ES2948968T3

ES2948968T3 - Uso del ribósido de ácido nicotínico o derivados del ribósido de nicotinamida, y derivados reducidos de los mismos, como precursores que aumentan el NAD++

Info

Publication number: ES2948968T3
Application number: ES17786649T
Authority: ES
Inventors: Ryan Dellinger; Troy Rhonemus; Mark Morris; Aron Erickson; Hadi Casser; Marie Migaud
Original assignee: Chromadex Inc
Current assignee: Chromadex Inc
Priority date: 2016-04-20
Filing date: 2017-04-20
Publication date: 2023-09-22
Anticipated expiration: 2037-04-20
Also published as: KR20190008246A; EP3445359C0; US10183036B2; CA3021571C; WO2017184885A1; AU2022221384A1; CA3021571A1; JP7089480B2; NZ747693A; US20170304338A1; WO2017184885A8; AU2022221384B2; JP2021176871A; BR112018071573A2; EP3445359A1; ZA201807736B; AU2022221384C1; AU2017254657A1; EP3445359B1; JP2023002685A

Abstract

Se proporcionan composiciones que incluyen ribósido de ácido nicotínico ("NAR"), y derivados del mismo que incluyen ácido 1-(2',3',5'-triacetil-beta-D-ribofuranosil)-nicotínico ("triacetato de NAR" o "NARTA"). ; o derivados de una forma reducida de ribósido de ácido nicotínico ("NARH"), incluido el ácido 1 - (2',3',5'-triacetil-beta-D-ribofuranosil)-1,4-dihidronicotínico ("triacetato de NARH" o "NARJT-TA"); o derivados de ribósido de nicotinamida ("NR"), incluyendo 1 -(2',3',5'-triacetil-beta-D-ribofuranosil)-nicotinamida ("triacetato de NR" o "NRTA"); derivados de una forma reducida de ribósido de nicotinamida ("NRH"), incluida la 1-(2',3',5'-triacetil-beta-D-ribofuranosil)-1,4-dihidronicotinamida ("triacetato de NRH" o "NRH- EJÉRCITO DE RESERVA"); o sales o profármacos de los mismos, para uso en aplicaciones de alimentos o bebidas, formulaciones farmacéuticas, o como complemento dietético. Se proporcionan métodos para usar los compuestos anteriores para promover el aumento de los niveles intracelulares de dinucleótido de nicotinamida y adenina ("NAD+") o NADH en células y tejidos para mejorar la supervivencia de las células y los tejidos o la salud general de las células y los tejidos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Uso del ribósido de ácido nicotínico o derivados del ribósido de nicotinamida, y derivados reducidos de los mismos, como precursores que aumentan el NAD++

Campo técnico

La invención se refiere a compuestos derivados del ribósido de nicotinamida y el ribósido de ácido nicotínico para su uso en un método para tratar y/o prevenir síntomas, enfermedades, trastornos o condiciones asociadas con o que tienen etiologías que implican la carencia de vitamina B3.

Antecedentes

El ácido nicotínico y la nicotinamida, colectivamente niacinas, son las formas vitamínicas del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD++). Los eucariotas pueden sintetizar NAD++ de novo mediante la ruta de la quinurenina a partir del triptófano (Krehl et al. Science (1945) 101:489-490; Schutz y Feigelson, J. Biol. Chem. (1972) 247:5327-5332) y el suplemento de niacina impide la pelagra que puede producirse en poblaciones con una dieta pobre en triptófano. Está bien establecido que el ácido nicotínico se fosforibosila a mononucleótido de ácido nicotínico (NaMN), que luego se adenila para formar dinucleótido de adenina de ácido nicotínico (NaAD), que a su vez se amida para formar NAD+ (Preiss y Handler, J. Biol. Chem. (1958) 233:488-492; Ibíd., 493-50).

El dinucleótido de nicotinamida y adenina ("NAD+") es un cofactor enzimático esencial para el funcionamiento de varias enzimas relacionadas con las reacciones de reducción-oxidación y el metabolismo energético. (Katrina L. Bogan y Charles Brenner, Nicotinic Acid, Nicotinamide, and Nicotinamide Riboside: A Molecular Evaluation of NAD+ Precursor Vitamins in Human Nutritions, 28 Annual Review of Nutrition 115 (2008). El NAD+ funciona como transportador de electrones en el metabolismo celular de aminoácidos, ácidos grasos y carbohidratos. (Bogan y Brenner 2008). El NAD+ sirve como activador y sustrato para las sirtuinas, una familia de proteínas desacetilasas que han estado implicadas en la función metabólica y prolongan la vida útil en organismos inferiores. (Laurent Mouchiroud et al., The NAD+/Sirtuin Pathway Modulates Longevity through Activation of Mitochondrial UPR and FOXO Signaling, 154 Cell 430 (2013)). La actividad coenzimática del NAD+, junto con la estricta regulación de su biosíntesis y biodisponibilidad, lo convierte en un importante sistema de control metabólico que está claramente involucrado en el proceso de envejecimiento.

Una vez convertida intracelularmente en NAD(P)+, la vitamina B3 se usa como cosustrato en dos tipos de modificaciones intracelulares, que controlan numerosos eventos de señalización esenciales (ribosilación y desacetilación del difosfato de adenosina) y es un cofactor para más de 400 enzimas de reducción-oxidación, lo que controla el metabolismo. Esto se demuestra mediante un intervalo de puntos finales metabólicos, que incluyen la desacetilación de proteínas reguladoras clave, el aumento de la actividad mitocondrial y el consumo de oxígeno. Fundamentalmente, la familia de cofactores de la NAD(P)(H) puede estimular la disfunción mitocondrial y el deterioro celular si está presente en concentraciones intracelulares subóptimas. La carencia de vitamina B3 da lugar a una actividad celular comprometida que se evidencia a través del agotamiento del NAD+ y el efecto beneficioso de la biodisponibilidad adicional del NAD+ a través del suplemento de ácido nicotínico ("NA"), nicotinamida ("Nam") y ribósido de nicotinamida ("NR") se observa principalmente en células y tejidos donde el metabolismo y la función mitocondrial se han visto comprometidos.

Curiosamente, el suplemento de ácido nicotínico ("NA") y nicotinamida ("Nam"), aunque es crucial en la carencia aguda de vitamina B3, no demuestra los mismos resultados fisiológicos en comparación con el suplemento de ribósido de nicotinamida ("NR"), aunque a nivel celular, los tres metabolitos son responsables de la biosíntesis de NAD+. Esto enfatiza la complejidad de la farmacocinética y la biodistribución de los componentes de la vitamina B3.

Se cree que la mayor parte del NAD+ intracelular se regenera mediante la recuperación eficaz de la nicotinamida ("Nam"), mientras que el NAD+ de novo se obtiene a partir del triptófano. (Anthony Rongvaux et al., Reconstructing eukaryotic NAD metabolism, 25 BioEssays 683 (2003)). Fundamentalmente, estas rutas de recuperación y de novo al parecer dependen de las formas funcionales de las vitaminas B1, B2 y B6 para generar NAD+ mediante un intermediario de fosforibósido pirofosfato. El ribósido de nicotinamida ("NR") es la única forma de vitamina B3 a partir de la cual se puede generar NAD+ de forma independiente de las vitaminas B1, B2 y B6, y la ruta de recuperación que usa el ribósido de nicotinamida ("NR") para la producción de NAD+ se expresa en la mayoría de los eucariotas.

Los principales precursores de NAD+ que alimentan las rutas de recuperación son la nicotinamida ("Nam") y el ribósido de nicotinamida ("NR"). (Bogan y Brenner 2008). Los estudios han demostrado que el ribósido de nicotinamida ("NR") se usa en una ruta de recuperación conservada que se traduce en la síntesis de NAD+ a través de la formación de mononucleótido de nicotinamida ("NMN"). Al entrar en la célula, el ribósido de nicotinamida ("NR") es fosforilado por las quinasas de NR ("NRK"), generando NMN, que luego se convierte en NAD+ por el mononucleótido de nicotinamida adenililtransferasa ("NMNAT"). (Bogan y Brenner 2008). Debido a que el NMN es el único metabolito que se puede convertir en NAD+ en las mitocondrias, la nicotinamida ("Nam") y el ribósido de nicotinamida ("NR") son los dos precursores candidatos de NAD+ que pueden reponer NAD+ y, por lo tanto, mejorar la oxidación del combustible mitocondrial. Una diferencia clave es que el ribósido de nicotinamida ("NR") tiene una ruta directa de dos pasos hacia la síntesis de NAD+ que elude la etapa limitante de velocidad de la ruta de recuperación, la nicotinamida fosforribosiltransferasa ("NAMPT"). La nicotinamida ("Nam") requiere actividad de la NAMPT para producir NAD+. Esto refuerza el hecho de que el ribósido de nicotinamida ("NR") es un precursor de NAD+ muy eficaz. Por el contrario, la carencia de precursores de NAD+ y/o triptófano en la dieta provoca pelagra, una enfermedad caracterizada por dermatitis, diarrea y demencia. (Bogan y Brenner 2008). En resumen, el NAD+ se requiere para la función mitocondrial normal, y puesto que las mitocondrias son las fuerzas motrices de la célula, el nAd se requiere para la producción de energía dentro de las células.

