JPH09507054A - 新規な酵素阻害剤、その合成及び使用方法 - Google Patents
新規な酵素阻害剤、その合成及び使用方法Info
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- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】
ＤＨＵＤアーゼ又はＵｒｄＰアーゼの活性を阻害するのに有効な新規な化合物を提供する。このような化合物は、一般式（Ｉ）又は（II）
｛ここで、ＸはＯ又はＳｅであり、ＹはＩ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、ベンジル、セレニルフェニル又はチオフェニルであり、Ｒ1は一般式（III）
（ここで、Ｒ2はＨ、ＣＨ2ＯＨ又はＣＨ2ＮＨ2であり、Ｒ3はＯＨ、ＮＨ2又はＯＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、Ｒ4はＯ、Ｓ又はＣＨ2である）を有するアシクロ末端である｝を有する。これらの化合物は治療の効能を増大させるため種々の化学療法剤と共に製薬組成物に使用することができる。また、これらの化合物は、酵素阻害化合物を癌やウイルス性、真菌性、細菌性又は寄生性感染症を治療するのに有効な化学療法剤と同時に投与し又は続けて投与することによって患者を治療する方法に使用することができる。さらに、これらの化合物は、画像化を高めるのに有効である。また、それらは、ピリミジン異化作用の障害及びその他の生理学的障害を防止し及び（又は）治療するために単独で投与することができる。
Description
【発明の詳細な説明】
新規な酵素阻害剤、その合成及び使用方法発明の背景
本発明は、新規な酵素阻害化合物、それらの合成並びに病理学的及び生理学的
状態の治療への用途に関する。
ピリミジン類似体及びピリミジンヌクレオシドは、癌やウイルス、菌類、細菌
及び寄生生物感染症の化学療法剤として広く使用されている。癌の化学療法に使
用される大部分のピリミジン類似体は、何らかの抗癌活性が発現される前にヌク
レオシド５’−モノホスフェートのレベルまで転化さなければならない。しかし
、それらのほとんど全ては、細胞内への移送を容易にさせるためにヌクレオシド
又は塩基として投与される。投与された化合物は、患者の体内の種々の酵素によ
って異化作用及び不活性化作用を受ける。例えば、ピリミジンは、酵素のウリジ
ンホスホリラーゼ（ＵｒｄＰアーゼ）及びジヒドロウラシルデヒドロゲナーゼ（
ＤＨＵＤアーゼ）によって分解される。その結果、種々の悪性疾患を治療し又は
ウイルス、菌類、細菌及び寄生生物感染症を治療するための化学療法を規制する
プログラム（以下、化学療法プログラムという）を設計し又は選択するときには
、同化（活性化）の経路と異化（不活性化）の経路との間のバラ
ンスを考慮しなければならない。
最近までは、ピリミジン類似体についての代謝の研究の大部分は同化について
集中しており、異化についてはほとんど注意が向けられていなかった。ピリミジ
ン塩基及びヌクレオシド類似体は、患者の体内においてヌクレオシド５−モノホ
スフェートに同化されるか又はβ−アミノ酸に異化され得る。ヌクレオシドから
塩基への異化は、ヌクレオシドホスホリラーゼによって進行する。次いで、得ら
れた塩基は、ＤＨＵＤアーゼ、ジヒドロピリミジナーゼ及びβ−ウレイドプロピ
オナーゼによって接触される一連の三つの反応によってそれぞれのβ−アミノ酸
に転化され得る。ウオスターナック、Pharmac.Ther.,8:629-651(1981);ナギュイ
ブ他、Cancer Res.,45:5405-5412(1985)。シチジン、シトシン及びそれらの類似
体は、それらが異化され得る前に脱アミンされなければならない。
化学療法のためのターゲットとしてＤＨＵＤアーゼが重要であることは、いく
つかの最近の研究によって立証された。例えば、一定速度で５−フルオルウラシ
ル（５−ＦＵｒａ）の連続輸液を受ける患者は治療中に有意に変動する５−ＦＵ
ｒａの血漿中濃度を有することがわかった。この変動に続いて、ＤＨＵＤアーゼ
の活性について観察されるものとは逆である日周期リズムが生じた。ハリス他、
Biochem．Pharmac.,37:4759-4762(1988)；ハリス他、Cancer Res.,49:6610-6614
(1989)；Ｅ．プチ他
、Cancer Res.,48:1676-1679(1988)；ナギュイブ他、Biochem．Pharmac.,45:667
-673(1993)。即ち、５−ＦＵｒａの高い血漿中濃度は低いＤＨＵＤアーゼの活性
と関連しており、またその逆も同様であった。また、ＤＨＵＤアーゼ活性の日周
期リズムと５−ＦＵｒａ及び５−フルオル−２’-デオキシウリジン（５−Ｆｄ
Ｕｒｄ）の効能日周期リズムとの間の有意の相関関係も報告された。Ｅ．プチ他
、Cancer Res.,48:1676-1679(1988)；ホンレメリング他、Advances in Chronobi
ology，Part B,357-373(1987)。従って、化学療法に対してはＤＨＵＤアーゼ活
性のレベルとフルオルピリミジン類のバイオアベイラビリテイ及び効能との間に
は強い関連性が存在することは明らかである。
癌の化学療法におけるＤＨＵＤアーゼの重要性は、ＤＨＵＤアーゼの阻害剤に
ついての研究によてさらに強調される。この研究では、阻害剤は血漿中の５−Ｆ
Ｕｒａの濃度及び半減期を増大させ且つ５−ＦＵｒａのインビトロ及びインビボ
での化学療法的効能を劇的に高めることがわかった。それにもかかわらず、ＤＨ
ＵＤアーゼの既知の阻害剤と５−ＦＵｒａとの同時投与は、このような既知の阻
害剤と関連するいくつかの欠点のために一般的ではなかった。この既知の阻害剤
は５−ＦＵｒａの抗腫瘍活性を高めたが、代替基質としても働き、相当な宿主毒
性を生じた。クーパー他、Cancer Res.,32:390-397(1972)；ジェントリー他、Ca
ncer Res.,31:909-912(197
1)。また、ＤＨＵＤアーゼの阻害は、神経学的障害を伴うことが知られているこ
の酵素の遺伝子欠損を模擬するであろうと思われた。バッケレン他、Clinica Ch
imica Acta,140:246-247(1984)；タッチマン他、N．Engl．J．Med.,313:245-249
(1985)；ディアシオ他、J．Clin.Invest.,81:47-51(1988)；ワドマン他、Adv．E
xp．Med.,165A:109-114(1984)。最後に、腫瘍はＤＨＵＤアーゼ活性を欠いてい
るか又はこの活性を非常にわずかしか有していないことが一般的に信じられてい
た。シャウドリー他、Cancer Res.,18:318-328(1958)；ハイデルベルガー他、Ca
ncer Res.,30:1549-1569(1970)；ムッケルジェー他、J．Biol．Chem.,235:433-4
37(1960)。
従って、現在知られている阻害剤は、化学療法プログラムのためにＤＨＵＤア
ーゼ阻害剤の見込みがあり得るにもかかわらず、それらをこのような治療に使用
することを思い止まらせるいくつかの欠点を証明した。
また、ＵｒｄＰアーゼ阻害剤は、臨床的に有用な属性を持っていることが知ら
れている。例えば、ＵｒｄＰアーゼ阻害剤は、癌の化学療法における種々のウラ
シル及びウリジン誘導体の選択性及び効能を増大させることが提案された。米国
特許第5,077,280号（ソマンドッシ他）は、ＵｒｄＰアーゼ阻害剤が３’−アジ
ド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）のような抗ウイルス剤の毒性を減少させ
るための救済剤として使用できることを開示している。理想的なＵｒｄＰアーゼ
阻害剤は、効能があ
り、特異的であり且つ毒性がないものである。さらに、有用なＵｒｄＰアーゼ阻
害剤は、生理学的ｐＨ範囲内に緩衝された水溶液に容易に溶解できるものでなけ
ればならない。
前述のように、５−ＦＵｒａのようなハロゲン化ピリミジン塩基及び５−Ｆｄ
Ｕｒｄのようなハロゲン化ピリミジンヌクレオシドは、癌の治療における化学療
法剤として使用された。これらの化合物は迅速な分解を受けるために、化合物の
効能は低下する。また、これらの化学療法剤の異化代謝産物（例えば、２−フル
オル−β−アラニン）は患者の健康な細胞に対して毒性であると思われる。
例えば、ハロゲン化ピリミジンヌクレオシドは、ウリジンと同じ異化の経路を
共有することが知られている。多くの腫瘍細胞には官能性チミジンホスホリラー
ゼはほとんど存在しないので、腫瘍細胞における異化の経路の第一段階は主とし
てＵｒｄＰアーゼに頼っている。腫瘍細胞におけるこの酵素の阻害は、腫瘍組織
における化学療法剤の異化作用を阻害し、これによってその有効性を増大させる
ように働く。健康な宿主組織においては、ハロゲン化ピリミジンヌクレオシドは
、依然として、チミジンホスホリラーゼの作用によってそれらのピリミジン対応
物に異化され得る。
同様に、５−ＦＵｒａのようなハロゲン化ピリミジン塩基は、ＲＮＡ及びＤＮ
Ａ中に取り込むために細胞のピ
リミジン類及びそれらのヌクレオチドと競争することができる。しかし、Ｕｒｄ
Ｐアーゼ阻害剤は、宿主の健康な細胞を救済するために血漿中ウリジン濃度（モ
ンクス他、Biochem．Pharmac.,32:2003-2009(1983)；ダルノウスキー他、Cancer
Res.,45:5364-5368(1985)）及びウリジンのアベラビリティを増大させる。また
、血漿中ウリジン濃度の増大は組織内にウラシルヌクレオチドが溜まるのを高め
る。しかして、増大した細胞内ウリジン濃度は、宿主細胞内のハロゲン化化合物
の毒性を減少せることができる。さらに、ホスホリラーゼ阻害剤の添加が宿主細
胞がウリジンを救済する能力を選択的に増大させることが示された。ダルノウス
キー他、Cancer Res.,45:5364-5368(1985)。この組織によるウリジン利用の特異
的な向上は、５−フルオルウラシルを使用する化学療法プログラムにとって特に
重要である。
ＵｒｄＰアーゼ阻害剤の別の利用は、それを種々の抗ウイルス剤の宿主毒性に
対する保護に使用することにある。例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に
