CN111848710A - 烟酰胺核糖及其还原态、盐的制备方法 - Google Patents

烟酰胺核糖及其还原态、盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，公开了一种烟酰胺核糖的制备方法，包括：使中间体A在TMSOTf存在下与烟酰胺反应得到中间体B的步骤，使中间体B与还原剂、碱反应得到中间体C的步骤，使中间体C与氧化剂反应得到中间体D的步骤，使中间体D脱保护基的步骤。本发明还公开了烟酰胺核糖还原态、烟酰胺核糖盐的制备方法。本发明的方法成功解决了三氟甲磺酸离子的残留问题，同时避免了由烟酰胺核糖还原态(NRH)直接氧化所导致的分解和氧化不彻底的问题，以及因此而导致产物纯化困难和带来的品质问题，该方法操作简单，成本较低，产品纯度高，容易实现工业化生产。

Description

烟酰胺核糖及其还原态、盐的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体是一种烟酰胺核糖及其还原态、盐的制备方法。
背景技术
烟酰胺核糖(NR，Nicotinamide riboside)，在1944年首次被科学家发现，是维生素B3的衍生物，并作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的驱动物质。
而在2013年哈佛大学医学院大卫辛克莱教授的研究报告中，研究人员给予两岁小鼠注射可以产生烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD+的物质，并且其后观察抵抗胰岛素，炎症和肌肉消减的指标。研究人员发现，只在一周时间，两岁小鼠的组织回复到约为6个月大的小鼠。研究显示，提升烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸，可以促进线粒体功能。而线粒体功能减弱是导致人类衰老的重要因素。另外，更有研究显示，通过增强能量代谢，可以有效降低高脂肪饮食诱导的体重增加。为了评估烟酰胺核糖NR促进体重减轻的机制，研究人员测量了与肝线粒体功能相关的卡路里摄入量、活性、卡路里腰围、静息代谢率、身体组成、葡萄糖耐量、胰岛素敏感性以及各种生物化学和代谢组学参数。这些数据与新型的体重减轻吸收不良机制一致，可以通过排泄的生物标志物进行追踪。研究人员的报告表明，有喂食烟酰胺核糖补充剂的小鼠，相对于未补充烟酰胺核糖的小鼠，体重减轻更为明显。研究人员指出，补充烟酰胺核糖，可以改善喂食过量食物的小鼠的代谢健康。另外，研究表明烟酰胺核糖NR具有保护受损神经元的能力。由于这种双重潜力，研究人员推断，烟酰胺核糖NR可以改善葡萄糖和脂质代谢，同时模拟治疗DPN伴随的神经性并发症。然而，研究还需要进一步调查和数据，例如利用较低剂量，在肥胖人群身上进行针对2型糖尿病和相关神经病变的临床试验。烟酰胺核糖NR在21世纪初营养和代谢的研究中开始进入人们的视野，之前的研究发现其对于肥胖具有一定的抑制效果。瑞士联邦理工大学Johan Auwerx教授实验室博士研究生张宏波主导的研究发现，烟酰胺核糖能有效抑制老年小鼠干细胞衰老并延长小鼠寿命。
尽管烟酰胺核糖具有潜在的应用价值，但是仍然缺乏高效的合成烟酰胺核糖的方法，目前的合成方法各有缺陷：
方法一：以三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)实现化合物I与烟酰胺的对接，该方法产率高，产物构型的选择性高，但是形成的三氟甲磺酸盐在后处理过程中难以彻底去除三氟甲磺酸阴离子，这是因为三氟甲磺酸是强酸性的阴离子，与产物的吡啶阳离子结合紧密，残留的三氟甲磺酸离子会影响产物作为食品食用；尽管可以通过阴离子交换柱实现三氟甲磺酸离子的置换，但是成本高昂，并且产物长期暴露在空气中容易分解，因此无法高效实现工业化生产。
Figure BDA0002642251230000021
方法二：以四氯化锡为路易酸为催化剂代替三氟甲磺酸三甲基硅酯，虽然以高产率得到烟酰胺核糖，而且操作简单，但是该方法无法实现立体选择性得到β构型的烟酰胺核糖，同时残留锡元素，最终产品无法满足相关的品质要求。
方法三：通过四乙酰核糖先制备氯代三乙酰核糖，然后与烟酰胺对接，但是该方法产率非常低，副产物很多，构型选择性差，纯化困难，无法实现工业化生产。
因此，需要研究一种新的合成方法，既能高选择性得到目标产物，又能保证产物中不含三氟甲磺酸阴离子，同时有效解决原有方法中因烟酰胺核糖脆弱的稳定性而导致纯化难的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度、高收率、高选择性制备烟酰胺核糖及其还原态、盐的方法。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种制备烟酰胺核糖的方法，所述方法包括：
