JP2015530368A - シスタチオニン−γ−リアーゼ（ＣＳＥ）阻害剤 - Google Patents

シスタチオニン−γ−リアーゼ（ＣＳＥ）阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2015530368A
JP2015530368A JP2015524401A JP2015524401A JP2015530368A JP 2015530368 A JP2015530368 A JP 2015530368A JP 2015524401 A JP2015524401 A JP 2015524401A JP 2015524401 A JP2015524401 A JP 2015524401A JP 2015530368 A JP2015530368 A JP 2015530368A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
compound
pain
formula
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2015524401A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6407864B2 (ja
Inventor
デュロン，セルジオ，ジー．
チャップマン，ジャスティン
シドセルフ，サイモン，ジー．
ラオ，スリニヴァス，ジー．
シュタイン，グレゴリー
Original Assignee
ソヴァ ファーマシューティカルズ，インク．
ソヴァ ファーマシューティカルズ，インク．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ソヴァ ファーマシューティカルズ，インク．, ソヴァ ファーマシューティカルズ，インク． filed Critical ソヴァ ファーマシューティカルズ，インク．
Publication of JP2015530368A publication Critical patent/JP2015530368A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6407864B2 publication Critical patent/JP6407864B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/24—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本明細書には、シスタチオニン−γ−リアーゼ（ＣＳＥ）を阻害する化合物およびそのような化合物を含有している医薬組成物が記載される。本明細書にはまた、ＣＳＥ阻害から利益を得るであろう疾患または疾病の処置のために、そのようなＣＳＥ阻害剤を、単独で又は他の化合物と組み合わせて使用するための方法が記載される。【選択図】図１０

Description

相互参照
本出願は、２０１２年７月２５日に出願の、米国特許第６１／６７５，７５３号の利益を主張し、これは、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
硫化水素（Ｈ２Ｓ）は、生理学的および病理学的過程の様々な態様に影響を与える複数のシグナル経路に関係する、認識された内因性のガス状伝達物質（ｇａｓｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ）である。このようなプロセスは、限定されないが、とりわけ、疼痛、炎症、神経変性障害、呼吸の調節、呼吸器疾患、皮膚損傷、血圧の調節、代謝障害、および尿障害を含む。シスタチオニン−γ−リアーゼ（ＣＳＥ）は、Ｈ２Ｓの生成に関係する主要酵素、およびＨ２Ｓ媒介性の病状および障害の治療上の介入にとって重要な標的である。ＣＳＥ活性を効果的に調節することができる化合物は、Ｈ２Ｓ生成に感受性の障害において重要な治療上の機会を提供する。
本明細書には、シスタチオニン−γ−リアーゼ（ＣＳＥ）の阻害剤が開示される。本明細書にまた、そのようなＣＳＥ阻害剤を合成する方法、および疾患の処置においてそのようなＣＳＥ阻害剤を使用するための方法が開示され、ここでＣＳＥ阻害剤は、疾患を有している患者に治療効果を提供する。さらに、ＣＳＥ阻害剤を含む医薬製剤が記載される。
１つの態様では、以下の式（Ｉ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグがあり、
式中：
Ａは、カルボン酸同配体（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）であり；
Ｘは、ＣＲ１、またはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが付けられる炭素とともに、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環を形成する。
別の態様では、以下の式（ＩＩ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグがあり、
式中：
Ａは、カルボン酸同配体であり；
Ｘは、ＣＲ１、またはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが付けられる炭素とともに、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環を形成する。
別の態様では、以下の式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグがあり、
式中：
Ａは、カルボン酸同配体であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが付けられる炭素とともに、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環を形成する。
別の態様では、以下の式（ＩＶ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグがあり、
式中：
Ａは、カルボン酸同配体であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが付けられる炭素とともに、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環を形成する。
本明細書には、幾つかの実施形態において、毒剤（例えば、シスプラチン、アミノグリコシド、および放射性造影剤）に続発する急性腎臓損傷（ＡＫＩ）、侵害受容性疼痛、急性術後痛、神経障害性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性末梢性ニューロパチー、疱疹性神経痛、疱疹症後神経痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛と炎症性疼痛の併発した状態、関節リウマチ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、急性膵炎に関係する疼痛、慢性膵炎に関係する疼痛、片頭痛、痛風、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敏感肌、座瘡、酒さ、接触皮膚炎、または癌に関係する疼痛を、必要としている個体において処置または予防する、あるいはその発病を減少させる方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、癌に関係する疼痛は、膵臓癌に関係する。幾つかの実施形態では、癌に関係する疼痛は、肺癌に関係する。幾つかの実施形態では、癌に関係する疼痛は、前立腺癌に関係する。幾つかの実施形態では、癌に関係する疼痛は、乳癌に関係する。
本明細書にはまた、幾つかの実施形態において、急性術後痛、神経障害性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性末梢性ニューロパチー、疱疹性神経痛、疱疹症後神経痛、炎症性疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、または片頭痛の発病を、必要としている個体において処置または予防する、あるいはその発病を減少させる方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
本明細書にはまた、幾つかの実施形態において、毒剤（例えば、シスプラチン、アミノグリコシド、および放射性造影剤）に続発する急性腎臓損傷（ＡＫＩ）、侵害受容性疼痛、急性術後痛、神経障害性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性末梢性ニューロパチー、疱疹性神経痛、疱疹症後神経痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛と炎症性疼痛の併発した状態、関節リウマチ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、急性膵炎に関係する疼痛、慢性膵炎に関係する疼痛、片頭痛、痛風、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敏感肌、座瘡、酒さ、接触皮膚炎、または癌に関係する疼痛を、必要としている個体において処置または予防する、あるいはその発病を減少させる方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の、２−アミノペン−４−チン酸（２−ａｍｉｎｏｐｅｎｔ−４−ｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、（Ｓ）−２−アミノペンン−４−チン酸、２−アミノ−３−シアノプロパン酸、または（Ｓ）−２−アミノ−３−シアノプロパン酸を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
本明細書にはまた、幾つかの実施形態において、急性術後痛、神経障害性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性末梢性ニューロパチー、疱疹性神経痛、疱疹症後神経痛、炎症性疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、または片頭痛の発病を、必要としている個体において処置または予防する、あるいはその発病を減少させる方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の、２−アミノペン−４−チン酸、（Ｓ）−２−アミノペンン−４−チン酸、２−アミノ−３−シアノプロパン酸、または（Ｓ）−２−アミノ−３−シアノプロパン酸を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
前述の実施形態の幾つかでは、方法は、炭酸脱水酵素阻害剤、コリンエステラーゼ阻害剤、アデノシン阻害剤、プロゲステロン製剤、オピオイド拮抗薬、中枢神経興奮薬、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、二重５−ＨＴ−ＮＥ再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ’ｓ）、抗鬱薬、抗高血圧剤、カルシウムチャネル拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、呼吸興奮薬、アルファ−２アドレナリン作動薬、ガンマアミノ酪酸作動薬、抗てんかん薬、ＮＳＡＩＤ、ステロイド、およびグルタミン酸拮抗薬から選択される、第２薬剤を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、方法は、アセタゾラミド、テオフィリン、プロゲステロン、ドネペジル、ナロキソン、ニコチン、パロキセチン、プロトリプチリン、メトプロロール、シラザプリル、プロプラノロール、アテノロール、ヒドロクロロチアジド、イスラジピン、スピラプリル、ドキサプラム、クロニジン、バクロフェン、サベルゾール、ガバペンチン、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂｌｉｎ）、およびデュロキセチンから選択される、第２薬剤を投与する工程をさらに含む。
前述の実施形態の幾つかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は、シスタチオニン−γ−リアーゼ（ＣＳＥ）の活性を阻害するか又は部分的に阻害する。幾つかの具体的な実施形態では、ＣＳＥの活性を阻害するか又は部分的に阻害する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は、必要としている個体において、カチオン・コンダクタンス・チャネル（例えば、ＴＲＰ、ＣａＶ、ＮａＶ、Ｋａｔｐのイオンチャネル）の感作または直接的な活性化を、直接的または間接的に減少させる。幾つかの具体的な実施形態では、ＣＳＥの活性を阻害するか又は部分的に阻害する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は、必要としている個体において、痛覚過敏症を改善するカチオン・コンダクタンス・チャネル（例えば、ＴＲＰ、ＣａＶ、ＮａＶ、Ｋａｔｐのイオンチャネル）の感作または直接的な活性化を減少させる。幾つかの実施形態では、シスタチオニン−γ−リアーゼ（ＣＳＥ）の活性を阻害するか又は部分的に阻害する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は、経口で、皮下に、局所的に、筋肉内に、または静脈内に投与される。
前述の実施形態の幾つかでは、２−アミノペン−４−チン酸、（Ｓ）−２−アミノペンン−４−チン酸、２−アミノ−３−シアノプロパン酸、または（Ｓ）−２−アミノ−３−シアノプロパン酸は、シスタチオニン−γ−リアーゼ（ＣＳＥ）の活性を阻害するか又は部分的に阻害する。幾つかの具体的な実施形態では、２−アミノペン−４−チン酸、（Ｓ）−２−アミノペンン−４−チン酸、２−アミノ−３−シアノプロパン酸、または（Ｓ）−２−アミノ−３−シアノプロパン酸は、必要としている個体において、カチオン・コンダクタンス・チャネル（例えば、ＴＲＰ、ＣａＶ、ＮａＶ、Ｋａｔｐのイオンチャネル）の感作または直接的な活性化を、直接的または間接的に減少させる。
幾つかの具体的な実施形態では、２−アミノペン−４−チン酸、（Ｓ）−２−アミノペンン−４−チン酸、２−アミノ−３−シアノプロパン酸、または（Ｓ）−２−アミノ−３−シアノプロパン酸は、必要としている個体において、痛覚過敏症を改善するカチオン・コンダクタンス・チャネル（例えば、ＴＲＰ、ＣａＶ、ＮａＶ、Ｋａｔｐのイオンチャネル）の感作または直接的な活性化を減少させる。幾つかの実施形態では、２−アミノペン−４−チン酸、（Ｓ）−２−アミノペンン−４−チン酸、２−アミノ−３−シアノプロパン酸、または（Ｓ）−２−アミノ−３−シアノプロパン酸は、経口で、皮下に、局所的に、筋肉内に、または静脈内に投与される。