感染している患者及び（又は）後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に感染してい
る患者の抗ウイルス療法は、典型的に、ＡＺＴのような抗ウイルス性ピリミジン
ヌクレオシドの投与を伴っていた。このような抗ウイルス剤は、ＨＩＶの逆トラ
ンスクリプターセ酵素を阻害させてウイルスの細胞障害作用を減少させるように
機能する。
ＡＺＴのような抗ウイルス性ピリミジンヌクレオシド
の有用性は、未感染の細胞に対するＡＺＴ又はその異化代謝産物、例えば３’−
アミノ−３’−デオキシチミジン（ＡＭＴ）の毒性作用によって制限されていた
。クレトン他、Molec．Pharmac.,39:258-266(1991)。このような化合物の持続し
た投与は、骨髄の生長抑制や重い貧血を含めて重大な副作用をを生じさせる。し
かして、ＡＺＴの薬量及び療法の期間はこのような合併症のために制限される。
現在、ウリジン及び若干の程度までであるがシチジンが、感染細胞におけるＡ
ＺＴの抗ウイルス活性に影響を及ぼすことなく、ヒト骨髄原種細胞におけるＡＺ
Ｔの毒性作用を一変させ得ることが知られている。ソマドッシ他、Antimicrob．
Agents Chemothr.,32:997-1000(1988)。ウリジンのこの救済作用は、一般的に
は有益であるが、体の迅速なウリジン異化作用のためにいくつかの欠点を有する
。従って、高い薬量が要求され、しかしてウリジンの高い薬量は静脈災や発熱反
応を含めてひどい毒性副作用を生じさせる恐れがある。
ＡＺＴ又は類似の化合物とＵｒｄＰアーゼ阻害剤を併用する抗ウイルス療法が
米国特許第５,０７７,２８０号（ソマドッシ他）に示唆された。このような治療
は、有害になるような高い薬量のウリジンの投与を要求することなく未感染の細
胞を救済するのに十分に有効なレベルのウリジンを血漿中に保持させるためにＵ
ｒｄＰアーゼ阻害剤を利用する。
さらに、多くの合成ＵｒｄＰアーゼ阻害剤が報告された。ニエズウイスキー他
、Biochem．Pharmac.,31:1857(1982)；ナギュイブ他、Biochem．Pharmac.,36:21
95(1987)；ナギュイブ他、Biochem．Pharmac.,46:1273-1283(1993)；米国特許第
4,613,604号（シュー他）及び米国特許第５,１４１,９４３号（ナギュイブ他）
を参照。このようなＵｒｄＰアーゼ阻害剤には各種の置換アシクロウリジン及び
５−ベンジルバルビツレート誘導体が含まれる。
置換アシクロウリジンはＵｒｄＰアーゼの良好な阻害剤であるが、水溶解度が
制限される傾向があり、合成するのが困難であり、高価である。水溶解度は、実
際の化学療法及び感染の治療にとっては、生理学的ｐＨ範囲で静脈内投与を可能
にさせ且つ投与すべき理想の容積の処方を可能にさせるために必須である。不幸
にして、いくつかのアシクロウリジン、例えばベンジルアシクロウリジン及びそ
の誘導体は、室温で水に約１ｍＭまでしか可溶ではない。しかして、生理学的に
有用な薬量を投与するには、これらの化合物を過大な容積に希釈する必要がある
。また、５−ベンジルバルビツレート誘導体は有用なＵｒｄＰアーゼ阻害剤であ
るが、ベンジルアシクロウリジン誘導体よりも可溶性であって望ましいことがわ
かった。
また、血漿中ウリジンレベルを維持し又は増大させることはいくつかの病理学
的及び生理学的な状態を治療す
るのに有用である。例えば、ウリジンは、ウサギの心臓組織において心筋の動作
、グルコースの取り込み、グリコーゲンの合成及びＡＴＰの分解を増大させるこ
とがわかった。また、血漿中ウリジンレベルの変動は、筋肉の動作及び心筋の収
縮性に重要な関係を有する。さらに、ウリジンレベルは、中枢神経系の機能にお
いて重要である。例えば、細胞内及び血漿中ウリジンレベルの抑制は、脳血管性
障害や痙攣、癲癇、パーキンソン氏病、アルツハイマー病及び老人性痴呆症を含
めてＣＮＳ障害の治療に重要な関係を有するものと思われる。また、ウリジンは
、肝臓の損傷や肝炎の治療に非常に有用である（ナギュイブ他、Biochem．Pharm
ac.,46:1273-1283(1993)及び前述した文献を参照）。
従って、ある種の化学療法剤を迅速に分解させる酵素或いは過剰のウラシル又
はウリジン異化作用の一因となる酵素を阻害させることが望ましいことは明らか
である。特に、ＤＨＵＤアーゼ及びＵｒｄＰアーゼの阻害剤は、癌やウイルス、
菌類、細菌及び寄生生物感染症に対する治療プログラムと大きな関連性がある。
さらに、血漿中ウリジンレベルの抑制及び維持は、多くの疾病及び病理学的状態
を治療しかつ防止するにあたって重要である。また、ＵｒｄＰアーゼ阻害剤は、
有効血漿中ウリジン濃度を増大させるのに使用することができる。その結果、新
規で改良された酵素阻害化合物、特にＤＨＵＤアーゼ及びＵｒｄＰアーゼの阻害
剤に対する要望が存在する
。
従って、本発明の目的は、ＤＨＵＤアーゼ及びＵｒｄＰアーゼの阻害剤として
有用な新規な化合物を提供することである。本発明の他の目的は、正常な細胞及
び未感染の細胞に対する化学療法剤の毒性を減少させるために化学療法プログラ
ムによって使用することができるＤＨＵＤアーゼ及びＵｒｄＰアーゼの阻害剤を
提供することである。本発明のさらに他の目的は、癌やウイルス、菌類、細菌及
び寄生生物感染症の治療において化学療法プログラムの効能を増大させる方法を
提供することである。さらに他の目的は、このような治療と関連する不都合な患
者の情動を減少させながらある種の化学療法プログラムの効能を増大させること
である。本発明のさらに他の目的は、このようなＤＨＵＤアーゼ及びＵｒｄＰア
ーゼの新規な阻害剤を合成する方法を提供することである。また、本発明の目的
は、血漿中ウリジン濃度を増大させるのに有用であり且つ種々の生理学的及び病
理学的状態を治療するのに有効である方法及び組成物を提供することである。本
発明のさらに他の目的は、ピリミジン異化作用の固有の障害の症状を治療し及び
（又は）予防するための方法を提供することである。これらの目的及びその他の
目的は、以下の説明から明らかとなろう。発明の概要
本発明は、ＤＨＵＤアーゼ及びＵｒｄＰアーゼの阻害剤として有効な新規な化
合物に関する。これらの新規な
化合物は、一般式
｛ここで、ＸはＳ又はＳｅであり、ＹはＩ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、ベンジ
ル、セレニルフェニル又はチオフェニルであり、Ｒ1は一般式
（ここで、Ｒ2はＨ、ＣＨ2ＯＨ又はＣＨ2ＮＨ2であり、Ｒ3はＯＨ、ＮＨ2又はＯ
ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、Ｒ4はＯ、Ｓ又はＣＨ2である）
を有するアシクロ末端である｝
によって表わされる。
ＤＨＵＤアーゼを阻害する本発明の新規な化合物としては、５−（フェニルセ
レニル）ウラシル（ＰＳＵ）、５−（フェニルチオ）ウラシル（ＰＴＵ）、５−
（フェニルセレニル）バルビツル酸及び５−（フェニルチオ）バルビツル酸が含
まれる。
ＵｒｄＰアーゼを阻害する本発明の好ましい化合物としては、アシクロ末端を
有する前記の一般式の化合物が含まれる。このような化合物として、１−［（２
−ヒド
ロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルセレニル）ウラシル（ＰＳＡＵ）、
１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルチオ）ウラシル（
ＰＴＡＵ）、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルセレ
ニル）バルビツル酸及び１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フ
ェニルチオ）バルビツル酸が挙げられる。
別の具体例として、本発明は、癌やウイルス、菌類、細菌及び寄生生物感染症
を治療するのに有効な量の化学療法剤、例えばピリミジン類と、有効な量の本発
明の新規なＤＨＵＤアーゼ又はＵｒｄＰアーゼの阻害剤と、製薬上許容できるキ
ャリアーを含む製薬組成物に関する。ここで、化学療法剤は、癌やウイルス、菌
類、細菌及び寄生生物感染症を治療するのに普通に使用されており且つ患者の体
内においてＤＨＵＤアーゼ又はＵｒｄＰアーゼによって分解を受ける任意のもの
であってよい。このような化学療法剤の例としては、ピリミジン化合物、例えば
３’−アジド−３’−デオキシチミジン、３’−フルオル−３’−デオキシチミ
ジン、２’，３’−ジデオキシシチジン−２’−エン、３’−デオキシチミジン
−２’−エン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン、２’，３’−
ジデオキシ−５−フルオル−３’−チアシチジン、２’，３’−ジデオキシ−３
’−チアシチジン、５−フルオル−２’，３’−ジデオキシシチジン、５−フル
オルウラシル、５−フルオル−２’−デ
オキシウリジン並びにこれらのヘテロ二量体及びこれらのエナンチオマーが挙げ
られる。また、化学療法剤は、ピリミジン核塩基類似体のプロドラッグであって
よく、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオルウラシル（ＴＥＧＡＦＵ
Ｒ）、５−フルオルシトシン、５’−デオキシ−５−フルオルウリジン及び１−
エトキシメチル−５−フルオルウラシルが含まれる。また、化学療法剤は、大阪
の大鵬薬品（株）から商品名ＵＦＴとして市販されているプロドラッグでってよ
い。これは、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオルウラシルとウラシ
ルの混合物である。
さらに他の具体例では、本発明は、化学療法剤の投与から生じ得るいかなる毒
性からも正常な又は未感染の細胞を保護し及び（又は）救済しながら化学療法剤
を投与する方法を包含する。さらに、化学療法剤の効能を向上させるための方法
が提供される。本発明の方法は、化学療法剤を投与し、前記のタイプのＤＨＵＤ
アーゼ又はＵｒｄＰアーゼ阻害化合物を同時に投与し又は逐次的に投与すること
からなる。ＤＨＵＤアーゼ又はＵｒｄＰアーゼの活性の阻害によってこれらの酵