使中间体A在TMSOTf存在下与烟酰胺反应得到中间体B的步骤，
使中间体B与还原剂、碱反应得到中间体C的步骤，
使中间体C与氧化剂反应得到中间体D的步骤，
使中间体D脱保护基的步骤，
Figure BDA0002642251230000022
其中，R为乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-氟苯甲酰基或3,5-二硝基苯甲酰基。
进一步地，R为乙酰基。
进一步地，所述氧化剂选自二氧化锰、二氧化硒、高碘酸钠、醋酸钴、四氯苯醌、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌或二乙酰氧基碘苯。
进一步地，所述中间体C与氧化剂反应时加入无机酸或有机酸作为稳定剂。
进一步地，所述无机酸为盐酸或磷酸，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙二酸、异丁酸、L-抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸或草酸，只要是具备游离羧基的有机酸均可以。无机酸或有机酸的用量比化合物D的摩尔量略多即可。加入稳定剂后，化合物D与酸根阴离子如氯离子、磷酸二氢根、甲酸根结合。
进一步地，所述还原剂为连二亚硫酸钠。
进一步地，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠。
进一步地，中间体A与TMSOTf、烟酰胺的条件为：中间体A与TMSOTf、烟酰胺的摩尔比为1：(1～5)：(1～3)，反应温度为-20～40℃，反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环；中间体B与还原剂、碱反应的条件为：中间体B与还原剂、碱的摩尔比为1：(1～5)：(1～10)，反应温度为0～60℃，反应溶剂选自水、乙醇或甲醇；中间体C与氧化剂反应的条件为：中间体C与氧化剂的摩尔比为1：(1～10)，反应温度为-20～40℃，反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环；中间体D脱保护基的条件为：中间体D与醇钠以摩尔比1：(1～5)在醇溶液中反应，反应温度为-20～40℃。
一种制备烟酰胺核糖还原态的方法，所述方法包括：
使中间体A在TMSOTf存在下与烟酰胺反应得到中间体B的步骤，
使中间体B与还原剂、碱反应得到中间体C的步骤，
使中间体C脱保护基的步骤，
Figure BDA0002642251230000031
其中，R为乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-氟苯甲酰基或3,5-二硝基苯甲酰基。
进一步地，所述还原剂为连二亚硫酸钠；所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠；中间体A与TMSOTf、烟酰胺的条件为：中间体A与TMSOTf、烟酰胺的摩尔比为1：(1～5)：(1～3)，反应温度为-20～40℃，反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环；中间体B与还原剂、碱反应的条件为：中间体B与还原剂、碱的摩尔比为1：(1～5)：(1～10)，反应温度为0～60℃，反应溶剂选自水、乙醇或甲醇；中间体D脱保护基的条件为：中间体D与醇钠以摩尔比1：(1～5)在醇溶液中反应，反应温度为-20～40℃。
一种制备烟酰胺核糖盐的方法，所述方法包括：
根据上述的方法制备烟酰胺核糖，
烟酰胺核糖与柠檬酸、苹果酸反应，得到烟酰胺核糖的苹果酸盐或柠檬酸盐；
Figure BDA0002642251230000041
其中，X-指柠檬酸根、苹果酸根。
本发明具有以下有益效果：
1、采用先还原后氧化的合成策略，在还原时加入碱，彻底去除三氟甲磺酸阴离子，解决了三氟甲磺酸残留带来的分离成本高、不能食用等问题。
2、利用乙酰基等保护的烟酰胺核糖的稳定性高于游离羟基的烟酰胺核糖，在有保护基的情况下先进行氧化反应，再脱去保护基，避免了产物在长时间的氧化环境中出现边生成边分解的现象。而现有方法直接以NRH氧化成烟酰胺核糖，未保护的羟基在氧化过程中，对化合物的稳定性有严重影响，在长时间的氧化环境中，烟酰胺核糖的稳定性差，会出现边生成烟酰胺核糖边分解的现象，从而导致反应的转化率低，收率低，纯化困难等问题，而这些问题在本发明中均得到有效解决。
3、用TMSOTF作为路易酸，高产率高、高选择性实现烟酰胺与核糖的对接。
4、在氧化过程中加入酸作为稳定剂，氧化产物一旦生成，产物与阴离子通过形成较为稳定的离子对或者盐，避免产物分解，使产物易于分离纯化，阴离子在后续的脱保护基反应中可以一并去除。
