CN114423439A - Nmn用于预防和/或治疗疼痛的用途及相应组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及烟酰胺单核苷酸、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐用于预防和/或治疗疼痛、尤其是伤害感受性疼痛；本发明还涉及包含其的组合物。

Description

NMN用于预防和/或治疗疼痛的用途及相应组合物

发明领域

本发明涉及烟酰胺单核苷酸(NMN)、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防疼痛、特别是伤害感受性疼痛的用途。本发明还涉及包含NMN、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗和/或预防疼痛、特别是伤害感受性疼痛。

背景技术

疼痛既可以是一种症状，也可以是一种疾病。国际疼痛研究协会(IASP)将疼痛定义为“与实际或潜在组织损伤相关或类似的不愉快的感觉和情绪体验”(参见2017年12月14日的更新版本中以下链接中的定义：https://www.iasp-pain.org/Education/ Content.aspx？ItemNumber＝1698&navItemNumber＝576#Pai)。疼痛是由神经系统处理的信息。

哺乳动物如人类的神经系统有两个主要部分：

-中枢神经系统由脑(脑髓)、脑干、小脑和脊髓组成。中枢神经系统的作用是接收、记录并理解来自周围神经系统的信号；以及

-周围神经系统由颅神经和脊神经组成，与中枢神经系统及其相应的末端相连。周围神经系统的作用是(i)将外周敏感性和疼痛受体接收到的信息传输到中枢神经系统，以及(ii)将中枢神经系统发送的指令具体传输到肌肉。

疼痛是一种复杂的现象，因此可以不同方式进行分类。有三个主要类别的疼痛：伤害感受性疼痛(nociceptive pain)、神经性疼痛和中枢性疼痛(也称为中枢敏感性)。

伤害感受性疼痛或外周疼痛是由伤害感受器的激活引起的。伤害感受器是位于神经纤维末端的受体。在伤害感受性疼痛的情况下，神经系统不受影响。伤害感受性疼痛可能由各种不同的刺激引起，如机械刺激、热刺激、化学刺激、炎性疾病或传染病。可以引用的伤害感受性疼痛的示例是由于皮肤灼伤引起的疼痛。

神经性疼痛是由周围神经系统的神经损伤引起的。可以引用的示例是糖尿病神经性疼痛。

中枢性疼痛是由于中枢神经系统的疼痛处理中断所致。可以引用的示例包括纤维肌痛或幻肢疼痛。

相比之下，偏头痛是一种不同于上述三个类别的疼痛，因此目前它是一个独立的类别。

还应澄清的是，这些类别的疼痛并非相互排斥，患者可能会同时经历各种不同类别的疼痛。事实上，如果发生重大损伤、癌症或传染病，病变可能会延伸到存在于器官中的组织和神经。

伤害感受性疼痛通常很容易对传统镇痛治疗产生响应。世界卫生组织基于镇痛剂的效力将其分为三个类别。用于减轻疼痛的物质被归类为镇痛剂。

I类镇痛物质用于治疗轻度至中度疼痛，包括：阿司匹林(aspirin)、扑热息痛(paracetamol)和非甾体抗炎药(NSAID)，如布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、阿明洛芬(alminoprofen)、乙酰氯芬酸(aceclofenac)、甲灭酸(mefenamic acid)、尼氟灭酸(niflumic acid)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、塞来昔布(celecoxib)、右旋酮洛芬(dexketoprofen)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、依托考昔(etoricoxib)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、消炎痛(indomethacin)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、吡罗昔康(piroxicam)、苏灵大(sulindac)和替诺西康(tenoxicam)。NSAID被称为非甾体抗炎药，是为了区别于甾体抗炎药或皮质类固醇，皮质类固醇来源于皮质醇，皮质醇是应激反应期间释放的激素之一。作为皮质类固醇的示例，可提及倍他米松(betamethasone)、环丙沙星(ciprofloxacin)、可的伐唑(cortivazol)、地塞米松(dexamethasone)、氟氢可的松(fludrocortisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、泼尼松龙(prednisolone)和曲安西龙(triamcinolone)。

II类镇痛物质用于治疗中度或重度疼痛，或I类镇痛剂不能充分缓解的疼痛；其包括可待因(codeine)、二氢可待因(dihydrocodeine)和曲马多(tramadol)，单独使用或与阿司匹林或扑热息痛组合使用。

III类镇痛物质用于治疗对其他镇痛剂有抗性的重度疼痛，包括吗啡和其他鸦片衍生物，如丁丙诺啡(buprenorphine)、芬太尼(fentanyl)、氢吗啡酮(hydromorphone)、纳布啡(nalbuphine)、羟考酮(oxycodone)和哌替啶(pethidine)。

然而，不是所有这些治疗都没有不良副作用。例如，NSAID的使用可能会导致各种不良反应，如出血、哮喘、肾脏问题以及更常见的胃疾病和溃疡。扑热息痛可能导致肝毒性。阿司匹林会使血液变稀并攻击胃。皮质类固醇会导致体重增加、免疫防御能力减弱、骨骼变弱，以及导致其有效性降低的皮质类固醇依赖。可待因(codeine)、二氢可待因(dihydrocodeine)和曲马多(tramadol)会引起各种不良反应，其中最常见的是恶心、呕吐、便秘、嗜睡和药物依赖。至于吗啡和鸦片衍生物，其会引起严重的不良反应，尤其是身体和心理依赖的高风险。此外，过量的吗啡会阻塞呼吸肌，并且可能会致命。

最后，某些患者可能会出现对常规镇痛剂过敏。

因此，需要开发用于治疗和/或预防疼痛的新型组合物，以减少现有技术镇痛剂的缺点。

发明概述

由于烟酰胺单核苷酸(NMN)及包含其的组合物用于预防和/或治疗疼痛，这些目标得以实现。

本发明涉及烟酰胺单核苷酸(NMN)、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗疼痛。

有利的是，NMN的使用量包括0.01毫克/千克/天至1000毫克/千克/天，优选1毫克/千克/天至100毫克/千克/天，更优选5毫克/千克/天至50毫克/千克/天，更优选10毫克/千克/天至20毫克/千克/天。

在一个实施方式中，NMN衍生物选自：α-烟酰胺单核苷酸(α-NMN)、二氢烟酰胺单核苷酸(表示为NMN-H)、具有式(I)的化合物或其立体异构体、其盐、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的晶体：

[式1]

其中：

-X选自：O、CH₂、S、Se、CHF、CF₂和C＝CH₂；

-R₁选自H、叠氮基、氰基、(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)硫代烷基、(C₁-C₈)杂烷基和OR；其中，R选自H和(C₁-C₈)烷基；

-R₂、R₃、R₄和R₅彼此独立地选自：H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、(C₁-C₁₂)烷基、(C₁-C₁₂)硫代烷基、(C₁-C₁₂)杂烷基、(C₁-C₁₂)卤代烷基和OR；其中，R选自H、(C₁-C₁₂)烷基、C(O)(C₁-C₁₂)烷基、C(O)NH(C₁-C₁₂)烷基、C(O)O(C₁-C₁₂)烷基、C(O)芳基、C(O)(C₁-C₁₂)烷基芳基、C(O)NH(C₁-C₁₂)烷基芳基、C(O)O(C₁-C₁₂)烷基芳基和C(O)CHR_AANH₂；其中R_AA是选自蛋白原性氨基酸的侧链；

-R₆选自H、叠氮基、氰基、(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)硫代烷基、(C₁-C₈)杂烷基和OR；其中，R选自H和(C₁-C₈)烷基；

-R₇选自H,P(O)R₉R₁₀和P(S)R₉R₁₀；其中，

-R₉和R₁₀彼此独立地选自：OH、OR₁₁、NHR₁₃、NR₁₃R₁₄、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、(C₃-C₁₀)环烷基、(C₅-C₁₂)芳基、(C₁-C₈)烷基芳基、(C₁-C₈)芳基烷基、(C₁-C₈)杂烷基、(C₁-C₈)杂环烷基、杂芳基和NHCHR_AR_A′C(O)R₁₂；其中：

-R₁₁选自下组：(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₁₀)环烷基、(C₅-C₁₈)芳基、(C₁-C₁₀)烷基芳基、取代的(C₅-C₁₂)芳基、(C₁-C₁₀)杂烷基、(C₃-C₁₀)杂环烷基、(C₁-C₁₀)卤代烷基、杂芳基、-(CH₂)_nC(O)(C₁-C₁₅)烷基、-(CH₂)_nOC(O)(C₁-C₁₅)烷基、-(CH₂)_nOC(O)O(C₁-C₁₅)烷基、-(CH₂)_nSC(O)(C₁-C₁₅)烷基、-(CH₂)_nC(O)O(C₁-C₁₅)烷基和-(CH₂)_nC(O)O(C₁-C₁₅)烷基芳基；其中n是选自1至8的整数；P(O)(OH)OP(O)(OH)₂；卤素、硝基、氰基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-N(R_11a)₂、C₁-C₆酰氨基、-COR_11b、-O COR_11b；NHSO₂(C₁-C₆烷基)、-SO₂N(R_11a)₂SO₂；其中，各R_11a独立地选自：H和(C₁-C₆)烷基，并且R_11b独立地选自OH、C₁-C₆烷氧基、NH₂、NH(C₁-C₆烷基)或N(C₁-C₆烷基)₂；

-R₁₂选自H、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₁-C₁₀卤代烷基、C_3-C₁₀环烷基、C_3-C₁₀杂环烷基、C₅-C₁₈芳基、C₁-C₄烷基芳基和C₅-C₁₂杂芳基；其中，所述芳基或杂芳基任选地被选自下组的一个或两个基团取代：卤素、三氟甲基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和氰基；并且

-R_A和R_A'独立地选自：H、(C_1-C₁₀)烷基、(C₂-C₁₀)烯基、(C₂-C₁₀)炔基、(C_3-C₁₀)环烷基、(C₁-C₁₀)硫代烷基、(C_1-C₁₀)羟烷基、(C₁-C₁₀)烷基芳基和(C₅-C₁₂)芳基、(C_3-C₁₀)杂环烷基、杂芳基、-(CH₂)₃NHC(＝NH)NH₂、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、和选自蛋白源性氨基酸或非蛋白源性氨基酸的侧链；其中，所述芳基任选地被选自下组的基团取代：羟基、(C₁-C₁₀)烷基、(C₆-C₁)烷氧基、卤素、硝基和氰基；或

-R₉和R₁₀与与其连接的磷原子一起形成6元环，其中，–R₉-R₁₀-表示–CH₂-CH₂-CHR-；其中R选自：H、(C₅-C₆)芳基和(C₅-C₆)杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地用卤素、三氟甲基、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基和氰基取代；或者

R₉和R₁₀与与其连接的磷原子一起形成6元环，其中，–R₉-R₁₀-表示–O-CH₂-CH₂-CHR-O-；其中R选自：H、(C₅-C₆)芳基和(C₅-C₆)杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地用卤素、三氟甲基、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基和氰基取代；

-R₈选自H、OR、NHR₁₃、NR₁₃R₁₄、NH-NHR₁₃、SH、CN、N₃和卤素；其中R₁₃和R₁₄彼此独立地选自：H，(C₁-C₈)烷基，(C₁-C₈)烷基芳基，和-CR_BR_C-C(O)-OR_D，其中，R_B和R_C独立地是氢原子、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、苄基、吲哚基、或咪唑基；其中，(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)烷氧基可以任选地且彼此独立地用如下中的一个或多个取代：卤素、氨基、酰氨基、胍基、羟基、硫醇或羧基，并且苄基基团任选地被一个或多个卤素或羟基取代；或者R_B和R_C与与其所连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个卤素、氨基、酰氨基、胍基、羟基、硫醇和羧基取代的C₃-C₆环烷基；并且R_D是氢、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、或(C₃-C₆)环烷基；

-Y选自CH、CH₂、C(CH₃)₂和CCH₃；

-

表示沿着Y的单键或双键；并且

-

表示α或β端基差向异构体，这取决于R₁的位置；

或其立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或晶体；

或

具有式(II)的化合物或其立体异构体、其盐、其水合物、其溶剂化物或其晶体：

[式2]

其中，

X'₁和X'₂独立地选自：O、CH₂、S、Se、CHF、CF₂和C＝CH₂；

R'₁和R'₁₃独立地选自：H、叠氮基、氰基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈硫代烷基、C₁-C8杂烷基和OR；其中，R选自H和C₁-C₈烷基；