素による化学療法剤の分解が防止され又は遅延される。この化学療法剤の分解の
防止又は遅延は、化学療法剤の毒性となり得る異化代謝産物のレベルを低下させ
ることになる。しかして、これらの方法は、化学療法剤の高い濃度及び（又は）
長い半減期を助成し、従って治療プログラムの効能を増大
させる。また、追加の利益は、化学療法剤のどんな毒性副作用も最少限になると
いうことである。
また、本発明の酵素阻害化合物の使用は、化学療法剤により誘発される毒性か
ら健康な細胞を保護し及び（又は）救済するように助成できる天然ピリミジン類
、例えばウリジンの血漿中レベルを増大させるのに有効である。また、これらの
化合物を投与して天然ピリミジン類の血漿中濃度を増大させることは、このよう
なピリミジン類の投与に応答する病理学的及び生理学的状態を治療するのに有効
であろう。これらの治療に応答するこの種の障害には、ＣＮＳ障害、パーキンソ
ン氏病、アルツハインマー病、老人性痴呆症、睡眠障害、筋肉機能障害、肺障害
、糖尿病、心不全及び心筋梗塞、肝臓病及び肝臓損傷などが含まれる。
本発明で開示する新規な化合物に他に、いくつかの既知の化合物がＵｒｄＰア
ーゼ阻害剤として有効であることが発見された。このような化合物のＵｒｄＰア
ーゼ阻害活性はこれまで知られていなかった。
また、本発明は、新規な酵素阻害化合物、例えば５−（フェニルセレニル）ウ
ラシル及び５−（フェニルチオ）ウラシルの合成を意図する。発明の詳細な説明
本発明は、酵素のジヒドロウラシルデヒドロゲナーゼ（ＤＨＵＤアーゼ）又は
ウリジンホスホリラーゼ（ＵｒｄＰアーゼ）の活性を阻害させるのに有効な新規
な化合
物に関する。これらの化合物は、癌やウイルス、菌類、細菌及び寄生生物感染症
を治療するために、ＤＨＵＤアーゼ又はＵｒｄＰアーゼにより分解される化学療
法剤の投与を伴う化学療法プログラムと併用して使用することができる。本発明
の化合物は、ＤＨＵＤアーゼ又はＵｒｄＰアーゼの活性を阻害させることによっ
て、ＤＨＵＤアーゼ又はＵｒｄＰアーゼによる化学療法剤の分解を遅延させ又は
防止させるのに有効である。このために化学療法剤の濃度及び半減期が増大し、
しかして化学療法剤の効能が増大することになる。さらに、化学療法剤の分解を
遅延させ又は防止させることによって、化学療法剤の毒性の恐れが高い異化代謝
産物のレベルが相当に低下し、多くの化学療法剤と関連する毒性副作用が低下さ
れる。また、本発明のＤＨＵＤアーゼ及びＵｒｄＰアーゼの阻害剤は、天然ピリ
ミジン類（例えば、ウリジン、シチジン、ウラシル及びチミジン）の細胞内レベ
ルを増大させることができ、ピリミジン類及びそれらのヌクレオチドの投与が有
効であることが知られている病理学的及び生理学的障害を治療するのに使用する
ことができる。
本発明の新規な化合物は、一般式
｛ここで、ＸはＳ又はＳｅであり、ＹはＩ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、ベンジ
ル、セレニルフェニル又はチオフェニルであり、Ｒ1は一般式
（ここで、Ｒ2はＨ、ＣＨ2ＯＨ又はＣＨ2ＮＨ2であり、Ｒ3はＯＨ、ＮＨ2又はＯ
ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、Ｒ4はＯ、Ｓ又はＣＨ2である）
を有するアシクロ末端である｝
によって表わされる。
ＤＨＵＤアーゼを阻害するのに有効である上記の一般式を有する好ましい化合
物の例としては、５−（フェニルセレニル）ウラシル（ＰＳＵ）、５−（フェニ
ルチオ）ウラシル（ＰＴＵ）、５−（フェニルセレニル）バルビツル酸及び５−
（フェニルチオ）バルビツル酸が含まれる。
ＵｒｄＰアーゼの阻害剤として有効である上記の一般式を有する好ましい化合
物の例としては、５−（フェニルセレニル）アシクロウリジン類及び５−（フェ
ニルチオ）アシクロウリジン類、例えばそれぞれ１−［（２−ヒドロキシエトキ
シ）メチル］−５−（フェニルセレニル）ウラシル（ＰＳＡＵ）及び１−［（２
−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルチオ）ウラシル（
ＰＴＡＵ）が含まれる。上記の一般式を有するその他の好ましいＵｒｄＰアーゼ
の阻害剤の例としては、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フ
ェニルセレニル）バルビツル酸及び１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］
−５−（フェニルチオ）バルビツル酸が挙げられる。
上記の一般式によって表される新規な化合物の他に、以前から知られた化合物
がＵｒｄＰアーゼを阻害することが発見された。このような化合物として、５−
（フェニルセレニル）ウリジン、５−（フェニルセレニル）−−２’−デオキシ
ウリジン、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルセレニ
ル）ウリジン、５−（フェニルチオ）ウリジン、５−（フェニルチオ−２’−デ
オキシウリジン及び１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニ
ルチオ）ウリジンが含まれる。
上記したように、多くの有用な化学療法剤は、ＤＨＵＤアーゼ及びＵｒｄＰア
ーゼのような酵素によって迅速に異化される。こららの化学療法剤の迅速な分解
は、このような療法剤の半減期が短くなるのでそれらの使用を伴う治療の効能を
明らかに低下させる。また、これらの化合物の迅速な分解は、多くの場合に宿主
組織に対して毒性となり得る異化代謝産物を生じさせる。本発明は、本発明の新
規な化合物及びその他の酵素阻害化合物を種々の化学療法剤と同時に投与し又は
逐次的に投与するこ
とによって化学療法プログラムの有効性を高め得ることを認識するものである。
本発明の化合物は、酵素であるＤＨＵＤアーゼ又はＵｒｄＰアーゼを阻害させる
ことによって、化学療法剤を長期間にわたって患者に利用できるようにし且つ毒
性の可能性のある異化代謝産物の生成を最少限にし又は防止させるのに有効であ
る。
本発明の酵素阻害化合物は、癌やウイルス、菌類、細菌及び寄生生物感染症を
治療するのに有効な広範な種類の化学療法剤と併用することができる。これらの
化合物は、一般に、ピリミジン化合物、例えばピリミジン核塩基、ピリミジンヌ
クレオシド及びこのような化合物のプロドラッグである。当業者ならば、その効
能を本発明の酵素阻害化合物によって高めることができる多くの化学療法剤を容
易に認識できるであろう。
その有効性を本発明の酵素阻害剤によって高めることができるピリミジン塩基
及びピリミジンヌクレオシドの例としては、３’−アジド−３’−デオキシチミ
ジン、３’−フルオル−３’−デオキシチミジン、２’，３’−ジデオキシシチ
ジン−２’−エン、３’−デオキシチミジン−２’−エン、３’−アジド−２’
，３’−ジデオキシウリジン、２’，３’−ジデオキシ−５−フルオル−３’−
チアシチジン、２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン、５−フルオル−
２’，３’−ジデオキシシチジン、５−フルオルウラシル、５−フルオル−２’
−デオキシウリジン並びにこれらのヘテロ二量体
及びこれらのエナンチオマーが挙げられる。また、本発明の酵素阻害剤によって
高めることができるその他のピリミジン塩基及びピリミジンヌクレオシドには、
ピリミジン核塩基類似体のプロドラッグがある。このようなプロドラッグの例は
、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオルウラシル、５−フルオルシト
シン、５’−デオキシ−５−フルオルウリジン及び１−エトキシメチル−５−フ
ルオルウラシルである。その他の好適なプロドラッグは、大阪の大鵬薬品（株）
から商品名ＵＦＴとして市販されているものである。これは、１−（２−テトラ
ヒドロフリル）−５−フルオルウラシルとウラシルの混合物である。
また、本発明の酵素阻害化合物は患者に投与され且つ移植された細菌又は菌類
遺伝子を介して細胞内で利用できる細菌又は菌類酵素によって有用な化学療法剤
（例えば、５−フルオルウラシル）に脱アミンすることができる５−フルオルシ
トシンのようなプロドラッグと共に使用できることが注目される。
特に、ＤＨＵＤアーゼ阻害剤は、種々のピリミジン核塩基類似体（例えば、５
−ＦＵｒａ）又はピリミジン核塩基類似体のプロドラッグ（例えば、１−（２−
テトラヒドロフリル）−５−フルオルウラシル、５−フルオルシトシン、５’−
デオキシ−５−フルオルウリジン及び１−エトキシメチル−５−フルオルウラシ
ル）の異化作用を防止し又は遅延させるのに有効である。また、この
ような阻害剤は、５−ＦＵｒａ及びそのプロドラッグ（例えば、フルオル−β−
アラニン及びその胆汁酸抱合体）の毒性異化代謝産物から生じる毒性（心臓毒、
神経毒、肝臓毒及び胆汁鬱滞）を予防し又は最少限にさせる。また、ＤＨＵＤア
ーゼ阻害剤は、β−アラニン及びその異化代謝産物の産生の増大により生じるピ
リミジン塩基異化作用の遺伝した障害の症状を予防し治療するのに有効であろう
。このような障害には、高β−アラニン血症、高カルノシン尿症及びβ−アラニ
ン尿症がある。
また、ＵｒｄＰアーゼ阻害剤は、特に、癌を治療するのに又はウイルス、菌類
、細菌及び寄生生物感染症を治療するのに使用される化学療法剤の毒性を防止し
又は最少限にさせるため血漿中ウリジンレベルを増大させるのに有用である。こ
の血漿中ウリジンレベルの増大は有用である。何故ならば、ピリミジン核塩基及
びピリミジンヌクレオシドのような多くの化学療法剤の投与と関連する毒性から
正常な又は未感染の宿主細胞を予防し又は救済するためには適当な血漿中ウリジ
ンレベルが有効であるからである。また、ＵｒｄＰアーゼ阻害剤は、血漿中ウリ
ジンレベル及び（又は）その他の天然ピリミジンの血漿中レベルを増大させるた
めに単独で使用することができる。或いは、それらは、ウリジンのような天然ピ
リミジン類の血漿中レベルを増大させるために、ウリジン、シチジン、ウリジン
又はシチジンのプロドラッグ、ウリジン又はシチジンヌクレオシドのプロドラッ
グと併用
することができる。さらに、ＵｒｄＰアーゼ阻害剤は、種々の抗癌化学療法剤並