El NAD+ se caracterizó inicialmente como una coenzima para las oxidorreductasas. Aunque las conversiones entre el NAD+, NADH, NADP y NADPH no estuvieron acompañadas de una pérdida total de coenzimas, se descubrió que el NAD+ también se regenera en las células con fines desconocidos (Maayan, Nature (1964) 204:1169-1170). Las enzimas sirtuinas como Sir2 de S. cerevisiae y sus homólogos desacetilan los residuos de lisina con el consumo de un equivalente de NAD+ y esta actividad es necesaria para que Sir2 funcione como un silenciador transcripcional (Imai et al., Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. (2000) 65:297-302). Las reacciones de desacetilación dependientes del NAD+ se requieren no solo para alteraciones en la expresión génica sino también para la represión de la recombinación del ADN ribosómico y la prolongación de la vida útil en respuesta a la restricción calórica (Lin et al., Science (2000) 289:2126-2128; Lin et al., Nature (2002) 418:344-348). Sir2 consume NAD+ para producir una mezcla de 2' y 3' ADP-ribosa O-acetilada más nicotinamida y el polipéptido desacetilado (Sauve et al., Biochemistry (2001) 40:15456-15463). Otras enzimas, incluidas las poli(ADP-ribosa) polimerasas y las cADP-ribosa sintasas, también son dependientes del NAD+ y producen productos de nicotinamida y ADP-ribosilo (Ziegler, Eur. J. Biochem. (2000) 267:1550-1564; Burkle, Bioessays (2001) 23:795-806).

Las propiedades no coenzimáticas del NAD+ han renovado el interés en la biosíntesis de NAD+. La figura 1 describe cómo el NAR, el NR y otros intermediarios metabólicos se transforman en NAD+. En resumen, la ruta biosintética del NAR continúa directamente en NaMN, luego en NaAD y, en última instancia, forma NAD+.

Recientemente se demostró que el NAR es un precursor de NAD+ (V. Kulikova et al., J. Biol. Chem., Papers in Press, publicado el 18 de septiembre, 2015). Kulikova et al. demostró que el NAR apoya la supervivencia celular en concentraciones micromolares bajas (aproximadamente 1 micromolar), mientras que se necesitó 10 veces más de NR para mantener la viabilidad. Kulikova et al. también demostró que el NAR puede producir NAD+ independientemente del NAPRT (dado que el NR puede producir NAD+ independientemente del NAMPRT, también conocido como Nampt, aunque en concentraciones más altas).

Si el NAR, o sus derivados, sales o profármacos del mismo, como se describe en el presente documento, pudieran usarse en productos farmacéuticos, alimentos o bebidas, o suplementos dietéticos para potenciar los niveles de NAD+ en las células, esto representaría una contribución útil a la técnica.

La publicación internacional WO2007061798A2 se refiere a composiciones de ribósidos de nicotinαlo y derivados de los ribósidos de nicotinamida y sus métodos de uso. En algunas realizaciones, la invención se refiere a métodos para fabricar ribósidos de nicotinoílo. En algunas realizaciones, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas y suplementos nutricionales que contienen un ribósido de nicotinoílo. En realizaciones adicionales, la invención se refiere a métodos de uso de ribósidos de nicotinoílo y derivados del ribósido de nicotinamida que estimulan el aumento de los niveles intracelulares de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) en células y tejidos para mejorar la supervivencia celular y tisular.

La publicación internacional WO2015066382A1 divulga composiciones que contienen ribósido de nicotinamida (NR). Las composiciones que contienen NR se usan en el cuidado o tratamiento de la piel y afecciones de la piel. En algunas realizaciones, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas y composiciones cosméticas que contienen ribósido de nicotinamida. En realizaciones adicionales, la invención se refiere a métodos de uso de ribósido de nicotinamida para estimular el aumento de los niveles intracelulares de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) en células y tejidos para mejorar la supervivencia celular y tisular. Se proporciona un método para tratar signos o síntomas de envejecimiento o arrugas de la piel en un individuo, que comprende administrar por vía tópica al individuo que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz del compuesto ribósido de nicotinamida, o sales del mismo.

El documento US2005267023A1 divulga métodos y composiciones para modular la vida útil de las células eucariotas y procariotas y para proteger a las células contra determinadas tensiones, por ejemplo, el choque térmico. Un método comprende modular el flujo de la ruta de recuperación de NAD+ en la célula, por ejemplo, modulando el nivel o la actividad de una o más proteínas seleccionadas del grupo que consiste en NPT1, PNC1, NMA1 y NMA2. Otro método comprende modular el nivel de nicotinamida en la célula.

La publicación internacional WO2015014722A1 se refiere a métodos para preparar ribósido de nicotinamida y derivados del mismo. En un aspecto, la invención se refiere a un método para preparar un compuesto de la fórmula (I), en el que n es 0 o 1; m es 0 o 1; Y es O o S; R1 se selecciona entre H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, amino primario o secundario sustituido o no sustituido y azido sustituido o no sustituido; R2-R5, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido; y X- es un anión, seleccionado entre un anión de un ácido carboxílico sustituido o no sustituido, un haluro, un sulfonato sustituido o no sustituido, un fosfato sustituido o no sustituido, un sulfato sustituido o no sustituido, un carbonato sustituido o no sustituido y un carbamato sustituido o no sustituido.

La publicación internacional WO2015186114A1 divulga análogos de carbonato y éster estereoisoméricamente puros del ribósido de nicotinamida y el hidruro de ribósido de nicotinamida, y composiciones farmacéuticas y usos de las mismas. Los análogos de éster y carbonato estereoisoméricamente puros del ribósido de nicotinamida y el hidruro de ribósido de nicotinamida se pueden usar para tratar una enfermedad o trastorno que se beneficiaría de niveles elevados de NAD, incluida una enfermedad o trastorno mitocondrial, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, diabetes, obesidad, para aumentar la sensibilidad a la insulina en un sujeto, o para tratar o prevenir una afección de la piel. Los compuestos tienen las fórmulas generales (I) o (II) en las que R1 es un -C(=O)-X-(alquilo de C2-C18 de cadena lineal o ramificada) o -C(=O)-X-(alquenilo de C²-C¹⁸de cadena lineal o ramificada); cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y un -C(O)-X-(alquilo de C²-C¹⁸de cadena lineal o ramificada) o un -C(O)-X-(alquenilo de C²-C¹⁸de cadena lineal o ramificada); y X es un enlace covalente o 0.

La publicación internacional WO2017011788A1 divulga un compuesto y métodos para aumentar la producción de NAD+ en células de mamíferos y mejorar las densidades de células mitocondriales que comprenden administrar a una célula el compuesto o una sal del mismo.

Dr. Sarah Brewer, en "Vitamin B3 Benefits", Nutritional Medicine, 1 de enero de 2013, páginas 1-12, divulga el papel de la vitamina B3 (precursor de NAD y NADP) en el tratamiento/prevención de varias afecciones que incluyen fatiga, pelagra, vómitos, dolor de lengua y depresión.

Compendio

Se proporciona un compuesto de la fórmula (I-Ha), o una sal o solvato del mismo:

en el que R⁶se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NHR', alquilo de C¹-C⁸, cicloalquilo de C³-C⁸, arilo, heteroarilo y heterociclo;

R' se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo de C¹-C⁸, cicloalquilo de C³-C⁸, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilo alquilo de C¹-C⁴y heterociclo alquilo de C¹-C⁴; y

R⁷y R⁸se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NHR', alquilo de C¹-C⁸, cicloalquilo de C³-C⁸, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilo alquilo de C¹-C⁴y heterociclo alquilo de C¹-C⁴;

o bien

un compuesto de la fórmula (II-Hc), o una sal o solvato del mismo

en el que R⁶se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NHR', alquilo de Cⁱ-C⁸, cicloalquilo de C³-C⁸, arilo, heteroarilo y heterociclo;

R' se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo de C¹-C⁸, -cicloalquilo de C³-C⁸, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilo alquilo de C¹-C⁴y heterociclo alquilo de C¹-C⁴; y

y en el que R¹se selecciona entre hidrógeno y alquilo de C¹-C⁴;

para su uso en un método para tratar y/o prevenir síntomas, enfermedades, trastornos o condiciones asociadas con, que tienen etiologías que implican la carencia de vitamina B3, seleccionadas entre indigestión, fatiga, aftas, vómitos, mala circulación, ardor en la boca, inflamación y enrojecimiento de la lengua, depresión, pelagra, síndrome de Cockayne, síndrome de Neill-Dingwall y progeria, en un sujeto mamífero, que comprende administrar por vía oral al mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula (I-Ha) o compuesto de la fórmula (II-Hc), o una sal o solvato de los mismos.

También se proporciona un compuesto de la fórmula (Ia), o una sal o solvato del mismo:

siempre que R⁶, R⁷y R⁸no sean todos simultáneamente hidrógeno; o bien

un compuesto de la fórmula (IIa), o una sal o solvato del mismo:

y en el que R¹se selecciona entre hidrógeno y alquilo de C¹-C⁴;

siempre que R¹, R⁶, R⁷y R⁸no sean todos simultáneamente hidrógeno;

para su uso en un método para tratar y/o prevenir síntomas, enfermedades, trastornos o condiciones asociadas con o que tienen etiologías que implican la carencia de vitamina B3, seleccionadas entre indigestión, fatiga, aftas, vómitos, mala circulación, ardor en la boca, inflamación y enrojecimiento de la lengua, depresión, pelagra, síndrome de Cockayne, síndrome de Neill-Dingwall y progeria, en un sujeto mamífero, que comprende administrar por vía oral al mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula (Ia) o compuesto de la fórmula (IIa), o una sal o solvato de los mismos.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 representa la ruta biosintética del NAD⁺. Se muestran el ribósido de ácido nicotínico (NAR) y el ribósido de nicotinamida (NR).

La figura 2 representa en una realización una concentración (% p/p) a lo largo del tiempo en días de NAR y NR que muestra la estabilidad de la temperatura en una solución acuosa a 4 °C, donde el pH varía a 2.5, 3.5 y 6.2 para el NAR, y el pH varía a 2.5, 3.5 y 4.7 para el NR.

