KR20190008246A

KR20190008246A - Nad+ 증가용 전구체로서 니코틴산 리보사이드 또는 니코틴아미드 리보사이트 유도체 및 이의 환원된 유도체의 용도

Info

Publication number: KR20190008246A
Application number: KR1020187033413A
Authority: KR
Inventors: 라이언 델링거; 트로이 로네무스; 마크 모리스; 아론 에릭손; 하디 캐시어; 마리 이. 미고
Original assignee: 크로마덱스 아이엔씨.
Priority date: 2016-04-20
Filing date: 2017-04-20
Publication date: 2019-01-23
Also published as: US10183036B2; CA3021571C; ES2948968T3; EP3445359B1; AU2022221384A1; EP3445359B8; WO2017184885A8; EP3445359A4; EP3445359C0; AU2022221384C1; JP2019514874A; NZ747693A; JP2021176871A; CA3021571A1; JP7089480B2; EP3445359A1; AU2022221384B2; JP2023002685A; CN109640984A; JP7493007B2

Abstract

음식 또는 음료 응용 또는 약학적 제형에 사용하거나 식이 보충제로서 사용하기 위한 조성물이 제공되며, 이때 상기 조성물은 니코틴산 리보사이드("NAR") 및 이의 유도체(1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-니코틴산("NAR 트리아세테이트" 또는 "NARTA")을 포함함); 또는 니코틴산 리보사이드의 환원된 형태("NARH")의 유도체(1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴산("NARH 트리아세테이트" 또는 "NARJT-TA")을 포함함); 또는 니코틴아미드 리보사이드("NR")의 유도체(1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-니코틴아미드("NR 트리아세테이트" 또는 "NRTA")를 포함함); 니코틴아미드 리보사이드의 환원된 형태("NRH")의 유도체(1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴아미드("NRH 트리아세테이트" 또는 "NRH-TA")를 포함함); 또는 이의 염 또는 전구약물을 포함한다. 세포 및 조직의 생존 또는 전체 세포 및 조직의 건강을 개선시키기 위해 세포 및 조직에서 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드("NAD⁺") 또는 NADH의 세포 내 수준의 증가를 조장하도록 상기 화합물을 사용하는 방법이 제공된다.

Description

NAD+ 증가용 전구체로서 니코틴산 리보사이드 또는 니코틴아미드 리보사이트 유도체 및 이의 환원된 유도체의 용도

본 출원은 2016년 4월 20일자로 출원된 이전 출원서인 미국 가출원 제62/325,264호에 대한 이익을 주장하며, 이의 전문은 본원에서 참고로 인용된다.

본 발명은 음식 또는 음료 응용 또는 약학적 제형에 사용하거나 식이 보충제로서 사용하기 위한 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 니코틴산 리보사이드 ("NAR") 및 이의 유도체(1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-니코틴산 ("NAR 트리아세테이트" 또는 "NARTA")을 포함함); 또는 니코틴산 리보사이드의 환원된 형태("NARH")의 유도체(1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴산("NARH 트리아세테이트" 또는 "NARH-TA")을 포함함); 또는 니코틴아미드 리보사이드("NR")의 유도체(1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-니코틴아미드("NR 트리아세테이트" 또는 "NRTA")를 포함함); 니코틴아미드 리보사이드의 환원된 형태("NRH")의 유도체(1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴아미드("NRH 트리아세테이트" 또는 "NRH-TA")를 포함함); 또는 이의 염 또는 전구약물을 포함한다. 또한 본 발명은 세포 및 조직의 생존 또는 전체 세포 및 조직의 건강을 개선시키기 위해 세포 및 조직에서 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드("NAD⁺")의 세포 내 수준의 증가를 조장하도록 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

니코틴산 및 니코틴아미드(종합하여 니아신(niacin)으로 지칭됨)는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD⁺)의 비타민 형태이다. 진핵생물은 NAD⁺를 키누레닌 경로(kynurenine pathway)를 통해 트립토판으로부터 신생 합성(de novo synthesis)할 수 있고(문헌[Krehl, et al. Science (1945) 101: 489~490]; 문헌[Schutz and Feigelson, J. Biol. Chem. (1972) 247: 5327~5332]), 니아신 보충은 트립토판 결핍 식이를 갖는 개체군에서 발생할 수 있는 펠라그라(pellagra)를 예방한다. 니코틴산은 니코틴산 모노뉴클레오티드(NaMN)로 포스포리보실화(phosphoribosylation)되고, 이어서 이는 아데닐화(adenylylation)되어 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드 (NaAD)를 형성하며, 이어서 이는 아미드화(amidation)되어 NAD⁺를 형성하는 것으로 확립되어 있다(문헌[Preiss and Handler, J. Biol. Chem. (1958) 233:488~492; Ibid., 493~50]).

니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드("NAD⁺")는 환원-산화 반응 및 에너지 대사와 관련된 몇몇 효소의 기능에 필수적인 효소 보조인자이다(문헌[Katrina L. Bogan & Charles Brenner, Nicotinic Acid, Nicotinamide, and Nicotinamide Riboside: A Molecular Evaluation of NAD ⁺ Precursor Vitamins in Human Nutritions, 28 Annual Review of Nutrition 115 (2008)]). NAD⁺는 아미노산, 지방산 및 탄수화물의 세포 대사에서 전자 담체로서 기능을 한다(문헌[Bogan & Brenner 2008]). NAD⁺는 활성화제이자 시르투인(sirtuin)에 대한 기질로서 작용하며, 이때 시르투인은 하등 유기체에서 대사 기능 및 수명 연장에 관련이 있는 단백질 데아세틸라아제(protein deacetylase)의 부류이다(문헌[Laurent Mouchiroud et al., The NAD ⁺ /Sirtuin Pathway Modulates Longevity through Activation of Mitochondrial UPR and FOXO Signaling, 154 Cell 430 (2013)]). 이의 생합성 및 생체 이용률의 엄격한 조절과 함께 NAD⁺의 조효소 활성으로 인해 이는 명백히 노화 과정과 연관되어 있는 중요한 대사 모니터링 시스템이 된다.

일단 세포 내에서 NAD(P)⁺로 전환되는 경우, 비타민 B3은 다수의 필수 신호전달 사건(아데노신 디포스페이트 리보실화 및 탈아세틸화)을 제어하는 2가지 유형의 세포 내 개질에서 보조 기질로서 사용되고, 400개 초과의 환원-산화 효소에 대한 보조인자이며, 따라서 대사를 제어한다. 이는 주요 조절 단백질의 탈아세틸화, 미토콘드리아 활성의 증가 및 산소 소비를 포함하는 다양한 대사 종료점(metabolic endpoint)에 의해 증명된다. 결정적으로, NAD(P)(H)-보조인자 부류는 세포 내 최적 이하 농도로 존재하는 경우에 미토콘드리아 기능저하 및 세포성 장애를 조장할 수 있다. 비타민 B3 결핍은 NAD⁺ 고갈을 통한 증명된 세포 활성의 저하를 초래하며, 니코틴산("NA"), 니코틴아미드("Nam") 및 니코틴아미드 리보사이드("NR")의 보충을 통한 부가적인 NAD⁺ 생체 이용률의 유익한 효과는 대사 및 미토콘드리아 기능이 저하되어 있는 세포 및 조직에서 주로 관찰된다.

흥미롭게도, 니코틴산("NA") 및 니코틴아미드("Nam")의 보충은 급성 비타민 B3 결핍에 결정적일지라도 니코틴아미드 리보사이드("NR") 보충과 비교하여 동일한 생리학적 결과를 증명하지 못하였으며, 비록 세포 수준이긴 하지만 3개의 대사산물 모두가 NAD⁺ 생합성에 책임이 있다. 이는 B3-비타민 성분의 약물동력학 및 생물분포의 복잡성을 강조한다.

신생 NAD⁺가 트립토판으로부터 수득될지라도 대부분의 세포 내 NAD⁺는 니코틴아미드("Nam")의 효과적인 회수(salvage)를 통해 재생되는 것으로 여겨진다(문헌[Anthony Rongvaux et al., Reconstructing eukaryotic NAD metabolism, 25 BioEssays 683 (2003)]). 결정적으로, 이들 회수 및 신생 경로는 명백히 포스포리보사이드 파이로인산염 중간체를 통해 NAD⁺를 형성하기 위해 비타민 B1, B2 및 B6의 기능성 형태에 의존한다. 니코틴아미드 리보사이드("NR")는 NAD⁺가 비타민 B1, B2 및 B6에 의존하는 방식으로 생성될 수 있는 비타민 B3의 유일한 형태이고, NAD⁺의 생산을 위해 니코틴아미드 리보사이드("NR")를 이용하는 회수 경로는 대부분의 진핵생물에서 발현된다.

회수 경로에 영양분을 공급하는 주요 NAD⁺ 전구체는 니코틴아미드("Nam") 및 니코틴아미드 리보사이드("NR")이다(문헌[Bogan & Brenner 2008]). 연구에 따르면 니코틴아미드 리보사이드("NR")는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드("NMN")의 형성을 통해 NAD⁺ 합성을 야기하는 보존형 회수 경로에 사용되는 것으로 나타났다. 세포 내로 진입할 때, 니코틴아미드 리보사이드("NR")는 NR 키나아제("NRK")에 의해 인산화되어 NMN을 생성하고, 이어서 이는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 아데닐트랜스퍼라아제("NMNAT")에 의해 NAD⁺로 전환된다(문헌[Bogan & Brenner 2008]). NMN이 미토콘드리아에서 NAD⁺로 전환될 수 있는 유일한 대사산물이기 때문에 니코틴아미드 ("Nam") 및 니코틴아미드 리보사이드("NR")는 2개의 후보 NAD⁺ 전구체로서, NAD⁺를 보충하며, 따라서 미토콘드리아 연료 산화를 개선시킬 수 있다. 주요 차이는, 니코틴아미드 리보사이드("NR")가 회수 경로인 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라아제("NAMPT")의 속도 제한 단계를 우회하는 NAD⁺ 합성에 대한 직접적인 2단계 경로를 갖는다는 점이다. 니코틴아미드("Nam")가 NAD⁺를 생성하기 위해서는 NAMPT 활성이 요구된다. 이는 니코틴아미드 리보사이드("NR")가 매우 효과적인 NAD⁺ 전구체라는 사실을 보강한다. 반대로, 식이 NAD⁺ 전구체 및/또는 트립토판의 결핍은 피부염, 설사 및 치매를 특징으로 하는 질병인 펠라그라를 야기한다(문헌[Bogan & Brenner 2008]). 요약 하면, NAD⁺는 정상적인 미토콘드리아 기능을 위해 요구되고, 미토콘드리아가 세포의 전력실이기 때문에 NAD⁺는 세포 내에서 에너지 생산을 위해 요구된다.

초기에 NAD⁺는 산화환원효소(oxidoreductase)를 위한 조효소로서의 특징을 가지고 있었다. NAD⁺, NADH, NADP 및 NADPH 사이의 전환이 조효소 전체 손실을 동반하지 않을지라도 NAD⁺는 또한 알려지지 않은 이유로 인해 세포에서 전도되는 것으로 밝혀져 있다(문헌[Maayan, Nature (1964) 204: 1169~1170]). 사카로마이세스 세레비지애(S. cerevisiae)의 Sir2 및 이의 유사체와 같은 시르투인 효소는 NAD⁺의 등가물의 소비와 함께 리신 잔기를 탈아세틸화시키며, 이러한 활성은 전사 사일렌서 (transcriptional silencer)로서의 Sir2 기능을 위해 요구된다(문헌[Imai, et al., Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. (2000) 65: 297~302]). NAD⁺ 의존형 탈아세틸화 반응은 유전자 발현에서의 변화뿐만 아니라 리보솜 DNA 재조합의 억제 및 칼로리 제한에 대한 반응으로 수명의 연장을 위해 요구된다(문헌[Lin, et al., Science (2000) 289: 2126~2128]; 문헌[Lin, et al., Nature (2002) 418: 344~348]). NAD⁺는 Sir2에 소비되어 니코틴아미드에 더해 2'- 및 3' O-아세틸화 ADP-리보오스와 탈아세틸화 폴리펩티드의 혼합물을 생성한다(문헌[Sauve, et al., Biochemistry (2001) 40: 15456~15463]). 폴리(ADP리보오스) 중합효소(polymerase) 및 cADP리보오스 합성효소(synthase)를 포함하는 부가적인 효소는 또한 NAD⁺ 의존형이며, 니코틴아미드 및 ADP리보실 생성물을 생성한다(문헌[Ziegler, Eur. J. Biochem. (2000) 267: 1550~1564]; 문헌[Burkle, Bioessays (2001) 23: 795~806]).

NAD⁺의 비-보조 효소적 특징으로 인해 NAD⁺ 생합성에 대한 관심이 다시 집중되었다. 도 1에는 NAR, NR 및 기타 대사 중간체가 어떻게 NAD⁺로 변환하는지가 개시되어 있다. 요약하면, NAR을 위한 생합성 경로는 NaMN으로 직접 진행된 후, NaAD로 진행되며, 궁극적으로는 NAD⁺를 형성한다.

최근, NAR은 NAD⁺ 전구체인 것으로 나타났다(문헌[V. Kulikova, et al., J. Biol. Chem., Papers in Press, publ. on Sept. 18, 2015]). 쿨리코바(Kulikova) 등은 NAR이 낮은 마이크로몰 농도(약 1 마이크로몰)에서 세포 생존을 지원하는 반면, 생존율을 유지하기 위해 10배 이상의 NR이 요구된다는 것을 증명하였다. 또한 쿨리코바 등은 (NR이 보다 높은 농도로 존재할지라도 Nampt로도 공지된 NAMPRT와는 무관하게 NAD⁺를 생산할 수 있기 때문에) NAR이 NAPRT와는 무관하게 NAD⁺를 생산할 수 있다는 것을 증명하였다.

본원에서 개시된 바와 같은 NAR 또는 이의 유도체, 이의 염 또는 전구약물이 세포에서 NAD⁺ 수준을 향상시키기 위해 제약, 음식 또는 음료 또는 식이 보충제에 사용될 수 있다면 이는 당해 기술분야에 대해 유용한 공헌을 할 것이다.

실시형태에서, 본원의 개시내용에는 투여 시에 NAD⁺ 수준을 증가시키는 담체와 함께 NAR을 함유하는 약학 조성물이 제공된다.

다른 실시형태에서, 대상 포유동물에서 세포 내 NAD⁺를 증가시키기 위한 방법이 제공되며, 이때 상기 방법은 이 같은 치료를 필요로 하는 개인에게 유효량의 화학식 Ia의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물 또는 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물을 전달하는 단계를 포함하며,

이때 NAD⁺ 생합성이 증가된다:

[화학식 Ia]

[화학식 IIa]

상기 식에서, R¹, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 하기에 개시된 바와 같다.