びにウイルス、菌類、細菌及び寄生生物感染症を治療するのに使用される化学療
法剤のＵｒｄＰアーゼによる分解を防止し又は遅延させる。さらに、ＵｒｄＰア
ーゼ阻害剤は、画像化能力を高めるための放射線感受性薬の分解を防止し又は遅
延させることができる。
本発明の他の観点からみれば、前記したタイプのＤＨＵＤアーゼ及びＵｒｄＰ
アーゼの阻害剤は、それ自体で、ウリジン、シチジン、ウラシル及びチミジンの
ような天然ピリミジンのレベルを増大させるのに有用である。このような処置は
、ピリミジン類（例えば、シチジン、ウリジン及びそれらのヌクレオチド）の投
与が有用である病理学的及び生理学的障害を治療するのに有効である。このよう
な障害には、ＣＮＳ障害、パーキンソン氏病、アルツハインマー病、老人性痴呆
症、睡眠障害、筋肉機能障害、肺障害、糖尿病、心不全及び心筋梗塞、肝臓病及
び肝臓損傷などが含まれる。このような障害を治療するための血漿中ウリジンレ
ベルの増大に関するさらなる詳細は、同時継続中の米国特許出願第１０６,２２
５号（１９９３年８月１３日）に包含されている。その内容をここで引用するこ
とにより本明細書に含めるものとする。
米国特許第５,０７７,２８０号及び同５,１４１,９４３号（その内容をここで
引用することにより本明細書に含め
るものとする）は、その他のＵｒｄＰアーゼ阻害剤の種々の用途を記載している
。これらの特許に記載されたＵｒｄＰアーゼ阻害剤の用途は、本明細書に記載す
るＵｒｄＰアーゼ阻害剤にも適用することができる。
本発明の酵素阻害化合物は、アシクロウリジン及びベンジルバルビツレートの
ような既知の酵素阻害剤よりも脂肪親和性であることがわかった。その結果、こ
れらの化合物の有益な酵素阻害効果は、体内のピリミジン異化作用の主要部位で
ある肝臓に一層迅速に向けることができる。また、これらの化合物の脂肪親和性
はそれらを患者の体内に長時間にわたって活性のまま留めさせることができる。
化学療法剤の好ましい薬量は、当業者には周知である。好ましい薬量は、患者
の年齢、体重及び健康並びに治療すべき疾病を含めて多くの因子に依存して変わ
る。化学療法剤の効力とその潜在的な毒性が、特定の化学療法剤の薬量に影響す
る別の因子である。例えば、ＡＺＴはＡＩＤＳを治療するのに使用される。この
薬剤は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの間の量で投与
したときにウイルスの複製を阻害させるのに有効である。このような薬量単位は
、合計で約０.７〜約７ｇの化合物が体重約７０ｋｇの患者に２４時間投与され
るように使用されるものである。例えば、ピリミジンヌクレオシドＡＺＴを投与
するための現在認めれているプロトコルの一つは、１日当たり３回２００ｍｇの
ＡＺ
Ｔを投与することを要求する。その他のピリミジン核塩基及びピリミジンヌクレ
オシドの好ましい治療用薬量は、当業者には周知である。
上記したタイプの化学療法剤は、本発明の酵素阻害化合物と同時に投与し又は
逐次的に投与することができる。本発明の好ましい酵素阻害化合物の好ましい薬
量は、約５〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内にある。好ましい薬量は約２００ｍ
ｇ／ｋｇ／日である。当業者ならば、所定の患者に投与すべき化学療法剤の薬量
がその患者に投与される酵素阻害化合物の効能によって影響され得ることを十分
に理解するであろう。
上記した併用療法の薬量プログラムは、明らかに、最適な治療応答を提供する
ように調節することができる。例えば、いくつかに分けた薬量を毎日投与し或い
は薬量を治療状況の緊急性により指示されたときに相応的に減少させることがで
きる。
本発明により提供される決定的な実際の利点は、活性化合物が任意の便利な方
法で、例えば経口、静脈内、筋肉内、皮下経路で又は局所輸液によって投与でき
ることである。
製薬組成物は、所望の化学療法剤を上で開示したタイプの所望のＤＨＵＤアー
ゼ又はＵｒｄＰアーゼの阻害剤と混合することにより調製することができる。
上で開示した活性化合物は、例えば、不活性希釈剤又は同化性可食性キャリア
ーと共に経口投与することがで
きる。また、それは硬質又は軟質外殻のゼラチンカプセル内に封入することがで
き、又は錠剤に圧縮し、又は食品中に直接配合することができる。経口投与によ
る治療のためには、活性化合物は補助剤と混合し、摂取可能な錠剤、口内錠剤、
トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形態で
使用することができる。このような製薬上有用な組成物中の活性化合物の量は、
好適な薬量が得られるようなものである。
錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどの形態の製薬組成物は、下記の物質も含
有することができる。例えば、トラガントゴム、アカシアゴム、コーンスターチ
又はゼラチンのような結合剤、例えばりん酸カルシウムのような補助剤、例えば
コーンスターチ、ジャガイモ殿粉、アルギン酸などのような崩壊剤、例えばステ
アリン酸マグネシウムのような滑剤、例えば蔗糖、ラクトース又はサッカリンの
ような甘味剤、例えばペパーミントオイル、ウインターグリーンオイルのような
香料又はチェリーフレーバーなどである。薬量単位の形態がカプセルであるとき
は、そらは、上記のタイプの物質の他に、液状キャリアーを含有することができ
る。種々のその他の物質も被覆として又は薬量単位の物理的形態を変えるために
存在できる。例えば、錠剤、ピル又はカプセルは、シェラック、糖又はその両方
で被覆することができる。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、甘味剤とし
ての蔗糖、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料及
びチェリー又はオレンジフレーバーのような香料を含有することができる。もち
ろん、任意の薬量単位の形態を調製するのに使用されるどんな物質も、使用され
る量において製薬上純粋であり且つ実質上非毒性であるべきである。さらに、活
性化合物は、除放性の製剤及び処方物に配合することができる。
また、活性化合物は、非経口的に又は腹腔内経路で投与される製薬組成物の形
態で調製することができる。遊離の塩基又は製薬上許容できる塩類としての化合
物の溶液は、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースを適当に混合し
た水中で調製することができる。また、分散液は、グリセリン、液状ポリエチレ
ングリコール、これらの混合物中で、さらにオイル中で調製することができる。
通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を抑制するため
に保存剤を含有する。
注射用に好適な製薬形態には、無菌の水溶液又は分散液並びに無菌の水溶液又
は分散液を即座に調製するための無菌の粉末が含まれる。好適な注射用製薬形態
は無菌でなければならず、また易注射性が存在する程度に流体状でなければなら
ない。さらに、これらは、調製及び貯蔵条件下で安定でなければならないし、ま
た細菌や菌類のような微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。キ
ャリアーは、例えば、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコー
ルや植物油を含有する溶媒又は分散媒であってよい。適切な流動性は、例えば、
分散液の場合には所要の粒度を維持することによって、また界面活性剤を使用す
ることによって保持することができる。微生物の作用を防止するために種々の抗
細菌剤及び抗菌剤（例えば、パラベン、クロルブタノール、ソルビン酸、チメロ
サールなど）を使用することができる。多くの場合に、等張剤、例えば糖類又は
塩化ナトリウムを含有することが好ましい。注射用組成物の持続した吸収は、吸
収を遅延させる薬剤、例えばアルミニウムモノステアレート及びゼラチンを組成
物中に使用することによってもたらすことができる。
無菌の注射用溶液は、活性化合物を所要量で適当な溶媒中に上で列挙した種々
のその他の成分と共に配合し、要すれば次いで濾過滅菌を行うことにより調製す
ることができる。分散液は、一般に、基本分散媒及び前記したタイプの所要の追
加成分を含有する無菌のビヒクルに種々の無菌の活性成分を配合することによっ
て調製することができる。無菌の注射用溶液を調製するのに使用される無菌の粉
末は、真空乾燥及び凍結乾燥によって調製することができる。
用語“製薬上許容できるキャリアー”とは、本明細書で使用するときは、任意
の全ての溶媒、分散媒、被覆、抗細菌剤、抗菌剤、等張剤、吸収遅延剤などを包
含するものとする。製薬上許容できる製剤のためにこれらの媒
体及び剤を使用することは当業者には周知のことである。
５−（フェニルセレニル）ウラシル（ＰＳＵ）、５−（フェニルチオ）ウラシ
ル（ＰＴＵ）及びそれらの誘導体は、多段合成方法に従って製造することができ
る。好ましい出発化合物は５−ブロムウラシルであって、これを過剰のＰＯＣｌ3
と反応させて２，４−ジクロル−５−ブロムピリジンを生成させる。この化合
物を好ましくはトルエン中で室温でナトリウムベンジレラートで処理すると、５
−ブロム−２，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリミジンが生成する。この５−ピ
リミジン誘導体を乾燥ＴＨＦ中で−８０℃以下でｎ−ＢｕＬｉ（１.１当量）に
よりリチウム化するとＣ−５リチウム化化合物が得られる。この化合物は、ジフ
ェニルジセレニド（ＰＳＵを得るため）又はジフェニルジスルフィド（ＰＴＵを
得るため）とほぼ−７５℃で約１／２時間反応させることができる。反応混合物
を氷酢酸ＡｃＯＨにより急冷し、次いでシリカゲルでクロマトグラフィーすると
、相当する５−ヘテラフェニル−２，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリミジンが
７０〜７５％の収率で得られる。保護基のベンジル基は乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中で室温