R'₂、R'₃、R'₄、R'₅、R'₉、R'₁₀、R'₁₁、R'₁₂彼此独立地选自：H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂硫代烷基、C₁-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基和OR；其中，R可以选自H、C₁-C₁₂烷基、C(O)(C₁-C₁₂)烷基、C(O)NH(C₁-C₁₂)烷基、C(O)O(C₁-C₁₂)烷基、C(O)芳基、C(O)(C₁-C₁₂)芳基、C(O)NH(C₁-C₁₂)烷基芳基、C(O)O(C₁-C₁₂)烷基芳基或C(O)CHR_AANH₂；其中R_AA是选自蛋白原性氨基酸的侧链；

R'₆和R'₈独立地选自：H、叠氮基、氰基、C₁-C₈烷基和OR；其中，R选自H和C₁-C₈烷基；

R'₇和R'₁₄独立地选自：H、OR、NHR、NRR'、NH-NHR、SH、CN、N₃和卤素；其中，R和R'独立地选自：H和(C₁-C₈)烷基芳基；

Y'₁和Y'₂独立地选自：CH、CH₂、C(CH₃)₂或CCH₃；

M'选自：H或合适的抗衡离子；

表示单键或双键，取决于Y'₁和Y'₂；并且

表示α或β端基差向异构体，取决于R'₁和R'₁₃的位置；

以及它们的组合。

在优选的第一实施方式中，药学上可接受的衍生物是具有式(I)的化合物。

在第一实施方式的一个变体中，X表示O。

在第一实施方式的一个变体中，R₁和R₆各自彼此独立地表示H。

在第一实施方式的一个变体中，R₂、R₃、R₄和R₅各自彼此独立地表示H或OH。

在第一实施方式的一个变体中，Y表示CH。

在第一实施方式的一个变体中，Y表示CH₂。

在第一实施方式的一个变体中，R₇表示H。

在第一实施方式的一个变体中，R₇表示P(O)(OH)₂。

在第一实施方式的一个变体中，

X表示O；并且/或者

R₁和R₆各自独立地表示H；并且/或者

R₂、R₃、R₄和R₅各自独立地表示H，或者R₂、R₃、R₄和R₅各自独立地表示OH；并且/或者

Y表示CH或CH₂；并且/或者

R₇表示P(O)R₉R₁₀，其中，R₉和R₁₀独立地选自：OH、OR₁₁、NHR₁₃、NR₁₃R₁₄、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₂芳基、C₁-C8芳基烷基、C₁-C₈烷基芳基、C₁-C₈杂烷基、C₁-C₈杂环烷基、杂芳基和NHCR_AR_A'C(O)R₁₂。

在第一实施方式的一个特别优选的变体中，本发明的化合物选自具有式I-A至I-H的化合物：

[表1]

在优选的第二实施方式中，药学上可接受的衍生物是具有式(II)的化合物。

在第二实施方式的一个变体中，X'1和X'2各自独立地表示O。

在第二实施方式的一个变体中，R′7和R′14各自独立地表示NH₂。

在第二实施方式的一个变体中，R′1和/或R′13各自独立地表示H。

在第二实施方式的一个变体中，R′6和/或R′8各自独立地表示H。

在第二实施方式的一个变体中，R’2、R’3、R’4、R’5、R’9、R’10、R’11和R′12各自独立地表示H。

在第二实施方式的一个变体中，R’2、R’3、R’4、R’5、R’9、R’10、R’11各自独立地表示OH。

在第二实施方式的一个变体中，Y'1和Y'2各自独立地表示CH。

在第二实施方式的一个变体中，Y'1和Y'2各自独立地表示CH2。

在第二实施方式的一个变体中，本发明的化合物选自具有式II-A至II-F的化合物：

[表2]

在优选的第一实施方式的一个变体中，药学上可接受的衍生物是具有下式的α-NMN：

[式3]

在优选的第四实施方式中，药学上可接受的衍生物是NMN-H：

[式4]

有利的是，药学上可接受的前体是烟酰胺核糖甙(表示为NR)：

[式5]

或具有下式的二氢烟酰胺核糖甙(表示为-NR-H)：

[式6]

有利的是，烟酰胺单核苷酸(NMN)、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐可以通过多种途径给予：口服、眼睛、舌下、肠胃外、经皮、阴道、硬膜外、膀胱内、直肠或吸入。

优选地，NMN、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐通过口服或肠胃外途径给予。

有利地，NMN、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐用于治疗和/或预防哺乳类动物(优选人类)的疼痛。

在一个优选实施方式中，疼痛是伤害感受性疼痛。

在一个优选实施方式中，疼痛不是神经性疼痛。

有利地，使用NMN、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐，以降低触摸痛(allodynia)。

有利地，使用NMN、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐，以降低痛觉过敏。

有利地，疼痛是内脏疼痛。

有利地，疼痛是泌尿系统(或泌尿生殖系统)中的疼痛。

有利地，疼痛是由尿路感染引起的疼痛。

有利地，NMN、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐与至少一种其它治疗剂组合使用。

有利地，至少一种额外的治疗剂选自：抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂及它们的组合。

有利地，至少一种治疗剂是镇痛剂。

有利地，镇痛剂选自：扑热息痛(paracetamol)、阿司匹林(aspirin)、非甾体抗炎药、可的松(cortisone)衍生物以及它们的组合。

有利地，非甾体抗炎药选自：布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、阿明洛芬(alminoprofen)、乙酰氯芬酸(aceclofenac)、甲灭酸(mefenamicacid)、尼氟灭酸(niflumic acid)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、塞来昔布(celecoxib)、右旋酮洛芬(dexketoprofen)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、依托考昔(etoricoxib)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、消炎痛(indomethacin)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、吡罗昔康(piroxicam)、苏灵大(sulindac)、替诺西康(tenoxicam)以及它们的组合。

有利地，可的松(cortisone)衍生物选自：倍他米松(betamethasone)、环丙沙星(ciprofloxacin)、可的伐唑(cortivazol)、地塞米松(dexamethasone)、氟氢可的松(fludrocortisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、泼尼松龙(prednisolone)和曲安西龙(triamcinolone)以及它们的组合。

有利地，镇痛剂选自：可待因(codeine)、二氢可待因(dihydrocodeine)、曲马多(tramadol)及它们的组合。

有利地，镇痛剂选自：吗啡、丁丙诺啡(buprenorphine)、芬太尼(fentanyl)、氢吗啡酮(hydromorphone)、纳布啡(nalbuphine)、羟考酮(oxycodone)、哌替啶(pethidine)及它们的组合。

本发明还涉及包含如上所述的烟酰胺单核苷酸、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物，用于预防和/或治疗疼痛。

有利的是，根据本发明的组合物为片剂、胶囊、小袋、颗粒、软胶囊、锭剂、冻干剂、悬浮剂、凝胶、糖浆、溶液、水/油乳液、油/水乳液、油、霜、乳、喷雾剂、软膏、安瓿瓶、栓剂、滴眼液、阴道胚珠、阴道胶囊、吸入液体、干粉吸入器、增压计量剂量吸入器的形式。

优选地，根据本发明的组合物是肠溶(gastro-resistant)胶囊或舌下片剂的形式。

有利地，根据本发明的组合物是药物组合物。

有利地，根据本发明的组合物是膳食补充剂。

本发明还涉及包含如上所述的烟酰胺单核苷酸、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐、至少一种药学上可接受的赋形剂以及至少一种其它治疗剂的组合物，用于预防和/或治疗疼痛。

定义

在本发明中，以下术语具有以下含义。

除非另有说明，本文中未明确定义的取代基的命名法通过对官能团的末端部分进行命名，随后接近连接点的相邻官能团进行命名来实现。

“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有式CnH2n+1的烃基，其中n是大于或等于1的数字。通常，本发明的烷基包含1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子，甚至更优选1-2个碳原子。烷基可以是直链或支化的，并且可以如本发明所述进行取代。适用于实施本发明的目的的烷基可以选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；戊基及其异构体，如正戊基和异戊基；己基及其异构体，如正己基和异己基；庚基及其异构体(例如正庚基、异庚基)；辛基及其异构体(例如正辛基、异辛基)；壬基及其异构体(例如正壬基、异壬基)；癸基及其异构体(例如正癸基、异癸基)；十一烷基及其异构体；十二烷基及其异构体。优选地，烷基可以选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。饱和的支化烷基可以选自但不限于：异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基、2,3-二甲基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基戊基、3,3-二甲基己基，4,4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基和3,3-二乙基己基。优选的烷基为如下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。Cx-Cy烷基指含有x至y个碳原子的烷基。

当后缀“烯”(ene)(“亚烷基”)与烷基结合使用时，其表示本文定义的烷基具有两个单键作为与其它基团的连接点。术语“亚烷基”包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、亚丙基、乙基亚乙基和1,2-二甲基亚乙基。

本文所用的术语“烯基”是指不饱和烃基，其可以是直链的或支化的，包含一个或多个碳碳双键。合适的烯基包含2-12个碳原子，优选2-8个碳原子，甚至更优选2-6个碳原子。烯基的示例为乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基及其异构体、2-己烯基及其异构体、2,4-戊二烯基和其他类似基团。

本文使用的术语“炔基”是指一类一价不饱和烃基，其中，不饱和是由一个或多个碳碳三键的存在导致的。炔基通常且优选具有与上文所述烯基相同数量的碳原子。炔基的一些示例包括但不限于：乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及其异构体、2-己炔基及其异构体等。

“烷氧基”是指上文定义的烷基，其通过氧原子与另一部分连接。烷氧基的示例包括如下基团：甲氧基、异丙氧基、乙氧基、叔丁氧基等。烷氧基可以是由一个或多个取代基任选取代的。本发明化合物中所含的烷氧基可以任选地通过增溶基团取代。

本文所用的“芳基”是指具有单环(例如苯基)或稠合在一起(例如萘基)或共价结合的多个芳环的多不饱和芳香烃基团，其通常包含5至18个原子，优选5至12个原子，更优选为6至10个原子，其中至少一个环是芳族的。芳环可任选地包括与其稠合的一个或两个其它环(环烷基、杂环基或杂芳基)。芳基还意图包括本文所列的碳环体系的部分氢化衍生物。芳基的示例包括：苯基、联苯基、亚联苯基、5-或6-萘满基(tetralinyl)；萘-1-基或萘-2-基；4-茚基、5-茚基、6-茚基或7-茚基；1-苊烯基、2-苊烯基、3-苊烯基、4-苊烯基或5-苊烯基(acenaphthylenyl)；3-苊基、4-苊基或5-苊基(acenaphthenyl)；1-并环戊二烯基或2-并环戊二烯基；4-茚满基或5-茚满基；5-四氢萘基、6-四氢萘基、7-四氢萘基或8-四氢萘基；1,2,3,4-四氢萘基；1,4-二氢萘基；1-芘基、2-芘基、3-芘基、4-芘基或5-芘基。

当芳基中的至少一个碳原子被杂原子取代时，所得环在本文中被称为“杂芳”环。

“烷基芳基”是指被烷基取代的芳基。

“氨基酸”是指α-氨基羧酸，也就是说，包含羧酸官能团和位于羧酸基团α位的氨基官能团的分子，例如蛋白原性氨基酸或非蛋白原性氨基酸。

“蛋白原性氨基酸”是指生物体内核糖体的信使RNA翻译期间掺入蛋白质的氨基酸，即丙氨酸(ALA)、精氨酸(ARG)、天冬酰胺(ASN)、天冬氨酸(ASP)、半胱氨酸(CYS)、谷氨酸(谷氨酸)(GLU)、谷氨酰胺(GLN)、甘氨酸(GLY)，组氨酸(HIS)、异亮氨酸(ILE)、亮氨酸(LEU)、赖氨酸(LYS)、蛋氨酸(MET)、苯丙氨酸(PHE)、脯氨酸(PRO)、吡咯赖氨酸(PYL)、硒代半胱氨酸(SEL)、丝氨酸(SER)、苏氨酸(THR)、色氨酸(TRP)、酪氨酸(TYR)或缬氨酸(VAL)。

本文所用的“非蛋白原性氨基酸”是指未自然编码或未在生物体遗传密码中发现的氨基酸。非限制性地，非蛋白原性氨基酸的一些示例为：鸟氨酸、瓜氨酸、精氨琥珀酸、高丝氨酸、高半胱氨酸、半胱氨酸亚磺酸、2-氨基粘酸、δ-氨基乙酰丙酸、β-丙氨酸、胱硫醚、γ-氨基丁酸、二羟基苯丙氨酸(DOPA)、5-羟基色氨酸、D-丝氨酸、鹅膏氨酸、α-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、D-亮氨酸、D-缬氨酸、D-丙氨酸和D-谷氨酸。

