−トリデオキシ−D−アロ−ヘプトノニトリル(3)(0.85g、2.2mmol)の溶液に加えた。一晩攪拌した後、反応物をトルエン(100ml)で希釈し、水(50ml)、塩類溶液(50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下濃縮した。クロマトグラフィーにより無色泡状の(1S)−1−N−tert−ブトキシカルボニル−C−シアノメチル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−5−メチルチオ−D−リビトール(4)(0.66g、3.06mmol、88%)が得られた。
1H NMRδ4.68 (m,2H),4.13(m, 2H),2.79(m,3H),2.59(dd,J=13.5,10.6Hz,1H),2.18(s,3H),1.50(s,3H),1.48(s,9H),1.35(s,3H);13C NMRδ154.2,118.0,113.1,83.6,82.6,81.7,63.9,62.2,37.0,28.7,27.6,25.6,21.9,16.1。HRMS(MH+)C16H27N2O4Sの計算値:343.1692、測定値: 343.1700
室温で不活性雰囲気下、Brederecks試薬(1.5ml)をDMF(20ml)中(1S)−N−tert−ブトキシカルボニル−1−C−シアノメチル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−5−メチルチオ−D−リビトール(4)(0.66g、1.9mmol)の攪拌溶液に滴加した。得られた溶液を70℃で18時間加熱し、次に室温まで冷却し、トルエン(100ml)で希釈し、水(50ml)、塩類溶液(50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下濃縮した。粗製残留物を室温でTHF/酢酸/水(1:1:1、容量/容量/容量、10ml)に溶解し、2時間攪拌した。次いで反応物をクロロホルム(100ml)で希釈し、得られた混合物を水(2×25ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に乾燥し、減圧下濃縮した。粗製残留物をメタノール(5ml)に再溶解し、室温で酢酸ナトリウム(500mg、6.1mmol)及び塩酸アミノアセトニトリル(200mg、2.2mmol)を連続的に加え、得られた懸濁液を16時間攪拌した。次いで反応物を減圧下濃縮し、クロロホルム(100ml)及び水(50ml)間で分配した。有機層を分離し、水(25ml)、塩類溶液(25ml)で洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮した。粗製残留物をジクロロメタン(5ml)に再溶解し、DBU(2.25ml、20mmol)及びメチルクロロホルマート(1.0ml、12.7mmol)を滴加しながら処理し、得られた溶液を還流しながら1時間加熱した。次いで反応物を冷却し、メタノール(20ml)で希釈し、更に1時間放置した。得られた溶液をクロロホルム(250ml)で希釈し、希HCl水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残留物のクロマトグラフィーにより油状物として(1S)−1−(3−アミノ−2−シアノピロール−4−イル)−N−tert−ブトキシカルボニル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−5−メチルチオ−D−リビトール(5)(380mg、69%)が得られた。
1H NMRδ7.80(s,1H),5.68(s,1H),5.22(s,1H),4.63(d,J=5.6Hz,1H),4.50(d,J=5.6Hz,1H),4.31(brs,1H),2.51(dd,J=13.6,3.7Hz,1H),2.14(m,1H),1.87(s,3H),1.45(s,3H),1.35(s,9H),123(s,3H);13C NMR(C6D6)δ155.2(C),128.3,120.2(CH),115.2,112.6,112.0,87.2(C),84.6,84.2(CH),80.5,(C),64.6,59.4(CH), 37.0(CH2),28.3,27.4,25.5,14.5(CH3)。HRMS(MH+)C19H28N4O4Sの計算値:408.1831、測定値:408.1842
(1S)−1−(3−アミノ−2−シアノピロール−4−イル)−N−tert−ブトキシカルボニル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−5−メチルチオ−D−リビトール(5)(90mg、0.22mmol)をエタノール(5ml)に溶解し、酢酸ホルムアミジン(45mg、0.43mmol)を加え、得られた懸濁液を還流しながら16時間加熱した。粗製反応混合物をシリカに予備吸着させ、クロマトグラフィーにより油状物が得られ、これを特徴づけせずにメタノール(1.5ml)に再度溶媒し、濃HCl(1.5ml)と共に2時間攪拌した。粗製反応物を減圧下濃縮して塩酸塩として(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−5−メチルチオ−D−リビトール(6)(65mg、90%)が得られ、これは223−225℃で融解せずに分解した。
1H NMR(D2O)δ8.33(s,1H),7.97(s,1H),4.90(d,J=8.4Hz,1H),4.75(m,1H),4.38(t,J=4.2Hz,1H),3.87(quintet,J=4.8Hz,1H),3.05(dd,J=14.4,5.7Hz,1H),2.91(dd,J=14.4,9.3Hz,1H),2.11(s,3H);13C NMR(D2O)δ149.4(C),143.6(CH),139.1(C),133.0(CH),113.0,105.6(C),73.2,72.5,63.6,56.3(CH),33.5(CH2),14.6(CH3)。HRMS(MH+)C12H18N5O2Sの計算値:296.1181.測定値:296.1171.C12H18N5O2.HClの分析計算値:C,39.14; H,5.20;Cl,19.25;N,19.02;S,8.71、測定値:C,38.96;H,5.28;Cl,19.25; N,18.82;S,8.61