で沃化トリメチルシリル（２，４当量）に暴露すると容易に解裂され、所望の５
−（ヘテラフェニル）ウラシル、ＰＳＵ又はＰＴＵを７８〜８０％の収率で与え
る。
５−フェニルセレニル非環式ヌクレオシドは、乾燥ピ
リジン中で室温以上の温度で、好ましくは約６０℃で塩化フェニルセレニルを非
環式ヌクレオシドに直接親電子付加させることによって具合よく製造することが
できる。このような合成法は、シナジ他によりJ．Med．Chem.,29:1293-1295(198
6)に記載されている。その開示はここで引用することにより本明細書に含めるも
のとする。白色結晶化合物として得られる親電子付加の生成物は、クロマトグラ
フィーによって容易に精製される。実施例
これらの化合物の合成並びにそれらの酵素阻害剤としての有用性を以下の実施
例において詳細に説明する。例１
５−（フェニルセレニル）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリミジンの合成
５−ブロム−２，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリミジン（７４２ｍｇ、２ミ
リモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解してなる溶液に−８０℃でｎ−ＢｕＬ
ｉ（１.６Ｍ、１.５ｍＬ、２.４ミリモル）を窒素雰囲気下に攪拌しながら滴下
した。混合物を１５分間攪拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解したジフェニル
ジセレニド（１.２５ｇ、４ミリモル）を添加し、温度を−７０℃以下に保持し
た。その温度で１時間後に、反応混合物を氷酢酸ＡｃＯＨ（０.５ｍＬ）により
急冷し、溶液を室温まで加温した。溶液を真空乾燥により濃縮し、残留物を、溶
離剤としてヘキサン：ＣＨ2Ｃｌ2（６：４）を使用するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製して白色固体を得た。これをＥｔＯＨから結晶化して
５−（フェニルセレニル）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリミジンの白色
針状物（７７８ｍｇ、８７％）を得た。Ｍｐ＝６６〜６８℃。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ５.３８及び５.４２（２ｓ，４Ｈ，ＣＨ2）；７.
２３−７.４９（ｍ，１５Ｈ，２Ｐｈ及びＳｅＰｈ）；８.２６（ｓ，１Ｈ，６−
Ｈ）
分析（Ｃ24Ｈ20Ｎ2Ｏ2Ｓｅ）：Ｃ、Ｈ及びＮの存在例２
５−フェニルセレニルウラシル（ＰＳＵ）の合成
５−（フェニルセレニル）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリミジン（４
４７ｍｇ、１ミリモル）を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解してなる溶液に室
温で無水条件下で沃化トリメチルシリル（５２０ｍｇ、２.６ミリモル）を添加
した。黄色溶液を１時間攪拌した。過剰の沃化トリメチルシリルを分解し、反応
中に生成した中間体トリメチルシリルエーテルをＭｅＯＨを添加して加水分解し
た。沈殿を濾過し、固体をＥｔＯＨから結晶化して純ＰＳＵ（２１０ｍｇ、７８
％）を得た。Ｍｐ＝２４９〜２５１℃。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７.１６−７.３７（ｍ，５Ｈ，ＳｅＰｈ）；
７.９３（ｓ，１Ｈ，６−Ｈ）；１１.２８及び１１.３９（２ｓ，２Ｈ，２ＮＨ
，Ｄ2Ｏ交換可能）
分析（Ｃ10Ｈ8Ｎ2Ｏ2Ｓｅ）：Ｃ、Ｈ及びＮの存在例３
５−（フェニルチオ）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリミジンの合成
例２に記載のようにして５−ブロム−２，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリミ
ジン（７４２ｍｇ、２ミリモル）を順次にｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ、１５ｍＬ、
２.４ミリモル）及びジフェニルジスルフィド（８７２ｍｇ、４ミ
リモル）と反応させて標記の化合物（６３０ｍｇ、７９％）を得た。Ｍｐ＝６１
〜６３℃。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ５.４１及び５.４５（２ｓ，４Ｈ，ＣＨ2）；７.
０６−７.４８（ｍ，１５Ｈ，２Ｐｈ及びＳＰｈ）；８.３７（ｓ，１Ｈ，６−Ｈ
）
分析（Ｃ24Ｈ20Ｎ2Ｏ2Ｓ）：Ｃ、Ｈ及びＮの存在例４
５−（フェニルチオ）ウラシル（ＰＴＵ）の合成
例２に記載のようにして５−（フェニルチオ）−２，４−ビス（ベンジルオキ
シ）ピリミジン（４００ｍｇ、１ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中で沃化
トリメチルシリル（５２０ｍｇ、２.６ミリモル）と反応させて５−フェニルチ
オウラシル（１６０ｍｇ、７２％）を得た。Ｍｐ＝２６９〜２７１℃（文献37、
Ｍｐ＝２７２℃）。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７.０４−７.２５（ｍ，５Ｈ，ＳＰｈ）；７
.８６（ｓ，１Ｈ，６−Ｈ）；１１.３２及び１１.４１（２ｓ，２Ｈ，２ＮＨ，
Ｄ2Ｏ交換可能）例５
６−（フェニルセレニル）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリミジンの合成
例３に記載のようにして６−ブロム−２，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリミ
ジン（７４２ｍｇ、２ミリモル）を順次にｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ、１５ｍＬ、
２.４ミリ
モル）及びジフェニルジセレニド（１.２５ｇ、４ミリモル）と反応させて標記
の化合物（５９０ｍｇ、６６％）を得た。Ｍｐ＝９７〜９９℃。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ５.２８及び５.３９（２ｓ，４Ｈ，ＣＨ2）；６.
００（ｓ，１Ｈ，５−Ｈ）；７.２６−７.７４（ｍ，１５Ｈ，２Ｐｈ及びＳｅＰ
ｈ）
分析（Ｃ24Ｈ20Ｎ2Ｏ2Ｓｅ）：Ｃ、Ｈ及びＮの存在例６
６−（フェニルセレニル）ウラシルの合成
例２に記載のようにして６−（フェニルセレニル）−２，４−ビス（ベンジル
オキシ）ピリミジン（４４７ｍｇ、１ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中で
沃化トリメチルシリル（５２０ｍｇ、２．６ミリモル）と反応させて所望の化合
物（２１５ｍｇ、８０％）を得た。Ｍｐ＝２３８〜２４０℃。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ４.６６（ｓ，１Ｈ，５−Ｈ）；７.４３−７
.７０（ｍ，５Ｈ，ＳｅＰｈ）；１１.１６及び１１.２８（２ｓ，２Ｈ，２ＮＨ
，Ｄ2Ｏ交換可能）
分析（Ｃ10Ｈ8Ｎ2Ｏ2Ｓｅ）：Ｃ、Ｈ及びＮの存在例７
６−（フェニルチオ）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリミジンの合成
例３に記載のようにして６−ブロム−２，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリミ
ジン（７４２ｍｇ、２ミリモル
）を順次にｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ、１５ｍＬ、２.４ミリモル）及びジフェニル
ジスルフィド（８７２ｍｇ、４ミリモル）と反応させて標記の化合物（６１０ｍ
ｇ、７６％）を得た。Ｍｐ＝１０２〜１０４℃。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ５.３２及び５.４０（２ｓ，４Ｈ，ＣＨ2）；５.
８３（ｓ，１Ｈ，５−Ｈ）；７.２８−７.６０（ｍ，１５Ｈ，２Ｐｈ及びＳＰｈ
）
分析（Ｃ24Ｈ20Ｎ2Ｏ2Ｓ）：Ｃ、Ｈ及びＮの存在例８
６−（フェニルチオ）ウラシルの合成
例２に記載のようにして６−（フェニルチオ）−２，４−ビス（ベンジルオキ
シ）ピリミジン（４００ｍｇ、１ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中で沃化
トリメチルシリル（５２０ｍｇ、２.６ミリモル）と反応させて６−（フェニル
チオ）ウラシル（１９０ｍｇ、８６％）を得た。Ｍｐ＝２６６〜２６７℃。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７.０４−７.２５（ｍ，５Ｈ，ＳＰｈ）；７
.８６（ｓ，１Ｈ，６−Ｈ）；１１.３２及び１１.４１（２ｓ，２Ｈ，２ＮＨ，
Ｄ2Ｏ交換可能）
分析（Ｃ10Ｈ8Ｎ2Ｏ2Ｓ）：Ｃ、Ｈ及びＮの存在例９
１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルセレニル）ウラシ
ル（ＰＳＡＵ）の合成
塩化フェニルセレニル（１.１４ｇ、６ミリモル）を乾
燥ピリジン（１５ｍＬ）に溶解し、次いで１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メ
チル］ウラシル（１.０ｇ、５.３７ミリモル）を添加した。反応混合物を６０℃
で２４時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで真空下に濃縮してピリジ
ンを除去した。残留物をベンゼン（２×１０ｍＬ）、次いで無水ＥｔＯＨ（１０
ｍＬ）と共沸させた。残留物をシリカゲルカラムに吸着させ、まずＣＨＣｌ3に
より溶離して残留ジフェニルジセレニドを除去した。次いで、ＣＨＣｌ3：Ｍｅ
ＯＨ（９５：５）により溶離して生成物を得た。ＴＬＣ純画分を集め、濃縮した
。固体残留物を無水ＥｔＯＨから再結晶して所望の化合物を白色結晶固体（１.
