CN108137639A - 烟酰胺单核苷酸衍生物及其用途 - Google Patents

烟酰胺单核苷酸衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及烟酰胺单核苷酸衍生物的组合物及其使用方法。本发明还涉及制备烟酰胺单核苷酸衍生物的方法。本发明涉及含有烟酰胺单核苷酸衍生物的药物组合物和营养增补剂。本发明涉及使用烟酰胺单核苷酸衍生物以治疗疾病并且改善细胞和组织存活的方法，所述烟酰胺单核苷酸衍生物促进细胞和组织中胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平的增加。

Description

烟酰胺单核苷酸衍生物及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年8月5日提交的美国临时专利申请序列号62/201,447的优先权的权益，其以引用方式被整体并入本文。
发明背景
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)及其衍生物化合物被认为是全部生物体中细胞氧化还原反应中必需的辅酶。几条证据还已经显示NAD参与哺乳动物细胞中许多重要的信号传导途径，所述信号传导途径包含DNA修复中的多聚ADP-核糖基化(Menissier de Murcia etal.,EMBO J.,(2003)22,2255-2263)、免疫应答和G蛋白偶联信号传导中的单ADP核糖基化(Corda and Di Girolamo,EMBO J.,(2003)22,1953-8)，以及胞内钙信号传导中的环ADP核糖和烟酸腺漂呤二核苷酸磷酸(NAADP)的合成(Lee,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,(2001)41,317-345)。最近，也已经显示NAD及其衍生物在转录调节中起重要作用(Lin andGuarente,Curr.Opin.Cell.Biol.,(2003)15,241-246)。特别地，Sir2NAD依赖性脱乙酰酶活性的发现(例如，Imai et al.,Nature,(2000)403,795-800；Landry et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,(2000)278,685-690；Smith et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,(2000)97,6658-6663)引起对NAD的此新作用的关注。
Sir2家族蛋白消耗NAD的脱乙酰酶活性，并且通过脱乙酰化组蛋白和许多其他转录调节因子调节转录。由于对NAD的这种绝对需要，已经提出Sir2蛋白起能量传感器的作用，所述能量传感器将细胞的能量状态转化为基因的转录调节状态(Imai et al.,Nature,(2000)403,795-800；Imai et al.,Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.,(2000)65,297-302)。除脱乙酰化反应中的脱乙酰化蛋白底物之外，Sir2蛋白产生烟酰胺和O-乙酰基-ADP-核糖(Moazed,Curr.Opin.Cell.Biol.,(2001)13,232-238；Denu,TrendsBiochem.Sci.,(2003)28,41-48；也参见图1)，并且烟酰胺最终被循环到NAD生物合成中。与其他NAD依赖性生化反应不同，Sir2家族蛋白的NAD依赖性脱乙酰酶活性从细菌到哺乳动物通常是高度保守的(Frye,Biochem.Biophys.Res.Commun.,(2000)273,793-798)，表明NAD和Sir2蛋白之间的联系是古老且根本的。在哺乳动物中，Sir2种间同源体Sirt1/Sir2α已经显示响应于养分可利用性而调节代谢(Bordone and Guarente,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,(2005)6,298-305)。在脂肪细胞中，Sirt1触发脂解作用并且通过抑制PPAR-γ促进游离脂肪酸调动，PPAR-γ是促进脂肪形成的核受体(Picard et al.,Nature,(2004)429,771-776)。在肝细胞中，Sirt1通过与肝脏中葡萄糖生成的关键转录调节因子PGC-1α相互作用和脱去肝脏中葡萄糖生成的关键转录调节因子PGC-1α的乙酰基调节葡萄糖异生途径和糖酵解途径而响应于禁食(Rodgers et al.,Nature,(2005)434,113-118)。此外，Sirt1在一定程度上通过抑制Ucp2表达和增加细胞ATP水平促进胰腺β细胞中的胰岛素分泌而响应于高葡萄糖(Moynihan et al.,Cell Metab.,(2005)2,105-117)。尽管对哺乳动物中NAD生物合成的调节知之甚少，但NAD生物合成可以通过改变各种器官和/或组织中某些NAD依赖性酶(如Sirt1)的活性在代谢反应的调节中起作用。
通过使用大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌，NAD生物合成途径已经在原核生物中被表征(Penfound and Foster,Biosynthesis and recycling of NAD,in Escherichia coliand Salmonella:Cellular and Molecular Biology,p.721-730,ed.Neidhardt,F.C.,1996,ASM Press:Washington,D.C.)，并且最近在酵母中被表征(Lin and Guarente,Curr.Opin.Cell.Biol.,(2003)15,241-246；Denu,Trends Biochem.Sci.,(2003)28,41-48)。在原核生物和低等真核生物中，经由喹啉酸通过从头途径合成NAD，和经由烟碱酸通过补救途径合成NAD(Penfound和Foster，同上)。在酵母中，从头途径开始于色氨酸，通过六个酶促步骤和一个非酶促反应色氨酸被转化为烟碱酸单核苷酸(NaMN)(Lin and Guarente,Curr.Opin.Cell.Biol.,(2003)15,241-246)。已经表征了酵母中在该途径中的两个基因BNA1和QPT1。在NaMN合成步骤中，从头途径与补救途径融合。补救途径开始于将NAD分解为烟酰胺和O-乙酰基-ADP-核糖，其主要由酵母中的Sir2蛋白催化。然后烟酰胺通过由PNC1基因编码的烟酰胺酶脱去酰胺基为烟碱酸。由NPT1基因编码的烟碱酸磷酸核糖转移酶(Npt)将烟碱酸转化为NaMN，NaMN通过烟酰胺/烟碱酸单核苷酸腺苷转移酶(由NMA1和/或NMA2编码)和NAD合成酶(由QNS1编码)的连续反应被最终转化为NAD。
哺乳动物行为和生理机能的许多方面通过24小时中枢和外周振荡器的互联网络协调，所述振荡器同步燃料储藏和利用的周期以维持机体内稳态。在小鼠中，昼夜节律的破坏与代谢紊乱相关联(F.W.Turek et al.,Science 308,1043(2005)；R.D.Rudic et al.,PLoS Biol.2,e377(2004))，而相反地，高脂膳食改变行为节律和分子节律(A.Kohsaka etal.,Cell Metab.6,414(2007)；M.Barnea,Z.Madar,O.Froy,Endocrinology 150,161(2009))。哺乳动物生物钟的内在机制由转录-翻译反馈环组成，其中CLOCK和BMAL1激活隐花色素(Cry1和2)和周期(Per1、2和3)的转录，导致通过CRY和PER蛋白的CLOCK：BMAL1的随后抑制(J.S.Takahashi,H.K.Hong,C.H.Ko,E.L.McDearmon,Nat.Rev.Genet.9,764(2008))。另外的反馈环涉及通过ROR和REV-ERB的Bmal1的转录调节(N.Preitner etal.,Cell 110,251(2002)；T.K.Sato et al.,Neuron 43,527(2004))。先前的研究还牵涉细胞NAD+在CLOCK和NPAS2活性的调节中的作用(J.Rutter,M.Reick,L.C.Wu,S.L.McKnight,Science 293,510(2001))，观察与最近的发现一致，即NAD+依赖性蛋白脱乙酰酶SIRT1调整生物钟复合物的活性(Y.Nakahata et al.,Cell 134,329(2008)；G.Asheret al.,Cell 134,317(2008))。
美国专利8,106,184描述了制造和使用烟酰核糖甙组合物的方法。
美国申请11/396,359描述了烟酰胺核糖甙类似物及其用途。
美国申请11/053,185描述了用于调节真核细胞和原核细胞的寿命和用于保护细胞免受某些应激(包含调节细胞中NAD+补救途径的通量)的方法和组合物。
仍然存在对改进的组合物和使用这样的组合物的方法的需要，用于哺乳动物细胞和组织中的NAD途径的药物干预和/或操作。
发明概述
本发明涉及烟酰胺单核苷酸衍生物的组合物及其使用方法。在一些实施方案中，本发明涉及制备烟酰胺单核苷酸衍生物的方法。在一些实施方案中，本发明涉及含有一个或更多个烟酰胺单核苷酸衍生物的药物组合物和营养增补剂。在进一步的实施方案中，本发明涉及使用烟酰胺单核苷酸衍生物以治疗疾病并且改善细胞和组织存活的方法，所述烟酰胺单核苷酸衍生物促进细胞和组织中胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平的增加。
发明的详细描述
本发明的优势包含，不限于，烟酰胺单核苷酸衍生物的化合物和组合物及其使用方法。在一些实施方案中，本发明涉及制备烟酰胺单核苷酸衍生物的方法。在一些实施方案中，本发明涉及含有一个或更多个烟酰胺单核苷酸衍生物的药物组合物和营养增补剂。在进一步的实施方案中，本发明涉及使用烟酰胺单核苷酸衍生物以治疗疾病并且改善细胞和组织存活的方法，所述烟酰胺单核苷酸衍生物促进细胞和组织中胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平的增加。
化合物、组合物和治疗方法
本文提供化合物，及化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物和结晶形式，其中化合物具有由式II表示的结构：
其中
(a)R1是氢；正烷基；支链烷基；环烷基；或芳基，所述芳基包含但不限于苯基或萘基，其中苯基或萘基可选地用C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6卤代烷基、--N(R1')2、C1-6酰氨基、--NHSO2C1-6烷基、--SO2N(R1')2、COR1”和--SO2C1-6烷基中的至少一个取代；
R1'独立地是氢或烷基，所述烷基包含但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基；并且
R1”是--OR'或--N(R1')2；
(b)R2是氢；C1-10烷基；或--C(O)CR3aR3bNHR1，其中n是2到4；或者
R3a；R3b与R2合在一起是(CH2)n，(CH2)n形成包含邻接的N和C原子的环状环；
(c)R3a和R3b是
(i)独立地选自氢、C1-10烷基、环烷基、--(CH2)c(NR3')2、C1-6羟烷基、--CH2SH、--(CH2)2S(O)dMe、--(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、--(CH2)eCOR3”、芳基和芳基C1-3烷基，所述芳基基团可选地用选自羟基、C1-10烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代；或
(ii)R3a和R3b两者都是C1-6烷基；或
(iii)R3a与R3b合在一起是(CH2)f，以便形成螺环；或
(iv)R3a是氢，并且R3b与R2合在一起是(CH2)n，以便形成包含邻接的N和C原子的环状环；或
(v)R3b是氢，并且R3a与R2合在一起是(CH2)n，以便形成包含邻接的N和C原子的环状环；或
(vi)R3a是H，并且R3b是H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、--CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、--CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'--OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基；或
(viii)R3a是CH3、--CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、--CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、--CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基，并且R3b是H，其中R3'独立地是氢或烷基，所述烷基包括但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基，并且R3”是--OR'或--N(R3')2)；
c是从1到6，
d是从0到2，
e是从0到3，
f是从2到5，
n是从2到4，并且
(d)R4是氢；C1-10烷基，所述C1-10烷基可选地用低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基或卤素取代；C1-10卤代烷基；C3-10环烷基；环烷基烷基；环杂烷基；氨酰基；芳基，如苯基；或杂芳基，如吡啶基；被取代的芳基；或被取代的杂芳基。
在某些实施方案中，本文提供式II的化合物，及其立体异构体、盐和结晶形式。
本文提供化合物，及化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物和结晶形式，其中化合物选自
本文提供用于本文公开的疾病中的任何一种的治疗和/或预防的组合物，所述组合物包括药学上可接受的介质，以及化合物、或化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，所述药学上可接受的介质选自赋形剂、载体、稀释剂和等效介质，其中化合物具有由式II表示的结构：
其中
(a)R1是氢；正烷基；支链烷基；环烷基；或芳基，所述芳基包含但不限于苯基或萘基，其中苯基或萘基可选地用C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6卤代烷基、--N(R1')2、C1-6酰氨基、--NHSO2C1-6烷基、--SO2N(R1')2、COR1”和--SO2C1-6烷基中的至少一个取代；
R1'独立地是氢或烷基，所述烷基包含但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基；并且
R1”是--OR'或--N(R1')2；
(b)R2是氢；C1-10烷基；或--C(O)CR3aR3bNHR1，其中n是2到4；或者
R3a；R3b与R2合在一起是(CH2)n，(CH2)n形成包含邻接的N和C原子的环状环；
(c)R3a和R3b是
(i)独立地选自氢、C1-10烷基、环烷基、--(CH2)c(NR3')2、C1-6羟烷基、--CH2SH、--(CH2)2S(O)dMe、--(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、--(CH2)eCOR3”、芳基和芳基C1-3烷基，所述芳基基团可选地用选自羟基、C1-10烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代；或
(ii)R3a和R3b两者都是C1-6烷基；或
(iii)R3a与R3b合在一起是(CH2)f，以便形成螺环；或
(iv)R3a是氢，并且R3b与R2合在一起是(CH2)n，以便形成包含邻接的N和C原子的环状环；或
(v)R3b是氢，并且R3a与R2合在一起是(CH2)n，以便形成包含邻接的N和C原子的环状环；或
(vi)R3a是H，并且R3b是H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、--CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、--CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'--OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基；或
(viii)R3a是CH3、--CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、--CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、--CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基，并且R3b是H，其中R3'独立地是氢或烷基，所述烷基包括但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基，并且R3”是--OR'或--N(R3')2)；
c是从1到6，
d是从0到2，
e是从0到3，
f是从2到5，
n是从2到4，并且
(d)R4是氢；C1-10烷基，所述C1-10烷基可选地用低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基或卤素取代；C1-10卤代烷基；C3-10环烷基；环烷基烷基；环杂烷基；氨酰基；芳基，如苯基；或杂芳基，如吡啶基；被取代的芳基；或被取代的杂芳基。
本文提供治疗与NAD+生物合成有关的疾病或紊乱的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用化合物、或其立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式；其中化合物具有由式II表示的结构：
其中
(a)R1是氢，正烷基；支链烷基；环烷基；或芳基，所述芳基包含但不限于苯基或萘基，其中苯基或萘基可选地用C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6卤代烷基、--N(R1')2、C1-6酰氨基、--NHSO2C1-6烷基、--SO2N(R1')2、COR1”和--SO2C1-6烷基中的至少一个取代；
R1'独立地是氢或烷基，所述烷基包含但不限于C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基，并且
R1”是--OR'或--N(R1')2；
(b)R2是氢，C1-10烷基；或C(O)CR3aR3bNHR1，其中n是2到4；或者
R3a或R3b与R2合在一起是(CH2)n，(CH2)n形成包含邻接的N和C原子的环状环；
(c)R3a和R3b是
(i)独立地选自氢、C1-10烷基、环烷基、--(CH2)c(NR3')2、C1-6羟烷基、--CH2SH、--(CH2)2S(O)dMe、--(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、(CH2)eCOR3”、芳基和芳基C1-3烷基，所述芳基基团可选地用选自羟基、C1-10烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代；
(ii)R3a和R3b两者都是C1-6烷基；
(iii)R3a与R3b合在一起是(CH2)f，以便形成螺环；
(iv)R3a是氢，并且R3b与R2合在一起是(CH2)n，(CH2)n形成包含邻接的N和C原子的环状环；
(v)R3b是氢，并且R3a与R2合在一起是(CH2)n，(CH2)n形成包含邻接的N和C原子的环状环，其中，并且其中R3'独立地是氢或C1-6烷基，并且R3”是--OR'或--N(R3')2)；
(vi)R3a是H，并且R3b是H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'--OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基；或
(vii)R3a是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基，并且R3b是H；并且
c是从1到6，
d是从0到2，
e是从0到3，
f是从2到5，
n是从2到4，并且
(d)R4是氢；C1-10烷基，可选地用低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基或卤素取代的C1-10烷基，C1-10卤代烷基，C3-10环烷基，环烷基烷基，环杂烷基，氨酰基，芳基(如苯基)，杂芳基(如吡啶基)，被取代的芳基，或被取代的杂芳基。
本文提供如上文和本文公开的治疗方法，其中化合物选自
本文提供化合物，及化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物和结晶形式，其中化合物具有由式III表示的结构：
其中每个W1和W2独立地是
(i)每个Rc和Rd独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；或
(ii)每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；或
(iii)每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是S；或
(iv)每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是R；或
(v)每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基；或
(vi)每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是S；或
(vii)每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是R；并且
每个R6独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基或(C4-C8)碳环基烷基。
在式III的某些实施方案中，每个包括氮连接的天然存在的α-氨基酸酯。
在式III的一些实施方案中，每个W1和W2独立地是并且每个R6独立地是(C1-C8)烷基。
在某些实施方案中，每个Rc和Rd独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基。在某些实施方案中，每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基。在某些实施方案中，每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是S。在某些实施方案中，每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是R。在某些实施方案中，每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基。在某些实施方案中，每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是S。在某些实施方案中，每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是R。
在某些实施方案中，每个包括氮连接的天然存在的α-氨基酸酯。
在式III的一些实施方案中，每个W1和W2独立地是并且每个R6独立地是(C1-C8)烷基。
在某些实施方案中，每个R6独立地是仲烷基。在某些实施方案中，每个R6是2-丙基。在某些实施方案中，每个Rc是H，并且每个Rd是甲基。在某些实施方案中，每个Rc是H，并且每个Rd是甲基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是S。在某些实施方案中，每个Rc是H，并且每个Rd是甲基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是R。
在某些实施方案中，每个包括氮连接的天然存在的α-氨基酸酯。
在式III的一些实施方案中，W1或W2中的一个是OR5，并且W1或W2中的另一个是
在某些实施方案中，R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基。在某些实施方案中，R5是(C1-C8)烷基。在某些实施方案中，R5是(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基。在某些实施方案中，R5是(C6-C20)芳基。在某些实施方案中，R5是苯基。
在某些实施方案中，每个包括氮连接的天然存在的α-氨基酸酯。
在式III的一些实施方案中，W1或W2中的一个是OR5，并且W1或W2中的另一个是其中R5是未被取代的苯基。
在某些实施方案中，每个Rc和Rd独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基。在某些实施方案中，Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基。在某些实施方案中，Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是S。在某些实施方案中，Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是R。在某些实施方案中，Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是(C1-C8)烷基。在某些实施方案中，Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是(C1-C8)烷基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是S。在某些实施方案中，Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是(C1-C8)烷基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是R。在某些实施方案中，磷的手性是S。在某些实施方案中，磷的手性是R。
在某些实施方案中，每个包括氮连接的天然存在的α-氨基酸酯。
在式III的一些实施方案中，W1或W2中的一个是OR5，并且W1或W2中的另一个是
其中Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是甲基。
在某些实施方案中，Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是甲基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是S。在某些实施方案中，Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是甲基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是R。在某些实施方案中，R5是苯基。
在某些实施方案中，每个包括氮连接的天然存在的α-氨基酸酯。
在式III的一些实施方案中，W1或W2中的一个是OR5，并且W1或W2中的另一个是
其中R5是未被取代的苯基，Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是甲基。
在某些实施方案，磷的手性是R。在某些实施方案，磷的手性是S。在某些实施方案，所述Rc和Rd所连接的碳的手性是S。在某些实施方案，所述Rc和Rd所连接的碳的手性是S，并且磷的手性是S。在某些实施方案，所述Rc和Rd所连接的碳的手性是S，并且磷的手性是R。在某些实施方案，所述Rc和Rd所连接的碳的手性是R。在某些实施方案，所述Rc和Rd所连接的碳的手性是R，并且磷的手性是S。在某些实施方案，所述Rc和Rd所连接的碳的手性是R，并且磷的手性是R。
在某些实施方案中，每个包括氮连接的天然存在的α-氨基酸酯。
在式III的一些实施方案中，W1或W2中的一个是OR5，并且W1或W2中的另一个是其中R5是未被取代的苯基，并且R6是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基或(C4-C8)碳环基烷基。
在某些实施方案中，R6是(C1-C8)烷基。在某些实施方案中，Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基。在某些实施方案中，Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是S。在某些实施方案中，Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是R。在某些实施方案中，Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是(C1-C8)烷基。在某些实施方案中，Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是(C1-C8)烷基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是S。在某些实施方案中，Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是(C1-C8)烷基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是R。在某些实施方案中，磷的手性是S。在某些实施方案中，磷的手性是R。
在某些实施方案中，每个包括氮连接的天然存在的α-氨基酸酯。
在式III的一些实施方案中，W1或W2中的一个是OR5，并且W1或W2中的另一个是其中Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是甲基，并且R6是(C1-C8)烷基。
在某些实施方案中，R6是仲烷基。在某些实施方案中，R6是2-丙基。在某些实施方案中，所述Rc和Rd所连接的碳的手性是S。在某些实施方案中，所述Rc和Rd所连接的碳的手性是R。在某些实施方案中，R5是苯基。
在某些实施方案中，每个包括氮连接的天然存在的α-氨基酸酯。
在式III的一些实施方案中，W1或W2中的一个是OR5，并且W1或W2中的另一个是其中R5是未被取代的苯基，Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是甲基，并且R6是(C1-C8)烷基。
在某些实施方案中，R6是仲烷基。在某些实施方案中，R6是2-丙基。在某些实施方案中，所述Rc和Rd所连接的碳的手性是S。在某些实施方案中，所述Rc和Rd所连接的碳的手性是R。
在某些实施方案中，每个包括氮连接的天然存在的α-氨基酸酯。