図１は、Ｂｒｅｎｎａｎ温熱性痛覚過敏モデルにおける、Ｌ−プロパルギルグリシン（Ｌ−ＰＡＧ）、１００ｍｐｋ ＩＰ；化合物Ａ（Ｃｍｐｄ Ａ）、３００ｍｐｋ ＩＰのグラフを示す（実施例２）。 図２は、ＣＣＩ接触性アロディニアモデルにおける、Ｌ−ＰＡＧ、１００ｍｐｋ ＩＰ；化合物Ａ（Ｃｍｐｄ Ａ）、３００ｍｐｋ ＩＰ；およびＡＭＧ−５１７；３ｍｐｋ 経口のグラフを示す（実施例３ａ）。 図３は、ＣＣＩ温熱性痛覚過敏モデルにおける、Ｌ−ＰＡＧ、１００ｍｐｋ ＩＰ；化合物Ａ（Ｃｍｐｄ Ａ）、３００ｍｐｋ ＩＰ；およびＡＭＧ−５１７；３ｍｐｋ 経口のグラフを示す（実施例３ａ）。 図４は、ＣＣＩ接触性痛覚過敏モデルにおける、Ｌ−ＰＡＧ、１００ｍｐｋ ＩＰ；化合物Ａ（Ｃｍｐｄ Ａ）、３００ｍｐｋ ＩＰ；およびＡＭＧ−５１７；３ｍｐｋ 経口のグラフを示す（実施例３ａ）。 図５は、ＣＦＡ接触性アロディニアモデルにおける、Ｌ−ＰＡＧ、１００ｍｐｋ ＩＰ；化合物Ａ（Ｃｍｐｄ Ａ）、３００ｍｐｋ ＩＰ；およびＡＭＧ−５１７；３ｍｐｋ 経口のグラフを示す（実施例４ａ）。 図６は、ＣＦＡ温熱性痛覚過敏モデルにおける、Ｌ−ＰＡＧ、１００ｍｐｋ ＩＰ；化合物Ａ（Ｃｍｐｄ Ａ）、３００ｍｐｋ ＩＰ；およびＡＭＧ−５１７；３ｍｐｋ 経口のグラフを示す（実施例４ａ）。 図７は、ＣＣＩ接触性アロディニアモデルにおける、化合物Ａ（Ｃｍｐｄ Ａ）、１、１０、１００ｍｐｋ 経口；およびガバペンチン；３００ｍｐｋ 経口のグラフを示す（実施例３ｂ）。 図８は、ＣＦＡ接触性アロディニアモデルにおける、化合物Ａ（Ｃｍｐｄ Ａ）、１、１０、１００ｍｐｋ 経口；およびナプロキセン；３００ｍｐｋ 経口のグラフを示す（実施例４ｂ）。 図９は、ＭＩＡ接触性アロディニアモデルにおける、化合物Ａ（Ｃｍｐｄ Ａ）、１、１０、１００ｍｐｋ 経口；およびガバペンチン；３００ｍｐｋ 経口のグラフを示す（実施例５）。 図１０は、ＣＳＥ阻害アッセイにおける、化合物Ａ（Ｃｍｐｄ Ａ）、１、３、１０、３０ｍｐｋ 経口の標的捕捉（ｔａｒｇｅｔ ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）のグラフを示す（実施例６）。 図１１は、ＣＳＥ阻害アッセイにおける、化合物Ａ（Ｃｍｐｄ Ａ）、３０ｍｐｋ 経口の効果の期間のグラフを示す（実施例６）。
米国およびその他の国における壊滅的な健康問題は、疼痛の不十分な処置である。疼痛は、急性または慣性であり得、侵害受容性、病理上の／神経障害性の、または炎症性の疼痛としても分類され得る。急性疼痛は、通常、自己限定性であるが、一方で慢性疼痛は、３か月以上続く。米国人の３分の１が、慢性疼痛のある形態に苦しみ、その内３分の１が、現在の薬物療法に耐性がある、疼痛を有している。疼痛の経済的影響は、毎年およそ１０００億ドルで等しく大きい。部分的に、慣性的なオピエート治療（すなわち、痛覚過敏および耐性）での鎮痛作用の減少が、増量する投与量および苦痛を伴う副作用につながるため、幾つかの疼痛症候群によって、患者の生活の質が減少する。
神経障害性疼痛は、複雑で可変的な病因を有する、特定のタイプの慣性的な、病理上の疼痛である。それは、しばしば、神経の完全または部分的な切断、神経、神経集網または軟組織に対する外傷または損傷、または癌および特発性の原因を含む他の疾病に起因し得る、慢性症状である。神経障害性疼痛は、痛覚過敏症（低下した痛覚閾値および増強した痛覚）およびアロディニア（無害性の機械的または温度的な刺激からの疼痛）を特徴とする。該疾病は元来進行性である。より一般化された及び急性の疼痛の形態は、同じ薬剤介入に反応するが、神経障害性疼痛の知覚過敏性成分はそれに反応しないため、有効な長期治療法の開発が重要となっている。
疼痛の処置は、医療において非常に重要である。
しかしながら、神経障害性疼痛、炎症性疼痛および痛覚過敏症の進行の予防において進歩はほとんどみられていない。したがって、新しい薬剤、および疼痛の疾病を処置する方法が深刻に必要とされている。
内因性の硫化水素は、シスタチオニン−ガンマ−リアーゼ（ＣＳＥ）またはシスタチオニン−ベータ−シンターゼ（ＣＢＳ）によるＬ‐システインの分解によって合成される。酵素シスタチオニン−γ−リアーゼ（ＣＳＥ）は、シスタチオニンをＬ‐システインに変換し、ピルベート、アンモニアおよび硫化水素をもたらす。硫化水素（Ｈ２Ｓ）は、ニューロンの信号伝達および血管緊張を生理学的に調節する、ガス状伝達物質である。ＣＢＳは、脳内の優性なＨ２Ｓ合成の酵素であり、一方で、ＣＳＥは、末梢組織において優性である（ｐｒｅｐｏｎｄｅｒａｔｅｓ）。
幾つかの実施形態における硫化水素は、痛覚過敏症、および血管拡張（例えば、平滑筋弛緩及び／又は血管平滑筋Ｋチャネルの開口）、および神経調節（例えば、海馬長期増強の誘発）を含む、多くの他の生理学的過程敏感に潜在的に起因する、様々なイオンチャネル（例えば、ＴＲＰＶチャネル、ＴＲＰＡ１、ＮａＶおよびＣａＶのカチオンチャンネル）を感作または直接活性化することによって、侵害受容において役割を果たすと知られている。研究は、硫化水素も、炎症（例えば、後肢浮腫）、急性膵炎、内毒血症および敗血症に関係していることを示した。
神経障害性疼痛
本明細書には、特定の実施形態において、神経障害性疼痛媒介性の個体を処置する方法が記載される。神経障害性疼痛は、活性組織傷害プロセスが付随かもしれないし、付随でないかもしれない複雑で、慣性的、病理上の疼痛状態である。神経障害性疼痛によって、神経繊維自体が損傷され得るか、機能障害となり得るか、または傷つけられ得る。これらの損傷を受けた神経繊維は、他の痛覚中枢に不正確なシグナルを送り、潜在的に、結果として、中枢神経系のレベルでの機能の変化につながる。神経繊維の損傷の影響は、損傷の部位および損傷のまわりの領域の両方での神経機能の変化を含む。
神経障害性疼痛の１つの実施例は幻影肢症候群と呼ばれる。病気または損傷のために腕または脚が切除されたときに、これは生じるが、脳はまだ、欠けている肢からインパルス（ｉｍｐｕｌｓｅｓ）を元来運んだ神経から痛みの情報を得る。これらの神経はここで誤発し（ｍｉｓｆｉｒｅ）、疼痛を引き起こす。
神経障害性疼痛の他の例は、限定されないが、三叉神経痛、痛みを伴う糖尿病性末梢性ニューロパチー、坐骨神経痛、および疱疹症後神経痛を含む。三叉神経痛は、顔面から脳へ感覚を伝える、三叉神経に影響を与える慢性疼痛の疾病である。三叉神経痛では、歯磨き又は化粧などからの、顔面の軽度の刺激でさえ、激痛の衝撃を引き起こし得る。
三叉神経痛は、短い、軽度の作用として生じ得るが、進行することもあり得、より長い、頻繁な焼け付くような痛みの発作を引き起こす。三叉神経痛は、男性よりも女性に頻繁に影響を与え、５０歳以上の人に生じやすい。
脳に送られた痛みのシグナルを減少させるか又は遮断する薬物療法は、三叉神経痛のための最も一般的な初期処置である。カルバゼピン（ｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）などの抗痙攣薬は、三叉神経痛を処置するために処方され得る。カルバマゼピン（Ｔｅｈｒｅｔｏｌ、Ｃａｒｂａｔｒｏｌ）は、三叉神経痛のために、最も一般に処方される薬物であり、最も実証された効力を有する。三叉神経痛を処置するために使用される他の抗痙攣薬は、オキスカルバゼピン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、ラモトリジン（Ｌａｍｉｃｔａｌ）、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ、Ｐｈｅｎｙｔｅｋ）およびガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）を含む。
鎮痙薬も、三叉神経痛を処置するために使用され得る。バクロフェンなどの筋弛緩薬剤は、単独で又はカルバマゼピンまたはフェニトインと組み合わせて使用され得る。副作用は、錯乱、吐き気および眠気を含み得る。
アルコール注入は、影響を受けた顔面の領域を麻痺させることによって一時的な鎮痛を提供する。典型的に、アルコールは、痛みを引き起こす三叉神経の分枝に対応する顔面の部分に注入される。鎮痛は永続的ではないため、将来、繰り返しの注入または異なる処置が必要となり得る。副作用は、注入部位での感染、出血および近くの神経に対する損傷を含み得る。
手術は、三叉神経痛の処置のための別のオプションである。三叉神経痛のための手術の目的は、血管が三叉神経を圧迫するのを止めること又は機能不全にならないように三叉神経を損傷することである。神経を損傷すると、しばしば、一時的または永続的な顔面の麻痺を引き起こし、外科手術手順のいずれかによって、痛みは数か月後または数年後に戻り得る。
三叉神経痛に対する外科的なオプションは、ガンマナイフ放射線外科療法（ＧＫＲ）；および微小血管減圧術（ＭＶＤ）を含む。ＧＫＲは、集中した、高い放射線照射量を三叉神経の根に送達することを含む。三叉神経痛に対する他の外科的なオプションと比較した、ＧＫＲの有効性および安全性のために、本手順は、広く使用されてきており、他の外科手術手順より早く提供され得る。
ガンマナイフ放射線外科療法は、三叉神経を損傷する及び痛みを低減または除去するために放射を使用する。鎮痛が徐々に生じ、始まるには数週間かかり得る。ＧＫＲは、大多数の人に対する痛みの除去に成功する。痛みが再発すると、本手順は繰り返され得る。本手順を受ける人の５パーセント未満は、顔面の感覚の永続する損失を含み得る、副作用を経験する。本手順は、痛みがなく、典型的に麻酔なしで行われる。
微小血管減圧術（ＭＶＤ）は、三叉神経の根に接している血管を再配置または除去することを含む。ＭＶＤの間に、医者は、痛みの側の耳の後ろを切開する。その後、頭蓋骨の小さな穴を通って、脳の部分は、三叉神経をさらすために持ち上げられる。神経根に接する動脈は、神経から離れて配向され、外科医は、神経と動脈との間にパッドを当てる。静脈が神経を圧迫していると、外科医は、典型的にそれを除去する。
ＭＶＤは、大体の場合痛みを除去または低減することに成功するが、痛みが再発する人もいる。ＭＶＤは、高い成功率を有するが、それにはリスクも伴う。聴力低下、顔面脱力、顔面麻痺、複視、およびさらに脳卒中または死亡の可能性が少しではあるが存在する。本手順を受けるほとんどの人々は、その後の顔面麻痺がない。
動脈または静脈が神経を圧迫していないようだと、神経の部分が代わりに切断され得ることに留意されたい。本手順は、神経根切断と呼ばれる。
グリセロール注入中に、針は、顔面を通って頭蓋骨の底部の開口部へと挿入される。針は、三叉神経節を取り囲む髄液の小さな嚢である、三叉神経槽に誘導され、ここで三叉神経は、３つの分枝、およびその根の部分へと分離する。針が適切な位置にあることを確証するために画像が撮られ、その後、少量の滅菌したグリセロールが注入される。３時間または４時間後、グリセロールは、三叉神経を損傷し、痛みのシグナルを遮断する。最初は、本手順は、ほとんどの人の疼痛を和らげる。しかしながら、後に痛みを再発させる人もおり、多くの人が顔面の麻痺または刺痛を経験する。
三叉神経のバルーン圧縮（ｂａｌｌｏｏｎ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）では、中空針が、顔面を通って頭蓋骨の底部の開口部へと挿入される。その後、端部にバルーンを備える薄い可撓管（カテーテル）が、針を介して通される（ｔｈｒｅａｄｅｄ）。バルーンは、神経を損傷する及び痛みのシグナルを遮断するのに十分な圧力で膨張される。バルーン圧縮は、少なくともしばらくの間、ほとんどの人における痛みの制御に成功する。本手順を受けるほとんどの人は、幾らかの顔面麻痺を経験し、咀嚼するために使用される筋の一時的または永続的な衰弱を経験する人もいる。
電流（高周波の温熱性の神経根切断（ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｔｈｅｒｍａｌ ｒｈｉｚｏｔｏｍｙ））は、痛みに関係する神経繊維を選択的に破壊する。中空針が、顔面を通って頭蓋骨中の開口部へと入れられる。一旦針が位置決めされると、電極が針を通って神経根に通される。その後、電極は、神経繊維を損傷するまで加熱され、損傷の領域（病変）を作り出す。痛みが除去されないと、追加の病変が作り出され得る。高周波の温熱性の神経根切断を受けるほぼすべての人は、本手順後に幾らかの顔面麻痺を有している。
部分的な三叉神経根切断と呼ばれる手順は、脳の底部で三叉神経の部分を切断することを含む。耳の後ろの切開を介して、神経にアクセスするために、頭蓋骨に４分の１サイズの穴が作られる。部分的な三叉神経根切断によって神経がその根元で切断されるため、顔面麻痺は永続的な副作用である。
糖尿病性神経障害は、真性糖尿病に関係する神経障害である。これらの疾病は、糖尿病性神経障害に最終的になりかねない大血管性の疾病に加えて、神経を供給する微小血管（神経の脈管）に関係する糖尿病性細小血管損傷に起因すると考えられる。糖尿病性神経障害に関係する比較的一般的な疾病は、第３脳神経麻痺；単ニューロパチー；多発性単神経障害；糖尿病性筋萎縮症；痛みを伴う多発ニューロパチー；自律神経ニューロパチー；
および胸腹部ニューロパシー、を含む。
ニューロパチーの代謝の原因の理解の進歩にもかかわらず、これらの病理過程を阻止することに向けた処置は限定されている。したがって、厳格なグルコース制御を除いて、処置は、痛みおよび他の症状の低減のためにある。
疼痛管理のためのオプションは、三環系抗鬱薬（ＴＣＡ）、セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および抗てんかん薬（ＡＥＤ）を含む。系統的レビューは、「三環系抗鬱薬および従来の抗痙攣薬が、より新しい世代の抗痙攣薬より短期間の鎮痛に好適である」と結論付けた。これらの薬剤（ガバペンチン＋ノルトリプチリン）の組み合わせはまた、単一の薬剤より優れているかもしれない。
糖尿病性末梢性ニューロパチーのためにＦＤＡによって認可された２つの薬物は、抗鬱性のデュロキセチンおよび抗痙攣性のプレガバリンである。全身性の薬物治療を試みる前に、リドカイン貼付剤による局所的な糖尿病性末梢性ニューロパチーの処置を推奨する医者もいた。
疱疹症後神経痛（ＰＨＮ）は、水痘帯状疱疹ウイルスによって引き起こされた損傷が原因の神経痛である。典型的に、神経痛は、皮膚の皮節部に限定され、その同じ皮節部で帯状疱疹（帯状疱疹（ｓｈｉｎｇｌｅｓ）として一般に知られている、ＨＺ）の発症が続く。ＨＺ小胞で覆われ（ｃｒｕｓｔｅｄ ｏｖｅｒ）治癒が始まるときに、神経痛が典型的に始まるが、それはＨＺの欠如下で始まり得、この場合、無疱疹性帯状疱疹が推定される（帯状疱疹を参照）。
ＰＨＮのための処置のオプションは、抗鬱薬、抗痙攣薬（ガバペンチンまたはプレガバリンなど）、およびリドカイン貼付剤またはカプサイシンのローション剤などの局所薬を含む。オピオイド鎮痛薬はまた、多くの状況に適切であり得る。（痛みを和らげるために、影響を受けた神経を切断または損傷する）神経根切断およびＴＥＮＳ（一種の電気パルス治療）などの、幾つかの散発的に成功する実験的な処置がある。
神経障害性疼痛は、しばしば、明白な原因を有さないようであるが、神経障害性疼痛の幾つかの共通の原因は、アルコール中毒症；切断術；背中、脚、および臀部の問題；化学療法；糖尿病；顔面神経の問題；ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳ；多発性硬化症；帯状疱疹；および脊椎手術、を含む。
症状は、電撃痛および灼熱痛；および刺痛および麻痺、を含み得る。
幾つかの神経障害性疼痛の研究は、ＡｌｅｖｅまたはＭｏｔｒｉｎなどの、非ステロイド性抗炎症薬の使用が、痛みを緩和し得ることを示唆している。モルヒネを含有しているものなどの、強力な鎮痛剤を必要とする人もいるかもしれない。抗痙攣薬および抗鬱薬は、幾つかの場合に作用するようである。
糖尿病などの別の疾病が関係すると、その障害のより好適な管理が痛みを緩和し得る。
処置が困難な場合、疼痛の専門医は、疼痛を効果的に管理するために、侵襲的または移植可能な医療機器による治療を使用し得る。神経障害性疼痛の発生に関係する神経の電気刺激は、疼痛症状を著しく制御し得る。
不運にも、神経障害性疼痛は、しばしば、標準的な疼痛処置に十分に反応せず、経時的に、良くはならない代わりに時に悪化し得る。何人かの人にとっては、それは深刻な障害につながりかねない。