本文中使用的术语“环烷基”指具有1个或2个环结构的环烷基，即一价的饱和或不饱和烃基。术语“环烷基”包括单环或双环烃基。根据本发明，环烷基可以在环中包含3个或更多个碳原子，并且通常包含3至10个碳原子、更优选3至8个碳原子、甚至更优选3至6个碳原子。环烷基的示例包括但不限于：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，并且特别优选环丙基。

术语“药学上可接受的赋形剂”是指用作溶剂或稀释剂的惰性载体或载体物质，在其中配制和/或给予活性成分，并且当将其给予于动物(优选人类)时不会产生不良、过敏或其他反应。其包括所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂、吸收延迟剂和其它类似成分。对于人体给予，制剂必须符合监管机构(如美国食品和药物管理局(FDA)或欧洲药品管理局(EMA))所要求的无菌、常规安全性和纯度的具体标准。在本发明的含义内，“药学上可接受的赋形剂”包括所有药学上可接受的赋形剂以及所有药学上可接受的载体、稀释剂和/或佐剂。

“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团为氟和氯。

单独或组合的“卤代烷基”是指具有如上文所述含义的烷基基团，其中，一个或多个氢原子被上文所述的卤素取代。作为该类卤代烷基基团的示例，可以涉及以下基团：氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基及类似自由基。‘Cx-Cy卤代烷基’和‘Cx-Cy烷基’是指含有x至y个碳原子的烷基。优选的卤代烷基是二氟甲基和三氟甲基。

“杂烷基”是指上文所述的烷基，其中一个或多个碳原子被选自氧、氮和硫原子的杂原子取代。在杂烷基中，杂原子沿烷基链仅与碳原子键合，也就是说，各杂原子通过至少一个碳原子与每个其他杂原子分隔开。然而，氮杂原子和硫杂原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。杂烷基仅通过碳原子键合至另一基团或分子，也就是说，键合的原子并非选自杂烷基中所含的杂原子。

单独或作为另一基团一部分的本文所用术语“杂芳基”是指(但不限于)5至12个碳原子的芳环或含有稠合或共价键合的1个或2个环的环体系，其通常含有5个或6个原子，其中至少一个所述环为芳族的；其中一个或多个这些环中的一个或多个碳原子被氧、氮和/或硫原子取代，氮和硫杂原子可以任选地被氧化，氮杂原子可以任选地被季铵化。这些环可稠合成芳基、环烷基、杂芳基或杂环基环。非限制性地，该杂芳基的一些例子包括：呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、二噁英基(dioxinyl)、噻嗪基、三嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,2-苯并异噁唑基、2,1-苯并异噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并噁二唑基、2,1,3-苯并噁二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻唑基、噻吩吡啶基、嘌呤基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、6-氧代哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、6-氧代哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并二氧戊环基(1,3-benzodioxolyl)、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基。

当环烷基中的至少一个碳原子被杂原子取代时，所得环在本文中被称为“杂环烷基”或“杂环基”。

如本文中所用或作为另一基团一部分的术语“杂环基”、“杂环烷基”或“杂环”是指完全饱和或部分不饱和的非芳环基团(例如，3至7元单环、7至11元双环或含有总共3至10个环原子)，其在至少一个含有碳原子的环中含有至少一个杂原子。含杂原子的杂环基团的各环可具有1个、2个、3个或4个选自氮、氧和/或硫原子的杂原子，其中，氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。杂环基的任何一个碳原子都可以被含氧物(例如哌啶酮、吡咯烷酮)取代。杂环基团可以在价态允许的情况下连接至环中或环体系中的任意杂原子或碳原子。多环杂环的环可以通过一个或多个螺环原子稠合、桥接和/或连接。示例性杂环基团包括但不限于以下基团：氧杂环丁基(oxetanyl)、哌啶基、氮杂环丁基、2-咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、异噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基(thiazolidinyl)、异噻唑烷基、哌啶基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、2-氧代哌嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、四氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基、3-二氧戊环基(dioxolanyl)、1,4-二氧六环基(dioxanyl)、2,5-二氧咪唑烷基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯基、吲哚啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉-1-基、四氢异喹啉-2-基、四氢异喹啉-3-基、四氢异喹啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基亚砜、硫代吗啉-4-基砜、1,3-二氧戊环基、1,4-氧硫杂环己基(oxathianyl)、1H-吡咯嗪基(pyrrolizinyl)、四氢-1,1-二氧噻吩基、N-甲酰基哌嗪基和吗啉-4-基。

本文使用的术语“前体”还指具有式(I)或(II)的化合物的药学上可接受的衍生物，例如酯，其体内生物转化产物为活性药物。前体的特点是生物有效性(bioavailability)增加，并且容易在体内代谢成活性化合物。适用于本发明目的的前体具体包括：羧酸酯，尤其是烷基酯、芳基酯、酰氧基烷基酯和二氧杂环戊烯的羧酸酯；抗坏血酸酯。

“药学上可接受的”是指被批准的状态，或有可能被监管机构批准，或在公认药典中列出的用于动物、更优选用于人类。其可能与生物学上或其他方面不理想的物质有关；也就是说，可将该物质给予个体，而不会造成不利的生物效应或与含有其的组合物的组分之一有害/有毒的相互作用。优选地，“药学上可接受的”盐或赋形剂是指欧罗巴洲药典(称为“欧洲药典”)以及美国药典(英文称为《美利坚药典》(USP))批准的任何盐或赋形剂。

术语“活性成分”是指一种分子或物质，当给予对象时会减缓或停止疾病或病症的一个或多个症状的进展、加重或恶化；缓解疾病或病症的症状；治愈疾病或病症。根据这些实施方式之一，治疗成分是天然或合成的小分子。根据另一实施方式，治疗成分是生物分子，例如寡核苷酸、小干扰RNA(siRNA)、微RNA(miRNA)、DNA片段、适配体、抗体等。“药学上可接受的盐”包括这些所述盐的酸加成盐和碱加成盐。合适的酸加成盐由可形成无毒盐的酸形成。可以引用的示例包括：乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海本酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴化物/溴化物、氢碘化物/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘二甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、巴莫酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和辛诺福酸盐(salts of xinofoate)。合适的碱加成盐由可形成无毒盐的碱形成。例如，可提及以下形成的盐：铝、精氨酸、苄星青霉素、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇、2-(二乙氨基)乙醇、乙醇胺、吗啉、4-(2-羟乙基)吗啉和锌。还可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和化学钙盐。优选的药学上可接受的盐为盐酸盐/氯化物、溴化物/氢溴酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐。

药学上可接受的盐可以通过如下方法中的一个或多个方法制备：

i.使化合物与所需酸反应；

ii.使化合物与所需碱反应；

iii.在碱性或酸性条件下，从化合物的合适前体中去除酸不稳定或碱不稳定保护基团，或使用所需酸使合适环状前体(例如内酯或内酰胺)开环；或

iv.通过使初始盐与适当的酸反应或通过适当的离子交换柱，使化合物的一种盐转化为另一种盐。

所有这些反应通常都是在溶液中进行的。盐可以从溶液中沉淀出来，并且可以通过过滤收集，也可以通过蒸发溶剂回收。盐的电离程度可以从完全电离到几乎非电离不等。

本文中使用“溶剂化物”来描述包含本发明化合物和一个或多个药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子络合物。

术语“取代基”或“(被)取代(的)”表示化合物或基团上的氢自由基被任何所需基团取代，该基团在反应条件下以未保护形式基本稳定，或当其受到保护基团保护时基本稳定。优选的取代基的示例包括但不限于：卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；烯基；如上所述的炔基；羟基；烷氧基；硝基；硫醇；硫醚；亚胺；氰基；酰氨基；膦酸根(phosphonato)；磷化氢(phosphine)；羧基；硫代羰基；磺酰基；磺酰胺；酮；醛；酯；氧(-O)；卤代烷基(例如，三氟甲基)；环烷基，其可以是缩合环或非缩合环单环或多环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；或杂环烷基，其可以是稠环或非稠环单环或多环(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；稠合或非稠合单环或多环、芳基或杂芳基(例如芳基、杂芳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；稠合或非稠合单环或多环(例如芳基、杂芳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)、苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哌哒嗪基(pyridaziminyl)、哌哒嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；氨基(伯、仲或叔)；CO₂CH₃；CONH2；OCH₂CONH₂；NH2；SO₂NH₂；OCHF₂；FC₃；OCF₃；此外，这些基团还可以任选地被稠环桥或结构取代，例如-OCH₂O-。这些取代基可任选地进一步被选自这些基团的取代基取代。在某些表述中，术语“取代基”或形容词“取代(的)”是指选自下组的取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤代烷基、-C(O)NR₁₁R₁₂、-NR₁₃C(O)R₁₄、卤素、-OR₁₃、氰基、硝基、卤代烷氧基、-C(O)R₁₃、-NR₁₁R₁₂、-SR₁₃、-C(O)OR’₁₃、-OC(O)R₁₃、-NR₁₃C(O)NR₁₁R₁₂、-OC(O)NR₁₁R₁₂、-NR₁₃C(O)OR₁₄、-S(O)rR13、-NR₁₃S(O)rR₁₄、-OS(O)rR₁₄、S(O)rNR₁₁R₁₂、-O、-S和-NR₁₃，其中，r是1或2；对于各种情况，R₁₁和R₁₂独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，任选取代的芳烷基，或任选取代的杂芳烷基；或者R₁₁和R₁₂和与其连接的氮一起成为任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基；并且对于各种情况，R₁₃和R₁₄独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，任选取代芳烷基，或任选取代的杂芳烷基。在某些变体中，术语“取代基”或形容词“取代(的)”是指增溶基团(solubilising group.)。

术语“给予”或该术语的变体(例如，“给药”)是指在治疗或预防病症、症状或疾病的情况下，以单独或作为药学上可接受的组合物的一部分向将要接受活性成分的患者提供活性成分。

本文所用术语“治疗”、“治愈”和“医治”是指包括缓解、减轻或消除病症、疾病或与之相关的症状。

本发明中使用的术语“预防”、“阻止”和“防止”指的是一种用于以下目的的方法：延迟、阻止或预防病症、疾病或相关症状的发生；防止患者感染病症或疾病；或者降低患者感染特定疾病或病症的风险。

本文中不对称碳的键可用实心三角形

点三角形

或之字形线

表示。

发明详述

本发明的主题涉及烟酰胺单核苷酸(NMN)、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐用于预防和/或治疗疼痛的用途。

本发明的主题还涉及包含烟酰胺单核苷酸(NMN)、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物用于预防和/或治疗疼痛的用途。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)是存在于所有活细胞中的辅酶。NAD以氧化形式NAD+或还原形式NADH存在于细胞中。NAD的作用是作为电子载体参与新陈代谢的氧化还原反应。此外，NAD还参与许多细胞过程，如蛋白质翻译后修饰的腺苷二磷酸(ADP)核糖基化。

NAD可由细胞由氨基酸(如色氨酸或天冬氨酸)重新合成。然而，这种合成是微不足道的，因为NAD合成的主要途径是补救途径，通过该途径，细胞(主要是细胞核)再利用化合物，从而由前体重新形成NAD。NAD的前体包括烟酸、烟酰胺核苷、烟酰胺单核苷酸和烟酰胺。

NMN是通过补救途径能够合成NAD的化合物之一，并且具有下式：

[式7]

发明人确实已证明使用NMN、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐以及根据本发明的组合物能够获得与通常用于治疗疼痛的药物相当的疼痛效果。更准确地说，使用NMN和根据本发明的组合物提供了预防疼痛的能力，因为其提供了降低响应疼痛刺激而产生的疼痛强度的方法。使用NMN、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐以及根据本发明的组合物对治疗已经存在的疼痛也有效。

此外，NMN是天然存在于人体内的分子，使用NMN有许多优点。具体而言，患者对NMN和根据本发明的组合物具有良好的耐受性。使用NMN和根据本发明的组合物实际上不会引起患者的任何过敏。此外，使用NMN和根据本发明的组合物不会诱发常规镇痛剂经常遇到的不良副作用，例如溃疡、肝毒性、血液变稀、嗜睡、恶心和呕吐。

此外，与含有吗啡或鸦片衍生物的镇痛剂不同，NMN也不会诱发任何生理或心理依赖现象。因此，使用NMN和根据本发明的组合物用于预防和/或治疗疼痛对患者是安全的。

因此，NMN和根据本发明的组合物可以用于儿童和成人。NMN确实为儿童良好耐受的。在本发明的上下文中，当患者小于16岁时，将其视为儿童，从16岁起，将其视为成人。

在一个优选实施方式中，NMN是两性离子形式的。术语“两性离子”应理解是其在通常位于分子的非相邻原子上具有相反符号的电荷的分子化学物质。

药学上可接受的赋形剂可选自：填充剂、润滑剂、调味剂、着色剂、乳化剂、压缩剂、稀释剂、防腐剂、胶凝剂、增塑剂、表面活性剂或其组合。本领域技术人员将知道基于其将选择的医术(galenic)剂型来确定要选择的赋形剂。