本发明的方法成功解决了三氟甲磺酸离子的残留问题，同时避免了由烟酰胺核糖还原态(NRH)直接氧化所导致的边生成边分解、氧化不彻底以及纯化困难的问题，该方法操作简单，成本较低，高效保证了产品纯度和品质，纯化相对简单可行，容易实现工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1
按照以下步骤合成烟酰胺核糖
步骤1
Figure BDA0002642251230000051
氮气保护下，将化合物A(四乙酰核糖，31.8g，0.1mol，1eq)和烟酰胺(12.2g，0.1mol，1eq)加入到100mL乙腈中，搅拌均匀，降温至-5℃，缓慢滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(33.34g，0.15mol，1.5eq)，加毕，保温8h，TLC检测四乙酰核糖反应完全，浓缩乙腈，加入饱和的碳酸氢钠破坏和中和多余的三氟甲磺酸三甲基硅酯，pH值7～8，加入饱和的氯化钠溶液，用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到19g橙黄色半固状产品。
表征数据：HNMR(400MHz,D2O):δ9.44(s,1H),9.19-9.21(d,1H),8.98-9.00(d,1H),8.26-8.29(t,1H),6.58-6.59(d,1H),5.55-5.57(q,1H),5.44-5.47(t,1H),4.87-4.90(m,1H),4.52-4.53(t,2H),2.09-2.16(t,9H)。
步骤2
Figure BDA0002642251230000052
氮气保护，室温下，将23.7g(282.11mmol，5eq)碳酸氢钠加入三口烧瓶中，加入500mL去离子水，搅拌均匀，将19.8g(113.72mmol，2eq)保险粉分批加入，缓慢分批加入30g(56.60mmol，1eq)乙酰核糖烟酰胺三氟甲磺酸盐(化合物B)，加热45℃搅拌，TLC检测反应完全，分别用200mL二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，蒸干得目标产物12.5g。
表征数据：HNMR(400MHz,D2O):δ7.17(d,1H),5.94-5.97(dd,1H),5.47(s,2H,NH2),5.24(m,1H),5.18-5.20(m,1H),4.95-4.97(d,1H),4.86-4.88(m,1H),4.27(d,2H),4.17-4.27(m,1H),3.12-3.13(m,2H),2.09-2.18(t,9H)。
步骤3
Figure BDA0002642251230000053
在氮气环境下，将化合物C(3.82g，10mmol)加入到100mL的三口瓶中，加入30mL无水四氢呋喃，冷却到0℃，然后加入四氯苯醌(3.08g，12.5mmol)，继续搅拌反应，TLC检测原料消失，加入1M盐酸(20mL)作为酸稳定剂，加入饱和氯化钠溶液，用四氢呋喃萃取，无水硫酸钠干燥，蒸出四氢呋喃，加入干燥甲苯，搅拌，过滤，干燥得到黄棕色固体3.2g。
表征数据：HNMR(400MHz,D2O):δ9.44(s,1H),9.19-9.21(d,1H),8.98-9.00(d,1H),8.26-8.29(t,1H),6.58-6.59(d,1H),5.55-5.57(q,1H),5.44-5.47(t,1H),4.87-4.90(m,1H),4.52-4.53(t,2H),2.09-2.16(t,9H)。
步骤4
Figure BDA0002642251230000061
氮气保护下，在0℃的温度下，加入65mL甲醇，冷却，再加入13g化合物D，降温至-5℃，缓慢滴加10M(30wt％)甲醇钠的甲醇溶液50mL，滴加毕，保温5h后，体系由澄清变浑浊，加入150mL无水乙酸乙酯结晶溶剂，搅拌30min，氮气保护条件下过滤，滤饼用无水乙酸乙酯漂洗，干燥，得8.5g产物。
表征数据：HNMR(400MHz,MeOD)：9.72(s,1H),9.44-9.46(d,1H),9.05-9.07(d,1H),8.29-8.33(t,1H),6.22-6.23(d,1H),4.45-4.47(t,1H),4.41-4.43(q,1H),4.31-4.33(t,1H),3.99-4.03(d,1H)，3.84-3.88(d,1H)。
实施例2
步骤3采用金属氧化剂，其他步骤与实施例1相同
冰浴下0～5℃，氮气保护，将将化合物C(3.82g，10mmol)加入到30mL二氯甲烷中，加入活性二氧化锰(5.21g，60mmol)，继续搅拌反应8小时，加入10mmol乙酸作为酸性稳定剂，搅拌，过滤，浓缩，加入乙酸乙酯，搅拌，过滤，浓缩得到1.9g黄棕色固体产物。
实施例3
烟酰胺核糖还原态(1，4-二氢烟酰胺核糖)的制备