酸化セレン(0.6g)をアセトン(50ml)中5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトール(1)(Horenstein,B.A.、Zabinski,R.F.、Schramm,V.L.、Tetrahedron Lett.34:7213(1993))(30g)の溶液に加え、溶液を0℃まで冷却した。30% 過酸化水素(〜40ml)をゆっくりと加えて、TLCが反応の完了を示すまで溶液を<4℃に保ち、次いでクロロホルム(250ml)を加え、混合物を水(500ml)で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下濃縮した。残留物のクロマトグラフィーにより、融点121−124℃の固体として5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,N−デヒドロ−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトール・N−オキシド(2)(18.3g)が得られた。
C14H27NO4Siの分析計算値:C,55.78;H,9.03; N,4.65;測定値:C,55.81;H,8.88; N,4.75.1H NMR(CDCl3)δ6.84(s,1H),5.09(m,1H),4.79(d,1H,J=6.2 Hz),4.20(dd,1H,J=2.0,1.0Hz),3.99(d,1H,J=0.7Hz),3.80(dd,1H,J=2.1,11.0Hz),1.33(s, 3H),1.38(s,3H),0.81(s,9H),0.02,(s,3H),0.00,(s,3H);13C NMRδ133.48,111.97,81.11,79.49,77.48,60.21,27.72,26.25,26.10,18.50
ブチルリチウム(32.5ml、2.3M、74.8mmol)をTHF(300ml)に加え、溶液を−70℃まで冷却し、次いでアセトニトリル(4.2ml、80.2mmol)をゆっくりと加えて反応温度を<−65℃に保つ。30分後、THF(30ml)中5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,N−デヒドロ−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトール・N−オキシド(2)(15g、49.8mmol)の溶液を加えた。得られた溶液を−70℃で30分間攪拌し、次いで水でクエンチした。石油エーテル(500ml)を加え、混合物を水で洗浄し、通常通りに処理してシロップが得られた。この材料の酢酸(100ml)溶液を攪拌しながら亜鉛粉(20g)を加えた。反応温度を<30℃に維持するために必要に応じて冷却した。6時間の攪拌の後、混合物を濾過し、濾液を濃縮してシロップにした。このクロロホルム(200ml)溶液をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、次にジ−tert−ブチルジカーボネート(11.5g)を加えた。一晩放置した後、溶液を濃縮乾固し、クロマトグラフィーにより報告された(Evans,G.B.、Furneaux,R.H.、Gainsford,G.J.、Schramm,V.L.、Tyler,P.C.、Tetrahedron 56:3053(2000))理想的なNMRスペクトルを有するシロップとしてN−tert−ブトキシカルボニル−7−O−tert−ブチルジメチルシリル−2,3,6−トリデオキシ−3,6−イミノ−4,5−O−イソプロピリデン−D−アロ−ヘプトノニトリル(3)(15.9g)が得られた。
フッ化テトラブチルアンモニウム(2.5ml、THF中1M)をTHF(2.5ml)中N−tert−ブトキシカルボニル−7−O−tert−ブチルジメチルシリル−2,3,6−トリデオキシ−3,6−イミノ−4,5−O−イソプロピリデン−D−アロ−ヘプトノニトリル(3)(0.5g)の溶液に加えた。1時間後、クロロホルム(20ml)を加え、溶液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。THF(10ml)中の残留物の溶液及びヨウ化メチル(0.25ml)を攪拌しながら水素化ナトリウム(0.1g、60%)を加え、得られた混合物を2時間攪拌した。エタノールでクエンチした後、クロロホルムを加え、混合物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。THF(5ml)中の粗製生成物の溶液及びギ酸エチル(1.2ml)を水素化ナトリウム(0.25g、60%)と共に2時間攪拌した。先ず酢酸(0.6ml)を、続いてクロロホルムを加え、混合物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。酢酸ナトリウム(1.2g)及び塩酸アミノアセトニトリル(0.7g)を含有する、メタノール(10ml)中粗製生成物の溶液を還流しながら1時間加熱した。クロロホルムを加え、溶液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。DBU(0.54ml)及びメチルクロロホルマート(0.14ml)を含有する、塩化メチレン(10ml)中の残留物の溶液を還流しながら0.5時間加熱した。冷却した溶液にメタノール(5ml)を加え、1時間後、溶液を通常通りに処理してクロマトグラフィーの後、シロップとして(1S)−1−(3−アミノ−2−シアノピロール−4−イル)−N−tert−ブトキシカルボニル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−5−O−メチル−D−リビトール(4)(0.091g)が得られた。