在本发明的上下文中，“赋形剂”是指除NMN以外的存在于该组合物中且没有治疗作用的任何物质。赋形剂不会与NMN或任何其他额外的治疗剂发生化学反应。

NMN、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐以及本发明的组合可以治疗有效量给予。在本发明的上下文中，治疗有效量表示以足以获得所需治疗效果的适当量向患者施用该组合物，在这种情况下，减少疼痛感。

在一个实施方式中，NMN、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐的使用量包括0.01毫克/千克/天至1000毫克/千克/天，优选1毫克/千克/天至100毫克/千克/天，更优选5毫克/千克/天至50毫克/千克/天，更优选10毫克/千克/天至20毫克/千克/天。本领域技术人员能够根据患者的年龄和体重以及待治疗疼痛的强度调整要给予的NMN的剂量。

合适的剂量水平可以为约0.01至250毫克/千克/天、约0.05至100毫克/千克/天、或约0.1至50毫克/千克/天。在该范围内，剂量可以为0.05至0.5毫克/千克/天、0.5至5毫克/千克/天、或5至50毫克/千克/天。对于口服给予，所述组合物优选以含有1.0至1000毫克活性成分、尤其是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0，900.0和1000.0毫克的活性成分的片剂形式提供，用于根据待治疗患者的症状调整剂量。例如，剂量可包括100毫克/天至5000毫克/天，优选500毫克/天至1000毫克/天。所述化合物可按照每天1-4次、优选每天1次、2次或3次、优选每天3次的方案给予。治疗的持续时间取决于医生，并由医生决定。这可能是一天至一年甚至更长，优选一周至三个月，更优选两周至六周。然而，应理解，特定剂量水平和给予频率以及给定患者的持续时间可能会有所不同，并将取决于多种因素，特别是所用特定化合物的作用效力、该化合物的代谢稳定性和作用持续时间、对象的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给予方式和时间、排泄率、药物组合和接受治疗的主体。

NMN、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐可以10毫克/千克的每日剂量给予，最小值为50毫克/千克，最大值为1000毫克/千克。

根据患者的年龄及其认知状态，存在不同的疼痛等级来评估疼痛，并且本领域技术人员熟知这些等级。具有用于如下的量表：

-能够传达疼痛的强度或特征的患者的自我评估(自我报告)，所述患者是成人或4-6岁(学龄)的儿童；

-异位评估(hetero-assessment)，即，由护理人员对无法沟通的成年人(老年人、重症监护患者、多重残疾者等)或4岁以下儿童的疼痛进行评估。

儿童自我报告疼痛的量表具体包括垂直视觉模拟(VAS)量表、数字(NS)量表、面部疼痛量表、扑克筹码量表(poker chips scale)以及儿童指出疼痛位置的身体表。

儿童急性疼痛的异位评估量表包括：新生儿面部编码系统(NFCS)、新生儿疼痛量表(NIPS)、基于面部表情、腿部和手臂运动、哭泣和可安慰性观察的量表(即“面部、腿部、活动、哭泣、可安慰性”或FLACC)、舒适度量表(或“舒适行为”量表)、早产儿疼痛状况(或PIPP)、儿科门诊急性疼痛量表(或东安大略省儿童医院CHEOPS疼痛量表)、法国儿科疼痛量表ENVENDOL(儿童疼痛评估)。儿童慢性疼痛的异位评估量包括：法国新生儿疼痛和不适量表EDIN(Evaluation de Douleur et d'Inconfort du Nouveau-né)、客观疼痛量表、Amiel-Tison系统和反向评分、Gustave-Roussy儿童疼痛量表(Douleur Enfant Gustave-Roussy-DEGR)、法国儿童疼痛异位性评估量表HEDEN(Hétéro Evaluation de la Douleurde l’Enfant)和圣安东尼疼痛问卷(Questionnaire de la Douleur de Saint-Antoine-QDSA)。

成人自我评估(自我报告)量表包括垂直视觉模拟量表、数字评分量表(NRS)和简单言语评分量表(VRS)。成人的异位评估量表包括：Algoplus测试、Doloplus测试和老年人行为疼痛评估量表(ECPA)。最后，存在评估神经病理性疼痛的特殊测试：DN4测试(DouleurNeuropathique 4Questions)。

NMN、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐以及本发明的组合物可以每天给予一次或每天给予多次。具体来说，NMN和本发明的组合物可以每天给予1至12次，优选每天给予3至10次，更优选每天给予5至8次。

给予的剂量和给予的频率具体取决于患者感受到的疼痛强度。

应用

根据本发明，使用NMN、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐以及本发明的组合物预防和/或治疗疼痛。在一个实施方式中，疼痛不是神经性疼痛。优选地，疼痛是伤害感受性疼痛。

NMN、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐以及本发明的组合物可以特别用于降低对疼痛的敏感性。在一个实施方式中，使用NMN、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐以及根据本发明的包含其的组合物，以降低触摸痛。在本发明的上下文中，触摸痛是响应通常不会导致疼痛的刺激产生的疼痛感觉。换句话说，在触摸痛的情况下，患者的疼痛耐受阈值降低。因此，使用NMN、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐以及根据本发明的包含其的组合物可以使患者恢复正常的疼痛耐受阈值、消除或至少降低触摸痛现象。本领域技术人员熟知的各种不同技术用于评估人类的触摸痛。例如，人类的触摸痛可以通过在伤口(术后表面)、皮内注射辣椒素或对皮肤加热后用不同的细丝刺激(冯·弗雷(von Frey)测试原理)来测量。触摸痛也可以通过问卷调查来测量，在问卷调查中，例如，将手浸入冰中、或在给定温度下对某个区域加热给定时间段后，或在对不同部位(手臂、膝盖、会阴、肛门等)施加规定压力后，患者指出了其疼痛得分。另一种可能的评估方法是用已知的非疼痛诱导刺激物刺激一个区域，并通过问卷调查评估患者感受到的疼痛。

在一个实施方式中，使用NMN、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐以及本发明的组合物，以降低痛觉过敏。在本发明的上下文中，痛觉过敏定义为响应引起疼痛的刺激的加剧的疼痛。

在一个实施方式中，疼痛是内脏疼痛。在本发明的上下文中，内脏疼痛是由胸部、腹部和骨盆器官的伤害感受器激活引起的。该疼痛尤其可能包括膨胀感、割伤感、灼伤感及其组合。“膨胀”是指任何症状，如拉伸、痉挛、拉扯、压迫或挤压，以及扭曲。内脏疼痛尤其可能是由于肠系膜突然受到牵引、浆膜拉伸、内脏受压引起继发性扩张、胃或肠等中空器官膨胀引起的。从临床角度来看，内脏疼痛可能由炎症、感染、正常机械过程的破坏(如胃肠运动障碍、肿瘤和缺血)引起。

在一个实施方式中，内脏疼痛是在女性或男性泌尿生殖道内感觉到的疼痛。泌尿系统(或泌尿生殖系统)包括肾脏、输尿管、膀胱、尿道、女性生殖系统、男性生殖系统、卵巢和睾丸。

该疼痛可能特别是间质性膀胱炎的指示。间质性膀胱炎或膀胱疼痛综合征是膀胱的炎症性疾病，其特征是排尿异常(急迫和/或频繁)以及下腹部和膀胱明显疼痛，女性疼痛的具体部位是尿道(将尿液从膀胱输送到身体外部的管道)或阴道，有时伴有排尿困难。症状的严重程度因人而异。疼痛也可能归因于不是由细菌、真菌或病毒引起的泌尿生殖道的炎症。例如，疼痛可以通过非微生物膀胱炎导致。

在一个实施方式中，内脏疼痛是由尿路感染引起的疼痛。尿路感染可由细菌、真菌或病毒感染或其组合引起。尿路感染可能影响泌尿生殖系统的多个器官，如肾脏、输尿管、膀胱、尿道和前列腺。其通常表现为排尿时疼痛，并且伴有或不伴烧灼感。尿路感染可为膀胱炎、尿道炎、肾盂肾炎、前列腺炎或其组合。

膀胱炎是最常见的尿路感染。这是膀胱的炎症。膀胱炎可能由大量存在于肛门周围的肠道细菌(例如，大肠杆菌(Escherichia coli))的增殖引起。在女性中，细菌通过尿道从肛门区域进入膀胱，从而引起局部炎症。在男性中，膀胱炎通常由细菌感染如衣原体或淋球菌感染等引起。膀胱炎有时可能由真菌(例如，白色念珠菌(Candida albicans))的真菌感染引起。

尿道炎是指尿道(也就是说连接膀胱和尿道的管道)的炎症。鉴于男性的前列腺位于尿道附近，炎症也可能影响前列腺，在这种情况下，这种病症相当于前列腺炎。

肾盂肾炎是指肾盂(也就是说，肾内收集尿液的腔)的炎症。其通常由细菌感染引起，尤其是治疗不当的膀胱炎。在这种情况下，细菌沿着输尿管向上行进，从而感染肾脏.

在一个优选的实施方式中，使用NMN、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐以及本发明的组合物，以治疗或预防膀胱炎导致的疼痛。因此，NMN、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐以及本发明的组合物提供了治疗由尿路感染导致的疼痛的方法。

给药的方法和药物剂型

NMN、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐以及本发明的组合物通过如下各种途径给予：口服、眼睛、吸入、舌下、静脉内、动脉内、肌肉、皮下、经皮、阴道、硬膜外、局部、膀胱内、或直肠。优选地，NMN和根据本发明的组合物通过口服途径给予。

根据本发明的组合物可以片剂、胶囊、小袋、颗粒、软胶囊、冻干剂、锭剂、悬浮剂、凝胶、糖浆、溶液、水/油乳液、油/水乳液、油、霜、乳、喷雾剂、软膏、安瓿瓶、栓剂、滴眼液、阴道胚珠、阴道胶囊、吸入液体、干粉吸入器、增压计量剂量吸入器。优选地，根据本发明的组合物是肠溶胶囊或舌下片剂的形式。

术语“肠溶”(gastro-resistant)理解为是指不溶于胃的药物剂型。这种药物剂型设计为延迟释放，也就是说，其具有能够抵抗胃的酸性pH值(pH<2)从而能够在肠道中溶解的涂层或涂层组合物。肠溶性根据欧洲药典建立的试验确定。简而言之，胶囊的肠溶性在0.1M盐酸中在37℃下作为崩解装置中的崩解介质进行测量。该介质模拟胃的物理化学条件。胶囊在该介质中孵育1小时。胶囊不应显示出现可能导致胶囊中的内容物丢失的崩解或龟裂迹象。然后胶囊在pH值为6.8且温度为37℃的磷酸盐缓冲溶液中孵育1小时，该溶液根据欧洲药典的建议来模拟肠道环境条件。胶囊应在不到一小时内完全崩解。

术语“舌下片剂”应理解为置于舌下以使活性成分被舌下粘膜(尤其是被舌下静脉和动脉)吸收的药物剂型。

本发明的组合物还可以是设计为立即释放的药物剂型：该药物剂型有助于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体的快速吸收，从而缩短起效。所述立即释放的药物剂型具体包括分散片、口服分散片、泡腾片和口服冻干剂。

本发明的组合物还可以是设计为缓释(延迟释放)的药物剂型。NAD前体的溶解和吸收发生在肠道内，从而限制胃部刺激或在酸性pH下易损的活性成分的降解。这些主要是肠溶形式，也就是说，片剂或颗粒涂覆有聚合物薄膜，该聚合物薄膜不溶于酸性介质，但在碱性介质或被肠道脂肪酶降解的脂质介质中是可渗透水的。

本发明的组合物还可以是设计为顺序持续释放的药物剂型。具有顺序释放(精确时间间隔释放)和持续释放(活性成分持续释放直至耗尽)的药物剂型促进活性成分随时间扩散释放，以确保在更长时间内保持患者体内的有效血浆浓度。该药物剂型提供了让患者在更长的时间内缓解疼痛并间隔使用药物剂量的方法。

本领域技术人员基于待治疗疼痛的解剖位置和患者的相关信息来确定适当的给药方式和药物剂型。关于这一点，请参考最新版本的雷明顿制药科学(Remington'sPharmaceutical Sciences)。