La figura 3 representa en otra realización una concentración (% p/p) a lo largo del tiempo en días de NAR y NR que muestra la estabilidad de la temperatura en una solución acuosa a 25 °C, donde el pH varía a 2.5, 3.5 y 6.2 para el NAR, y el pH varía a 2.5, 3.5 y 4.7 para el NR.

La figura 4 representa en otra realización una concentración (% p/p) a lo largo del tiempo en días de NAR y NR que muestra la estabilidad de la temperatura en una solución acuosa a 40 °C, donde el pH varía a 2.5, 3.5 y 6.2 para el NAR, y el pH varía a 2.5, 3.5 y 4.7 para el NR.

La figura 5 representa en otra realización una concentración (% p/p) a lo largo del tiempo en días de NAR y NR que muestra la estabilidad del pH en una solución acuosa a un pH de 2.5, donde la temperatura varía a 4 °C, 25 °C y 40 °C.

La figura 6 representa en otra realización una concentración (% p/p) a lo largo del tiempo en días de NAR y NR que muestra la estabilidad del pH en una solución acuosa a un pH de 3.5, donde la temperatura varía a 4 °C, 25 °C y 40 °C.

La figura 7 representa en otra realización una concentración (% p/p) a lo largo del tiempo en días de NAR y NR que muestra la estabilidad del pH en una solución acuosa a un pH de 4.7 (NR) y un pH de 6.2 (NAR), donde la temperatura varía a 4 °C, 25 °C y 40 °C.

La figura 8 representa en otra realización células HeLa cultivadas complementadas con un precursor de NAD⁺(compuesto de ensayo de ribósido de nicotinilo) durante 24 horas, en comparación con el control.

La figura 9 representa el cultivo de células HeLa de la figura 8 como un aumento multiplicativo de NAD en comparación con el control.

La figura 10 representa en otra realización células HepG2 cultivadas complementadas con un precursor de NAD⁺(compuesto de ensayo de ribósido de nicotinilo) durante 24 horas, en comparación con el control.

Descripción detallada

En un aspecto, los compuestos según las fórmulas (Ia), (I-Ha), (IIa) y (II-Hc) se proporcionan para su uso, incluido el ribósido de ácido nicotínico ("NAR") y derivados del mismo, incluido el ácido 1-(2',3',5'-triacetil-beta-D-ribofuranosil)-nicotínico ("triacetato de NAR" o "NARTA"); o derivados de una forma reducida del ribósido de ácido nicotínico ("NARH"), incluido el ácido 1-(2',3',5'-triacetil-beta-D-ribofuranosil)-1,4-dihidronicotínico ("triacetato de Na Rh " o "NARH-TA"); o derivados del ribósido de nicotinamida ("NR"), incluido el 1-(2',3',5'-triacetil-beta-D-ribofuranosil)nicotinamida ("triacetato de NR" o "NRTA"); derivados de una forma reducida del ribósido de nicotinamida ("NRH"), incluido el 1-(2',3',5'-triacetil-beta-D-ribofuranosil)-1,4-dihidronicotinamida ("triacetato de NRH" o "NRH-TA"). Por el presente documento queda excluido el ribósido de nicotinamida usado como ingrediente activo único.

Los compuestos anteriores se proporcionan en el presente documento para su uso en métodos para tratar y/o prevenir síntomas, enfermedades, trastornos o condiciones asociadas con o que tienen etiologías que implican la carencia de vitamina B3, seleccionadas entre indigestión, fatiga, aftas, vómitos, mala circulación, ardor en la boca, inflamación y enrojecimiento de la lengua, depresión, pelagra, síndrome de Cockayne, síndrome de Neill-Dingwall y progeria, en un sujeto mamífero, que comprende administrar por vía oral al mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz del compuesto o una sal o solvato de los mismos.

El ribósido de nicotinamida ("NR") es un compuesto de piridinio que tiene la fórmula (I):

El ribósido de nicotinamida ("NR") está disponible en una forma reducida ("NRH") como un compuesto de 1,4-dihidropiridina que tiene la fórmula (I-H):

En un aspecto particular, el compuesto (I) se puede derivatizar adicionalmente en derivados del NR, o sales de los mismos, que tienen la fórmula (Ia)

siempre que R⁶, R⁷y R⁸no sean todos simultáneamente hidrógeno. En un aspecto particular, el compuesto (I-H) se puede derivatizar adicionalmente en derivados del NRH, o sales de los mismos que tienen la fórmula (I-Ha):

R⁷y R⁸se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NHR', alquilo de C¹-C⁸, cicloalquilo de C³-C⁸, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilo alquilo de C¹-C⁴y heterociclo alquilo de C¹-C⁴.

En una realización preferida, los hidrógenos libres de los grupos hidroxilo en el resto de ribosa se pueden sustituir con grupos acetilo (CH³-C(=O)-) en un compuesto de ribósido de nicotinamida que tiene la fórmula ( I) para formar compuestos que tienen la fórmula (Ia), específicamente ribósido de 2',3',5'-triacetil-nicotinamida ("triacetato de n R" o "NRTA"), que tiene la fórmula (1). Los nombres alternativos incluyen: 1-(2',3',5'-triacetilbeta-D-ribofuranosil)-nicotinamida o 1-(3-carboxamido-piridin-1-il)-beta-D-ribósido-2',3',5'-triacetato ("triacetato NR" o "NRTA", 1) todos con la fórmula (1):

En otra realización preferida, los hidrógenos libres de los grupos hidroxilo en el resto de ribosa se pueden sustituir con grupos acetilo (CH₃-C(=O)-) en un compuesto de 1,4-dihidronicotinamida que tiene la fórmula (I-H) para formar compuestos que tienen la fórmula (I-Ha), específicamente ribósido de 2',3',5'-triacetil-1,4-dihidronicotinamida ("triacetato de NRH" o "NRH-TA"), que tiene la fórmula (2). Los nombres alternativos incluyen:1-(2',3',5'-triacetil-beta-D-ribofuranosil)-1,4-dihidronicotinamida, o 1-(3-carboxamido-1,4-dihidropiridin-1-il)-beta-D-ribósido-2',3',5'-triacetato ("triacetato de NRH" o "NRH-TA", 2) todos con la fórmula (2):

El compuesto de la fórmula (2) se preparó según la publicación internacional WO 2015/014722.

El ribósido de ácido nicotínico ("NaR" o "NAR") es un compuesto de piridinio que tiene la fórmula (II):

El ribósido de ácido nicotínico ("NAR") está disponible en forma reducida ("NARH") como un compuesto de 1,4-dihidropiridina que tiene la fórmula (II-H):

en el que R¹se selecciona entre hidrógeno (II-Ha) y alquilo de C¹-C⁴(II-Hb) y sales de los mismos.

Pueden prepararse compuestos que tienen la fórmula (II-H) según la publicación internacional WO 2015/014722. Dependiendo de la selección de R¹, los compuestos que tienen la fórmula (II-H): incluyen 1-(beta-D-ribofuranosil)-1,4-dihidronicotinatos alquilo o, de forma alternativa, ribósido de 1,4-dihidronicotinato alquilo ("NARH alquilo") donde R¹se selecciona entre alquilo de C¹-C⁴(II-Hb); e incluye ácido 1-(beta-D-ribofuranosil)-1,4-dihidronicotínico donde R¹se selecciona entre hidrógeno (II-Ha).

En un aspecto particular, un compuesto que tiene la fórmula (II) se puede derivatizar adicionalmente en derivados del ⁿA ^r, solvatos o sales de los mismos que tienen la fórmula (IIa)

en el que R⁶, R', R⁷y R⁸son como se definen anteriormente para los compuestos que tienen la fórmula (Ia) y en el que R¹se selecciona entre hidrógeno y alquilo de C¹-C⁴y siempre que R¹, R⁶, R⁷y R⁸no sean todos simultáneamente hidrógeno.

En una realización preferida, los hidrógenos libres de los grupos hidroxilo en el resto de ribosa de un compuesto que tiene la fórmula (II) puede estar sustituido con grupos acetilo (CH³-C(=O)-) en un compuesto de ribósido de ácido nicotínico para formar un derivado de NAR, o una sal del mismo, que tiene la fórmula (IIa), específicamente ácido 1-(2',3',5'-triacetil-beta-D-ribofuranosil)-nicotínico ("triacetato de NAR" o "NARTA") donde R¹es hidrógeno, que tiene la fórmula (3). Los nombres alternativos incluyen: ácido 1-(2',3',5')-triacetilbeta-D-ribofuranosil)-nicotínico, o 1-(3-carboxil-piridin-1-il)-beta-D-ribósido-2',3',5'-triacetato ("triacetato de NAR" o "NARTA", 3) todos con la fórmula (3):

En un aspecto particular, un compuesto que tiene la fórmula (II-H) se puede derivatizar aún más en derivados del NARH, solvatos o sales de los mismos que tienen la fórmula (I I-Hc)

en el que R⁶, R', R⁷y R⁸son como se definen anteriormente para los compuestos que tienen la fórmula (I-Ha) y en el que R¹se selecciona entre hidrógeno y alquilo de C¹-C⁴.