일 양태에서, 음식 또는 음료 응용 또는 약학적 제형에 사용하거나 식이 보충제로서 사용하기 위한 조성물이 제공되며, 이때 상기 조성물은 니코틴산 리보사이드("NAR") 및 이의 유도체(1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-니코틴산("NAR 트리아세테이트" 또는 "NARTA")을 포함함); 또는 니코틴산 리보사이드의 환원된 형태("NARH")의 유도체(1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴산("NARH 트리아세테이트" 또는 "NARH-TA")을 포함함); 또는 니코틴아미드 리보사이드("NR")의 유도체(1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-니코틴아미드("NR 트리아세테이트" 또는 "NRTA")를 포함함); 니코틴아미드 리보사이드의 환원된 형태("NRH")의 유도체(1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴아미드("NRH 트리아세테이트" 또는 "NRH-TA")를 포함함); 또는 이의 염 또는 전구약물을 포함한다. 이로 인해 단일 활성 성분으로서 사용되는 니코틴아미드 리보사이드는 배제된다.

본원에는 세포 및 조직의 생존 및 전체 세포 및 조직의 건강을 개선시키기 위해 세포 및 조직에서 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드("NAD⁺")의 세포 내 수준의 증가를 조장하기 위해 상기 화합물을 이용하는 방법이 제공된다.

추가의 실시형태에서, NAR, NRH 및/또는 NARH 유도체, 이의 NR 유도체, 전구약물, 용매화물 또는 염을 함유하는 약학 조성물이 제공된다. 추가의 실시형태에서, 본 발명은 세포 및 조직의 생존 및 전체 세포 및 조직의 건강을 개선시키기 위해 세포 및 조직에서 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD⁺)의 세포 내 수준의 증가를 조장하도록 NAR, NRH 및/또는 NARH 유도체, 이의 NR 유도체, 전구약물 또는 염을 사용하는 방법에 관한 것이다. 추가의 실시형태에서, 본 발명은 NAD⁺의 세포 내 수준을 증가 또는 향상시킬 수 있는 기타 확립된 NAD⁺ 전구체 분자("NMN", "NaMN" 및 이들의 환원된 형태)의 유도체에 관한 것이다.

이들의 수명을 연장하거나 세포자멸(apoptosis)로부터 보호하기 위해 처리될 수 있는 세포로는, 예를 들어 정상 세포, 건강한 포유동물(또는 인간) 세포, 또는 단세포 세균 또는 효모와 같은 유전적으로 변형된 세포 또는 유기체를 들 수 있다. 이들의 수명을 연장하거나 세포자멸로부터 보호하기 위해 처리될 수 있는 기타 세포로는 생산, 소비 또는 음식용 세포, 예를 들어 비인간 포유동물(예를 들어, 육류) 또는 식물 세포(예를 들어, 채소) 유래 세포를 들 수 있다. 세포 기반 조직 또는 기관계의 처리가 고려된다. 병들거나, 성장이 정지되거나 면역 저하된 세포의 처리가 고려된다.

다른 실시형태에서, NAD⁺를 상향 조절하기 위해 본원에 개시된 화합물이 세포 배양에 사용될 수 있다.

추가의 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 "시험관 내 수정"(in vitro fertilization; IVF) 절차, 예를 들어, 생체 외 세포 배양(ex vivo cell culture)용으로 사용될 수 있다.

니코틴아미드 리보사이드("NR")는 화학식 I을 갖는 피리디늄 화합물이다:

[화학식 I]

니코틴아미드 리보사이드("NR")는 화학식 I-H를 갖는 1,4-디하이드로피리딘 화합물로서 환원된 형태("NRH")로 이용 가능하다:

[화학식 I-H]

구체적인 양태에서, 화합물(화학식 I)은 화학식 Ia를 갖는 이의 NR 유도체, 전구약물 또는 염으로 추가로 유도체화될 수 있다:

[화학식 Ia]

상기 식에서, R⁶은 수소, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NHR', 치환 또는 비치환 (C₁-C₈)알킬, 치환 또는 비치환 (C₁-C₈)사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R'은 수소, -(C₁-C₈)알킬, -(C₁-C₈)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴(C₁-C₄)알킬 및 헤테로사이클(C₁-C₄)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁷ 및 R⁸은 수소, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NHR', 치환 또는 비치환 (C₁-C₈)알킬, 치환 또는 비치환 (C₁-C₈)사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 아릴(C₁-C₄)알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클(C₁-C₄)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

구체적인 양태에서, 화합물(화학식 I-H)은 화학식 I-Ha를 갖는 이의 NRH 유도체, 전구약물 또는 염으로 추가로 유도체화될 수 있다:

[화학식 I-Ha]

상기 식에서, R⁶, R', R⁷ 및 R⁸ 은 화학식 Ia를 갖는 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.

하나의 바람직한 실시형태에서, 리보오스 모이어티(ribose moiety) 상의 하이드록실기의 유리 수소는 화학식 I을 갖는 니코틴아미드 리보사이드 화합물에서 아세틸기(CH₃-C(=O)-)로 치환되어 화학식 Ia의 화합물, 구체적으로는 화학식 1을 갖는 2',3',5'-트리아세틸-니코틴아미드 리보사이드("NR 트리아세테이트" 또는 "NRTA")를 형성할 수 있다. 대체 명칭으로는 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-니코틴아미드 또는 1-(3-카르복스아미도-피리딘-1-일)-베타-D-리보사이드-2',3',5'-트리아세테이트("NR 트리아세테이트" 또는 "NRTA"; 화학식 1)를 들 수 있으며, 모두는 화학식 1을 갖는다:

[화학식 1]

다른 바람직한 실시형태에서, 리보오스 모이어티 상의 하이드록실기의 유리 수소는 화학식 I-H를 갖는 1,4-디하이드로니코틴아미드 화합물에서 아세틸기(CH₃-C(=O)-)로 치환되어 화학식 I-Ha를 갖는 화합물, 구체적으로는 화학식 2를 갖는 2',3',5'-트리아세틸-1,4-디하이드로니코틴아미드 리보사이드("NRH 트리아세테이트" 또는 "NRH-TA")를 형성할 수 있다. 대체 명칭으로는 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴아미드 또는 1-(3-카르복스아미도-1,4-디하이드로피리딘-1-일)-베타-D-리보사이드-2',3',5'-트리아세테이트("NRH 트리아세테이트" 또는 "NRH-TA"; 화학식 2)를 들 수 있으며, 모두는 화학식 2를 갖는다:

[화학식 2]

화학식 2의 화합물은 본원에서 참고로 포함되는 WO 2015/014722에 따라 제조되었다.

니코틴산 리보사이드("NaR" 또는 "NAR")는 화학식 II를 갖는 피리디늄 화합물이다:

[화학식 II]

니코틴산 리보사이드("NAR")는 화학식 II-H를 갖는 1,4-디하이드로피리딘 화합물 및 이의 전구약물 또는 염으로서 환원된 형태("NARH")로 이용 가능하다:

[화학식 II-H]

상기 식에서, R¹은 수소(화학식 II-Ha) 및 (C₁-C₄)알킬(화학식 II-Hb)로부터 선택된다.

화학식 II-H를 갖는 화합물은 참고로 포함되는 WO 2015/014722에 따라 제조될 수 있다. R¹의 선택에 따라 화학식 II-H를 갖는 화합물은 R¹이 (C₁-C₄)알킬로부터 선택되는 경우(화학식 II-Hb)에 알킬 1-(베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코티네이트 또는 대안적으로는 알킬 1,4-디하이드로니코티네이트 리보사이드("알킬 NARH")를 포함하고; R¹이 수소로부터 선택되는 경우(화학식 II-Ha)에 1-(베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴산을 포함한다.

구체적인 양태에서, 화학식 II를 갖는 화합물은 화학식 IIa를 갖는 이의 NAR 유도체, 전구약물, 용매화물 또는 염으로 추가로 유도체화될 수 있다:

[화학식 IIa]

상기 식에서, R¹, R⁶, R', R⁷ 및 R⁸은 화학식 Ia, 화학식 I-Ha 및 화학식 II-H를 갖는 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.

바람직한 실시형태에서, 화학식 II를 갖는 화합물의 리보오스 모이어티 상의 하이드록실기의 유리 수소는 니코틴산 리보사이드 화합물에서 아세틸기(CH₃-C(=O)-)로 치환되어 화학식 IIa를 갖는 이의 NAR 유도체, 전구약물 또는 염, 구체적으로는 화학식 3을 갖는 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-니코틴산("NAR 트리아세테이트" 또는 "NARTA")(여기서 R¹은 수소임)을 형성할 수 있다. 대체 명칭으로는 1-(2',3',5')-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-니코틴산 또는 1-(3-카르복실-피리딘-1-일)-베타-D-리보사이드-2',3',5'-트리아세테이트("NAR 트리아세테이트" 또는 "NARTA"; 화학식 3)를 들 수 있으며, 모두는 화학식 3을 갖는다:

[화학식 3]

구체적인 양태에서, 화학식 II-H를 갖는 화합물은 화학식 II-Hc를 갖는 이의 NARH 유도체, 전구약물, 용매화물 또는 염으로 추가로 유도체화될 수 있다:

[화학식 II-Hc]

상기 식에서, R¹, R⁶, R', R⁷ 및 R⁸은 화학식 Ia, 화학식 I-Ha, 화학식 II-H 및/또는 화학식 IIa를 갖는 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.

하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식 II-H를 갖는 화합물의 리보오스 모이어티 상의 하이드록실기의 유리 수소는 1,4-디하이드로피리딘 화합물에서 아세틸기(CH₃-C(=O)-)로 치환되어 화학식 II-Hc를 갖는 이의 NARH 유도체, 전구약물, 용매화물 또는 염, 구체적으로는 화학식 4의 화합물 및 이의 염, 용매화물 또는 전구약물을 형성할 수 있으며, 이때 R¹의 선택에 따라 상기 화학식 4의 화합물은 R¹이 (C₁-C₄)알킬로부터 선택되는 경우에 알킬 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코티네이트("알킬 NARH 트리아세테이트")로도 지칭되는 알킬 2',3',5'-트리아세틸-1,4-디하이드로니코티네이트 리보사이드("알킬 NARH 트리아세테이트")을 포함하고; R¹이 수소로부터 선택되는 경우에 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴산("NARH 트리아세테이트" 또는 "NARH-TA")로도 지칭되는 2',3',5'-트리아세틸-1,4-디하이드로니코틴산 리보사이드("NARH 트리아세테이트" 또는 "NARH-TA")를 포함한다:

[화학식 4]

상기 식에서, R¹은 수소 및 (C₁-C₄)알킬로부터 선택된다.

특히 바람직한 실시형태에서, R¹이 수소인 경우 화학식 4a의 화합물은 2',3',5'-트리아세틸-1,4-디하이드로니코틴산 리보사이드("NARH 트리아세테이트" 또는 "NARH-TA"; 화학식 4a) 또는 1-(2',3',5'-트리아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴산으로도 알려져 있거나, 대안적으로 1-(3-카르복시-1,4-디하이드로피리딘-1-일)-베타-D-리보사이드-2',3',5'-트리아세테이트("NARH 트리아세테이트" 또는 "NARH-TA"; 화학식 4a)로도 알려져 있다. 화학식 4a의 화합물은 본원에서 참고로 포함되는 WO 2015/014722에 따라 제조되었다.

R¹이 수소인 화학식 4를 갖는 화합물("NARH 트리아세테이트", "NARH-TA"; 화학식 4a)는 또한 짝 염기 염(conjugate base salt)으로서 존재할 수 있으며, 여기서 수소는 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘 등과 같지만 이에 제한되지 않는 염 반대이온으로 교체된다. 모두가 본원에서 참고로 포함되어 있는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(최신판)(Mack Publishing Co., Easton, PA); S. Berge et al., Pharmaceutical Salts, 66 J. Pharm. Sci. 1 (1977) (및 이 문헌에 인용된 참고문헌)]; 및 문헌[L.D. Bighley, et al., Salt Forms of Drugs and Absorption, in Encyclopedia Pharm. Tech. Vol. 13 453 (J. Swarbrick ed., Marcel Dekker, Inc. 1996)(및 이 문헌에 인용된 참고 문헌)]을 참고한다.

실시형태에서, 화학식 Ia, 화학식 I-Ha, 화학식 IIa, 화학식 II-H, 화학식 II-Ha, 화학식 II-Hb 및 화학식 II-Hc로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물은 생체 내(in vivo) 또는 시험관 내에서 NAD⁺의 생합성을 향상시키는 것으로 여겨지는 특정한 특성을 갖는다. 예를 들어, 이들 화합물은 이들의 환원된 형태에서 증가된 친유성을 갖는다.

다른 양태에서, 화학식 Ia, 화학식 I-Ha, 화학식 IIa, 화학식 II-H, 화학식 II-Ha, 화학식 II-Hb 및 화학식 II-Hc로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물은 특정한 건강상 혜택을 제공하기 위한 NAD⁺ 전구체로서 유용하다. NAD⁺ 수준이 나이가 들면서 또는 노화 과정과 함께 감소하기 때문에 하나 이상의 화합물에 의한 보충은 개체에서 건강한 NAD⁺ 수준을 유지하는데 도움이 될 것으로 기대된다.

이론과 결부되지 않는 한, 도 1에 도시된 NAD⁺ 생합성 경로에서 알 수 있는 바와 같이, 니코틴아미드 리보사이드("NR"; 화학식 I)는 NR 키나아제("NRK")에 의한 인산화를 통해 니코틴아민 모노뉴클레오티드("NMN"; 화학식 III)로 전환되는 것으로 여겨진다. 이어서 니코틴아미드 모노뉴클레오티드("NMN"; 화학식 III)는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 아데닐트랜스퍼라아제("NMNAT")에 의해 NAD⁺로 전환된다. 니코틴아미드 모노뉴클레오티드("NMN"; 화학식 III)는 미토콘드리아에서 NAD⁺로 전환될 수 있는 유일한 대사산물이며, 따라서 니코틴아미드 및 니코틴아미드 리보사이드("NR"; 화학식 I)는 NAD⁺를 보충하고 미토콘드리아 연료 산화를 개선시킬 수 있는 2개의 후보 NAD⁺ 전구체이다. 그러나 니코틴아미드 리보사이드("NR"; 화학식 I)는 회수 경로의 속도 제한 단계를 우회하는 직접적인 2단계 NAD⁺ 합성 경로(즉, 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라아제("NAMPT")의 활성을 통한 니코틴아미드 모노뉴클레오티드("NMN"; 화학식 III)로의 니코틴아미드의 전환)를 갖는다. 쿨리코바 등(2015년 출판물)은 또한 (NR이 보다 높은 농도로 존재할지라도 Nampt로도 공지된 NAMPRT와는 무관하게 NAD⁺를 생산할 수 있기 때문에) NAR이 NAPRT와는 무관하게 NAD⁺를 생산할 수 있다는 것을 증명하였다. 도 1에는 NAR, NR 및 기타 대사 중간체가 어떻게 NAD⁺로 변환되는지를 추가로 설명하고 있다. 요약 하면, NAR을 위한 생합성 경로는 NaMN으로 직접 진행된 후, NaAD로 진행되며, 궁극적으로는 NAD⁺를 형성한다.