1H NMR(CDCl3)δ8.70(s,1H),6.42(d,J=3.2Hz,1H),4.79(bs,1H),4.67(m,2H),4.14−3.98(m,3H),3.35(m,2H),3.25(s,3H),1.45(s,3H),1.36(s,9H),1.27(s,3H);13C NMRδ154.2,141.5(C),120.4(CH),114.2,111.4,111.0,85.6(C),83.2,81.3(CH),79.7(C),71.4(CH2),63.1,59.2(CH),57.9,27.4,26.5,24.6(CH3)
酢酸ホルムアミジン(0.048g)を含有するエタノール(5ml)中(1S)−1−(3−アミノ−2−シアノピロール−4−イル)−N−tert−ブトキシカルボニル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−5−O−メチル−D−リビトール(4)(0.09g)の溶液を還流しながら3時間加熱し、次に濃縮乾固した。残留物のクロマトグラフィーにより生成物が得られ、これをメタノール(5ml)及び濃HCl(5ml)に溶解し、一晩放置し、次に濃縮乾固して固体の(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−5−O−メチル−D−リビトール塩酸塩(5)が得られた。
1H NMR(D2O)δ8.44(s,1H),8.05(s,1H),5.01(d,J=8.9Hz,1H),4.81(dd,J=8.9,4.8Hz,1H),4.48(dd,J=4.8,3.4Hz,1H),4.03−3.98(m,1H),3.85(dd,J=11.2,5.4Hz,1H),3.79(dd,J=11.2,3.9Hz,1H),3.43(s,3H);13C NMRδ149.8(C),143.9(CH),138.6(C),132.9(CH),113.0,105.5(C),73.8,71.2(CH),68.9(CH2),64.3(CH),59.1(CH3),55.9(CH)
実施例3.1: N−tert−ブトキシカルボニル−2,3,6,7−テトラデオキシ−3,6−イミノ−4,5−O−イソプロピリデン−D−アロ−ヘプトノニトリル(6)
フッ化テトラブチルアンモニウム(4ml、THF中1M)をTHF(4ml)中N−tert−ブトキシカルボニル−7−O−tert−ブチルジメチルシリル−2,3,6−トリデオキシ−3,6−イミノ−4,5−O−イソプロピリデン−D−アロ−ヘプトノニトリル(3)(0.75g)の溶液に加えた。1時間後、クロロホルム(20ml)を加え、溶液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。乾燥塩化メチレン(10ml)中の残留物の溶液をジイソプロピルエチルアミン(0.92ml)で処理し、次に塩化メタンスルホニル(0.2ml)で処理した。0.5時間後、溶液を2M HCl水溶液、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。ヨウ化ナトリウム(1.3g)を含有するアセトン(10ml)中の生成物の溶液を還流しながら24時間加熱し、次に濃縮乾固した。クロロホルムを加え、混合物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。水素化トリブチルスズ(1.0ml)をベンゼン(10ml)中の粗製生成物の溶液に加え、溶液を還流しながら加熱した。0.5時間後、更に水素化トリブチルスズ(0.5ml)を加え、更に1時間還流を続けた。溶液を濃縮乾固し、残留物をエーテル中に再溶解した。この溶液を10% KF水溶液と共に1時間攪拌し、次いで有機層を収集し、乾燥し、濃縮乾固した。残留物のクロマトグラフィーによりシロップとしてN−tert−ブトキシカルボニル−2,3,6,7−テトラデオキシ−3,6−イミノ−4,5−O−イソプロピリデン−D−アロ−ヘプトノニトリル(6)(0.34g)が得られた。
1H NMR(CDCl3)δ4.66(dd,J=5.6,2.4Hz,1H),4.44(dd,J=5.6,1.3Hz,1H),4.10−4.05(m,2H),2.90−2.72(m, 2H),1.48(s,12H),1.33(s,3H),1.32(d,J=7.0Hz,3H);13C NMRδ154.3,117.9,112.9(C),85.4,82.9(CH),81.1(C),61.8,60.2(CH),28.7,27.7,25.7(CH3),22.4(CH2),20.3(CH3)
ギ酸メチル(0.9ml)を含有するTHF(10ml)中N−tert−ブトキシカルボニル−2,3,6,7−テトラデオキシ−3,6−イミノ−4,5−O−イソプロピリデン−D−アロ−ヘプトノニトリル(6)(0.33g)の溶液を水素化ナトリウム(0.18g、60%)と共に3時間攪拌した。酢酸(0.5ml)を加え、続いてクロロホルムを加え、混合物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。酢酸ナトリウム(0.91g)及び塩酸アミノアセトニトリル(0.52g)を含有するメタノール(15ml)中の粗製生成物の溶液を室温で3日間攪拌した。クロロホルムを加え、溶液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。DBU(0.85ml)及びメチルクロロホルマート(0.15ml)を含有する、塩化メチレン(20ml)中の残留物の溶液を還流しながら1時間加熱した。冷却した溶液を2M HCl水溶液、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。トリエチルアミン(1ml)をメタノール(10ml)中のこの材料の溶液に加え、3時間後、溶液を濃縮乾固した。クロマトグラフィーにより(1S)−1−(3−アミノ−2−シアノピロール−4−イル)−N−tert−ブトキシカルボニル−1,4,5−トリデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトール(7)(0.36g)が得られた。酢酸ホルムアミジン(0.207g)を含有する、エタノール(10ml)中のこの材料の溶液を還流しながら3時間加熱し、次に濃縮乾固した。残留物のクロマトグラフィーの後、生成物をメタノール(5ml)及び濃HCl水溶液(5ml)に溶解し、溶液を室温で3時間放置し、次に濃縮乾固した。残留物をエタノールで粉砕して白色固体の塩酸(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4,5−トリデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール(8)(0.218g)が得られた。