En una realización preferida, los hidrógenos libres de los grupos hidroxilo en el resto de ribosa de un compuesto que tiene la fórmula (II-H) puede estar sustituido con grupos acetilo (CH³-C(=O)-) en un compuesto de 1,4-dihidropiridina para formar un derivado de NARH, solvato o sal del mismo, que tiene la fórmula (II-Hc), específicamente un compuesto que tiene la fórmula (4), que, dependiendo de la selección de R¹: incluye ribósido de 2',3',5'-triacetil-1,4-dihidronicotinato alquilo ("triacetato de NARH alquilo"), llamado de forma alternativa 1-(2',3',5'-triacetil-beta-D-ribofuranosil)-1,4-dihidronicotinato alquilo ("triacetato de NARH alquilo"), donde R¹se selecciona entre alquilo de C¹-C⁴; e incluye ribósido de ácido 2',3',5'-triacetil-1,4-dihidronicotínico ("triacetato de NARH" o "NARH-TA"), llamado de forma alternativa ácido 1-(2',3',5'-triacetil-beta-D-ribofuranosil)-1,4-dihidronicotínico ("triacetato de NARH" o "NARH-TA"), donde R¹se selecciona entre hidrógeno

en el que R¹se selecciona entre hidrógeno y alquilo de C¹-C⁴, y sales, solvatos, de los mismos.

En una realización particularmente preferida, R¹es hidrógeno (compuesto 4a), también conocido como ribósido de ácido 2',3',5'-triacetil-1,4-dihidronicotínico ("triacetato de NARH" o "NARH-TA", 4a), o ácido 1-(2',3',5'-triacetil-beta-D-ribofuranosil)-1,4-dihidronicotínico, o de forma alternativa 1-(3-carboxi-1,4-dihidropiridin-1-il)-beta-D-ribósido-2',3',5'-triacetato ("triacetato de NARH" o "NARH-TA", 4a). El compuesto de la fórmula (4a) se preparó según la publicación internacional WO 2015/014722.

Los compuestos de la fórmula (4) en el que R¹es hidrógeno ("triacetato de NARH", "NARH-TA", 4a) también puede existir como una sal de base conjugada en la que el hidrógeno se sustituye con un contraión de sal tal como, entre otros, sodio, potasio, litio, magnesio y similares. Se hace referencia a: la última edición de REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Publishing Co., Easton, PA); S. Berge et al., Pharmaceutical Salts, 66 J. PHARM. SCI. 1 (1977) (y las referencias allí citadas); y L.D. Bighley et al., Salt Forms of Drugs and Absorption, in ENCYC^lO^pEDIA PHARM. TECH. VOL. 13453 (J. Swarbrick ed., Marcel Dekker, Inc. 1996) (y las referencias allí citadas).

Aunque no se reivindican, los compuestos que tienen fórmulas seleccionadas entre (Ia), (I-Ha), (IIa) y (II-Hc) poseen determinadas propiedades que se cree potencian la biosíntesis de NAD⁺in vivo o in vitro. Por ejemplo, estos compuestos tienen lipofilia aumentada en sus formas reducidas.

Aunque no se reivindica, los compuestos que tienen fórmulas seleccionadas entre (Ia), (I-Ha), (IIa) y (II-Hc) son útiles como precursores de NAD⁺para proporcionar determinados beneficios para la salud. Dado que los niveles de nAd disminuyen con la edad o los procesos de envejecimiento, se espera que el suplemento con uno o más de los compuestos ayude a mantener unos niveles saludables de NAD⁺en un sujeto.

Sin estar ligado a ninguna teoría, se cree que, como se puede observar en la ruta biosintética del NAD⁺representada en la figura 1, el ribósido de nicotinamida ("NR", I) se convierte en mononucleótido de nicotinamina ("NMN", III) mediante la fosforilación por quinasas de NR ("NRK"). El mononucleótido de nicotinamida ("NMN", III) luego se convierte en NAD⁺mediante el mononucleótido de nicotinamida adenililtransferasa ("NMNAT"). El mononucleótido de nicotinamida ("NMN", III) es el único metabolito que se puede convertir en NAD+ en las mitocondrias, por lo tanto, la nicotinamida y el ribósido de nicotinamida ("NR", I) son los dos precursores candidatos de NAD+ que pueden reponer NAD+ y mejorar la oxidación del combustible mitocondrial. Sin embargo, el ribósido de nicotinamida ("Nr ", I) tiene una ruta directa de dos etapas hacia la síntesis de NAD+ que elude la etapa limitante de velocidad de la ruta de recuperación, la conversión de nicotinamida en mononucleótido de nicotinamida ("NMN", III) mediante la actividad de la nicotinamida fosforribosiltransferasa ("NAMPT"). Kulikova et al. (in press, 2015) también demostró que el NAR puede producir NAD+ independientemente del NAPRT (puesto que el NR puede producir NAD+ independientemente del NAMPRT, también conocido como Nampt, aunque en concentraciones más altas). La figura 1 describe además cómo el NAR, el NR y otros intermediarios metabólicos se transforman en NAD+. En resumen, la ruta biosintética del NAR continúa directamente en NaMN, luego en NaAD y, en última instancia, forma NAD+.

En una realización alternativa, y sin estar ligado a la teoría, el uso de formas reducidas (1,4-dihidro) de NR o NAR tales como NRH y NARH, o similares, incluidos otros ribósidos de nicotinilo reducidos, puede estar mediado por una ruta biosintética alternativa para producir NAD+, o en un mecanismo de derivación, NADH directamente. Se ha demostrado que los ribósidos de nicotinilo reducidos son sustratos pobres en NRK1 y 2 (datos sin publicar). Se ha propuesto una ruta no mediada por NRK para el NADH que puede eludir las rutas productoras de NAD conocidas mediante una forma reducida de NMN (es decir, "NMNh "). Por ejemplo, el NRH podría entrar en la célula usando un transportador de nucleósidos, luego ser un sustrato para que un nucleósido quinasa no NRK se convierta en NMNH. De la misma manera, el NARH podría convertirse en NAMNH. En una ampliación de esta hipótesis, el NMNH se convertiría directamente en NADH, con lo que elude el metabolismo del NAD. Finalmente, el aumento de la producción de NADH puede, en última instancia, elevar los niveles de NAD+ mediante este mecanismo alternativo.

Una forma de administrar los precursores de NAD+ es como alimento o bebida, o como suplemento dietético. El NAR es un precursor de NAD+ útil para estos usos. Se realizaron varios estudios de formulación para probar la estabilidad del NAR en una solución acuosa a diversas condiciones de temperatura y de pH en comparación con el NR, de la siguiente manera.

Ejemplo 1

El ribósido de nicotinamida (NR) se preparó en una solución acuosa de 1000 ppm (p/v) a unos niveles de pH de 2.5, 3.5 y 4,7. El ribósido de ácido nicotínico (NAR) se preparó en una solución acuosa de 1000 ppm (p/v) a unos niveles de pH de 2.5, 3.5 y 6.2. Las seis soluciones de muestra se dividieron en partes alícuotas en diversos viales pequeños sellados para usarse como puntos de extracción de muestras individuales para el análisis. Las partes alícuotas de la solución de muestra se mantuvieron a 4 °C, 25 °C y 40 °C durante la duración del estudio, como se indica en las figuras 2 a 7. Las concentraciones de NR y NAR, respectivamente, se monitorizaron durante el estudio como se indica en las figuras 2 a 7.

Resultados

El NAR presentó una estabilidad mucho mayor a baja temperatura (4 °C) y temperatura ambiente (25 °C) en todos los niveles de pH medidos en comparación con el NR. A 4 °C, el ensayo de NAR fue superior al 95 % después de 140 días. En general, a temperatura más alta y pH más bajo, la estabilidad del NAR disminuyó notablemente con el tiempo en semanas; sin embargo, la estabilidad del NAR supera sistemáticamente la estabilidad del NR cuando se compara en los mismos parámetros de ensayo.

Aunque no se reivindique, las composiciones que contienen NAR, o derivados de las mismas, pueden estabilizarse mediante la adición de determinados excipientes o aditivos. Algunos aditivos útiles pueden incluir, entre otros, proteína de suero, caseína y similares.

Uno o más compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos, también puede usar la unión de proteína del suero y/o la caseína para estabilizar el uno o más compuestos en cualquier formulación líquida. La adición de estas proteínas en particular (ya sea solas o en combinación con otras proteínas) para estabilizar los compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-He) o sales de los mismos, en líquido constituye otra realización de un método de entrega de la presente invención. Las formulaciones útiles pueden incluir suplementos dietéticos, bebidas, bebidas energéticas y similares.

Sin estar ligado a ninguna teoría, se cree que administrar o liberar (no se reivindica) por lo menos un compuesto seleccionado entre derivados del ribósido de nicotinamida ("derivados del NR (I)"), ribósido de ácido nicotínico ("NAR", II) y mononucleótido de nicotinamida ("NMN", III), o derivados de los mismos (incluido el 1,4-dihidropiridilo "reducido"), o sales de los mismos, o de forma alternativa con compuestos que tienen fórmulas seleccionadas entre (Ia), (I-Ha), (IIa) y (II-Hc), trataría y/o prevendría síntomas, enfermedades, trastornos o condiciones asociadas cono que tienen etiologías que implican la carencia de vitamina B3.

La vitamina B3, también conocida como ácido nicotínico o niacina, es un compuesto de piridina que tiene la fórmula (IV):

Sin estar ligado a la teoría, se cree que, como se puede observar en la ruta biosintética del NAD+ representada en la figura 1, la vitamina B3 ("ácido nicotínico" o "niacina", IV) se convierte mediante varios intermediarios en NAD+. También se sabe que la niacina incluye una mezcla con nicotinamida ("Nam"). Para los fines de esta divulgación, un experto en la materia puede apreciar que la vitamina B3 también puede incluir o consistir en nicotinamida (Nam) o ribósido de nicotinamida (NR, I). Estos términos variantes se pueden usar como sinónimos o intercambiables cuando se requiera para describir composiciones o mezclas eficaces para su uso en las realizaciones de la invención.