대안적인 실시형태에서, 이론과 결부되지 않는 한, NRH 및 NARH 등과 같은 NR 또는 NAR의 환원된 (1,4-디하이드로) 형태(기타 환원된 니코티닐 리보사이드를 포함함)의 사용은 대안적인 생합성 경로에 의해 매개되어 NAD⁺를 생성할 수 있거나, 우회 기작에서 직접 NADH를 생성할 수 있다. 환원된 니코티닐 리보사이드는 NRK1 및 2에 대해 좋지 못한 기질인 것으로 나타났다(비공개 데이터). NMN의 환원된 형태(즉, "NMNH")를 통한 공지된 NAD 생성 경로를 우회할 수 있는 NADH에 대해 비-NRK 매개 경로가 제안되었다. 예를 들어, NRH는 뉴클레오시드 수송체를 이용하여 세포 내로 들어갈 수 있으며, 이어서 비-NRK 뉴클레오시드 키나아제에 대한 기질이 되어 NMNH로 전환될 수 있다. 동일한 방식으로, NARH는 NAMNH로 전환될 수 있다. 이러한 가설의 연장선에서, NMNH는 NADH로 직접 전환될 수 있으며, 따라서 NAD 대사를 우회한다. 최종적으로, NADH 생산의 증가는 궁극적으로 이러한 대체 기작을 이용하여 NAD⁺ 수준을 증가시킬 수 있다.

NAD⁺ 전구체를 전달하는 하나의 방법이 음식 또는 음료 또는 식이 보충제로서의 전달이다. NAR은 이 같은 사용에 유용한 NAD⁺ 전구체이다. NR과 비교하여 다양한 온도 및 pH 조건에서 수용액에서의 NAR의 안정성을 시험하기 위해 몇몇 제형 연구가 하기와 같이 수행되었다.

실시예 1

니코틴아미드 리보사이드(NR)는 pH 2.5, 3.5 및 4.7의 수준에서 1000 ppm 수용액(w/v)에서 제조되었다. 니코틴산 리보사이드(NAR)는 pH 2.5, 3.5 및 6.2의 수준에서 1000 ppm 수용액(w/v)에서 제조되었다. 6개의 샘플 용액은 분석을 위한 개별 샘플 확인 지점(sample pull point)으로서 사용되도록 다양한 소형의 밀봉 바이얼(sealed vial)에 분취하였다. 샘플 용액 분취액은 도 2 내지 도 7에 나타낸 바와 같이 연구 기간 동안에 4℃, 25℃ 및 40℃에서 유지되었다. NR 및 NAR의 농도는 각각 도 2 내지 도 7에 나타낸 바와 같이 연구 전반에 걸쳐 모니터링되었다.

결과

NAR은 NR과 비교하여 모든 측정된 pH 수준에서 저온(4℃) 및 주위 온도 (25℃)에서 훨씬 높은 안정성을 나타냈다. 4℃에서 NAR 검정은 140일 이후에 95%를 초과하였다. 일반적으로, 보다 높은 온도 및 보다 낮은 pH에서 NAR의 안정성은 시간의 경과(단위: 주)와 함께 현저하게 감소되었지만; NAR 안정성은 동일한 시험 변수 하에 비교할 때 일관되게 NR 안정성을 초과하였다.

추가의 실시형태에서, NAR 또는 이의 유도체를 함유하는 조성물은 특정 부형제 또는 첨가제의 첨가에 의해 안정화될 수 있다. 유용한 첨가제는 유장 단백질, 카제인 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.

특정 실시형태에서, 하나 이상의 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염에 있어서, 유장 및/또는 카제인 단백질의 결합은 또한 임의의 액체 제형에서 하나 이상의 화합물을 안정화시키기 위해 사용될 수 있다. 액체에서 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염을 안정화시키기 위해 특히 이들 단백질을 (단독 또는 기타 단백질과 함께) 첨가하는 것이 본 발명의 전달 방법의 다른 실시형태를 구성한다. 유용한 제형은 식이 보충제, 음료, 에너지 드링크 등을 포함할 수 있다.

일 양태에서, 놀랍게도 본 발명에선 NAD⁺ 전구체를 이를 필요로 하는 대상 포유동물에 전달하기 위한 신규한 방법이 증명된다. 구체적인 실시형태에서, 니코틴아미드 리보사이드("NR"), 니코틴산 리보사이드("NAR") 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드("NMN") 또는 이의 유도체 또는 이의 환원된 피리딘 유도체로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물을 상기 화합물(들)을 필요로 하는 개체에 전달하는 방법이 개시되어 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 NR, NAR 및 NMN 또는 이의 유도체 또는 이의 환원된 피리딘 유도체로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물을 티아민(비타민 B1), 리보플라빈(비타민 B2), 니아신(비타민 B3) 및 피리독신(비타민 B6) 중 적어도 하나와 함께 상기 화합물(들)을 필요로 하는 개체에 전달하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 비타민 B3 결핍과 연관되거나 비타민 B3 결핍을 수반하는 병인을 갖고 있고/있거나 미토콘드리아 활성의 증가로 혜택을 받을 수 있는 증상, 질병, 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.

이론과 결부되지 않는 한, 다른 실시형태에서, 니코틴아미드 리보사이드 유도체("NR(화학식 I) 유도체"), 니코틴산 리보사이드("NAR"; 화학식 II) 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드("NMN"; 화학식 III) 또는 이의 유도체("환원된" 1,4-디하이드로피리딜을 포함함) 또는 이의 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 투여 또는 전달하거나, 대안적으로는 화학식 Ia, 화학식 I-Ha, 화학식 IIa, 화학식 II-H, 화학식 II-Ha, 화학식 II-Hb 및 화학식 II-Hc로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물과 함께 투여 또는 전달하면 비타민 B3 결핍과 연관되거나 비타민 B3 결핍을 수반하는 병인을 갖고 있고/있거나 미토콘드리아 활성의 증가로 혜택을 받을 수 있는 증상, 질병, 질환 또는 병태가 치료 및/또는 예방될 수 있는 것으로 여겨진다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "유도체"란 용어는 상술한 바와 같은 전구약물 또는 환원된 유도체를 포함할 수 있다.

니코틴산 또는 니아신으로도 알려져 있는 비타민 B3은 화학식 IV를 갖는 피리딘 화합물이다:

[화학식 IV]

이론과 결부되지 않는 한, 도 1에 도시된 NAD⁺ 생합성 경로에서 알 수 있는 바와 같이, 비타민 B3("니코틴산" 또는 "니아신"; 화학식 IV)은 몇몇 중간체를 경유하여 NAD⁺로 전환되는 것으로 여겨진다. 또한 니아신은 니코틴아미드("Nam")와의 혼합물을 포함하는 것으로 알려져 있다. 본 개시내용의 목적에 있어서, 당업자라면 비타민 B3이 니코틴아미드(Nam) 또는 니코틴아미드 리보사이드(NR; 화학식 I)을 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다는 것을 인지할 수 있다. 이들 변형된 용어는 본 발명의 실시형태에 사용하기에 효과적인 조성물 또는 혼합물의 설명이 요구되는 경우에 동의어로 또는 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다.

티아민으로도 알려져 있는 비타민 B1은 화학식 V를 갖는 화합물이다:

[화학식 V]

리보플라빈으로도 알려져 있는 비타민 B2는 화학식 VI를 갖는 화합물이다:

[화학식 VI]

가장 흔하게는 보충제로서 제공되는 형태인 피리독신으로 알려져 있는 비타민 B6는 화학식 VII을 갖는 화합물이다:

[화학식 VII]

이론과 결부되지 않는 한, 또 다른 실시형태에서, 서로 함께 사용되거나, 대안적으로는 화학식 Ia, 화학식 I-Ha, 화학식 IIa, 화학식 II-H, 화학식 II-Ha, 화학식 II-Hb 및 화학식 II-Hc로부터 선택되는 화학식을 갖는 화합물과 함께 사용되거나, 대안적으로는 비타민 B1("티아민"; 화학식 V), 비타민 B2("리보플라빈"; 화학식 VI), 비타민 B3("니코틴산" 또는 "니아신"; 화학식 IV) 및 비타민 B6(보충제 형태인 "피리독신"; 화학식 VII)으로부터 선택되는 하나 이상의 비타민과 함께 사용되는 니코틴아미드 리보사이드 유도체("NR(화학식 I) 유도체"), 니코틴산 리보사이드("NAR"; 화학식 II) 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드("NMN"; 화학식 III)로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 음식 또는 음료 제품은 개별적으로 제공되는 경우와 비교하여 보다 높은 수준의 NAD⁺를 이를 필요로 하는 개체에 상승적 방식으로 효과적으로 제공할 수 있는 것으로 여겨진다.

니코틴아미드 리보사이드 유도체("NR(화학식 I) 유도체"), 니코틴산 리보사이드("NAR"; 화학식 II) 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드("NMN"; 화학식 III)로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 염, 또는 대안적으로는 화학식 Ia, 화학식 I-Ha, 화학식 IIa, 화학식 II-H, 화학식 II-Ha, 화학식 II-Hb 및 화학식 II-Hc로부터 선택되는 화학식을 갖는 화합물을 임의적으로는 비타민 B1("티아민"; 화학식 V), 비타민 B2("리보플라빈"; 화학식 VI), 비타민 B3("니코틴산" 또는 "니아신"; 화학식 IV) 및 비타민 B6(보충제 형태인 "피리독신"; 화학식 VII)으로부터 선택되는 하나 이상의 비타민과 함께 전달하면 개별적으로 제공되는 경우와 비교하여 보다 높은 수준의 NAD⁺를 이를 필요로 하는 개체에 효과적으로 제공할 수 있고, 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체("환원된" 유도체를 포함함) 또는 이의 염 또는 전구약물, 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII) 단독과 비교하여 높은 수준의 NAD⁺를 효과적으로 제공할 수 있는 것으로 기대된다.

정의

본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, "일" 또는 "하나"와 같은 단수 형태는 내용에서 달리 지정되지 않은 한 복수의 인용대상을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "니코티닐" 및 "니코티노일"이란 용어는 상호 교환 가능하다. 하나의 유용한 예는 3-니코티노일 또는 3-니코티닐이며, 여기서 카르보닐기(C=O)는 피리딘의 3 위치에서 링커로서 작용할 수 있다. 게다가, "니코티닐 리보사이드"란 용어는, 예를 들어 니코틴아미드 리보사이드 또는 니코틴산 리보사이드를 포함할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, "기능 식품적으로 허용 가능한 담체" 및 "약학적으로 허용 가능한 담체"란 용어는 제형의 기타 성분과 양립 가능하고 사용자에게 해롭지 않은 임의의 담체, 희석제 또는 부형제를 의미한다. 유용한 부형제로는 미정질 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 임의의 허용 가능한 당(예를 들어, 만니톨, 자일리톨)을 들 수 있으며, 화장품용으로는 오일 베이스(oil-base)가 바람직하다.

본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, "알킬"이란 용어는 그 자체로서 또는 다른 성분의 일부로서 지정된 탄소 원자 개수(즉, C₁-C₆ 은 1개 내지 6개의 탄소를 의미함)를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 고리쇄 탄화수소(사이클로알킬)를 의미한다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 사이클로헥실 및 사이클로프로필을 들 수 있다. (C₁-C₃)알킬, 특히 에틸, 에틸 및 이소프로필이 가장 바람직하다.

본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, "알케닐"이란 용어는 그 자체로서 또는 다른 성분의 일부로서 안정된 단일 불포화 또는 이불포화 직쇄를 의미하며, 여기서 불포화는 탄소-탄소 이중 결합(-CH=CH-)을 의미하고, 분지쇄 또는 환형 탄화수소기는 소정의 탄소 원자수를 갖는다. 예로는 비닐, 프로페닐(알릴), 크로틸(crotyl), 이소펜테닐, 부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐 및 고등 유사체 및 이성질체를 들 수 있다. 알켄을 나타내는 작용기로는 -CH=CH-CH₂- 및 CH₂=CH-CH₂-가 예시된다.

본원에서 사용된 바와 같이, "치환된 알킬" 또는 "치환된 알케닐"이란 용어는 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환되는, 상기에서 정의된 바와 같은 "알킬" 또는 "알케닐"을 각각 의미한다. 치환기는, 예를 들어 할로겐, -OH, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄)알킬, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, -C(=O)NH₂, -SO₂NH₂, -C(=NH)NH₂, -C≡N 및 -NO₂로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 할로겐 및 -OH로부터 선택될 수 있다. 치환된 알킬의 예로는 2,2-디플루오로메틸, 2-카르복시사이클로펜틸 및 3-클로로프로필을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, "알키닐"이란 용어는 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 안정된 탄소-탄소 삼중 결합 함유 라디칼(-C≡C-)을 의미하며, 여기서 분지쇄 또는 환형 탄화수소기는 소정의 탄소 원자수를 갖는다. 예로는 에티닐(ethynyl) 및 프로파르길(propargyl)을 들 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, "알콕시"란 용어는 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는, 상기에서 정의된 바와 같이 소정의 탄소 원자수를 갖는 알킬기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(이소프로폭시) 및 고등 유사체 및 이성질체를 의미한다. (C₁-C₃)알콕시, 특히 에톡시 및 메톡시가 바람직하다.