本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体において神経障害性疼痛を処置する方法が開示される。幾つかの実施形態では、神経障害性疼痛は、三叉神経痛である。幾つかの実施形態では、神経障害性疼痛は、糖尿病性末梢性ニューロパチーである。幾つかの実施形態では、神経障害性疼痛は、疱疹性神経痛である。幾つかの実施形態では、方法は、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、第２処置レジメンと組み合わせてＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、第２処置レジメンの前に、同時に、または後に、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。
疾患または疾病に関係する疼痛
本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体において疾患または疾病に関係する疼痛を処置する方法が開示される。幾つかの実施形態では、疾患または疾病は、自己免疫性疾患である。幾つかの例では、自己免疫性疾患は、関節リウマチである。幾つかの実施形態では、自己免疫性疾患は、狼瘡である。幾つかの実施形態では、自己免疫性疾患は、全身性紅斑性狼瘡である。幾つかの実施形態では、疾患または疾病は、炎症性疾患である。幾つかの例では、炎症性疾患は、膵臓炎、急性膵炎、または慢性膵炎である。幾つかの実施形態では、炎症性疾患は、喘息である。幾つかの例では、炎症性疾患は、関節炎である。幾つかの例では、炎症性疾患は、骨関節炎である。幾つかの例では、炎症性疾患は、痛風である。幾つかの例では、炎症性疾患は、関節リウマチである。幾つかの例では、炎症性疾患は、強直性脊椎症である。幾つかの例では、炎症性疾患は、炎症性の腸疾患または過敏性腸症候群である。幾つかの実施形態では、疾患または疾病は、癌である。幾つかの実施形態では、癌は、癌腫、肉腫、黒色腫、リンパ腫、または白血病のである。幾つかの実施形態では、癌は、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、脳癌、腸癌、咽喉癌、結腸癌、および乳癌である。幾つかの例では、疾患または疾病は、肺疾患である。幾つかの例では、肺疾患は、慢性閉塞性肺疾患である。幾つかの例では、肺疾患は、慢性気管支炎である。幾つかの実施形態では、肺疾患は、肺気腫である。幾つかの実施形態では、方法は、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、第２処置レジメンと組み合わせてＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、第２処置レジメンの前に、同時に、または後に、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。
急性術後痛
本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体において急性術後痛を予防または低減する方法が開示される。（手術の結果としての）術後痛は、通常、正常であると考えられる。しかしながら、十分に制御されないと、疼痛は、心拍数および呼吸数の増加、不安、悪心嘔吐、尿閉、およびアドレナリンおよびコルチゾールレベルの上昇、または免疫反応の減少および感染のリスクの増加を引き起こしかねない。
制御されない疼痛は、「ファイト・オア・フライト」反応を促進するという点で制御されない恐怖に類似している。この反応は、創傷治癒を遅らせる傾向があり、感染を含む合併症の率を増加させる。
手術または手順の本質に関する教育は、恐怖および不安を手術前に最小限にするために非常に重要である。
以下はすべて、術後痛および外科感染症を低減し、および手術前の、イブプロフェンなどの、非ステロイド性抗炎症薬の創傷治癒の使用；縫合前の創傷への局所麻酔薬の注入；術後の鎮痛薬のより自由な（ｌｉｂｅｒａｌ）処方；および複雑な手術用の手術中および手術後の硬膜外注射の使用、を促進することが示されている。多くの研究も、術後痛の低減における催眠術およびマッサージ療法などの、緩和法の有効性を実証している。
本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体において急性術後痛を予防または低減する方法が開示される。幾つかの実施形態では、方法は、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、第２処置レジメンと組み合わせてＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、第２処置レジメンの前に、同時に、または後に、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、非ステロイド性抗炎症薬と組み合わせてＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、イブプロフェンと組み合わせてＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、局所麻酔薬と組み合わせてＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、硬膜外注射と組み合わせてＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。
器官維持
本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体において、毒剤（例えば、シスプラチン、アミノグリコシド、および放射性造影剤）に続発する、急性腎臓損傷（ＡＫＩ）の発病を予防する又は減少させる方法が開示される。幾つかの実施形態では、方法は、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、第２処置レジメンと組み合わせてＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、第２処置レジメンの前に、同時に、または後に、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。本明細書には、特定の実施形態において、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）を予防する方法が開示される。幾つかの実施形態では、方法は、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、第２処置レジメンと組み合わせてＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、第２処置レジメンの前に、同時に、または後に、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。
自己免疫性疾患
本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体において自己免疫性疾患を処置する方法が開示される。自己免疫性疾患は、しばしば、通常は身体に存在する物質および組織に対する身体の不適当な免疫反応から生じる。言いかえれば、免疫系は、身体のある部分を病原体として誤り、それ自身の細胞を攻撃する。これは、（例えば、自己免疫性甲状腺炎における）特定の器官に制限され得るか、または異なる位置（例えば、肺および腎臓の両方における基底膜に影響を与え得るグッドパスチャー病）における特定の組織に関係し得る。自己免疫性疾患の処置は、典型的に、免疫反応を減少させる免疫抑制薬剤によるものある。
自己免疫性疾患の例は、限定されないが、急性散在性脳脊髄膜炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎症、抗リン脂質抗体症候群、抗シンテターゼ症候群（ａｎｔｉｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性のリンパ増殖性症候群、自己免疫性末梢性ニューロパチー、自己免疫性膵炎、自己免疫性多内分泌腺性症候群、自己免疫プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性ブドウ膜炎、バロー病／バロー同心円性硬化症、ベーチェット病、ベルガー病、ビッカースタフ脳炎、ブラウ症候群、水疱性類天疱瘡、カストルマン病、セリアック病、シャガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性再発性多巣性骨髄炎、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、補体成分２欠損、接触皮膚炎、頭部動脈炎、クレスト症候群、クローン病（２つのタイプの特発性炎症性腸疾患「ＩＢＤ」の１つ）、クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、デゴス病、ダーカム病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、真性糖尿病Ｉ型、びまん型全身性強皮症、ドレスラー症候群、薬剤誘発性ループス、円板状紅斑性狼瘡、湿疹、子宮内膜症、腱靭帯付着部炎関連の関節炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、胎児赤芽球症、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバン症候群、進行性骨化性線維異形成症、線維化性肺胞炎（または特発性肺線維症）、胃炎、胃腸類天疱瘡、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン‐バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本脳症、橋本甲状腺炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、妊娠疱疹（ａｋａ妊娠性類天疱瘡）、汗腺膿瘍、ヒューズ−ストービン症候群、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄症、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、ＩｇＡ腎症、封入体筋炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、間質性膀胱炎、若年性特発性関節炎、ａｋａ若年性慢性関節リウマチ、川崎病、ランバート−イートン筋無力症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、リニアＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ルー・ゲーリッグ病（ａｋａ筋萎縮性側索硬化症）、ルポイド肝炎（ａｋａ自己免疫性肝炎）、紅斑性狼瘡、マジード症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、ミラー・フィッシャー症候群、ギラン‐バレー症候群、混合性結合組織病、モルフェア、ムーシャ・ハーベルマン病（ａｋａ急性痘瘡状苔癬状ひこう疹）、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病とも）、神経ミオトニー、眼性瘢痕性類天疱瘡、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、オード甲状腺炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（連鎖球菌に関係する小児自己免疫性神経精神障害）、腫瘍随伴性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンベルグ症候群、パーソナージュ−ターナー症候群、扁平部炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲脳脊髄炎、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性の炎症性ニューロパシー、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、赤芽球ろう、ラスムッセン脳炎、レイノー現象、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、下肢不安症候群、後腹膜線維症、関節リウマチ、リウマチ熱、サルコイドーシス、統合失調症、シュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、血清病、シェーグレン症候群、脊椎関節障害、スティル病、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スシャツ症候群、スイート症候群、シデナム舞踏病、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎（「巨細胞性動脈炎」としても知られる）、血小板減少症、トローザ−ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎（２つのタイプの特発性炎症性腸疾患「ｉｂｄ」の１つ）、混合性結合組織病とは異なる未分化結合織疾患、未分化脊椎関節障害、蕁麻疹様血管炎、血管炎、尋常性白斑、およびヴェーゲナー肉芽腫症、を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体において自己免疫性疾患を処置する方法が開示される。幾つかの例では、自己免疫性疾患は、関節リウマチである。幾つかの実施形態では、自己免疫性疾患は、狼瘡である。幾つかの実施形態では、自己免疫性疾患は、全身性紅斑性狼瘡である。幾つかの実施形態では、方法は、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、第２処置レジメンと組み合わせてＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、第２処置レジメンの前に、同時に、または後に、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。
炎症性疾患
本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体において炎症性疾患を処置する方法が開示される。炎症は、病原体、損傷を受けた細胞、または刺激物などの有害な刺激に対する維管束組織の複雑な生体応答の部分である。炎症は、有害な刺激を除去する及び治癒過程を開始するための、有機体による保護の試みである。炎症は、感染によって引き起こされる場合であっても、感染の同義語ではない。感染は、微生物によって引き起こされるが、炎症は、病原体に対する有機体の反応の１つである。しかしながら、炎症は、ありきたりの反応であり、それ故、各病原体に特異的である適応免疫と比較して、先天免疫の機構として見られる。
炎症なしでは、創傷および感染は、決して治癒しない。同様に、組織の進行性の破壊は、有機体の生存を危険にさらすだろう。しかしながら、慢性炎症はまた、枯草熱、歯根膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、およびさらに癌（例えば、胆嚢癌）などの、多数の疾患につながりかねない。そのため、炎症は、通常、身体によって密に調節される。