在某些实施方案中，每个Rc是H，并且每个Rd是甲基。在某些实施方案中，每个Rc是H，并且每个Rd是甲基，其中每个所述Rc和Rd所连接的碳的手性是S。在某些实施方案中，每个Rc是H，并且每个Rd是甲基，其中每个所述Rc和Rd所连接的碳的手性是R。在某些实施方案中，R5是苯基。
在某些实施方案中，每个R6独立地是(C1-C8)烷基。在某些实施方案中，每个R6独立地是仲烷基。在某些实施方案中，每个W1和W2独立地是
在一些实施方案中，W1或W2中的一个是OR5，并且W1或W2中的另一个是
在一些实施方案中，每个包括氮连接的天然存在的α-氨基酸酯。
在某些实施方案中，Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是甲基。在某些实施方案中，Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是甲基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是S。在某些实施方案中，Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是甲基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是R。在某些实施方案中，R5是苯基。在某些实施方案中，磷的手性是S。在某些实施方案中，磷的手性是R。
在一些实施方案中，每个包括氮连接的天然存在的α-氨基酸酯。
在某些实施方案中，R6是(C1-C8)烷基。在某些实施方案中，R6是仲烷基。在某些实施方案中，Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是甲基。在某些实施方案中，Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是甲基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是S。在某些实施方案中，Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是甲基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是R。在某些实施方案中，R5是苯基。在某些实施方案中，磷的手性是S。在某些实施方案中，磷的手性是R。
在一些实施方案中，每个包括氮连接的天然存在的α-氨基酸酯。
本文提供化合物，及化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物和结晶形式，其中化合物具有由式III表示的结构：
其中W1和W2各自独立地是O-或OR5，并且R5是氢或烷基；条件是当W1是O-，并且W2是OR5时，则R5不是氢、甲基或丁基。
在某些实施方案中，R5是(C1-C8)烷基。在某些实施方案中，R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基。在某些实施方案中，一个R5是氢，并且另一个R5是甲基。在某些实施方案中，一个R5是氢，并且另一个R5是甲基。在某些实施方案中，一个R5是O-，并且另一个R5是C2、C3或C5-C8-烷基。在某些实施方案中，两个R5都是(C1-C8)烷基。
本文提供化合物，及化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物和结晶形式，其中化合物具有由式III表示的结构：
其中W1和W2独立地选自表1中的取代基。代表性取代基的合成和一般性描述可以在，例如，美国专利8,318,682中找到，其通过引用被整体并入本文。除非另有说明，表1中使用的变量(例如，W23、R21等)仅适用于表1。
表1中使用的变量具有下列定义：
每个R21独立地是H或(C1-C8)烷基；
每个R22独立地是H、R21、R23或R24，其中每个R24独立地用0个到3个R23取代；
每个R23独立地是R23a、R23b、R23c或R23d，条件是当R23结合至杂原子时，则R23是R23c或R23d；
每个R23a独立地是F、Cl、Br、I、--CN、--N3或--NO2；
每个R23b独立地是Y21；
每个R23c独立地是--R2x、--OR2x、--N(R2x)(R2x)、--SR2x、--S(O)R2x；--S(O)2R2x、--S(O)(OR2x)、--S(O)2(OR2x)、--OC(＝Y21)R2x、--OC(＝Y21)OR2x、--OC(＝Y21)(N(R2x)(R2x))；--SC(＝Y21)R2x；--SC(＝Y21)OR2x、--SC(＝Y21)(N(R2x)(R2x))、--N(R2x)C(＝Y21)R2x、--N(R2x)C(＝Y21)OR2x或--N(R2x)C(＝Y21)(N(R2x)(R2x))；
每个R23d独立地是--C(＝Y21)R2x；--C(＝Y21)OR2x或--C(＝Y21)(N(R2x)(R2x))；
每个R2x独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基、杂芳基；或两个R2x与两个R2x两者所连接的氮或氧合起来形成3元到7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以可选地用--O--、--S--或--NR21--代替，并且其中每个所述(C1-C8)烷基的非末端碳中的一个或更多个可以可选地用--O--、--S--或--NR21--代替，
每个R24独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；
每个R25独立地是R24，其中每个R24用0个到3个R23基团取代；
每个R25a独立地是(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基或(C2-C8)亚炔基，所述(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基或(C2-C8)亚炔基中的任何一个用0-3个R23基团取代；
每个W23独立地是W24或W25；
每个W24独立地是R25、--C(＝Y21)R25、--C(＝Y21)W25、--SO2R25或--SO2W25；
每个W25独立地是碳环或杂环，其中W25独立地用0个到3个R22基团取代；并且
每个Y21独立地是O或S。
表1.W1和W2取代基
在某些实施方案中，本文提供式III的化合物，及化合物的立体异构体、盐和结晶形式。
本文提供治疗与NAD+生物合成有关的疾病或紊乱的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用化合物、或化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式；其中化合物由式III表示：
其中W1和W2独立地选自表2中的取代基。
本文提供治疗方法，所述治疗方法包括施用化合物、或化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其中化合物是
本文提供是化合物，及化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其中化合物具有由式I表示的结构：
其中V选自氢、苯基和单环杂芳基，其中(i)每个所述单环杂芳基含有五个或六个环原子，其中1个或2个环原子是杂原子，所述杂原子选自N、S和O，并且环原子的剩余部分是碳，并且(ii)每个所述苯基或单环杂芳基未被取代或被一个或两个基团取代，所述基团选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基。
在某些实施方案中，本文提供式I的化合物，及式I的化合物的立体异构体、盐或结晶形式。
本文提供化合物，及化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其中化合物具有由式I表示的结构：
其中V选自表2中的取代基。代表性取代基的合成和一般性描述可以在，例如，美国专利8,063,025中找到，其通过引用被整体并入本文。
表2.V取代基
表2.V取代基(接上页)
在其他实施方案中，化合物选自：
本文提供用于本文公开的疾病中的任何一种的治疗和/或预防的组合物，所述组合物包括药学上可接受的介质，以及化合物、或化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，所述药学上可接受的介质选自赋形剂、载体、稀释剂和等效介质，其中化合物具有由式I表示的结构：
其中V选自氢、苯基和单环杂芳基，其中(i)每个所述单环杂芳基含有五个或六个环原子，其中1个或2个环原子是杂原子，所述杂原子选自N、S和O，并且环原子的剩余部分是碳，并且(ii)每个所述苯基或单环杂芳基未被取代或被一个或两个基团取代，所述基团选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基。
本文提供用于本文公开的疾病中的任何一种的治疗和/或预防的组合物，所述组合物包括药学上可接受的介质，以及化合物、或化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，所述药学上可接受的介质选自赋形剂、载体、稀释剂和等效介质，其中化合物具有由式I表示的结构：
其中V选自表2中的取代基。
本文提供治疗与NAD+生物合成有关的疾病或紊乱的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用化合物、或化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式；其中化合物具有由式I表示的结构：
其中V选自氢、苯基和单环杂芳基，其中(i)每个所述单环杂芳基含有五个或六个环原子，其中1个或2个环原子是杂原子，所述杂原子选自N、S和O，并且环原子的剩余部分是碳，并且(ii)每个所述苯基或单环杂芳基未被取代或被一个或两个基团取代，所述基团选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基。
本文提供在有需要的受试者中治疗的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效的量的化合物、或化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式；其中化合物具有由式I表示的结构：
其中V选自表2中的取代基。
本文提供化合物、化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其中化合物选自
本文提供化合物、或化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其中化合物选自化合物1、2、11和12。本文还提供化合物、或化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其中化合物选自化合物3、17、18、19、20、21和22。本文还提供化合物、或化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其中化合物选自化合物4、5、6、7、8、9和10。本文还提供化合物、或化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其中化合物选自化合物13、14和15。
在一些实施方案中，公开的化合物是带正电荷的吡啶鎓阳离子的形式，所述带正电荷的吡啶鎓阳离子可以与任何适当的阴离子形成盐。当化合物被离析或转移到具有不同阴离子物质的介质中时，阴离子可以改变。例如，公开的化合物可以是吡啶盐的形式，所述吡啶盐是如本文中描述的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，吡啶季铵盐化合物作为具有阴离子的盐被离析，所述盐选自醋酸盐、三氟甲磺酸盐、卤化物、三氟乙酸盐或甲酸盐。在其他实施方案中，如果公开的化合物与介质(例如，水性介质)接触，则阴离子可以选自，例如，OH-、H2PO4 -、HPO4 2-HSO4 -、SO4 2-、NO3 -HCO3 -和CO3 2-。
用于制备式I、式II和式III的化合物的合成方案可以，例如，在以下参考文献中找到，其通过引用被整体并入本文。例如，Milburn et al.(US2006/0229265)以及Sauve etal(US 8,106,184)中描述了具有保护官能度和得到公认的离去基团的烟酰胺核糖甙和烟酰胺核糖甙的中间体，所述烟酰胺核糖甙和烟酰胺核糖甙的中间体可以被用于本发明的化合物的合成。例如，在Heckler et al.(US Patent 8,063,025)；Heckler et al.(USApplication 12/745,419)；Butler et al.(US Patent 8,318,682)；Cho et al.(USPatent 8,415,308)；Ross et al(US Application 13/732,725)；和Ross et al(USApplication 13/076,842)中可以找到式I的化合物所必需的中间体的合成方案和表征。例如，在Ross et al.(US Application 13/076,842)中可以找到对本发明的化合物的合成有用的保护基团和/或离去基团。
定义
除非另外定义，否则本文使用的全部技术术语和科学术语具有本公开领域的技术人员通常理解的含义。下列参考文献为技术人员提供了本公开中使用的许多术语的一般定义：Singleton et al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(2nded.1994)；The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker ed.,1988)；The Glossary of Genetics,5th Ed.,R.Rieger et al.(eds.),Springer Verlag(1991)；以及Hale&Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。除非另有说明，如本文所使用的，下列术语具有下文给出的含义。
在本公开中，“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“含有”和“具有”等可以具有美国专利法中归属于它们的含义，并且可以意为“包含(includes)”、“包含(including)”等；“基本上由...组成(consisting essentially of)”或“基本上由...组成(consists essentially)”同样具有归于美国专利法中的含义，并且该术语是开放式的，允许存在多于所叙述的含义，只要所叙述的含义的基本或新颖特征不会因存在多于所叙述的含义改变，但排除现有技术实施方案。
本文提供的范围被理解为范围内的所有值的简略的表达方式。例如，1到50的范围应理解为包含来自由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50组成的组中的任何数字、数字的组合或子范围。
如本文所使用的，短语“一(a)”或“一(an)”实体指一(个)种或更多(个)种该实体；例如，一化合物指一种或更多种化合物或者至少一种化合物。同样地，术语“一(a)”(或“一(an)”)、“一(个)种或更多(个)种”以及“至少一(个)种”在本文中可以可替换地使用。
除非特别声明或从上下文显而易见，如本文所使用的，术语“约”应理解为在本领域的正常公差范围内，例如在平均值的2个标准偏差内。约可以理解为规定值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％之内。除非上下文另有明确说明，否则本文提供的所有数值均由术语约修饰。
如本文所使用的，术语“可选的”或“可选地”意为随后描述的事件或情形可能发生但不需要发生，并且该描述包含其中事件或情形发生的情况和其中事件或情形不发生的情况。例如，“可选的键”意为所述键可能存在或可能不存在，并且所述描述包含单键、双键或三键。
术语“P*”意为磷原子是手性的并且其具有相应的Cahn-Ingold-Prelog名称“R”或“S”，所述“R”或“S”具有其公认的普遍的含义。
如本文所描述的，术语“经纯化的”指给定化合物的纯度。例如，当给定化合物是组合物的主要成分，即至少约50％w/w纯的，化合物是“经纯化的”。因此，“经纯化的”包含至少约50％w/w纯度，至少约60％w/w纯度，至少约70％w/w纯度，至少约80％w/w纯度，至少约85％w/w纯度，至少约90％w/w纯度，至少约92％w/w纯度，至少约94％w/w纯度，至少约96％w/w纯度，至少约97％w/w纯度，至少约98％w/w纯度，至少约99％w/w纯度，至少约99.5％w/w纯度，以及至少约99.9％w/w纯度，其中“大体上纯的”包含至少约97％w/w纯度，至少约98％w/w纯度，至少约99％w/w纯度，至少约99.5％w/w纯度，以及至少约99.9％w/w纯度。
如本文所描述的，术语“代谢物”指在施用至有需要的受试者后在体内产生的化合物。
术语“大体上无水的”意为物质含有至多10重量％的水，优选至多1重量％的水，更优选至多0.5重量％的水，并且最优选至多0.1重量％的水。
溶剂或反溶剂(如反应、结晶等或晶格和/或吸附溶剂中使用的)包含C1至C8醇、C2至C8醚，C3至C7酮、C3至C7酯、C1至C2氯烃、C2至C7腈、杂溶剂、C5至C12饱和烃，以及C6至C12芳族烃中的至少一个。
术语C1至C8醇指具有这样的数目的碳的直链/支链和/或环状/无环醇。C1至C8醇包含，但不限于，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、己醇和环己醇。
术语C2至C8醚指具有这样的数目的碳的直链/支链和/或环状/无环醚。C2至C8醚包含，但不限于，二甲醚、二乙醚、二异丙醚、二正丁醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃和二氧六环。
术语C3至C7酮指具有这样的数目的碳的直链/支链和/或环状/无环酮。C3至C7酮包含，但不限于，丙酮、甲基乙基酮、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、甲基丁基酮和环己酮。
术语C3至C7酯指具有这样的数目的碳的直链/支链和/或环状/无环酯。C3至C7酯包含，但不限于，乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸正丁酯等。
术语C1至C2氯烃指具有这样的数目的碳的氯烃。C1至C2氯烃包含，但不限于，氯仿、二氯甲烷(DCM)、四氯化碳、1,2-二氯乙烷和四氯乙烷。
C2至C7腈指具有这样的数目的碳的腈。C2至C7腈包含，但不限于，乙腈、丙腈等。
杂溶剂指有机化学中常用的溶剂，其包含，但不限于，二甘醇、二甘醇二甲醚(二甘醇二甲基醚)、1,2-二甲氧基-乙烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇、甘油、六甲基磷酰胺、六甲基磷三胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、硝基甲烷、吡啶、三乙胺和乙酸。
术语C5至C12饱和烃指直链/支链和/或环状/无环烃。C5至C12饱和烃包含，但不限于，正戊烷、石油醚(petroleum ether)(石油醚(ligroine))、正己烷、正庚烷、环己烷和环庚烷。
术语C6至C12芳族指具有作为其骨架的苯基基团的取代的和未被取代的烃。优选的烃包含苯、二甲苯、甲苯、氯苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯，其中更优选甲苯。
如本文中所使用的，术语“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”包含氯、溴、碘和氟。
术语“封端基团(blocking group)”指展现下列特征的化学基团。“基团”来源于“保护化合物”。对伯羟基的选择性超过仲羟基的基团可以在与氨基磷酸酯的稳定性一致的条件(pH 2-8)下被放上去并且赋予所得的产物显著不同的物理性质，从而允许更容易地分离3’-氨基磷酸酯-5’-新基团产物和未反应的期望化合物。基团必须以良好的收率选择性地反应，以产生对预计反应稳定的被保护的底物(参见Protective Groups in OrganicSynthesis,3rd ed.T.W.Greene and P.G.M.Wuts,John Wiley&Sons,New York,N.Y.,1999)。基团的实施例包含，但不限于：苯甲酰基、乙酰基、苯基取代的苯甲酰基、四氢吡喃基、三苯甲基、DMT(4,4'-二甲氧基三苯甲基)、MMT(4-单甲氧基三苯甲基)、三甲氧基三苯甲基、pixyl(9-苯基氧杂蒽-9-基)、thiopixyl(9-苯基硫杂蒽-9-基)或9-(对甲氧基苯基)黄嘌呤-9-基(MOX)等；C(O)-烷基、C(O)Ph、C(O)芳基、CH2O-烷基、CH2O-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基。缩醛(如MOM或THP等)是示例性的基团。到目前为止，氟化化合物也被预期其可以连接至化合物并且可以通过穿过氟固相萃取介质(FluoroFlashTM)被选择性地去除。具体实施例包含氟化三苯甲基类似物、1-[4-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基)苯基]-1,1-二苯基甲醇。三苯甲基的其他氟化类似物，BOC、FMOC、CBz等也被预期。磺酰氯(如对甲苯磺酰氯)可以在5'位上选择性地反应。酯可以选择性地形成，如乙酸酯和苯甲酸酯。二羧酸酐(如琥珀酸酐)及其衍生物可以被用于与游离羧酸产生酯键，这样的实施例包含但不限于乙二酰基、丙二酰基、琥珀酰基、戊二酰基、己二酰基、庚二酰基、辛二酰基、壬二酰基，癸二酰基、邻苯二甲酰基、间苯二甲酰基、对苯二甲酰基等。游离羧酸显著增加极性，并且也可以用作将反应产物提取到弱碱性水相(如碳酸氢钠溶液)中的手柄。氨基磷酸酯基团在酸性介质中相对稳定，因此也可以使用需要酸性反应条件的基团(如四氢吡喃基)。
来源于“保护化合物”的术语“保护基团”具有其普遍的和通常的含义，即至少一个保护基团或封端基团被结合至至少一个官能团(例如，-OH、--NH2等)，所述至少一个官能团允许至少一个其他官能团的化学修饰。保护基团的实施例包含，但不限于，苯甲酰基、乙酰基、苯基被取代的苯甲酰基、四氢吡喃基、三苯甲基、DMT(4,4'-二甲氧基三苯甲基)、MMT(4-单甲氧基三苯甲基)、三甲氧基三苯甲基、pixyl(9-苯基氧杂蒽-9-基)基团、thiopixyl(9-苯基硫杂蒽-9-基)或9-(对甲氧基苯基)黄嘌呤-9-基(MOX)等；C(O)-烷基、C(O)Ph、C(O)芳基、C(O)O(低级烷基)、C(O)O(低级亚烷基)芳基(例如，--C(O)OCH2Ph)、C(O)O-芳基、CH2O-烷基、CH2O-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基，以及包括至少一个硅原子的保护基团(如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、Si(低级烷基)2OSi(低级烷基)2OH(如--Si(iPr)2OSi(iPr)2OH)。
如本文中所使用的并且除非另外定义，术语“保护化合物”指含有“保护基团”并且能够与含有能够被保护的官能团的化合物反应的化合物。
如本文中所使用的，术语“离去基团”具有对技术人员相同的含义(AdvancedOrganic Chemistry:reactions,mechanisms and structure--Fourth Edition by JerryMarch,John Wiley and Sons Ed.；1992pages 351-357)，并且表示底物分子的一部分并且连接至底物分子的基团；在反应中，其中底物分子经历置换反应(与例如亲核试剂)，然后离去基团被置换。离去基团的实施例包含，但不限于，卤素(F、Cl、Br和I)，优选地Cl、Br或I；甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、乙酸酯、樟脑磺酸酯、芳基氧化物，以及用至少一个吸电子基团取代的芳基氧化物(例如，对硝基苯氧化物、2-氯苯氧化物、4-氯苯氧化物、2,4-二硝基苯氧化物、五氟苯氧化物等)，等。术语“吸电子基团”在本文中给予其普遍的含义。吸电子基团的实施例包含，但不限于，卤素、--NO2、--C(O)(低级烷基)、--C(O)(芳基)、--C(O)O(低级烷基)、--C(O)O(芳基)等。
如本文中所使用的，术语“碱性试剂”意为能够去除质子化羟基基团的化合物。碱性试剂的实施例包含，但不限于，(低级烷基)氧化物((低级烷基))OM)与醇溶剂组合，其中(低级烷基)氧化物包含，但不限于，MeO-、EtO-、nPrO-、iPrO-、tBuO-、iAmO-(异戊醚)等，并且其中M是碱金属阳离子(如Li+、Na+、K+等)。醇溶剂包含(低级烷基)OH(如，例如，MeOH、EtOH、nPrOH、iPrOH、tBuOH、iAmOH等)。非烷氧基碱也可以被使用，如氢化钠、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷锂、二异丙基氨基锂、氢化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、DBU、DBN和格氏试剂(如(低级烷基)Mg(卤素)，其包含但不限于MeMgCl、MeMgBr、tBuMgCl、tBuMgBr等)。
术语“碱”包含术语“碱性试剂”，并且意指能够去除质子化含质子的化合物的化合物，即布朗斯台德碱。除上述实施例之外，碱的实施例还包含，但不限于，吡啶、三甲吡啶、2,6-(低级烷基)-吡啶、二甲苯胺、咪唑、N-甲基-咪唑、吡唑、N-甲基-吡唑、三乙胺、二异丙基乙胺等。
术语“吸电子基团”被给予其普遍的含义。吸电子基团的实施例包含，但不限于，卤素(F、Cl、Br或I)、--NO2、--C(O)(低级烷基)、--C(O)(芳基)、--C(O)O(低级烷基)、--C(O)O(芳基)等。
如本文所描述的，术语“盐”指包括阳离子和阴离子的化合物，所述化合物可以通过质子接收部分的质子化作用和/或质子提供部分的去质子化作用产生。应当注意的是，质子接收部分的质子化作用造成阳离子种的形成，其中电荷通过生理学上的阴离子的存在来平衡，反之质子提供部分的去质子化作用造成阴离子种的形成，其中电荷通过生理学上的阳离子的存在来平衡。
短语“药学上可接受的盐”意为药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实施例包含，但不限于：(1)与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的；或与有机酸(如乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟乙基磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、水杨酸、已二烯二酸等)形成的酸加成盐或(2)与上文列出的无机酸中的任何一个的共轭碱形成的碱加成盐，其中所述共轭碱包括选自Na+、K+、Mg2+、Ca2+、NHgR”'4-g +中的阳离子组分，其中R”'是C1-3烷基，并且g是选自0、1、2、3或4中的数字。应当理解的是，对于药学上可接受的盐的全部参考包含同一酸加成盐的如本文所限定的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
术语“烷基”指含有1至30个碳原子的直链的或支链的、饱和的、单价的烃残基。术语“C1-M烷基”指包括1个至M个碳原子的烷基，其中M是具有下列数值中的一个的整数：2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。在某些实施方案中，烷基是C1-30烷基，如C1-22烷基，如C1-22烷基，如C1-15烷基，如C1-9烷基，并且进一步如C1-5烷基。术语“C1-4烷基”指含有1个至4个碳原子的烷基。术语“低级烷基”表示包括1个至6个碳原子的直链或支链烃残基。如本文中所使用的，“C1-20烷基”指包括1个至20个碳原子的烷基。如本文中所使用的，C1-10烷基指包括1个至10个碳原子的烷基。烷基基团的实施例包含，但不限于，低级烷基基团包含甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。术语(芳基)烷基或(杂芳基)烷基表明烷基基团分别可选地被芳基或杂芳基基团取代。
术语“C1-10卤代烷基”意为直链的或支链的、饱和的、单价的烃基，其中术语"烷基"如上定义，并且其中氢原子中的一个或更多个被同等地或不同地用卤素原子代替。优选地，所述卤素原子是氟原子。所述C1-10卤代烷基(特别是C1-3卤代烷基基团)是例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2氟乙基、2,2二氟乙基、2,2,2三氟乙基、五氟乙基、3,3,3三氟丙基或1,3二氟丙烷2基。
术语“烯基”指未被取代的烃链自由基，所述未被取代的烃链自由基具有从2个至10个碳原子，所述碳原子具有一个或两个烯双键，优选地一个烯双键。术语“C2-N烯基”指包括2个至N个碳原子的烯基，其中N是具有下列数值中的一个的整数：3、4、5、6、7、8、9或10。术语“C2-10烯基”指包括2个至10个碳原子的烯基。术语“C2-4烯基”指包括2个至4个碳原子的烯基。实施例包含，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。进一步的代表性的烯基基团包含，例如，乙烯基-、丙-2-烯基-、(E)-丙-1-烯基-、(Z)-丙-1-烯基-、异-丙烯基-、丁-3-烯基-、(E)-丁-2-烯基-、(Z)-丁-2-烯基-、(E)-丁-1-烯基-、(Z)-丁-1-烯基-、2-甲基丙-2-烯基-、1-甲基丙-2-烯基-、2-甲基丙-1-烯基-、(E)-1-甲基丙-1-烯基-、(Z)-1-甲基丙-1-烯基-、丁-1,3-二烯基-、戊-4-烯基-、(E)-戊-3-烯基-、(Z)-戊-3-烯基-、(E)-戊-2-烯基-、(Z)-戊-2-烯基-、(E)-戊-1-烯基-、(Z)-戊-1-烯基-、3-甲基丁-3-烯基-、2-甲基丁-3-烯基-、1-甲基丁-3-烯基-、3-甲基丁-2-烯基-、(E)-2-甲基丁-2-烯基-、(Z)-2-甲基丁-2-烯基-、(E)-1-甲基丁-2-烯基-、(Z)-1-甲基丁-2-烯基-、(E)-3-甲基丁-1-烯基-、(Z)-3-甲基丁-1-烯基-、(E)-2-甲基丁-1-烯基-、(Z)-2-甲基丁-1-烯基-、(E)-1-甲基丁-1-烯基-、(Z)-1-甲基丁-1-烯基-、1,1-二甲基丙-2-烯基-、1-乙基丙-1-烯基-、1-丙基乙烯基-、1-异丙基乙烯基-、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基-、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基-、戊-1,4-二烯基-、己-5-烯基-、(E)-己-4-烯基-、(Z)-己-4-烯基-、(E)-己-3-烯基-、(Z)-己-3-烯基-、(E)-己-2-烯基-、(Z)-己-2-烯基-、(E)-己-1-烯基-、(Z)-己-1-烯基-、4-甲基戊-4-烯基-、3-甲基戊-4-烯基-、2-甲基戊-4-烯基-、1-甲基戊-4-烯基-、4-甲基戊-3-烯基-、(E)-3-甲基戊-3-烯基-、(Z)-3-甲基戊-3-烯基-、(E)-2-甲基戊-3-烯基-、(Z)-2-甲基戊-3-烯基-、(E)-1-甲基戊-3-烯基-、(Z)-1-甲基戊-3-烯基-、(E)-4-甲基戊-2-烯基-、(Z)-4-甲基戊-2-烯基-、(E)-3-甲基戊-2-烯基-、(Z)-3-甲基戊-2-烯基-、(E)-2-甲基戊-2-烯基-、(Z)-2-甲基戊-2-烯基-、(E)-1-甲基戊-2-烯基-、(Z)-1-甲基戊-2-烯基-、(E)-4-甲基戊-1-烯基-、(Z)-4-甲基戊-1-烯基-、(E)-3-甲基戊-1-烯基-、(Z)-3-甲基戊-1-烯基-、(E)-2-甲基戊-1-烯基-、(Z)-2-甲基戊-1-烯基-、(E)-1-甲基戊-1-烯基-、(Z)-1-甲基戊-1-烯基-、3-乙基丁-3-烯基-、2-乙基丁-3-烯基-、1-乙基丁-3-烯基-、(E)-3-乙基丁-2-烯基-、(Z)-3-乙基丁-2-烯基-、(E)-2-乙基丁-2-烯基-、(Z)-2-乙基丁-2-烯基-、(E)-1-乙基丁-2-烯基-、(Z)-1-乙基丁-2-烯基-、(E)-3-乙基丁-1-烯基-、(Z)-3-乙基丁-1-烯基-、2-乙基丁-1-烯基-、(E)-1-乙基丁-1-烯基-、(Z)-1-乙基丁-1-烯基-、2-丙基丙-2-烯基-、1-丙基丙-2-烯基-、2-异丙基丙-2-烯基-、1-异丙基丙-2-烯基-、(E)-2-丙基丙-1-烯基-、(Z)-2-丙基丙-1-烯基-、(E)-1-丙基丙-1-烯基-、(Z)-1-丙基丙-1-烯基-、(E)-2-异丙基丙-1-烯基-、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基-、(E)-1-异丙基丙-1-烯基-、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基-、己-1,5-二烯基-和1-(1,1-二甲基乙基-)乙烯基-基团。特别地，所述基团是乙烯基-或丙-2-烯基-。