본원에서 사용된 바와 같이, "카르바밀" 또는 "카르바모일"이란 용어는 -C(=O)NRR' 기를 의미하며, 여기서 R 및 R'는 수소 또는 하이드로카르빌 작용기로부터 독립적으로 선택되거나, R 및 R'은 조합되어 헤테로사이클을 형성한다. 카르바밀기의 예로는 -C(=O)NH₂ 및 -C(=O)N(CH₃)₂를 들 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, "시아노"란 용어는 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 -C≡N 기를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, "헤테로알킬"이란 용어는 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 소정 개수의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 안정된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의적으로 4차화(quaternization)될 수 있다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬기의 임의의 위치(헤테로알킬기의 나머지 부분과 이것이 부착되는 단편뿐만 아니라 헤테로알킬기 내의 가장 먼 탄소 원자에 부착되는 절편 사이를 포함함)에서 위치할 수 있다. 예로는 -O-CH₂-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-CH₂-OH, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃ 및 -CH₂-CH₂-S(=O)-CH₃을 들 수 있다. 예를 들어, -CH₂-NH-OCH₃, 또는 -CH₂-CH₂-S-S-CH₃과 같은 최대 2개의 헤테로원자가 연속적일 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, "할로" 또는 "할로겐"이란 용어는 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 1가 불소, 염소, 브롬화물 또는 요오드 원자를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, "니트로"란 용어는 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 -NO₂ 기를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, x가 y보다 작은 "(C_x-C_y)퍼플루오로알킬"이란 용어는 최소 x개의 탄소 원자 및 최대 y개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하며, 여기서 모든 수소 원자는 불소 원자로 교체된다. -(C₁-C₆)퍼플루오로알킬이 바람직하고, -(C₁-C₃)퍼플루오로알킬이 보다 바람직하고, -CF₃이 가장 바람직하다.

본원에서 사용된 바와 같이, "방향족"이란 용어는 일반적으로 방향 특성을 갖는 하나 이상의 다중 불포화 고리를 갖는 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 지칭한다(즉, (4n+2) 비국소 ð(파이) 전자(여기서 n은 정수임)을 가짐).

본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, "아릴"이란 용어는 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 하나 이상의 고리(전형적으로 1개, 2개 또는 3개의 고리)를 함유하는 카르보환형 방향족 시스템을 의미하며, 여기서 이 같은 고리는 비페닐과 같이 펜던트(pendant) 방식으로 부착될 수 있거나, 나프탈렌과 같이 융합될 수 있다. 예로는 페닐; 안트라실; 및 나프틸을 들 수 있다. 페닐 및 나프틸이 바람직하고, 페닐이 가장 바람직하다.

본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, "헤테로사이클," "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로환형"이란 용어는 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 비치환 또는 치환되고 안정된 1환 또는 다환 헤테로환형 고리 시스템을 의미하며, 이때 상기 고리 시스템은 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자로 이루어져 있으며, 질소 및 황 헤테로원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의적으로 4차화될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로환형 시스템은 안정된 구조를 제공하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"이란 용어는 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 방향 특성을 갖는 헤테로사이클을 의미한다. 유사하게, "헤테로아릴(C₁-C₃)알킬"이란 용어는 1개 내지 3개의 탄소 알킬렌 사슬이 헤테로아릴기에 부착되어 있는 작용기, 예를 들어 -CH₂-CH₂-피리딜을 의미한다. "치환된 헤테로아릴(C₁-C₃)알킬"이란 용어는 헤테로아릴기가 치환되어 있는 헤테로아릴(C₁-C₃)알킬 작용기를 의미한다. 다중환형 헤테로아릴은 융합된 고리를 포함할 수 있다. 예로는 인돌, 1H-인다졸, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 등을 들 수 있다. 다중환형 헤테로아릴은 부분적으로 포화되는 하나 이상의 고리를 포함할 수 있다. 예로는 인돌린, 테트라하이드로퀴놀린 및 2,3-디하이드로벤조푸릴을 들 수 있다.

비방향족 헤테로사이클의 예로는 단환기(monocyclic group), 예를 들어 아지리딘(aziridine), 옥시란(oxirane), 티이란(thiirane), 아제티딘(azetidine), 옥세탄(oxetane), 티에탄(thietane), 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 디옥솔란, 설포란, 2,3-디하이드로푸란, 2,5-디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티오판(thiophane), 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란(pyran), 2,3-디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 호모피페라진, 호모피페리딘, 1,3-디옥세판, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌옥사이드를 들 수 있다.

헤테로아릴기의 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미딘일, 특히 2- 및 4-피리미딘일, 피리다진일, 티에닐, 푸릴, 피롤일, 특히 2-피롤일, 이미다졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 피라졸일, 특히 3- 및 5-피라졸일, 이소티아졸일, 1,2,3-트리아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 1,3,4-트리아졸일, 테트라졸일, 1,2,3-티아디아졸일, 1,2,3-옥사디아졸일, 1,3,4-티아디아졸일 및 1,3,4-옥사디아졸일을 들 수 있다.

다중환형 헤테로사이클은 방향족 및 비방향족 다중환형 헤테로사이클을 둘 모두 포함한다. 다중환형 헤테로사이클의 예로는 인돌일, 특히 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌일; 인돌린일; 인다졸일, 특히 1H-인다졸-5-일; 퀴놀일; 테트라하이드로퀴놀일; 이소퀴놀일, 특히 1- 및 5-이소퀴놀일; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀일; 신놀일(cinnolyl); 퀴녹살린일(quinoxalinyl), 특히 2- 및 5-퀴녹살린일; 퀴나졸린일(quinazolinyl); 프탈라진일(phthalazinyl); 1,8-나프티리딘일; 1,4-벤조디옥산일; 쿠마릴(coumaryl); 디하이드로쿠마릴; 나프티리딘일, 특히 3,4- 및 1,5-나프티리딘일; 벤조푸릴, 특히 5-, 6-, 및 7-벤조푸릴; 2,3-디하이드로벤조푸릴; 1,2-벤즈이소옥사졸일; 벤조티에닐, 특히 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조티에닐; 벤즈옥사졸일; 벤조티아졸일, 특히 2-벤조티아졸일 및 5-벤조티아졸일; 푸린일; 벤즈이미다졸일, 특히 2-벤즈이미다졸일; 벤조트리아졸일; 티옥산틴일(thioxanthinyl); 카르바졸일; 카르볼린일(carbolinyl); 아크리딘일; 피롤리지딘일(pyrrolizidinyl); 피롤로[2,3-b]피리딘일, 특히 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일; 및 퀴놀리지딘일(quinolizidinyl)을 들 수 있다. 4-인돌일, 5-인돌일, 6-인돌일, 1H-인다졸-5-일 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일이 특히 바람직하다.

헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 모이어티의 상술한 목록은 대표를 위한 것이지 제한하지 위한 것은 아니다.

본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, "치환된"이란 용어는 원자 또는 원자의 기가 다른 기에 부착되는 치환기로서 교체된 수소를 갖는다는 것을 의미한다. 아릴기 및 헤테로아릴기에 있어서, 달리 언급하지 않는 한, "치환된"이란 용어는 이 같은 치환이 허용되는 경우 임의의 치환 수준, 즉 단일 치환, 2치환, 3치환, 4치환 또는 5치환을 의미한다. 치환기는 독립적으로 선택되고, 치환은 임의의 화학적으로 접근 가능한 위치에서 일어날 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, "아릴(C₁-C₃)알킬"이란 용어는 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 (C₁-C₃)알킬렌 사슬이 아릴기에 부착되어 있는 작용기, 예를 들어 -CH₂-CH₂-페닐을 의미한다. 예로는 아릴(CH₂)- 및 아릴(CH(CH₃))-을 들 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, "치환된 아릴(C₁-C₃)알킬"이란 용어는 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 아릴기가 치환되어 있는 아릴(C₁-C₃)알킬 작용기를 의미한다. 치환된 아릴(CH₂)-가 바람직하다. 유사하게, 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, "헤테로사이클(C₁-C₃)알킬"이란 용어는 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 (C₁-C₃)알킬렌 사슬이 헤테로환형 기에 부착되어 있는 작용기, 예를 들어 모르폴리노-CH₂-CH₂-를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "치환된 헤테로아릴(C₁-C₃)알킬"이란 용어는 헤테로아릴기가 치환되어 있는 헤테로아릴(C₁-C₃)알킬 작용기를 의미한다.

본 발명의 화합물 또는 유도체의 염

본 발명의 화합물은 염의 형태를 취할 수 있다. "염"이란 용어는 본 발명의 화합물인 유리산 또는 유리 염기의 부가적인 염을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, "약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 약학적 응용에서 유용성을 제공하는 범위 내에서 독성 프로파일을 나타내는 염을 지칭한다.

적합한 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산을 들 수 있다. 적절한 유기산은 유기산의 지방족산; 사이클로지방족산; 방향족산; 아르지방족산; 헤테로환형 산; 카르복실산; 및 설폰산 부류로부터 선택될 수 있으며, 이의 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(embonic acid; 파모인산(pamoic acid)), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타릭산(galactaric acid) 및 갈락투론산을 들 수 있다. 화학식 Ia, 화학식 I-Ha, 화학식 IIa, 화학식 II-H, 화학식 II-Ha, 화학식 II-Hb 및 화학식 II-Hc으로부터 선택되는 화학식을 갖는 화합물의 본 실시예에서, 아자인돌과 같은 피리딘기 또는 융합 고리 피리딘을 함유하는 화합물은 무기산 또는 유기 강산, 예를 들어 염산 또는 트리플루오로아세트산의 염으로서 단리될 수 있다. 화학식 Ia, 화학식 I-Ha, 화학식 IIa, 화학식 II-H, 화학식 II-Ha, 화학식 II-Hb 및 화학식 II-Hc으로부터 선택되는 화학식을 갖는 화합물, 즉 아미노기를 함유하는 화합물의 본 실시예에서, 상기 화합물은 무기산 또는 강산, 예를 들어 염산 또는 트리플루오로아세트산의 염으로서 단리될 수 있다.

본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염으로는, 예를 들어 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 및 전이금속 염, 예를 들어 칼슘염, 마그네슘염, 칼륨염, 나트륨염, 및 아연염을 포함하는 금속염을 들 수 있다. 또한 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염으로는 염기성 아민으로 만들어진 유기 염, 예를 들어 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(meglumine; N-메틸글루카민), 트로메타민(tromethamine; 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄) 및 프로카인을 들 수 있다.

이들 모든 염은, 예를 들어 적절한 산 또는 염기를 화학식 Ia, 화학식 I-Ha, 화학식 IIa, 화학식 II-H, 화학식 II-Ha, 화학식 II-Hb 및 화학식 II-Hc으로부터 선택되는 화학식을 갖는 화합물과 반응시킴으로써 화학식 Ia, 화학식 I-Ha, 화학식 IIa, 화학식 II-H, 화학식 II-Ha, 화학식 II-Hb 및 화학식 II-Hc으로부터 선택되는 화학식을 갖는 상응하는 화합물로부터 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 염은 결정 형태이고, 바람직하게는 적합한 용매로부터 염의 결정화에 의해 제조된다. 당업자라면, 예를 들어 본원에서 참고로 포함되는 문헌[P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH 2002)]에 개시된 바와 같이, 적합한 염의 형태를 제조 및 선택하는 방법을 알 것이다.

투여 경로

화합물은 임의의 경로, 예를 들어 경구, 설하, 협측, 안구, 폐, 직장 및 비경구 투여에 의한 경우, 또는 경구 또는 비강 분무(예를 들어, 무화 증기, 소적 또는 고체 입자의 흡입)로서의 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는 경로로 투여될 수 있다. 비경구 투여로는, 예를 들어 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 복강 내, 비강 내, 질 내, 방광 내(예를 들어, 방광 경유), 진피 내, 경피, 국소 또는 피하 투여를 들 수 있다. 하나 이상의 NR, NAR, NRH 또는 NARH 유도체(이의 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함함)를 추후에 약물의 전신 방출 또는 국부 방출이 일어나게 되는 제어 제형(controlled formulation)에서 환자 체내로 점적 주입(instillation)하는 것도 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 고려된다. 예를 들어, 간에 대한 약물의 주사 또는 주입이 고려된다. 예를 들어, 약물은 혈류로 제어 방출되는 데포(depot)에 담겨 국부화될 수 있다. 화합물에는 모 유도체인 "NR" 자체(화학식 I)만이 배제된다.

포유동물 개체, 예를 들어 인간에서 비타민 B3 결핍과 연관되거나 비타민 B3 결핍을 수반하는 병인을 갖고 있고/있거나 미토콘드리아 활성의 증가로 혜택을 받을 수 있는 증상, 질병, 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 본 발명의 방법의 실시형태는 이전에 증명된 바가 없으며, 이때 상기 방법은 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염을 단독으로 또는 본원에 개시된 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 투여 또는 제공하는 단계를 포함한다.

게다가, 포유동물 개체에서 비타민 B3 결핍과 연관되거나 비타민 B3 결핍을 수반하는 병인을 갖고 있고/있거나 미토콘드리아 활성의 증가로 혜택을 받을 수 있는 증상, 질병, 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 본 발명의 방법의 실시형태는 비타민 B3 결핍과 연관되거나 비타민 B3 결핍을 수반하는 병인을 갖고 있고/있거나 미토콘드리아 활성의 증가로 혜택을 받을 수 있는 증상, 질병, 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 기존의 기술에 대한 제한을 다룬다.

특정 실시형태에서, 본 발명은 비타민 B3 결핍과 연관되거나 비타민 B3 결핍을 수반하는 병인을 갖고 있는 증상, 질병, 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 개시된 방법에 따라 치료 및/또는 예방될 수 있는 비타민 B3 결핍과 연관되거나 비타민 B3 결핍을 수반하는 병인을 갖고 있는 예시적인 증상, 질병, 질환 또는 병태로는 소화불량, 피로, 구내염, 구토, 원활하지 못한 혈액 순환, 구강 건조, 붉게 부은 혀(swollen red tongue) 및 우울증을 들 수 있다. 심각한 비타민 B3 결핍은 금이 가고 비늘 모양의 피부, 치매 및 설사를 특징으로 하는 초기 노화 병태인 펠라그라로 알려진 병태를 야기할 수 있다. 조기 또는 가속 노화를 특징으로 하는 기타 병태로는 코케인 증후군(Cockayne Syndrome), 네일-딩월 증후군(Neill-Dingwall Syndrome), 조로증(progeria) 등을 들 수 있다.

특정 실시형태에서, 본 발명은 미토콘드리아 활성의 증가로 혜택을 받을 수 있는 증상, 질병, 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 미토콘드리아 활성의 증가는 미토콘드리아의 전체 개수(예를 들어, 미토콘드리아 질량)를 유지하면서 미토콘드리아의 활성을 증가시키기, 미토콘드리아의 개수를 증가시켜 (예를 들어, 미토콘드리아 생물발생(biogenesis)을 자극함으로써) 미토콘드리아 활성을 증가시키기, 또는 이들의 조합을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 미토콘드리아 활성의 증가로 혜택을 받을 수 있는 증상, 질병, 질환 또는 병태로는 미토콘드리아 기능저하와 연관된 증상, 질병, 질환 또는 병태를 들 수 있다.