炎症は、急性または慣性的のいずれかとして分類され得る。急性炎症は、有害な刺激に対する身体の初期反応であり、血液から損傷した組織への血漿および白血球（特に顆粒球）の運動の増加によって達成される。一連の生化学的事象は、局所的な維管束系、免疫系、および損傷した組織内の様々な細胞に関係する、炎症反応を広げる且つ成長させる。慢性炎症として知られる長期の炎症は、炎症の部位に存在する細胞のタイプの進行性の変化につながり、炎症過程からの組織の同時の破壊および治癒を特徴とする。
炎症性の異常は、種々様々なヒト疾患の根底にある障害の大きな群である。免疫系は、しばしば、アレルギー反応および幾つかの筋障害の両方で実証された、炎症性障害に関係し、多くの免疫系障害が、結果として、異常な炎症につながる。炎症過程における病原（ｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｏｒｉｇｉｎｓ）を有する非免疫性疾患は、癌、アテローム性動脈硬化症、および虚血性心疾患を含む。種々様々なタンパク質は、炎症に関係し、それらのいずれか１つは、そのタンパク質の正常機能および発現を低下させるか、さもなければ、調節不全にする、遺伝子突然変異にさらされている（ｏｐｅｎ）。
炎症に関係する障害の例は，限定されないが、尋常性ざ瘡、喘息、自己免疫性疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏性、炎症性腸疾患、骨盤炎症性疾患、一次または二次肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、再潅流傷害、関節リウマチ、サルコイドーシス、移植拒絶反応、血管炎および間質性膀胱炎、を含む。炎症のタイプは、限定されないが、虫垂炎、滑液包炎、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、髄膜炎、静脈炎、鼻炎、腱炎、および扁桃炎を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体において炎症性疾患を処置する方法が開示される。幾つかの実施形態では、疾患または疾病は、炎症性疾患である。幾つかの例では、炎症性疾患は、膵臓炎、急性膵炎、または慢性膵炎である。幾つかの実施形態では、炎症性疾患は、喘息である。幾つかの例では、炎症性疾患は、関節炎である。幾つかの例では、炎症性疾患は、骨関節炎である。幾つかの例では、炎症性疾患は、痛風である。幾つかの例では、炎症性疾患は、関節リウマチである。幾つかの例では、炎症性疾患は、強直性脊椎症である。幾つかの例では、炎症性疾患は、炎症性腸疾患または過敏性腸症候群である。幾つかの実施形態では、炎症性疾患は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）である。幾つかの実施形態では、方法は、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、第２処置レジメンと組み合わせてＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、第２処置レジメンの前に、同時に、または後に、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。
頭痛
本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体において頭痛を処置する方法が開示される。本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体において片頭痛を処置する方法が開示される。本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体において単純な片頭痛を処置する方法が開示される。本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体において複雑型片頭痛を処置する方法が開示される。本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体において緊張性頭痛を処置する方法が開示される。本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体において群発性頭痛を処置する方法が開示される。幾つかの実施形態では、方法は、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、第２処置レジメンと組み合わせてＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、第２処置レジメンの前に、同時に、または後に、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。
脳卒中
脳卒中は、脳への血液供給の妨害による脳機能の急速な損失である。虚血性脳血管障害では、脳の部分への血液供給は減少され、その領域での脳組織の機能不全につながる。現在の証拠は、Ｈ２Ｓが、脳ニューロンに対する直接的な変性効果によって虚血性障害を促進することを示唆しているが、脳血流に対する効果は除外されないかもしれない。
本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体において脳卒中を処置する方法が開示される。幾つかの実施形態において、方法は、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、第２処置レジメンと組み合わせてＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、第２処置レジメンの前に、同時に、または後に、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。
定義
本明細書で使用されるように、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を軽減、寛解、または改善すること、追加の症状を予防すること、疾病の進行を予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の発達を阻止すること、疾患または疾病を和らげること、疾患または疾病を退行させること、疾患または疾病によって引き起こされた状態を和らげること、または疾患または疾病の症状を止めることを含む。１つの実施形態では、処置は、予防処置である。別の実施形態では、処置は、治療上の処置を指す。
本明細書で使用されるように、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」は、例えば、処置を処方するか、処置を適用するか、または処置を分配するために処置を提供することを意味する。幾つかの例では、投与することは、医療専門家が、患者が適用する（例えば、患者は、ＣＰＡＰ装置を適用するか、薬剤を消費するか、または薬剤を注入する）処置を処方することを意味する。医療処置を施すことには、医療専門家の即時の又は一定の監督を必要としない。
「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、１人の患者に対する選択された治療薬の投与を包含するように意味し、薬剤が同じ又は異なる投与の経路によって、あるいは同じ又は異なる時間に投与される、処置レジメンを含むように意図される。
用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度和らげる、投与されている十分な量の薬剤または化合物を指す。その結果、疾患の徴候、症状、または原因を、減少及び／又は軽減し、あるいは生物系の任意の他の所望の変化をもたらし得る。例えば、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患の症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定され得る。
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバー：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿およびサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。１つの実施形態では、哺乳動物はヒトである。
「組織」は、２つ以上の細胞を含む。２つ以上の細胞は、類似した機能及び／又は機能を有し得る。組織は、結合組織、上皮組織、筋組織、または神経組織であり得る。あるいは、組織は、骨、腱（両方とも筋骨格の移植片（ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ ｇｒａｆｔｓ）と呼ばれる）、角膜、皮膚、心臓弁、または脈である。
「器官」は、２つ以上の組織を含む。２つ以上の組織は、特定の機能または機能の群を実行し得る。幾つかの例では、器官は、肺、口腔、鼻、副甲状腺、松果腺、脳下垂体、頚動脈小体、唾液腺、皮膚、胆嚢、膵臓、小腸、胃、ひ臓、脊髄、胸腺、甲状腺、気管、子宮、または虫垂である。あるいは、器官は、副腎、虫垂、脳、膀胱、腎臓、腸、大腸、小腸、肝臓、心臓、または筋である。
用語「ＣＳＥ阻害剤」は、硫化水素の合成におけるＣＳＥ酵素活性の十分または部分的な阻害剤を包含する。
「頚動脈小体の活性」は、様々なシグナルに対する頚動脈小体の反応を指す。幾つかの実施形態では、そのようなシグナルは、動脈血中にｐＣＯ２またはｐＯ２を含む。幾つかの実施形態では、そのようなシグナルは、頚動脈小体中に、または頚動脈小体の近くにおいて、ＣＯまたはＨ２Ｓなどの、特定のガス状伝達物質の存在または欠如を含む。幾つかの実施形態では、そのようなシグナルは、頚動脈小体中に、または頚動脈小体の近くにおいて、Ｃａ２＋またはＫ＋イオンなどの、特定のイオンの存在または欠如を含む。幾つかの実施形態では、そのようなシグナルは、頚動脈小体と神経支配する神経の活動電位を含む。
頚動脈小体の「抗癌剤感受性」は、限定されないが、Ｏ２、ＣＯ２、Ｃ、ＯおよびＨ２Ｓを含む化学的メッセンジャーによる、既知のレベルの刺激に対する頚動脈小体の反応の規模を指す。増加した抗癌剤感受性は、正常な生理学的条件下で類似した刺激に対して観察される刺激に対する増加した及び不相応な反応として定義される。
用語「随意に置換した（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」または「置換した（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、１つ以上の追加の基によって置換された、参照された基を意味する。特定の実施形態では、１つ以上の追加の基は、アミド、エステル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロゲン、アルコイル（ａｌｋｏｙｌ）、アルコイルオキソ（ａｌｋｏｙｌｏｘｏ）、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アミド、から個々に及び独立して選択される。１つの実施形態では、参照された基は、１つ以上のハロゲンによって置換される。別の実施形態では、参照された基は、１つ以上のアルキルによって置換される。
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基への言及は、「飽和アルキル」及び／又は「不飽和アルキル」を含む。アルキル基は、飽和または不飽和であろうと、分岐鎖、直鎖、または環状の基を含む。ほんの一例として、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、およびヘキシルを含む。幾つかの実施形態では、アルキル基は、決して限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。「低級アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。「ヘテロアルキル」基は、アルキル基の炭素のいずれか１つを、適切な数の水素原子付けられたヘテロ原子と置換する（例えば、ＮＨ基またはＯ基に対してＣＨ２基）。
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、ここでアルキルは、本明細書に定義される通りである。
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、アルキルは、本明細書に定義される通りであり、ｘおよびｙは、ｘ＝１、ｙ＝１およびｘ＝２、ｙ＝０の基から選択される。ｘ＝２のときに、アルキル基は、それらが付けられている窒素と一緒に取り込まれ、随意に、環式の環系を形成する。
「アミド」は、式Ｃ（Ｏ）ＮＨＲまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部分であり、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）、およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）から選択される。
用語「エステル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを有する化学部分を指し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環式から成る群から選択される。
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、芳香環を指し、ここで環を形成する原子の各々は炭素原子である。本明細書に記載されるアリール環は、５、６、７、８、９、またはそれ以上の炭素原子を有する環を含む。アリール基は随意に置換される。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、およびナフタレニルを含む。
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子の各々（即ち骨格原子）は、炭素原子である。様々な実施形態では、シクロアルキルは、飽和または部分的に不飽和である。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、芳香環と融合される。シクロアルキル基は、３乃至１０の環原子を有する基を含む。シクロアルキル基の実例は、限定されないが、以下の部分などを含む：
単環式シクロアルキルは、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。二環式シクロアルキルは、限定されないが、テトラヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロペンタレンなどを含む。多環式シクロアルキルは、アダマンタン、ノルボルナンなどを含む。用語「シクロアルキル」は、「不飽和の非芳香族カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」または「非芳香族の不飽和カルボシクリル」基を含み、その両方は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合または１つの炭素炭素三重結合を含有する、本明細書に定義されるような、非芳香族の炭素環式化合物を指す。