La vitamina B1, también conocida como tiamina, es un compuesto que tiene la fórmula (V):

La vitamina B2, también conocida como riboflavina, es un compuesto que tiene la fórmula (VI):

La vitamina B6, que también se conoce como piridoxina en la forma más comúnmente administrada como suplemento, es un compuesto que tiene la fórmula (VII):

Sin estar ligado a ninguna teoría, en otra divulgación más, se cree que los productos alimenticios o bebidas (no se reivindican) que contienen por lo menos un compuesto seleccionado entre derivados del ribósido de nicotinamida ("derivados del NR (I)"), ribósido de ácido nicotínico ("NAR", II) y mononucleótido de nicotinamida ("NMN", III), o sales de los mismos, usados en combinación entre sí, o de forma alternativa con compuestos que tienen fórmulas seleccionadas entre (Ia), (I-Ha), (IIa) y (II-Hc), o de forma alternativa con una o más vitaminas seleccionadas entre la vitamina B1 ("tiamina", V), vitamina B2 ("riboflavina", VI), vitamina B3 ("ácido nicotínico" o "niacina", IV) y vitamina B6 ("piridoxina" en forma de suplemento, VII) proporcionaría eficazmente unos niveles más altos de NAD+ a un sujeto en necesidad del mismo que cuando se proporciona por separado, de forma sinérgida.

Se espera que la administración de por lo menos un compuesto seleccionado entre derivados del ribósido de nicotinamida ("derivados del NR (I)")), ribósido de ácido nicotínico ("NAR", II) y mononucleótido de nicotinamida ("NMN", III), o sales de los mismos, o de forma alternativa con compuestos que tienen fórmulas seleccionadas entre (Ia), (I-Ha), (IIa) y (II-Hc), opcionalmente en combinación con una o más vitaminas seleccionadas entre vitamina B1 ("tiamina", V), vitamina B2 ("riboflavina", VI), vitamina B3 ("ácido nicotínico" o "niacina", IV) y vitamina B6 ("piridoxina" en forma de suplemento, VII) proporcionarían eficazmente unos niveles más altos de NAD⁺a un sujeto en necesidad del mismo que cuando se proporciona por separado, y niveles más altos de NAD⁺que un compuesto de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc), o sales del mismo, o una vitamina (IV, V, VI y/o VII) sola.

Definiciones

Como se emplea en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “un/o”, “una”, “el/la” incluyen las referencias en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

Como se usa en el presente documento, los términos "nicotinilo" y "nicotinoílo" son intercambiables. Un ejemplo útil es el 3-nicotinαlo, o 3-nicotinilo, en el que un grupo carbonilo (C=O) puede servir como porción conectora en la posición 3 de la piridina. Además, el término “ribósido de nicotinilo” puede englobar ribósido de nicotinamida o ribósido de ácido nicotínico, por ejemplo.

Como se usa en el presente documento, los términos "vehículo nutracéuticamente aceptable" y "vehículo farmacéuticamente aceptable" significan cualquier vehículo, diluyente o excipiente que sea compatible con los demás ingredientes de la formulación y que no sea perjudicial para el usuario. Los excipientes útiles incluyen celulosa microcristalina, estearato de magnesio, estearato de calcio, cualquier azúcar aceptable (p. ej., manitol, xilitol) y, para uso cosmético, se prefiere una base de aceite.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cíclica (cicloalquilo) que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, C¹-C⁶significa de uno a seis carbonos). Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, ciclohexilo y ciclopropilo. Se prefieren el alquilo de C¹-C³, particularmente etilo, etilo e isopropilo.

Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, una cadena lineal monoinsaturada o diinsaturada estable, la insaturación significa un doble enlace de carbono-carbono (-CH=CH-), grupo hidrocarbonado cíclico o de cadena ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos incluyen vinilo, propenilo (alilo), crotilo, isopentenilo, butadienilo, 1,3-pentadienilo, 1,4-pentadienilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo y los homólogos e isómeros superiores. Los grupos funcionales que representan un alqueno se ejemplifican con -CH=CH-CH²- y CH²=CH-CH²-.

Como se usa en el presente documento, los términos "alquilo sustituido" o "alquenilo sustituido" significan "alquilo" o "alquenilo", respectivamente, como se define anteriormente, sustituido con uno, dos o tres sustituyentes. Los sustituyentes pueden, por ejemplo, seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH², - N(CH³)², -CO²H, -CO²(alquilo de C¹-C⁴), metoxi, etoxi, trifluorometilo, -C(=O)NH², -SO²NH², -C(=NH)NH², -C=N y -NO², preferiblemente seleccionado entre halógeno y -OH. Ejemplos de alquilos sustituidos incluyen, pero no se limitan a 2,2-difluorometilo, 2-carboxiciclopentilo y 3-cloropropilo.

Como se usa en el presente documento, el término "alquinilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical que contiene un triple enlace de carbono-carbono estable (-C=C-), grupo hidrocarbonado cíclico o de cadena ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos incluyen etinilo y propargilo.

Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo alquilo que tiene el número designado de átomos de carbono, como se define anteriormente, conectado al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno, tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi (isopropoxi) y los homólogos e isómeros superiores. Se prefieren el alcoxi de C¹-C³, particularmente etoxi y metoxi.

Como se usa en el presente documento, los términos "carbamilo" o "carbamoílo" significan el grupo -C(=O)NRR', en el que R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo funcional hidrocarbilo, o en el que R y R' combinados forman un heterociclo. Ejemplos de grupos carbamilo incluyen: -C(=O)NH²y -C(=O)N(CH³)².

Como se usa en el presente documento, el término "ciano", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo -C=N.

Como se usa en el presente documento, el término "heteroalquilo", solo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo alquilo estable de cadena lineal o ramificada que consiste en el número indicado de átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente. El heteroátomo o heteroátomos se pueden colocar en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluso entre el resto del grupo heteroalquilo y el fragmento al que está unido, así como unido al átomo de carbono más distal del grupo heteroalquilo. Los ejemplos incluyen: -O-CH²-CH²-CH³, -CH²-CH²-CH²-OH, -CH²-CH²-NH-CH³, -CH²-S-CH²-CH³, y -CH²-CH²-S(=O)-CH³. Pueden ser consecutivos hasta dos heteroátomos, tal como por ejemplo -CH²-NH-OCH³, o -CH²-CH²-S-S-CH³.

Como se usa en el presente documento, los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo monovalente de flúor, cloro, bromo o yodo.

Como se usa en el presente documento, el término "nitro", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo -NO².

Como se usa en el presente documento, el término " perfluoroalquilo de C^X-C^y", en el que x<y significa un grupo alquilo con un mínimo de x átomos de carbono y un máximo de y átomos de carbono, en el que todos los átomos de hidrógeno están sustituidos con átomos de flúor. Se prefiere el -perfluoroalquilo de C¹-C⁶, se prefiere más el -perfluoroalquilo de C¹-C³, el más preferible es -CF³.

Como se usa en el presente documento, el término "aromático" en general se refiere a un carbociclo o heterociclo que tiene uno o más anillos poliinsaturados que tienen un carácter aromático (es decir, que tiene (4n⁺2) electrones n (pi) deslocalizados donde n es un número entero).

Como se usa en el presente documento, el término "arilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o más anillos (típicamente uno, dos o tres anillos) en el que dichos anillos pueden estar unidos juntos de forma colgante, como un bifenilo, o pueden estar fusionados, como el naftaleno. Los ejemplos incluyen fenilo; antracilo; y naftilo. Se prefieren el fenilo y naftilo, el más preferible es fenilo.

Como se usa en el presente documento, los términos "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un sistema de anillos heterocíclicos, monocíclico o multicíclico, estable, no sustituido o sustituido, que consiste en átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S, y en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el átomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente. El sistema heterocíclico puede unirse, a menos que se indique lo contrario, a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que proporcione una estructura estable.

Como se usa en el presente documento, los términos "heteroarilo" o "heteroaromático", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un heterociclo que tiene un carácter aromático. De forma similar, el término "heteroarilo alquilo de C¹-C³" significa un grupo funcional en el que una cadena de alquileno de uno a tres carbonos está unida a un grupo heteroarilo, por ejemplo, -CH²-CH²-piridilo. El término "heteroarilo alquilo de C¹-C³sustituido" significa un grupo funcional heteroarilo alquilo de C¹-C³en el que el grupo heteroarilo se ha sustituido. Un heteroarilo policíclico puede incluir anillos fusionados. Los ejemplos incluyen indol, 1H-indazol, 1H-pirrolo[2,3-6]piridina y similares. Un heteroarilo policíclico puede incluir uno o más anillos que están parcialmente saturados. Los ejemplos incluyen indolina, tetrahidroquinolina y 2,3-dihidrobenzofurilo.

Los ejemplos de heterociclos no aromáticos incluyen grupos monocíclicos tales como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, pirazolidina, dioxolano, sulfolano, 2,3-dihidrofurano, 2,5-dihidrofurano, tetrahidrofurano, tiofano, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, 2,3-dihidropirano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, homopiperazina, homopiperidina, 1,3-dioxepano, 4,7-dihidro-1,3-dioxepina y óxido de hexametileno.

Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen: piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, particularmente 2- y 4-pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, particularmente 2-pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, particularmente 3- y 5-pirazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo.