특정 실시형태에서, 미토콘드리아 활성의 증가로 혜택을 받을 수 있는 증상, 질병, 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법은 미토콘드리아 기능저하를 앓고 있는 개체를 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 분자 유전학적, 병리학적 및 생화학적 분석을 수반할 수 있는 미토콘드리아 기능저하를 진단하기 위한 방법이 문헌[Bruce H. Cohen & Deborah R. Gold, Mitochondrial cytopathy in adults: what we know so far, 68 Cleveland Clinic J. Med. 625 (2001)]에 요약되어 있다. 미토콘드리아 기능저하를 진단하기 위한 하나의 방법이 토르-번네이어 척도(Thor-Byrneier scale)이다(예를 들어, 문헌[Cohen & Gold 2001; S. Collins et al., Respiratory Chain Encephalomyopathies: A Diagnostic Classification, 36 European Neurology 260 (1996)] 참조).

미토콘드리아는 거의 모든 유형의 진핵 세포의 생존 및 적절한 기능에 중요하다. 사실 상 임의의 세포 유형인 미토콘드리아는 이들의 기능에 영향을 미치는 선천적 또는 후천적 결함을 가질 수 있다. 따라서 호흡 연쇄 기능(respiratory chain function)에 영향을 미치는 미토콘드리아 결함의 임상적으로 유의한 징후 및 증상은 이종성이며, 세포들 중 결함성 미토콘드리아의 분포 및 이들 결함의 중증도에 따라 가변적이고, 감염된 세포에 대한 생리학적 요구에 따라 가변적이다. 높은 에너지 요건을 갖는 미분화 조직, 예를 들어 신경 조직, 골격근 및 심근은 미토콘드리아 호흡 연쇄 기능저하에 특히 민감하지만, 임의의 기관계가 영향을 받을 수 있다.

미토콘드리아 기능저하와 연관된 증상, 질병, 질환 및 병태는 미토콘드리아 호흡 연쇄 활성에서의 결함이 포유동물에서 이 같은 증상, 질병, 질환 또는 병태의 병태 생리(pathophysiology)의 발달에 기여하는 증상, 질병, 질환 및 병태를 들 수 있다. 이는 1) 미토콘드리아 호흡 연쇄의 하나 이상의 성분의 활성에서 선천적 유전적 결함을 포함하며, 여기서 이 같은 결함은 a)노화 도중에 산화적 손상; b) 세포 내 칼슘 증가; c) 산화질소에 대한 감염 세포의 노출; d) 저산소증(hypoxia) 또는 국소빈혈(ischemia); e) 미토콘드리아의 축삭 수송에서의 미소관 연관 결함; 또는 f) 미토콘드리아 비결합 단백질(mitochondrial uncoupling protein)의 발현에 의해 야기된다.

일반적으로, 미토콘드리아 활성의 증가로 혜택을 받을 수 있는 증상, 질병, 질환 또는 병태로는, 예를 들어 유리 라디칼 매개 산화적 외상이 조직 변성을 야기하는 질병, 세포가 부적절하게 세포자멸을 겪게 되는 질병, 및 세포가 세포자멸을 겪지 않게 되는 질병을 들 수 있다. 미토콘드리아 활성의 증가로 혜택을 받을 수 있는 예시적인 증상, 질병, 질환 또는 병태로는, 예를 들어 AD(알츠하이머병), ADPD(알츠하이머병 및 파킨슨병), AMDF(운동실조, 간대성 근경련 및 난청), 자가면역 질환, 낭창, 홍반성 낭창, SLE(전신 홍반성 낭창), 백내장, 암, CIPO(근질환 및 안근마비에 의한 만성 가상 장폐색증), 선천적 근육 위축증, CPEO(만성 진행성 외안근마비), DEAF(모계 유전성 난청 또는 아미노글리코시드 유도 난청), DEMCHO(치매 및 무도병), 진성 당뇨병(I형 또는 II형), DID-MOAD(요붕증, 진성 당뇨병, 시신경 위축증, 난청), DMDF(진성 당뇨병 및 난청), 근긴장 이상(dystonia), 운동 불내성, ESOC(간질, 발작, 시신경 위축증 및 인지 저하), FBSN(가족성 양측 선조체 괴사), FICP(치명적인 유아 심근증 플러스(Fatal Infantile Cardiomyopathy Plus), MELAS 연관 심근증), GER(위식도 역류), HD(헌팅턴병), KSS(컨스-세르 증후군(Kearns Sayre Syndrome)), "후발성" 근질환, LDYT(레베르 유전성 시신경 위축증(Leber's hereditary optic neuropathy) 및 근긴장 이상), 라이 증후군(Leigh's Syndrome), LHON(레베르 유전성 시신경 병증(Leber Hereditary Optic neuropathy)), LIMM(치명적 유아 미토콘드리아성 근질환), MDM(근질환 및 진성 당뇨병), MELAS(미토콘드리아성 뇌근육병증, 젖산산증 및 발작 유사 에피소드), MEPR(간대성 근경련 간질 및 정신운동 퇴화 ), MERME(MERRF/MELAS 중복성 질환), MERRF(간대성 근경련 간질 및 불균일 적색 근섬유), MHCM(모계 유전성 비후성 심근증), MICM(모계 유전성 심근증), MILS(모계 유전성 라이 증후군), 미토콘드리아성 대뇌 심근병증(mitochondrial encephalocardiomyopathy), 미토콘드리아성 뇌근육병증(mitochondrial encephalomyopathy), MM(미토콘드리아성 근질환), MMC(모계 근질환 및 심근증), MNGIE(근질환 및 외안근마비, 신경병증, 위장관, 뇌병증), 다발계통 미토콘드리아성 질환(근질환, 뇌병증, 시각상실, 청력 상실, 말초 신경병증), NARP(신경성 근육 약화, 운동실조 및 색소성 망막염; 이러한 유전자위(locus)에서의 대체 표현형은 라이 질병(Leigh disease)으로서 보고됨), PD(파킨슨병), 피어슨 증후군(Pearson's Syndrome), PEM(진행성 뇌병증), PEO(진행성 외안근마비), PME(진행성 간대성 근경련 간질), PMPS(피어슨 골수-췌장 증후군), 건선, RTT(레트 증후군(Rett syndrome)), 조현증, SIDS(유아 돌연사 증후군), SNHL(감각신경성 청력 상실), 다양한 가족성 보고(임상 소견은 경련성 하반신 마비(spastic paraparesis)에서 몸통 운동실조에 대한 다발계통 진행성 질환 및 치명적인 심근증, 구음장애(dysarthria), 심각한 청력 상실, 심리적 퇴행, 하수증(ptosis), 안근마비(ophthalmoparesis), 원위 사이클론(distal cyclone) 및 진성 당뇨병) 또는 볼프람 증후군(Wolfram syndrome)을 들 수 있다.

미토콘드리아 활성의 증가로 혜택을 받을 수 있는 기타 증상, 질병, 질환 및 병태로는, 예를 들어 프리드리히 운동실조(Friedreich's ataxia) 및 기타 운동실조, 근위축성 측색 경화증(ALS) 및 기타 운동 신경 질환, 황반 변성, 간질, 알퍼스 증후군(Alpers syndrome), 다중 미토콘드리아 DNA 결실 증후군, MtDNA 고갈 증후군, 복합체 I 결핍, 복합체 II(SDH) 결핍, 복합체 III 결핍, 시토크롬 c 옥시다아제(COX, 복합체 IV) 결핍, 복합체 V 결핍, 아데닌 뉴클레오티드 수송체(ANT) 결핍, 피루브산탈수소효소(PDH) 결핍, 젖산혈증에 의한 에틸말론산 혈증, 감염 도중에 쇠약에 의한 내화성 간질, 감염 도중에 쇠약에 의한 아스퍼거 증후군(Asperger syndrome), 감염 도중에 쇠약에 의한 자폐증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 감염 도중에 쇠약에 의한 뇌성마비, 감염 도중에 쇠약에 의한 난독증, 모계 유전성 혈소판 감소증 및 백혈병 증후군, MARIAHS 증후군(미토콘드리아성 운동실조, 재발성 전염병, 실어증, 저요산혈증(hypouricemia)/저수초형성증(hypomyelination), 발작, 및 디카르복실 산성뇨), ND6 근긴장 이상, 감염 도중에 쇠약에 의한 주기성 구토 증후군, 젖산혈증에 의한 3-하이드록시 이소부티르산 산성뇨, 젖산혈증에 의한 진성 당뇨병, 우리딘 반응성 신경 증후군(URNS), 확장성 심근증, 비장 림프종 또는 신세관 산증(renal tubular acidosis)/당뇨병/운동실조 증후군을 들 수 있다.

기타 실시형태에서, 본 발명은 미토콘드리아성 질환을 앓고 있는 포유동물(예를 들어, 인간)을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 미토콘드리아성 질환은 외상후 두부 외상 및 뇌수종, 뇌졸중(재관류 외상을 치료 또는 예방하는데 유용한 본 발명의 방법), 루이체 치매(Lewy body dementia), 간신 증후군(hepatorenal syndrome), 급성 간부전, NASH(비알콜성 지방간염), 항-전이/분화 촉진 암요법, 특발성 울혈성 심부전, 심방세동(비판막성), 볼프-파킨스-화이트 증후군(Wolff-Parkinson-White Syndrome), 특발성 심장 부조(idiopathic heart block), 급성 심근경색에서의 재관류 외상의 예방, 가족성 편두통, 과민성 대장 증후군, 비Q파 심근경색의 2차 예방, 월경전 증후군, 간신 증후군에서의 신부전 예방, 항인지질 항체 증후군, 자간(eclampsia)/자간전증, 저반응난소 불임(Oopause infertility), 허혈성 심장 질환/협심증 및 샤이-드래거(Shy-Drager) 및 미분류 자율신경장애 증후군으로부터 발생하지만, 이에 제한되지 않는다.

또 다른 실시형태에서, 약학 약제 관련 부작용과 연관된 미토콘드리아성 질환의 치료를 위한 방법이 제공된다. 미토콘드리아성 질환과 연관이 있는 유형의 약제로는 역전사 효소 억제제, 프로테아제 억제제, DHOD의 억제제 등을 들 수 있다. 역전사 효소 억제제의 예로는, 예를 들어 아지도티미딘(AZT), 스타부딘(stavudine; D4T), 잘시타빈(zalcitabine; ddC), 디다노신(didanosine; DDI), 플루오로요오도아라우라실(fluoroiodoarauracil; FIAU), 라미부딘(lamivudine; 3TC), 아바카비어(abacavir) 등을 들 수 있다. 프로테아제 억제제의 예로는, 예를 들어 리토나비어(ritonavir), 인디나비어(indinavir), 사퀴나비어(saquinavir), 넬피나비어(nelfinavir) 등을 들 수 있다. 디하이드로오로테이트 데하이드로제나제(DHOD)의 억제제의 예로는, 예를 들어 레플루노미드(leflunomide), 브레퀴나르(brequinar) 등을 들 수 있다.

역전사 효소 억제제는 역전사 효소를 억제할 뿐만 아니라 미토콘드리아 기능을 위해 요구되는 중합효소 감마를 억제한다. 따라서 (예를 들어, 역전사 효소 억제제에 의한) 중합효소 감마 활성의 억제는 미토콘드리아 기능저하 및/또는 미토콘드리아 질량 감소를 야기하며, 이는 환자에서 고유산증(hyperlactatemia)로서 나타난다. 이러한 유형의 병태는 미토콘드리아 개수의 증가 및/또는 미토콘드리아 기능 향상으로 혜택을 받을 수 있다.

미토콘드리아성 질병의 흔한 증상으로는 심근증, 근력 저하 및 위축증, 발달 지연(운동, 언어, 인지 또는 집행 기능을 포함함), 운동실조, 간질, 신세관산증, 말초 신경병증, 시신경병증, 자율 신경병증, 신경인성 장 기능장애(neurogenic bowel dysfunction), 감각 신경성 난청, 신경인성 방광 기능장애, 확장성 심근증, 편두통, 간부전, 젖산혈증 및 진성 당뇨병을 들 수 있다.

예시적인 실시형태에서, 본 발명은 포유동물(예를 들어, 인간)에 치료학적 유효량의 적어도 하나의 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염을 단독 또는 적어도 하나의 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII)과 함께 투여함으로써 미토콘드리아 활성의 증가로 혜택을 받을 수 있는 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 예시적인 질병 또는 질환으로는, 예를 들어 신경근 질환(예를 들어, 프리드리히 운동실조, 근육 위축증, 다발성 경화증 등), 신경 불안 질환(예를 들어, 발작 질환, 편두통 등), 발달 지연, 신경변성 질환(예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증 등), 국소빈혈, 신세관 산증, 노화 관련 신경변성 및 인지 저하, 화학요법 피로, 노화 관련 또는 화학요법 유도 폐경 또는 월경 주기 또는 배란 불순, 미토콘드리아성 근질환, 미토콘드리아성 손상(예를 들어, 칼슘 축적, 흥분성 독성(excitotoxicity), 산화질소 노출, 저산소증 등) 및 미토콘드리아성 탈조절(mitochondrial deregulation)을 들 수 있다.

가장 흔한 유전성 운동실조인 프리드리히 운동실조(FA)의 근원이 되는 유전자 결함은 최근에 확인되었으며, "프라탁신(frataxin)"으로 지정되어 있다. FA에서 정상적인 발생 기간 이후에 협응(coordination)에서의 결함이 발생하고, 이는 전형적으로 30세 내지 40세의 나이에 마비 및 사망으로 이어진다. 가장 심각하게 손상을 입는 조직은 척수, 말초신경, 심근 및 췌장이다. 환자는 전형적으로 운동 제어를 할 수 없으며, 휠체어에 제한되고, 흔히 심부전 및 당뇨병에 걸리게 된다. FA에 대한 유전적 기초는 프라탁신을 암호화하는 유전자의 인트론 영역 내의 GAA 트리뉴클레오티드 반복서열(repeat)을 포함한다. 이들 반복서열의 존재는 유전자의 전사 및 발현의 감소를 초래한다. 프라탁신은 미토콘드리아의 철 함량의 조절과 관련이 있다. 세포성 프라탁신 함량이 보통 이하인 경우, 과량의 철이 미토콘드리아에서 축적하고, 산화적 손상 및 결과적인 미토콘드리아 변성 및 기능 장애를 조장한다. 중간 개수의 GAA 반복서열이 프라탁신 유전자 인트론에 존재하는 경우, 운동실조의 심각한 임상적 표현형이 발현되지 않는다. 그러나 이들 중간 길이의 트리뉴클레오티드 연장부는 비당뇨 개체의 약 5%와 비교하여 비인슐린 의존형 진성 당뇨병에 걸린 환자의 25 내지 30%에서 발견된다. 특정 실시형태에서, 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염은 단독 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 프라탁신에서 결핍 또는 결함과 관련이 있는 질환에 걸린 포유동물(예를 들어, 인간)을 치료하기 위해 사용될 수 있으며, 이때 상기 질환으로는 프리드리히 운동실조, 심근 기능 장애, 진성 당뇨병 및 당뇨병 유사 말초 신경병증의 합병증을 들 수 있다.