用語「ヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）」は、Ｏ、ＳおよびＮから各々選択された１乃至４の環状のヘテロ原子を含有しているヘテロ芳香族基およびヘテロ脂環式基を指す。特定の例では、各複素環基は、その環系において４乃至１０の原子を有し、但し、それは、前基の環が２つの隣接したＯまたはＳの原子を含有していないことを条件とする。非芳香族複素環基は、その環系において、３つの原子を有する基を含むが、芳香族複素環基は、その環系において、少なくとも５つの原子を有さなければならない。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。３員複素環基の例は、（アジリジンに由来する）アジリジニルである。４員複素環基の例は、（アゼチジンに由来する）アゼチジニルである。
５員複素環基の例は、チアゾリルである。６員複素環基の例は、ピリジルであり、１０員複素環基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルノリノ、チオクサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。
用語「ヘテロアリール」、または代替的に「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上の環へテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎを含有する「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」の部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である、芳香族基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、単環式または多環式である。単環式ヘテロアリール基の例は、限定されないが、以下を含む：
ニ環式ヘテロアリール基の例は、限定されないが、以下などを含む：
「ヘテロ脂環式」基または「ヘテロシクロ」基または「ヘテロシクロアルキル」基または「ヘテロシクリル」基は、シクロアルキル基を指し、ここで、少なくとも１つの骨格環原子は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。様々な実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分的に不飽和である。幾つかの実施形態では、ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールと融合される。飽和ヘテロシクロアルキル基の例は、以下を含む：
部分的に不飽和のヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルの基の例は、以下を含む：
非芳香族複素環としても呼ばれる、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルの基の例は、以下などを含む：
用語「ヘテロ脂環式」はまた、限定されないが、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含む、炭水化物のすべての環形状を含む。
用語「ハロ」、または代替的に「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
用語「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲンで置換される、アルキルおよびアルコキシの構造を含む。１つを超えるハロゲンが基に含まれている実施形態では、ハロゲンは、同じであるか又は異なる。用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、それぞれ、ハロアルキル基およびハロアルコキシ基を含み、ここでハロは、フッ素である。
用語「ヘテロアルキル」は、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、珪素、またはそれらの組み合わせから選択される１つ以上の骨格鎖原子を有する、随意に置換されたアルキル、アルケニルおよびアルキニルのラジカルを含む。特定の実施形態では、ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に置かれる。例は、限定されないが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含む。幾つかの実施形態では、２つまでのヘテロ原子は、一例として、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、連続的である。
「シアノ」基は、ＣＮ基を指す。
「イソシアナート」基は、ＮＣＯ基を指す。
「チオシアナート」基は、ＣＮＳ基を指す。
「イソチオシアナート」基は、ＮＣＳ基を指す。
「アルコイルオキシ（Ａｌｋｏｙｌｏｘｙ）」は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−基を指す。
「アルコイル」は、ＲＣ（＝Ｏ）−基を指す。
化学基の「同配体」は、異なる分子式を有するが、同じか類似した特性を示す化学基である。例えば、テトラゾールは、カルボン酸の特性を模倣するため、カルボン酸の同配体である（それらは両方ともかなり異なる分子式を有するが）。テトラゾールは、カルボン酸との多くの起こり得る等配電子置換（ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔｓ）の１つである。熟考される他のカルボン酸同配体は、ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｂ（ＯＲ５）２、−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、および−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２を含み；ここで各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは置換または非置換のアリールであり；Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。さらに、カルボン酸同配体は、任意の化学的に安定した酸化状態でＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮの任意の組み合わせを含有している、５乃至７員の炭素環式化合物または複素環を含むことができ、ここで環状構造の原子は、１つ以上の位置で随意に置換される。以下の構造は、熟考される好ましい炭素環式同配体および複素環式同配体の限定しない例である：
化学的な置換基がカルボン酸同配体に加えられるときに、本発明の化合物は、カルボン酸同配体の特性を保持すると熟慮される。本発明は、カルボン酸同配体が随意に置換されるときに、置換が、本発明の化合物のカルボン酸同配体の特性を除去することができないことを熟慮している。炭素環または複素環カルボン酸の同配体上の１つ以上の置換基の配置は、そのような置換基が化合物のカルボン酸同配体の特性を破壊する場合に、カルボン酸同配体の特性を維持する及び／又はそれに不可欠な１つ以上の原子での置換ではないと熟慮される。
本明細書に特に例証または記載されない他のカルボン酸同配体も、本発明によって熟考される。
ＣＳＥ阻害剤
本明細書に記載される方法に使用するのに適したＣＳＥ阻害剤化合物の以下の記述において、標準化学条件に言及する定義は、（本明細書に他に定義がなければ）Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ "Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．" Ｖｏｌｓ． Ａ （２０００）およびＢ （２００１）， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含む、参考資料において見られ得る。他に指示のない限り、当該技術分野の技術内の、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換え型ＤＮＡ技術及び薬理学の従来の方法が用いられる。具体的な定義が提供されない限り、本明細書に記載される、分析化学、有機合成化学、および医薬品化学及び薬化学に関連して用いられる専門語、およびそれらの検査法並びに技術は、当該技術分野に公知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬の調整、製剤、および送達、ならびに患者の処置に使用され得る。
本明細書には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のいずれかの化合物が記載される。本明細書にはまた、そのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、および薬学的に許容可能なプロドラッグが記載される。少なくとも１つのそのような化合物、またはそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、および薬学的に許容可能なプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のいずれかによって表わされる構造を有している化合物の、異性体および化学的に保護された形態も提供される。
１つの態様では、以下の式（Ｉ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグがあり；
式中：
Ａは、カルボン酸同配体であり；
Ｘは、ＣＲ１、またはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが付けられる炭素と一緒に、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環を形成する。
別の態様では、以下の式（ＩＩ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグがあり；
式中：
Ａは、カルボン酸同配体であり；
Ｘは、ＣＲ１、またはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが付けられる炭素と一緒に、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環を形成する。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物があり、式中、Ａは、以下から選択されるカルボン酸同配体である：
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物があり、式中、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｂ（ＯＲ５）２、−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、および−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、から選択されるカルボン酸同配体であり；ここで各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、または置換または非置換のアリールであり；Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であり、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｂ（ＯＲ５）２、−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、および−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、から選択されるカルボン酸同配体であり；ここで各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、または置換または非置換のアリールであり；Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
さらなる実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物があり、式中、ＸはＣＲ１である。またさらなる実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物があり、式中、ＸはＣＲ１であり；Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、または置換または非置換のヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物があり、式中、ＸはＣＲ１であり；Ｒ１はＨである。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物があり、式中、ＸはＣＲ１であり；Ｒ１は、置換または非置換のアルキルである。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物があり、式中、ＸはＣＲ１であり；Ｒ１はＣＨ３である。またさらなる実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物があり、式中、ＸはＣＲ１であり；Ｒ１は、置換または非置換のヘテロアルキルである。他の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物があり、式中、ＸはＣＲ１であり；Ｒ１は、置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物があり、式中、ＸはＣＲ１であり；Ｒ１は、置換または非置換のアリールである。他の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物があり、式中、ＸはＣＲ１であり；Ｒ１は、置換または非置換のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物があり、式中、ＸはＮである。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の前述の実施形態のいずれかでは、化合物があり、式中、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、または置換または非置換のヘテロアルキルである。式（Ｉ）または（ＩＩ）の前述の実施形態のいずれかでは、化合物があり、式中、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである。式（Ｉ）または（ＩＩ）の前述の実施形態のいずれかでは、化合物があり、式中、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、置換または非置換のアルキルである。式（Ｉ）または（ＩＩ）の前述の実施形態のいずれかでは、化合物があり、式中、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、置換または非置換のヘテロアルキルである。式（Ｉ）または（ＩＩ）の前述の実施形態のいずれかでは、化合物があり、式中、Ａは、
である。式（Ｉ）または（ＩＩ）の前述の実施形態のいずれかでは、化合物があり、式中、Ａは、
である。式（Ｉ）または（ＩＩ）の前述の実施形態のいずれかでは、化合物があり、式中、Ａは、
である。