本发明的组合物可以采用本身适合于这些制剂的载体物质或载体、赋形剂和稀释剂进行配制，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶(gum tragacanth)、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素、水(无菌)、甲基纤维素、羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、食用油、植物油和矿物油，或其合适的混合物。所述制剂可任选地包含常用于药物制剂的其他物质，例如润滑剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、分散剂、崩解剂、填充剂、填料、防腐剂、甜味剂、调味剂、流动调节剂、脱模剂等。所述组合物也可以以能够快速、持续或缓慢(延迟)释放其中所含活性化合物的方式进行配制。

本发明的组合物优选是单位剂量形式的，并且可以以适当的方式包装，例如盒子、泡罩包装(blister pack)、小瓶、瓶子、小袋、安瓿瓶，或者以适用于单剂量或多剂量(可以适当地标记)包装的任何其他合适载体或容器中；任选使用一份或多份包含产品相关信息和/或使用说明的包装说明书。

治疗组合

有利地，NMN、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐以及本发明的组合物与至少一种其它治疗剂组合使用。在一个实施方式中，本发明的组合物包含NMN、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的赋形剂以及至少一种其它治疗剂。

有利地，至少一种治疗剂选自：抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂及它们的组合。因此，使用NMN、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐以及本发明的组合物能够降低与细菌、真菌或病毒感染或其组合相关的伤害感受性疼痛。例如，NMN、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐或本发明的组合物可以与抗生素组合使用。可证明该组合对局部施加有用，例如，用于咽喉的锭剂，其一方面可以减少细菌性心绞痛情况下的微生物负荷，并缓解与局部炎症相关的疼痛。NMN、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐或本发明的组合物还可以与抗真菌剂组合使用。例如，可以证明该组合可用于治疗或预防尿路、阴道、皮肤真菌病等。

在一个实施方式中，抗生素可选自：β-内酰胺、细胞周期素、大环内酯类、相关大环内酯类、喹诺酮、氟喹诺酮、喹啉、氨基糖苷、夫西地酸、林可酰胺、利胆醇、多粘菌素、磺酰胺，无论是否与甲氧苄氨嘧啶、抗泰尔药(antileper)、磷霉素、莫匹罗星、呋喃妥因、硝基呋喃、硝基咪唑，噁唑烷酮、糖肽、脂肽、多粘菌素和抗结核药物关联。

在一个实施方式中，抗真菌剂可以选自：两性霉素B、氟胞嘧啶、唑类衍生物、特比萘芬、硫化硒、三氯卡班(trichlocarban)、制霉菌素、灰黄霉素、阿莫罗芬、水杨酸、环吡司胺(ciclopiroxolamine)、阿莫罗芬、托芬酯(tolfanate)及其组合。

抗真菌唑衍生物可特别选自：联苯苄唑、克霉唑、益康唑、芬替康唑、氟康唑、异康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、伏立康唑及其组合。

抗病毒药物尤其可从CCR5受体(C-C趋化因子受体5型)拮抗剂、全身抗病毒药物、磷酸衍生物、整合酶抑制剂、融合抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、核苷和核苷酸，不包括逆转录酶抑制剂，以及它们的组合。

在一个实施方式中，本发明的组合物包含至少一种镇痛剂。镇痛物质可属于世界卫生组织的分类的I类、II类、III类镇痛剂、或其组合。

在一个实施方式中，I类镇痛剂选自：扑热息痛(paracetamol)、阿司匹林(aspirin)、非甾体抗炎药、可的松(cortisone)衍生物以及它们的组合。

非甾体抗炎药可以选自：布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、阿明洛芬(alminoprofen)、乙酰氯芬酸(aceclofenac)、甲灭酸(mefenamicacid)、尼氟灭酸(niflumic acid)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、塞来昔布(celecoxib)、右旋酮洛芬(dexketoprofen)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、依托考昔(etoricoxib)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、消炎痛(indomethacin)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、吡罗昔康(piroxicam)、苏灵大(sulindac)、替诺西康(tenoxicam)以及它们的组合。

可的松(cortisone)衍生物可以选自：倍他米松(betamethasone)、环丙沙星(ciprofloxacin)、可的伐唑(cortivazol)、地塞米松(dexamethasone)、氟氢可的松(fludrocortisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、泼尼松龙(prednisolone)和曲安西龙(triamcinolone)。

II类镇痛剂可以选自：可待因(codeine)、二氢可待因(dihydrocodeine)、曲马多(tramadol)及它们的组合。

III类镇痛剂可以选自：吗啡、丁丙诺啡(buprenorphine)、芬太尼(fentanyl)、氢吗啡酮(hydromorphone)、纳布啡(nalbuphine)、羟考酮(oxycodone)、哌替啶(pethidine)及它们的组合。

在本发明的上下文中，“赋形剂”是指除NMN以外的存在于该组合物中且没有治疗作用的任何物质。赋形剂不会与NMN或任何其他额外的治疗剂发生化学反应。

赋形剂可选自：填充剂、润滑剂、调味剂、着色剂、乳化剂、压缩剂、稀释剂、防腐剂、胶凝剂、增塑剂、表面活性剂或其组合。本领域技术人员将知道基于其将选择的药物剂型来确定要选择的赋形剂。

根据本发明的组合物可以是药物组合物。在该情况下，赋形剂是如上文所述的药学上可接受的赋形剂。

根据本发明的组合物可以是膳食补充剂。

NMN的衍生物和前体

根据本发明，NMN衍生物可以选自：α-烟酰胺单核苷酸(α-NMN)、二氢烟酰胺单核苷酸(表示为NMN-H)，具有式(I)的化合物或其立体异构体、其盐、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的晶体：

[式1]

其中：

-X选自：O、CH₂、S、Se、CHF、CF₂和C＝CH₂；

-R₁选自H、叠氮基、氰基、(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)硫代烷基、(C₁-C₈)杂烷基和OR；其中，R选自H和(C₁-C₈)烷基；

-R₂、R₃、R₄和R₅彼此独立地选自：H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、(C₁-C₁₂)烷基、(C₁-C₁₂)硫代烷基、(C₁-C₁₂)杂烷基、(C₁-C₁₂)卤代烷基和OR；其中，R选自H、(C₁-C₁₂)烷基、C(O)(C₁-C₁₂)烷基、C(O)NH(C₁-C₁₂)烷基、C(O)O(C₁-C₁₂)烷基、C(O)芳基、C(O)(C₁-C₁₂)烷基芳基、C(O)NH(C₁-C₁₂)烷基芳基、C(O)O(C₁-C₁₂)烷基芳基和C(O)CHR_AANH₂；其中R_AA是选自蛋白原性氨基酸的侧链；

-R₆选自H、叠氮基、氰基、(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)硫代烷基、(C₁-C₈)杂烷基和OR；其中，R选自H和(C₁-C₈)烷基；

-R₇选自H,P(O)R₉R₁₀和P(S)R₉R₁₀；其中，

-R₉和R₁₀彼此独立地选自：OH、OR₁₁、NHR₁₃、NR₁₃R₁₄、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、(C₃-C₁₀)环烷基、(C₅-C₁₂)芳基、(C₁-C₈)烷基芳基、(C₁-C₈)芳基烷基、(C₁-C₈)杂烷基、(C₁-C₈)杂环烷基、杂芳基和NHCHR_AR_A′C(O)R₁₂；其中：

-R₁₁选自下组：(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₁₀)环烷基、(C₅-C₁₈)芳基、(C₁-C₁₀)烷基芳基、取代的(C₅-C₁₂)芳基、(C₁-C₁₀)杂烷基、(C₃-C₁₀)杂环烷基、(C₁-C₁₀)卤代烷基、杂芳基、-(CH₂)_nC(O)(C₁-C₁₅)烷基、-(CH₂)_nOC(O)(C₁-C₁₅)烷基、-(CH₂)_nOC(O)O(C₁-C₁₅)烷基、-(CH₂)_nSC(O)(C₁-C₁₅)烷基、-(CH₂)_nC(O)O(C₁-C₁₅)烷基和-(CH₂)_nC(O)O(C₁-C₁₅)烷基芳基；其中n是选自1至8的整数；P(O)(OH)OP(O)(OH)₂；卤素、硝基、氰基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-N(R_11a)₂、C₁-C₆酰氨基、-COR_11b、-O COR_11b；NHSO₂(C₁-C₆烷基)、-SO₂N(R_11a)₂SO₂；其中，各R_11a独立地选自：H和(C₁-C₆)烷基，并且R_11b独立地选自OH、C₁-C₆烷氧基、NH₂、NH(C₁-C₆烷基)或N(C₁-C₆烷基)₂；

-R₁₂选自H、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₁-C₁₀卤代烷基、C_3-C₁₀环烷基、C_3-C₁₀杂环烷基、C₅-C₁₈芳基、C₁-C₄烷基芳基和C₅-C₁₂杂芳基；其中，所述芳基或杂芳基任选地被选自下组的一个或两个基团取代：卤素、三氟甲基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和氰基；并且

-R_A和R_A'独立地选自：H、(C_1-C₁₀)烷基、(C₂-C₁₀)烯基、(C₂-C₁₀)炔基、(C_3-C₁₀)环烷基、(C₁-C₁₀)硫代烷基、(C_1-C₁₀)羟烷基、(C₁-C₁₀)烷基芳基和(C₅-C₁₂)芳基、(C_3-C₁₀)杂环烷基、杂芳基、-(CH₂)₃NHC(＝NH)NH₂、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、和选自蛋白源性氨基酸或非蛋白源性氨基酸的侧链；其中，所述芳基任选地用选自下组的基团取代：羟基、(C₁-C₁₀)烷基、(C₆-C₁)烷氧基、卤素、硝基和氰基；或

-R₉和R₁₀和与其所连接的磷原子一起形成6元环，其中，–R₉-R₁₀-表示–CH₂-CH₂-CHR-；其中R选自：H、(C₅-C₆)芳基和(C₅-C₆)杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地用卤素、三氟甲基、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基和氰基取代；或者

R₉和R₁₀和与其所连接的磷原子一起形成6元环，其中，–R₉-R₁₀-表示–O-CH₂-CH₂-CHR-O-；其中R选自：H、(C₅-C₆)芳基和(C₅-C₆)杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地用卤素、三氟甲基、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基和氰基取代；

-R₈选自H、OR、NHR₁₃、NR₁₃R₁₄、NH-NHR₁₃、SH、CN、N₃和卤素；其中R₁₃和R₁₄彼此独立地选自：H，(C₁-C₈)烷基，(C₁-C₈)烷基芳基，和-CR_BR_C-C(O)-OR_D，其中，R_B和R_C独立地是氢原子、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、苄基、吲哚基、或咪唑基；其中，(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)烷氧基可以任选地且彼此独立地用下组的一个或多个取代：卤素、氨基、酰氨基、胍基、羟基、硫醇或羧基，并且苄基基团任选地被一个或多个卤素或羟基取代；或者R_B和R_C与与其所连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个卤素、氨基、酰氨基、胍基、羟基、硫醇和羧基取代的C₃-C₆环烷基；并且R_D是氢、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、或(C₃-C₆)环烷基；

-Y选自CH、CH₂、C(CH₃)₂和CCH₃；

-

表示沿着Y的单键或双键；并且

-

表示α或β端基差向异构体，取决于R₁位置；

或其立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或晶体；

或

具有式(II)的化合物或其立体异构体、其盐、其水合物、其溶剂化物或其晶体：

[式2]

其中，

X'₁和X'₂独立地选自：O、CH₂、S、Se、CHF、CF₂和C＝CH₂；

R'₁和R'₁₃独立地选自：H、叠氮基、氰基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈硫代烷基、C₁-C8杂烷基和OR；其中，R选自H和C₁-C₈烷基；

R'₂、R'₃、R'₄、R'₅、R'₉、R'₁₀、R'₁₁、R'₁₂彼此独立地选自：H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂硫代烷基、C₁-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基和OR；其中，R可以选自H、C₁-C₁₂烷基、C(O)(C₁-C₁₂)烷基、C(O)NH(C₁-C₁₂)烷基、C(O)O(C₁-C₁₂)烷基、C(O)芳基、C(O)(C₁-C₁₂)芳基、C(O)NH(C₁-C₁₂)烷基芳基、C(O)O(C₁-C₁₂)烷基芳基或C(O)CHR_AANH₂；其中R_AA是选自蛋白原性氨基酸的侧链；