Los heterociclos policíclicos incluyen heterociclos policíclicos tanto aromáticos como no aromáticos. Los ejemplos de heterociclos policíclicos incluyen: indolilo, particularmente 3-, 4-, 5-, 6- y 7-indolilo; indolinilo; indazolilo, particularmente 1H-indazol-5-ilo; quinolilo; tetrahidroquinolilo; isoquinolilo, particularmente 1- y 5-isoquinolilo; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo; cinolilo; quinoxalinilo, particularmente 2- y 5-quinoxalinilo; quinazolinilo; ftalazinilo; 1,8-naftiridinilo; 1,4-benzodioxanilo; cumarilo; dihidrocumarilo; naftiridinilo, particularmente 3,4- y 1,5-naftiridinilo; benzofurilo, particularmente 5-, 6- y 7-benzofurilo; 2,3-dihidrobenzofurilo; 1,2-bencisoxazolilo; benzotienilo, particularmente 3-, 4-, 5-, 6- y 7-benzotienilo; benzoxazolilo; benzotiazolilo, particularmente 2-benzotiazolilo y 5-benzotiazolilo; purinilo; bencimidazolilo, particularmente 2-bencimidazolilo; benzotriazolilo; tioxantinilo; carbazolilo; carbolinilo; acridinilo; pirrolizidinilo; pirrolo[2,3-6]piridinilo, particularmente 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo; y quinolizidinilo. Particularmente preferibles son el 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 1H-indazol-5-ilo, y 1H-pirrolo[2,3-6]piridin-5-ilo.

El listado mencionado anteriormente de restos de heterociclilo y heteroarilo pretende ser representativa y no limitativa.

Como se usa en el presente documento, el término "sustituido" significa, a menos que se indique lo contrario, que un átomo o grupo de átomos ha sustituido al hidrógeno como el sustituyente unido a otro grupo. Para los grupos arilo y heteroarilo, el término "sustituido" se refiere, a menos que se indique lo contrario, a cualquier nivel de sustitución, concretamente, mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustitución, donde dicha sustitución se permite. Los sustituyentes se seleccionan independientemente y la sustitución puede estar en cualquier posición químicamente accesible.

Como se usa en el presente documento, el término "arilo alquilo de C¹-C³", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo funcional en el que una cadena de alquileno de C¹-C³está unida a un grupo arilo, por ejemplo, -CH²-CH²-fenilo. Los ejemplos incluyen arilo(CH²)-y arilo(CH(CH³))-. Como se usa en el presente documento, el término "arilo alquilo de C¹-C³sustituido", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, significa un grupo funcional arilo alquilo de C¹-C³en el que el grupo arilo está sustituido. Se prefiere el arilo(CH²)- sustituido. De forma similar, como se usa en el presente documento, el término "heterociclo alquilo de C¹-C³", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo funcional en el que una cadena de alquileno de C¹-C³está unida a un grupo heterocíclico, por ejemplo, morfolino-CH²-CH²-. Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo alquilo de C¹-C³sustituido" significa un grupo funcional heteroarilo alquilo de C¹-C³en el que el grupo heteroarilo se ha sustituido.

Sales de compuestos o derivados de la invención

Los compuestos de la presente invención pueden adoptar la forma de sales. El término "sales" abarca sales adicionales de ácidos libres o bases libres que son compuestos de la invención. Como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere, a menos que se indique lo contrario, a sales que poseen perfiles de toxicidad dentro de un intervalo que proporciona utilidad en aplicaciones farmacéuticas.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados se pueden seleccionar entre: alifáticos; cicloalifáticos; aromáticos; aralifáticos; heterocíclicos; carboxílicos; y clases sulfónicas de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales incluyen ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, trifluoroacético, trifluorometanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, p-toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algínico, p -hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. En los presentes ejemplos de compuestos que tienen fórmulas seleccionadas entre (Ia), (I-Ha), (IIa) y (II-Hc), los compuestos que contienen grupos de piridina o piridinas de anillos fusionados, tales como azaindoles, se pueden aislar como sales de ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos fuertes, por ejemplo, el ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético. En los presentes ejemplos de compuestos que tienen fórmulas seleccionadas entre (Ia), (I-Ha), (IIa) y (II-Hc), es decir, compuestos que contienen grupos amino, dichos compuestos se pueden aislar como sales de ácidos inorgánicos o ácidos fuertes, por ejemplo, el ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético.

Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, sales metálicas que incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos y metales de transición tales como, por ejemplo, sales de calcio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables también incluyen sales orgánicas hechas de aminas básicas tales como, por ejemplo, W,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina(N-metilglucamina), trometamina (tris(hidroximetil)aminometano) y procaína.

Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente que tiene una fórmula seleccionada entre (Ia), (I-Ha), (IIa) y (II-Hc), haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base adecuada con el compuesto que tiene una fórmula seleccionada entre (Ia), (I-Ha), (IIa) y (II-Hc). Preferiblemente, las sales están en forma cristalina y preferiblemente se preparan por cristalización de la sal en un disolvente adecuado. El experto en la materia sabrá cómo preparar y seleccionar formas de sales adecuadas, por ejemplo, como se describe en P.H. STAHL Y C.G. WERMUTH, HANDBOOK OF PHARMACEUTICALS SALTS: PROPERTIES, SELECTION, AND USE (Wiley-VCR 2002).

Rutas de administración

Los compuestos pueden administrarse por cualquier vía, incluidas, entre otras, la administración oral, sublingual, bucal, ocular, pulmonar, rectal y parenteral, o como un aerosol oral o nasal (p. ej., inhalación de vapores nebulizados, gotitas o partículas sólidas). La administración parenteral incluye, por ejemplo, administración intravenosa, intramuscular, intraarterial, intraperitoneal, intranasal, intravaginal, intravesical (por ejemplo, a la vejiga), intradérmica, transdérmica, tópica o subcutánea. También se contempla dentro del alcance de la invención la instilación de uno o más compuestos que tienen una fórmula seleccionada entre (la), (I-Ha), (IIa) y (II-Hc), solvatos o sales de los mismos, en el cuerpo del paciente en una formulación controlada, con liberación sistémica o local del fármaco en un momento posterior. Por ejemplo, se contempla la inyección o infusión del fármaco en el hígado. Por ejemplo, el fármaco puede estar localizado en un depósito para su liberación controlada a la circulación. Los compuestos excluyen solo el derivado original "NR" en sí mismo ( I).

Las realizaciones de los presentes compuestos para su uso en métodos para tratar y/o prevenir síntomas, enfermedades, trastornos o condiciones asociadas con o que tienen etiologías que implican la carencia de vitamina B3 en un sujeto mamífero, por ejemplo, humano, que comprenden administrar o proporcionar un compuesto de la presente invención o una sal del mismo solo o en combinación con una vitamina (IV, V, VI y/o VII) descritos en el presente documento no se han demostrado antes.

Además, las realizaciones de los presentes compuestos para su uso en métodos para tratar y/o prevenir síntomas, enfermedades, trastornos o condiciones asociadas con o que tienen etiologías que implican la carencia de vitamina B3 en un sujeto mamífero, abordan las limitaciones de las tecnologías existentes para tratar o prevenir síntomas, enfermedades, trastornos o condiciones asociadas con o que tienen etiologías que implican la carencia de vitamina B3.

En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos para su uso en métodos para tratar y/o prevenir síntomas, enfermedades, trastornos o condiciones asociadas con o que tienen etiologías que implican la carencia de vitamina B3, seleccionadas entre indigestión, fatiga, aftas, vómitos, mala circulación, ardor en la boca, inflamación y enrojecimiento de la lengua, depresión, pelagra, Síndrome de Cockayne, síndrome de Neill-Dingwall y progeria

Sales de compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y II-Hc), según la presente invención

Los compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y II-Hc) para su uso de la presente invención pueden tomar la forma de sales. El término "sales" abarca sales de adición de ácidos libres o bases libres que son compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y II-Hc) en los usos de la presente invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que poseen perfiles de toxicidad dentro de un intervalo que proporciona utilidad en aplicaciones farmacéuticas.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados se pueden seleccionar de las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales incluyen ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, trifluoroacético, trifluorometanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, p-toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algínico, phidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. En los presentes ejemplos de usos de compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y II-Hc) es decir, compuestos que contienen grupos amino y grupos piridinio, dichos compuestos se pueden aislar como sales de ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos fuertes, por ejemplo, el ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético.

Las sales básicas adicionales farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de nicotinilo para los usos de la presente invención incluyen, por ejemplo, sales metálicas que incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos y metales de transición tales como, por ejemplo, sales de calcio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables también incluyen sales orgánicas hechas de aminas básicas tales como, por ejemplo, W,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), trometamina (tris(hidroximetil)aminometano) y procaína.

Opcionalmente, cuando está presente un contraión o anión básico, dicho contraión o anión básico se selecciona del grupo que consiste en fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, formiato, acetato, ascorbato, benzoato, carbonato, citrato, carbamato, formiato, gluconato, lactato, bromuro de metilo, sulfato de metilo, nitrato, fosfato, difosfato, succinato, sulfato, trifluorometanosulfonato y trifluoroacetato; y

opcionalmente, el contraión básico, o anión, es una sal interna;

opcionalmente, el contraión básico, o anión, es un anión de un ácido carboxílico sustituido o no sustituido seleccionado entre un ácido monocarboxílico, un ácido dicarboxílico o un ácido policarboxílico;

opcionalmente, el contraión básico, o anión, es un anión de un ácido monocarboxílico sustituido, además, opcionalmente, un anión de un ácido propanoico sustituido (propanoato o propionato), o un anión de un ácido acético sustituido (acetato), o un anión de un ácido de hidroxilo-propanoico, o un anión de ácido 2-hidroxipropanoico (siendo ácido láctico; siendo el anión de ácido láctico lactato), o un trihaloacetato seleccionado entre tricloroacetato, tribromoacetato y trifluoroacetato; y

opcionalmente, el contraión básico, o anión, es un anión de un ácido monocarboxílico no sustituido seleccionado entre ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico o ácido butírico, siendo formiato, acetato, propionato y butirato, respectivamente; y

opcionalmente, el contraión básico, o anión, es un anión de un aminoácido sustituido o no sustituido, es decir, ácido amino-monocarboxílico o un ácido amino-dicarboxílico, seleccionado opcionalmente entre ácido glutámico y ácido aspártico, siendo glutamato y aspartato, respectivamente; y

opcionalmente, el contraión básico, o anión, es un anión de ácido ascórbico, siendo ascorbato; y

opcionalmente, el contraión básico, o anión, es un haluro seleccionado entre fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro; y

opcionalmente, el contraión básico, o anión, es un anión de un sulfonato sustituido o no sustituido, además opcionalmente un trihalometanosulfonato seleccionado entre trifluorometanosulfonato, tribromometanosulfonato o triclorometanosulfonato; y

opcionalmente, el contraión básico, o anión, es un anión de un carbonato sustituido o no sustituido, además, opcionalmente, carbonato de hidrógeno.

Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir de los correspondientes compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y II-Hc) haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base adecuados con los compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y II-Hc). Preferiblemente, las sales están en forma cristalina, o de forma alternativa en forma seca o liofilizada. El experto en la materia sabrá cómo preparar y seleccionar formas adecuadas, por ejemplo, como se describe en P.H. STAHL Y C.G. W e Rm Ut H, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION, AND USE (Wiley-VCH 2002).

Sistemas de entrega y administración de la presente invención

Los métodos descritos en el presente documento pueden comprender la administración diaria, cada dos días o una vez a la semana, de una dosis alta de compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos solos o en combinación con vitaminas (IV, V, VI y/o VII), por ejemplo, en forma de píldora, a un sujeto. En realizaciones donde la dosis alta de compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos solos o en combinación con vitaminas (IV, V, VI y/o VII) se administra diariamente al sujeto, los compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos solos o en combinación con vitaminas (IV, V, VI y/o VII) pueden administrarse una vez al día. En otras realizaciones, se administra dos o tres veces al día.

En algunas realizaciones, la dosis alta de compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos solos o en combinación con vitaminas (IV, V, VI y/o VII) se administra en una formulación de liberación sostenida, por ejemplo, al incorporar o encapsular los compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos solos o en combinación con vitaminas (IV, V, VI y/o VII) en neopartículas para su entrega durante un periodo de por lo menos 12 horas, a un sujeto. En realizaciones donde los compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos solos o en combinación con vitaminas (IV, V, VI y/o VII) se administran a un sujeto en una formulación de liberación sostenida, una dosis alta de los compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos solos o en combinación con vitaminas (IV, V, VI y/o VII) puede administrarse para una entrega sostenida durante un periodo de, por ejemplo, por lo menos aproximadamente 12, 15, 18, 24 o 36 horas, o más. En otras realizaciones, se administra para una entrega sostenida durante un periodo de uno o más días. En aún otras realizaciones, se administra para una entrega sostenida durante un periodo de una o más semanas. En otra realización, se puede usar un dispositivo implantable para llevar a cabo la liberación sostenida o la liberación en el tiempo en un tejido específico, tal como en el oído o el ojo.

En determinadas realizaciones, los compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos solos o en combinación con vitaminas (IV, V, V i y/o VII) para su uso se administran en una formulación nutracéutica. Un "nutracéutico" es cualquier alimento funcional (incluidas las bebidas) que proporciona un beneficio adicional además de su beneficio nutricional. En una realización preferida, se proporciona un nutracéutico que contiene de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 99 %, o de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 % de compuestos de nicotinilo (la, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos solos o en combinación con vitaminas ((IV, V, VI y/o VII) en peso. En realizaciones preferidas, una dosis alta como se describe en el presente documento de compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos solos o en combinación con vitaminas (IV, V, VI y/o VII) se administra en una sola porción de un alimento o bebida. En una formulación preferida, se proporciona una forma de dosificación única (p. ej., una porción de 8 onzas líquidas de una bebida tal como agua, agua saborizada o jugo de frutas) que contiene una cantidad de compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos solos o en combinación con vitaminas (IV, V, VI y/o VII) que tiene un efecto fisiológico igual o superior al efecto fisiológico de 25 mg totales de compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos solos o en combinación con vitaminas (IV, V, VI y/o VII). En otras realizaciones, se proporciona una forma de dosificación única que contiene una cantidad de compuestos de nicotinilo totales Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos solos o en combinación con vitaminas (IV, V, VI y/o VII) que tiene un efecto fisiológico igual o superior al efecto fisiológico de aproximadamente 10, 15, 20, 25, 50, 60, 75, 80, 100, 150, 200 o más mg de compuestos de nicotinilo (Ia, I- Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos solos o en combinación con vitaminas (IV, V, VI y/o VII) por 8 onzas líquidas. En otras realizaciones preferidas, se proporciona una forma de dosificación única (p. ej., una porción de alimento tal como una barrita nutritiva) que contiene una cantidad total de compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos solos o en combinación con vitaminas (IV, V, VI y/o VII) que tiene un efecto fisiológico igual o superior al efecto fisiológico de 100 mg de compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II- Hc) o sales de los mismos solos o en combinación con vitaminas (IV, V, VI y/o VII). En algunas realizaciones, el alimento aporta de 100 a 500 kcal por ración. En otras realizaciones, se proporciona una forma de dosificación única que contiene una cantidad total de compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos solos o en combinación con vitaminas (IV, V, VI y/o VII) que tiene un efecto fisiológico igual o superior al efecto fisiológico de 20, 50, 60, 75, 80, 100, 150, 200, 250 o más mg de compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos solos o en combinación con vitaminas (IV, V, VI y/o VII) por 100 a 500 kcal. La frase "cantidad total de compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos solos o en combinación con vitaminas (IV, V, VI y/o VII)" se refiere a la cantidad total de compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos solos o en combinación con vitaminas (IV, V, VI y/o VII) presentes en la forma de dosificación única.

En diversas realizaciones, un nutracéutico que comprende compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos solos o en combinación con vitaminas (IV, V, VI y/o VII) puede ser cualquier variedad de comida o bebida. Por ejemplo, los nutracéuticos pueden incluir bebidas tales como bebidas nutritivas, bebidas dietéticas (p. ej., Slimfast™, Boost™ y similares) así como bebidas deportivas, herbales y otras bebidas enriquecidas. Además, los nutracéuticos pueden incluir alimentos destinados al consumo humano o animal, tales como productos horneados, por ejemplo, pan, obleas, galletas, galletas saladas, pretzels, pizza y panecillos, cereales para el desayuno listos para comer, cereales calientes, productos de pasta, snacks tales como snacks de frutas, snacks salados, snacks de cereales, barritas nutritivas y palomitas de maíz para microondas, productos lácteos tales como yogur, queso y helado, productos dulces tales como caramelos duros, caramelos blandos y chocolate, bebidas, alimentos para animales, alimentos para mascotas tales como alimentos para perros y alimentos para gatos, alimentos de acuicultura tales como alimentos para peces y camarones, y alimentos para fines especiales tales como alimentos para bebés, fórmulas para bebés, comida de hospital, comida médica, comida para deportistas, comida de alto rendimiento o barritas nutritivas, o alimentos enriquecidos, premezclas de comida o mezclas de alimentos para uso en el hogar o en el servicio de alimentos, tales como premezclas para sopas o salsas, mezclas para postres, mezclas para cenas, mezclas para hornear tales como mezclas para pan, mezclas para pasteles y flores para hornear. En determinadas realizaciones, el alimento o bebida no incluye uno o más de uvas, moras, arándanos, frambuesas, cacahuetes, leche, levadura o extractos de los mismos.

Las composiciones útiles pueden incluir uno o más compuestos seleccionados entre compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos solos o en combinación con vitaminas (IV, V, VI y/o VII).

Se contemplan formulaciones orales de derivados del NR (I), o NAR (II) y/o NMN (III), o derivados de los mismos. Las dosis terapéuticas útiles de uno o más compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos pueden variar, pero no se limitan a, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10.000 mg en un individuo humano. Otro intervalo de dosis adecuado es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg. Otro intervalo de dosis adecuado es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg. Otro intervalo de dosis adecuado es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg. Pueden formularse compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos por vía oral o tópica como una composición farmacéutica o nutracéutica, que incluye un vehículo farmacéutica o nutracéuticamente aceptable, respectivamente. En una realización de una composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos para su uso, un nivel adecuado de uno o más compuestos puede variar de aproximadamente el 0,01 % en peso a aproximadamente el 50 % en peso, en base al peso total de la composición. En otra realización de una composición farmacéutica que contiene compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos para su uso, un nivel adecuado de uno o más compuestos puede variar de aproximadamente el 0,1 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso, en base al peso total de la composición.

Ejemplos de fuentes de grasa adecuadas incluyen típicamente aceite de cártamo alto en oleico, aceite de soja, aceite de coco fraccionado (triglicéridos de cadena media, aceite MCT), aceite de girasol alto en oleico, aceite de maíz, aceite de colza, aceites de coco, palma y palmiste, aceite marino, aceite de semilla de algodón aceite, aceite de nuez, aceite de germen de trigo, aceite de sésamo, aceite de hígado de bacalao y aceite de cacahuete. Puede utilizarse cualquiera de las grasas enumeradas anteriormente individualmente, o cualquier combinación de las mismas, según corresponda. Otras grasas adecuadas serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia.

Las fórmulas nutricionales para su uso en los métodos de la presente divulgación pueden envasarse y sellarse en envases de un solo uso o de múltiples usos, y luego almacenarse en condiciones ambientales hasta aproximadamente 36 meses o más, más típicamente de aproximadamente 12 a aproximadamente 24 meses. En el caso de envases de usos múltiples, estos paquetes pueden abrirse y luego cubrirse para su uso repetido por parte del usuario final, siempre que el paquete cubierto se almacene en condiciones ambientales (p. ej., evitar temperaturas extremas) y el contenido se use dentro de aproximadamente un mes.