別の態様では、式（ＩＩａ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグがあり；
式中：
Ａは、カルボン酸同配体であり；
Ｘは、ＣＲ１、またはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが付けられる炭素と一緒に、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環を形成する。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物があり、式中、Ａは、以下から選択されるカルボン酸同配体である：
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物があり、式中、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｂ（ＯＲ５）２、−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、および−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、から選択されるカルボン酸同配体であり；ここで各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、または置換または非置換のアリールであり；Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物があり、式中、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｂ（ＯＲ５）２、−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、および−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、から選択されるカルボン酸同配体であり；ここで各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、または置換または非置換のアリールであり；Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物があり、式中、ＸはＣＲ１である。またさらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物があり、式中、ＸはＣＲ１であり；Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、または置換または非置換のヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物があり、式中、ＸはＣＲ１であり；Ｒ１はＨである。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物があり、式中、ＸはＣＲ１であり；Ｒ１は、置換または非置換のアルキルである。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物があり、式中、ＸはＣＲ１であり；Ｒ１はＣＨ３である。またさらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物があり、式中、ＸはＣＲ１であり；Ｒ１は、置換または非置換のヘテロアルキルである。他の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物があり、式中、ＸはＣＲ１であり；Ｒ１は、置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物があり、式中、ＸはＣＲ１であり；Ｒ１は、置換または非置換のアリールである。他の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物があり、式中、ＸはＣＲ１であり；Ｒ１は、置換または非置換のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物があり、式中、ＸがＮである。
別の態様では、以下の式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグがあり；
式中：
Ａは、カルボン酸同配体であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが付けられる炭素と一緒に、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環を形成する。
別の態様では、以下の式（ＩＶ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグがあり；
式中：
Ａは、カルボン酸同配体であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが付けられる炭素と一緒に、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環を形成する。
別の態様では、式（ＩＶａ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグがあり；
式中：
Ａは、カルボン酸同配体であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが付けられる炭素と一緒に、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環を形成する。
幾つかの実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、以下から選択されるカルボン酸同配体である：
幾つかの実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｂ（ＯＲ５）２、−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、および−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、から選択されるカルボン酸同配体であり；ここで各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、または置換または非置換のアリールであり；Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
幾つかの実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｂ（ＯＲ５）２、−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、および−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、から選択されるカルボン酸同配体であり；ここで各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、または置換または非置換のアリールであり；Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、または置換または非置換のヘテロアルキルである。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ｒ２およびＲ３は、各々Ｈである。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、置換または非置換のアルキルである。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、置換または非置換のヘテロアルキルである。
前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。前述の実施形態のいずれかでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物があり、式中、Ａは、
である。
１つの実施形態では、以下の構造を有する化合物がある：
１つの実施形態では、以下の構造を有する化合物がある：
１つの実施形態では、以下の構造を有する化合物がある：
幾つかの実施形態では、以下から選択される化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグがある。
幾つかの実施形態では、以下から選択される化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグがある。
本明細書には、治療上有効な量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、および薬学的に許容可能な担体、を含む医薬組成物が提供され、ここで式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は、本明細書に記載される通りである。
投与経路
適切な投与経路は、限定されないが、経口投与、静脈内投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、経鼻投与、および局所投与を含む。さらに、ほんの一例として、非経口送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入の他に、くも膜下腔内、直接的な脳室内、腹腔内、リンパ内、及び／又は鼻腔内の注入も含む。
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は、しばしば、デポ製剤または持続放出製剤において、全身的な方法よりむしろ局所的な方法で、例えば、皮膚への直接的な化合物の局所適用を介して、または静脈内に、または皮下に投与される。具体的な実施形態では、長期間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内に）または筋肉内注射によって投与される。また他の実施形態では、本明細書に記載されるような化合物は、急速放出製剤の形態、拡張放出製剤の形態、または中間放出製剤の形態で提供される。また他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、局所的に（例えば、パッチ、軟膏として、または創傷被覆材と組み合わせた、または洗剤またはスプレーとして）投与される。代替的な実施形態では、製剤は、全身に（例えば、注入によって、または丸剤として）投与される。
医薬組成物／製剤
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用され得る製剤への活性化合物の処理を促進する、１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の様式で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）において見ることができ、これらは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
本明細書には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物として投与され、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は、併用療法でのように、他の活性成分と混合される。他の実施形態では、医薬組成物は、他の医療薬剤または医薬品、担体、アジュバント、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び／又は緩衝液を含む。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、他の治療上価値ある物質を含む。
本明細書に使用されるような医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物の、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、芳香剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、またはそれらの１つ以上の組み合わせなどの、他の化学成分（すなわち、薬学的に許容可能な不活性成分）との混合物を指す。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。本明細書で提供される処置方法または使用方法を実施する際に、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物は、医薬組成物において、処置されるべき疾患、障害、または疾病を有する哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康、使用される化合物の効力および他の要因によって、幅広く異なり得る。化合物は、単独で又は混合物の成分として１以上の治療薬剤と組み合わせて使用され得る。
本明細書に記載される医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、口腔、局所、または経皮の投与経路が含む、適切な投与経路によって被検体に投与される。本明細書に記載される医薬製剤は、限定されないが、水性液体分散液、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル剤、固体の剤形、粉末剤、即時放出製剤、放出制御製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、および即時放出製剤と放出制御製剤の混合を含む。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、ドラゼー製造、粉砕、乳化、カプセル化、捕捉、または圧迫の過程などによって、従来の方法で生成される。
医薬組成物は、遊離酸または遊離塩基の形態、あるいは薬学的に許容可能な塩の形態で、活性成分として、少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物を含む。さらに、本明細書に記載される方法および医薬組成物は、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶形態、非晶相の他に、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性な代謝物質の使用も含む。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒とともに、非溶媒和形態または溶媒和形態で存在する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に記開示されると考えられる。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は、互変異性体として存在する。すべての互変異性体は、本明細書に提供される化合物の範囲内に含まれる。それゆえ、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物またはその塩が、互変異性の現象を示し得、それによって、２つの化学化合物は、２つの原子間で水素原子を交換することによる容易な相互転換が可能となり、そのいずれかに対して共有結合を形成することが理解される。互変異性の化合物は、互いに可動平衡に存在するため、同じ化合物の異なる異性体の形態と見なされ得る。本明細書内の式図が、起こり得る互変異性型の１つのみを表わすことができることを理解されたい。しかしながら、本開示が、任意の互変異性型を包含し、式図内で利用されるいずれか１つの互変異性型に単に限定されないことも理解されたい。本明細書内の式図は、起こり得る互変異性型の１つのみを表わすことができ、本明細書が、グラフで本明細書に示すことが好適である形態だけでなく、描かれるすべての起こり得る化合物の互変異性型を包含することを理解されたい。例えば、互変異性は、以下の波線によって示されるように結合した、テトラゾール基またはトリアゾール基によって示され得る：