1H NMR(D2O)δ8.41(s,1H),8.04(s,1H),4.96(d,J=8.5Hz,1H),4.88(dd,J=8.5,4.8Hz,1H),4.31(t,J=4.5Hz,1H),3.87(dq,J=7.1,4.2Hz,1H),1.54(d,J=7.1Hz,3H);13C NMRδ149.5(C),143.7(CH),139.2(C),132.8(CH),113.2,106.2(C),74.5,73.2,60.8,56.2 (CH),16.0(CH3)
3−ブロモ−7−メトキシ−2−(テトラヒドロピラン−2−イル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン(4.3g、13.7mmol)及び無水THF(30ml)の攪拌溶液にn−BuLi(1.6M、8.2ml、13.1mmol)を−78℃で、出発材料が残留しなくなるまで滴加した。THF(30ml)に溶解したイミン(3.5g、12.3mmol)のTHF(10ml)を、続いてSnCl4(0.51ml、4.4mmol)を、反応温度が−70℃以下を維持するような速度でカニューレを介して滴加した。反応混合物を室温まで加温し、次に15% NaOH(30ml)でクエンチした。ジエチルエーテル(200ml)を加え、有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、減圧下濃縮した。クロマトグラフィーにより透明な油状物として(1S)−5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−1−(7−メトキシ−2−テトラヒドロピラン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−D−リビトール(1)(2.8g、44%)が得られた。THP基のために、これはジアステレオマー混合物として存在する。
1H NMR(CDCl3):δ8.37(1H,s),5.96,5.86(1H,m),5.31,4.98(1H,m),4.75(2H,m),4.15(3H,s),4.02−3.70(4H,m),3.33,3.26(1H,m),2.60(1H,m),2.08(2H,m)1.70(1H,m),1.59,1.56(3H,s),1.34,1.32(3H,s),0.88,0.85(9H,s),0.05,0.03,0.00(6H,s);13C NMR(CDCl3)δ162.3,151.4,139.6,(135.5,135.3),131.7,(114.9,114.4),(87.6,87.1),(86.4,85.9),(83.1,82.8),(68.3,68.0),(66.9,66.4),(63.0,62.3),(61.7,61.5),54.3,(30.0, 29.7),(28.0,28.0),26.2,(25.9,25.8),25.2,(22.8,22.6),18.6,−4.9
ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.4g、6.5mmol)をメタノール(40ml)中(1S)−5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−1−(7−メトキシ−2−テトラヒドロピラン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−D−リビトール(1)(2.8g、5.4mmol)の攪拌溶液に室温で少しずつ加えた。30分後、反応を完了し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して黄色油状の2つの別個のジアステレオマー(2.2g、66%)が得られた。2つのジアステレオマー(900mg、1.45mmol)の早く流れた方をメタノール中7N NH3に再溶解し、得られた溶液を密閉チューブ中100℃で一晩加熱した。反応物を減圧下濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製して、油状の(1S)−1−(7−アミノ−2−テトラヒドロピラン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトール(2)(0.52g、59%)が得られた。
13C−NMR(CDCl3)δ156.5,155.5,152.9,136.4,133.8,131.7,112.0,85.9,83.9,80.8,68.9,62.7,59.4,31.5,28.7,27.7,26.2,25.8,25.2,23.2,18.6,−4.9
(1S)−1−(7−アミノ−2−テトラヒドロピラン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトール(2)(200mg、0.33mmol)をアセトニトリルに溶解し、次にベンゾイルテトラゾール(130mg、0.74mmol)及びDMAP(45mg、0.36mmol)を連続して加えた。得られた溶液を還流しながら0.5時間攪拌し、次に室温まで冷却した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を10% HCl、飽和NaHCO3及び塩類溶液で洗浄し、次いで有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製残留物をTHF(5ml)に再溶解し、酢酸(60 l)及びフッ化n−テトラブチルアンモニウム(700 l、THF中1M)で処理し、室温で48時間攪拌した。反応物をフラッシュシリカゲル(5g)に予備吸着させ、クロマトグラフィーにより精製して油状の(1S)−1−{7−N−ベンゾイル−(7−アミノ−2−テトラヒドロピラン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)}−N−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトール(3)(190mg、97%)が得られた。