근육 위축증은 종종 골격근의 위축증 및 심근 기능 장애를 초래하는 신경근 구조 및 기능의 열화를 수반하는 질병의 부류를 지칭한다. 뒤시엔(Duchenne) 근육 위축증의 경우, 특정 단백질인 디스트로핀(dystrophin)에서의 돌연변이 또는 결함은 이의 병인과 관련이 있다. 이들의 디스트로핀 유전자가 불활성화된 마우스는 일부 근육 위축증의 특징을 나타내며, 미토콘드리아 호흡 연쇄 활성에서 대략 50%가 결함이 있다. 대부분의 경우, 근신경 변성에 대해 흔한 최종 경로는 미토콘드리아 기능의 칼슘 매개 장애이다. 특정 실시형태에서, 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염은 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 근육 위축증에 걸린 포유동물(예를 들어, 인간)에서 근기능적 능력의 저하 속도를 줄이고 근기능적 상태를 개선시키기 위해 사용될 수 있다.

간질은 종종 다양한 발작 중증도 및 빈도, 예를 들어 결여 간질, 강직성 간질, 비강직성 간질, 근간대성 간질(myoclonic epilepsy) 및 간질 지속증(status epilepticus)을 수반하는 미토콘드리아 세포변성(mitochondrial cytopathy)에 걸린 환자에서 존재하며, 여기서 이들은 고립된 에피소드(isolated episode)에서 또는 1일 수회 발생한다. 특정 실시형태에서, 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염은 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 미토콘드리아 기능저하에 부차적인 발작에 걸린 포유동물(예를 들어, 인간)을 치료하기 위해 사용될 수 있으며, 이때 상기 치료는 발작 활성의 빈도 및 중증도를 줄이는 것을 포함한다.

신경 또는 신경심리 발달에서의 지연은 종종 미토콘드리아성 질병에 걸린 어린이에서 발견된다. 신경 연결의 발달 및 리모델링(remodeling)은 특히 신경막 및 수초(myelin)의 합성을 포함하는 집중적인 생합성 활성이 요구되며, 이때 상기 신경막 및 수초 둘 모두는 보조인자로서 피리미딘 뉴클레오티드를 필요로 한다. 우리딘 뉴클레오티드는 당의 활성화 및 당의 당지질 및 당단백질로의 전달과 관련이 있다. 시티딘 뉴클레오티드는 우리딘 뉴클레오티드에서 유래하고, 포스파티딜콜린과 같은 주요 막 인지질 성분의 합성에 중요하며, 이때 포스파티딜콜린은 시티딘 디포스포콜린으로부터 이의 콜린 모이어티를 수용한다. (미토콘드리아 DNA 결함 또는 흥분성 독성 또는 산화질소 매개 미토콘드리아 기능저하와 같이 임의의 후천적 또는 조건적 결함으로 인한) 미토콘드리아 기능저하 또는 피리미딘 합성의 손상을 야기하는 기타 병태의 경우, 세포 증식 및 축삭돌기 신장(axonal extension)은 신경 상호연결 및 회로의 발달에서 중요한 단계에서 손상되어, 언어, 운동, 사회성, 집행 기능 및 인지 기능과 같은 신경심리 기능의 발달의 지연 또는 중지를 초래한다. 자폐증에서, 예를 들어, 뇌의 인산염 화합물에 대한 자기 공명 분광 측정에 따르면 막 합성에 연관된 우리딘 디포스포당(uridine diphosphosugar) 및 시티딘 뉴클레오티드 유도체의 수준의 감소로 나타나는 막 및 막 전구체의 전체적인 합성 저하가 있는 것으로 나타난다. 발달 지연을 특징으로 하는 질환으로는 레트 증후군, 전반적 발달 지연(또는 자폐증과 같은 특정 하부 범주로부터 이를 구별하는데 "달리 규정되지 않은 전반적 발달 지연"(PDD-NOS)), 자폐증, 아스퍼거 증후군 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)를 들 수 있으며, 여기서 ADHD는 집행 기능의 근원이 되는 신경 회로의 발달에서 지연 또는 지체로서 인지되고 있다. 특정 실시형태에서, 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염은 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 신경발달 지연(예를 들어, 운동, 언어, 집행 기능 및 인지 기능을 포함함), 또는 신경계에서 신경 및 신경심리 발달 및 근육 및 내분비샘과 같은 비신경 조직에서 체세포 발달의 기타 지연 또는 정지를 갖는 포유동물(예를 들어, 인간)을 치료하는데 유용할 수 있다.

산소 결핍은 복합체 IV에서의 시토크롬 c 재산화를 위한 말단 전자 수용기를 세포에서 제거함으로써 미토콘드리아 호흡 연쇄 활성의 직접적인 억제 및 간접적으로는 2차적인 무산소증 후 흥분성 독성 및 산화질소의 형성을 통한 특히 신경계에서 억제를 둘 모두 야기한다. 대뇌 무산소증(cerebral anoxia), 협심증 또는 겸상 적혈구 빈혈증과 같은 병태에서, 조직은 비교적 산소가 빈약하다. 이 같은 경우, 미토콘드리아 활성을 증가시키는 화합물은 저산소증의 유해 효과로부터 감염 조직의 보호를 제공하고, 2차 지연된 세포 사멸을 약화시키고, 저산소 조직 스트레스 및 외상으로부터 회복을 가속화한다. 특정 실시형태에서, 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염은 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 뇌에 대한 허혈성 또는 저산소 상해 이후에 지연된 세포 사멸(대뇌 국소빈혈 에피소드 이후 약 2일 내지 5일에 발생하는 해마(hippocampus) 또는 피질과 같은 영역에서의 세포자멸)을 치료 및/또는 예방하는데 유용할 수 있다.

신기능 장애로 인한 산증은 종종 근원적인 호흡 연쇄 기능저하가 선천적이거나 국소빈혈 또는 시스플라틴(cisplatin)과 같은 세포 독성제에 의해 유도되는지 간에 미토콘드리아성 질병에 걸린 환자에서 관찰된다. 신세관 산증은 종종 혈액 및 조직 pH를 유지하기 위해 외생성 중탄산나트륨의 투여가 요구된다. 특정 실시형태에서, 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염은 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 신세관 산증, 및 미토콘드리아 호흡 연쇄 결함에 의해 야기되는 기타 형태의 신기능 장애를 치료 및/또는 예방하는데 유용할 수 있다.

미토콘드리아 DNA 손상은 보다 광범위하고, 미토콘드리아 DNA의 보다 큰 취약성 및 보다 덜 효율적인 회복으로 인해 산화적 스트레스 또는 시스플라틴과 같은 항암 화학요법제에 적용되는 세포에서의 핵 DNA 손상보다 오래 동안 지속된다. 미토콘드리아 DNA가 핵 DNA보다 손상에 더 민감할지라도 일부 상황에서 이는 화학 발암물질에 의한 돌연변이 유발(mutagenesis)에 비교적 내성을 갖는다. 이는, 미토콘드리아가 이들의 결함성 게놈을 회복시키려 하기보다는 이들을 파괴함으로써 일부 유형의 미토콘드리아 DNA 손상에 반응하기 때문이다. 이는 세포독성 화학요법 이후의 기간 동안 전반적인 미토콘드리아 기능저하를 초래한다. 시스플라틴, 마이토마이신(mitomycin) 및 사이톡산(cytoxan)과 같은 화학요법제의 임상적 사용은 종종 이 같은 약제의 혈액 및 위장관 독성으로부터 회복한 이후에도 지속할 수 있는 "화학요법 피로", 쇠약 기간의 연장 및 운동 불내성의 약화를 동반한다. 특정 실시형태에서, 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염은 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 미토콘드리아 기능저하와 연관된 항암 화학요법의 부작용의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.

특정 실시형태에서, 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염은 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 미토콘드리아성 근질환의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다. 미토콘드리아성 근질환은 외안근의 가볍고 느린 진행성 쇠약 내지 심각하고 치명적인 유아 근질환 및 다발계통 뇌근육병증에 이른다. 일부 증후군은 규명되어 있으며, 이들 사이에는 일부 중복성이 존재한다. 근육에 영향을 미치는 확립된 증후군으로는 진행성 외안근마비, 컨스-세르 증후군(안근마비, 색소 분비 망막증, 심장 전도 결함, 소뇌 운동실조 및 감각 신경성 난청 동반), MELAS 증후군(미토콘드리아성 뇌근육병증, 젖산산증 및 발작 유사 에피소드), MERFF 증후군(간대성 근경련 간질 및 불균일 적색 섬유), 지대형 분포 쇠약(limb-girdle distribution weakness) 및 유아 근질환(양성 또는 심각함 및 치명적임)을 들 수 있다. 변형 고모리 삼색 염색제(modified Gomori's trichrome stain)로 염색된 근육 생검 시료는 과량의 미토콘드리아 축적으로 인해 불균일 적색 섬유를 나타낸다. 기질 수송 및 활용, 크렙스 사이클(Krebs cycle), 산화적 인산화 또는 호흡 연쇄에서 생화학적 결함이 검출 가능하다. 다수의 미토콘드리아 DNA 점 돌연변이 및 결실이 개시되어 있으며, 이는 모계의 비멘델성 유전 패턴으로 전달된다. 핵 암호화 미토콘드리아 효소에서 돌연변이가 일어난다.

특정 실시형태에서, 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염은 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 칼슘 축적으로 인한 독성 손상, 흥분성 독성, 산화질소 노출, 약물 유도 독성 손상 또는 저산소증과 같은 미토콘드리아에 대한 독성 손상을 겪고 있는 환자를 치료하는데 유용할 수 있다.

특히 흥분성 조직에서의 세포 외상의 근본적인 기작은 원형질막을 통한 누수 또는 세포 내 칼슘 처리 기작에서의 결함의 결과로서 세포 내로의 과량의 칼슘의 유입을 포함한다. 미토콘드리아는 주요 칼슘 차단(calcium sequestration) 부위이며, 우선적으로 ATP 합성이 아닌 칼슘을 흡수하기 위해 호흡 연쇄로부터 에너지를 이용하며, 이는 미토콘드리아 내로의 칼슘 흡수가 에너지 전달 능력의 감소를 초래하기 때문에 미토콘드리아성 부전(mitochondrial failure)의 급락을 초래한다.

흥분성 아미노산에 의한 뉴런의 과도한 자극은 중추 신경계에서 세포 사멸 또는 외상의 흔한 기작이다. 글루탐산 수용체, 특히 아형의 지정 NMDA 수용체의 활성화는 부분적으로는 흥분성 독성 자극 도중에 세포 내 칼슘의 증가를 통해 미토콘드리아 기능저하를 초래한다. 반대로, 미토콘드리아 호흡 및 산화적 인산화에서의 결함은 흥분성 독성 자극에 대해 세포를 감작시키며, 그 결과 정상적인 세포에는 무해할 수 있는 수준의 흥분성 독성 신경 전달 물질 또는 독소에 대한 노출 도중에 세포 사멸 또는 외상을 초래한다.

산화질소(약 1마이크로몰)는 시토크롬 옥시다아제(복합체 IV)를 억제하고, 이로 인해 미토콘드리아 호흡을 억제하며, 더욱이 산화질소(NO)에 대한 장기적인 노출은 비가역적으로 복합체 I 활성을 감소시킨다. 이로 인해 생리학적 또는 병리 생리학적 농도의 NO는 피리미딘 생합성을 억제한다. 산화질소는 중추 신경계의 염증성 및 자가면역 질환을 포함하는 다양한 신경변성 질환에 연관되어 있으며, 뉴런에 대한 흥분성 독성 및 저산소증 이후 손상의 매개와 관련이 있다.

산소는 호흡 연쇄에서 말단 전자 수용기이다. 산소 결핍은 전자 수송 연쇄 활성을 손상시키며, 그 결과 산화적 인산화를 통한 ATP 합성의 감소뿐만 아니라 피리미딘 합성의 감소를 초래한다. 인간 세포는 우리딘 및 피루브산염(또는 글리콜성 ATP 생산을 최적화하기 위해 NADH를 산화시키기에 유사하게 효과적인 약제)가 제공되는 경우에 사실상 무산소 조건 하에 증식하고 생존율을 유지한다.

특정 실시형태에서, 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염은 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 미토콘드리아성 탈조절과 연관된 질병 또는 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용할 수 있다.

호흡 연쇄 성분을 암호화하는 미토콘드리아 DNA의 전사는 핵 인자를 요구한다. 뉴런의 축삭돌기에서, 미토콘드리아는 호흡 연쇄 활성을 유지하기 위해 핵으로 왕복해야 한다. 축삭 수송이 저산소증에 의해 또는 미소관 안정성에 영향을 미치는 탁솔(taxol)과 같은 약물에 의해 손상되는 경우, 핵에서 떨어져 있는 미토콘드리아는 시토크롬 옥시다아제 활성의 손실을 겪게 된다. 따라서 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염 단독으도 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 처리하는 것는 핵-미토콘드리아 상호작용을 조장하는데 유용할 수 있다.

미토콘드리아는 특히 하나 이상의 호흡 연쇄 성분에서의 결함이 대사 중간체로부터 산소 분자로의 전자의 정연한 전달을 손상시키는 경우에 미토콘드리아 호흡 연쇄로부터 넘쳐나기 때문에 유리 라디칼 및 반응성 산소종의 주요 공급원이다. 산화적 손상을 줄이기 위해, 세포는 미토콘드리아 비결합 단백질(UCP)을 발현시킴으로써 보상할 수 있으며, 여기서 상기 단백질 중 일부는 확인되었다. UCP-2는 산화적 손상, 염증성 사이토카인 또는 과량의 지질 부하, 예를 들어 지방간 및 지방간염에 반응하여 전사된다. UCP는 미토콘드리아 내막을 가로지르는 양성자 구배를 해소하고, 사실상 대사에 의해 생산된 에너지를 소모하고, 산화적 상해의 감소에 대한 절충(trade-off)으로서 세포를 에너지 스트레스에 취약하게 만듦으로써 미토콘드리아로부터 반응성 산소종이 넘쳐나는 것을 줄인다.