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、または他の立体異性の形態として存在する。本明細書に開示される化合物は、すべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびエピマーの形態の他に、それらの混合物も含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製され得る。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと転換される薬剤を指す。幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。限定されない、プロドラッグの例は、本明細書に記載される化合物であり、該化合物は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されることで、水溶性が移動に悪影響を与える細胞膜にわたる伝達を促進するが、その後、該化合物は、水溶性が有益である細胞内にあると、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて、活性部分を明らかにする酸基に結合された、短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。特定の実施形態では、インビボでの投与後に、プロドラッグは、化合物の、生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと化学的に転換される。特定の実施形態では、プロドラッグは、１つ以上の工程またはプロセスによって、化合物の、生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。
インビボで代謝されて、本明細書で明記される（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物を生成する、本明細書に記載される化合物のプロドラッグの形態は、請求の範囲内に含まれる。インビボで代謝されて、本明細書で明記される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物を生成する、本明細書に記載される化合物のプロドラッグの形態は、請求の範囲内に含まれる。幾つかの場合では、本明細書に記載される化合物の幾つかは、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグであり得る。本明細書に記載される幾つかの実施形態では、ヒドラゾンは、インビボで代謝されて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物を生成する。
特定の実施形態では、本明細書に提供される組成物は、微生物活性を阻害する１つ以上の防腐剤を含む。適切な防腐剤は、マーフェン（ｍｅｒｆｅｎ）およびチオマーサルなどの、水銀包含物質；安定した二酸化塩素；および塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどの、四級アンモニウム化合物を含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および他の一般的な安定剤から恩恵を受け得る。このような安定剤の例は、限定されないが、（ａ）約０．５％から約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％から約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％から約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭから約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％から約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％から約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％から約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェートおよび他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛などの二価カチオン；あるいは（ｎ）それらの組み合わせ、を含む。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物を含む、本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、水溶性の経口分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、固体経口剤形、エアロゾル剤、放出制御製剤、速溶製剤、発泡製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、ドラゼー、カプセル剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、および即時放出製剤と制御放出製剤の混合を含む、任意の好適な剤形へと製剤される。
特定の局所組成物
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は、経皮的剤型調製される。１つの実施形態では、本明細書に記載される経皮製剤は、少なくとも３つの成分：（１）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物の製剤；（２）浸透促進剤；および（３）随意の水性のアジュバント、を含む。幾つかの実施形態では、経皮製剤は、限定されないが、ゲル化剤、クリーム、および軟膏基剤などの、追加の化合物を含む。幾つかの実施形態では、経皮製剤は、パッチまたは創傷被覆材として提供される。幾つかの実施形態では、経皮製剤は、吸収を促進するとともに皮膚から経皮製剤が取り除かれることを防ぐために、織り込まれた裏地または不織裏地をさらに含む。他の実施形態では、本明細書に記載される経皮製剤は、肌への拡散を促進するために飽和状態または過飽和状態を維持することができる。
１つの態様では、本明細書に記載される化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達装置及び経皮送達パッチを利用し、ポリマーまたは接着剤中で溶解及び／又は分散される、脂溶性のエマルションまたは緩衝水溶液であり得る。１つの態様では、このようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達のために構築される。またさらに、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン泳動的なパッチなどの手段によって達成され得る。１つの態様では、経皮的なパッチは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物の制御送達を提供する。１つの態様では、経皮装置は、裏打ち材（ｂａｃｋｉｎｇ ｍｅｍｂｅｒ）、随意に担体を備える化合物を含むリザーバー、随意に、長時間にわたって制御された及び予め定められた速度で化合物を宿主の皮膚に送達するための律速バリア、および装置を皮膚に固定するための手段、を含む包帯（ｂａｎｄａｇｅ）の形態である。
さらなる実施形態では、局所製剤は、ゲル化製剤（例えば、皮膚に付着するゲル化パッチ）を含む。そのような実施形態の幾つかでは、ゲル組成物は、身体との接触でゲル（例えば、ヒアルロン酸、プルロニックポリマー、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）ベースのポリマーなどを含む、ゲル製剤）を形成する任意のポリマーを含む。組成物の幾つかの形態では、製剤は、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスを、随意に、最初に融解されココアバターと組み合わせて含む。随意に、製剤は、保湿剤をさらに含む。
特定の実施形態では、例えば、リポソームおよびエマルションなどの、医薬化合物のための送達システムが利用され得る。特定の実施形態では、本明細で提供される組成物はまた、例えば、カルボキシルメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリル酸）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランの中から選択される、粘膜付着性ポリマーを含むことができる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、局所的に投与可能であるとともに、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル、ペースト剤、薬用スティック、鎮痛剤、クリームまたは軟骨などの、様々な局所的に投与可能な組成物へと製剤され得る。このような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、等張化促進剤、緩衝液、および防腐剤を含み得る。
代替的な実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は、影響を受けた領域を洗浄するために使用される、洗剤またはリンス液として製剤または提供される。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は、影響を受けた領域に適用されるスプレーとして製剤または提供される。
創傷被覆材
１つの態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は、創傷被覆材の部分として提供される。被覆材は、治療を促進するために及び／又はさらなる傷害を防ぐために、創傷への適用に使用される補助剤である。被覆材は、創傷と直接的に接触するように設計されている。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＣＳＥ阻害剤を含む創傷被覆材は、ＣＳＥ阻害剤の制御放出を提供する。他の実施形態では、本明細書に記載されるＣＳＥ阻害剤を含む創傷被覆材は、ＣＳＥ阻害剤の持続放出を提供する。他の実施形態では、本明細書に記載されるＣＳＥ阻害剤を含む創傷被覆材は、ＣＳＥ阻害剤の中間放出を提供する。さらなる実施形態では、本明細書に記載されるＣＳＥ阻害剤を含む創傷被覆材は、ＣＳＥ阻害剤の中間放出を提供する。他の実施形態では、本明細書に記載されるＣＳＥ阻害剤を含む創傷被覆材は、ＣＳＥ阻害剤の、持続した、中間または即時の放出の組み合わせを提供する。
随意に、ＣＳＥ阻害剤を含む創傷被覆材は、制御放出のために設計されたＣＳＥ阻害剤の粒子（例えば、微粉化粒子、ナノ粒子またはその混合物、大きさを合わせられていない（ｎｏｎ−ｓｉｚｅｄ）粒子、制御放出及び／又は持続放出のための被覆粒子）を含む。幾つかの実施形態では、創傷被覆材は、創傷または皮膚の損傷または疾病の部位で皮膚に付着するゲル化パッチである。幾つかの実施形態では、ゲル化パッチは、任意の適切なゲル化ポリマー（例えば、ヒアルロナン、カルボマーポリマー、プルロニックポリマー、ＰＬＧＡポリマーなど）を含む。幾つかの実施形態では、創傷被覆材は、粘着テープ（例えば、薬用包帯またはテープ）のコーティング剤を含む。幾つかの実施形態では、創傷被覆材は、皮膚との接触でゲル化する液体であり、スプレー状（ｓｐｒａｙ−ｏｎ）または塗布剤（ｐａｉｎｔ）として投与される。
幾つかのさらなる実施形態では、ＣＳＥ阻害剤は、創傷被覆材と組み合わせて局所または全身に投与される。そのような実施形態の幾つかでは、創傷被覆材は、非薬用である（すなわち、ＣＳＥ阻害剤を含まない）。幾つかの他の実施形態では、創傷被覆材は、上に記載されるようなＣＳＥ阻害剤を含む。
さらなる実施形態では、ＣＳＥ阻害剤は、創傷被覆材および包帯と組み合わせて局所または全身に投与される。
特定の全身に投与された組成物
１つの態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は、筋肉内、皮下、静脈内の注射に適した医薬組成物へと製剤される。１つの態様では、筋肉内、皮下、または静脈内の注射に適切な製剤は、生理学的に許容可能な滅菌した水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、あるいはエマルション、および滅菌した注射剤または分散剤へと再構築される滅菌した粉末剤を含む。適切な水溶性及び非水溶性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホールなど）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルを含む。好適な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散液の場合に必要とされる粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって、維持可能である。幾つかの実施形態では、皮下注射に適切な製剤はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの、添加剤を含有する。微生物の成長は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノル、ソルビン酸などの、様々な抗菌剤及び抗真菌薬によって確実に予防可能である。幾つかの場合では、砂糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが望ましい。注射可能な剤型の持続的な吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅らせる薬剤の使用によって可能となる。
静脈内の注射または滴下または注入に関して、本明細書に記載される化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンガー液、または緩衝生理食塩水などの、生理学的に相溶性のある緩衝液中で製剤される。経粘膜投与に関して、浸透されるべきバリアに好適な浸透剤は、製剤中で使用される。このような浸透剤は、一般的に、当該技術分野に公知である。他の非経口注射に関して、好適な製剤は、好ましくは、生理学的に相溶性のある緩衝液または賦形剤とともに、水溶液または非水溶液を含む。そのような賦形剤は公知である。
非経口注射は、ボーラス注入または持続注入を含み得る。注射のための製剤は、ユニット剤形、例えば、アンプルまたは複数用量容器において、加えられた防腐剤とともに提供され得る。本明細書に記載される医薬組成物は、油性または水溶性のビヒクル中の滅菌した懸濁液、水溶液、またはエマルションとして、非経口注射に適切な形態であり得、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの、調合剤を含有し得る。１つの態様では、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、発熱性物質除去蒸留水を用いる構成のための粉末形態である。