R'₆和R'₈独立地选自：H、叠氮基、氰基、C₁-C₈烷基和OR；其中，R选自H和C₁-C₈烷基；

R'₇和R'₁₄独立地选自：H、OR、NHR、NRR'、NH-NHR、SH、CN、N₃和卤素；其中，R和R'独立地选自：H和(C₁-C₈)烷基芳基；

Y'₁和Y'₂独立地选自：CH、CH₂、C(CH₃)₂或CCH₃；

M'选自：H或合适的抗衡离子；

表示单键或双键，取决于Y'₁和Y'₂；并且

表示α或β端基差向异构体，取决于R'₁和R'₁₃的位置；

以及它们的组合。

在优选的第一实施方式中，药学上可接受的衍生物是具有式(I)的化合物。

在第一实施方式的一个变体中，X表示O。

在第一实施方式的一个变体中，R₁和R₆各自彼此独立地表示H。

在第一实施方式的一个变体中，R₂、R₃、R₄和R₅各自彼此独立地表示H或OH。

在第一实施方式的一个变体中，Y表示CH。

在第一实施方式的一个变体中，Y表示CH₂。

在第一实施方式的一个变体中，R₇表示H。

在第一实施方式的一个变体中，R₇表示P(O)(OH)₂。

在第一实施方式的一个变体中，本发明的化合物选自具有式I-A至I-H的化合物：

[表1]

在优选的第一实施方式的一个优选变体中，药学上可接受的衍生物是具有下式的α-NMN：

[式3]

在优选的第二实施方式中，药学上可接受的衍生物是具有式(II)的化合物。

在第二实施方式的一个变体中，X'1和X'2各自独立地表示O。

在第二实施方式的一个变体中，R′7和R′14各自独立地表示NH₂。

在第二实施方式的一个变体中，R′1和/或R′13各自独立地表示H。

在第二实施方式的一个变体中，R′6和/或R′8各自独立地表示H。

在第二实施方式的一个变体中，R’2、R’3、R’4、R’5、R’9、R’10、R’11和R′12各自独立地表示H。

在第二实施方式的一个变体中，R’2、R’3、R’4、R’5、R’9、R’10、R’11和R′12各自独立地表示OH。

在第二实施方式的一个变体中，Y'1和Y'2各自独立地表示CH。

在第二实施方式的一个变体中，Y'1和Y'2各自独立地表示CH2。

在第二实施方式的一个变体中，本发明的化合物选自具有式II-A至II-F的化合物：

[表2]

在优选的第四实施方式中，药学上可接受的衍生物是NMN-H：

[式4]

有利的是，药学上可接受的前体是烟酰胺核糖甙(表示为NR)：

[式5]

或具有下式的二氢烟酰胺核糖甙(表示为-NR-H)：

[式6]

或其组合。优选地，前体是烟酰胺核糖甙(NR)。

优选地，NMN衍生物是二氢烟酰胺单核苷酸(NMN-H)和/或α-NMN。

用于制备具有式(I)和(II)的化合物的化合物制备方法

具有式(I)或式(II)的衍生物可以根据本领域技术人员已知的任意方法制备。

用于制备具有式(I)的化合物的化合物制备方法

具有式(I)的衍生物可根据国际专利申请WO 2017/024255A1中描述的方法制备。

具体而言，具有式(I)的衍生物以及α-NMN可根据下文所述的方法制备。

具体而言，本文所述的具有式(I)的化合物可以由基质A-E按如下下文所述制备。本领域技术人员将理解，这些反应方案并非意图进行限制，并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以进行改变。

根据一个实施方式，本发明涉及用于制备如上所述具有式(I)的化合物的化合物制备方法。

该方法涉及：在第一步中，在磷酰氯和磷酸三烷基酯的存在下使具有式(a)的化合物单磷酰化，从而产生具有式(B)的磷酰二氯化物，

[式8]

其中，X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₈、Y、

和

如上文具有式(I)的化合物中所限定。

在第二步中，使具有式(B)的磷酰二氯化物水解，从而产生具有式(C)的磷酸盐，

[式9]

其中，X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₈、Y、

和

如上文具有式(I)的化合物中所限定。

根据一个实施方式，具有式(A)的化合物通过本领域技术人员已知的各种方法来合成。

根据一个实施方式，具有式(A)的化合物由具有式(D)的戊糖与具有式(E)的含氮衍生物反应来合成，其中R、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、Y如上文具有式(I)的化合物中所限定，从而得到具有式(A-1)的化合物，对其选择性地脱保护以得到具有式(A)的化合物，

[式10]

其中，X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₈、Y、

和

如上文具有式(I)的化合物中所限定。

根据一个实施方式，R是本领域技术人员已知的合适保护基团。在一个实施方式中，保护基团选自三芳基甲基和/或甲硅烷基。非限制性地，三芳基甲基包括：三苯甲基、单甲氧基三苯甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基和4,4',4"-三甲氧基三苯甲基。非限制性地，甲硅烷基的一些示例包括：三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷氧基甲基和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。

根据一个实施方式，连接到戊糖上的任何羟基通过本领域技术人员已知的适当保护基团保护。

保护基团的选择和交换完全在本领域技术人员的知识和专长范围内。保护基团也可通过本领域技术人员熟知的方法去除，例如，使用酸(例如，无机酸或有机酸)、碱或氟化物来源。

在一个优选的实施方式中，具有式(E)的含氮衍生物在路易斯酸存在下通过反应与具有式(D)的戊糖偶联，从而生成具有式(A-1)的化合物。非限制性地，路易斯酸的一些示例包括：三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)、BF₃.OEt₂、TiCl₄和FeCl₃。

在一个实施方式中，本发明的方法还包括还原步骤，其通过本领域技术人员熟知的各种方法使具有式(A)的化合物还原，从而得到其中为CH₂的具有式(A')的化合物，并且R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₈、Y、

和

是如上文具有式(I)的化合物中的定义。

根据一个实施方式，本发明涉及用于制备具有式I-A、I-C、I-E、I-G的化合物的化合物制备方法。

在第一步中，具有式E的烟酰胺在路易斯酸存在下通过偶联反应与具有式D的核糖四乙酸酯偶联，从而生成具有式A-1的化合物：

[式11]

在第二步中，具有式A-1的化合物进行氨处理(ammoniacal treatment)，由此产生具有式I-A的化合物：

[式12]

在第三步中，在磷酰氯和磷酸三烷基酯的存在下使具有式I-A的化合物单磷酰化，从而产生具有式I-A′的磷酰二氯化物：

[式13]

在第四步中，使具有式B的磷酰二氯化物水解，从而产生具有式I-C的化合物：

[式14]

在一个实施方式中，进行使具有式I-A的化合物还原的还原步骤，由此产生具有式I-E的化合物。

然后，如第四步所述，使具有式I-E的化合物单磷酰化并水解，从而得到具有式I-G的化合物。

根据一个实施方式，具有式(I)的化合物选自下表中的化合物I-A至I-H：

[表1]

在一个优选实施方式中，本发明化合物为具有上表中式I-A、I-C、I-E和I-G的化合物，或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在更优选的实施方式中，化合物为具有式I-C、或I-D的化合物，或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

用于制备具有式(II)的衍生物的衍生物制备方法

具体而言，本文所述的具有式II的化合物可以由基质X-XIII按如下下文所述制备。本领域技术人员将理解，这些图示并非意图进行限制，并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下在细节方面可以进行改变。

根据一个实施方式，本发明涉及用于制备如上所述具有式I的化合物的化合物制备方法。

该方法包括：首先，在磷酸三烷基酯中存在磷酰氯的情况下使具有式X的化合物单磷酰化，从而产生化合物磷酰二氯化物XI，

[式15]

其中，X'₁、R'₁、R'₂、R'₃、R'₄、R'₅、R'₆、R'₇、Y'₁、

和

如上文所述。

在第二步中，在第一步中获得的磷酰二氯化物XI的水解提供了具有式XII的磷酸盐化合物，

[式16]

其中，X'₁、R'₁、R'₂、R'₃、R'₄、R'₅、R'₆、R'₇、Y'₁、M'、

和

如上文所述。

第二步中所获得的具有式XII的磷酸盐化合物随后与在第一步中获得的上述具有式XIII的磷酰二氯化合物反应，

[式17]

其中，X'₂、R'₈、R'₉、R'₁₀、R'₁₁、R'₁₂、R'₁₃、R'₁₄、Y'₂、

和

如上文式II中所述，以提供如上所具有式II的化合物。

根据一个实施方式，所述方法还包括使用专家已知的各种方法使具有式II的化合物还原的还原步骤，以得到具有式II的化合物，其中Y'₁和Y'₂相同，且各自代表CH₂，其中X'₁、X'₂、R'₁、R'₂、R'₃、R'₄、R'₅、R'₆、R'₇、R'₈、R'₉、R'₁₀、R'₁₁、R'₁₂、R'₁₃、R'₁₄、Y'₁、Y'₂和

如本文中式II中所述。

在一个变体中，R是本领域技术人员已知的合适保护基团。三芳基甲基和/或甲硅烷基基团是合适保护基团的示例。非限制性地，三芳基甲基的一些示例包括：三苯甲基、单甲氧基三苯甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基和4,4',4"-三甲氧基三苯甲基。非限制性地，甲硅烷基的一些示例包括：三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷氧基甲基和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。

根据一个代表性方式，连接到戊糖环上的任何羟基通过本领域技术人员已知的合适保护基团保护。

保护基团的选择和交换完全在本领域技术人员的知识和专长范围内。任意保护基团还可通过本领域熟知的方法去除，例如，使用酸(例如，无机酸或有机酸)、碱或氟化物来源。

根据一个优选的实施方式，具有式XV的氮化合物在路易斯酸存在下通过偶联反应加成至戊糖XIV，从而提供具有式X-1的化合物。非限制性地，合适的路易斯酸的一些示例包括：三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)、BF₃.OEt₂、TiCl₄和FeCl₃。

根据一个具体实施方式，本发明涉及用于制备具有式VIII的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的化合物制备方法，

[式18]

在第一步中，具有式XV的烟酰胺在路易斯酸存在下通过偶联反应加成至核糖四乙酸酯XIV，从而提供具有式X-1的化合物：

[式19]

在第二步中，具有式X-1的化合物进行氨处理以提供具有式X的化合物：

[式20]

在第三步中，在磷酸三烷基酯中存在磷酰氯的条件下使具有式X的化合物单磷酰化以提供化合物磷酰二氯化物XI：

[式21]

在第四步中，第三步中获得的磷酰二氯化合物XI被部分水解，以提供具有式XII的磷酸盐化合物：

[式22]

在第五步中，使第四步中获得的具有式XII的磷酸盐化合物再与第三步中所述获得的具有式XI的磷酰二氯化合物反应，以获得具有式Ⅷ的化合物。

根据另一具体实施方式，本发明涉及用于制备具有式IX的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的化合物制备方法，

[式23]

根据一个变体，具有式IX的化合物由如上文所述预先合成的具有式VIII的化合物获得。

在该实施方式中，为了提供具有式IX的化合物，通过使用本领域技术人员已知的合适还原剂来还原具有式VIII的化合物，以得到具有式IX的化合物。

根据一个实施方式，本发明的优选化合物是列于下表2的化合物II-A至II-F：

[表2]