13C−NMR(CDCl3)δ154.1,152.1,138.5,137.5,134.9,133.2,132.1,129.0,128.8,112.6,88.4,87.1,85.6,84.9,83.6,83.0,80.8,68.9,68.1,66.0,63.0,62.5,60.7,30.1,28.6,28.4,26.0,25.1,22.9,21.3
DIAD(0.13ml、0.65mmol、95%)をトリフェニルホスフィン(0.17g、0.65mmol)のTHF(5ml)溶液に0℃で滴加し、攪拌した。0.5時間後、反応温度0℃を維持しながら(1S)−{N−ベンゾイル−(7−アミノ−2−テトラヒドロピラン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)}−N−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−1−D−リビトール(3)(190mg、0.32mmol)のTHF(5ml)溶液及びチオール酢酸(50μl)を滴加し、次に得られた溶液を室温まで加温した。室温で1時間後、反応物を減圧下濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製して(1S)−5−アセチルチオ−1−{7−N−ベンゾイル−(7−アミノ−2−テトラヒドロピラン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)}−N−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトール(4)(130mg、62%)が得られた。
13C−NMR(CDCl3)δ194.8,155.0,152.0,135.3,133.0,128.9,112.7,86.6,84.9,84.1,81.4,68.7,66.3,59.6,30.8,28.7,27.7,25.7,25.1,23.0,22.3
ナトリウムチオメトキシド(2ml、0.1M)のメタノール性溶液を無水メタノール中(1S)−5−アセチルチオ−1−{N−ベンゾイル−(7−アミノ−2−テトラヒドロピラン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)}−N−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトール(4)(80mg、0.12mmol)の溶液に滴加し、0℃まで冷却した。反応物を室温まで加温し、次に0.5時間放置し、その後反応物をヨウ化メチル(0.2ml、xs)でクエンチし、得られた反応物を一晩攪拌した。反応混合物をクロロホルム及び水間で分配し、有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、残留物をクロマトグラフィーにより精製した。得られた残留物をcHCl/MeOH(1:1)に溶解し、一晩放置した。減圧下濃縮し、続いてメタノール及びジエチルエーテルで粉砕して(1S)−1−(7−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−5−メチルチオ−D−リビトール二塩酸塩(5)が得られた。
1H−NMR(D2O)δ8.44(1H,s),5.22(1H,d,J8.8Hz),4.80(1H,t,J4.9Hz),4.52(1H,t,J5.7Hz),3.99(1H,dt,J 9.6,5.7Hz),3.09(2H,m),2.19(3H,s);13C−NMR(D2O)δ152.11 (CH),151.75,138.8,138.5,123.3(C),74.3,74.0,62.3, 58.6(CH),35.0(CH2),14.9(CH3)
フッ化テトラブチルアンモニウム(75ml、THF中1M)をTHF(50ml)中生成物1(スキーム4.3、実施例2.2に記載の方法で製造した)(19.1g、44.8mmol)の溶液に加え、溶液を1時間放置した。クロロホルム(350ml)を加え、溶液を水で2回洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。残留物のクロマトグラフィーによりシロップとしてN−tert−ブトキシカルボニル−3,6−イミノ−4,5−O−イソプロピリデン−2,3,6−トリデオキシ−D−アロ−ヘプトノニトリル(2)(13.8g、98%)が得られた。
1H NMR(CDCl3)δ4.6−4.05(m,4H),3.61(br s,1H),3.40(br s,1H),2.7−2.2(m,3H),1.35,(s,12H),1.14(s,3H)
ジクロロメタン(8ml)中実施例5.1の生成物(0.51g)の溶液をジイソプロピルエチルアミン(0.56ml)及び塩化メタンスルホニル(0.185ml)で処理した。1時間後、溶液を希HCl、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。DMF(5ml)中水素化ナトリウム(0.13g、60%分散液)の混合物へのエタンチオール(0.24ml)の添加により得られた溶液に、DMF(2ml)中の残留物の溶液を加えた。得られた混合物を1時間攪拌し、次いでトルエンを加え、混合物を水で2回洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。残留物のクロマトグラフィーによりシロップ状の標題化合物3(R=Et)(0.55g)が得られた。