본 발명에 따른 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및 화학식 III) 또는 이의 환원된 유도체의 염

본 발명의 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및 화학식 III)을 이용하는 방법은 염의 형태를 취할 수 있다. "염"이란 용어는 본 발명의 방법에서 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및 화학식 III) 또는 이의 유도체인 유리산 또는 유리 염기의 부가염을 포함한다. "약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 약학적 응용에서 유용성을 제공하는 범위 내에서 독성 프로파일을 갖는 염을 지칭한다.

적합한 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산을 들 수 있다. 적절한 유기산은 유기산의 지방족산, 사이클로지방족산, 방향족산, 아르지방족산, 헤테로환형 산, 카르복실산 및 설폰산 부류로부터 선택될 수 있으며, 이의 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모인산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타릭산 및 갈락투론산을 들 수 있다. 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및 화학식 III) 또는 이의 유도체, 즉 아미노기 및 피리디늄기를 함유하는 화합물의 본 발명의 사용 실시예에서, 상기 화합물은 무기산 또는 유기 강산, 예를 들어 염산 또는 트리플루오로아세트산의 염으로서 단리될 수 있다.

본 발명의 방법에서 니코티닐 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염으로는, 예를 들어 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 전이금속 염을 포함하는 금속염, 예를 들어 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 들 수 있다. 또한 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은, 예를 들어 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 트로메타민(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄) 및 프로카인과 같은 염기성 아민으로 만들어진 유기 염을 들 수 있다.

임의적으로는, 염기성 반대이온 또는 음이온이 존재하는 경우, 상기 염기성 반대이온 또는 음이온은 불소, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 포르메이트, 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 카보네이트, 시트레이트, 카바메이트, 포르메이트, 글루코네이트, 락테이트, 브롬화메틸, 황산메틸, 니트레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 숙시네이트, 설페이트, 트리플루오로메탄설포네이트 및 트리플루오로아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되고;

임의적으로는, 염기성 반대이온 또는 음이온은 내부염(internal salt)이고;

임의적으로는, 염기성 반대이온 또는 음이온은 모노카르복실산, 디카르복실산 또는 폴리카르복실산으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 카르복실산의 음이온이고;

임의적으로는, 염기성 반대이온 또는 음이온은 치환된 모노카르복실산의 음이온, 더욱 더 임의적으로는 치환된 프로판산(프로파노에이트 또는 프로피오네이트)의 음이온 또는 치환된 아세트산(아세테이트)의 음이온 또는 하이드록실-프로판산의 음이온 또는 2-하이드록시프로판산(젖산임; 젖산의 음이온은 락테이트임), 또는 트리클로로아세테이트, 트리브로모아세테이트 및 트리플루오로아세테이트로부터 선택되는 트리할로아세테이트의 음이온이고;

임의적으로는, 염기성 반대이온 또는 음이온은 포름산, 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산으로부터 선택되는 비치환된 모노카르복실산의 음이온이며, 이는 각각 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트이고;

임의적으로는, 염기성 반대이온 또는 음이온은 치환 또는 비치환 아미노산, 즉 글루탐산 및 아스파르트산으로부터 임의적으로 선택되는 아미노-모노카르복실산 또는 아미노-디카르복실산의 음이온이고, 이는 각각 글루타메이트 및 아스파르테이트이고;

임의적으로는, 염기성 반대이온 또는 음이온은 아스코르브산의 음이온이고, 이는 아스코르베이트이고;

임의적으로는, 염기성 반대이온 또는 음이온은 불소, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물로부터 선택되는 할로겐화물이고;

임의적으로는, 염기성 반대이온 또는 음이온은 치환 또는 비치환 설포네이트, 더욱 더 임의적으로는 트리플루오로메탄설포네이트, 트리브로모메탄설포네이트 또는 트리클로로메탄설포네이트로부터 선택되는 트리할로메탄설포네이트의 음이온이고;

임의적으로는, 염기성 반대이온 또는 음이온은 치환 또는 비치환 카보네이트, 더욱 더 임의적으로는 탄산수소염의 음이온이다.

이들 모든 염은, 예를 들어 적절한 산 또는 염기를 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및 화학식 III) 또는 이의 유도체와 반응시킴으로써 상응하는 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및 화학식 III) 또는 이의 유도체로부터 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 염은 결정 형태이거나, 대안적으로 건조 또는 냉동 건조 형태이다. 당업자라면, 예를 들어 본원에서 참고로 포함되는 문헌[P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH 2002)]에 개시된 바와 같이, 적합한 염의 형태를 제조 및 선택하는 방법을 알 것이다.

본 발명의 전달 및 투여 시스템

본원에 개시된 방법은 높은 투여량의 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염을 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)와 함께, 예를 들어 환제의 형태로 개체에 매일 또는 격일로 또는 주 1회로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 높은 투여량의 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염을 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)와 함께 개체에 매일 투여하는 실시형태에서, 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염은 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)와 함께 1일 1회 투여될 수 있다. 기타 실시형태에서, 이는 1일 2회 또는 3회 투여된다.

일부 실시형태에서, 높은 투여량의 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염은 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)와 함께 서방형 제형으로, 예를 들어 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염을 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)와 함께 적어도 12시간의 기간에 걸친 전달용 네오파티클(neoparticle) 내로 포매 또는 캡슐화함으로써 개체에 투여된다. 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염이 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)와 함께 서방형 제형으로 개체에 투여되는 실시형태에서, 높은 투여량의 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염은 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)와 함께, 예를 들어 적어도 약 12시간, 15시간, 18시간, 24시간 또는 36시간 이상의 기간에 걸친 지속형 전달용으로 투여될 수 있다. 기타 실시형태에서, 이는 하루 이상의 기간에 걸친 지속형 전달용으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 이는 1주 이상의 기간에 걸친 지속형 전달용으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 특정 조직, 예를 들어 귀 또는 눈에서 지연형 방출 또는 경시적 방출을 수행하기 위해 이식용 장치가 사용될 수 있다.

특정 실시형태에서, 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염은 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)와 함께 기능 식품 제형으로 투여된다. "기능 식품"은 이의 영양상 혜택이 아닌 부가적인 혜택을 제공하는 임의의 기능성 음식(음료를 포함함)이다. 바람직한 실시형태에서, 기능 식품이 제공되며, 이는 약 0.1중량% 내지 약 99중량% 또는 약 0.1중량% 내지 약 10중량%의 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염을 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 함유한다. 바람직한 실시형태에서, 본원에 개시된 바와 같이 높은 투여량의 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염은 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 1인용의 음식 또는 음료로 투여된다. 바람직한 제형에서, 소정 양의 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염을 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 함유하는 단일 투여 형태(예를 들어, 8액량 온스 용량의 물, 향미 워터(flavored water) 또는 과일 주스와 같은 음료)가 제공되며, 이때 상기 단일 투여 형태는 총 25 ㎎의 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염이 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 갖는 생리학적 효과 이상의 생리학적 효과를 갖는다. 기타 실시형태에서, 총량의 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염을 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 함유하는 단일 투여 형태가 제공되며, 이때 상기 단일 투여 형태는 8액량 온스 당 약 10 ㎎, 15 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 50 ㎎, 60 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎ 이상의 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염이 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 갖는 생리학적 효과 이상의 생리학적 효과를 갖는다. 기타 바람직한 실시형태에서, 총량의 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염을 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 함유하는 단일 투여 형태(예를 들어, 1인용의 영양바(nutrition bar)와 같은 음식)가 제공되며, 이때 상기 단일 투여 형태는 100 ㎎의 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염이 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 갖는 생리학적 효과 이상의 생리학적 효과를 갖는다. 일부 실시형태에서, 음식은 1인분 당 100 내지 500 kcal를 제공한다. 기타 실시형태에서, 총량의 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염을 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 함유하는 단일 투여 형태가 제공되며, 이때 상기 단일 투여 형태는 100 내지 500 kcal 당 20 ㎎, 50 ㎎, 60 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎, 250 ㎎ 이상의 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염이 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 갖는 생리학적 효과 이상의 생리학적 효과를 갖는다. "총량의 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염 단독 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께"란 문구는 총량의 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염이 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 단일 투여 형태에 존재한다는 것을 의미한다.

다양한 실시형태에서, 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염을 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 포함하는 기능 식품은 임의의 다양한 음식 또는 음료일 수 있다. 예를 들어, 기능 식품은 스포츠 음료, 허브 음료 및 기타 영양 강화 음료뿐만 아니라 영양 음료, 식이 음료(예를 들어, Slimfast^TM, Boost^TM 등)와 같은 음료를 포함할 수 있다. 게다가, 기능 식품은 제빵, 예를 들어 빵, 웨이퍼(wafer), 쿠키, 크래커, 프레첼(pretzel), 피자 및 롤빵(roll), 아침 식사 대용 시리얼, 조리된 시리얼(hot cereal), 파스타 제품, 과일 스낵, 짠 스낵, 곡물 스낵, 영양바 및 전자레인지 팝콘(microwave popcorn)과 같은 스낵류, 요구르트, 치즈 및 아이스크림과 같은 낙농 제품, 경질 캔디, 연질 캔디 및 초콜릿과 같은 단과자류, 음료, 동물 사료, 개먹이 및 고양이 먹이와 같은 애완용 먹이, 어류용 먹이 및 새우 먹이와 같은 수경 재배 음식 및 이유식, 영아용 조제식, 병원 음식, 의료용 음식, 스포츠 음식, 공연 음식(performance food) 또는 영양바와 같은 특수 목적용 음식, 또는 영양 강화 음식, 수프 또는 육즙(gravy)용 예비 블렌드(preblend)와 같은 가정 또는 급식용 음식 예비 블렌드 또는 믹스(mix), 디저트 믹스, 디너 믹스, 빵 믹스 및 케이크 믹스와 같은 제빵 믹스 및 제빵용 꽃과 같은 인간 또는 동물 소비용 음식을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 음식 또는 음료는 포도, 오디, 블루베리, 산딸기, 땅콩, 우유, 효모 또는 이들의 추출물 중 하나 이상을 포함하지 않는다.

특정 실시형태에서, 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염을 단독으로 또는 본 발명의 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 이를 필요로 하는 포유동물(예를 들어, 인간)에 전달하는 방법, 및 포유동물(예를 들어, 인간)에서 비타민 B3 결핍과 연관되거나 비타민 B3 결핍을 수반하는 병인을 갖고 있고/있거나 미토콘드리아 활성의 증가로 혜택을 받을 수 있는 증상, 질병, 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법은 영아용 조제식을 전달 또는 투여하는 단계를 포함한다.

유용한 조성물은 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 포함할 수 있다.

NR(화학식 I) 유도체 또는 NAR(화학식 II) 및/또는 NMN(화학식 III) 또는 이의 유도체의 경구용 제형이 고려된다. 하나 이상의 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염의 유용한 치료 용량은 인간 개체에서 약 0.1 ㎎ 내지 약 10,000 ㎎ 범위일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 다른 적합한 투여량 범위는 약 100 ㎎ 내지 약 1000 ㎎이다. 다른 적합한 투여량 범위는 약 5 ㎎ 내지 약 500 ㎎이다. 다른 적합한 투여량 범위는 약 50 ㎎ 내지 약 500 ㎎이다. 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염은 약학적 또는 기능 식품적으로 허용 가능한 담체를 각각 포함하는 약학 또는 기능 식품 조성물로서 경구 또는 국소용으로 제형화될 수 있다. 하나 이상의 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염을 함유하는 약학 조성물의 일 실시형태에서, 하나 이상의 화합물의 적합한 수준은 조성물의 총 중량에 기초하여 약 0.01중량% 내지 약 50중량% 범위일 수 있다. 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염을 함유하는 약학 조성물의 다른 실시형태에서, 하나 이상의 화합물의 적합한 수준은 조성물의 총 중량에 기초하여 약 0.1중량% 내지 약 10중량% 범위일 수 있다.

적합한 지방 공급원의 예로는 전형적으로 고올레인산 홍화유(high oleic safflower oil), 대두유, 분별 코코넛 오일(중간 사슬 트리글리세리드, MCT 오일), 고올레인산 해바라기유, 옥수수 오일, 카놀라유, 코코넛, 야자수 및 야자핵 오일, 수산유지(marine oil), 목화씨유, 월넛 오일(walnut oil), 밀 배아유, 참기름, 대구 간유(cod liver oil) 및 땅콩 오일을 들 수 있다. 적절한 경우, 상기에 나열된 임의의 단일 지방 또는 임의의 이들 조합이 이용될 수 있다. 기타 적합한 지방은 당업자에게 매우 자명할 것이다.

본 발명의 방법에 사용되는 영양식은 1회용 또는 다회용 용기에 포장되고 밀봉될 수 있으며, 이어서 최대 약 36개월 이상, 보다 전형적으로 약 12개월 내지 약 24개월 동안 주위 조건 하에 저장될 수 있다. 다회용 용기에 있어서, 이들 패키지는 최종 사용자에 의한 반복적인 사용을 위해 개방된 후 덮을 수 있으며, 단 덮개로 덮인 패키지는 이후에 주위 조건(예를 들어, 극한 온도를 피함)에서 저장되고, 내용물을 약 1개월 이내에 사용한다.

니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염을 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 포함하는 식이 보충제 조성물을 전달하는데 유용한 경구용 제형용 조성물(포유동물(예를 들어, 인간)의 입에 맞음)이 당해 기술분야에 공지되어 있다. 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염을 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 포함하는, 전달에 유용한 유아용 식이 보충제 조성물은, 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체(assimilable edible carrier)와 함께 경구 투여될 수 있거나, 이는 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐 내에 동봉될 수 있거나, 이는 정제 내로 압축될 수 있거나, 이는 식이 음식과 함께 직접 혼입될 수 있다. 경구 투여를 위해, 니코티닐 화합물(화학식 I의 유도체, 화학식 II 및/또는 화학식 III) 또는 이의 유도체, 전구약물 또는 염을 단독으로 또는 비타민(화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 및/또는 화학식 VII)과 함께 포함하는 식이 조성물은 부형제와 함께 혼입될 수 있고, 섭취 가능한 정제, 구강정(buccal tablet), 트로키(troche), 캡슐, 엘릭서(elixir), 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 또한 정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 하기 성분을 함유할 수 있다: 트라가칸트 검(gum tragacanth), 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산 이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제; 및 수크로오스, 락토오스, 또는 사카린과 같은 감미제, 또는 박하(peppermint), 노루발풀(wintergreen) 오일 또는 체리향과 같은 방향제를 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 재료 이외에도 액체 담체. 다양한 기타 재료는 코팅으로서 존재하거나 그러지 않은 경우 투여 단위의 물리적 형태를 바꾸기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 셀락(shellac), 당 또는 둘 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 화합물, 감미제로서 수크로오스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향료(예를 들어, 체리향 또는 오렌지향)을 함유할 수 있다. 수중유 유화액은 수혼화성이어서 이들의 유질(oiliness)이 가려지기 때문에 유아 또는 어린이에서 경구용으로 보다 더 적합할 수 있다. 이 같은 유화액은 제약 과학에 널리 공지되어 있다.