附图

[图1]是显示通过环磷酰胺给予所诱导的大鼠与用载体治疗的动物的伤害感受性评分和伤害感受性阈值的图表。

[图2]是显示与载体相比，在给予环磷酰胺2小时和4小时后大鼠的伤害性感受评分和伤害性感受阈值的演变的图表。

[图3]显示了接受环磷酰胺治疗的动物在给予环磷酰胺后T0、T＝2小时或T＝4小时给予载体、NMN或布洛芬时的伤害感受性阈值。

[图4]显示了接受环磷酰胺治疗的动物在给予环磷酰胺后T0、T＝2小时或T＝4小时给予载体、NMN或布洛芬时的伤害感受性评分。

[图5A]是显示各实验组的基线伤害感受性阈值的图表。

[图5B]是显示所有实验组的基线伤害感受性评分的图表。

[图6A]是显示NMN、化合物A和化合物B在2小时时对CYP诱导的触摸痛的影响的伤害感受阈值的图表。

[图6B]是显示NMN、化合物A和化合物B在4小时时对CYP诱导的触摸痛的影响的伤害感受性阈值的图表。

[图7A]是显示NMN在2小时时对CYP诱导的内脏疼痛的影响的图表(伤害感受性评分)。

[图7B]是显示NMN在4小时时对CYP诱导的内脏疼痛的影响的图表(伤害感受性评分)。

[图8A]是显示化合物A在2小时时对CYP诱导的内脏疼痛的影响的图表(伤害感受性评分)。

[图8B]是显示化合物A在4小时时对CYP诱导的内脏疼痛的影响的图表(伤害感受性评分)。

[图9A]是显示化合物B在2小时时对CYP诱导的内脏疼痛的影响的图表(伤害感受性评分)。

[图9B]是显示化合物B在2小时时对CYP诱导的内脏疼痛的影响的图表(伤害感受性评分)。

实施例

在本说明书的其余部分中，所提供的示例旨在对本发明进行说明，而不是限制本发明的范围。

实施例1

在大鼠伤害感受性疼痛模型中评估使用根据本发明的NMN的有效性。更准确地说，使用的模型是内脏疼痛模型。环磷酰胺(CYP)的给予用作模拟大鼠膀胱炎的方法。

阳性对照为布洛芬，其是常用于缓解伤害感受性疼痛的非甾体抗炎药。阴性对照是NMN和布洛芬的载体，即，蒸馏水。

在本研究中，将7周大的雌性斯普拉格-杜勒大鼠(Sprague-Dawley rat)分为三组，各组包括6只大鼠：

-接受5ml蒸馏水(载体)的对照组；

-用500毫克/千克的NMN治疗的组；以及

-用300毫克/千克的布洛芬治疗的组。

NMN是两性离子形式的。

适应24小时后，在研究开始之前，用冯·弗雷纤丝测量各动物的疼痛耐受性阈值。在任何暴露于疼痛刺激之前进行测量可以获得动物的基线疼痛耐受性阈值水平，并作为阴性对照。

冯·弗雷纤丝用作用于测量皮肤对触摸的敏感性的装置。使用冯·弗雷纤丝可以检测啮齿类动物的触摸痛和痛觉过敏。简而言之，各纤丝对应给定的力。这些纤丝按作用力递增顺序施加到动物皮肤上。实际上，啮齿类动物在发生意外接触时有撤退的反射。响应啮齿类动物施加的力的撤退表明该动物对疼痛的耐受性阈值。冯·弗雷纤丝的使用通常用于测量啮齿类动物的疼痛(Deuis JR、Dvorakova LS和Vetter I，(2017)用于评估啮齿类动物疼痛行为的方法(Methods Used to Evaluate Pain Behaviors in Rodents)，Front.Mol.Neurosci.10:284))。

在本研究中，使用按力增加的升序分别为1g、2g、4g、6g、8g、10g、15g和26g的八根纤维，并在动物腹部膀胱附近各施加三次。动物响应按如下评估：

分数0：无响应

分数1：腹部收缩

分数2：踩踏或动物位置改变

分数3：腹部抽搐、弯曲或成圆形，或舔舐冯·弗雷纤丝所刺激的区域。

对于各大鼠，结果按如下表示：

伤害感受性阈值：观察到动物反应的第一力水平(响应分数大于或等于1)。这表明测量触摸痛的最低疼痛耐受性阈值；

伤害感受性评分：各纤丝的最大响应百分比。这表示整体疼痛响应。

各组动物通过口服途径接受载体或500毫克/千克的NMN或300毫克/千克的布洛芬。在给予待测化合物(载体、NMN或布洛芬)后，通过腹腔途径向各大鼠注射环磷酰胺。环磷酰胺在膀胱中引起强烈的炎症，并模拟由尿路感染(例如，膀胱炎)引起的疼痛。

在注射环磷酰胺后2小时、然后在4小时，重复冯·弗雷纤丝测试，以测量动物的疼痛响应。

结果通过辅以邓内特测试的单因素方差分析(即单因素ANOVA)检验，或双因素ANOVA进行分析。就统计学意义而言，*表示与载体治疗组相比p<0.05，**表示p<0.01，***表示p<0.001。

如图1A所示，在施加1g力的第一纤丝后，给予环磷酰胺立即引起大鼠的响应，而暴露前的动物响应表明，在给予环磷酰胺前直至施加10g，动物对疼痛没有响应：因此，注射环磷酰胺降低了触摸痛阈值。该结果由图1B证实，图1B显示了给予环磷酰胺使疼痛耐受性阈值从10g降至3g。换句话说，注射环磷酰胺可显著降低大鼠的触摸痛阈值。因此，接受环磷酰胺治疗的动物对疼痛更敏感。

图2A和2B显示，触摸痛阈值继续降低，并且注射环磷酰胺后4小时，动物对疼痛的耐受性甚至低于注射后2小时。

图1A还显示，在相同的力下，动物会感到更大的疼痛：因此，环磷酰胺的注射触发了痛觉过敏。图2B显示出，该效果随着时间的推移而持续存在，4小时后所治疗大鼠的疼痛评分高于注射后2小时的疼痛评分。

因此，环磷酰胺的注射一方面会导致受所治疗动物的触摸痛降低和痛觉过敏增加，并且随着时间的推移，这种影响会更加重。

图3和图4显示了给予NMN和布洛芬对接受环磷酰胺治疗的大鼠疼痛阈值和评分的影响。

如图3A、3B和3C所示，在T0、T＝注射后2小时和T＝注射后4小时时，NMN的给予能够显著提高对伤害感受性疼痛的响应阈值。以预期的方式，布洛芬还能够显著提高用环磷酰胺治疗的大鼠在T0、T＝注射后2小时和T＝注射后4小时的疼痛耐受性阈值。这些结果表明，NMN的给予提供了降低触摸痛的能力。

如图4A所示，NMN、布洛芬和载体在T0时(注射环磷酰胺的瞬间)显示出类似的伤害感受性评分曲线。这表明动物不会对给予NMN或布洛芬响应而产生疼痛。另一方面，图4B和4C显示出，给予NMN以与布洛芬相同的方式用于降低给予环磷酰胺后2小时和4小时的伤害感受性评分。

因此，给予NMN和包含NMN的组合物使得能够以与布洛芬类似的方式在很大程度上减少触摸痛和痛觉过敏。

实施例2

本发明化合物的合成

材料和方法

所有试剂从商业供应商获得，并且无需进一步纯化即可使用。薄层色谱法在默克公司(Merck)的TLC硅胶60F254塑料板(0.2mm层厚)上进行。柱色谱纯化在硅胶60(70-230目ASTM，默克公司)上进行。熔点是在数字设备(电热式IA 8103)上测定的，未经校正，或在WME型Kofler加热台(Wagner&Munz)上测定的。¹H、¹⁹F和¹³C核磁共振(NMR)和红外(IR)光谱证实了所有化合物的结构。红外光谱记录在Perkin Elmer Spectrum 100FT-IR光谱仪上；并记录NMR谱，使用CDCl₃、CD₃CN、D₂O或DMSO-d₆作为溶剂，在BRUKER AC 300或400光谱仪上以300或400MHz的频率记录¹H谱，以75或100MHz的频率记录¹³C谱，以282或377MHz的频率记录¹⁹F谱。化学位移(δ)以相对于信号的百万分之一份表示，(i)对于¹H，间接地用CHCl₃(δ7.27)；(ii)对于¹³C，间接地用CDCl₃(δ77.2)；(iii)对于¹⁹F，直接用CFCl₃(内标物)(δ0)。化学位移以ppm表示，峰值多重性按如下表示：s，单峰(singlet)；br s，宽单峰(broad singlet)；d，二重峰(doublet)；dd，双二重峰(doublet of doublets)；t，三重峰(triplet)；q，四重峰(quartet)；quint，五重峰(quintet)；m，多峰(multiplet)。高分辨率质谱(HRMS)由“法国国家科学研究中心Solaize分析服务中心”(Service central d’Analysis de Solaize)获得，并使用电喷雾电离飞行时间(ESI-TOF)质谱仪记录在Waters光谱仪上。

方案

步骤1：具有式X-1的化合物的合成

使具有式XIV(1.0当量)的化合物溶解于二氯甲烷中。在环境温度下添加具有式XV的烟酰胺(1.50当量)和TMSOTf(1.55当量)。反应混合物在回流下进行加热，并且搅拌直到反应完成。将混合物冷却至环境温度并过滤。滤液浓缩至干燥，以提供具有式X-1的粗制烟酰胺核糖四乙酸酯。

步骤2：具有式X的化合物的合成

将具有式X-1的粗制NR四乙酸酯溶解在甲醇中并冷却至-10℃。然后在-10℃下在甲醇(3.0当量)中添加4.6M氨，并在此温度下搅拌混合物，直至反应完成。添加Dowex HCR(H⁺)，直到pH达到6-7。将反应混合物加热至0℃，并过滤。树脂用甲醇和乙腈的混合物洗涤。对滤液进行浓缩直至其干燥。残余物溶解在乙腈中，浓缩至固体内含物干燥。残余物溶解于乙腈中，以提供具有式X的粗制烟酰胺核糖三氟甲磺酸酯。

步骤3：具有式XI的化合物的合成

用磷酸三甲酯(10.0当量)稀释在乙腈中的粗制烟酰胺核糖三氟甲磺酸酯的溶液。乙腈在真空下蒸馏，并将混合物冷却至-10℃。在-10℃下添加氧氯化磷(phosphorusoxychloride)(4.0当量)，并且在-10℃下搅拌混合物，直到反应完成。

步骤4和步骤5：具有式I-A的化合物的合成

通过添加50/50的乙腈和水混合物，然后添加甲基叔丁基醚(或叔丁基甲基醚)，对混合物进行水解。混合物进行过滤，并且固体溶解在水中。水溶液通过添加碳酸氢钠来中和，并用二氯甲烷萃取。水层浓缩至干燥，以提供NMN和具有式I-A的二NMN的粗制混合物。

具有式I-A的二NMN的分离

通过在Dowex 50wx8上用水洗脱纯化分离NMN和具有式I-A的二NMN。将含有二NMN的级分浓缩至固体内含物干燥。残余物通过在硅胶上的柱色谱(异丙醇/水梯度)来纯化。将纯级分合并并浓缩。残余物进行冻干，以获得米色固体形式的二NMN。

生物数据

本研究的目的是在雌性斯普拉格-杜勒大鼠的环磷酰胺(CYP)诱导急性膀胱炎模型中，评估以500毫克/千克的剂量口服给予烟酰胺单核苷酸(NMN)、α-NMN(化合物A)和化合物I-A(化合物B)对内脏疼痛响应的影响。

材料和方法

动物：斯普拉格-杜勒雌性大鼠，出生后7周大

药理学处理：

NMN：500毫克/千克

α-NMN：500毫克/千克

化合物I-A：500毫克/千克

载体：蒸馏水

给予途径：按口服[p.o.](通过口服给予)，5毫升/千克

给予频率：D0时一次，CYP腹腔注射(i.p.)前15分钟。

CYP诱发的急性膀胱炎：CYP以最终体积为5ml/kg的盐水溶液中的150毫克/千克经腹腔注射。

利用冯·弗雷纤丝进行机械刺激

将大鼠放置在带有金属丝网地板的单独Plexiglas盒中，并在开始任何测试之前，让其适应腔室至少30分钟。使用了力水平不断增加的八根冯·弗雷纤丝，即1、2、4、6、8、10、15和26克。每根校准的纤丝施加在膀胱附近的下腹部区域3次。

评估每次施加的伤害感受性行为

-评分0＝无响应

-评分1＝腹部收缩

-评分2＝踩踏或动物位置改变

-评分3＝喘息或尖叫或腹部弯曲，或舔舐用冯·弗雷纤丝刺激的部位

对于各大鼠，结果按如下表示：

-伤害感受性阈值：第一冯·弗雷力水平，刺激被认为是痛的(获得≥1的分数)＝>降低的阈值＝触摸痛

-伤害感受性评分：各纤丝的最大响应％(对于3次组合施加，总和＝9)＝>对疼痛的总体响应

实验组(每组6个大鼠)：

组1：载体(5毫升/千克)+CYP

组2：NMN(500毫克/千克)+CYP

组3：化合物A(500毫克/千克)+CYP

组4：化合物B(500毫克/千克)+CYP

结果

所有实验组的基线伤害感受性参数(CYP注射前)：结果显示(图5A和5B)，所有实验组(CYP注射之前)的基线伤害感受性响应是相似的。

注射后2小时和4小时CYP引起的内脏疼痛(与载体治疗组的基线值相比)：结果表明，与基线响应相比，在两个时间点，CYP(150毫克/千克，i.p.)导致伤害感受性阈值显著降低(图2A)和伤害感受性评分显著增加(图2B)。

NMN、化合物A和化合物B对CYP诱导的触摸痛(伤害感受性阈值)的影响：结果显示出，与载体相比：

NMN(500mg/kg，p.o.)导致在+2小时(图6A)和+4小时(图6B)的伤害感受性阈值略有增加，并且+4小时的影响略高于统计显著性程度(p＝0.063)；