ギ酸エチル(1.1ml)をTHF(10ml)中3(R=Et)(0.48g)の溶液に加え、続いて水素化ナトリウム(0.22g、60%分散液)を加えた。混合物を2時間攪拌し、次いで酢酸(0.6ml)を加え、溶液をクロロホルム及び水に分配した。有機相を乾燥し、濃縮乾固した。メタノール(15ml)中の残留物の溶液を酢酸ナトリウム(1.1g)で処理し、塩酸アミノアセトニトリル(0.62g)及び混合物を16時間攪拌し、次に還流しながら0.5時間加熱した。得られた混合物をクロロホルム及び水に分配し、有機相を乾燥し、濃縮乾固した。ジクロロメタン(20ml)中の残留物の溶液をDBU(1.24ml)及びメチルクロロホルマート(0.3ml)で処理し、溶液を16時間攪拌し、次いで希HCl及びNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。メタノール(10ml)中の残留物をトリエチルアミン(1ml)で処理した。室温で2時間後、溶液を濃縮乾固した。残留物のクロマトグラフィーによりシロップ4(R=Et)(0.49g)が得られた。
酢酸ホルムアミジン(0.25g)を含有するエタノール(15ml)中実施例5.3の生成物の溶液を還流しながら3時間加熱し、次に濃縮乾固した。クロマトグラフィーにより材料0.47gが得られ、これをメタノール(10ml)及び4M HCl(10ml)に溶解した。室温で6時間後、溶液を濃縮乾固した。エタノール又はプロパン−2−オルで粉砕して二塩酸塩として融点204−212℃(崩壊)の白色固体の標題化合物(0.275g)が得られた。
融点180−182℃;13C NMR(D2O)δ149.1,143.4,139.5,133.0,132.9,130.9,130.0,128.1,113.0,105.9,73.2,72.6,63.8,56.7,33.8
13C NMR(D2O)δ149.2,143.5,138.1,133.0,129.4,128.0,113.0,105.9,73.2,72.6,63.9,56.6,35.6,30.8
13C NMR(D2O)δ149.4,143.6,139.4,133.0,113.1,105.8,73.2,72.6,64.3,60.8,56.5,34.2,31.7
13C NMR(D2O)δ149.0,143.3,139.6,139.0,133.0,131.6,130.6,129.0,113.0,105.9,73.3,72.6,63.9,56.8,34.4,20.5
13C NMR(D2O)δ149.00,143.3,140.4,139.6,133.0,132.7,131.2,129.8,128.8,127.8,113.0,105.9,73.3,72.6,63.8, 56.7,33.8,20.8
13C NMR(D2O)δ149.0,143.3,139.7,133.6,133.0,132.4,131.6,129.8,113.0,105.9,73.3,72.6,63.6,56.7,34.0
13C NMR(D2O)δ148.9,143.3,139.6,135.1,134.8,133.1,131.1,129.9, 128.8,128.0,113.0,105.9,73.3,72.6,63.6,56.8,33.6
13C NMR(D2O)δ162.8(d,JC,F=245Hz),149.1,143.4,139.6,134.1(d,JC,F=8.4Hz),133.0,127.9,116.9(d,JC,F=22Hz),113.0,105.8,73.2,72.5,63.7,56.6,35.0
13C NMR(D2O)δ142.7,132.9,130.3,130.1,129.2,127.6,127.3,126.4,124.6,73.2,72.8,63.9,57.2,33.5
乾燥クロロホルム(10ml)中N−tert−ブトキシカルボニル−5−(2−ヒドロキシエチル)チオ−3,6−イミノ−4,5−O−イソプロピリデン−2,3,6−トリデオキシ−D−アロ−ヘプトノニトリル(3、R=CH2CH2OH)(1.0g)をDAST(0.71ml)で処理し、溶液を16時間放置し、次いで水、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。クロマトグラフィーによりシロップ状のN−tert−ブトキシカルボニル−5−(2−フルオロエチル)チオ−3,6−イミノ−4,5−O−イソプロピリデン−2,3,6−トリデオキシ−D−アロ−ヘプトノニトリル(3、R=CH2CH2F)(0.558g)が得られた。この材料を上記実施例5.3及び5.4と同一の順序の反応により標題化合物に変換し、固体の二塩酸塩(0.307g)が得られた。
13C NMR(D2O)δ149.4,143.6,139.5,133.1,113.1,105.8,84.2(d,JC,F=164Hz),73.2,72.6,64.2,56.5,31.9,31.9(d,JC,F=20Hz)
Dess−Martinペルヨージナン(1.42g)をジクロロメタン(20ml)中N−tert−ブトキシカルボニル−3,6−イミノ−4,5−O−イソプロピリデン−2,3,6−トリデオキシ−D−アロ−ヘプトノニトリル(実施例5.2、スキーム4の化合物(2))(0.7g)の溶液に加え、得られた混合物を1時間攪拌した。濃縮乾固の後、エーテル(20ml)を残留物に加え、混合物を10% Na2S2O3/飽和NaHCO3水溶液(1:1、容量/容量)で2回洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。n−ブチルリチウム(3.4ml、1.6M)のTHF(25ml)中ヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム(2.44g)の懸濁液への添加により得られた赤色溶液に、THF(8ml)中のこの残留物の溶液を加えた。0.5時間後、混合物を石油エーテル(100ml)で希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。クロマトグラフィーによりシロップ(0.34g)が得られた。10% Pd/C(0.05g)を含有する、エタノール(10ml)中のこの材料を水素雰囲気下2.5時間攪拌し、次いで固体及び溶媒を除去した。クロマトグラフィーによりシロップ状の標題化合物が得られた(0.282g)。