도 1은 NAD⁺ 생합성 경로를 보여준다. 니코틴산 리보사이드(NAR) 및 니코틴아미드 리보사이드(NR)가 도시되어 있다.
도 2는 일 실시형태에서 NAR에 대해 pH가 2.5, 3.5 및 6.2으로 변경되고 NR에 대해 pH가 2.5, 3.5 및 4.7로 변경되는 4℃의 수용액에서 온도 안정성을 나타내는 NAR 및 NR의 시간(일)의 경과에 따른 농도(% wt/wt)를 보여준다.
도 3은 다른 실시형태에서 NAR에 대해 pH가 2.5, 3.5 및 6.2로 변경되고 NR에 대해 pH가 2.5, 3.5 및 4.7로 변경되는 25℃의 수용액에서 온도 안정성을 나타내는 NAR 및 NR의 시간(일)의 경과에 따른 농도(% wt/wt)를 보여준다.
도 4는 다른 실시형태에서 NAR에 대해 pH가 2.5, 3.5 및 6.2로 변경되고 NR에 대해 pH가 2.5, 3.5 및 4.7로 변경되는 40℃의 수용액에서 온도 안정성을 나타내는 NAR 및 NR의 시간(일)의 경과에 따른 농도(% wt/wt)를 보여준다.
도 5는 다른 실시형태에서 온도가 4℃, 25℃ 및 40℃로 변경되는 pH 2.5의 수용액에서 pH 안정성을 나타내는 NAR 및 NR의 시간(일)의 경과에 따른 농도(% wt/wt)를 보여준다.
도 6은 다른 실시형태에서 온도가 4℃, 25℃ 및 40℃로 변경되는 pH 3.5의 수용액에서 pH 안정성을 나타내는 NAR 및 NR의 시간(일)의 경과에 따른 농도(% wt/wt)를 보여준다.
도 7은 다른 실시형태에서 온도가 4℃, 25℃ 및 40℃로 변경되는 pH 4.7(NR) 및 pH 6.2(NAR)의 수용액에서 pH 안정성을 나타내는 NAR 및 NR의 시간(일)의 경과에 따른 농도(% wt/wt)를 보여준다.
도 8은 다른 실시형태에서 대조군에 비해 24시간 동안 배양된 NAD⁺ 전구체(니코티닐 리보사이드 시험 화합물)가 보충된 Hela 세포를 보여준다.
도 9는 대조군 대비 NAD에서의 배수 증가로서 도 8 의 Hela 세포 배양을 보여준다.
도 10은 다른 실시형태에서 대조군에 비해 24시간 동안 배양된 NAD⁺ 전구체(니코티닐 리보사이드 시험 화합물)가 보충된 HepG2 세포를 보여준다.

실시예 A

재료 및 방법: Hela 세포 배양

Hela 세포(5회 내지 9회 계대배양(passage))를 10% 혈청이 보충된 세포 배양 배지 DMEM에서 성장시키고, 1 ㎖의 배양 배지를 함유하는 웰 당 3 x 10⁵개의 세포의 밀도로 6-웰 플레이트에 하룻밤 동안 분주하였다. 웰을 흡입하고, PBS로 세척하였으며, 2 ㎖의 신선한 세포 배양 배지를 첨가하였다. 새로 제조된 물 중의 상응하는 NAD⁺ 전구체(니코티닐 리보사이드 시험 화합물)의 100 mM 용액 2 ㎕를 각 웰에 첨가하여 웰 당 100 μM의 최종 농도를 얻었으며, 그 이후 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 배지를 흡입하고, 웰을 PBS로 세척하였으며, 각각의 조건에 대해 1 x 10⁵개의 세포를 단리하고, 제조사의 프로토콜(캘리포니아주의 헤이워드 소재의 바이오어세이 시스템즈(BioAssay Systems))에 따라 ENZYCHROM^TM NAD⁺/NADH 검정 키트(E2ND-100)를 사용하여 분석하였다. 이러한 표준 검정은 565 ㎚에서의 NAD⁺/NADH의 정량적 비색 결정을 제공한다.

표 1에서, 시험 화합물은 상기에서 정의된 바와 같은 반면, "환형"이란 용어는 락톤 고리 개환 시에 1-(2',3'-디아세틸-베타-D-리보푸라노실)-니코틴산의 전구체인 2',3'-디아세틸-5'-니코티노일 리보락톤을 지칭하고; 추가적인 에스테라아제 (esterase) 가수분해에 의해 NAR이 제공된다. 다른 유용한 환형 유도체는 환원된 유사체인 2',3'-디아세틸-5'-(1,4-디하이드로니코티노일) 리보락톤이며, 이는 락톤 고리 개환 시에 1-(2',3'-디아세틸-베타-D-리보푸라노실)-1,4,-디하이드로니코틴산의 전구체이고; 추가적인 에스테라아제 가수분해에 의해 NARH가 제공된다.

결과 및 토의

표 1에 나타나 있는 바와 같이, 니코티닐 유도체 각각은 대조군(처리 화합물의 부재 하에 측정된 세포 내 NAD 함량)에 비해 상당하고 재현 가능한 증가를 입증하였다.

더욱이, 도 9는 대조군에 대하여 NAD에서의 배수 증가와 동일한 데이터를 나타낸다. 도 8은 대조군(처리 화합물의 부재 하에 측정된 세포 내 NAD 함량)에 대비하여 100 μM의 상응하는 NAD⁺ 전구체(니코티닐 리보사이드 시험 화합물)가 보충된 성장 배지에서 24시간 동안 배양한 Hela 세포(n = 4)에서 NAD 절대값(μM)의 측정을 나타낸다. 대조군의 값은 각각의 중복 데이터 세트에 대해 결정되었다.

실시예 B

재료 및 방법: HepG2 세포 배양

HepG2 세포(5회 내지 10회 계대배양)를 10% FBS 혈청 및 1% 펜-스트립(pen-strip)이 보충된 세포 배양 배지 EMEM에서 성장시켰다. 세포를 편평 바닥 저증발 뚜껑(flat bottom low evaporation lid)이 구비된 코닝(Corning; REF 353046) 6-웰 조직 배양 플레이트에 분주하였다. 세포를 1 ㎖의 배양 배지를 함유하는 웰 당 3 x 10⁵개의 세포의 밀도로 37℃에서 24시간 동안 하룻밤 동안 배양하였다. 웰을 흡입하고, PBS로 세척하였으며, 2 ㎖의 신선한 세포 배양 배지를 첨가하였다. 각 웰에는 웰 당 100 μM의 최종 농도를 얻기 위해 새로 제조된 물 중의 상응하는 NAD⁺ 전구체 (니코티닐 리보사이드 시험 화합물)의 100 mM 용액 2 ㎕이 있었으며, 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 배지를 흡입하고, 웰을 PBS로 세척하였으며, 각각의 조건에 대해 1 x 10⁵개의 세포를 단리하고, 제조사의 프로토콜(캘리포니아주의 헤이워드 소재의 바이오어세이 시스템즈)에 따라 ENZYCHROM^TM NAD⁺/NADH 검정 키트(E2ND-100)(제조 번호: BH01A04)를 사용하여 분석하였다.

결과 및 토의

도 10에 도시된 바와 같이, 몇몇 니코티닐 유도체는 대조군(처리 화합물의 부재 하에 측정된 세포 내 NAD 함량)에 비해 상당하고 재현 가능한 증가를 입증하였다. 도 10은 대조군(처리 화합물의 부재 하에 측정된 세포 내 NAD 함량)에 대비하여 100 μM의 상응하는 NAD⁺ 전구체(니코티닐 리보사이드 시험 화합물)가 보충된 성장 배지에서 24시간 동안 배양한 HepG2 세포에서 NAD 절대값(μM)의 측정을 나타낸다. 대조군의 값은 각각의 중복 데이터 세트에 대해 결정되었다.

본원에 청구된 발명을 개시하는 내용(특히 청구범위의 내용)에서 "일", "하나"란 용어 및 유사 지시어의 사용은, 본원에 달리 지정되거나 내용에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 모두를 포함하는 것으로 해석될 것이다. 본원에서 수치들의 범위에 대한 인용은, 본원에 달리 지정되지 않는 한, 단지 해당 범위 내에 포함되는 개별 수치 각각을 개별적으로 인용하는 것의 약칭 방법으로서 역할을 할 목적이며, 개별 수치 각각은 본원에 개별적으로 인용된 것과 같이 본 명세서에 인용되어 있다. "약"이란 용어의 사용은, 약 ±10%의 범위에서 표시된 값보다 더 많거나 적은 수치를 나타내기 위한 것이고; 기타 실시형태에서 수치는 표시된 수치의 약 ±5%의 범위의 초과 또는 미만의 수치 범위에 있을 수 있고; 기타 실시형태에서 수치는 표시된 수치의 약 ±2%의 범위의 초과 또는 미만의 수치 범위에 있을 수 있고; 기타 실시형태에서, 수치는 표시된 수치의 약 ±1%의 범위의 초과 또는 미만의 수치 범위에 있을 수 있다. 상기 범위는 내용에 의해 명확해지도록 한 것이며, 추가의 제한은 내포되어 있지 않다. 본원에 개시된 모든 방법은 본원에 달리 지정되지 않거나 내용에 의해 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공되는 모든 실시예 또는 예시적인 용어(예를 들어, "~ 같은")의 사용은, 단지 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것으로, 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범위에 대해 제한하는 것은 아니다. 본 명세서에서 어떠한 용어도 임의의 비 청구 요소가 본 발명의 실시에 필수임을 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.

상술한 명세서에서 본 발명은 이의 특정 실시형태와 관련하여 기술되어 있으며, 다수의 세부사항은 예시를 목적으로 제공되었을지라도 본 발명은 부가적인 실시형태를 허용하며, 본원에 개시된 세부사항 중 임의의 것은 본 발명의 기본 원리에서 벗어나지 않는 한 다양하게 변경될 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다.

본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 참고로 포함된다. 본 발명은 이의 사상 또는 본질적 속성에서 벗어나지 않는 한 기타 구체적인 형태로 구현될 수 있으며, 따라서 본 발명의 범위를 나타내는 것으로서 상술한 명세서가 아닌 첨부된 청구범위를 참조할 것이다.

Claims

대상 포유동물에서 세포 내 NAD⁺를 증가시키기 위한 방법으로서,
이 같은 치료를 필요로 하는 포유동물에 화학식 I-Ha의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물 또는 화학식 II-Hc의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물을 유효량으로 전달하는 단계를 포함하며,
이때 NAD⁺ 생합성이 증가되는 것인, 방법:
[화학식 I-Ha]

(상기 식에서, R⁶은 수소, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NHR', 치환 또는 비치환 (C₁-C₈)알킬, 치환 또는 비치환 (C₁-C₈)사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R'는 수소, -(C₁-C₈)알킬, -(C₁-C₈)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴(C₁-C₄)알킬 및 헤테로사이클(C₁-C₄)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁷ 및 R⁸은 수소, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NHR', 치환 또는 비치환 (C₁-C₈)알킬, 치환 또는 비치환 (C₁-C₈)사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 아릴(C₁-C₄)알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클(C₁-C₄)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨),
[화학식 II-Hc]

(상기 식에서, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 화학식 I-Ha의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같고, R¹은 수소 및 (C₁-C₄)알킬로부터 선택됨).
제1항에 있어서, 화학식 I-Ha의 화합물은 NRH 또는 NRH-TA인 것인 방법.
제1항에 있어서, 화학식 II-Hc의 화합물은 NARH 또는 NARH-TA인 것인 방법.
대상 포유동물에서 세포 내 NAD⁺를 증가시키기 위한 방법으로서,
이 같은 치료를 필요로 하는 포유동물에 화학식 Ia의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물 또는 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물을 유효량으로 전달하는 단계를 포함하며,
이때 NAD⁺ 생합성이 증가되는 것인, 방법:
[화학식 Ia]

(상기 식에서, R⁶은 수소, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NHR', 치환 또는 비치환 (C₁-C₈)알킬, 치환 또는 비치환 (C₁-C₈)사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R'은 수소, -(C₁-C₈)알킬, -(C₁-C₈)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴(C₁-C₄)알킬 및 헤테로사이클(C₁-C₄)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁷ 및 R⁸은 수소, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NHR', 치환 또는 비치환 (C₁-C₈)알킬, 치환 또는 비치환 (C₁-C₈)사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 아릴(C₁-C₄)알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클(C₁-C₄)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
단 R⁶, R⁷ 및 R⁸은 모두 동시에 수소가 아님),
[화학식 IIa]

(상기 식에서, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 화학식 Ia의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같고, R¹은 수소 및 (C₁-C₄)알킬로부터 선택되고;
단 R¹, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 모두 동시에 수소가 아님).
제4항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물은 NRTA인 것인 방법.
제4항에 있어서, 화학식 IIa의 화합물은 NARTA인 것인 방법.
대상 포유동물에서 세포 내 NADH를 증가시키기 위한 방법으로서,
이 같은 치료를 필요로 하는 포유동물에 화학식 I-Ha의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물 또는 화학식 II-Hc의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물을 유효량으로 전달하는 단계를 포함하며,
이때 NADH 생합성이 증가되는 것인, 방법:
[화학식 I-Ha]

(상기 식에서, R⁶은 수소, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NHR', 치환 또는 비치환 (C₁-C₈)알킬, 치환 또는 비치환 (C₁-C₈)사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R'은 수소, -(C₁-C₈)알킬, -(C₁-C₈)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴(C₁-C₄)알킬 및 헤테로사이클(C₁-C₄)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁷ 및 R⁸은수소, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NHR', 치환 또는 비치환 (C₁-C₈)알킬, 치환 또는 비치환 (C₁-C₈)사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 아릴(C₁-C₄)알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클(C₁-C₄)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨),
[화학식 II-Hc]

(상기 식에서, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 화학식 I-Ha의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같고, R¹은 수소 및 (C₁-C₄)알킬로부터 선택됨).
제7항에 있어서, 화학식 I-Ha의 화합물은 NRH 또는 NRH-TA인 것인 방법.
제7항에 있어서, 화학식 II-Hc의 화합물은 NARH 또는 NARH-TA인 것인 방법.