化合物A(500mg/kg，p.o.)导致+2小时(图6A)和+4小时(图6B)的伤害感受性阈值增加；

化合物B(500mg/kg，p.o.)导致仅+4小时(图6B)的伤害感受性阈值显著增加，在+2小时时未引起任何影响(图6A)。

NMN、化合物A和化合物B对CYP诱导的内脏疼痛(伤害感受性评分)的影响：结果显示出(图7、8和9)，与载体相比：

NMN(500mg/kg，p.o.)导致+2小时(图7A)和+4小时(图7B)的伤害感受性评分显著降低；

化合物A(500mg/kg，p.o.)导致+2小时(图8A)和+4小时(图8B)的伤害感受性评分下降，仅在+4小时达到统计学显著性水平；

化合物B(500mg/kg，p.o.)导致+4小时(图9B)的伤害感受性评分显著降低(在+2小时时未引起任何影响(图9A))。

结果总结

所有实验组(CYP注射之前)的基线伤害感受性响应是相似的。-

与基线响应相比，2小时和4小时的CYP(150mg/kg，i.p.)影响特征为：

-在+2小时和+4小时，伤害感受性阈值显著降低；

-在+2小时和+4小时，伤害感受性评分显著增加；

与载体相比，在注射CYP的大鼠中，NMN(500毫克/千克，p.o.)的作用导致：

-+2小时和+4小时的伤害感受性阈值略有增加，并且+4小时的影响略高于统计显著性程度(p＝0.063)；

-在+2小时和+4小时的伤害感受性评分显著降低。

与载体相比，在接受CYP注射的大鼠中，化合物A(500毫克/千克，p.o.)的作用的特征为：

-+2小时和+4小时的伤害感受性阈值增加，并且仅+4小时的影响达到显著性水平；

-+2小时和+4小时的伤害感受性评分降低，仅在+4小时仅达到统计显著性水平。

与载体相比，在注射CYP的大鼠中，化合物B(500毫克/千克，p.o.)的作用导致：

-在+4小时伤害感受性阈值显著降低(+2小时时未观察到影响)；

-在+4小时伤害感受性评分显著降低(+2小时时未观察到影响)。

结论

单次腹腔注射CYP(150毫克/千克)导致在注射后2小时和4小时引起内脏疼痛，并且在+4小时效果更明显。

单次口服NMN(500mg/kg)缓解了两个时间点由CYP引起的内脏疼痛，在+4小时获得了更高的显著性水平。

α-NMN(化合物A)的给予减少了+2小时和+4小时CYP所引起的内脏疼痛，但仅在+4小时达到显著性水平。

在注射CYP的大鼠中，用化合物I-A(化合物B)口服治疗在+2小时时没有有益效果，但在随后的时间点(即+4小时)显示出显著的抗伤害感受活性。

因此，发明人已证实，使用NMN及其药学上可接受的衍生物(例如α-NMN和化合物I-A)以及包含其的本发明组合物提供了降低伤害感受性疼痛的能力，尤其是降低膀胱炎引起的内脏疼痛。

因此，使用NMN及其药学上可接受的衍生物(例如α-NMN和化合物I-A)以及包含其的本发明组合物能治疗并预防疼痛、特别是伤害感受性疼痛。

Claims (14)

1.烟酰胺单核苷酸(NMN)、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐用于预防和/或治疗疼痛的用途。

2.如权利要求1所述的烟酰胺单核苷酸(NMN)、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐的用途，其中，NMN衍生物可以选自：α-烟酰胺单核苷酸(α-NMN)、二氢烟酰胺单核苷酸(表示为NMN-H)、具有式(I)的化合物或其立体异构体、其盐、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的晶体：

[式1]

其中：

-X选自：O、CH₂、S、Se、CHF、CF₂和C＝CH₂；

-R₁选自H、叠氮基、氰基、(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)硫代烷基、(C₁-C₈)杂烷基和OR；其中，R选自H和(C₁-C₈)烷基；

-R₂、R₃、R₄和R₅彼此独立地选自：H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、(C₁-C₁₂)烷基、(C₁-C₁₂)硫代烷基、(C₁-C₁₂)杂烷基、(C₁-C₁₂)卤代烷基和OR；其中，R选自H、(C₁-C₁₂)烷基、C(O)(C₁-C₁₂)烷基、C(O)NH(C₁-C₁₂)烷基、C(O)O(C₁-C₁₂)烷基、C(O)芳基、C(O)(C₁-C₁₂)烷基芳基、C(O)NH(C₁-C₁₂)烷基芳基、C(O)O(C₁-C₁₂)烷基芳基和C(O)CHR_AANH₂；其中R_AA是选自蛋白原性氨基酸的侧链；

-R₆选自H、叠氮基、氰基、(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)硫代烷基、(C₁-C₈)杂烷基和OR；其中，R选自H和(C₁-C₈)烷基；

-R₇选自H,P(O)R₉R₁₀和P(S)R₉R₁₀；其中，

-R₉和R₁₀彼此独立地选自：OH、OR₁₁、NHR₁₃、NR₁₃R₁₄、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、(C₃-C₁₀)环烷基、(C₅-C₁₂)芳基、(C₁-C₈)烷基芳基、(C₁-C₈)芳基烷基、(C₁-C₈)杂烷基、(C₁-C₈)杂环烷基、杂芳基和NHCHR_AR_A′C(O)R₁₂；其中：

-R₁₁选自下组：(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₁₀)环烷基、(C₅-C₁₈)芳基、(C₁-C₁₀)烷基芳基、取代的(C₅-C₁₂)芳基、(C₁-C₁₀)杂烷基、(C₃-C₁₀)杂环烷基、(C₁-C₁₀)卤代烷基、杂芳基、-(CH₂)_nC(O)(C₁-C₁₅)烷基、-(CH₂)_nOC(O)(C₁-C₁₅)烷基、-(CH₂)_nOC(O)O(C₁-C₁₅)烷基、-(CH₂)_nSC(O)(C₁-C₁₅)烷基、-(CH₂)_nC(O)O(C₁-C₁₅)烷基和-(CH₂)_nC(O)O(C₁-C₁₅)烷基芳基；其中n是选自1至8的整数；P(O)(OH)OP(O)(OH)₂；卤素、硝基、氰基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-N(R_11a)₂、C₁-C₆酰氨基、-COR_11b、-O COR_11b；NHSO₂(C₁-C₆烷基)、-SO₂N(R_11a)₂SO₂；其中，各R_11a独立地选自：H和(C₁-C₆)烷基，并且R_11b独立地选自OH、C₁-C₆烷氧基、NH₂、NH(C₁-C₆烷基)或N(C₁-C₆烷基)₂；

-R₁₂选自H、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₁-C₁₀卤代烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀杂环烷基、C₅-C₁₈芳基、C₁-C₄烷基芳基和C₅-C₁₂杂芳基；其中，所述芳基或杂芳基任选地被选自下组的一个或两个基团取代：卤素、三氟甲基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和氰基；并且

-R_A和R_A'独立地选自：H、(C₁-C₁₀)烷基、(C₂-C₁₀)烯基、(C₂-C₁₀)炔基、(C₃-C₁₀)环烷基、(C₁-C₁₀)硫代烷基、(C₁-C₁₀)羟烷基、(C₁-C₁₀)烷基芳基和(C₅-C₁₂)芳基、(C₃-C₁₀)杂环烷基、杂芳基、-(CH₂)₃NHC(＝NH)NH₂、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、和选自蛋白源性氨基酸或非蛋白源性氨基酸的侧链；其中，所述芳基任选地用选自下组的基团取代：羟基、(C₁-C₁₀)烷基、(C₆-C₁)烷氧基、卤素、硝基和氰基；或

-R₉和R₁₀与与其所连接的磷原子一起形成6元环，其中，–R₉-R₁₀-表示–CH₂-CH₂-CHR-；其中R选自：H、(C₅-C₆)芳基和(C₅-C₆)杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地用卤素、三氟甲基、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基和氰基取代；或者

R₉和R₁₀与与其所连接的磷原子一起形成6元环，其中，–R₉-R₁₀-表示–O-CH₂-CH₂-CHR-O-；其中R选自：H、(C₅-C₆)芳基和(C₅-C₆)杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地用卤素、三氟甲基、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基和氰基取代；

-R₈选自H、OR、NHR₁₃、NR₁₃R₁₄、NH-NHR₁₃、SH、CN、N₃和卤素；其中R₁₃和R₁₄彼此独立地选自：H，(C₁-C₈)烷基，(C₁-C₈)烷基芳基，和-CR_BR_C-C(O)-OR_D，其中，R_B和R_C独立地是氢原子、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、苄基、吲哚基、或咪唑基；其中，(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)烷氧基可以任选地且彼此独立地用如下中的一个或多个取代：卤素、氨基、酰氨基、胍基、羟基、硫醇基或羧基，并且苄基基团任选地被一个或多个卤素或羟基取代；或者R_B和R_C与与其所连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个卤素、氨基、酰氨基、胍基、羟基、硫醇和羧基取代的C₃-C₆环烷基；并且R_D是氢、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、或(C₃-C₆)环烷基；

-Y选自CH、CH₂、C(CH₃)₂和CCH₃；

-

表示沿着Y的单键或双键；并且

-

表示α或β端基差向异构体，取决于R₁的位置；

或其立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或晶体；或者

具有式(II)的化合物或其立体异构体、其盐、其水合物、其溶剂化物或其晶体：

[式2]

其中，

-X'₁和X'₂独立地选自：O、CH₂、S、Se、CHF、CF₂和C＝CH₂；

-R'₁和R'₁₃独立地选自：H、叠氮基、氰基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈硫代烷基、C₁-C8杂烷基和OR；其中，R选自H和C₁-C₈烷基；

-R'₂、R'₃、R'₄、R'₅、R'₉、R'₁₀、R'₁₁、R'₁₂彼此独立地选自：H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂硫代烷基、C₁-C₁₂杂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基和OR；其中，R可以选自H、C₁-C₁₂烷基、C(O)(C₁-C₁₂)烷基、C(O)NH(C₁-C₁₂)烷基、C(O)O(C₁-C₁₂)烷基、C(O)芳基、C(O)(C₁-C₁₂)芳基、C(O)NH(C₁-C₁₂)烷基芳基、C(O)O(C₁-C₁₂)烷基芳基或C(O)CHR_AANH₂基团；其中R_AA是选自蛋白原性氨基酸的侧链；

-R'₆和R'₈独立地选自：H、叠氮基、氰基、C₁-C₈烷基和OR；其中，R选自H和C₁-C₈烷基；

-R'₇和R'₁₄独立地选自：H、OR、NHR、NRR'、NH-NHR、SH、CN、N₃和卤素；其中，R和R'独立地选自：H和(C₁-C₈)烷基芳基；

-Y'₁和Y'₂独立地选自：CH、CH₂、C(CH₃)₂或CCH₃；

-M'选自：H或合适的抗衡离子；

-

表示单键或双键，取决于Y'₁和Y'₂；并且

-

表示α或β端基差向异构体，取决于R'₁和R'₁₃的位置；

以及它们的组合。

3.如权利要求1所述的烟酰胺单核苷酸、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐的用途，其中，所述前体选自：烟酰胺核糖甙、二氢烟酰胺核糖甙。

4.如前述权利要求中任一项所述的烟酰胺单核苷酸、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐的用途，其中，所述疼痛不是神经性疼痛。

5.如前述权利要求中任一项所述的烟酰胺单核苷酸、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐的用途，其中，所述疼痛是伤害感受性疼痛。

6.如前述权利要求中任一项所述的烟酰胺单核苷酸、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐的用途，用于降低触摸痛。

7.如前述权利要求中任一项所述的烟酰胺单核苷酸、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐的用途，用于降低痛觉过敏。

8.如权利要求4至7中任一项所述的烟酰胺单核苷酸、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐的用途，其中，所述疼痛是内脏疼痛。

9.如权利要求8所述的烟酰胺单核苷酸、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐的用途，其中，所述疼痛是由尿路感染引起的疼痛。

10.如前述权利要求中任一项所述的烟酰胺单核苷酸、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐的用途，其与至少一种其它治疗剂组合使用。

11.如权利要求10所述的烟酰胺单核苷酸、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐的用途，其中，至少一种额外的治疗剂选自：抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂及它们的组合。

12.如权利要求10或11所述的烟酰胺单核苷酸、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐的用途，其中，至少一种治疗剂是镇痛剂。

13.一种组合物，其包含用于如权利要求1-12中任一项所述用途的烟酰胺单核苷酸、其药学上可接受的前体、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

14.如权利要求13所述的组合物，所述组合物还包含至少一种额外的治疗剂。

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