実施例6.1から得られた材料を上記実施例5.3及び5.4と同一の順序の反応で処理し、融点206−215℃の白色固体の二塩酸塩として標題化合物が得られた。
13C NMR(D2O)δ149.7,143.8,138.8,132.9,113.1,105.6,73.0,72.9,65.1,55.9,32.8,19.4,13.2。
本発明の化合物から選び出された化合物のMTAP及びMTANインヒビターとしての有効性を評価するために酵素アッセイを行った。結果を表1及び表2にまとめ、また、図1に示す。
ヒトMTAPタンパク質をpQE32発現ベクターにクローン化し、大腸菌(E.coli)に形質転換した。1l(25mg/ml)及び50μg/mlアンピシリンを含有する誘発培養物を一晩成長させたスターター培養1mlを接種し、37℃でインキュベートした。培養物が≫0.6のODに到達したとき、これを1.5mM IPTGで6〜8時間誘発した。5000rpmで30分間遠心することにより細胞を収集し、続いて細胞膜を弱化させるために少量のリゾチームを含有するバッファー(20mM イミダゾール、300mM NaCl、0.2mM フッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)、100mM トリス(pH8.0))に再懸濁した。細胞をフレンチプレスで溶解した。不溶性材料を高速遠心により除去した。細胞抽出物を更に、先ず35% 硫酸アンモニウム沈殿で、続いて高速遠心により清澄化した。次いで、清澄化した細胞抽出物を予め結合バッファーで平衡化した5ml Ni−NTAカラムにアプライした。更に、クロマトグラフィー工程をFPLCにより実施した。カラムを50mM イミダゾール、300mM NaCl及び100mM トリス(pH8.0)の10容量で洗浄し、イミダゾールの50−250mM グラジエント、300mM NaCl、1M トリス(pH8.0)を含有するバッファーで溶出した。ポリアクリルアミドゲルに流し、続いてCoomassi染色によりタンパク質の純度を確認した。次いで、タンパク質を50mM NaCl、2mM ジチオスレイトール(DTT)及び50mM トリス(pH7.4)で透析し、10mg/mlまで濃縮した。精製したタンパク質を100μl〜150μlアリコット中で−80℃で保存した。
公表されているpH7.0、275nmにおける9−デアザアデニンのミリモル濃度減衰係数8.5を用いて、UV吸収スペクトルによりインヒビター濃度を決定した。
MTAのアデニンへの変換に関する直接分光学的アッセイを274nmでの吸光度における減少として測定した。274nmでは、MTA及びアデニン間のΔεは最大であり、1.6吸光度単位/cm/mMのスペクトル変化を生み出す(DeWolf,W.E.Jr.、Fullin,F.A.,及びSchramm,V.L.J.Biol.Chem.254,10868−10875(1979))。
既知濃度の酵素(1〜5nM)を200μMの基質濃度を含有する反応混合物に添加することにより、遅発性阻害の動態及びKiの測定を実施した。この濃度は274nMでのOD 0.7〜1.1に相当する。生成物の形成は、274nmでの吸光度における減少としてモニターした。Ki *決定のための条件として高濃度の基質を使用した。実験では、2つの対照の一方はインヒビターを含まず、他方は酵素を含まなかった。MTAPに関する種々の化合物のKi値を、既知のKm及び基質濃度に対応する初速度の比率(インヒビターが存在する場合と存在しない場合との比率)及びインヒビター濃度を次式に当てはめることにより算出した。
50mM リン酸カリウム(pH7.4)中酵素及びインヒビターを指示された濃度で3〜4時間プレインキュベートした。指示された時間にサンプルを1:10000〜1:1000000の係数でアッセイ混合物に希釈し、生成物形成の速度を時間の関数として決定した。対照インキュベーションはインヒビター以外の全ての成分を有した。酵素及びインヒビターの緩徐な解離に適合させるために、非常に高濃度の基質及び低濃度の酵素を使用した。
4×4二重逆数プロットを作成することにより阻害の特性が明らかになる。酵素のKm値以下及び以上の双方になるように基質濃度を選択し、インヒビター濃度をほぼ酵素の解離定数にした。酵素溶液を上記の基質濃度及びインヒビター濃度を有する16個の反応混合物の各々に添加することにより反応を開始させた。初速度を算出した。初速度の逆数を基質濃度の逆数の関数としてプロットし、Lineweaver−Burkeプロットを得た。競合阻害に関しては、y軸との交点が1/Vmaxを提供する。曲線の勾配はαKm/Vmaxであり、この場合α=1+[I]/Kiである。
ルイス肺癌腫細胞(1x106)をプレートに蒔き、6ウェルプレート中10% ウシ胎仔血清、1% Pen−Strep、2.5% ピルビン酸ナトリウム、1% 非必須アミノ酸を補充したDMEL培地2ml中に一晩付着させた。次いで、50μM MTA、50μM MTA+2μM 5−メチルチオ−イムシリンA又は2μM 5’−メチルチオ−イムシリンAを、上記の培地と同一の培地1mlに加えた。対照ウェルをいずれの添加物をも含まない培地で処理した。この処理は6時間持続させた。各実験で、1セットの処理細胞を10GyのX線照射に供し、対照セットには照射しなかった。次いで、照射した細胞及び照射しなかった細胞の双方をMTA±5’−メチルチオ−イムシリンAの存在下、更に48時間培養した。48時間の成長の後のトリパンブルー色素排除により生存細胞及び死亡細胞を手動計数した。(ルイス肺癌腫細胞の倍化時間はほぼ24時間だった。)
対照:添加物の不存在下で照射が細胞数を50%低減させる。
50μM MTAは細胞の成長を低下させるが、照射による損傷からわずかに細胞を保護する。
2μM 5’−メチルチオ−イムシリンAは50μM MTAと類似の様式で作用する。