术语“C2-C6-炔基”意为直链的或支链的、单价的烃基，所述烃基含有一个或更多个三键，并且所述烃基含有2、3、4、5或6个碳原子，优选地2、3或4个碳原子(“C2-C4-炔基-”)或2个或3个碳原子(“C2-C3-炔基-”)。代表性的C2-C6-炔基-基团包含，例如，乙炔基-、丙-1-炔基-、丙-2-炔基-、丁-1-炔基-、丁-2-炔基-、丁-3-炔基-、戊-1-炔基-、戊-2-炔基、戊-3-炔基-、戊-4-炔基-、己-1-炔基-、己-2-炔基-、己-3-炔基-、己-4-炔基-、己-5-炔基-、1-甲基丙-2-炔基-、2-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-2-炔基-、3-甲基丁-1-炔基-、1-乙基丙-2-炔基-、3-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-4-炔基-、1-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-3-炔基-、1-甲基戊-3-炔基-、4-甲基戊-2-炔基-、1-甲基戊-2-炔基-、4-甲基戊-1-炔基-、3-甲基戊-1-炔基-、2-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-2-炔基-、1-丙基丙-2-炔基-、1-异丙基丙-2-炔基-、2,2-二甲基丁-3-炔基-、1,1-二甲基丁-3-炔基-、1,1-二甲基丁-2-炔基-和3,3-二甲基丁-1-炔基-基团。特别地，所述炔基-基团是乙炔基-、丙-1-炔基或丙-2-炔基-。
术语“低级烷氧基”意为直链的或支链的、饱和的、单价的式(C1-C6-烷基)-O-的基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基基团，或其异构体。
如本文中所使用的，并且除非另有规定，术语“芳基”指被取代的或未被取代的苯基(Ph)、联苯基或萘基，优选地术语芳基指被取代的或未被取代的苯基。如本领域技术人员已知的，芳基基团可以用一个或更多个不被保护的或根据需要被保护的部分取代，所述部分选自羟基、F、Cl、Br、I、氨基、烷氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯和膦酸酯，例如，如T.W.Greene and P.G.M.Wuts,"Protective Groups inOrganic Synthesis,"3rd ed.,John Wiley&Sons,1999中教导的。
如本文中所使用的，并且除非另有规定，术语“芳基氧化物”指被取代的或未被取代的苯氧化物(PhO--)、对苯基苯氧化物(p-Ph-PhO--)或萘氧化物，优选地术语芳基氧化物指被取代的或未被取代的苯氧化物。如本领域技术人员已知的，芳基氧化物基团可以用一个或更多个不被保护的或根据需要被保护的部分取代，所述部分选自羟基、F、Cl、Br、I、--C(O)(低级烷基)、--C(O)O(低级烷基)、氨基、烷氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯和膦酸酯，例如，如T.W.Greene and P.G.M.Wuts,"ProtectiveGroups in Organic Synthesis,"3rd ed.,John Wiley&Sons,1999中教导的。
术语“C3-C10-环烷基”意为饱和的单环的或双环的烃环，所述烃环含有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子(“C3-C10-环烷基-”)。所述C3-C10-环烷基-基团可以是，例如，单环烃环(例如，环丙基-、环丁基-、环戊基-、环己基-或环庚基-基团)或双环烃环(如十氢萘基-)。优选地，所述烃环是单环的并且含有3、4、5、6或7个碳原子(“C3-C7-环烷基-”)(例如，环丙基-、环丁基-、环戊基-、环己基-或环庚基-基团)，或3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基-”)(例如，环丙基-、环丁基-、环戊基-或环己基-基团)。
术语“杂环基”或“杂环烷基”意为饱和单环的或双环的烃环，所述烃环含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子，并且所述烃环含有1、2、3或4个杂原子，所述杂原子可以是相同的或不同的，所述杂原子优选地选自磷、氧、氮或硫，并且其中碳原子和杂原子总共合计达4、5、6、7、8、9或10个环原子，所述杂环烷基-基团经由碳原子或氮原子(如果存在的话)中的任何一个被连接到分子的其余部分是可能的。如下文所定义，“杂螺环烷基-”、“杂双环烷基-”和“桥连的杂环烷基-”也被包含在此定义的范围内。
优选地，4元至10元杂环烷基是单环的并且含有3、4、5或6个碳原子以及上述杂原子中的一个或两个，总共合计达4、5、6或7个环原子(“4元至7元单环杂环烷基-”)，或含有3、4或5个碳原子以及上述杂原子中的一个或两个，总共合计达4、5或6个环原子(“4元至6元单环杂环烷基”)，或含有3、4或5个碳原子以及上述杂原子中的一个或两个，总共合计达5或6个环原子(“5元至6元单环杂环烷基”)；所述杂环烷基-基团经由碳原子或氮原子(如果存在的话)中的任何一个连接到分子的其余部分是可能的。
示例性地，不限于此，例如，所述“单环杂环烷基”可以是4元环、“4元杂环烷基”，如氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基；或5元环、“5元杂环烷基”，如四氢呋喃基、二氧戊环基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基-或吡咯啉基-；或6元环、“6元杂环烷基”，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基或哌嗪基；或7元环、“7元杂环烷基”，如氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基或氧杂氮杂环庚烷基。
术语“杂芳基”意为单环的、双环的或三环的芳族环系，所述芳族环系具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5元至14元杂芳基”基团)，优选地5、6、9或10个环原子，并且所述芳族环系含有1、2、3或4个杂原子，所述杂原子可以是相同的或不同的，所述杂原子选自氧、氮和硫。所述杂芳基基团可以是5元杂芳基基团，如，例如，噻吩基-、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或6元杂芳基基团，如，例如，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；或苯并稠合的5元杂芳基基团，如，例如，苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基或异吲哚基；或苯并稠合的6元杂芳基基团，如，例如，喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基或喹喔啉基；或另一双环基团，如，例如，吲哚嗪基、嘌呤基或蝶啶基；或三环杂芳基基团，如，例如，咔唑基、吖啶基或吩嗪基。
优选地，“杂芳基-”是单环芳族环系，所述单环芳族环系具有5或6个环原子，并且所述单环芳族环系含有至少一个杂原子，所述杂原子可以是相同的或不同的(如果多于一个的话)，所述杂原子选自氧、氮和硫(“5元至6元单环杂芳基-”)，如，例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
通常，并且除非另有说明，所述杂芳基基团包含其全部可能的异构形式，例如，其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实施例，术语吡啶基包含吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；术语噻吩基包含噻吩-2-基和噻吩-3-基。此外，所述杂芳基基团可以经由碳原子或氮原子(如果适用的话)中的任何一个连接至分子的其余部分，例如，吡咯-1-基、吡唑-1-基或咪唑-1-基。
通常，并且除非另有说明，所述杂芳基或杂亚芳基基团包含其全部可能的异构形式，例如，关于分子的其余部分的连接点的互变异构体和位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制实施例，术语吡啶基包含吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或术语噻吩基包含噻吩-2-基和噻吩-3-基。
术语“可选地被取代的”意为取代基的数目可以等于或不同于零。除非另有说明，用与可以通过在任何可用的碳原子或氮原子上用非氢取代基代替氢原子而被容纳的非氢取代基一样多的可选的取代基取代可选地被取代的基团是可能的。通常，取代基的数量(当存在时)可能是1、2、3、4或5，特别是1、2或3。
除非另有规定，当根据本发明的化合物中的基团被取代时，所述基团用一个或多个取代基单取代或多取代是可能的。在本发明的范围内，重复出现的全部基团的含义彼此独立。用一个、两个、三个、四个或五个相同的或不同的取代基(特别是用一个、两个或三个取代基)取代根据本发明的化合物中的基团是可能的。
根据期望的各种取代基的位置和性质，本发明的化合物还可选地含有一个或更多个不对称中心。一个或更多个不对称碳原子存在于(R)或(S)构型中是可能的，其可以在单个不对称中心的情况下导致外消旋混合物，并且在多个不对称中心的情况下导致非对映异构体混合物。
优选的化合物是产生更期望的生物活性的化合物。本发明化合物的经分离的、纯的或部分经纯化的异构体和立体异构体或外消旋混合物或非对映异构体混合物也被包含在本发明的范围内。这样的材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术完成。
如果只有一种非对映异构体表现期望的生物活性，并且第二种非对映异构体是无活性的，则优选的异构体是产生更期望的生物活性的异构体。本发明的化合物的这些经分离的、纯的或部分经纯化的异构体或外消旋混合物也被包含在本发明的范围内。这样的材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术完成。
光学异构体可以通过根据常规方法拆分外消旋混合物获得，例如，通过使用光学活性的酸或碱形成非对映异构体盐或形成共价非对映异构体。适当的酸的实施例是酒石酸、二乙酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可以根据其物理和/或化学差异通过本领域已知的方法(例如，通过色谱法或分步结晶)被分离成其单独的非对映异构体。然后从经分离的非对映异构体盐析出光学活性的碱或酸。用于光学异构体的分离的不同方法涉及手性色谱法(例如，使用手性相的HPLC柱)的使用，所述手性色谱法的使用具有或不具有常规衍生，且被最优地选择以最大化对映异构体的分离。使用手性相的合适的HPLC柱是市场上可买到的(例如，在众多HPLC柱中，如由Daicel制造的那些，例如，Chiracel OD和Chiracel OJ)，其全部是常规可选择的。具有或不具有衍生化的酶促分离也是有用的。本发明的光学活性化合物同样可以通过利用光学活性原材料的手性合成、对映选择性催化反应和其他合适的方法获得。
为了区分不同类型的异构体彼此，参考IUPAC规则章节E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本发明包含本发明的化合物的全部可能的立体异构体(作为单个立体异构体，或作为所述立体异构体的任何比例的任何混合物)。例如，可以通过任何合适的方法(如色谱法，尤其是手性色谱法)实现本发明的化合物的单个立体异构体(例如，单个对映异构体或单个非对映异构体)的离析。
此外，本发明的化合物作为互变异构体存在是可能的。例如，含有作为杂芳基基团的吡唑部分的本发明的任何化合物例如可以作为1H互变异构体或2H互变异构体，或甚至以任何量的两种互变异构体的混合物存在，即：
本发明包含本发明的化合物的全部可能的互变异构体(作为单个互变异构体，或作为所述互变异构体的任何比例的任何混合物)。
此外，本发明的化合物可以作为N-氧化物存在，所述N-氧化物被定义为本发明化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包含全部这样的可能的N-氧化物。
本发明还包含本发明的化合物的有用的形式，如代谢物、水合物、溶剂化物、前体药物、盐(特别是药学上可接受的盐)，和/或共沉淀物。
本发明的化合物可以作为水合物或作为溶剂化物存在，其中本发明的化合物形成晶体，所述晶体含有，例如，作为化合物的晶格的结构元素的极性溶剂(特别是水、甲醇或乙醇)的分子。极性溶剂(特别是水)的分子可以与化合物的分子以化学计量比例或非化学计量比例存在。在化学计量溶剂化物(例如，水合物)的情况下，半-、(半-)、单-、一个半-、二-、三-、四-、五-等溶剂化物或水合物分别是可能的。本发明包含全部这样的水合物或溶剂化物。
此外，本发明的化合物以游离形式(例如，作为游离碱、或作为游离酸或作为两性离子)存在或以盐的形式存在是可能的。所述盐可以是任何盐(有机加成盐或无机加成盐，特别是任何药学上可接受的有机加成盐或无机加成盐)，所述盐通常用于药学中，或所述盐用于，例如，离析或纯化本发明的化合物。
术语“受试者”(施用对“受试者”是预期的)包含，但不限于，人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻成人、中年成人或老年成人))和/或其他灵长类动物(例如，食蟹猕猴、恒河猴)；哺乳动物，所述哺乳动物包含商业相关的哺乳动物，如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗；和/或鸟类，所述鸟类包含商业上相关的鸟类，如鸡、鸭、鹅、鹌鹑和/或火鸡。
此外，本发明还包含根据本发明的化合物的前体药物。术语“前体药物”指定化合物，所述化合物自身可以是生物活性的或无活性的，但是在其在体内的滞留时间期间被转化(例如，代谢地或水解地)成根据本发明的化合物。本文公开的化合物及其盐在生物系统中的衍生物(生物前体或前体药物)被本发明覆盖，所述衍生物被转化成式(I)、(II)或(III)的化合物或其盐。所述生物系统可以是，例如，哺乳动物生物体，优选人受试者。生物前体，例如，通过代谢过程被转化成式(I)的化合物或其盐。
术语“预防”包含化合物的使用，当在紊乱或病况的发作之前被施用时，在统计样本中，相对于未处理的对照样品，所述化合物降低经处理的样品中紊乱或病况的出现，或相对于未处理的对照样品，所述化合物延迟紊乱或病况的一个或更多个症状的发作，或降低紊乱或病况的一个或更多个症状的严重度。
术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”、“减轻”和“改善”在本文中可互换地使用。这些术语指用于获得有益的或期望的结果的方法，所述有益的或期望的结果包含，但不限于，治疗益处和/或预防益处。治疗益处意为正在治疗的潜在紊乱的根除或改善。此外，用与潜在紊乱有关的生理症状中的一种或更多种的根除或改善实现治疗益处，使得尽管患者仍可能患有潜在紊乱，但是在患者中观察到改善。为了预防益处，可以将药物化合物和/或组合物施用至处于发展特定疾病的风险中的患者，或施用至报告疾病的生理症状中的一种或更多种的患者，即使此疾病的诊断可能还未完成。
术语“剂型(preparation)”或“剂型(dosage form)”旨在包含活性化合物的固体和液体制剂，并且本领域技术人员将理解，活性成分可以依据期望的剂量和药代动力学参数，以不同的剂型存在。
如本文所使用的，术语“赋形剂”指被用于制备药物组合物，并且通常是安全的、无毒的，并且生物学上或其他方面均不是不期望的，并且包含对兽用药用途和人制药用途是可接受的赋形剂的化合物。
“烟酰胺”对应于下列结构，
是B-族维生素烟酸的两种主要形式之一。烟酸的另一主要形式是烟碱酸；然而，如本文详细讨论的，烟酰胺，而非烟碱酸，是在哺乳动物中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)生物合成的主要底物。烟酰胺(nicotinamide)，除了被称作尼克酰胺(niacinamide)，还被称作3-吡啶甲酰胺、吡啶-3-甲酰胺、烟碱酸酰胺、维生素B3和维生素PP。烟酰胺具有C6H6N2O的分子式并且其分子量是122.13道尔顿。烟酰胺可从多种途径商业获得。
“烟碱核糖甙”(NR)对应于下列结构，
如在例如美国专利8,106,184中所描述的被表征和合成。
“烟酰胺单核苷酸”(NMN)对应于下列结构，
是由在NAD生物合成途径中的烟酰胺产生(Nampt催化的反应)。NMN在NAD生物合成途径中进一步转化为NAD(Nmnat催化的反应)。烟酰胺单核苷酸(NMN)具有C11H15N2O8P的分子式和334.22的分子量。烟酰胺单核苷酸(NMN)可从如Sigma-Aldrich(St.Louis,Mo.)这样的来源商业获得。
“烟酰胺腺嘌呤二核苷酸”(NAD)对应于下列结构，
其产生自Nampt催化的烟酰胺到NMN的转化，以及Nmnat催化的NMN到NAD的后续转化。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)具有C21H27N7O14P2的分子式和663.43的分子量。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)可从如Sigma-Aldrich(St.Louis,Mo.)这样的来源商业获得。
疾病、紊乱和病况
在某些实施方案中，本发明涉及化合物和包括一种或更多种本文公开的化合物的组合物的使用，所述化合物和组合物通过烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶(Nmnat1)途径或NAD+生物合成的其他途径起作用，所述化合物和组合物在改善血浆脂质谱、中风的预防和/或延长寿命和健康中具有营养价值和/或治疗价值。其他实施方案涉及用于通过施用包括一种或更多种本文公开的化合物的组合物预防或治疗与烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶(Nmnatl)途径或NAD+生物合成的其他途径有关的疾病或病况的方法。通常具有改变的NAD+或其前体的水平，并且可以通过用包括一种或更多种本文公开的化合物的组合物补充膳食或治疗方案被预防或治疗的疾病或病况包含，但不限于，脂质紊乱(例如，血脂异常、血胆甾醇过多或高脂血症)、中风、I型糖尿病和II型糖尿病、心血管疾病以及与肥胖症有关的其他身体问题。
神经退行性疾病
轴突变性频繁发生在神经退行性疾病和外周神经病变中。在缓慢华勒变性(Wlds)小鼠中，横断的轴突的变性被烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)合成酶、烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶(Nmnatl)融合蛋白的过度表达延缓。在神经元培养中，Wld(s)和Nmnatl两者自身在预防轴突变性中是起作用的。
在受伤的、患病的或变性的神经细胞中，NAD+水平减少，并且预防此NAD+下降有效地保护神经细胞免于细胞死亡。参见，Araki&Milbrandt"Increased nuclear NAD+biosynthesis and SIRT1activation prevent axonal degeneration"Science.2004Aug.13；305(5686):1010-3和Wang et al.,"A local mechanism mediatesNAD-dependent protection of axon degeneration"J Cell Biol.170(3):349-55(2005)，其以引用方式被整体并入本文。由于本文公开的基于烟酰胺单核苷酸的化合物能够增加NAD+的胞内水平，因此这些化合物作为治疗补充剂或营养补充剂，在处理影响中枢神经系统和外周神经系统的损伤、疾病和紊乱是有用的，所述损伤、疾病和紊乱包含，但不限于，对神经细胞的创伤或损伤、损害神经细胞的疾病或病况以及神经退行性疾病或综合征。已经在例如，Stein et al.,“Expression of Nampt in Hippocampal and CorticalExcitatory Neurons Is Critical for Cognitive Function”The Journal ofNeuroscience 2014 34(17):5800-5815；和Stein et al.,“Specific ablation of Namptin adult neural stem cells recapitulates their functional defects duringaging”EMBO J.201433:1321-1340中讨论了增加的NAD+合成与神经损伤和疾病或病况中的有益结果之间的相关性。
下面描述了一些神经退行性疾病、神经退行性综合征、损害神经细胞的疾病和病况，以及对神经细胞的损伤。
特发性震颤(ET)是最常见的行动障碍。其是以缓慢进行的姿势性和/或运动性震颤为特征的综合征，通常影响两个上肢。
帕金森病(PD)是与黑质纹状体多巴胺能神经元的丧失相关的进行性神经退行性病症。
阿尔茨海默病(AD)是痴呆最常见的形式。其是一种与高龄密切相关的大脑的进行性的退化性疾病。随着时间推移，具有所述疾病的人丧失他们的思考和清晰地推理、判断状况、解决问题、专心、记住有用信息、照顾他们自己以及甚至说话的能力。许多神经退行性疾病(如阿尔兹海默病)在大脑中实行其生物学影响。能够通过血脑屏障(BBB)的本文公开的基于烟酰胺单核苷酸的化合物是优选的。
亨廷顿病(HD)是与在基底神经节和皮质层中神经元的特定子集中的与细胞丧失相关的不可治愈的、成人型、常染色体显性遗传病症。
共济失调被定义为无法保持正常的姿势和动作的平稳性。神经病学症状和病征(如癫痫和运动障碍(例如，肌张力障碍、舞蹈病))可能伴随共济失调。
紧张性精神分裂症是一种在显然醒着的人中对外界刺激明显无应答性的状态。
癫痫症被定义为以自发的、周期性的癫痫为特征的慢性病况；癫痫被定义为与短暂的超同步神经元放电相关的临床事件。
神经阻滞剂恶性综合征(NMS)指过高热、僵硬和自主调节异常的结合，其可以作为抗精神病药物的使用的严重并发症出现。
舞蹈病是一种无意识的异常运动，其以任何肢体的生硬的、简短的、不合拍的、非反复性的运动为特征，通常与非模式化的面部表情相关。妊娠舞蹈病(CG)是用于在怀孕期间出现的舞蹈病的术语。
皮质基底神经节变性(CBGD)临床特征包含进行性痴呆、类帕金森征和肢体失用症。中枢或外周神经系统通路功能障碍可以引起自主神经功能障碍。
肌张力障碍是持续的肌肉收缩的综合征，通常产生扭曲和重复的动作或异常的姿势。书写痉挛是特定任务的局灶性肌张力障碍的一种形式。
智力迟钝(MR)是一种智力能力显著受限的病况。发育性残疾描述限制个体执行如在特定社会环境中所期望的活动和任务的能力的病况。MR和发育性残疾时常作为大脑损伤的结果同时出现。
神经棘红细胞增多症是以运动障碍、性格改变、认知退化、轴突性神经病变和癫痫为特征的进行性神经疾病。大多数患者在所述疾病的过程的一些时间点在外周血涂片上有刺状红细胞增多症。
佩利措伊斯-梅茨巴赫病(PMD)和X-连锁痉挛性截瘫2型(SPG2)位于由同一基因(蛋白脂蛋白1(PLP1)基因)的突变引起的X-连锁疾病的临床表现的相反的两端，并且造成有缺陷的中枢神经系统(CNS)髓鞘化。临床病征通常包含眼球震颤、喘鸣、痉挛性四肢瘫痪、张力减退、认知损害、共济失调、震颤，以及在MRI扫描中的弥散性脑白质病的一些组合。
进行性核上性麻痹(PSP)，又名Steele-Richardson-Olszewski综合征，是一种影响认知、眼运动和姿态的神经退行性疾病。
纹状体黑质变性(SND)是一种代表多系统萎缩(MSA)的表现的神经退行性疾病。其他表现是夏-德综合征(例如，自主神经衰竭主导)和散发性橄榄体脑桥小脑变性(sOPCA，小脑主导)。
缺血性中风发生是由于大脑的部分的血液供给减少，引发缺血级联反应。如果剥夺氧气超过60到90秒，大脑组织停止运行，并且在几小时之后将遭受不可逆转的、可能导致组织死亡(即梗塞)的伤害。通过缩小血管腔导致血流减少，通过引起血管内的血凝块的形成，或通过释放大量经动脉粥样硬化斑块的分解的小栓子，动脉粥样硬化可以破坏血液供给。当栓子在循环系统的其他地方形成时，栓子性梗塞作为心房纤颤的后果，一般在心脏或者在颈动脉发生。这些中断，进入脑循环，然后进入并且阻塞大脑血管。
由于侧支循环，在受缺血影响的脑组织区域内存在一系列重症程度。因此，部分组织可能立刻死亡，而其他部分可能仅仅受伤害并且可能潜在地恢复。组织可以恢复的缺血区域被称为缺血暗影区。
当氧气或葡萄糖在缺血脑组织中变为耗尽的，高能磷酸酯化合物(如三磷酸腺苷(ATP))的产生失败，导致组织细胞存活所必需的能量依赖过程的失效。这引发一系列造成细胞损伤和死亡的相关的事件。这些包含可以进一步导致能量耗尽并且由于细胞凋亡可能触发细胞死亡的线粒体障碍。其他过程包含在脑细胞中导致电解质失衡的膜离子泵功能丧失。还有在过量的浓度下有毒性作用的兴奋性神经递质的释放。
脊髓损伤，或脊髓病变，是造成感觉和运动的丧失的脊髓紊乱。两类常见的脊髓损伤是：创伤：车祸、坠落、枪击、潜水事故等，和疾病：脊髓灰质炎、脊柱裂、肿瘤、弗里德赖希共济失调等。值得注意的是，脊髓并不必须被完全断裂以丧失功能。事实上，在脊髓损伤的大多数情况下，脊髓保持完整。
外伤性脑损伤(TBI)，也称颅内损伤，或仅仅头部损伤，发生在突发性创伤引起脑损伤时。TBI可以由闭合性头部损伤或贯穿性头部损伤造成，并且是获得性脑损伤(ABI)的两个子集之一。另一个子集是非外伤性脑损伤(例如，中风、脑膜炎、缺氧症)。大脑的可以被损害的部分包含大脑半球、小脑和脑干。根据对大脑的损伤程度，TBI的症状可以是轻微的、中等的或严重的。后果可以是从完全康复到永久残疾或死亡中的任何事情。昏迷也可以影响儿童的大脑。来自TBI的损伤可以是局灶性的，限定于大脑的某个区域，或者弥散性的，涉及大脑的不止一个区域。对大脑的弥散性创伤常常与脑震荡(响应于头部突然运动的大脑的震动)、弥散性轴突损伤或昏迷相关。局部损伤可以与神经行为表现、轻偏瘫或其他局灶性神经缺陷相关。
可以造成伤害的对大脑的另一损害是缺氧症。缺氧症是即使有充足的血液流向组织，其中存在对器官组织的氧气供给的缺乏的病况。低氧指氧气供给的减少，而非完全不存在氧气，并且如在脑肿胀的情况下所见的，局部缺血是不充足的血液供给。在任何这些情况下，没有充足的氧气，被称作缺血级联反应的生化级联反应被释放，并且大脑的细胞可以在几分钟内死亡。这类损伤通常在溺水受害者，在心脏病发作患者(特别是那些已经经历过心脏骤停的)，或在遭受大量失血的人中可见，所述大量失血来自由于循环性(低血容量性)休克，然后造成流向大脑的血液减少的其他损伤。
调节血糖浓度
本文提供用于调节哺乳动物中的血糖浓度的方法。如本文中所利用的，调节血糖浓度指与先前确定的水平相比，血糖浓度中的或血糖浓度的任何增加、减少和/或维持。
本发明的化合物可以向需要这样的治疗的哺乳动物施用。例如，哺乳动物可能需要血糖浓度中的增加。可替代地，哺乳动物可能需要血糖浓度中的减少。或者，哺乳动物可能需要维持血糖浓度高于、处于或低于特定水平或在特定范围内(例如，通过一系列增加和/或减少，或通过不增加或减少)。血糖浓度调节化合物也可以作为预防措施被施用至哺乳动物；也就是说，哺乳动物需要治疗以预防或延迟医学病况(如，例如，1型糖尿病或2型糖尿病)的出现或发作。
根据本文所描述的方法调节哺乳动物中血糖浓度(例如，通过向哺乳动物施用血糖调节量的本发明的化合物)的能力在各种并发病、疾病和/或病的治疗和/或预防中可以是有利的。例如，Yoshino et al.,“Nicotinamide mononucleotide,a key NAD+intermediate,treats the pathophysiology of diet-and age-induced diabetes”CellMetab.2011 14:528-536；和Garten,et al.,“Nampt:Linking NAD biology,metabolism,and cancer”Trends Endocrinol Metab.200920(3):130–138中描述了增加的NAD+水平对代谢疾病和病况的作用。通常，本发明可以被用于治疗可能直接地或者间接地被全身性NAD生物合成影响的各种急性、中期和慢性病况。
例如，血糖浓度的调节在医学病况(如脑缺血诱导的低血糖症、由例如儿童中的先天性胰岛素过多引起的低血糖脑损伤，和/或严重地降低血糖水平的其他病况)的治疗和/或预防中可以是有效的。可替代地，血糖浓度的调节在抵消胰岛素的过量注射，或不足的饮食或维生素摄入(例如，维生素B3缺乏(烟酸，其来源于烟碱酸和烟酰胺)可以导致糙皮病(典型的烟酸缺乏疾病，以双侧皮炎、腹泻和痴呆为特征))的影响中可以是有效的。
此外，血糖浓度的调节在低血糖症、高血糖症、糖耐量减低、空腹血糖受损，以及1型糖尿病和2型糖尿病的治疗和/或预防中可以是有效的。
根据本文所描述的方法的血糖浓度的调节在抵消血糖浓度减少药物(如对乙酰氨基酚、醇类、蛋白同化甾类、氯贝丁酯、丙吡胺、吉非贝齐、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、戊烷脒或磺酰脲药品(如格列吡嗪、格列本脲和格列美脲))的影响中也可以是有利的。