按照实施例1的步骤1、2得到化合物C
Figure BDA0002642251230000062
在氮气环境下，将0.1mol三乙酰基-1，4-二氢烟酰胺核糖(化合物C)加入到100mL的三口瓶中，加入30mL甲醇，搅拌，缓慢滴加10M甲醇钠的甲醇溶液20mL，加入200mL甲叔醚，析出白色固体，过滤，重结晶得到0.98mol的NRH，为白色固体。
表征数据：HNMR(400MHz,MeOD)：7.16-7.17(s,1H),6.10-6.12(d,1H),4.81-4.89(m,1H),4.72-4.73(d,1H),4.0-4.03(m,2H),3.91(m,1H),3.68-3.69(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.07-3.09(s,2H)。
实施例4
烟酰胺核糖柠檬酸盐的制备
Figure BDA0002642251230000071
在氮气保护下，温度为-10～-5℃，将烟酰胺核糖(0.0220mol，1eq)溶于60mL甲醇，加入无水柠檬酸(0.0495mol，2.25eq)，搅拌2h溶清，加入150mL无水甲基叔丁基醚，继续搅拌30min，氮气保护下过滤，无水乙醚漂洗，-5℃以下干燥得产物(0.0125mol)，产物中烟酰胺核糖与柠檬酸的摩尔比为1：2；收率：56.82％。
表征数据：
HNMR(400MHz,MeOD):δ9.73(s,1H),9.43-9.45(d,1H),9.04-9.06(d,1H),8.27-8.32(m,1H),6.20-6.21(d,1H),4.43-4.45(m,2H),4.30-4.33(t,1H),4.02-4.05(d,1H)，3.85-3.89(d,1H),2.74-2.86(q,8H)；
MS(ESI+):254.97【M-1】,MS(ESI-):191.16【M-1】；
IR(KBr)νmax 3425,2929,2370,1697,1624,1516,1394,1219,1097,893,678,623cm-1。
实施例5
烟酰胺核糖苹果酸盐的制备
在氮气保护下，温度为-10～-5℃，将烟酰胺核糖(0.0195mol，1eq)溶于45mL甲醇，加入无水苹果酸(0.043875mol，2.25eq)，搅拌2h溶清，加入80mL无水甲基叔丁基醚，继续搅拌30min，氮气保护下过滤，无水乙醚漂洗，-5℃以下干燥得产物(0.0118mol)，产物中烟酰胺核糖与苹果酸的摩尔比为1：2；收率：60.51％。
表征数据：
HNMR(400MHz,MeOD):δ9.73(s,1H),9.43-9.45(d,1H),9.04-9.06(d,1H),8.27-8.31(m,1H),6.19-6.20(d,1H),4.43-4.45(m,2H),4.31-4.34(m,3H),4.01-4.05(dd,1H)，3.85-3.89(dd,1H),2.53-2.83(dd,4H)；
MS(ESI+):254.94【M-1】,MS(ESI-):133.03【M-1】；
IR(KBr)νmax3409，2940，1698，1580，1411，1293，1181，1098，1028，658cm-1。
实施例6
按照以下步骤合成烟酰胺核糖
步骤1
Figure BDA0002642251230000081
R为苯甲酰基
氮气保护下，将化合物A(0.1mol，1eq)和烟酰胺(2eq)加入到150mL四氢呋喃中，搅拌均匀，降温至-20℃，缓慢滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(3eq)，加毕，保温10h，TLC检测化合物A反应完全，浓缩四氢呋喃，加入饱和的碳酸氢钠破坏和中和多余的三氟甲磺酸三甲基硅酯，pH值7～8，加入饱和的氯化钠溶液，用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物B。
步骤2
Figure BDA0002642251230000082
R为苯甲酰基
氮气保护、室温下，将磷酸氢二钠(8eq)加入三口烧瓶中，加入500mL乙醇，搅拌均匀，将连二亚硫酸钠(3eq)分批加入，缓慢分批加入化合物B(0.05mol，1eq)，加热60℃搅拌，TLC检测反应完全，分别用300mL二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，蒸干得化合物C。
步骤3
Figure BDA0002642251230000083
R为苯甲酰基
在氮气环境下，将化合物C(10mmol，1eq)加入到100mL的三口瓶中，加入30mL无水乙腈，冷却到0℃，然后加入二乙酰氧基碘苯(3eq)，继续搅拌反应，TLC检测原料消失，加入乙酸(20mL)作为酸稳定剂，加入饱和氯化钠溶液，用四氢呋喃萃取，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，加入干燥甲苯，搅拌，过滤，干燥得到化合物D。