5’メチルチオ−イムシリンA+MTAは放射線照射増感剤であり、照射後の癌細胞数を低下させる。
5’−メチルチオ−イムシリンA(5’−メチルチオ−ImmA)(10μM)をマウスに経口投与、腹腔内注射又は静脈内注射した。30〜60分後、血液を収集するか、又はマウスを屠殺し、組織分析のために肝臓を除去した。マウス血液中のMTAP活性を放射活性MTAの放射活性5’−メチルチオ−α−D−リボース1−リン酸(MTR−1P)への変換により測定した。アッセイ混合物は50mM リン酸バッファー、1mM ジチオスレイトール、特異的放射活性2μCi/μmolを有する26μM [5’−14C]MTA、0.5% トリトンX−100、及び望ましい量の組織サンプルを合計で100μl含有した。種々の時点で、過塩素酸を添加してpHを2まで下げることにより反応を停止させた。遠心によりタンパク質沈殿を除去し、上澄をpH7近くまで中和した後、活性炭カラムに入れた。カラムをpH7近くのバッファーで溶出した。生成物MTR−1Pは溶出するが、未反応[5’−14C]MTAはカラムに残る。対照及び処理マウスのMTAP活性の量を比較する。
Claims (23)
- AがCHである、請求項1に記載の化合物。
- ZがSQである、請求項2に記載の化合物。
- QがC1−C5アルキル基である、請求項3に記載の化合物。
- AがNである、請求項1に記載の化合物。
- ZがSQである、請求項5に記載の化合物。
- QがC1−C5アルキル基である、請求項6に記載の化合物。
- Qが、置換基を有していてもよいアリール基である、請求項3又は6に記載の化合物。
- Qがフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフェニル基、ベンジル基、ヒドロキシエチル基、フルオロエチル基、ナフチル基、メチル基及びエチル基より選ばれる、請求項3又は6に記載の化合物。
- (1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−5−メチルチオ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4,5−トリデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−5−O−メチル−D−リビトール、
(1S)−1−(7−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−5−メチルチオ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−5−エチルチオ−1,4−イミノ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−5−フェニルチオ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−5−ベンジルチオ−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−5−(2−ヒドロキシエチル)チオ−1,4−イミノ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−5−(4−メチルフェニル)チオ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−5−(3−メチルフェニル)チオ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−5−(4−クロロフェニル)チオ−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−5−(3−クロロフェニル)チオ−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−5−(4−フルオロフェニル)チオ−1,4−イミノ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−5−(1−ナフチル)チオ−D−リビトール、
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−5−(2−フルオロエチル)チオ−1,4−イミノ−D−リビトール、及び
(1S)−1−(9−デアザアデニン−9−イル)−1,4,5−トリデオキシ−5−エチル−1,4−イミノ−D−リビトール
より選ばれる請求項1に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物を薬学的有効量だけ含有する薬学的組成物。
- MTAPを阻害することが望ましい疾患又は症状を治療する医薬品であって、
請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物を薬学的有効量だけ含む、医薬品。 - 疾患が癌である、請求項12に記載の医薬品。
- 疾患が寄生原虫感染症である、請求項12に記載の医薬品。
- 疾患がマラリアである、請求項14に記載の医薬品。
- MTAPを阻害することが望ましい疾患又は症状を治療するための医薬品の製造における、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 疾患が癌である、請求項16に記載の使用。
- 疾患が寄生原虫感染症である、請求項16に記載の使用。
- 疾患がマラリアである、請求項18に記載の使用。
- MTANを阻害することが望ましい疾患又は症状を治療する医薬品であって、
請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物を薬学的有効量だけ含む、医薬品。 - 疾患が細菌感染症である、請求項20に記載の医薬品。
- MTANを阻害することが望ましい疾患又は症状を治療するための医薬品の製造における請求項1〜10のいずれかに記載の化合物の使用。
- 疾患が細菌感染症である、請求項22に記載の使用。
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