与NAD生物合成具有似乎可能的关系的其他病况(如痴呆)也可以通过血糖调节被有益地治疗和/或预防。参见，例如，Guest,et al.,“Changes in Oxidative Damage,Inflammation and[NAD(H)]with Age in Cerebrospinal Fluid”PLOS One.January 20149(1):e85335。
血糖浓度的增加、减少和/或维持可以，例如，通过高于、低于或在一个或更多个先前确定的水平之间的百分比被定量，或可以通过特定的血糖浓度或其范围被定量。
例如，血糖浓度可以增加至高于先前确定的水平至少约5％；至高于先前确定的水平至少约10％；至高于先前确定的水平至少约25％；至高于先前确定的水平至少约50％；至高于先前确定的水平至少约75％；至高于先前确定的水平至少约100％；至高于先前确定的水平至少约150％；或至高于先前确定的水平至少约200％。通过另一实施例，血糖浓度可以减少至低于先前确定的水平至少约5％；至低于先前确定的水平至少约10％；至低于先前确定的水平至少约25％；至低于先前确定的水平至少约50％；至低于先前确定的水平至少约75％；至低于先前确定的水平至少约100％；至低于先前确定的水平至少约150％；或至低于先前确定的水平至少约200％。通过又一实施例，血糖浓度可以维持(例如，通过一系列增加和/或减少，或通过不增加和/或减少)在比先前确定的水平大不超过约50％或小不超过约50％的浓度；例如，大不超过约40％或小不超过约40％；大不超过约30％或小不超过约30％；大不超过约20％或小不超过约20％；大不超过约10％或小不超过约10％；或大不超过约5％或小不超过约5％。
可替代地，血糖浓度可以维持(例如，通过一系列增加和/或减少，或通过不增加或减少)处于、高于或低于特定血糖浓度或在期望的血糖浓度范围内。例如，血糖浓度可以维持在大于约60mg/dL；大于约70mg/dL；大于约100mg/dL；大于约110mg/dL；或大于约125mg/dL的浓度。可替代地，血糖浓度可以维持在小于约200mg/dL；小于约175mg/dL；小于约150mg/dL；小于约125mg/dL；小于约110mg/dL；或小于约100mg/dL的浓度。通过另一实施例，血糖浓度可以维持在从约60mg/dL到约140mg/dL的浓度；从约90mg/dL到约130mg/dL；从约100mg/dL到约125mg/dL；或从约110mg/dL到约125mg/dL的浓度。
药物毒性
在一些实施方案中，本发明涉及基于烟酰胺单核苷酸的衍生物的使用以预防不利影响并且保护细胞免受毒性。毒性可以是辐射或外部化学物质对身体细胞的不利影响。毒素的实施例是药品、药物的滥用和辐射(如UV或X射线光)。辐射毒素和化学物质毒素两者都有可能损伤生物分子(如DNA)。此损伤通常通过外源性物质或其代谢物与生物分子的化学反应或间接地通过活性氧(例如，超氧化物、过氧化物、羟基自由基)的刺激生成发生。细胞中的修复系统切除和修复由毒素引起的损伤。
使用NAD+的酶在DNA修复过程中起作用。具体地，聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)(特别是PARP-1)被DNA链断裂激活并且影响DNA修复。PARP消耗NAD+作为腺苷二磷酸核糖(ADPR)供体，并且将聚(ADP-核糖)合成到核内蛋白(如组蛋白)和PARP本身上。尽管PARP活性便利DNA修复，但是PARP的过度激活可以引起细胞NAD+的显著损耗，从而导致细胞坏死。NAD+代谢对基因毒性的表观灵敏度导致对PARP的抑制作为改善细胞存活的手段的药理学研究。许多报道已经显示，PARP抑制增加经受基因毒性的细胞中的NAD+浓度，伴随着作为结果的细胞坏死的减少。参见，例如，Fang,et al.,Defective Mitophagy in XPA via PARP-1Hyperactivation and NAD+/SIRT1Reduction.Cell 2014 157:882–896。虽然如此，来自毒性的细胞死亡仍然发生，大概因为细胞能够完成被基因毒性激活的凋亡途径。因此，即使抑制PARP，显著的细胞死亡仍然是DNA/大分子损伤的后果。此结果表明，基因毒性中的NAD+代谢的改善在改善细胞存活中可以是部分有效的，但是调整细胞凋亡灵敏度的其他蛋白质(如去乙酰化酶)也可以在细胞对基因毒素的响应中起重要作用。
决定化学物质毒性和辐射毒性在组织中的影响的生理学机制和生化机制是复杂的，并且证据表明NAD+代谢是细胞应激反应途径的一个重要方面。例如，经由烟酰胺/烟酸单核苷酸(NMNAT)过表达的NAD+代谢的上调已经显示防止神经元轴突变性，并且在药理学上使用的烟酰胺最近已经显示在胎儿洒精综合征和胎儿局部缺血的模型中提供神经元保护。这样的保护作用可以归因于上调的NAD+生物合成，其增加在基因毒性应激期间经受损耗的可用NAD+库。NAD+的此消耗是由PARP酶介导的，所述PARP酶被DNA损伤激活并且可以耗尽细胞NAD+，从而导致坏死性死亡。可以和上调的NAD+生物合成配合的增强的细胞保护的另一机制是通过乙酰化酶调节的细胞保护转录程序的激活。
衰老/应激
在某些实施方案中，本发明提供通过将细胞与基于烟酰胺单核苷酸的衍生化合物接触延长细胞寿命、延长细胞增殖能力、延缓细胞衰老、促进细胞存活、延迟细胞中的细胞衰老、模拟卡路里限制的效果、增加细胞对应激的抵抗力或预防细胞凋亡的方法。最近的研究已经证明了NAD+在衰老过程中以及年龄相关的疾病和病况中所起的作用。参见，例如，Imai,et al.,“NAD+and sirtuins in aging and disease”Trends in Cell Biol.201424(8):464-471；和Gomes,et al.“Declining NAD+Induces a Pseudohypoxic StateDisrupting Nuclear-Mitochondrial Communication during Aging”Cell 2013 155:1624–1638。
本文所描述的方法可以被用于增加细胞(特别是原代细胞(例如，从生物体(例如，人)获得的细胞)在离体细胞培养物中可以保持存活的时间量。胚胎干(ES)细胞和多能细胞以及由其分化的细胞也可以用基于烟酰胺单核苷酸的化合物或衍生的化合物处理，以使细胞或其后代在培养物中保持较长的一段时间。这样的细胞还可以用于移植入受试者，例如，在离体修饰之后。
在某些实施方案中，意图长时间保存的细胞可以用基于烟酰胺单核苷酸的衍生化合物处理。细胞可以在悬浮液(例如，血细胞、血清、生物生长培养基等)中或受试者中的组织或器官中。例如，为了输血目的而从个体收集的血液可以用基于烟酰胺单核苷酸的衍生化合物处理以使血细胞保存较长的一段时间。此外，用于法医目的的血液也可以使用基于烟酰胺单核苷酸的衍生化合物被保存。可以被治疗以延长其寿命或防止细胞凋亡的其它细胞包含用于消耗的细胞，例如，来自非人哺乳动物的细胞(如肉)或植物细胞(如蔬菜)。
基于烟酰胺单核苷酸的衍生化合物还可以在哺乳动物、植物、昆虫或微生物的发育和生长阶段被应用，以便例如改变、推迟或加速发育和/或生长过程。
在某些实施方案中，基于烟酰胺单核苷酸的衍生化合物可以用于处理对移植或细胞治疗有用的细胞，所述移植或细胞治疗包含，例如，实体组织移植、器官移植、细胞悬液、干细胞、骨髓细胞等。细胞或组织可以是自体移植物、同种异体移植物、同种同基因移值物或异种移植物。在施用/植入受试者内之前、与施用/植入受试者内同时和/或在施用/植入受试者内后，可以用基于烟酰胺单核苷酸的衍生化合物处理细胞或组织。细胞或组织可以在从供体个体移除细胞之前、在从供体个体移除细胞或组织之后离体，或在植入受体内后进行处理。例如，供体个体或受体个体可以用基于烟酰胺单核苷酸的衍生化合物系统性地处理，或可以具有用基于烟酰胺单核苷酸的衍生化合物局部处理的细胞/组织的子集。在某些实施方案中，细胞或组织(或供体个体/受体个体)可以附加地用对延长移植物存活有用的另一治疗剂(例如，免疫抑制剂、细胞活素、血管生成因子等)处理。
在某些实施方案中，细胞可以用增加体内NAD+的水平的基于烟酰胺单核苷酸的衍生化合物处理，例如，以增加其寿命或预防细胞凋亡。例如，通过用增加胞内NAD+水平的基于烟酰胺单核苷酸的衍生化合物处理皮肤或上皮细胞，可以保护皮肤免受衰老(例如，产生皱纹、弹性损失等)。在示例性实施方案中，皮肤与药物组合物或化妆品组合物接触，所述药物组合物或化妆品组合物包括增加胞内NAD+水平的基于烟酰胺单核苷酸的衍生化合物。可以按照本文所描述的方法治疗的示例性皮肤病或皮肤病况包含与炎症、阳光损伤或自然衰老有关的或由炎症、阳光损伤或自然衰老引起的紊乱或疾病。例如，组合物发现在接触性皮炎(包含刺激性接触性皮炎和变应性接触性皮炎)、特应性皮炎(也称为变应性湿疹)、光化性角化病、角质化紊乱(包含湿疹)、大疱性表皮松解疾病(包含天疱疮)、剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、红斑(包含多形红斑和结节性红斑)、由太阳或其他光源引起的损伤、盘状红斑狼疮、皮肌炎、银屑病、皮肤癌和自然衰老的影响的预防或治疗中有效用。在其他实施方案中，增加胞内NAD+水平的基于烟酰胺单核苷酸的衍生化合物可以用于治疗伤口和/或烧伤以促进愈合，所述烧伤包含，例如，一度、二度或三度烧伤和/或热烧伤、化学烧伤和电烧伤。如在本文中进一步描述的，在有效实现期望结果的剂量方案的范围内，制剂可以作为软膏、洗液、乳膏、微乳剂、凝胶剂、溶液剂等局部施用至皮肤或粘膜组织。
包括一种或更多种增加胞内NAD+水平的基于烟酰胺单核苷酸的衍生化合物的局部制剂也可以用作预防性(例如，化学预防)组合物。当用于化学预防方法时，易感皮肤在特定个体中的任何可见病况之前被处理。
在某些实施方案中，增加胞内NAD+水平的基于烟酰胺单核苷酸的衍生化合物可以用于在受试者中治疗或预防由细胞衰老诱导或加剧的疾病或病况；用于减少受试者衰老速率的方法，例如，在衰老开始后；用于延长受试者的寿命的方法；用于治疗或预防与寿命有关的疾病或病况的方法；用于治疗或预防与细胞增殖能力有关的疾病或病况的方法；以及用于治疗或预防由细胞损伤或死亡导致的疾病或病况的方法。在某些实施方案中，方法不通过减少缩短受试者寿命的疾病的发生率起作用。在某些实施方案中，方法不通过降低由疾病(如癌症)引起的致死率起作用。
在某些实施方案中，增加胞内NAD+水平的基于烟酰胺单核苷酸的衍生化合物可以被施用至受试者，以便普遍地增加其细胞的寿命并且保护其细胞抵抗应激和/或抵抗细胞凋亡。用本文所描述的化合物治疗受试者可以类似于使受试者经受刺激作用，即，有益于生物体并且可以延长其寿命的适度应激。
增加胞内NAD+水平的基于烟酰胺单核苷酸的衍生化合物也可以被施用至受试者用于治疗与细胞死亡有关的疾病(例如，慢性疾病)，以便保护细胞免受细胞死亡。示例性疾病包含与神经细胞死亡、神经元功能障碍或肌细胞死亡或功能障碍相关的疾病(如帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化和肌营养不良)；AIDS；暴发型肝炎；与脑的变性有关的疾病(如克-雅病、色素性视网膜炎和小脑变性)；脊髓发育不良(如再生障碍性贫血)；缺血性疾病(如心肌梗死和中风)；肝病(如酒精性肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)；关节疾病(如骨关节炎)；动脉粥样硬化；脱发；由于UV光对皮肤的损害；扁平苔藓；皮肤萎缩；白内障；和移植排斥。细胞死亡还可以由手术、药物疗法、化学物质暴露或辐射暴露引起。
增加胞内NAD+水平的基于烟酰胺单核苷酸的衍生化合物也可以被施用至患有急性疾病(例如，对器官或组织的损伤)的受试者(例如，患有中风或心肌梗死的受试者或患有脊髓损伤的受试者)。增加胞内NAD+水平的基于烟酰胺单核苷酸的衍生化合物也可以用于修复酒精性肝脏。
心血管疾病
在某些实施方案中，本发明提供通过向有需要的受试者施用增加胞内NAD+水平的基于烟酰胺单核苷酸的衍生化合物用于治疗和/或预防心血管疾病的方法。在一些研究(如Borradaile,et al.,“NAD+,Sirtuins,and Cardiovascular Disease”CurrentPharmaceutical Design 2016 15(1):110-117)中已经描述了NAD+在治疗心血管疾病中的益处。
可以通过增加胞内NAD+水平的基于烟酰胺单核苷酸的衍生化合物治疗或预防的心血管疾病包含心肌病或心肌炎；如特发性心肌病、代谢性心肌病、酒精性心肌病、药物性心肌病、缺血性心肌病和高血压性心肌病。使用本文所描述的化合物和方法也可治疗的或可预防的是主要血管(如主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑血管动脉、肾动脉、髂动脉、股动脉和腘动脉)的动脉粥样硬化疾病(大血管疾病)。可以治疗或预防的其他血管疾病包含与血小板凝聚、视网膜小动脉、肾小球小动脉、神经滋养血管、心脏小动脉以及与眼睛、肾、心脏和中枢神经系统和外周神经系统的有关毛细血管床相关的血管疾病。
可以用增加胞内NAD+水平的基于烟酰胺单核苷酸的衍生化合物治疗的其他紊乱包含例如冠状动脉介入后的再狭窄和与高密度和低密度胆固醇的异常水平相关的紊乱。
昼夜节律
昼夜节律钟由转录-翻译反馈环编码，所述转录-翻译反馈环使行为和代谢与光暗周期同步。已经出乎意料地发现，哺乳动物NAD+生物合成中的限速酶、烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)和NAD+的水平都显示由小鼠中的核心时钟机制调节的昼夜节律振荡。NAMPT的抑制通过释放来自SIRT1的抑制的CLOCK:BMAL1促进时钟基因Per2的振荡。反过来，昼夜节律转录因子CLOCK结合到并且上调Nampt，从而完成涉及NAMPT/NAD+和SIRT1/CLOCK:BMAL1的反馈环。参见，例如，Ramsey et al.,“Circadian clock feedback cycle through NAMPT-mediated NAD+biosynthesis”Science 2009 324:651-654。
因此，NAMPT介导的NAD+生物合成的周期性变化表明其影响生理周期以及可能地睡眠-觉醒和禁食-进食周期。不受单一理论的约束，据信NAD+通过SIRT1活性的控制用作为对环境信号的响应的节律调节的关键“代谢振荡器”。本文公开的化合物可以用于通过NAMPT介导的NAD+生物合成和/或哺乳动物中代谢周期、生理周期和昼夜节律周期的时间耦合下的途径影响昼夜节律反馈环。
对涉及NAMPT/NAD+-SIRT1/CLOCK:BMAL1的调节途径的认识对于理解生理周期和行为周期如何与环境光暗周期协调具有广泛的影响。例如，在睡眠期间，当动物正常静止和禁食时，NAMPT的水平稳定地增加，在觉醒期开始时达到峰值，并且与进食一致。作为NAMPT增加的结果，NAD+上升以刺激SIRT1，SIRT1在肝脏中协调适当的代谢反应，涉及从分解代谢途径转换到合成代谢途径。
在某些实施方案中，本发明提供用于调节哺乳动物的核心时钟机制(有时也称为昼夜节律钟)，从而影响行为、活性和/或生物功能的方法，所述行为、活性和/或生物功能发生在昼间或昼夜节律周期中或受昼间或昼夜节律周期的影响，并且所述行为、活性和/或生物功能至少部分通过昼夜节律钟调节。通常，方法涉及向需要调节昼夜节律钟的患者或哺乳动物施用治疗量或预防量的昼夜节律钟调节化合物。
本文公开的治疗方法通常指向调节昼夜节律钟的方法，从而调节或影响生物功能，所述生物功能通过昼夜节律钟的活性调节(有时也被认为被影响、附属于或被介导)。通常，这些生物功能显示活性和无活性的模式，所述模式通常大约每24小时重复，在24小时期间在“活性的”状态和“无活性的”状态之间振荡。
因此，本发明提供通过向有需要的哺乳动物施用昼夜节律钟调节化合物来调节昼夜节律钟的活性的方法。通常，昼夜节律钟的活性调节是CLOCK:BMAL1的调节的结果，其根据本发明的方法通过调节SIRT1的活性实现。SIRT1的活性通常根据本发明的方法通过施用昼夜节律钟调节化合物调节，并且在某些实施方案中通过施用影响NAD+途径的化合物调节。因此，昼夜节律钟的调节容许由昼夜节律钟介导的活性的调节。
根据本发明，通过施用昼夜节律钟调节化合物，昼夜节律钟的活性可以增加、减少或维持。相应地，由昼夜节律钟的活性调节的生物功能(有时也称为生物活性)也可以增加、减少或维持。此外，这些生物功能也可以是时移的；也就是说，通常发生在特定时期期间(如例如，在日间或白昼时间期间(有时也称为光周期)或在黑夜或夜间时间期间(有时也称为黑暗周期))的活动可以被转换，使得活动反而分别在黑暗周期或光周期期间发生。
通常受昼夜节律钟的活性影响的许多生物功能中的任何一种可以通过本发明的方法调节。因此，本发明的方法可以用于治疗由例如，昼夜节律钟的不规则的、不充分的或病理的功能所致的紊乱或疾病状态。类似地，本发明的方法可以用于治疗由外部因素引起的紊乱或症状学，所述外部因素影响昼夜节律钟的适当的功能或活性，或所述外部因素需要时钟的“重置”。例如，向患有代谢紊乱的患者施用昼夜节律钟调节化合物不仅在患者的血清NMN或NAD水平增加时提供治疗益处，而且当在患者中观察到关于伴随代谢紊乱的其他紊乱(像体重减轻或体重增加)改善时提供治疗益处。在一些治疗方案中，本发明的昼夜节律钟调节化合物可以被施用至处于发展如本文中描述的紊乱的风险的患者，或施用至报告这样的紊乱的生理症状中的一种或更多种的患者，即使代谢紊乱的诊断可能还未完成。
可以根据本发明的方法治疗的紊乱、疾病状态或症状学的实施例包含，但不限于，行进到或穿过一个或更多个时区、工作班次中的变化、夜班工作或由例如怀孕或任何种类的药品的施用引起的哺乳动物身体状况的变化。因此，本发明的方法可以用于治疗或预防紊乱、紊乱的症状或由外部因素引起的症状。这样的紊乱和症状可以包含，例如，代谢紊乱，如不适当的进食和禁食周期的循环或时间选择、高血糖症、低血糖症或糖尿病；睡眠障碍，如失眠、睡眠相位前移症候群、睡眠相位后移症候群、不一致的睡眠/觉醒周期或发作性睡病，或改善患有过度嗜睡的个体的觉醒；以及由外部因素引起的症状，如行进到或穿过一个或更多个时区(时差综合症)、转入或转出夏令时间、工作班次或夜班工作中的变化、怀孕或正在服用用于无关的疾病或紊乱的药物。
相应地，在某些实施方案中，本发明指向调节哺乳动物中的生物功能的方法，所述功能受昼夜节律钟的影响。方法包括向哺乳动物施用治疗性或预防性(有时也称为昼夜节律钟调节)量的昼夜节律钟调节化合物。生物功能可以是，例如，本文所描述的生物功能中的任何一种。在某些实施方案中，本发明包括治疗哺乳动物中的代谢紊乱的方法，并且包括向哺乳动物施用治疗量或预防量的昼夜节律钟调节化合物。在其他实施方案中，本发明包括治疗由昼夜节律钟的功能介导的哺乳动物中的紊乱的方法，并且包括向哺乳动物施用治疗量或预防量的昼夜节律钟调节化合物。根据这些实施方案中的任何一个，昼夜节律钟调节化合物可以是，例如，烟酰胺、烟酰胺单核苷酸(NMN)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)；其盐和前体药物；烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)；及其组合，如下文更详细描述的。在其他实施方案中，昼夜节律钟调节化合物可以是上列化合物中的任何一种的拮抗剂，从而要求与烟酰胺、烟酰胺单核苷酸(NMN)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)；其盐和前体药物；烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)；及其组合的效果相反的效果。
在某些实施方案中，本发明指向调节哺乳动物的代谢活性的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗量的昼夜节律钟调节化合物。在某些实施方案中，哺乳动物的代谢活性增加。在其他实施方案中,代谢活性减少。在又一其他实施方案中，哺乳动物的代谢活性维持在期望的水平，从而预防活性/无活性中的波动。在又一其他实施方案中，使代谢活性发生在光周期中(与其在黑暗周期中的典型发生相反)。在其他实施方案中，使代谢活性发生在黑暗周期中(与其在光周期中的典型发生相反)。在某些实施方案中，昼夜节律钟调节化合物被施用至哺乳动物，以便增加肝脏的合成代谢活性(例如，增加肝脏代谢途径的活性或将肝脏活性从分解代谢转变或转换为合成代谢)。在其他实施方案中，昼夜节律钟调节化合物被施用至哺乳动物，以便增加肝脏的分解代谢活性(例如，减少代谢过程的活性)。
线粒体疾病和代谢效应
除调节昼夜节律并且保护神经细胞免于细胞死亡之外，去乙酰化酶(如SIRT3、SIRT4和SIRT5)也在线粒体中被发现。SIRT3在代谢活性组织中以高水平表达。SIRT3的调整具有用于肌细胞的各种生理应用，所述生理应用包含模拟卡路里限制或运动、增加线粒体生物发生或代谢、使细胞对葡萄糖摄取敏感、增加脂肪酸氧化和减少活性氧。此外，本文证明SIRT3参与在基因毒性应激期间促进细胞存活。因此，SIRT3水平的调整也在介导细胞存活中具有应用。
增加肌细胞中SIRT3的蛋白质水平或活性水平可以模拟卡路里限制或运动的益处。在一些实施方案中，本发明涉及通过使肌细胞与增加细胞中SIRT3的蛋白质水平或活性水平的药剂IS接触用于增加线粒体生物发生或代谢或用于提高肌细胞中的线粒体活性/耐久性的方法。在一些实施方案中，本发明涉及通过使肌细胞与增加细胞中SIRT3的蛋白质水平或活性水平的药剂接触用于使肌细胞对葡萄糖摄取敏化的方法。本发明进一步的实施方案涉及通过使肌细胞与提高细胞中SIRT3的蛋白质水平或活性水平的药剂接触用于增加肌细胞中的脂肪酸氧化的方法。本发明的一些实施方案涉及通过使肌细胞与增加细胞中SIRT3的蛋白质水平或活性水平的药剂接触用于减少肌细胞中的活性氧(ROS)的方法。
增加SIRT3的水平有益于许多受线粒体内代谢影响的疾病和紊乱。增加SIRT3在任何需要其肌肉(例如，其平滑肌或心肌或其肌细胞)中的一种或更多种的代谢活化的受试者中可以是有用的。受试者可以是具有恶病质或肌肉萎缩的受试者。
增加SIRT3也可以用于增加或维持体温，例如，在体温过低的受试者中。可替代地，抑制SIRT3可以用于降低体温,例如，在具有发烧或体温过高的受试者中。
通常，SIRT3的激活可以用于刺激任何类型的肌肉(例如，肠或消化系统或泌尿道的肌肉)的代谢，并且从而可以用于控制肠运动(如便秘和失禁)。
其中将对增加SIRT3有用的其他实施方案包含肌肉的修复，如在手术或事故之后，肌肉质量的增加；以及运动表现的增加。
因此，本发明提供方法，其中通过使一个或更多个肌细胞与增加细胞中SIRT3的蛋白质水平或活性水平的药剂接触产生有益效果。这些方法有效地便利、增加或刺激下列中的一种或更多种：模拟肌细胞中的卡路里限制或运动的益处、增加线粒体生物发生或代谢、增加肌细胞中的线粒体活性和/或耐久性、使肌细胞对葡萄糖摄取敏化、增加肌细胞中的脂肪酸氧化、减少肌细胞中的活性氧(ROS)、增加肌细胞中的PGC-1a和/或ucp3和/或GLUT4表达、以及激活肌细胞中的AMP激活的蛋白激酶(AMPK)。
根据本发明可以接触各种类型的肌细胞。在一些实施方案中，肌细胞是骨骼肌细胞。在某些实施方案中，肌细胞是慢肌细胞，如比目鱼肌细胞。在一些实施方案中，本发明的方法包含向需要这样的治疗的受试者施用增加受试者细胞中的SIRT3的蛋白质水平或活性水平的药剂。
接触的细胞或在上述方法中治疗的受试者优选地是需要SIRT3蛋白水平或活性水平增加的细胞。在某些实施方案中，细胞是受试者的患病细胞。
还提供用于在受试者中调节骨骼肌代谢或骨骼肌能量体内平衡的方法。在这样的方法中，调整受试者中的SIRT3的蛋白质水平或活性水平的药剂，即本文所描述的SIRT3调节剂被施用至有需要的受试者。
还提供用于增加受试者的肌细胞或肌肉中的SIRT3的蛋白质水平的方法。这样的方法包含使细胞或受试者经受热量限制或禁食，或向有需要的受试者施用增加肌细胞中的SIRT3的蛋白质水平或活性水平的药剂。在其中这样的方法有用的疾病、紊乱和病况包含线粒体疾病、代谢紊乱、神经障碍、肌肉失常、心血管疾病和过重或肥胖症。具体的代谢紊乱、疾病或病况包含胰岛素耐受性、糖尿病、糖尿病相关病况或紊乱、内皮功能紊乱、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性肝脏脂肪变性(NASH)或代谢综合征。其他代谢紊乱对技术人员将是已知的。
可以治疗的线粒体疾病包含显示由细胞中线粒体功能障碍引起的各种症状的疾病。线粒体疾病可以通过生化异常、临床症状或DNA异常类型以各种方式分类。命名为KSS(慢性进行性眼外肌麻痹)、MERRF(与破碎红纤维病有关的肌阵挛性癫痫症；福原综合征)、MELAS、利伯病、利氏脑病和皮尔森病的类型是众所周知的。其中，MELAS是一种主要表现为中风样发作的类型，占整体的30％或更多，并且被认为是线粒体疾病中最常见的类型。
视网膜疾病和紊乱
感光器神经元细胞死亡和视力可以通过NMN施用被救护。在某些实施方案中，烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)介导的NAD生物合成可以在视杆细胞和/或视锥细胞PR神经元存活中起作用。在某些实施方案中，减少的NAD水平可以引起PR神经元中的线粒体功能受损、TCA循环代谢物的改变，并且可以导致细胞死亡和失明。
删除NAMPT可以导致感光器死亡、正常视网膜结构和功能丧失，以及视力丧失。在一些情况下，可以用NMNT(一种NAMPT酶促反应产物)的补充逆转对感光器神经元及其功能的损伤。本文公开了施用NMN以修复视网膜中的NAD水平的方法。在一些实施方案中，NMN补充可以是对于许多视网膜退行性疾病有效的治疗干预。
本文提供通过向受试者施用NMN治疗、预防和降低与感光器功能障碍有关的疾病的风险的方法，所述疾病包含，不限于，年龄相关的黄斑变性(AMD)、遗传性和获得性视网膜疾病(如，不限于色素性视网膜炎(RP)、视杆细胞和视锥细胞营养不良，以及先天性利伯氏黑蒙(LCA))。在某些实施方案中，NMN施用可以是对于孤儿视网膜退行性疾病的预防和/或治疗有效的干预，所述疾病包含但不限于视杆细胞营养不良、视锥细胞营养不良、色素性视网膜炎、其他遗传性视网膜变性、先天性利伯氏黑蒙(LCA)和获得性视网膜变性(如，但不限于，年龄相关的黄斑变性、视网膜脱落后的感光器变性)。
在一些实施方案中，这些方法可以包括向受试者施用药学上有效量的烟酰胺单核苷酸(NMN)。在一些实施方案中，药学上有效量的烟酰胺单核苷酸(NMN)可以是对于增加视网膜NAD水平有效的量。
本文公开了在受试者中治疗黄斑变性的方法。在一些实施方案中，方法包含在受试者中治疗异常的视网膜NAD水平(包含异常低的视网膜NAD水平)。这些方法包括向受试者施用NMN。在一些实施方案中，方法包含在受试者中治疗视网膜变性。在一些实施方案中，方法包含在受试者中治疗感光器损伤。在一些实施方案中，方法包含在受试者中治疗感光器变性。
在一些实施方案中，方法包含在受试者中治疗与视网膜变性有关的视力丧失。在一些实施方案中，方法包含在受试者中治疗异常的视网膜结构。在一些实施方案中，方法包含在受试者中增加视网膜NAD水平。
在一些实施方案中，方法包含在受试者中降低发展黄斑变性的风险。在一些实施方案中，方法包含在受试者中降低发展异常的视网膜NAD水平的风险。在一些实施方案中，方法包含在受试者中降低发展视网膜变性的风险。在一些实施方案中，方法包含在受试者中降低发展感光器损伤/变性的风险。在一些实施方案中，方法包含在受试者中降低发展与视网膜变性有关的视力丧失的风险。在一些实施方案中，方法包含在受试者中降低发展异常的视网膜结构的风险。
在一些实施方案中，方法包含在受试者中治疗视网膜疾病。在一些实施方案中，可以通过施用NMN治疗的视网膜疾病可以是色素性视网膜炎(RP)、先天性利伯氏黑蒙(LCA)、视杆细胞营养不良、视锥细胞营养不良、视杆细胞-视锥细胞营养不良、视锥细胞-视杆细胞营养不良、年龄相关的黄斑变性、视网膜脱落后的感光器变性或其组合。
药物制剂
本发明的化合物用常规载体和可以按常规选择的赋形剂配制。片剂可以含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水相制剂以无菌形式制备，并且当预期通过非口腔施用递送时，通常将是等渗的。所有制剂将可选地含有赋形剂，如在“Handbook of PharmaceuticalExcipients”(1986)中所陈述的那些。赋形剂包含抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂(如EDTA)、碳水化合物(如葡聚糖、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等)。制剂的pH可以在从约3至约11的范围，但通常是约7至约10。
虽然单独施用活性成分是可能的，但是可能优选的是以药物制剂呈现它们。本发明的用于兽用和用于人用的制剂两者均包括至少一种如上文所定义的活性成分，连同一种或更多种其的可接受的载体，以及可选地其他治疗成分。一种或多种载体必须从与制剂的其他成分相容的意义上说是“可接受的”，并且对其受体生理上无害。
所述制剂包含适合于前述施用途径的那些。制剂可以以单位剂量形式方便地呈现，并且可以通过制药领域中公知的任何方法制备。技术和配方通常在Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.)可发现。这样的方法包含将活性成分与构成一种或更多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体、或精细分碎的固体载体、或两者均匀地且密切地结合，并且然后成形产物(如果需要的话)以制备制剂。
适用于口腔施用的本发明的制剂可以以离散单元，如各自含有预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂；所述活性成分为粉剂或颗粒剂；为在水相或非水相液体中的溶液或混悬剂；或为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂呈现。活性成分还可以以丸剂、药糖剂或糊剂施用。
片剂通过可选地用一种或更多种辅助成分压缩或模塑制作。压缩片剂可以通过在合适的机器中压缩处于自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分制备，所述活性成分可选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模塑片剂可以通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物制作。片剂可以可选地被包衣或划刻，并且可选地被配制以便从其中提供活性成分的缓慢或者受控的释放。
对于眼睛或其他外部组织(例如，口腔和皮肤)的感染，制剂优选地作为含有一种或多种活性成分的局部软膏或乳膏被应用，所述活性成分的量为例如，约0.075至约20％w/w(包含以约0.1％w/w(如约0.6％w/w、约0.7％w/w等)的增量在约0.1％和约20％之间的范围内的一种或多种活性成分)，优选地约0.2至约15％w/w，并且最优选地约0.5至约10％w/w。当在软膏中被配制时，活性成分可以与石蜡或水溶性的软膏基质被采用。可替代地，活性成分可以在具有水包油乳膏基质的乳膏中被配制。
如果期望的，乳膏基质的水相可以包含，例如，至少约30％w/w的多元醇，即具有两个或更多个羟基基团的醇，如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包含PEG 400)及其混合物。局部的制剂可以期望地包含化合物，所述化合物增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透。这样的皮肤渗透增强剂的实施例包含二甲基亚砜及相关类似物。