４ｇ、７６％）として得た。Ｍｐ＝１１８〜１２０℃。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１.６０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ，Ｄ2Ｏ交換可能）
；３.６８−３.７４（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ）；５.１７（ｓ，２Ｈ，ＮＣ
Ｈ2Ｏ）；７.２６−７.５７（ｍ，６Ｈ，ＳｅＰｈ及びＣ−６Ｈ）；８.３７（ｓ
，１Ｈ，ＮＨ，Ｄ2Ｏ交換可能）
分析（Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｓｅ）：Ｃ、Ｈ及びＮの存在例１０
１−（エトキシメチル）−５−（フェニルセレニル）ウラシルの合成
例９に記載のように、ピリジン（２５ｍＬ）中で塩化フェニルセレニル（１.
１５ｇ、６ミリモル）を１−（エトキシメチル）ウラシル（８５０ｍｇ、５ミリ
モル）と
反応させて標記の化合物（１.２０ｇ、７４％）を得た。Ｍｐ＝１４３〜１４５
℃。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１.２０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2Ｏ）；３.５７（
ｑ，２Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2Ｏ）；５.０８（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2Ｏ）；７.２２−７.５
３（ｍ，５Ｈ，ＳｅＰｈ及びＣ−６Ｈ）；８.９４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ，Ｄ2Ｏ交換
可能）
分析（Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ3Ｓｅ）：Ｃ、Ｈ及びＮの存在
本発明の新規な酵素阻害化合物並びにその他の有用な酵素阻害化合物をこれら
がＤＨＵＤアーゼ及びＵｒｄＰアーゼを阻害する能力について評価した。さらに
、これら化合物の宿主組織に対する毒性も評価した。行った試験並びに得られた
データを以下の例において検討し、表に示す。例１１
マウスの肝臓を体重が２０〜２４ｇの雌のスイスアルビノ（ＣＤ−１）マウス
（チャールズ・リバー・ラボラトリーズ社、ボストン、ＭＡ）から得た。マウス
を頚部脱臼によって犠牲にし、肝臓を切除し、秤量し、細断し、氷冷（３：１、
ｖ／ｗ）緩衝液［２０ｍＭの燐酸カリウム、ｐＨ８.０、１ｍＭのジチオトレイ
ット（ＤＴＴ）、１ｍＭのＥＤＴＡ］中でポリトロンホモジナイザー（ブリンク
マン・インスツルメント社、ウエストバリー、ＮＪ）を使用してホモジネートし
た。ホモジネート物を
１０５,０００×Ｇで４℃で１時間遠心分離した。上層液（シトゾル）を集め、
酵素源として使用した。
以下に記載の全ての試験は、酵素活性が時間及び酵素濃度に関して比例するよ
うな条件で３７℃で実施した。各阻害剤について、５個の濃度を８〜９００μＭ
の範囲で使用した。反応は抽出物を添加して開始させ、水浴内で２分間沸騰させ
、次いで冷蔵することにより停止させた。沈殿したたんぱく質を遠心分離によっ
て除去した。基質をＴＬＣによって上層液中の生成物から分離し、スポットの放
射能をベルトホールドＬＢ−２８２１自動ＴＬＣ−線形分析器を使用して％基準
で決定した。ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ（ｄＴｈｄＰアーゼ及びＵｒｄＰアーゼ ）
前記したようにそれぞれのヌクレオシドからの核塩基の生成を追跡することに
よってヌクレオシドの解裂を同位体を使用して測定した。反応混合物は、５０μ
Ｌの最終容積中に２０ｍＭの燐酸カリウム（ｐＨ８）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍ
ＭのＤＴＴ、１ｍＭの［２−14Ｃ］ウリジン又は［２−14Ｃ］チミジン（５６Ｃ
ｉ／モル）及び２５μＬのシトゾルを含有した。インキュベーションは３０分間
後に停止した。ウリジン及びチミジンを、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（９
０：５：５ ｖ／ｖ／ｖ）により展開させるシリカゲルＴＬＣプレート上でそれ
ぞれの核塩基から分離した。Ｒｆ値はウリジンで０.０７、ウラシルで０.４３、
チミジンで０.１４、チミン
で０.６２であった。ＤＨＵＤアーゼ
この酵素の活性を前記のように［６−14Ｃ］ウラシルからのジヒドロウラシル
、カルバミル−β−アラニン及びβ−アラニンの生成を追跡することによって測
定した。反応混合物は、５０μＬの最終容積中に２０ｍＭの燐酸カリウム（ｐＨ
８）、１.０ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍＭのＤＴＴ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、２５μＭの
［６−14Ｃ］ウラシル（５６Ｃｉ／モル）、１００μＭのＮＡＤＰＨ及び２５μ
Ｌのシトゾルを含有した。インキュベーションは１５分間後に停止した。ウラシ
ル、ジヒドロウラシル、カルバミル−β−アラニン及びβ−アラニンを、ｎ−Ｂ
ｕＯＨ：Ｈ2Ｏ：アンモニア（９０：４５：１５ ｖ／ｖ／ｖ）混合物の上部相
に展開させるセルロースＴＬＣプレート上で分離した。Ｒｆ値は、ジヒドロウラ
シルで０.４６、ウラシルで０.２３、β−アラニン及びカルバミル−β−アラニ
ンで０.０９であった。ＤＨＵＤアーゼ活性は、生成物のジヒドロウラシル、カ
ルバミル−β−アラニン及びβ−アラニンの合計として決定された。速度論的研究
ウリジン（１ｍＭ）及び５０〜９００ｎＭの範囲の５個の異なった阻害剤濃度
を使用して見掛Ｋi値の決定及びその有意差検定を行った。見掛Ｋi値は、最小二
乗法による当てはめを用いるコンピュータープログラムによ
ってデータのディクソンのプロット（１／ｖ対［Ｉ］）から評価した。見掛Ｋi
値は、次の方程式
見掛Ki＝Kis(1＋[S]/Km)/1＋([S]/Km)(Kis/Kii)
（ここで、Ｋis及びＫiiは、ラインウイーバー・バークのプロット対［Ｉ］のそ
れぞれの勾配及びインターセプトの再プロットから概算される阻害定数である）
によってＫi値と関係する。ある化合物がウリジンに関して競争的阻害剤である
ならば、Ｋii＝∞及びＫis＝Ｋiである。従って、見掛Ｋi＝Ｋi（１＋［S］／Ｋm
）である。しかして、ウリジンについて６６μＭのＫm値を有するマウスの肝臓
からのＵｒｄＰアーゼについては、１ｍＭのウリジン濃度で測定される競争的阻
害剤の見掛Ｋi値はそれぞれのＫi値よりもほぼ１６倍高い。しかし、本発明者は
この研究で使用した化合物について阻害のタイプ（競争的か、非競争的か又は競
争的でないか）を特定しなかったし、またそれらが酵素に対して基質であるかど
うかについては特定しなかったことを付言する。
たんぱく質の濃度は、標準物質としてウシγ−グロブリンを使用するブラッド
フォードの方法により分光学的に決定した。
得られたデータを下記の表１及び２に示す。
Ｋis（ｎＭで表わす）±概算の標準誤差は、２０ｍＭの無機燐酸塩、３０〜７
００μのウリジン及び５０〜９００ｎＭの範囲の阻害剤濃度で測定した。例１２
ＣＤ−１マウスにおける１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フ
ェニルセレニル）ウラシル（ＰＳＡＵ）の薬理学的速度
ＰＳＡＵを雌のＣＤ−１マウスに腹腔内注射した。種々の時間間隔で２５０μ
Ｌの全血を３匹のマウスの眼窩洞からヘパリン処理ナテルソンピペットによって
集め、氷の上に置いた。次いで、全血を５分間遠心分離して血漿を分離し、これ
をＨＰＬＣによる分析のための準備まで−２０℃の冷蔵庫に保持した。
薬理学的速度パラメーターは、ＳＩＰＨＡＲ／ベースプログラムを使用して分
画モデルに独立の方法によって評価した。ＡＵＣは、データの指数関数当てはめ
のウェイト付けした非線形最小二乗法回帰によって生じる終端配置の勾配（Ｋ）
を使用して時間の無限大に外挿し、二乗した計算濃度の逆数として設定したウェ
イト付けした二乗係数を用いて、台形則によって決定した。０.６９３／Ｋから
ウリジンの除去半減期を計算した。全血漿クリアランス値（ＣＬ）は、薬量をＡ
ＵＣ及びマウスの体重で割って計算された。ピーク血漿濃度（Ｃmax）値及びピ
ーク血漿濃度に達するまでの時間（Ｔmax）値を実験値から求めた。ウリジンの
肝臓クリアランス値（ＣＬR）は薬量をＡＵＣで割って計算された。得られたデ
ータを下記の表３に示す。
Ｃmaxはピーク血漿濃度（μＭ）であり、ＡＵＣは曲線下の面積（μｍｏｌ×
ｈｒ／ｍｌ）であり、ＣＬは全血漿クリアランス値（ｍｌ／ｈｒ／ｋｇ）であり
、Ａｐｔ1/2は除去半減期（ｈｒ）であり、Ｖdは分配容積（Ｌ／ｋｇ）であり、
ＭＲＴは平均滞留時間（ｈｒ）である。例１３
ＣＤ−１マウスにおける血漿ウリジンの薬理学的速度に対するＰＳＡＵの効果
ＰＳＡＵを雌のＣＤ−１マウスに腹腔内注射した。種々の時間間隔で２５０μ
Ｌの全血を３匹のマウスの眼窩洞からヘパリン処理ナテルソンピペットによって
集め、氷の上に置いた。次いで、全血を５分間遠心分離して血漿を分離し、これ
をＨＰＬＣによる分析のための準備まで−２０℃の冷蔵庫に保持した。例１２に
記載の操作に従って薬理学的速度を分析し、得られたデータを下記の表４に示す
。
材料
融点は、エレクトロサーマルＩＡ８１００デジタル融点測定装置で決定したが
、補正しなかった。1Ｎ−ＮＭＲスペクトルは、ジェネラル・エレクトリックＱ
Ｅ−３００（３００ＭＨｚ）分光計上に記録した。実験は、シリカゲルと蛍光指
示薬を予備被覆したコダッククロマトグラムシート上で行うＴＬＣ分析を使用し
てモニターしたが、シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー（６０〜２
００メッシュ、フィシャー・サイエンテフィック社、フェアローン、ＮＪ）を生
成物の精製のために使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）はナトリウムベン
ゾフェノン塩から新たに蒸留した。ＬＤＡ（２.０Ｍ）、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ
）、ジフェニルジセレニド、ジフェニルジスルフィド及び沃化トリメチルシリル
並びにその他の化学薬品は、アルドリッチ・ケミカル社（ミルウオーキー、ＷＩ