步骤4
Figure BDA0002642251230000091
R为苯甲酰基
氮气保护下，在0℃的温度下，加入65mL甲醇，冷却，再加入化合物D(10mmol，1eq)，降温至-10℃，缓慢滴加10M(30wt％)甲醇钠的甲醇溶液50mL，滴加毕，保温5h后，体系由澄清变浑浊，加入150mL无水乙酸乙酯结晶溶剂，搅拌30min，氮气保护条件下过滤，滤饼用无水乙酸乙酯漂洗，干燥，得到最终产物。
实施例7
按照以下步骤合成烟酰胺核糖
步骤1
Figure BDA0002642251230000092
R为三氟乙酰基
氮气保护下，将化合物A(0.1mol，1eq)和烟酰胺(3eq)加入到120mL二氯甲烷中，搅拌均匀，降温至0℃，缓慢滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(5eq)，加毕，保温10h，TLC检测化合物A反应完全，加入饱和的碳酸氢钠破坏和中和多余的三氟甲磺酸三甲基硅酯，pH值7～8，加入饱和的氯化钠溶液，用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物B。
步骤2
Figure BDA0002642251230000093
R为三氟乙酰基
氮气保护，室温下，将碳酸钾(5eq)加入三口烧瓶中，加入500mL去离子水，搅拌均匀，将连二亚硫酸钠(2eq)分批加入，缓慢分批加入化合物B(0.05mol，1eq)，常温搅拌，TLC检测反应完全，分别用250mL二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，蒸干得化合物C。
步骤3
Figure BDA0002642251230000101
R为三氟乙酰基
在氮气环境、常温下，将化合物C(10mmol，1eq)加入到100mL的三口瓶中，加入30mL无水1,4-二氧六环，然后加入高碘酸钠(5eq)，继续搅拌反应，TLC检测原料消失，加入苯甲酸(20mL)作为酸稳定剂，加入饱和氯化钠溶液，用四氢呋喃萃取，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，加入干燥甲苯，搅拌，过滤，干燥得到化合物D。
步骤4
Figure BDA0002642251230000102
R为三氟乙酰基
氮气保护下，在0℃的温度下，加入50mL甲醇，冷却，再加入化合物D(10mmol，1eq)，降温至-10℃，缓慢滴加10M(30wt％)甲醇钠的甲醇溶液50mL，滴加毕，保温8h后，体系由澄清变浑浊，加入150mL无水乙酸乙酯结晶溶剂，搅拌40min，氮气保护条件下过滤，滤饼用无水乙酸乙酯漂洗，干燥，得到最终产物。
实施例8
按照以下步骤合成烟酰胺核糖
步骤1
Figure BDA0002642251230000103
R为4-硝基苯甲酰基
氮气保护下，将化合物A(0.1mol，1eq)和烟酰胺(1.2eq)加入到100mL1,4-二氧六环中，搅拌均匀，降温至10℃，缓慢滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(1.5eq)，加毕，保温10h，TLC检测化合物A反应完全，浓缩1,4-二氧六环，加入饱和的碳酸氢钠破坏和中和多余的三氟甲磺酸三甲基硅酯，pH值7～8，加入饱和的氯化钠溶液，用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物B。
步骤2
Figure BDA0002642251230000111
R为4-硝基苯甲酰基
氮气保护，室温下，将磷酸钠(3eq)加入三口烧瓶中，加入500mL去离子水，搅拌均匀，将连二亚硫酸钠(1.5eq)分批加入，缓慢分批加入化合物B(0.05mol，1eq)，加热30℃搅拌，TLC检测反应完全，分别用300mL二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，蒸干得化合物C。
步骤3
Figure BDA0002642251230000112
R为4-硝基苯甲酰基
在氮气环境下，将化合物C(10mmol，1eq)加入到100mL的三口瓶中，加入30mL无水氯仿，冷却到-20℃，然后加入醋酸钴(2eq)，继续搅拌反应，TLC检测原料消失，加入乳酸(15mL)作为酸稳定剂，加入饱和氯化钠溶液，用四氢呋喃萃取，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，加入干燥甲苯，搅拌，过滤，干燥得到化合物D。
步骤4
Figure BDA0002642251230000113