本发明的乳剂的油相可以以已知的方式从已知的成分构成。虽然所述相可以仅包括乳化剂(或称为乳化剂(emulgent))，但是其期望地包括至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水乳化剂和作为稳定剂的亲脂性乳化剂一起被包含。包含油和脂肪两者也是优选的。具有或不具有一种或多种稳定剂的一种或多种乳化剂共同组成所谓的乳化蜡，并且所述蜡与油和脂肪共同组成形成乳膏制剂的油质分散相的所谓的乳化膏基质。
适用于本发明的制剂中的乳化剂和乳液稳定剂包含TweenTM 60、SpanTM 80、十六十八醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂醇硫酸钠。
用于制剂的合适的油或脂肪的选择是基于获得期望的化妆品性质。乳膏应该优选地是具有合适相容性以避免从管或其他容器泄露的非油脂的、非污染的和可洗的产品。直链或支链一元或二元烷基酯类如己二酸二异酯、硬脂酸异十六烷酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸异辛酯或被称为Crodamol CAP的支链酯类的混合物可以被使用，最后三个是优选的酯类。这些可以根据需要的性质单独或结合使用。可替代地，高熔点油脂(如白软石蜡和/或液体石蜡)或其他矿物油被使用。
根据本发明的药物制剂包括根据本发明的化合物连同一种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂以及可选地其他治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以是以适合于预期施用方法的任何形式。例如，当意图口服使用时，片剂、糖剂、锭剂、水相或油混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂可以被制备。为了提供适口的剂型，可以根据任何本领域已知的用于制造药物组合物的方法制备意图用于口服使用的组合物，并且这样的组合物可以含有一种或更多种剂，所述剂包含甜味剂、增味剂、着色剂和保藏剂。含有掺有非毒性药学上可接受的适用于片剂制造的赋形剂的活性成分的片剂是可接受的。例如，这些赋形剂可以是惰性稀释剂(如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)；造粒剂和崩解剂(如玉米淀粉或海藻酸)；粘合剂(如淀粉、明胶或阿拉伯胶)；以及润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。片剂可以是未包衣的，或者可以通过包含微囊化的已知技术被包衣以延缓在胃肠道中的分解和吸附，并且从而提供较长的时间期的持续作用。例如，时间延缓材料(如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)可以单独或与蜡被采用。
用于口服使用的制剂还可以以其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如磷酸氢钙或高岭土)混合的硬明胶胶囊，或者其中活性成分与水或者油介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合的软明胶胶囊呈现。
本发明的水相混悬剂含有掺有适合于水相混悬剂的制造的赋形剂的一种或多种活性材料。这样的赋形剂包含助悬剂(如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶、阿拉伯胶)，以及分散剂或润湿剂，如自然产生的磷脂(例如，卵磷脂)、环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)。水相混悬剂还可以含有一种或更多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或更多种着色剂、一种或更多种增味剂以及一种或更多种甜味剂(如蔗糖或糖精)。
油混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油、椰子油)，或在矿物油(如液体石蜡)被配制。口服混悬剂可以含有增稠剂，如蜂蜡、固体石蜡或鲸猎醇。甜味剂，如上文所述的那些，以及增味剂可以被加入以提供适口的口服剂型。这些组合物可以通过添加抗氧化剂(如抗坏血酸)被保存。
适合于通过添加水制备水相混悬剂的本发明的可分散粉剂或颗粒剂提供掺有分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或更多种防腐剂的活性成分。适合的分散剂或润湿剂以及助悬剂通过上文公开的那些被例证。另外的辅料，例如甜味剂、增味剂和着色剂也可以存在。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂形式。油质相可以是植物油(如橄榄油或花生油)、矿物油(如液体石蜡)或这些的混合物。合适的乳化剂包含天然存在的树胶(如阿拉伯胶和黄蓍胶)；天然存在的磷脂(如大豆卵磷脂)；衍生自脂肪酸的酯类或偏酯；己糖醇酐(如失水山梨醇油酸酯)；以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)。乳剂还可以含有甜味剂和增味剂。糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(如甘油、山梨醇或蔗糖)配制。这样的制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、增味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以是无菌可注射剂型，如无菌可注射水相或油质混悬剂。该混悬剂可以根据已知的技术，使用上文已提及的那些合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂配制。无菌可注射剂型还可以是在非毒性不经肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液(如在1,3-丁二醇中的溶液或制备成冻干粉末)。在可接受的运载体和溶剂中，可以被使用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油可以作为溶剂或悬浮介质常规使用。为了这个目的，可以使用的任何温和的固定油，包含合成的单或双甘酯。此外，脂肪酸(如油酸)可以同样地用于可注射剂的制备。
可以与载体材料结合以生产单剂量形式的活性成分的量将依据所治疗的受试者和施用的特定模式变化。例如，意图用于口腔施用至人的延时释放制剂可以含有大约1至大约1000mg的与合适的和方便的量的载体材料混合的活性材料，所述载体材料可以从整体成分的约5％至约95％(重量:重量)变化。药物组合物可以被制备以提供用于施用容易测量的量。例如，意图用于静脉输注的水相溶液可以含有每毫升溶液从约3至约500μg的活性成分，以便以约30mL/hr的速率的合适体积的输注可以发生。
适用于局部施用至眼睛的制剂还包含滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，特别是活性成分的水相溶剂。活性成分优选地以在约0.5至约20％w/w，有利地约0.5至约10％w/w，并且特别地约1.5％w/w的浓度存在于这样的制剂中。
适用于在口腔中局部施用的制剂包含包括在风味基底(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分的锭剂；包括在惰性基底(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的糖果锭剂；以及包括在合适的液体载体中的活性成分的漱口剂。
直肠施用的制剂可以以具有包括例如可可脂或水杨酸盐的合适的基质的栓剂呈现。
适用于肺内或鼻腔施用的制剂具有例如在约0.1至约500微米(如约0.5、约1、约30、或约35微米等)范围内的颗粒尺寸，所述适用于肺内或鼻腔施用的制剂是通过经鼻腔通道的快速吸入或通过经口腔吸入以便达到肺泡小囊。适合的制剂包含活性成分的水相或油质溶液。适用于气雾剂或干粉施用的制剂可以根据常规方法制备，并且可以与其他治疗剂递送。
适用于阴道施用的制剂可以以除了活性成分外含有如本领域已知的适当的载体的阴道栓、卫生棉条、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂呈现。
适用于非肠道施用的制剂包含水相和非水相无菌注射溶液以及水相和非水相无菌混悬剂，所述水相和非水相无菌注射溶液可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预期受体的血液等渗的溶质，所述水相和非水相无菌混悬剂可以包含助悬剂和增稠剂。
制剂存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓶和药瓶，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需要在使用之前立即添加无菌液体载体，例如注射用水。即时注射溶液和混悬剂由前述种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有如上文所列举的活性成分的日剂量或单位日亚剂量，或其适当的分数的那些。
应当理解的是，除了上文明确提到的成分，考虑到上述制剂的类型，本发明的制剂可以包含其他本领域常规的剂，例如那些适用于口腔施用的可以包含增味剂。
本发明还提供了包括至少一种如上文所定义的活性成分和兽用载体的兽用组合物。
兽用载体是对施用组合物的目的有用的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，所述固体、液体或气体材料在兽用领域是惰性的或可接受的，并且与活性成分相容。这些兽用组合物可以口服地、非肠道地或通过任何其他期望的途径被施用。
本发明的化合物用于提供含有作为活性成分的一种或更多种本发明的化合物的控制释放药物制剂(“控制释放制剂”)，其中活性成分的释放被控制和调控，以允许较少频率给药或改善给定活性成分的药物代谢动力学或毒性。
活性成分的有效剂量至少取决于被治疗的病况的性质、毒性、化合物是否被预防性(较低剂量)或对抗活性疾病或紊乱使用，递送的方法和药物制剂，并且将由临床医生使用常规剂量递增研究决定。可以期望的是每天从约0.0001至约100mg/kg体重；代表性地，每天从约0.01至约10mg/kg体重；更具有代表性地，每天从约0.01至约5mg/kg体重；最具有代表性地，每天从约0.05至约0.5mg/kg体重。例如，对于大约70kg体重的成年人的每日候选剂量的范围将从约1mg至约1000mg，优选地在约5mg和约500mg之间，并且可以采用单次或多次剂量的形式。
施用途径
本发明的一种或更多种化合物(本文中被称为活性成分)通过任何对于将要治疗的病况适合的途径被施用。合适的途径包含口腔、直肠、鼻腔、局部(包含颊和舌下)、阴道和非肠道(包含皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。将被理解的是，优选的途径可以随着例如受体的病况变化。本发明的化合物的优势是它们是口服生物可利用的并且可以口服给药。
虽然本发明的前述书面描述使普通技术人员能够制作和使用目前被认为是其最佳模式的内容，但普通技术人员将理解和认识到本文中特定实施方案、方法和实施例的变化、组合和等同物的存在。因此，本发明不应受上述实施方案、方法和实施例的限制，而应受到本发明的范围和精神内的所有实施方案和方法的限制。
除非另有说明，说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、性质(如分子量、反应条件等)的所有数字应理解为在所有情况下均被术语“约”修饰。相应地，除非有相反说明，在以下说明书和所附权利要求书中提出的数值参数是近似值，其可以根据本发明要求获得的期望的性质而变化。至少，而不是试图限制等同原则对权利要求书范围的应用，每个数值参数至少应该根据报告的有效数字的数量并且通过应用普通舍入技术解释。
应该理解的是，本文无论什么情况下提供数值和范围，这些数值和范围涵盖的全部数值和范围都意在被包含在本发明的范围内。此外，落入这些范围内的全部数值以及数值范围的上限或下限也被本申请所预期。
参考引用
本说明书中提及的全部美国专利和PCT公开的专利申请和非专利文献均如同每个独立专利和出版物被具体地和单独地表明通过引用被并入相同的程度，通过引用被并入本文。
实施例
本领域技术人员将认识到，或仅仅使用常规实验就能够确定，本文所描述的特定程序、实施方案、权利要求书和实施例的许多等同物。这样的等同物被认为是在本发明的范围内，并且被本文所附的权利要求书包括。例如，应该理解的是，用本领域认可的替代物并且仅仅使用常规实验对反应条件(包含但不限于反应时间、反应尺寸/体积)和实验试剂(如溶剂、催化剂、压力、大气条件(例如，氮气气氛)和还原/氧化剂)的修改，也在本申请的范围内。
提出下列实施例，以便向本领域普通技术人员提供关于如何制作和使用本发明的化合物和方法的完整公开和描述，并且不旨在限制一个或多个发明人认为的本发明的范围。
本文中变量的任何定义中元素列表的叙述包含将作为所列元素的任何单个元素或组合(或子组合)的该变量定义。本文中的实施方案的叙述包含作为任何单个实施方案或与任何其他实施方案或其部分组合的实施方案。
除非另外指出，本文所描述的用于合成的起始原料是从商业来源或已知合成程序获得的，并且被使用而无需进一步纯化。
分析方法
LC/MS数据在装备有1260型ELSD和DAD以及6120型四极质量检测器的Agilent1260Infinity系统上获得。用使用梯度为10mM NH4OAc和甲醇的Waters AtlantisC18(100×4.6mm，3μ)，或使用水和乙腈中的梯度为0.1％的甲酸的AgilentPoroshell EC-C18(4.6×50mm，2.7μ)进行HPLC分析。NMR谱在Bruker BioSpin 500MHzAvance III数字化NMR光谱仪上获得。质子谱以ppm报告并且相对于TMS，并且31P谱(122MHz)相对于85％的正磷酸作为外部参考。材料从商业来源获得并且被使用而无需纯化。全部溶剂是HPLC级或无水的，如下所示。
实施例1：1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3-氯代苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-1λ4-吡啶-3甲酰胺三氟乙酸盐(化合物1)
实施例1A：(3-氨基甲酰基-1-(6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)吡啶-1-鎓三氟甲磺酸盐)
在氮气下，将110mL ACN装入500mL三颈烧瓶中。将溶剂在冰上冷却至0-5℃，并且用1.2mL硫酸处理。在5分钟之后，用28gm(269mmol)2,2-二甲氧基丙烷处理溶液。接着，用13.65gm(33.7mmol)烟酰胺核糖甙三氟甲磺酸盐(Sauve等，WO 2007/061798)处理溶液，并且将反应加温至室温并且通过LC监测。在20分钟之后，将深色溶液在冰水浴上冷却，并且用2.73gm(25.7mmol)碳酸钠和5mL水处理。在搅拌20分钟之后，将混合物过滤以去除任何剩余的固体碳酸盐，将滤液蒸发，以产生19gm暗红色泡沫。将大块样品溶解在200mL MeOH中，并且在搅拌下用50mL水处理。在此浓度下，完全溶解的材料变得稍混浊。将混合物用45gm活性炭处理，并且在室温下静置2小时。将混合物通过硅藻土过滤，硅藻土用MeOH洗涤，并且将滤液蒸发以产生浑浊液体。用～30mL ACN稀释液体直至获得清液，将清液冷冻并且冻干，以产生11.4g为浅黄色固体的(3-氨基甲酰基-1-(6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)吡啶-1-鎓三氟甲磺酸盐(76％)。
1H NMR(CDCl3):δ9.2(s,1H)；8.9(d,1H)；8.7(d,1H)；8.0(q,1H)；6.0(d,1H)；4.9(dd,1H)；4.7(d,1H)；4.6(bd s,1H)；3.8(dd,1H)；3.6(dd,1H)；1.4(s,3H)；1.2(s,3H)
实施例1B：1-((3aR,4R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将55gm(124mmol)3-氨基甲酰基-1-(6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)吡啶-1-鎓在1L DCM中的溶液装入3L烧瓶中。将溶液用1.5L H2O处理，并且通过鼓入氩气脱气20分钟。将大力搅拌的混合物在冰浴上冷却，并且用52gm(618mmol)NaHCO3处理，随后分批加入108gm(618mmol)连二亚硫酸钠以控制发泡。
加入完成之后，混合物被允许加温至室温。在三小时之后，加入附加的20gm连二亚硫酸钠，并且将反应搅拌过夜。分离两层，并且用250mL DCM(2×)萃取水层。将合并的DCM层在硫酸钠上干燥，过滤并且反萃取，以提供27.3gm的粗产物。经由快速色谱法用DCM中梯度为0-6％的MeOH纯化粗材料。蒸发合并的产物级分，以产生9.1gm为灰白色固体的1-((3aR,4R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺。
1H NMR(CDCl3):δ7.2(d,1H)；6.0(dd,1H)；5.6(bd s,2H)；4.9(dd,1H)；4.8(m,2H)；4.6(dd,1H)；1.6(s,3H)；1.4(s,3H)
实施例1C：1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-氯代苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将250mL圆底烧瓶放置在具有氩气的惰性气氛下，并且装入2gm(6.75mmol)1-((3aR,4R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺。在氩气下，将缩丙酮溶解在75mL无水DMF中，并且用10.1mL叔丁基氯化镁(10.1mmol；1M在THF中)处理，并且搅拌30分钟。将反应用2.74gm(7.42mmol)(+)-4-(3-氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷2-氧化物(Erion,et al.,JACS,126,5154(2004))在15mL无水DMF中的溶液处理，并且将反应加温至45℃并且搅拌。通过LC监测反应，并且在3.5小时内完成。将深色溶液冷却至室温，反萃取，与2×ACN共蒸发，并且在高真空下干燥，以产生7.3gm深色半固体。经由快速色谱法在二氧化硅上用DCM中梯度为0-10％的MeOH纯化产物。在高真空下蒸干合并的级分，以产生1.51gm为浅黄色固体的1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-氯代苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(42％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.3(m,4H)；7.1(s,1H)；5.8(t,1H)；4.8(t,1H)；4.4(m,3H)；4.1(m,1H)；3.1(d,1H)；2.1(m,2H)；1.5(s,3H)；1.3(s,3H)
31P(CDCl3):-4.1和-4.4ppmMS(ES-API+)m/z M＝526(M+)
实施例1D：1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-氯代苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1λ4-吡啶-3-甲酰胺
将1.5gm(2.8mmol)1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-氯代苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺装入250mL烧瓶中，并且溶解在60mL MeOH中。用709mg(2.8mmol)CoAc2-4H2O处理溶液，并且搅拌至溶解。用1.0mL 30％H2O2水溶液处理所得的溶液，并且将混合物在室温下搅拌。通过HPLC监测反应，并且差不多在90分钟之后完成。用附加的50μL过氧化氢处理混合物，并且反应在3.5小时之后反应。用7.5gm QuadraSil AP树脂和5mL水处理溶液，并且在室温下搅拌45分钟。将树脂过滤，并且用75mL 2:1MeOH-H2O洗涤。将滤液反萃取以去除大部分MeOH，冷冻并且冻干以产生1.44gm为深色半固体的1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-氯代苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1λ4-吡啶-3-甲酰胺。粗材料直接用于下一步反应。MS(ES-API+)m/z＝526(M+)
实施例1E：1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3-氯代苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-1λ4-吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(化合物1)
将1.44gm的1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-氯代苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1λ4-吡啶-3-甲酰胺乙酸酯(2.45mmol，1×)在15mL DCM中的溶液装入100mL烧瓶中。用15mL 90％TFA/H2O处理此溶液，并且将所得的溶液在35℃搅拌。在3小时之后完成反应。将溶剂反萃取，并且将残余物从2×10mL乙腈中共蒸发，然后在高真空下干燥，以产生1.83gm深色油。在二氧化硅上使用含有1％甲酸和2％水的DCM中的10％的MeOH纯化此油。
将合并的产物级分反萃取，并且从2×5mL水中共蒸发以去除任何残余的甲酸。将残余物冷冻并且冻干以产生为三氟乙酸盐的769mg为棕黄色固体的769mg1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3-氯代苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-1λ4-吡啶-3-甲酰胺(45％2步收率)。LC显示对应于非对映异构体的两个峰。
1H NMR(ACN-d3和D2O):δ9.3(m,1H)；9.1(m,1H)；8.9(m,1H)；7.3(m,4H)；6.1(m,1H)；5.6(m,1H)；4.6-4.4(m,5H)；2.2-1.9(m,2H)
31P(ACN-d3和D2O):-3.6和-5.3ppm
MS(ES-API+)m/z＝485(M+)
实施例2：1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3,5-二氟苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-1λ4-吡啶-3-甲酰基三氟乙酸盐(化合物2)
实施例2A：1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3,5-二氟苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将1.1gm(3.71mmol)1-((3aR,4R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺装入250mL圆底烧瓶中，并且充入氮气。将缩丙酮溶解在40mL无水DMF中，并且用5.57mL(5.57mmol)叔丁基氯化镁(1M在MeTHF中)处理，并且搅拌30分钟，然后用1.59gm(4.08mmol)(+)-4-(3,5-二氟苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷2-氧化物(Erion,et al.,JACS,126,5154(2004)))在10mL无水DMF中的溶液处理。将溶液加温至45℃，并且搅拌两小时，然后在室温下过夜。将溶剂反萃取以产生油，油被接纳在ACN中并且被共蒸发(3×25mL)。将残余物放置在高真空，以产生3.73gm为橙黄色固体的1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3,5-二氟苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺。
1H NMR(ACN-d3):δ7.0-6.9(m,3H)；6.9(m,1H)；6.0(m,1H)；5.6(m,1H)；4.9(m,1H)；4.75(m,1H)；4.70(m,1H)；4.3(m,2H)；4.07(m,1H)；3.0(m,2H)；2.3-2.2(m,2H)；1.5(s,3H)；1.3(s,3H)
31P NMR(ACN-d3):4.3和-4 5ppm
MS(ES-API+)m/z＝529(M+H+)
实施例2B：1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3,5-二氟苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1λ4-吡啶-3-甲酰胺乙酸盐
将1.25gm(2.36mmol)1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3,5-二氟苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺装入250mL烧瓶中，并且溶解在589mg(2.36mmol)CoAc2-4H2O在55mLMeOH的溶液中，并且在冰浴上冷却。用300μL 30％H2O2水溶液处理所得的溶液，并且将混合物在0℃搅拌，然后加温至室温，并且通过HPLC监测反应。在2小时中进行～30％之后，用附加的300μL过氧化物处理深色溶液，随后在接下来的一个小时用另一份325μL过氧化物处理深色溶液。将反应用5gm的悬浮在10mL MeOH中的Quadrapure AP二氧化硅捕获树脂和10mL水处理，并且搅拌45分钟。通过过滤去除树脂，并且用MeOH和水冲洗，将滤液冷冻并且冻干以产生1.36gm为深色固体的1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3,5-二氟苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1λ4-吡啶-3-甲酰胺乙酸盐。粗产物直接用于下一步反应。
实施例2C：1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3,5-二氟苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-1λ4-吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(化合物2)
将1.38gm(2.3mmol)1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3,5-二氟苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1λ4-吡啶-3-甲酰胺乙酸盐装入100mL烧瓶中，并且溶解在20mL DCM中。用20mL 90％TFA/10％H2O处理溶液，并且在35℃搅拌90分钟。在真空中去除溶剂，并且将残余物从ACN(2×)共蒸发，然后在高真空下干燥以产生1.78gm深色固体。经由快速色谱法使用含有2％水和1％甲酸的DCM中的15％的MeOH纯化固体。将合并的产物级分反萃取成油并且从水(2×)共蒸发以去除残余的甲酸。将产物冷冻并且冻干，以产生811mg为灰白色固体的1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3,5-二氟苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-1λ4-吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(58％)。
1H NMR(D2O):δ9.4(d,1H)；9.2(t,1H)；8.9(dd,1H)；8.2(m,1H)；7.0(m,3H)；6.25(m,1H)；5.7(dd,1H)；4.7(m,3H)；4.5(m,2H)；4.4(m,1H)；2.4(m,2H)
31P NMR(D2O):-3.8和-4.1ppm
MS(ES-API+)m/z＝487(M+)
实施例3：S-(1-((((5-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-(新戊酰基硫代)乙氧基)磷酰基)氧基)乙烷-2-基)2,2-二甲基硫代丙酸酯三氟乙酸盐(化合物3)
实施例3A：S-(2-羟乙基)硫代新戊酸酯
根据Lefebvre et al.J.Med.Chem.1995,38,3941-3950的程序以86％的收率制备此化合物。
实施例3B：双(S-新戊酰基-2-硫代乙基)N,N-二异丙基亚磷酰胺
根据Lefebvre et al,J.Med.Chem.1995,38,3941-3950的程序制备此化合物(89.6％)。
实施例3C：双SATE(P3)NMNH缩丙酮：S,S'-(((((6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)亚膦叉基)双(氧基))双(乙烷-2,1-二基)双(2,2-二甲基硫代丙酸酯)
根据实施例1B制备的1-((3aR,4R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.541g，1.82mmol)在干燥的25ml单颈圆底烧瓶中。加入无水ACN(1ml)，简单搅拌溶液，然后蒸发以产生黄色泡沫。加入无水ACN(5ml)，搅拌，然后加入双(S-新戊酰基-2-硫代乙基)N,N-二异丙基亚磷酰胺(850mg，1.88mmol)。将此溶液冷却至-20℃5分钟，然后逐滴加入ACN中的四唑(0.45molar，2.71ml，1.22mmol)。去除冷水浴，并且反应被允许加温至室温并且被允许反应过夜。加入另一份0.7ml的四唑溶液，并且反应在室温下进行另一个1.5小时。在真空中去除溶剂。加入饱和的脱气的NaHCO3水溶液(5ml)和二氯甲烷(5ml)溶液。大力搅拌溶液，然后分离。将DCM相干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩，以产生0.610g黄色类似玻璃的物质。收率52％。
1H NMR(CDCl3)ppm 7.13(1H,m),6.01(1H,m),5.30(bs,2H),4.88(m,2H),4.71(m,1H),4.65(m,1H),4.14(m,1H),4.05-3.9(m,6H),3.15-3.0(m,4H),1.58(s,3H),1.37(s,3H)
31P(CD3OD)140.02ppm.