Son conocidas en la técnica composiciones de formulaciones orales útiles para entregar una composición de suplemento dietético que comprende compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de las mismas solas o en combinación con vitaminas (IV, V, VI y/o VII) que son apetecibles para los mamíferos (p. ej., seres humanos). La composición de suplemento dietético infantil útil para la entrega que comprende compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de la misma, sola o en combinación con vitaminas (IV, V, VI y/o VII) se puede administrar por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible asimilable, o se puede encerrar en cápsulas de gelatina dura o blanda, o se puede comprimir en pastillas, o se puede incorporar directamente con el alimento de la dieta. Para administración por vía oral, la composición dietética que comprende compuestos de nicotinilo (Ia, I-Ha, IIa y/o II-Hc) o sales de los mismos solos o en combinación con vitaminas (IV, V, VI y/o VII) puede incorporarse con un excipiente y usarse en forma de pastillas ingeribles, pastillas bucales, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Las pastillas, comprimidos, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente: un aglutinante tal como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y se puede añadir un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina o un agente saborizante tal como menta, aceite de gaulteria o sabor de cereza. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido. Pueden estar presentes diversos otros materiales como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las pastillas, píldoras o cápsulas se pueden recubrir con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y saborizante tal como sabor de cereza o naranja. Las emulsiones de aceite en agua pueden ser más adecuadas para su uso oral en bebés o niños porque son mezclables en agua y, por lo tanto, se enmascara su oleosidad. Dichas emulsiones son bien conocidas en las ciencias farmacéuticas.

Ejemplo A

Materiales y métodos Cultivo de células HeLa

Se cultivaron células HeLa (pases 5-9) en un medio de cultivo celular DMEM con suero al 10 % y se sembraron en placas de 6 pocillos con una densidad de 3x105 células por pocillo que contenían 1 ml de medio de cultivo durante la noche. Los pocillos se aspiraron, se lavaron con PBS y se añadieron 2 ml de medio de cultivo celular fresco. A cada pocillo se añadieron 2 μL de una solución l0o mM recién preparada del correspondiente precursor de NAD+ (un compuesto de ensayo de ribósido de nicotinilo) en agua para dar una concentración final de 100 μM por pocillo y, a continuación, se incubó durante 24 horas a 37 °C. Se aspiró el medio y se lavaron los pocillos con PBS, y para cada condición se aislaron 1 x105 células y se analizaron usando un kit de ensayo de NAD+/NADH EnzyChrom™ (E2ND-100) siguiendo el protocolo del fabricante (BioAssay Systems, Hayward, California). Este ensayo estándar proporciona una determinación colorimétrica cuantitativa de NAD+/NADH a 565 nm.

Tabla 1

En la Tabla 1, los compuestos de ensayo son como se definen anteriormente, mientras que el término "cíclico" se refiere a 2',3'-diacetil-5'-nicotinoil ribolactona, que es un precursor del ácido 1-(2',3'-diacetil-beta-D-ribofuranosil)-nicotínico tras la apertura del anillo de lactona; la hidrólisis adicional de la esterasa proporciona NAR. Otro derivado cíclico útil es el análogo reducido 2',3'-diacetil-5'-(1,4-dihidronicotinoil) ribolactona, que es un precursor del ácido 1-(2',3'-diacetil-beta-D-ribofuranosil)-1,4,-dihidronicotínico tras la apertura del anillo de lactona; la hidrólisis adicional de la esterasa proporciona NARH.

Resultado y análisis

Como se muestra en la Tabla 1, cada uno de los derivados del nicotinilo demostró un aumento profundo y reproducible en comparación con el control (contenido de NAD en las células medido en ausencia del compuesto de tratamiento).

Además, la figura 9 presenta los mismos datos como un aumento multiplicativo de NAD en comparación con el control. La figura 8 presenta una medición de los valores absolutos de NAD (j M) en células HeLa (n=4) cultivadas en medio de crecimiento complementado con 100 j M del precursor de NAD+ correspondiente (compuesto de ensayo de ribósido de nicotinilo) durante 24 horas, en comparación con el control (contenido de NAD en las células medido en ausencia del compuesto de tratamiento). Se determinó un valor de control para cada conjunto de datos replicado.

Ejemplo B

Materiales y métodos Cultivo de células HepG2

Se cultivaron células HepG2 (pases 5-10) en un medio de cultivo celular EMEM con suero FBS al 10 % y penstrip al 1 %. Las células se sembraron en placas de cultivo de tejidos de 6 pocillos Corning (REF 353046) con tapa de baja evaporación de fondo plano. Se incubó una densidad de 3x105 células por pocillo que contenían 1 ml de medio de cultivo durante 24 horas a 37 °C durante la noche. Los pocillos se aspiraron, se lavaron con PBS y se añadieron 2 ml de medio de cultivo celular fresco. Cada pocillo tenía 2 ^jL de una solución 100 mM recién preparada del precursor de NAD+ correspondiente (compuesto de ensayo de ribósido de nicotinilo) en agua para dar una concentración final de 100 ^jM por pocillo y se incubó durante 24 horas a 37 °C. Se aspiró el medio y se lavaron los pocillos con PBS, y para cada condición, se aislaron 1 x105 las células y se analizaron usando un kit de ensayo de NAD+/NADH EnzyChrom™ (E2ND-100) (número de lote BH01A04) siguiendo el protocolo del fabricante (BioAssay Systems, Hayward, California).

Resultado y análisis

Como se muestra en la figura 10, varios de los derivados del nicotinilo demostraron un aumento profundo y reproducible en comparación con el control (contenido de NAD en las células medido en ausencia del compuesto de tratamiento). La figura 10 presenta una medición de los valores absolutos de NAD (^jM) en células HepG2 cultivadas en medio de crecimiento complementado con 100 j M del precursor de NAD+ correspondiente (compuesto de ensayo de ribósido de nicotinilo) durante 24 horas, en comparación con el control (contenido de NAD en las células medido en ausencia del compuesto de tratamiento). Se determinó un valor de control para cada conjunto de datos replicado. El uso de los términos "un/a", "el/la" y referencias similares en el contexto de la descripción de la presente invención reivindicada (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) debe interpretarse para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente. La enumeración de intervalos de valores en el presente documento tiene la intención de servir meramente como un método abreviado de referirse individualmente a cada valor separado que se encuentra dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario en el presente documento, y cada valor separado se incorpora a la memoria descriptiva como si se mencionara individualmente en el presente documento. El uso del término "aproximadamente" pretende describir valores por encima o por debajo del valor indicado en un intervalo de aprox. ±10 %; en otras realizaciones, los valores pueden variar por encima o por debajo del valor indicado en un intervalo de aprox. ±5 %; en otras realizaciones, los valores pueden variar por encima o por debajo del valor indicado en un intervalo de aprox. ±2 %; en otras realizaciones, los valores pueden variar por encima o por debajo del valor indicado en un intervalo de aprox. ±1 %. Los intervalos anteriores están destinados a aclararse por el contexto, y no implican ninguna limitación adicional. Todos los métodos descritos en el presente documento se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente. La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I-Ha), o una sal o solvato del mismo:

R⁷y R⁸se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NHR', alquilo de C¹-C⁸, cicloalquilo de C³-C⁸, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilo(alquilo de C¹-C⁴) y heterociclo(alquilo de C¹-C⁴);

o bien

un compuesto de la fórmula (II-Hc), o una sal o solvato del mismo

y en el que R¹se selecciona entre hidrógeno y alquilo de C¹-C⁴;

para su uso en un método para tratar y/o prevenir síntomas, enfermedades, trastornos o condiciones asociadas con o que tienen etiologías que implican la carencia de vitamina B3, seleccionadas entre indigestión, fatiga, aftas, vómitos, mala circulación, ardor en la boca, inflamación y enrojecimiento de la lengua, depresión, pelagra, síndrome de Cockayne, síndrome de Neill-Dingwall y progeria, en un sujeto mamífero, que comprende administrar por vía oral al mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula (I-Ha) o compuesto de la fórmula (II-Hc), o una sal o solvato de los mismos.

2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula (II-Hc) es ácido 1-(beta-D-ribofuranosil)-1,4-dihidronicotínico (NARH) o ácido 1-(2',3',5'-triacetilbeta-D-ribofuranosil)-1,4-dihidronicotínico (NARH-TA).

3. Un compuesto de la fórmula (la), o una sal o solvato del mismo:

siempre que R⁶, R⁷y R⁸no sean todos simultáneamente hidrógeno; o bien

un compuesto de la fórmula (IIa), o una sal o solvato del mismo:

y en el que R¹se selecciona entre hidrógeno y alquilo de C¹-C⁴;

siempre que R¹, R⁶, R⁷y R⁸no sean todos simultáneamente hidrógeno;

4. El compuesto para su uso según la reivindicación 3, en el que el compuesto de la fórmula (IIa) es ácido 1-(2',3',5'-triacetil-beta-D-ribofuranosil)-nicotínico (NARTA).

5. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula (I-Ha) es 1-(beta-D-ribofuranosil)-1,4-dihidronicotinamida (NRH) o 1 -(2',3',5'-triacetilbeta-D-ribofuranosil)-1,4-dihidronicotinamida (NRH-TA).

6. El compuesto para su uso según la reivindicación 3, en el que el compuesto de la fórmula (la) es 1-(2',3',5'-triacetil-beta-D-ribofuranosil)-nicotinamida (NRTA), o una sal o solvato del mismo.