）から購入した。微量分析は、アトランチック・ミクロラブズ社（アトランタ、
ＧＡ）において行った。［２−14Ｃ］ウリジン（５６Ｃｉ／モル）、［２−14Ｃ
］チミジン（５６Ｃｉ／モル）及び［６−14Ｃ］ウラシル（５６Ｃｉ／モル）は
モラベク・バイオケミカルズ社（ブレア、ＣＡ）から、［６−14Ｃ］オロテート
（４６.９Ｃｉ／モル）はニューイングランド・ヌクッレアー・リサーチ・プロ
ダクツ、ジュポン社（ボス
トン、ＭＡ）から、シリカゲルＧ／Ｗ254ポリグラム、ポリエチレンイミンセル
ロース３００ＰＥＩ／ＵＶ254及びセルロースＣＥＬ３００ＵＶポリグラム薄層
クロマトグラフィープレートはブリックマン社（ウエストバリー、ＮＪ）から、
たんぱく質検定キットはバイオラッド・ラボラトリーズ社（リッチモンド、ＣＡ
）から得た。その他の化学薬品の全部は、シグマ社（セントルイス、ＭＯ）から
得た。
種々の変更、付加及び置換が本発明の範囲から出ることなく可能であることは
明らかである。例えば、本発明はその他の化学療法剤又は生物学的応答を変更さ
せる薬剤と組合せて使用できることが認めれられる。例えば、本発明の併用療法
は、骨髄刺激因子、例えば顆粒球マクロファージュコロニー刺激因子（ＧＭ−Ｃ
ＦＳｓ）、その他のコロニー刺激因子、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）及び造血
活性を刺激するその他の化合物の投与と組合せて使用することができる。（ＧＭ
−ＣＦＳｓ活性の詳細な検討については、ハンマー他、Antimicrobial Agents a
nd Chemotherapy 31：1046-1050(1987)を参照されたい。同様に、本発明の併用
療法は、免疫系を刺激する努力と、例えばインターフェロン（例えば、α−Ａイ
ンターフェロン）又はその他のリンホカインの投与と組合せて実施することがで
きる。
前記した参照文献の全ては、ここで引用することによって本明細書に含めるも
のとする。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＥＡ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＥＡ
ＡＥＤ 9454−4Ｃ ＡＥＤ
(72)発明者 エル クーニ，マームード エイチ.
アメリカ合衆国 35213―1832 アラバマ,
マウント ブルック，ラウンド フォレス
ト ドライブ 4632
(72)発明者 ナーギーブ，ファードス エヌ．エム.
アメリカ合衆国 35213―1832 アラバマ,
マウント ブルック，ラウンド フォレス
ト ドライブ 4632
(72)発明者 シナージ，レイモンド エフ.
アメリカ合衆国 30033 ジョージア，ア
トランタ，リージェンシー ウォーク ド
ライブ 1524
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １． 一般式 ｛ここで、ＸはＳ又はＳｅであり、ＹはＩ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、ベンジ ル、セレニルフェニル又はチオフェニルであり、Ｒ1は一般式 （ここで、Ｒ2はＨ、ＣＨ2ＯＨ又はＣＨ2ＮＨ2であり、Ｒ3はＯＨ、ＮＨ2又はＯ ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、Ｒ4はＯ、Ｓ又はＣＨ2である） を有するアシクロ末端である｝ によって表わされる化合物。 ２． ５−（フェニルセレニル）ウラシル（ＰＳＵ）である請求の範囲１記載の 化合物。 ３． １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルセレニル） ウラシル（ＰＳＡＵ）である請求の範囲１記載の化合物。 ４． ５−（フェニルセレニル）−２，４−ビス（ベン ジルオキシ）ピリミジンである請求の範囲１記載の化合物。 ５． １−（エトキシメチル）−５−（フェニルセレニル）ウラシルである請求 の範囲１記載の化合物。 ６． ５−（フェニルチオ）ウラシル（ＰＴＵ）である請求の範囲１記載の化合 物。 ７． １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルチオ）ウラ シル（ＰＴＡＵ）である請求の範囲１記載の化合物。 ８． ５−（フェニルチオ）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリミジンであ る請求の範囲１記載の化合物。 ９． ５−（フェニルセレニル）バルビツル酸である請求の範囲１記載の化合物 。 １０． １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルセレニル ）バルビツル酸である請求の範囲１記載の化合物。 １１． ５−（フェニルセレニル）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）バルビツ ル酸である請求の範囲１記載の化合物。 １２． １−（エトキシメチル）−５−（フェニルセレニル）バルビツル酸であ る請求の範囲１記載の化合物。 １３． ５−（フェニルチオ）バルビツル酸である請求の範囲１記載の化合物。 １４． １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルチオ）バ ルビツル酸である請求の範囲１記載の化合物。 １５． ５−（フェニルチオ）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）バルビツル酸 である請求の範囲１記載の化合物。 １６． 下記の成分 （ａ）ウイルス、癌、菌類、寄生生物又は細菌の複製を破壊させるのに有効な量 のピリミジン化合物、 （ｂ）一般式 ｛ここで、ＸはＳ又はＳｅであり、ＹはＩ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、ベンジ ル、セレニルフェニル又はチオフェニルであり、Ｒ1は一般式 （ここで、Ｒ2はＨ、ＣＨ2ＯＨ又はＣＨ2ＮＨ2であり、Ｒ3はＯＨ、ＮＨ2又はＯ ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、Ｒ4はＯ、Ｓ又はＣＨ2である） を有するアシクロ末端である｝ によって表わされる化合物、及び （ｃ）製薬上許容できるキャリアー を含む製薬組成物。 １７． ピリミジン化合物がピリミジン核塩基類似体、ピリミジン核塩基類似体 のプロドラッグ、ピリミジンヌクレオシド類似体、ピリミジンヌクレオシド類似 体のプロドラッグ、これらのヘテロ二量体及びこれらのエナンチオマーよりなる 群から選択される請求の範囲１６記載の組成物。 １８． ピリミジン化合物が３’−アジド−３’−デオキシチミジン、３’−フ ルオル−３’−デオキシチミジン、２’，３’−ジデオキシシチジン−２’−エ ン、３’−デオキシチミジン−２’−エン、３’−アジド−２’，３’−ジデオ キシウリジン、２’，３’−ジデオキシ−５−フルオル−３’−チアシチジン、 ２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン、５−フルオル−２’，３’−ジ デオキシシチジン、５−フルオルウラシル、５−フルオル−２’−デオキシウリ ジン、１−（テトラヒドロフリル）−５−フルオルウラシル、５−フルオルシト シン、５’−デオキシ−５−フルオルウリジン、１−エトキシメチル−５−フル オルウラシル、これらのヘテロ二量体及びこれらのエナンチオマーよりなる群か ら選択される請求の範囲１７記載の組成物。 １９． 酵素阻害化合物がＤＨＵＤアーゼを阻害するものであって、５−（フェ ニルセレニル）ウラシル、５− （フェニルチオ）ウラシル、５−（フェニルセレニル）バルビツル酸及び５−（ フェニルチオ）バルビツル酸よりなる群から選択される請求の範囲１６記載の組 成物。 ２０． 酵素阻害化合物がＵｒｄＰアーゼを阻害するものであって、１−［（２ −ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルセレニル）ウラシル、１−［ （２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルチオ）ウラシル、１−［ （２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルセレニル）バルビツル酸 及び１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルチオ）バルビ ツル酸よりなる群から選択される請求の範囲１６記載の組成物。 ２１． 化学療法剤の投与により生じる毒性から正常な又は未感染の細胞を保護 し及び（又は）救済する方法であって、 ウイルス、癌、菌類、細菌又は寄生生物の複製を破壊させるのに有効な化学療 法剤を投与し、 ＤＨＵＤアーゼ又はＵｒｄＰアーゼを阻害させるのに有効な量の、一般式 ｛ここで、ＸはＳ又はＳｅであり、ＹはＩ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、ベンジ ル、セレニルフェニル又はチオフェニルであり、Ｒ1は一般式 （ここで、Ｒ2はＨ、ＣＨ2ＯＨ又はＣＨ2ＮＨ2であり、Ｒ3はＯＨ、ＮＨ2又はＯ ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、Ｒ4はＯ、Ｓ又はＣＨ2である） を有するアシクロ末端である｝ によって表わされる酵素阻害化合物を同時に投与し又は逐次的に投与する ことからなる前記の方法。 ２２． 化学療法剤がピリミジン核塩基類似体、ピリミジン核塩基類似体のプロ ドラッグ、ピリミジンヌクレオシド類似体、ピリミジンヌクレオシド類似体のプ ロドラッグ、これらのヘテロ二量体及びこれらのエナンチオマーよりなる群から 選択される請求の範囲２１記載の方法。 ２３． 化学療法剤が３’−アジド−３’−デオキシチミジン、３’−フルオル −３’−デオキシチミジン、２’，３’−ジデオキシシチジン−２’−エン、３ ’−デオキシチミジン−２’−エン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウ リジン、２’，３’−ジデオキシ−５−フルオル−３’−チアシチジン、２’， ３’−ジデ オキシ−３’−チアシチジン、５−フルオル−２’，３’−ジデオキシシチジン 、５−フルオルウラシル、５−フルオル−２’−デオキシウリジン、１−（テト ラヒドロフリル）−５−フルオルウラシル、５−フルオルシトシン、５’−デオ キシ−５−フルオルウリジン、１−エトキシメチル−５−フルオルウラシル、こ れらのヘテロ二量体及びこれらのエナンチオマーよりなる群から選択される請求 の範囲２２記載の方法。 ２４． 酵素阻害化合物がＤＨＵＤアーゼを阻害するものであって、５−（フェ ニルセレニル）ウラシル、５−（フェニルチオ）ウラシル、５−（フェニルセレ ニル）バルビツル酸及び５−（フェニルチオ）バルビツル酸よりなる群から選択 される請求の範囲２１記載の方法。 ２５． 酵素阻害化合物がウリジンホスホリラーゼを阻害するものであって、１ −［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルセレニル）ウラシル 、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルチオ）ウラシル 、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルセレニル）バル ビツル酸及び１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルチオ ）バルビツル酸よりなる群から選択される請求の範囲２１記載の方法。 ２６． 酵素阻害化合物が約５〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の薬量で投与される請 求の範囲２１記載の方法。 ２７． 化学療法剤の投与により生じる毒性から正常な 又は未感染の細胞を保護し及び（又は）救済する方法であって、 ウイルス、癌、菌類、細菌又は寄生生物の複製を破壊させるのに有効な量の化 学療法剤を投与し、 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルセレニル）ウラ シル、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルチオ）ウラ シル、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルセレニル） バルビツル酸、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルチ オ）バルビツル酸、５−（フェニルセレニル）ウリジン、５−（フェニルセレニ ル）−２’−デオキシウリジン、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］− ６−（フェニルセレニル）ウリジン、５−（フェニルチオ）ウリジン、５−（フ ェニルチオ）−２’−デオキシウリジン、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メ チル］−６−（フェニルチオ）ウリジン、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メ チル］−６−（フェニルセレニル）バルビツル酸及び１−［（２−ヒドロキシエ トキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）バルビツル酸よりなる群から選択され るＵｒｄＰアーゼ阻害化合物を約５〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の薬量で同時に投与 し又は逐次的に投与する ことからなる前記の方法。 ２８． ピリミジン塩基又はピリミジンヌクレオシド治療剤の効能を向上させる 方法であって、 ピリミジン塩基又はピリミジンヌクレオシド治療剤を投与し、 一般式 ｛ここで、ＸはＳ又はＳｅであり、ＹはＩ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、ベンジ ル、セレニルフェニル又はチオフェニルであり、Ｒ1は一般式 （ここで、Ｒ2はＨ、ＣＨ2ＯＨ又はＣＨ2ＮＨ2であり、Ｒ3はＯＨ、ＮＨ2又はＯ ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、Ｒ4はＯ、Ｓ又はＣＨ2である） を有するアシクロ末端である｝ によって表わされる酵素阻害化合物を同時に投与し又は逐次的に投与する ことからなる前記の方法。 ２９． 治療剤がピリミジン核塩基類似体、ピリミジン核塩基類似体のプロドラ ッグ、ピリミジンヌクレオシド類似体、ピリミジンヌクレオシド類似体のプロド ラッグ、これらのヘテロ二量体及びこれらのエナンチオマーよ りなる群から選択される請求の範囲２８記載の方法。 ３０． 治療剤が３’−アジド−３’−デオキシチミジン、３’−フルオル−３ ’−デオキシチミジン、２’，３’−ジデオキシシチジン−２’−エン、３’− デオキシチミジン−２’−エン、３’−アジド−２’，３’ジデオキシウリジン 、２’，３’−ジデオキシ−５−フルオル−３’−チアシチジン、２’，３’− ジデオキシ−３’−チアシチジン、５−フルオル−２’，３’−ジデオキシシチ ジン、５−フルオルウラシル、５−フルオル−２’−デオキシウリジン、１−（ テトラヒドロフリル）−５−フルオルウラシル、５−フルオルシトシン、５’− デオキシ−５−フルオルウリジン、１−エトキシメチル−５−フルオルウラシル 、これらのヘテロ二量体及びこれらのエナンチオマーよりなる群から選択される 請求の範囲２９記載の方法。 ３１． 酵素阻害化合物がＤＨＵＤアーゼを阻害するものであって、５−（フェ ニルセレニル）ウラシル、５−（フェニルチオ）ウラシル、５−（フェニルセレ ニル）バルビツル酸及び５−（フェニルチオ）バルビツル酸よりなる群から選択 される請求の範囲２８記載の方法。 ３２． 酵素阻害化合物がＵｒｄＰアーゼを阻害するものであって、１−［（２ −ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルセレニル）ウラシル、１−［ （２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルチオ）ウラシル、１−［ （２−ヒドロキシエトキシ）メチル］ −５−（フェニルセレニル）バルビツル酸及び１−［（２−ヒドロキシエトキシ ）メチル］−５−（フェニルチオ）バルビツル酸よりなる群から選択される請求 の範囲２８記載の方法。 ３３． 酵素阻害化合物が約５〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の薬量で投与される請 求の範囲２８記載の方法。 ３４． ピリミジン塩基又はピリミジンヌクレオシド治療剤の効能を向上させる 方法であって、 ピリミジン塩基又はピリミジンヌクレオシド治療剤を投与し、 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルセレニル）ウラ シル、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルチオ）ウラ シル、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルセレニル） バルビツル酸、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（フェニルチ オ）バルビツル酸、５−（フェニルセレニル）ウリジン、５−（フェニルセレニ ル）−２’−デオキシウリジン、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］− ６−（フェニルセレニル）ウリジン、５−（フェニルチオ）ウリジン、５−（フ ェニルチオ）−２’−デオキシウリジン、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メ チル］−６−（フェニルチオ）ウリジン、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メ チル］−６−（フェニルセレニル）バルビツル酸及び１−［（２−ヒドロキシエ トキシ）メチル］−６−（フェニ ルチオ）バルビツル酸よりなる群から選択されるＵｒｄＰアーゼ阻害化合物を約 ５〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の薬量で同時に投与し又は逐次的に投与する ことからなる前記の方法。 ３５． 増大したピリミジンレベルに有利に応答する病理学的又は生理学的な状 態を処置するためにピリミジンの細胞内レベルを増大させるにあたり、患者に一 般式 ｛ここで、ＸはＳ又はＳｅであり、ＹはＩ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、ベンジ ル、セレニルフェニル又はチオフェニルであり、Ｒ1は一般式 （ここで、Ｒ2はＨ、ＣＨ2ＯＨ又はＣＨ2ＮＨ2であり、Ｒ3はＯＨ、ＮＨ2又はＯ ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、Ｒ4はＯ、Ｓ又はＣＨ2である） を有するアシクロ末端である｝ によって表わされる化合物を、患者の細胞内ピリミジンレベルを増大させるのに 有効な量で投与することからなる、ピリミジンの細胞内レベルを増大させる方法 。 ３６． ５−ブロムウラシル出発化合物を用意し、 この出発化合物を化学量論的に過剰量のＰＯＣｌ3と反応させて塩素化ブロム ピリミジン化合物を得、 塩素化ブロムピリミジン化合物をナトリウムベンジラートで処理してベンジル オキシ化合物を得、 ベンジルオキシ化合物をリチウム化してリチウム化生成物となし、 リチウム化生成物をジフェニルジセレニド又はジフェニルジスルフィドと反応 させて２及び４位にベンジルオキシ保護基を有するヘテラフェニルピリミジンを 得、 このベンジル基を解裂させて５−ヘテラフェニルウラシル目的生成物を得る ことからなる５−ヘテラフェニルウラシル化合物を合成する方法。 ３７． リチウム化生成物をジフェニルジセレニドと反応させ、それによって得 られる目的生成物が５−（フェニルセレニル）ウラシルである請求の範囲３６記 載の方法。 ３８． リチウム化生成物をジフェニルジスルフィドと反応させ、それによって 得られる目的生成物が５−（フェニルチオ）ウラシルである請求の範囲３６記載 の方法。 ３９． 一般式 ｛ここで、ＸはＳ又はＳｅであり、ＹはＩ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、ベンジ ル、セレニルフェニル又はチオフェニルであり、Ｒ1は一般式 （ここで、Ｒ2はＨ、ＣＨ2ＯＨ又はＣＨ2ＮＨ2であり、Ｒ3はＯＨ、ＮＨ2又はＯ ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、Ｒ4はＯ、Ｓ又はＣＨ2である） を有するアシクロ末端である｝ によって表わされる化合物、及び 製薬上許容できるキャリアー を含む製薬組成物。
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