MS(ESI+)m/z＝649(M+H)
实施例3D：双SATE酯(P5)NMNH缩丙酮：S,S'-(((((6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)磷酰二基)双(氧基))双(乙烷-2,1-二基)双(2,2-二甲基硫代丙酸酯)
将双SATE(P3)NMNH缩丙酮(2.19gm，3.38mmol)溶解在具有磁力搅拌棒的50ml14/20单颈圆底烧瓶中的无水MeOH(7ml)中。将烧瓶放置入冰/水浴中，并且允许冷却5分钟。加入过氧化氢(30％水溶液)(325μl，358mg，3.18mmol，0.94当量)，并且通过TLC(5％MeOH/DCM)监测反应。将反应在真空中浓缩，溶解在DCM中，在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩，以产生2.71g的类似玻璃的物质。将其溶解在DCM中，并且在15gm的硅胶(Baker)上用DCM(100ml)、1％MeOH/DCM(200ml)和3％MeOH/DCM(200ml)洗脱纯化。收集适当的级分以产生1.42g(63％)的产物。
1H NMR(CDCl3)7.08(bs,1H),5.90(m,1H),5.33(bs,2H),4.89-4.71(m,2H),4.71-4.68(m,1H),4.68-4.62(m,1H),4.30-4.10(m,7H),3.20-3.10(m,6H),1.56(bs,3H),1.36(bs,3H),1.25(bs,18H)
31P(CD3OD)-1.01ppm
MS(ESI+)m/z＝665(M+H+)
实施例3E：双SATE酯NMN缩丙酮乙酸盐：1-(6-(((双(2-(新戊酰基硫代)乙氧基)磷酰基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-3-氨基甲酰基吡啶-1-鎓乙酸盐
将双SATE酯(P5)NRH缩丙酮(1.40g，2.10mmol)放置入具有磁力搅拌棒的100ml单颈圆底烧瓶中，并且放置在N2下。经由注射器加入无水MeOH(6ml)以产生黄色溶液。加入乙酸钴四水合物(0.525g，2.10mmol)，并且搅拌反应以产生暗红色溶液。将溶液在冰/水浴中冷却，然后逐渐加入过氧化氢(30％溶液，895mg，8.69mmol，4.14当量)直至TLC(5％MeOH/DCM)显示完全反应。一经加入H2O2，反应颜色变成橄榄绿。将反应在真空中浓缩，并且溶解在DCM中。用水(少许饱和NaCl溶液用于帮助形成层)洗涤溶液。将DCM相在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩成绿色泡沫(1.41g)。HPLC确认原始材料转化成新的实体，MS确认同一性。MS(ESI+)m/z＝663(M+)
此材料直接在实施例3F反应中使用。
实施例3F：双SATE酯NMN三氟乙酸盐：1-(5-(((双(2-(新戊酰基硫代)乙氧基)磷酰基)氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-3-氨基甲酰基吡啶-1-鎓三氟乙酸盐(化合物3)
将双SATE酯NMN缩丙酮乙酸盐(1.41g，1.95mmol)溶解在15.6ml的三氟乙酸、17ml的二氯甲烷和1.4ml的水中，并且在35℃搅拌1.5小时。将混合物在真空中浓缩，并且与乙腈(3×)共蒸发。将所得的类似玻璃的物质溶解在DCM中，并且放置到10g硅胶柱上，并且用DCM(100ml)、1％MeOH/DCM(150ml)、3％MeOH/DCM(100ml)、10％MeOH/DCM(150ml)然后30％MeOH/DCM(200ml)洗脱。这产生810mg的有色类似玻璃的物质，有色类似玻璃的物质溶解在MeOH(+少许水)中，并且用Quadra-Sil树脂(5gm)处理，并且搅拌15分钟。过滤和用MeOH洗涤树脂产生滤液，滤液在真空中浓缩以产生758mg的茶色类似玻璃的物质。
1H NMR(D2O):ppm 9.38(bs,1H),9.14(bd,1H),8.95(bs,1H),8.25(bt,1H),6.21(bd,1H),4.54(m,1H),4.42-4.29(m,2H),4.28-4.25(m,1H),4.13-4.04(bq,4H),1.08(bs,18H)
31P(D2O):0.76(s)ppm
MS(ESI+)m/z＝623.7(M+)
实施例4：异丙基((((3S,4R,5R)-5-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯三氟乙酸盐(化合物4)
实施例4A：异丙基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯
将1.1gm(3.71mmol)1-((3aR,4R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺装入100mL圆底烧瓶小瓶中，并且用氮气注满。将化合物溶解在35mL无水THF中，并且用4.45mL(4.45mmol)叔丁基氯化镁(SAF；在THF中1M)处理，并且将溶液搅拌30分钟。经由注射器用1.36gm异丙基(氯(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯(McGuigan,et al.,J.Med.Chem.,48,3504(2005))在20mL无水THF中的溶液处理溶液几分钟，并且在室温下搅拌反应。反应被允许在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用～15mL饱和NH4Cl处理反应，并且反萃取至油，将残余物接纳在DCM中，用盐水洗涤，并且用DCM(2×)反萃取盐水。将合并的有机物在硫酸钠上干燥，过滤并且蒸干以产生1.92gm黄色泡沫。经由快速色谱法用DCM中的2％MeOH纯化泡沫。将合并的产物级分蒸发以产生1.16gm为亮黄色泡沫的异丙基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯(53％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.3(m,6H)；5.8(m,1H)；5.6(s,1H)；5.0(m,1H)；4.8(d,1H)；4.7(m,2H)；4.6(m,2H)；4.0(m,1H)；3.1(m,2H)；1.5,s,3H)；1.4(d,3H)；1.3(s,3H)；1.2(d,6H)
31P(CDCl3):3.6ppm
MS(ES-API+)m/z＝566(M+H+)
实施例4B：异丙基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯乙酸盐
此合成遵循Monatsh für Chemie,134:107(2003)中描述的程序。将溶解在50mLMeOH中的484mg(1.94mmol)Co(Ac)2-(H2O)4装入100mL圆底烧瓶中。将红色溶液冷却至0℃，并且用1.1gm(1.94mmol)异丙基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯处理。用500μL 30％H2O2水溶液处理所得的溶液，并且在室温下搅拌混合物。在2小时之后，加入附加的200μL过氧化物。反应在总共4小时之后完成。将反应用悬浮在10mL MeOH和10mL水中的5gm QuadraSil AP树脂处理，并且在室温下搅拌20分钟，然后将固体过滤，并且用MeOH和水洗涤。将滤液反萃取以除去MeOH，并且将所得的溶液冷冻并且冻干以产生1.12gm为深色固体的异丙基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯乙酸盐。粗产物直接在实施例4C的反应中使用。
MS(ES-API+)m/z＝564(M+)
实施例4C：异丙基((((3S,4R,5R)-5-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯三氟乙酸盐(化合物4)
将为乙酸盐的1.1gm异丙基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯(1.8mmol)装入250mL烧瓶中。将此材料溶解在20mL DCM中，用20mL 90％TFA/H2O处理，并且将所得的溶液在35℃搅拌90分钟。将反应反萃取至油，并且将残余物与ACN(3×)共蒸发以产生2gm的红棕色油。经由快速色谱法用含有1％甲酸和2％水的15％MeOH/DCM纯化。将产物级分合并、反萃取至油，并且然后与水(2×)共蒸发。将剩余的水冷冻并且冻干，以产生619mg为橙黄色固体的异丙基((((3S,4R,5R)-5-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯三氟乙酸盐(54％)。
1H NMR(D2O):δ9.3(s,1H)；9.1(s,1H)；8.7(s,1H)；8.2(s,1H)；7.3-7.0(m,5H)；6.2(d,1H)；4.9(m,1H)；4.7(m,1H)；4.6(m,1H)；4.4(m,1H)；4.2(m,1H)；3.9(m,1H)；1.6(d,3H)；1.2(d,6H)
31P NMR(D2O):δ5.4和5.3ppm,比例为～2:1
MS(ES-API+)m/z＝526.3.(M+H+)
实施例5：新戊基((((3S,4R,5R)-5-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)丙氨酸酯三氟乙酸盐(化合物5)
实施例5A：新戊基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)丙氨酸酯
将1.73gm(5.82mmol)1-((3aR,4R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺装入250mL烧瓶中，并且用氮气注满烧瓶。将此材料溶解在50无水DMF中，并且用6.99mL(6.99mmol)叔丁基氯化镁(1M，在THF中)处理。将溶液在室温下搅拌30分钟，在此时将其用3.4gm(6.99mmol)新戊基((萘-1-基氧基)(4-硝基苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯(Eneroth,et al.,US Patent Pub.No.2013/0143835)在25mL无水DMF中的溶液处理，并且在室温下搅拌反应。在真空中去除溶剂，并且从ACN(2×)共蒸发残余物。经由快速色谱法用DCM中梯度为0-15％的MeOH纯化产物。将产物级分合并，并且在高真空下蒸发以产生2.62gm新戊基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)丙氨酸酯。
1H NMR(CDCl3):δ8.2-7.2(8H)；5.7(m,1H)；4.9(m,1H)；4.5-4.1(5H)；3.7-3.5(4H)；3.0(dd,2H)；1.4-0.9(18H)
31P(CDCl3):4.9和4.2ppm
MS(ES-API+)m/z＝644(M+)
实施例5B：新戊基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)丙氨酸酯乙酸盐
将2.6gm(4mmol)新戊基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)丙氨酸酯装入250mL烧瓶中，并且将化合物溶解在100mL MeOH中。将溶液用20mL MeOH中的1.0gm(4.0mmol)CoAc2-4H2O处理，随后用2mL 30％H2O2处理，并且深色混合物被允许在室温下搅拌。反应通过LC监测，并且在两小时之后完成～80％。将混合物用附加的500μL过氧化物处理，并且在30分钟内完成。将溶液用13gm QuadraSil AP树脂和～10mL水处理，并且搅拌1小时。通过过滤去除树脂，并且用MeOH洗涤。在高真空下浓缩滤液以产生为深色固体的新戊基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)丙氨酸酯乙酸盐。此粗材料直接在实施例5C反应中使用。
MS(ES-API+)m/z＝642(M+)
实施例5C：新戊基((((3S,4R,5R)-5-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)丙氨酸酯三氟乙酸盐(化合物5)
将来自实施例5B反应的粗的新戊基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)丙氨酸酯乙酸盐装入250mL烧瓶中，并且将其溶解在25mL DCM中。将所得的溶液用25mL90％TFA/H2O处理，并且在37℃搅拌45分钟。将溶剂在高真空下反萃取，并且将残余物与ACN(2×)共蒸发，用水稀释，冷冻并且冻干以产生3.5gm的深色油。经由快速色谱法用含有1％HCO2H-2％H2O的DCM中的梯度为5-15％的MeOH纯化油。将合并的产物级分反萃取，并且然后与水(3×)共蒸发以去除残余的甲酸。将材料放置在高真空，并且蒸发以产生1.42gm为棕黄色固体的新戊基((((3S,4R,5R)-5-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)丙氨酸酯三氟乙酸盐(2步收率49％)。
1H NMR(ACN-d3)(正如指出的那样，对于一些质子信号，非对映异构体明显不同):δ9.7和9.5(bs s,1H)；9.1-7.3(12H)；6.1和6.0(m,1H)；4.9(m,1H)；4.5(m,2H)；4.3和4.2(m,2H)；3.9(m,1H)；3.7(m,2H)；1.4和1.3(d,3H)；0.9和0.8(s,9H)
31P NMR(ACN-d3)(两个非对映异构体):5.8和5.6ppm
MS(ES-API+)m/z＝602(M+)
实施例6：1-(5-((((苄基氨基)(2-(新戊酰基硫代)乙氧基)磷酰基)氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-3-氨基甲酰基吡啶-1-鎓三氟乙酸盐(化合物6)
实施例6A：S-(2-(((苄基氨基)(4-硝基苯氧基)磷酰基)氧基)乙基)2,2-二甲基硫代丙酸酯
将4-硝基苯基二氯磷酸酯(2.52g，9.86mmol)放置入干燥的100ml单颈圆底烧瓶中，并且放置在氩气下。加入无水THF(15ml)，并且将溶液脱气和搅拌，并且放置在氩气下。将溶液放置入干冰/丙酮浴中，并且冷却至-78℃。将三乙胺(4.12ml，2.99g，29.6mmol)逐滴加入冷的溶液中。然后将S-(2-羟乙基)2,2-二甲基硫代丙酸酯(1.60g，9.86mmol)逐滴加入冷的反应混合物中。将其从冷水浴中去除，并且允许加温至室温。在室温下30分钟之后，将反应再次冷却至-78℃，并且逐滴加入苄胺(1.07ml，1.06g，9.86mmol)。将冷水浴去除，并且反应被允许加温至室温。在室温下1小时之后，在真空中去除溶剂，并且加入乙酸乙酯(15ml)。将所得的溶液过滤，用乙酸乙酯(10ml)洗涤固体，并且用水(20ml)洗涤滤液。将层分离，用饱和NaCl溶液(10ml)洗涤有机相，然后在Na2SO4上干燥。将有机相过滤，并且在真空中浓缩。将所得的油溶解在二氯甲烷(10ml)中，并且将硅胶(2g)加入溶液中。然后将其过滤，并且用更多二氯甲烷(20ml)洗涤硅胶。将合并的溶液在真空中浓缩，以产生3.81g(86％)的产物，产物被用于下一步反应。
1H NMR(CDCl3)ppm 8.22(d,2H),7.40-7.30(bm,7H),5.33(bs,1H),4.28-4.16(m,4H),3.85-3.65(m,1H),3.25-3.14(bt,2H),1.26(bs,3H)
31P(CDCl3)4.52ppm(s)
实施例6B：S-(2-(((苄基氨基)((6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)磷酰基)氧基)乙基)2,2-二甲基硫代丙酸酯
将1-(6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(2.48g，8.36mmol)放置在干燥的100ml单颈圆底烧瓶中，并且放置在N2下。经由注射器加入无水DMF(4ml)，并且这产生黄色溶液。将此溶液排真空15分钟，以去除挥发成份和水的痕量，然后将另一部分无水DMF(11ml)经由注射器加入。将此溶液放置入冰/水冷浴中15分钟。在35分钟内将1M叔丁基氯化镁在THF(10ml，1.2mmol，1.2当量)中的溶液逐滴加入冷却的溶液中。在添加期间，在反应中形成固体。将一份1ml的无水DMF加入反应混合物中，以形成均匀溶液。将此溶液搅拌冷却1.5小时，并且产生黄色不均匀的溶液。将S,S'-((((4-硝基苯氧基)磷酰二基)双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(2,2-二甲基硫代丙酸酯)(3.50g，7.74mmol，0.93当量)溶解在无水DMF(3ml)中，并且在10分钟内逐滴加入冷的阴离子溶液中。反应变成橙黄色和均匀的。从冷水浴移除，并且被允许加温至室温，并且在30分钟之后，反应是混浊的并且具有淡绿色。反应被允许在室温下搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将所得的类似玻璃的物质溶解在二氯甲烷中，并且装载到在二氯甲烷中制备的60硅胶上。洗脱溶剂如下：DCM(150ml)、5％MeOH/DCM(200ml)，还有10％MeOH/DCM(300ml)。这产生3.00g的产物，收率为63.6％。
1H NMR(CDCl3)7.36-7.24(m,6H),7.18-7.14(m,1H),5.87-5.80(d of d,1H),5.51(m,2H),4.84-4.67(m,3H),4.55-4.47(d of m,1H),4.26-3.94(m,8H),3.11-3.04(m,4H),1.52(d,3H),1.30(d,3H),1.21(s,9H)
31P(CDCl3)ppm,10.74,9.97
MS(ESI+)m/z＝610(M+H+)
实施例6C：1-(6-((((苄基氨基)(2-(新戊酰基硫代)乙氧基)磷酰基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-3-氨基甲酰基吡啶-1-鎓乙酸盐
将粗S-(2-(((苄基氨基)((6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)磷酰基)氧基)乙基)2,2-二甲基硫代丙酸酯(6.4g，10.5mmol)溶解在具有磁力搅拌棒的250ml单颈圆底烧瓶中的甲醇(65ml)中。将乙酸钴四水合物(2.62g，10.5mmol)加入橙黄色溶液中，产生深色溶液。将所得的均匀溶液在冰水浴中冷却10分钟。将过氧化氢(30％水性溶液)逐滴加入溶液中，产生深绿色。将冷水浴去除。在1小时之后，HPLC显示反应结束。将反应在真空中浓缩，溶解在甲醇(60ml)中，并且再次在真空中浓缩。加入另一部分甲醇、随后33g的QuadraSil氨丙基树脂并且搅拌1小时，使树脂产生深绿色。将树脂过滤，并且用甲醇(300ml)洗涤。将滤液在真空中浓缩以产生6.2g的褐色泡沫。将此材料继续进行，无需进一步纯化。HPLC显示被MS分析确认的单一的主要产物。
MS(ESI+)m/z＝608(M+)
实施例6D：1-(5-((((苄基氨基)(2-(新戊酰基硫代)乙氧基)磷酰基)氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-3-氨基甲酰基吡啶-1-鎓三氟乙酸盐(化合物6)
将1-(6-((((苄基氨基)(2-(新戊酰基硫代)乙氧基)磷酰基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-3-氨基甲酰基吡啶-1-鎓乙酸盐(6.2g，9.3mmol)溶解在由43ml三氟乙酸、39ml二氯甲烷和4ml的水组成的反应物体系中。当HPLC指示反应结束时，将此混合物在35℃搅拌45分钟。将溶剂在真空中去除，以产生类似玻璃的物质，将类似玻璃的物质与乙腈(3×50ml)共蒸发。将所得的类似玻璃的物质溶解在最少量的二氯甲烷中，并且使用75g的硅胶用二氯甲烷(300ml)、1％MeOH/DCM(200ml)、4％MeOH/DCM(400ml)、10％MeOH/DCM(400ml)、20％MeOH/DCM(400ml)洗脱纯化。收集适当的级分以产生3.83g的玫瑰色泡沫。
1H NMR(D2O)ppm:9.30(d,1H),9.03(m,1H),8.89(m,1H),7.42-7.17(m,5H),6.13(m,1H),4.53(m,1H),4.34(m,1H),4.20-4.11(m,3H),4.04-3.96(m,4H),3.04(m,2H)
31P(D2O)9.68(bs)ppm
MS(ES-API)m/z＝568(M+)
实施例7：苄基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(对甲苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯三氟乙酸盐(化合物7)
实施例7A：苄基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(对甲苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯
将1.75gm(5.95mmol)1-((3aR,4R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺装入100mL烧瓶中，并且用氮气注满。将化合物溶解在20mL无水DMF中，并且用11.8mL(11.8mmol)叔丁基氯化镁(1M，在THF中)处理，并且搅拌30分钟。将所得的溶液用4.34gm(11.8mmol)苄基(氯(对甲苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯(McGuigan,et al.,J.Med.Chem.,48,3504(2005))在10mL无水DMF中的溶液处理，并且将反应在室温下搅拌。在90分钟之后，反应完成，同时LC/MS显示具有M+1＝628的大的产物峰。将溶剂反萃取，并且将残余物与2×ACN共蒸发，然后在真空中干燥以产生9.5gm琥珀色泡沫。将泡沫与含有3.37mmol磷酰氯原始材料的第二反应合并，用于经由快速色谱法使用DCM中的5％MeOH纯化。将合并的级分反萃取，并且在真空中蒸发以产生4gm为黄色油的苄基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(对甲苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯(68％)。
1H NMR(ACN-d3):δ7.9(bd s,1H)；7.4(m,4H)；7.1(m,5H)；5.9(m,2H)；5.13(s,1H)；5.10(d,1H)；4.8(dd,1H)；4.75(m,1H)；4.5(m,1H)；4.15(m,1H)；4.0(m,1H)；3.0(m,2H)；2.3(3,3H)；1.5(d,3H)；1.3(s,3H)；1.2(s,3H)
31P NMR(ACN-d3):5.1和5.0ppm
MS(ES-API+)m/z＝628(M+H+)
实施例7B：((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(对甲苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯乙酸盐
此合成遵循Monatsh für Chemie,134:107(2003)中描述的程序。将4gm(6.4mmol)苄基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(对甲苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯装入250mL烧瓶中，并且溶解在100mL MeOH中。将此溶液用1.89gm(7.6mmol)CoAc2-4H2O在50mL MeOH中的溶液处理，并且然后用2.75mL 30％H2O2处理，并且深色混合物被允许在室温下搅拌。在40分钟之后，LC完成～95％。将反应用附加的200μL过氧化物处理，并且在30分钟内完成。将反应用14gmQuadrapure AP二氧化硅捕获树脂和～5mL水处理，并且在室温下搅拌～15分钟，在这之后，将树脂通过过滤去除，并且用MeOH和水洗涤。将滤液蒸发以产生4gm为深色油的苄基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(对甲苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯乙酸盐。LC/MS显示对应于非对映异构体的两个峰，MS(ES-API+)m/z＝626。此产物直接用于下一步反应中。
实施例7C：苄基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(对甲苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯三氟乙酸盐(化合物7)
将4.0gm苄基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(对甲苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯乙酸盐装入500mL烧瓶中，并且溶解在60mL DCM中。用60mL的90％TFA/H2O处理此混合物，并且将所得的溶液在37℃搅拌45分钟。将溶剂反萃取，并且将残余物在高真空下干燥以产生4.32gm深色油。经由快速色谱法用含有1％HCO2H和2％H2O的DCM中的10％-15％的MeOH纯化油。将合并的产物级分反萃取，并且与水(3×)共蒸发以除去甲酸。将产物在9:1水/ACN中混合，冷冻并且冻干以产生2.1gm为棕黄色固体的苄基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(对甲苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯三氟乙酸盐(51％)。
1H NMR(ACN-d3)(正如指出的那样，对于许多质子信号，非对映异构体明显不同):δ9.6和9.5(s,1H)；9.0(m,1H)；8.8(m,1H)；8.4(m,1H)；8.0(m,1H)；7.3(m,5H)；7.0(m,4H)；6.1和6.0(d,1H)；5.1(s,2H)；4.7(q,1H)；4.3-4.0(m,5H)；2.3和2.2(s,3H)；1.4和1.3(d,3H)
31P NMR(ACN-d3):5.3和5.2ppm
MS(ES-API+)m/z＝586(M+)
实施例8：1-((2R,3R,4S)-5-(((((1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)(萘-1-基氧基)磷酰基)氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-3-氨基甲酰基吡啶-1-鎓三氟乙酸盐(化合物8)
实施例8A：苄基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯
将1.4gm(4.7mmol)1-((3aR,4R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺装入100mL烧瓶中，并且用氮气注满。将缩丙酮溶解在20mL无水DMF中，并且用9.2mL(9.2mmol)叔丁基氯化镁(1M，在THF中)处理，并且搅拌30分钟。将深色溶液用3.7gm(9.2mmol)苄基(氯(萘-1-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯(Maneghesso,et al.,Antiviral Res.,94,35(2012))在5mL无水DMF中的溶液处理，并且将反应在室温下搅拌，并且通过HPLC监测。在1小时之后，反应完成。将溶剂反萃取，并且将残余物与ACN(2×)共蒸发，并且在真空中干燥以产生8.8gm琥珀色固体。经由快速色谱法使用作为洗脱液的DCM中的0-5％的MeOH纯化固体，并且将合并的产物级分反萃取并且在高真空下干燥，以产生2.32gm为清澈的油的苄基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯(74％)。
1H NMR(ACN-d3):δ8.2(m,1H)；7.9(m,2H)；7.7(t,1H)；7.6-7.2(m,10H)；7.07(d,1H)；5.7(m,1H)；5.1(d,2H)；4.7(dd,2H)；4.4(m,0.5H)；4.2(m,4H)；4.1(d,1H)；3.9(m,0.5H)；3.1(m,2H)；1.5(s,3H)；1.4(d,3H)；1.3(s,3H)
31P NMR(ACN-d3):-5.8和-5.3ppm
MS(ES-API+)m/z＝664(M+)
实施例8B：苄基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)丙氨酸酯乙酸盐
将2.3gm(3.5mmol)苄基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯装入250mL圆底烧瓶中，并且将其溶解在75mL MeOH中。用863mg(3.5mmol)CoAc2-4H2O处理溶液，并且搅拌至溶解。用1.15mL 30％H2O2水溶液处理所得的溶液，并且在室温下搅拌混合物。通过HPLC监测反应。在1小时之后，反应已经进行至～90％。将其用附加的150μL过氧化物处理，以促使其完成。用7gm QuadraSil AP树脂和5mL水处理溶液。将混合物搅拌30分钟，过滤并且用MeOH和水洗涤。将滤液反萃取以去除MeOH，然后冷冻并且冻干以产生2.17gm苄基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)丙氨酸酯乙酸盐。LC/MS显示材料是＞96％的纯度，同时此产物直接用于下一步反应中。
MS(ES-API+)m/z＝662(M+)
实施例8C：1-((2R,3R,4S)-5-(((((1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)(萘-1-基氧基)磷酰基)氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-3-氨基甲酰基吡啶-1-鎓三氟乙酸盐(化合物8)
将2.17gm(2.8mmol)苄基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)丙氨酸酯装入250mL烧瓶中。将其溶解在25mL DCM中，并且用25mL90％TFA-10％H2O处理，并且将溶液在35℃搅拌。在3.5小时之后，将溶剂反萃取，并且将残余物与ACN(2×)共蒸发。将残余物接纳在水和甲醇中，冷冻并且冻干以产生2.6gm暗黄色泡沫。经由快速色谱法使用含有2％H2O和1％HCO2H的DCM中的梯度为10％-20％的MeOH纯化泡沫。将合并的产物级分反萃取，与水(2×)共蒸发，冷冻并且冻干以产生1.23gm1-((2R,3R,4S)-5-(((((1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)(萘-1-基氧基)磷酰基)氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-3-氨基甲酰基吡啶-1-鎓三氟乙酸盐(59％)。
1H NMR(ACN-d3)(正如指出的那样，对于多个质子信号，非对映异构体明显不同):δ8.8-7.3(m,17H)；6.6(d,1H)；6.0和5.9(d,1H)；5.2和5.1(s,2H)；4.9-4.5(m,5H)；1.4和1.2(d,3H)
31P NMR(ACN-d3):5.5和5.3ppm
MS(ES-API+)m/z＝622(M+)
实施例9：2-乙基丁基((((3S,4R,5R)-5-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯三氟乙酸盐(化合物9)
实施例9A：2-乙基丁基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯
将1.83gm(6.2mmol)1-((3aR,4R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺装入250mL烧瓶中，并且将其用氮气注满。将化合物溶解在30mL无水DMF中，并且用7.4mL(7.4mmol)叔丁基氯化镁(1M，在THF中)处理，并且搅拌30分钟。将所得的溶液用3.34gm(7.4mmol)2-乙基丁基((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯((Mayes,et al.,WO 2013/177219)在5mL无水DMF中的溶液处理，并且将反应在室温下搅拌并且通过HPLC监测。在一小时之后，反应完成，并且使用高真空蒸发溶剂。然后将残余物从ACN(2×)和甲苯(1×)中共蒸发，并且在高真空下干燥以产生～18gm亮黄色半固体(仍然含有一些溶剂)。经由快速色谱法用DCM中梯度为0-5％的MeOH纯化固体。将合并的产物级分反萃取以产生4.4gm为清澈的黄色油的2-乙基丁基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯(106％：材料含有DMF和对硝基苯酚，两者都不影响随后的反应)。
1H NMR(CDCl3):δ7.9(s,1H)；7.3-7.1(m,5H)；5.7(m,1H)；4.7-4.0(7H)；3.1(d,2H)；1.5(d,3H)；1.4-1.2(m,10H)；1.16(s,3H)；0.8(dt,6H)
31P NMR(CDCl3):3.5和3.6ppm
MS(ES-API+)m/z＝608(M+)
实施例9B：2-乙基丁基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯乙酸盐
将3gm(4.93mmol)2-乙基丁基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯二氢缩丙酮装入250mL烧瓶中，并且溶解在100mL MeOH中。将溶液用1.23gm(4.93mmol)CoAc2-4H2O在25mL MeOH中的溶液处理。将溶液用2mL 30％H2O2水溶液处理，并且将混合物在室温下搅拌。将反应通过HPLC监测，并且在30分钟中接近完成；加入100μl过氧化物以驱动其完成。在30分钟之后，用12gm QuadraSil AP树脂和10mL水处理深色溶液。在搅拌15分钟之后，将树脂通过过滤去除，并且用MeOH和水洗涤固体。将滤液反萃取以去除MeOH，并且将水性溶液冷冻并且冻干以产生2.54gm为深色固体的2-乙基丁基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯乙酸盐，其直接用于下一步反应中。
实施例9C：2-乙基丁基((((3S,4R,5R)-5-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯三氟乙酸盐(化合物9)
将2.5gm粗2-乙基丁基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯乙酸盐装入250mL烧瓶中，并且将其溶解在40mL DCM中。将溶液用40mL 90％TFA/10％H2O处理，并且将溶液在37℃搅拌。在45分钟之后，将溶剂反萃取，并且将残余物在高真空下蒸发，然后与ACN(2×)共蒸发。将粗产物用水稀释，冷冻并且冻干以产生3.19gm深色固体。经由快速色谱法用DCM(含有1％甲酸和2％H2O)中的梯度为10-15％的MeOH纯化固体。将合并的级分反萃取，并且然后与水(3×)共蒸发以去除残余的甲酸。将产物接纳在水/ACN中，冷冻并且冻干以产生1.54为棕黄色固体的2-乙基丁基((((3S,4R,5R)-5-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯三氟乙酸盐(2步收率36％)。
1H NMR(D2O)(正如指出的那样，对于多个质子信号，非对映异构体明显不同):δ9.4和9.3(s,1H)；9.2和9.1(d,1H)；9.0和8.9(d,1H)；8.3和8.2(t,1H)；7.3(m,2H)；7.2(m,1H)；7.1(m,2H)；6.3和6.2(d,1H)；4.75(m,1H)；4.65(m,1H)；4.55(m,0.5H)；4.45(m,0.5H)；4.33(m,0.5H)；4.25(m,0.5H)；4.05(m,3H)；1.5(m,1H)；1.4(d,3H)；1.3(m,4H)
31P NMR(D2O):5.3和5.1ppm
MS(ES-API+)m/z＝566(M+)
实施例10：新戊基((((3S,4R,5R)-5-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯三氟乙酸盐(化合物10)
实施例10A：新戊基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯
将792mg(2.7mmol)1-((3aR,4R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺装入100mL烧瓶中，并且将其用氮气注满。将化合物溶解在20mL无水DMF中，并且用叔丁基氯化镁(1M，在THF中)处理，并且搅拌30分钟，并且然后用1.4gm(3.2mmol)新戊基((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯(Menghesso,et al.,Antiviral Res.,94,35(2012))在5mL无水DMF中的溶液处理。将反应在室温下搅拌过夜。将溶剂反萃取以产生油，油从甲苯(2×)中共蒸发，并且在高真空下干燥以产生3.1gm。将产物与来自先前反应的产物合并，并且经由快速色谱法使用DCM中梯度为0-10％的MeOH纯化。将合并的产物级分蒸干以产生2.8gm为油的新戊基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯。