R为4-硝基苯甲酰基
氮气保护下，在0℃的温度下，加入65mL甲醇，冷却，再加入化合物D(10mmol，1eq)，降温至-10℃，缓慢滴加10M(30wt％)甲醇钠的甲醇溶液80mL，滴加毕，保温3h后，体系由澄清变浑浊，加入100mL无水乙酸乙酯结晶溶剂，搅拌20min，氮气保护条件下过滤，滤饼用无水乙酸乙酯漂洗，干燥，得到最终产物。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种制备烟酰胺核糖的方法，所述方法包括：
使中间体A在TMSOTf存在下与烟酰胺反应得到中间体B的步骤，
使中间体B与还原剂、碱反应得到中间体C的步骤，
使中间体C与氧化剂反应得到中间体D的步骤，
使中间体D脱保护基的步骤，
Figure FDA0002642251220000011
其中，R为乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-氟苯甲酰基或3,5-二硝基苯甲酰基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化剂选自二氧化锰、二氧化硒、高碘酸钠、醋酸钴、四氯苯醌、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌或二乙酰氧基碘苯。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述中间体C与氧化剂反应时加入无机酸或有机酸作为稳定剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述无机酸为盐酸或磷酸，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙二酸、异丁酸、L-抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸或草酸。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述还原剂为连二亚硫酸钠。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，中间体A与TMSOTf、烟酰胺的条件为：中间体A与TMSOTf、烟酰胺的摩尔比为1：(1～5)：(1～3)，反应温度为-20～40℃，反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环；中间体B与还原剂、碱反应的条件为：中间体B与还原剂、碱的摩尔比为1：(1～5)：(1～10)，反应温度为0～60℃，反应溶剂选自水、乙醇或甲醇；中间体C与氧化剂反应的条件为：中间体C与氧化剂的摩尔比为1：(1～10)，反应温度为-20～40℃，反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环；中间体D脱保护基的条件为：中间体D与醇钠以摩尔比1：(1～5)在醇溶液中反应，反应温度为-20～40℃。
8.一种制备烟酰胺核糖还原态的方法，所述方法包括：
使中间体A在TMSOTf存在下与烟酰胺反应得到中间体B的步骤，
使中间体B与还原剂、碱反应得到中间体C的步骤，
使中间体C脱保护基的步骤，
Figure FDA0002642251220000021
其中，R为乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-氟苯甲酰基或3,5-二硝基苯甲酰基。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述还原剂为连二亚硫酸钠；所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠；中间体A与TMSOTf、烟酰胺的条件为：中间体A与TMSOTf、烟酰胺的摩尔比为1：(1～5)：(1～3)，反应温度为-20～40℃，反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环；中间体B与还原剂、碱反应的条件为：中间体B与还原剂、碱的摩尔比为1：(1～5)：(1～10)，反应温度为0～60℃，反应溶剂选自水、乙醇或甲醇；中间体D脱保护基的条件为：中间体D与醇钠以摩尔比1：(1～5)在醇溶液中反应，反应温度为-20～40℃。
10.一种制备烟酰胺核糖盐的方法，所述方法包括：
根据权利要求1～7任一项所述的方法制备烟酰胺核糖，
烟酰胺核糖与柠檬酸、苹果酸反应，得到烟酰胺核糖的苹果酸盐或柠檬酸盐；
Figure FDA0002642251220000022
其中，X-指柠檬酸根、苹果酸根。
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