1H NMR(CDCl3):δ8.0和7.9(s,2H)；7.3-7.1(m,5H)；6.8和6.7(s,1H)；5.8(m,1H)；4.6(m,2H)；4.5(m,1H)；4.3(m,3H)；3.8(m,1H)；3.7(m,1H)；3.0(m,2H)；1.5(s,3H)；1.4(s,3H)；1.2d,3H)；0.9(9H)(含有DMF 2.9和2.8ppm)
31P(CDCl3):3.6ppm(bd)
MS(ES-API+)m/z＝593(M+)
实施例10B：新戊基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯乙酸盐
将2.7gm(4.5mmol)新戊基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯装入250mL烧瓶中，并且将其溶解在MeOH中。将溶液用1.13gm(4.5mmol)CoAc2-4H2O处理，并且将混合物简单搅拌至溶解，并且用2mL 30％H2O2水溶液处理。将深色溶液在室温下搅拌，并且通过HPLC监测反应。在25分钟之后，反应完成。将溶液用13gm QuadraSil树脂和5mL水处理，并且被允许搅拌45分钟。将树脂过滤，并且用MeOH和水洗涤。将滤液在真空中蒸发，用水稀释，冷冻并且冻干以产生2.25gm为深色固体的新戊基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯乙酸盐。此固体是直接用于下一步反应中。
MS(ES-API+)m/z＝592(M+)
实施例10C：新戊基((((3S,4R,5R)-5-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯三氟乙酸盐(化合物10)
将2.2gm新戊基((((3aR,6R,6aR)-6-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯乙酸盐装入250mL烧瓶中，并且溶解在25mL DCM中。将溶液用25mL 90％TFA/H2O处理，并且在37℃搅拌。在45分钟之后，将溶剂在高真空下反萃取，并且将残余物与ACN(2×)共蒸发，然后用水稀释，冷冻并且冻干以产生3.19gm深色固体。经由快速色谱法用含有1％HCO2H-2％H2O的DCM中梯度为5-15％的MeOH纯化粗产物。将合并的级分反萃取，并且与水(3×)共蒸发以去除甲酸。将产物接纳在水和ACN中，冷冻并且冻干以产生496mg为棕黄色固体的新戊基((((3S,4R,5R)-5-(3-氨基甲酰基-1λ4-吡啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)丙氨酸酯三氟乙酸盐。
1H NMR(ACN-d3)(正如指出的那样，对于一些质子信号，非对映异构体明显不同):δ9.7和9.6(bd s,1H)；9.2和9.0(m,1H)；8.6(m,1H)；8.2(d,1H)；7.4-7.1(m,5H)；6.2和6.1(m,1H)；4.85(m,2H)；4.6-3.9(5H)；3.7(m,1H)；1.37和1.36(d,3H)；0.95(9H)
31P NMR(ACN-d3):5.4ppm(bd)
MS(ES-API+)m/z＝552(M+)
实施例11：1-((2R,3R,4S)-3,4-二羟基-5-(((2-氧代-4-(吡啶-3-基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-1λ4-吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(化合物11)
实施例11A：1-((3aR,4R,6aR)-2,2-二甲基-6-(((2-氧代-4-(吡啶-3-基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将2.0gm(6.76mmol)1-((3aR,4R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺装入100mL烧瓶中，并且用氮气注满。将化合物溶解在25mL无水DMF中，并且用10.1mL(10.1mmol)叔丁基氯化镁(1M，在THF中)处理，并且搅拌30分钟。将深色溶液用2.5gm(7.44mmol)(+)-2-(4-硝基苯氧基)-4-(吡啶-3-基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷2-氧化物(Reddy,et al.,J.Med.Chem.,51,666(2008))在12mL无水DMF中的溶液处理，并且将反应在室温下搅拌过夜。将溶剂反萃取以产生深色油，深色油从ACN(2×)共蒸发。一经加入ACN，沉淀物形成，沉淀物通过过滤除去，并且用ACN洗涤。将合并的滤液蒸发以产生1.3gm油。经由快速色谱法用DCM中的5-25％MeOH纯化油。将合并的产物级分蒸发以产生1.3gm为浅黄色固体的1-((3aR,4R,6aR)-2,2-二甲基-6-(((2-氧代-4-(吡啶-3-基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺，其直接用于下一步反应中。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.7(d,1H)；8.6(d,1H)；7.9(d,1H)；7.5(dd,1H)；6.1(d,1H)；4.9(d,1H)；4,7-3.2(10H)；2.4(m,1H)；2.3(m,1H)；1.4(s,3H)；1.3(s,3H)
31P NMR(DMSO-d6):-6.1和-6.2ppm
MS(ES-API+)m/z＝493(M+)
实施例11B：1-((3aR,4R,6aR)-2,2-二甲基-6-(((2-氧代-4-(吡啶-3-基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1λ4-吡啶-3-甲酰胺乙酸盐
将1.8gm(2.5mmol)1-((3aR,4R,6aR)-2,2-二甲基-6-(((2-氧代-4-(吡啶-3-基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺在50mL MeOH中的溶液装入烧瓶中。将其用613mg(2.5mmol)CoAc2-4H2O处理，并且搅拌至溶解，然后用750μL 30％H2O2水溶液处理。将深色溶液在室温下搅拌，并且通过LC/MS监测反应。在45分钟之后，将溶液用4.5gm QuadaSil AP树脂和5mL水处理。将混合物搅拌90分钟，过滤，并且用水和MeOH洗涤树脂。将滤液反萃取，冷冻并且冻干以产生1.8gm为有色固体的1-((3aR,4R,6aR)-2,2-二甲基-6-(((2-氧代-4-(吡啶-3-基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1λ4-吡啶-3-甲酰胺乙酸盐，其直接用于下一步反应中。LC/MS展示具有MS(ES-API+)m/z＝493(M+)的单个产物峰。
实施例11C：1-((2R,3R,4S)-3,4-二羟基-5-(((2-氧代-4-(吡啶-3-基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-1λ4-吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(化合物11)
将1.8gm(3.3mmol)1-((3aR,4R,6aR)-2,2-二甲基-6-(((2-氧代-4-(吡啶-3-基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1λ4-吡啶-3-甲酰胺装入250mL烧瓶中。将其溶解在25mL DCM中，并且用25mL 90％TFA/H2O处理，并且将深色溶液在35℃搅拌。在2小时之后，将溶剂反萃取，并且将残余物从ACN(2×)共蒸发。将残余物接纳在水中，冷冻并且冻干以产生3.09gm蓝色固体。经由快速色谱法用含有1％甲酸和3％H2O的DCM中的梯度为15-20％的MeOH纯化固体。将产物级分合并，并且反萃取，并且从水(2×)中共蒸发。将产物接纳在水中，冷冻并且冻干以产生620mg为淡蓝色固体的1-((2R,3R,4S)-3,4-二羟基-5-(((2-氧代-4-(吡啶-3-基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-1λ4-吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(33％)。
1H NMR(D2O):δ9.3和9.2(s,1H)；9.1(m,1H)；8.8(m,1H)；8.5(m,1H)；8.1(m,1H)；7.9(m,1H)；7.5(m,1H)；6.1和6.0(d,1H)；4.6-4.3(9H)；2.4-2.2(2H)
31P NMR(D2O):-4.7和-4.9ppm
MS(ES-API+)m/z＝452(M+)
实施例12：1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3-氯-4-氟代苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-1λ4-吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(化合物12)
实施例12A：1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-氯-4-氟代苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将2.89gm(9.8mmol)1-((3aR,4R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺装入500mL圆底烧瓶中，并且将其用氮气注满。将此材料溶解在75mL无水DMF中，并且用14.7mL(14.7mmol)叔丁基氯化镁(1M，在THF中)处理，并且将溶液搅拌30分钟。将溶液用4.16gm(10.7mmol)(+)-4-(3-氯-4-氟代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷2-氧化物(Erion等，PCT国际申请2007/022073)在75mL无水DMF中的溶液处理，并且将反应加温至45℃并且搅拌。反应通过HPLC监测，并且在3小时之后被认为完成，于是将其冷却至室温。将反应在高真空下反萃取以产生稠油。其被接纳在～250mL DCM中，并且用3×200mL水、然后是盐水萃取。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并且蒸发以产生5gm深色固体。将其经由快速色谱法使用DCM中梯度为0-10％的MeOH纯化。将产物级分合并并且蒸发以产生2.65gm为黄色/橙黄色固体的1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-氯-4-氟代苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺。
1H NMR(CDCl3):δ8.0(s,～2H)；7.5-7.0(m,5H)；5.6(d,1H)；4.9-4.2(m,9H)；3.1(d,2H)；2.3(m,1H)；2.1(m,1H)；1.5(s,3H)；1.3(s,3H)。也存在残余的DMF。
31P NMR(CDCl3):-4.8和-5.0ppm
MS(ES-API+)m/z＝545(M+)
实施例12B：1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-氯-4-氟代苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1λ4-吡啶-3-甲酰胺乙酸盐
将2.15gm(3.95mmol)1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-氯-4-氟代苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺装入250mL烧瓶中，并且用982mg(3.95mmol)CoAc2-4H2O在100mL MeOH中的已经被冷却至0℃的溶液处理。将溶液用900μL 30％H2O2处理，并且混合物被允许加温至室温，并且通过HPLC监测反应。反应在1小时之后完成～50％，并且在接下来的三个小时内用附加的950μL H2O2处理。然后将反应用10gm QuadraSil AP和10mL水处理，并且在室温下搅拌90分钟。通过过滤去除树脂，用水和MeOH洗涤固体，并且将滤液反萃取以产生3gm为深色固体的1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-氯-4-氟代苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1λ4-吡啶-3-甲酰胺乙酸盐。粗产物直接用于下一步反应中。
MS(ES-API+)m/z＝543(M+)
实施例12C：1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3-氯-4-氟代苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-1λ4-吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(化合物12)
将2.4gm(3.92mmol)1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-氯-4-氟代苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1λ4-吡啶-3-甲酰胺乙酸盐装入500mL烧瓶中。将此化合物溶解在25mL DCM中，并且用25mL 90％TFA/H2O处理。将深色溶液在35℃搅拌1小时。将溶剂在高真空下反萃取，并且与ACN(2×)共蒸发。将残余物用水稀释，冷冻并且冻干以产生3gm的深色半固体。将其经由快速色谱法使用含有1％甲酸和2％水的DCM中的梯度为10-30％的MeOH纯化。将合并的产物级分合并，反萃取，从水共蒸发，接纳在水中，冷冻并且冻干以产生510mg为浅黄色固体的1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3-氯-4-氟代苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-1λ4-吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(21％)。LC/MS显示对应于两个非对映异构体的两个峰，每个具有相同的质量。MS(ES-API+)m/z＝503(M+)。
1H NMR(D2O)(正如指出的那样，对于多个质子信号，非对映异构体明显不同):δ9.3和9.2(s,1H)；9.1和9.0(d,1H)；8.6(m,1H)；8.1(m,1H)；7.3(m,3H)；6.2和6.1(d,1H)；4.5-3.6(m,10H)；2.1(m,1H)；1.9(m,1H)
31P NMR(D2O):4.5和4.9ppm；5.9和6.3ppm。这些信号对应于产生在外消旋二醇和磷的手性中心产生的四种非对映异构体。
实施例13：((2R,3S,4R,5R)-5-(3-氨基甲酰基吡啶-1-鎓-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基异丙基磷酸酯(化合物13)
将2.15g(5.32mmol)的3-氨基甲酰基-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡啶-1-鎓三氟甲磺酸盐(烟酰胺核糖甙三氟甲磺酸盐)装入50mL接收烧瓶中。(Sauve等，WO2007061798)。将此材料悬浮在12mL的无水乙腈中，然后在真空(35℃，大约1托)中浓缩成泡沫。加入搅拌棒，并且将烧瓶放置在氩气下。向其加入13mL的磷酸三甲酯。将混合物用冰浴冷却，然后经由注射器一次加入973微升(10.6mmol)的三氯氧化磷。在用冰浴冷却时，将反应搅拌6.75h，然后一次加入3.5g(58.2mmol)的异丙醇。其被允许在4℃静置24h，然后一次加入5mL的水，并且混合物被允许在4℃静置附加的15h。
在即将色谱分析之前，将反应混合物用30mL的乙酸乙酯稀释。根据J.Org.Chem.,2012,77,7319-7329中描述的程序条件化100g Quadrasil AP柱。在条件化之后，将柱用乙酸乙酯预平衡，并且顶部注入10mL的乙酸乙酯。将乙酸乙酯中的粗反应混合物加入柱的顶部，然后洗脱到柱上。将柱按顺序用200mL的乙酸乙酯，然后用550mL的60:40(v:v)乙酸乙酯:甲醇洗脱，收集35mL级分。级分通过LCMS监测产物的存在(m/z＝377(M+H)+)。将通过LCMS纯度＞98％的级分合并，并且在真空中浓缩成白色泡沫。将附加的35mL的60:40乙酸乙酯:甲醇加入泡沫中，并且形成晶体。将晶体过滤，并且在真空中干燥以产生197mg(10％)的标题产物。将上清液在真空中浓缩。将此浓缩残余物与80:20乙酸乙酯:甲醇搅拌，以产生附加的晶体。将这些晶体过滤，用90:10乙酸乙酯:甲醇洗涤，然后在真空中干燥以产生329mg(17％)的标题产物。总产量是526mg(27％)的无色结晶固体。
1H NMR(500MHz,D2O)δ9.42(d,1H,J＝1.5Hz),9.24(d,1H,J＝6.3Hz),8.95(dt,1H,J＝8.1,1.5Hz),8.26(dd,1H,J＝8.1,6.3Hz),6.18(d,1H,J＝5.5Hz),4.59(五重峰,1H,J＝2.5Hz),4.50(t,1H,J＝5.2Hz),4.39(dd,1H,J＝5.0,3.0Hz),4.38-4.32(m,1H),4.26(ddd,1H,J＝12.0,4.5,2.4Hz),4.10(ddd,1H,J＝12.0,5.1,2.2Hz),1.19(dd,6H,J＝6.2,2.3Hz)
MS(ES-API+)m/z＝377.0(M+H+)
实施例14：((2R,3S,4R,5R)-5-(3-氨基甲酰基吡啶-1-鎓-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基乙基磷酸酯(化合物14)
根据实施例13制备此化合物，用乙醇取代异丙醇。以类似的方式纯化产物，在100gQuadrasil AP柱上首先用乙酸乙酯洗脱以去除反应溶剂，然后用50:50的乙酸乙酯:甲醇洗脱以去除杂质，并且最后用30:70的乙酸乙酯:甲醇洗脱以离析产物。将含有产物的级分浓缩，随后将残余物溶解在水中并且冻干，产生293mg(15％)的为白色固体的产物。
1H NMR(500MHz,D2O)δ9.41(d,1H,J＝1.6Hz),9.23(dd,1H,J＝6.3,1.2Hz),8.95(dt,1H,J＝8.1,1.6Hz),8.26(dd,1H,J＝8.1,6.3Hz),6.18(d,1H,J＝5.4Hz),4.60(五重峰,1H,J＝2.6Hz),4.50(t,1H,J＝5.2Hz),4.39(dd,J＝5.1,2.7Hz),4.27(ddd,1H,J＝12.0,4.4,2.4Hz),4.11(ddd,1H,J＝12.0,5.2,2.3Hz),3.87(五重峰,2H,J＝7.2Hz),1.19(td,3H,J＝7.1,0.5Hz)
MS(ES-API+)m/z＝362.9(M+H+)
实施例15：((2R,3S,4R,5R)-5-(3-氨基甲酰基吡啶-1-鎓-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基丙基磷酸酯(化合物15)
根据实施例13制备此化合物，用正丙醇取代异丙醇，并且在加入水之前搅拌1.25小时而不是24小时。以类似的方式纯化产物，在100g Quadrasil AP柱上首先用乙酸乙酯洗脱以去除反应溶剂，然后用70:30的乙酸乙酯:甲醇洗脱以洗脱产物。将来自柱的产物从70:30的乙酸乙酯:甲醇重结晶，以产生771mg(40％)的为无色结晶固体的产物。
1H NMR(500MHz,D2O)δ9.42(m,1H),9.23(m,1H),8.95(dt,1H,J＝8.1,1.5Hz),8.26(dd,1H,J＝8.1,6.4Hz),6.18(d,1H,J＝5.4Hz),4.60(五重峰,1H,J＝2.5Hz),4.50(t,1H,J＝5.2Hz),4.40(dd,1H,J＝5.1,2.7Hz),4.27(ddd,J＝12.0,4.4,2.4Hz),4.11(ddd,1H,J＝12.0,5.2,2.2Hz),3.76(m,2H),1.56(m,2H),0.84(t,3H,J＝7.4Hz)
MS(ES-API+)m/z＝377.0(M+H+)
实施例16：((2R,3S,4R,5R)-5-(3-氨基甲酰基吡啶-1-鎓-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基甲基磷酸酯(化合物16)
将4.62g(11mmol)的3-氨基甲酰基-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡啶-1-鎓三氟甲磺酸盐(烟酰胺核糖甙三氟甲磺酸盐)装入100mL接收烧瓶中。向其加入50mL的无水乙腈，然后将混合物在环境温度下搅拌15分钟，并且在真空中浓缩成淡黄色泡沫。将泡沫保持在氩气气氛下。在环境温度下经由注射器向泡沫加入25mL的磷酸三甲酯。将混合物在环境温度下搅拌5分钟，然后用冰浴冷却。向其加入4.2mL(45.9mmol)的POCl3。将混合物与冰搅拌冷却3h，然后将3-氨基甲酰基-1-((2R,3R,4S,5R)-5-(((二氯磷酰基)氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)吡啶-1-鎓氯化物/三氟甲磺酸盐的溶液用于随后的磷酸酯制备中。
将9.5g量的上述反应混合物在氩气下放置入50mL接收烧瓶中，并且用冰浴冷却。向其加入1.0mL的甲醇，然后将混合物搅拌10分钟。接着，加入6mL的水，然后将溶液在4℃储存三天。将产物通过在100g Quadrasil AP柱上洗脱纯化(Quadrasil AP柱已经根据J.Org.Chem.2012,77,7319-7329中描述的程序条件化)，并且随后放入乙酸乙酯中。将反应混合物用60mL的乙酸乙酯和10mL的甲醇稀释。将其洗脱到柱上，然后将柱用100mL的80:20(v:v)的乙酸乙酯:甲醇洗脱，随后用450mL的30:70的乙酸乙酯:甲醇洗脱。在30:70的乙酸乙酯:甲醇洗脱期间，收集了大约20mL级分。通过LCMS鉴别含有产物的级分。将这些合并，并且在真空中浓缩成含油残余物。将其随后用2×3mL水以去除残余的有机溶剂。将残余物接纳在3mL的水中，并且通过棉塞过滤，然后用附加的7mL的水冲洗棉塞。将水性溶液冷冻并且冻干以产生263mg(18％)的无色固体。通过LCMS在214nm处监测的产物纯度>98％。
1H NMR(500MHz,D2O)δ9.41(m,1H),9.22(m,1H),8.95(dt,1H,J＝8.1,1.5Hz),8.26(dd,1H,J＝8.0,6.4Hz),6.18(d,1H,J＝5.4Hz),4.60(五重峰,1H,J＝2.6Hz),4.50(t,1H,J＝5.2Hz),4.40(dd,1H,J＝5.1,2.8Hz),4.27(ddd,1H,J＝12.0,4.4,2.4Hz),4.11(ddd,1H,J＝12.0,5.2,2.3Hz),3.52(d,3H,J＝10.8Hz)
MS(ES-API+)m/z＝349.0(M+H+)
实施例17：3-氨基甲酰基-1-((2R,3R,4S,5R)-5-(((二甲氧基磷酰基)氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)吡啶-1-鎓乙酸盐(化合物17)
将4.62g(11mmol)的3-氨基甲酰基-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡啶-1-鎓三氟甲磺酸盐(烟酰胺核糖甙三氟甲磺酸盐)装入100mL接收烧瓶中。向其加入50mL的无水乙腈，然后将混合物在环境温度下搅拌15分钟，并且在真空中浓缩成淡黄色泡沫。将泡沫保持在氩气气氛下。在环境温度下经由注射器向泡沫加入25mL的磷酸三甲酯。将混合物在环境温度下搅拌5分钟，然后用冰浴冷却。向其中加入4.2mL(45.9mmol)的POCl3。将混合物与冰搅拌冷却3h，然后将3-氨基甲酰基-1-((2R,3R,4S,5R)-5-(((二氯磷酰基)氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)吡啶-1-鎓氯化物/三氟甲磺酸盐的溶液用于随后的磷酸酯制备中。将10g量的此溶液加入10mL的冰冷的甲醇中。将溶液与冰搅拌冷却45分钟。
将产物通过在100g Quadrasil AP柱上洗脱纯化(Quadrasil AP柱已经根据J.Org.Chem.2012,77,7319-7329中描述的程序条件化)，并且随后放入乙酸乙酯中。将反应混合物用90mL的乙酸乙酯稀释，并且洗脱到柱上。然后将柱用250mL的乙酸乙酯洗脱，随后用400mL的70:30的乙酸乙酯:甲醇洗脱，并且在乙酸乙酯:甲醇洗脱期间收集20mL级分。通过LCMS鉴别含有产物的级分。将含有产物的级分合并，并且在真空中浓缩成含油残余物。这随后是3mL的水，随后是3mL的甲醇，以产生为吸湿性非晶形固体的产物133mg(8％)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ9.38(m,1H),9.15(m,1H),8.95(dt,1H,J＝8.1,1.5Hz),8.26(dd,1H,J＝8.1,6.3Hz),6.23(d,1H,J＝4.6Hz),4.62(dt,1H,J＝6.5,3.2Hz),4.55(ddd,1H,J＝12.0,4.9,2.5Hz),4.44(t,1H,J＝4.8Hz),4.40(ddd,1H,J＝12.0,5.6,3.1Hz),4.36(dd,1H,J＝5.0,4.1Hz),3.77(d,3H,J＝5.3Hz),3.75(d,3H,J＝5.3Hz),1.87(s,3H)
MS(ES-API+)m/z＝363.0(M+)
实施例18：3-氨基甲酰基-1-((2R,3R,4S,5R)-5-(((二异丙氧基磷酰基)氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)吡啶-1-鎓乙酸盐(化合物18)
将4.62g(11mmol)的3-氨基甲酰基-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡啶-1-鎓三氟甲磺酸盐(烟酰胺核糖甙三氟甲磺酸盐)装入100mL接收烧瓶中。向其加入50mL的无水乙腈，然后将混合物在环境温度下搅拌15分钟，并且在真空中浓缩成淡黄色泡沫。将泡沫保持在氩气气氛下。在环境温度下经由注射器向泡沫加入25mL的磷酸三甲酯。将混合物在环境温度下搅拌5分钟，然后用冰浴冷却。向其中加入4.2mL(45.9mmol)的POCl3。将混合物与冰搅拌冷却3h，然后将3-氨基甲酰基-1-((2R,3R,4S,5R)-5-(((二氯磷酰基)氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)吡啶-1-鎓氯化物/三氟甲磺酸盐的溶液用于随后的磷酸酯制备中。将含有大约1.15g的二氯磷酰基中间体的此溶液的等分部分用7mL的异丙醇稀释，然后将混合物在环境温度下搅拌两天。
通过在100g Quadrasil AP柱上使用与用于纯化3-氨基甲酰基-1-((2R,3R,4S,5R)-5-(((二甲氧基磷酰基)氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)吡啶-1-鎓乙酸盐的顺序类似的顺序纯化产物。在将含有产物的级分浓缩之后，将残余物追加2×5mL水，避免浓缩至干燥，并且每次浓缩成约2mL残余体积。将残余溶液用5mL的水稀释，通过0.45微米过滤器过滤，然后用2×3mL水洗涤过滤器。将合并的滤液和洗涤液冷冻并且冻干以产生413mg(28％)的非晶形固体。1H NMR(500MHz,D2O)δ9.38(m,1H),9.16(m,1H),8.97(dt,1H,J＝8.1,1.5Hz),8.27(m,1H),6.23(d,1H,J＝4.7Hz),4.63(m,3H),4.49(ddd,1H,J＝12.0,4.7,2.5Hz),4.42(t,1H,J＝4.9Hz),4.34(m,2H),1.89(s,3H),1.27(m,9H),1.23(d,3H,J＝6.2Hz)。MS(ES-API+)m/z＝419.0(M+)。
实施例19：3-氨基甲酰基-1-(5-(((二乙氧基磷酰基)氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)吡啶-1-鎓氯化物(化合物19)
在N2下，将烟酰胺核糖甙三氟甲磺酸盐(1.3g，3.22mmol)放入10ml单颈圆底烧瓶中。将新鲜蒸馏的磷酸三甲酯(2.6ml)经由注射器加入，并且将其搅拌直至形成溶液(15分钟)。将此溶液放置在真空下15分钟以去除挥发成份，然后放置在N2下。将溶液在冰水浴中冷却10分钟，然后在10分钟内滴加入三氯氧磷(1.30ml，2.14g，13.8mmol，4.3当量)。将反应在0℃下搅拌1小时，放入4℃冷藏室中并且允许反应过夜。通过HPLC核实反应完成，并且然后放入冰水浴中，并且在6分钟内逐滴加入乙醇(5.0ml，3.95gm，85.6mmol，26.6当量)。将反应从冷水浴去除，并且其被允许加温至室温4小时。此时，将反应逐滴加入充分搅拌的二乙醚的溶液(100ml)中。停止搅拌，并且倾析掉上层。将重油溶解在最小量的乙醇中，并且逐滴加入充分搅拌的二乙醚中。停止搅拌，并且倾析掉醚层。将所得的重油置于真空下，并且使用硅胶制备色谱法板使用7:3:0.5的DCM:MeOH:甲酸纯化所得的泡沫。这产生0.760g的仍含有少量磷酸三甲酯的清澈的油，但磷酸三甲酯通过HPLC/MS、1H和31P NMR鉴别为二乙基NMN。
1H NMR(D2O)δ9.31(bs,1H),9.08(m,1H),8.88(1H,d),8.21(m,2H),6.15(1H,d),4.55-4.45(2H,m),4.34-4.25(3H,m),4.04(4H,m),1.22-1.13(6H,m)
31P NMR(D2O)δ-2.21
MS(ESI+)m/z＝391(M+)
实施例20：3-氨基甲酰基-1-(5-(((二丁氧基磷酰基)氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)吡啶-1-鎓氯化物(化合物20)
将烟酰胺核糖甙三氟甲磺酸盐(1.57g，3.90mmol)放入10ml单颈圆底烧瓶中，并且与无水ACN(2ml)共蒸发。经由注射器加入新鲜蒸馏的磷酸三甲酯(2.0ml)，并且将其搅拌直至均匀(大约30分钟)。将溶液脱气5分钟，然后放置在N2下。将其在冰水浴中冷却10分钟，然后在5分钟内经由注射器逐滴加入三氯氧磷(0.73ml，1.20g，7.8mmol，2当量)。将反应在冷水浴中保持30分钟，然后放入4℃冷藏室过夜。将反应通过H2O急冷、随后通过HPLC检测，一旦完成，将反应放入冰水浴中，并且经由注射器逐滴加入n-BuOH(2ml，1.62g，21.9mmol，5.6当量)。将其搅拌30分钟，然后放入冷藏室中2天。此时，HPLC分析显示大约60％的二酯已经形成，因此加入二乙醚，并且将所得的清澈的重油放置在真空下。产物的离析通过使用7:3:5的DCM:MeOH:甲酸体系的制备型硅胶分离完成。
1H NMR(D2O)δppm 9.37(1H,bs),9.13(1H,d),8.95(1H,d),8.23(1H,m),6.18(1H,d),4.56-4.28(5H,m),3.99(4H,q),1.51(4H,q),1.31-1.18(4H,m),0.78(6H,t)
31P(D2O)δ-0.27
MS(ESI+)m/z＝447.10(M+)
实施例21：3-氨基甲酰基-1-(3,4-二羟基-5-(((甲氧基(3-(十五烷氧基)丙氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)吡啶-1-鎓三氟乙酸盐(化合物21)
实施例21A：3-(十五烷氧基)丙-1-醇
此中间产物根据Yamano et al.,Bioorg&Med.Chem.20,3658 2012制备。
1H NMR(CDCl3)δppm 3.77(2H,t),3.61(2H,t),3.42(2H,t),1.83(2H,t),1.562H,m),1.31-1.25(24H,m),0.88(3H,t)
实施例21B：3-(壬基氧基)丙-1-醇
此中间产物根据Yamano et al.,Bioorg&Med.Chem.20,3658 2012制备。
1H NMR(CDCl3)δ3.78(2H,t),3.61(2H,t),3.43(2H,t),1.83(2H,dt),1.57(2H,dd),1.33-1.25(12H,m),0.88(3H,t)
实施例21C：(4-硝基苯基)(3-(十五烷氧基)丙基)磷酸甲酯
在N2下，将二氯-4-硝基苯基磷酸酯(1.0g，3.91mmol)放置入装备有隔膜的干燥的25ml单颈圆底烧瓶中。经由注射器加入无水THF(6ml)。将此溶液搅拌并且冷却至-78℃。将三乙胺(1.64ml，1.19g，11.7mmol)逐滴加入经搅拌的反应混合物，使反应产生黄色。将溶解在无水THF(3ml)中的C-15醚(1.12g，3.91mmol)在5分钟内逐滴加入反应混合物中。然后将冷水浴去除，并且反应被允许缓慢加温至室温。形成盐酸三乙胺的厚的沉淀物。在室温下40分钟之后，将反应用冰浴冷却，并且在2分钟内逐滴加入无水甲醇(0.158ml，0.125g，3.91mmol)。然后将冷水浴去除，并且反应被允许加温至室温1小时。然后将反应在真空中浓缩，溶解在乙酸乙酯中，过滤，再浓缩，溶解在己烷中，再过滤并且在真空中浓缩，以产生1.95g的稠油。将其溶解在最小量的二氯甲烷中，并且使用20g硅胶、用5:1的二氯甲烷:乙酸乙酯洗脱纯化。这产生1.54g的标题中间产物(78.6％的收率)。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.24-8.21(2H,m),7.38-7.35(2H,m),4.30-4.26(2H,m),3.90-3.86(3H,m),3.47(2H,t),3.36(2H,t),1.95(2H,td),1.51(2H,t),1.27-1.23(24H,m),0.85(3H,t)
31P NMR(CDCl3)δ-5.38
实施例21D：(4-硝基苯基)(3-(壬基氧基)丙基)磷酸甲酯
使用实施例23C的程序利用6.33g(24.7mmol)的二氯4-硝基苯基磷酸酯、7.94ml(5.75g，56.8mmol)的三乙胺、5.00g(24.7mmol)的3-(壬基氧基)丙-1-醇和1.00ml(0.79g，24.7mmol)的无水甲醇制备标题中间产物。在使用70g的硅胶和作为洗脱液的2:1的己烷:乙酸乙酯纯化之后，获得5.00g的标题中间产物(48.5％)。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.27-8.25(2H,m),7.41-7.39(2H,m),4.33-4.29(2H,m),3.91(3H,dd),3.50(2H,t),3.39(2H,m),2.00-1.97(2H,m),1.55(2H,t),1.33-1.27(12H,m),0.89(3H,t)
MS(ES-API)m/z＝418(M+H+)
实施例21E：(6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲基甲基(3-(十五烷氧基)丙基)磷酸酯
根据实施例6B的程序制备标题中间产物。使用1-(6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.759g，2.53mmol)、2.93ml的THF中的1M叔丁基氯化镁和1.33g(2.66mmol)的(4-硝基苯基)(3-(十五烷氧基)丙基)磷酸甲酯，获得期望的粗产物(2.2g)。将其使用20g的硅胶和作为洗脱液的二氯甲烷中的阶式梯度为0-10％的甲醇纯化。这产生699mg的产物(收率40％)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.05(1H,s),5.88-5.86(1H,m),5.61-5.58(1H,m),4.84-4.78(1H,m),4.68(1H,ddd),4.61-4.58(1H,m),4.22-4.08(4H,m),3.78-3.73(3H,m),3.48-3.35(4H,m),3.09-3.08(1H,m),1.93-1.89(2H,m),1.55-1.49(5H,m),1.34-1.19(27H,m),0.86(3H,t)
31P NMR(CDCl3)δ-0.36
MS(ES-API)m/z＝659.3(M+H+)
实施例21F：6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲基甲基(3-(壬基氧基)丙基)磷酸酯
根据实施例6B的程序制备标题中间产物。使用3.39g(11.4mmol)的1-(6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺、12.5ml的1M叔丁基氯化镁和5.00g(11.98mmol)的(4-硝基苯基)(3-(壬基氧基)丙基)磷酸甲酯，获得期望的粗产物(10.62g)。使用100g的硅胶和在二氯甲烷中的阶式梯度为0至10％的甲醇将其纯化，得到2.35g产物的离析。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.10(1H,s),5.914(1H,d),5.59-5.581H,m),4.88-4.82(2H,m),4.73(1H,m),4.63(1H,m),4.26-4.12(5H,m),3.82-3.78(3H,m),3.52-3.49(2H,m),3.41(2H,m),1.98-1.93(2H,m),1.58-1.54(5H,m),1.39-1.28(15H,m),0.90(3H,t)
MS(ES-API)m/z＝575(M+H+)
实施例21G：3-氨基甲酰基-1-(6-(((甲氧基(3-(十五烷氧基)丙氧基)磷酰基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)吡啶-1-鎓乙酸酯
根据实施例6C的程序制备标题中间产物。使用2.07g(3.14mmol)的(6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲基甲基(3-(十五烷氧基)丙基)磷酸酯，将原始材料氧化和纯化以产生1.18g的产物(52％收率)。
1H NMR(CDCl3)δppm 9.86(1H,d),9.18-9.13(2H,m),8.19(1H,s),6.45-6.43(1H,m),6.24(1H,d),5.17-5.16(1H,m),4.91(1H,d),4.85(1H,dt),4.12(2H,dd),3.72(3H,dd),3.45(2H,m),3.38(2H,m),1.90(3H,m),1.65(3H,bs),1.55(2H,m),1.39(3H,bs),1.25(24H,bs),0.88(3H,t)
MS(ES-API)m/z＝657.5(M+)
实施例21H：3-氨基甲酰基-1-(6-(((甲氧基(3-(壬基氧基)丙氧基)磷酰基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)吡啶-1-鎓乙酸酯
根据实施例6C的程序制备标题中间产物。使用2.40g(4.17mmol)的6-(3-氨基甲酰基吡啶-1(4H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲基甲基(3-(壬基氧基)丙基)磷酸酯，将原始材料氧化以产生2.05g的绿色泡沫(78％收率)。通过HPLC评估纯度，以足以继续至最终产物，MS证实了其同一性。
MS(ES_API)m/z＝573(M+)
实施例21I：3-氨基甲酰基-1-(3,4-二羟基-5-(((甲氧基(3-(十五烷氧基)丙氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃四氢呋喃四氢呋喃-2-基)吡啶-1-鎓三氟乙酸盐(化合物21)
根据实施例6D的程序制备化合物21。将2.90g(4.05mmol)的3-氨基甲酰基-1-(6-(((甲氧基(3-(十五烷氧基)丙氧基)磷酰基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)吡啶-1-鎓乙酸酯用三氟甲磺酸、二氯甲烷和水(22:20:1.9ml)在35℃下处理2小时。当通过HPLC完成反应时，将反应在真空中浓缩，并且与乙腈(2×15ml)共蒸发，产生深绿色类似玻璃的物质。将其溶解在最小量的二氯甲烷中，并且装载到50g硅胶柱上，并且用在二氯甲烷中的阶式梯度为0至20％的甲醇洗脱。产物级分的浓缩产生1.74g(56％收率)。
1H NMR(CDCl3)δppm 9.93((1H,bs),9.42(1H,bs),9.09(1H,bd),9.00(1H,bs),8.16(1H,m),6.55(1H,bs),6.35(bs),4.64(1H,bs),4.48(2H,bs),4.37(2H,bs),4.23-4.14(2H,m),3.78(3H,dd),3.51(2H,dt),3.41(2H,td),1.95(2H,td),1.56(2H,t),1.32(25H,m),0.905(3H,t)
31P NMR(CDCl3)δ0.26(bs)
MS(ES-API)m/z＝617(M+)
实施例22：3-氨基甲酰基-1-(3,4-二羟基-5-(((甲氧基(3-(壬基氧基)丙氧基)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)吡啶-1-鎓三氟乙酸盐(化合物22)
根据实施例6D的程序制备化合物22。将3-氨基甲酰基-1-(6-(((甲氧基(3-(壬基氧基)丙氧基)磷酰基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)吡啶-1-鎓乙酸酯(2.05g，3.57mmol)用三氟乙酸、二氯甲烷和水(14:15.5:1.34ml)在35℃下处理1.5小时。通过HPLC监测反应，并且当结束时，将其在真空中浓缩并且与乙腈(每次15ml)共蒸发3次。这产生3.0g深绿色的油。将油溶解在最小量的二氯甲烷中，并且在30g的硅胶上利用在二氯甲烷中的阶式梯度为0至20％的甲醇纯化。将产物级分收集并且浓缩以产生1.08g的褐色类似玻璃的物质，将褐色类似玻璃的物质溶解在3ml的水中，冷冻并且冻干以产生1.00g(41％收率)的淡褐色泡沫。
1H NMR(D2O)δppm 9.39(1H,bs),9.17-9.15(1H,m),8.98(1H,dd),8.27(1H,t),6.24-6.23(1H,m),4.58-4.4.57(1H,m),4.51-4.46(1H,m),4.42-4.36(2H,m),4.32-4.29(1H,m),4.13(2H,q),3.74(3H,dd),3.49-3.45(2H m),3.39-3.30(2H,m),1.89(2H,td),1.48-1.47(2H,m),1.21(12H,bs),0.80(3H,t)
31P NMR(D2O)δ0.15(d)
MS(ES-API)m/z＝533(M+)
实施例23：用于确定NAD+的水平的生物学测定
由于本文公开的化合物可以用作NMN的前体药物，因此通过测量提升肝脏和骨骼肌中NAD+水平的能力在体内评估其生物活性。由于这些组织对代谢疾病的治疗的相关性，其被选择用于药效动力学研究。通常，将C57/BL6小鼠从16小时禁食，然后通过口服强饲法施用500mg/ml口服剂量的在PBS缓冲液中的公开的化合物。在一些情况下，剂量是250mg/kg，或在供替代的运载体中：乙醇/PBS/PEG400(10/30/60)。在给药之后，在给药之后的预设时间点(通常4、8和24小时)处死小鼠。将肝脏和骨骼肌去除并且急速冷冻。在一段时间的冷冻储存之后，制备组织匀浆。使用LC/MS方法定量NAD+的水平。
对于生物分析，使用标准加入法以定量NAD。将每种匀浆按比例分配，并且加入具有已知浓度的外源NAD的某些等分部分。然后通过线性回归计算存在于原始样品中的NAD。数据以在配对时间点处经处理的小鼠组织中的平均NAD浓度与空白对照组组织中的平均NAD浓度的比例呈现。
实施例23A：用于测定小鼠中NAD+水平的研究设计
在给药之前～1小时，配制化合物和PBS的混合物(pH7)，并且保持搅拌直至给药完成。将残余的配制的测试材料在-20±5℃下贮存直至被丢弃。将给药开始处于～25g、年龄适合体重的幼年雄性C57/BL6小鼠分配至每剂6只动物的剂量组。经由单次口服强饲法给药(PO)施用给药处理。每只动物的剂量体积(5mL/kg)基于在给药早晨进行的最近的身体测量。在给药前将动物禁食至少16小时，同时食物在给药后至少4小时恢复。
将肝脏和骨骼肌收集，并且在给药后0、4、8和24小时处分析烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)。对于每只小鼠，将整个肝脏去除，用生理盐水冲洗，吸干并且在-70℃冷冻以贮存用于NAD浓度分析。另外，将比目鱼骨骼肌从腓肠肌去除，用生理盐水冲洗，吸干并且在-70℃冷冻以贮存用于NAD浓度分析。
在融化样品用于分析之后，如下均匀化并且提取组织：
组织均匀化程序
1.将5×(组织重量*5)mL0.1M ZnSO4加入全部管中。
2.将5×(组织重量*5)mL甲醇加入全部管中。
3.均匀化每个样品直至完全成为液体。
4.涡旋每个样品。
组织提取程序
1.在冰上，将20μL标准物、空白对照和空白基质等分到96孔板中。
2.将20μL的样品等分到样品孔中。
3.将100μL的在80:20甲醇:水中的IS加入每个孔中，除了空白加入100μL的空白80:20甲醇:水。
4.覆盖板并且涡旋样品。以3300rpm离心10分钟。
5.将80μL的上清液转移到干净的96孔板中。
6.将80μL的LC-MS水加入全部孔中。
7.覆盖并且涡旋。
通过LC/MS确定组织中NAD+的浓度。条件如下：
LC条件：
LC：岛津(Shimadzu)UPLC
自动进样器：岛津SIL-30AC
分析柱：Chromolith C18RP-e 3.0×100mm
流速：变速流0.8mL/min和1.4mL/min
流动相：A：dH2O B：50:50MeOH:CAN中1.0％甲酸
针冲洗：dH2O
进样体积：2.0μL
LC梯度程序：利用1.0分钟梯度，从流动相B的0％进行到98％，总运行时间3.00分钟。
质谱仪条件：
仪器：AB Sciex QTRAP 6500
扫描：多重反应监测(MRM)
分辨率：Q1单元/Q3单元
扫描参数：
表5中给出了经处理的小鼠的肝脏和骨骼组织中的平均NAD+浓度相较于空白对照小鼠的比例。数据给出了4、8和24小时时间点。
表5

Claims (58)

1.一种化合物，或所述化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其中所述化合物具有由式I表示的结构：
其中V选自氢、苯基和单环杂芳基，其中(i)每个所述单环杂芳基包含五个或六个环原子，其中1个或2个环原子是杂原子，所述杂原子选自N、S和O，并且环原子的剩余部分是碳，并且(ii)每个所述苯基或单环杂芳基未被取代或被一个或两个基团取代，所述基团选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基。
2.一种化合物，或所述化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其中所述化合物具有由式I表示的结构：
其中V选自表2中的取代基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，或所述化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物、或结晶形式，其中所述化合物选自
4.一种化合物，或所述化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其中所述化合物具有由式II表示的结构：
(a)R1是氢；正烷基；支链烷基；环烷基；或芳基，其中芳基可选地用C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6卤代烷基、--N(R1')2、C1-6酰氨基、--NHSO2C1-6烷基、--SO2N(R1')2、COR1”和--SO2C1-6烷基中的至少一个取代；
R1'独立地是氢或烷基，所述烷基选自C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基，并且
R1”是--OR'或--N(R1')2；
(b)R2是氢、C1-10烷基；或C(O)CR3aR3bNHR1，其中n是2到4；或者
R3a或R3b与R2合在一起是(CH2)n，(CH2)n形成包含邻接的N和C原子的环状环；
(c)R3a和R3b是
(i)独立地选自氢、C1-10烷基、环烷基、--(CH2)c(NR3')2、C1-6羟烷基、--CH2SH、--(CH2)2S(O)dMe、--(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、--(CH2)eCOR3”、芳基和芳基C1-3烷基，所述芳基基团可选地用选自羟基、C1-10烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代；或
(ii)R3a和R3b两者都是C1-6烷基；或
(iii)R3a与R3b合在一起是(CH2)f，以便形成螺环；或
(iv)R3a是氢，并且R3b与R2合在一起是(CH2)n，(CH2)n形成包含邻接的N和C原子的环；或
(v)R3b是氢，并且R3a与R2合在一起是(CH2)n，(CH2)n形成包含邻接的N和C原子的环；或
(vi)R3a是H，并且R3b是H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'--OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基；或
(vii)R3a是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、--CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基，并且R3b是H；
c是从1到6，
d是从0到2，
e是从0到3，
f是从2到5，
n是从2到4，并且
(d)R4是氢；C1-10烷基，所述C1-10烷基可选地用低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基或卤素取代；C1-10卤代烷基；C3-10环烷基；环烷基烷基；环杂烷基；氨酰基；芳基；杂芳基；被取代的芳基；或被取代的杂芳基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1是可选地被取代的苯基或萘基。
6.如权利要求4或5所述的化合物，其中R1’选自C1-20烷基、C1-10烷基和C1-6烷基。
7.如权利要求4-6中任一项所述的化合物，或所述化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其中所述化合物选自
8.一种化合物，或所述化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其中所述化合物具有由式III表示的结构：
其中每个W1和W2独立地是
(i)每个Rc和Rd独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；或
(ii)每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；或
(iii)每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是S；或
(iv)每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是R；或
(v)每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基；或
(vi)每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是S；或
(vii)每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是R；并且
每个R6独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基或(C4-C8)碳环基烷基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中每个包括氮连接的天然存在的α-氨基酸酯。
10.如权利要求7或8所述的化合物，其中每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基。
11.如权利要求8-10中任一项所述的化合物，其中每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基。
12.如权利要求8-11中任一项所述的化合物，其中每个R6独立地是(C1-C8)烷基。
13.一种化合物，或所述化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其中所述化合物具有由式III表示的结构：
其中W1或W2中的一个是OR5
R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；并且
W1或W2中的另一个是
(i)每个Rc和Rd独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；或
(ii)每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；或
(iii)每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是S；或
(iv)每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是R；或
(v)每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基；或
(vi)每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是S；或
(vii)每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是R；并且
每个R6独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基或(C4-C8)碳环基烷基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R5是(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基。
15.如权利要求13或14所述的化合物，其中R5是未被取代的苯基。
16.如权利要求13或14所述的化合物，其中R5是吡啶基。
17.如权利要求13-16中任一项所述的化合物，其中Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基。
18.如权利要求13-17中任一项所述的化合物，其中Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是(C1-C8)烷基。
19.如权利要求13-18中任一项所述的化合物，其中R5是未被取代的苯基，Rc或Rd中的一个是H，并且Rc或Rd中的另一个是甲基。
20.如权利要求13-19中任一项所述的化合物，其中R6是(C1-C8)烷基。
21.如权利要求13所述的化合物，其中R5是未被取代的苯基，并且R6是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基或(C4-C8)碳环基烷基。
22.一种化合物，或所述化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其中所述化合物具有由式III表示的结构：
其中W1和W2独立地选自表1中的取代基，并且
每个R21独立地是H或(C1-C8)烷基；
每个R22独立地是H、R21、R23或R24，其中每个R24独立地用0到3个R23取代；
每个R23独立地是R23a、R23b、R23c或R23d，条件是当R23结合至杂原子时，则R23是R23c或R23d；
每个R23a独立地是F、Cl、Br、I、--CN、--N3或--NO2；
每个R23b独立地是Y21；
每个R23c独立地是--R2x、--OR2x、--N(R2x)(R2x)、--SR2x、--S(O)R2x；--S(O)2R2x、--S(O)(OR2x)、--S(O)2(OR2x)、--OC(＝Y21)R2x、--OC(＝Y21)OR2x、--OC(＝Y21)(N(R2x)(R2x))；--SC(＝Y21)R2x；--SC(＝Y21)OR2x、--SC(＝Y21)(N(R2x)(R2x))、--N(R2x)C(＝Y21)R2x、--N(R2x)C(＝Y21)OR2x或--N(R2x)C(＝Y21)(N(R2x)(R2x))；
每个R23d独立地是--C(＝Y21)R2x；--C(＝Y21)OR2x或--C(＝Y21)(N(R2x)(R2x))；
每个R2x独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基、杂芳基；或两个R2x与所述两个R2x两者所连接的氮或氧合起来形成3元到7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以可选地用--O--、--S--或--NR21--代替，并且其中每个所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的一个或更多个可以可选地用--O--、--S--或--NR21--代替；
每个R24独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；
每个R25独立地是R24，其中每个R24用0个到3个R23基团取代；
每个R25a独立地是(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基或(C2-C8)亚炔基，所述(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基或(C2-C8)亚炔基中的任何一个用0-3个R23基团取代；
每个W23独立地是W24或W25；
每个W24独立地是R25、--C(＝Y21)R25、--C(＝Y21)W25、--SO2R25或--SO2W25；
每个W25独立地是碳环或杂环，其中W25独立地用0个到3个R22基团取代；并且
每个Y21独立地是O或S。
23.一种化合物，或所述化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其中所述化合物具有由式III表示的结构：
其中W1和W2各自独立地是O-或OR5，并且R5是氢或烷基；条件是当W1是O-，并且W2是OR5时，则R5不是氢、甲基或丁基。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基。
25.如权利要求23所述的化合物，其中一个R5是O-，并且另一个R5是C2、C3或C5-C8-烷基。
26.如权利要求23所述的化合物，或所述化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其中所述化合物选自
27.一种组合物，所述组合物包括根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、稳定剂或赋形剂。
28.一种治疗与NAD+生物合成有关的疾病或紊乱的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用化合物、或所述化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式；其中所述化合物具有由式I表示的结构：
其中V选自氢、苯基和单环杂芳基，其中(i)每个所述单环杂芳基包含五个或六个环原子，其中1个或2个环原子是杂原子，所述杂原子选自N、S和O，并且环原子的剩余部分是碳，并且(ii)每个所述苯基或单环杂芳基未被取代或被一个或两个基团取代，所述基团选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述化合物由式I表示：
其中W1和W2独立地选自表2中的取代基。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述化合物选自
31.一种治疗与NAD+生物合成有关的疾病或紊乱的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用化合物、或所述化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式；其中所述化合物具有由式II表示的结构：
其中
(a)R1是氢；正烷基；支链烷基；环烷基；或芳基，所述芳基包含(但不限于)苯基或萘基，其中苯基或萘基可选地用C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6卤代烷基、--N(R1')2、C1-6酰氨基、--NHSO2C1-6烷基、--SO2N(R1')2、COR1”和--SO2C1-6烷基中的至少一个取代；
R1'独立地是氢或烷基，所述烷基包含(但不限于)C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基；并且
R1”是--OR'或--N(R1')2；
(b)R2是氢；C1-10烷基；或--C(O)CR3aR3bNHR1，其中n是2到4；或者
R3a；R3b与R2合在一起是(CH2)n，(CH2)n形成包含邻接的N和C原子的环状环；
(c)R3a和R3b是
(i)独立地选自氢、C1-10烷基、环烷基、--(CH2)c(NR3')2、C1-6羟烷基、--CH2SH、--(CH2)2S(O)dMe、--(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、--(CH2)eCOR3”、芳基和芳基C1-3烷基，所述芳基基团可选地用选自羟基、C1-10烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代；或
(ii)R3a和R3b两者都是C1-6烷基；或
(iii)R3a与R3b合在一起是(CH2)f，以便形成螺环；或
(iv)R3a是氢，并且R3b与R2合在一起是(CH2)n，以便形成包含邻接的N和C原子的环状环；或
(v)R3b是氢，并且R3a与R2合在一起是(CH2)n，以便形成包含邻接的N和C原子的环状环；或
(vi)R3a是H，并且R3b是H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、--CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、--CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'--OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基；或
(viii)R3a是CH3、--CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-吲哚-3-基、--CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、--CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-咪唑-4-基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH或低级环烷基，并且R3b是H，其中R3'独立地是氢或烷基，所述烷基包括(但不限于)C1-20烷基、C1-10烷基或C1-6烷基，并且R3”是--OR'或--N(R3')2)；
c是从1到6，
d是从0到2，
e是从0到3，
f是从2到5，
n是从2到4，并且
(d)R4是氢；C1-10烷基，所述C1-10烷基可选地用低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基或卤素取代；C1-10卤代烷基；C3-10环烷基；环烷基烷基；环杂烷基；氨酰基；芳基，如苯基；或杂芳基，如吡啶基；被取代的芳基；或被取代的杂芳基。
32.如权利要求31所述的治疗方法，其中所述化合物选自
33.一种治疗与NAD+生物合成有关的疾病或紊乱的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用化合物、或所述化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式；其中所述化合物具有由式III表示的结构：
其中每个W1和W2独立地是
(i)每个Rc和Rd独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；或
(ii)每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；或
(iii)每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是S；或
(iv)每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是R；或
(v)每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基；或
(vi)每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是S；或
(vii)每个Rc是H，并且每个Rd独立地是(C1-C8)烷基，其中所述Rc和Rd所连接的碳的手性是R；并且
每个R6独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基或(C4-C8)碳环基烷基。
34.一种治疗与NAD+生物合成有关的疾病或紊乱的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用化合物、或所述化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式；其中所述化合物具有由式III表示的结构：
其中W1和W2各自独立地是O-或OR5，并且R5是氢或烷基；条件是当W1是O-，并且W2是OR5时，则R5不是氢、甲基或丁基。
35.一种治疗与NAD+生物合成有关的疾病或紊乱的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用化合物、或所述化合物的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶形式；其中所述化合物由式III表示：
其中W1和W2独立地选自表2中的取代基，其中
每个R21独立地是H或(C1-C8)烷基；
每个R22独立地是H、R21、R23或R24，其中每个R24独立地用0个到3个R23取代；
每个R23独立地是R23a、R23b、R23c或R23d，条件是当R23结合至杂原子时，则R23是R23c或R23d；
每个R23a独立地是F、Cl、Br、I、--CN、--N3或--NO2；
每个R23b独立地是Y21；
每个R23c独立地是--R2x、--OR2x、--N(R2x)(R2x)、--SR2x、--S(O)R2x；--S(O)2R2x、--S(O)(OR2x)、--S(O)2(OR2x)、--OC(＝Y21)R2x、--OC(＝Y21)OR2x、--OC(＝Y21)(N(R2x)(R2x))；--SC(＝Y21)R2x；--SC(＝Y21)OR2x、--SC(＝Y21)(N(R2x)(R2x))、--N(R2x)C(＝Y21)R2x、--N(R2x)C(＝Y21)OR2x或--N(R2x)C(＝Y21)(N(R2x)(R2x))；
每个R23d独立地是--C(＝Y21)R2x；--C(＝Y21)OR2x或--C(＝Y21)(N(R2x)(R2x))；
每个R2x独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基、杂芳基；或两个R2x与所述两个R2x两者所连接的氮或氧合起来形成3元到7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以可选地用--O--、--S--或--NR21--代替，并且其中每个所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的一个或更多个可以可选地用--O--、--S--或--NR21--代替；
每个R24独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；
每个R25独立地是R24，其中每个R24用0个到3个R23基团取代；
每个R25a独立地是(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基或(C2-C8)亚炔基，所述(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基或(C2-C8)亚炔基中的任何一个用0-3个R23基团取代；
每个W23独立地是W24或W25；
每个W24独立地是R25、--C(＝Y21)R25、--C(＝Y21)W25、--SO2R25或--SO2W25；
每个W25独立地是碳环或杂环，其中W25独立地用0个到3个R22基团取代；并且
每个Y21独立地是O或S。
36.如权利要求34所述的治疗方法，其中所述化合物选自
37.如权利要求28-36中任一项所述的方法，其中所述与NAD+生物合成有关的疾病或病况选自神经退行性疾病、调节异常的血糖浓度、由药物或辐射毒性损伤的DNA的修复、延长细胞寿命、细胞衰老、心血管疾病和病况、昼夜节律紊乱、线粒体疾病、增加线粒体新陈代谢以及视网膜疾病和紊乱。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述神经退行性疾病或病况选自视网膜神经元变性、轴突变性、特发性震颤、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、共济失调、紧张性精神分裂症、癫痫症、神经阻滞剂恶性综合征、舞蹈病、皮质基底神经节变性、肌张力障碍、智力迟钝、神经棘红细胞增多症、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、进行性核上性麻痹、纹状体黑质变性、缺血性中风、脊髓病变、外伤性脑损伤和缺氧症。
39.如权利要求37所述的方法，其中调节异常的血糖浓度包括与先前确定的水平相比，血糖浓度中的或血糖浓度的任何增加、减少或维持。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述疾病或病况选自I型糖尿病、II型糖尿病、低血糖症、高血糖症、糖耐量减低、空腹血糖受损、脑缺血诱导的低血糖症、低血糖脑损伤、胰岛素过多和糙皮病。
41.如权利要求37所述的方法，其中所述药物或辐射毒性与一个或更多个毒素有关，所述毒素选自药品、药物滥用、辐射、UV光和X射线光。
42.如权利要求37所述的方法，其中所述DNA损伤通过活性氧的生产发生，所述活性氧选自超氧化物、过氧化物和羟基自由基。
43.如权利要求37所述的方法，其中延长细胞寿命包括延长细胞的增殖能力、延缓细胞衰老、促进细胞存活、延迟细胞中的细胞衰老、模拟卡路里限制的效果、增加细胞对应激的抵抗力或防止细胞凋亡中的一种或更多种。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述细胞存在于受试者的血液中或包括血清或生物生长培养基的离体细胞培养物中。
45.如权利要求43所述的方法，其中所述细胞存在于受试者的组织或器官中。
46.如权利要求43所述的方法，其中所述细胞存在于用于移植或细胞疗法的组织或器官中，
其中所述移植选自实体组织移植、自体移植、同种异体移植、同种同基因移值、异种移植和器官移植；并且
用于细胞疗法的细胞是干细胞或骨髓细胞。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述化合物在施用/植入之前、与施用/植入同时，和/或在施用/植入后被施用至受试者内。
48.如权利要求37所述的方法，其中延长细胞的寿命包括疾病、紊乱或病况的治疗，所述疾病、紊乱或病况选自发展中的皮肤皱纹、接触性皮炎、特应性皮炎、湿疹、光化性角化病、角质化紊乱、大疱性表皮松解疾病、天疱疮、剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、红斑、多形性红斑、结节性红斑、由太阳或其他光源引起的损伤、盘状红斑狼疮、皮肌炎、银屑病和皮肤癌。
49.如权利要求48所述的方法，其中延长细胞的寿命包括烧伤的治疗，所述烧伤选自一度、二度或三度烧伤、热烧伤、化学烧伤和电烧伤。
50.如权利要求37所述的方法，其中所述疾病或病况选自帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、肌营养不良、AIDS、暴发型肝炎、克-雅病、色素性视网膜炎、小脑变性、脊髓发育不良、再生障碍性贫血、心肌梗死、中风、酒精性肝炎、乙型肝炎、肝炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、脱发、扁平苔癣、皮肤萎缩、白内障和移植排斥。
51.如权利要求37所述的方法，其中所述心血管疾病或病况选自心肌病、心肌炎、特发性心肌病、代谢性心肌病、酒精性心肌病、药物性心肌病、缺血性心肌病和高血压性心肌病；主要血管的动脉粥样硬化病选自主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑血管动脉、肾动脉、髂动脉、股动脉和腘动脉；并且血管中的血小板凝聚选自视网膜小动脉、肾小球小动脉、神经滋养血管、心脏小动脉以及眼睛、肾、心脏和中枢神经系统和外周神经系统的毛细血管床。
52.如权利要求37所述的方法，其中所述昼夜节律紊乱选自不适当的进食和禁食周期的循环或时间选择、高血糖症、低血糖症或糖尿病；睡眠障碍，所述睡眠障碍选自失眠、睡眠相位前移症候群、睡眠相位后移症候群、不一致的睡眠/觉醒周期或发作性睡病；或改善患有过度嗜睡的个体的觉醒。
53.如权利要求37所述的方法，其中线粒体疾病的治疗和增加线粒体的新陈代谢包括增加SIRT3的活动性水平。
54.如权利要求53所述的方法，其中增加SIRT3的活动性水平具有一个或更多个效果，所述效果选自模拟卡路里限制或运动、增加线粒体生物发生、使细胞对葡萄糖摄取敏感、增加脂肪酸氧化、减少活性氧和在基因毒性应激期间促进细胞存活。
55.如权利要求54所述的方法，其中增加SIRT3的活动性水平增加肌肉的代谢活化；和/或治疗恶病质和肌肉萎缩，所述肌肉选自平滑肌、肠和消化肌、骨骼肌和心肌。
56.如权利要求37所述的方法，其中所述疾病或病况选自线粒体疾病、代谢紊乱、神经障碍、肌肉失常、心血管疾病、肥胖症、胰岛素耐受性、糖尿病、糖尿病相关病况或紊乱，以及代谢综合征。
57.如权利要求37所述的方法，其中所述线粒体疾病选自慢性进行性眼外肌麻痹、与破碎红纤维病有关的肌阵挛性癫痫症、福原综合征、利伯病、利氏脑病以及皮尔森病。
58.如权利要求37所述的方法，其中所述视网膜疾病或紊乱选自年龄相关性黄斑变性、色素性视网膜炎、视杆细胞和视锥细胞营养不良、先天性利伯氏黑蒙、感光器变性、异常的视网膜结构以及视力丧失。
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