吸引による投与に関して、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は、エアロゾル剤、ミストまたは粉末剤としての使用のために製剤される。本明細書に記載される医薬組成物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガス）を用いて、加圧型パックまたは噴霧器から、エアロゾルスプレーの形態で好適に送達される。加圧したエアロゾル剤の場合において、投与ユニットは、測定された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。ほんの一例として、吸入器または注入器における使用のためのゼラチンなどのカプセルおよび薬包は、本明細書に記載される化合物の粉末混合物、およびラクトースまたはスターチなどの適切な粉末剤を含有して製剤され得る。
代表的な鼻腔内製剤は、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、米国特許第５，１１６，８１７号、米国特許第６，３９１，４５２号に記載されている。式（Ｉ）の化合物を含む製剤は、当該技術分野に既知の、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、フルオロカーボン、及び／又は他の可溶化剤または分散剤を利用して、生理食塩水中の溶液として調製される。例えば、Ａｎｓｅｌ， Ｈ．Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｉｘｔｈ Ｅｄ．（１９９５）を参照されたい。好ましくは、これらの組成物および製剤は、適切な無毒の薬学的に許容可能な成分を用いて調製される。これらの成分は、鼻腔剤形の調製において当業者に公知であり、これらの幾つかは、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ： ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ， ２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００５において見られ得る。適切な担体の選択は、所望の鼻腔剤形、例えば、溶液、懸濁液、軟骨、またはゲルの正確な性質に依存する。鼻腔剤形は、一般的に、活性成分に加えて、大量の水を含有している。ｐＨ調節剤、乳化剤、または分散剤、防腐剤、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝剤、並びに他の安定剤および可溶化剤などの、少量の他の成分も、随意に存在する。好ましくは、鼻腔剤形は、鼻からの分泌物と等張である。
経口使用のための医薬調製物は、所望されれば、錠剤またはドラゼーコアを得るために、適切な助剤を加えた後に、１つ以上の固体の賦形剤を、本明細書に記載される化合物の１つ以上と混合させ、随意に、結果として生じる混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理することによって得られる。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む砂糖などの、充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの、セルロース調製物；あるいは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどの、他のもの、を含む。所望されれば、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、あるいはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩などの、崩壊剤が加えられる。
幾つかの実施形態では、色素またはピグメントは、識別のために、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラゼーのコーティング剤に加えられる。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物の医薬製剤は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤の他に、グリセロールまたはソルビトールなどの、ゼラチンおよび可塑剤で作られた柔軟な密閉カプセル剤を含む、カプセルの形態である。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および随意に、安定剤と混合した、活性成分を含有する。軟カプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、液動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの、適切な液体中で溶解または懸濁される。幾つかの実施形態では、安定剤が加えられる。カプセル剤は、例えば、カプセルの内部に、上に記載される化合物の製剤のバルク混合を入れることによって調製され得る。幾つかの実施形態では、製剤（非水溶性の懸濁液および溶液）は、軟ゼラチンカプセル内に入れられる。他の実施形態では、製剤は、標準的なゼラチンカプセル、またはＨＰＭＣを含むカプセル剤などの非ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態では、製剤は、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）カプセル剤に入れられ、該カプセル剤は、その全体が飲み込まれるか、または開けられて、食事前に食物の上に中身がふりかけられる（ｓｐｒｉｎｋｌｅｄ）。
経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した用量であるべきである。
１つの態様では、固体経口剤形は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物を、以下の：抗酸化剤、芳香剤、および結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、および希釈剤などの、担体物質（ｃａｒｒｉｅｒ ｍａｔｅｒｉａｌｓ）、の１つ以上と混合することによって調製される。
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される固体剤形は、錠剤（懸濁液の錠剤、速溶錠剤、咬合崩壊錠剤（ｂｉｔｅ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｔａｂｌｅｔ）、急速崩壊錠剤（ｒａｐｉｄ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｔａｂｌｅｔ）、発泡錠剤、またはカプレットを含む）、丸剤、粉末剤、カプセル剤、固体の分散剤、固溶体、生体内分解性の剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多微粒子剤形、ビーズ、ペレット剤、果粒剤、の形態である。他の実施形態では、医薬製剤は、粉末剤の形態である。
圧縮された錠剤は、上に記載される製剤のバルク混合を圧縮することにより調製された固体剤形である。様々な実施形態では、錠剤は、１つ以上の芳香剤を含む。
他の実施形態では、錠剤は、最終的な圧縮された錠剤を囲むフィルムを含む。幾つかの実施形態では、フィルムコーティングは、製剤からの、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物の遅延放出を提供することができる。他の実施形態では、フィルムコーティングは、患者の薬剤服用順守に役立つ（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的に、錠剤の約１乃至約３重量％の範囲である。
幾つかの実施形態では、固体剤形、例えば、錠剤、発泡錠剤、およびカプセル剤は、化合物の粒子を、１つ以上の医薬賦形剤と混合することによって調製され、バルク混合組成物を形成する。バルク混合は、錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの、等しく有効なユニット剤形へと容易に細分化される。幾つかの実施形態では、個々のユニット用量は、フィルムコーティングを含む。これらの製剤は、従来の製剤技術によって製造される。
別の態様では、剤形は、マイクロカプセル化された製剤を含む。幾つかの実施形態では、１つ以上の他の適合物質は、マイクロカプセル化された物質内に存在する。例示的な物質は、限定されないが、ｐＨ調整剤、腐食促進剤、消泡剤、抗酸化剤、香味剤、および結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、および希釈剤などの、担体物質を含む。
典型的に有用なマイクロカプセル化された物質は、限定されないが、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）またはＮｉｓｓｏ ＨＰＣなどのヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）、低置換されたヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８２４、およびＢｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４３などのヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａなどのメチルセルロースポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート Ａｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）およびＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）、エチルセルロース（ＥＣ）およびその混合物、例えば、Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ ＡＭＢなどのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）などのヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびＡｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣなどのカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコール コポリマー、例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（登録商標）、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、改変された食物デンプン、アクリルポリマーおよびアクリルポリマーのセルロースエーテルとの混合物、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ４０Ｄ等、酢酸フタル酸セルロース、セピフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍ）、例えば、ＨＰＭＣおよびステアリン酸の混合物、シクロデキストリン、ならびにこれらの物質の混合物を含む。
経口投与のための液体製剤の剤形は、随意に、限定されないが、薬学的に許容可能な水性経口分散液、エマルション、溶液、エリキシル剤、ゲル、およびシロップを含む群から選択される、水性懸濁液である。Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ Ｅｄ．， ｐｐ． ７５４−７５７ （２００２）を参照されたい。ＣＳＥ阻害剤に加えて、液体剤形は、随意に、（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘度促進剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤、および（ｇ）少なくとも１つの芳香剤などの、添加剤を含む。幾つかの実施形態では、水性分散液は、結晶形成阻害剤をさらに含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される医薬製剤は、自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）である。エマルションは、通常は溶滴の形態である、別の形態での１つ不混和相の分散液である。一般的に、エマルションは、活発な機械的分散によって生成される。エマルションまたはマイクロエマルションとは対照的に、ＳＥＤＤＳは、外部の機械的な分散または攪拌なしで過度の水を加えられると、自発的にエマルションを形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、溶滴を溶液中に行き渡らせるために、そっと混合することだけが必要とされるということである。さらに、水または水相は、随意に、投与直前に加えられ、これによって不安定な又は疎水性の活性成分の安定性が確保される。したがって、ＳＥＤＤＳは、疎水性の活性成分の経口および非経口の送達のために有効な送達系を提供する。幾つかの実施形態では、ＳＥＤＤＳは、疎水性の活性成分のバイオアベイラビリティの改善を提供する。自己乳化型剤形を生成する方法は、限定されないが、例えば、米国特許第５，８５８，４０１号、米国特許第６，６６７，０４８号、および米国特許第６，９６０，５６３号に含まれる。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物を含む、口腔製剤は、当該技術分野で既知の様々な製剤を使用して投与される。例えば、そのような製剤は、限定されないが、米国特許第４，２２９，４４７号、米国特許第４，５９６、７９５号、米国特許第４，７５５，３８６号、および米国特許第５，７３９，１３６号に含まれる。さらに、本明細書に記載される口腔剤形は、該剤形を頬粘膜に接着させるようも機能する、生体内分解性（加水分解性）のポリマー担体をさらに含むことができる。口腔投与又は舌下投与のために、組成物は、従来の方法で製剤された、錠剤、ロゼンジ、またはゲルの形態をとり得る。
静脈注射のために、ＣＳＥ阻害剤は、随意に、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンガー液、または緩衝生理食塩水などの、生理学的に相溶性のある緩衝液中で製剤される。経粘膜投与のために、浸透されるべきバリアに好適な浸透剤は、製剤中で使用される。他の非経口注射に関して、好適な製剤は、好ましくは、生理学的に相溶性のある緩衝液または賦形剤とともに、水溶液または非水溶液を含む。
非経口注射は、随意に、ボーラス注入または持続注入を含む。注射のための製剤は、随意に、ユニット剤形、例えば、アンプルまたは複数回用量の容器において、加えられた防腐剤とともに提供される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、油性または水溶性のビヒクル中の滅菌した懸濁液、水溶液、またはエマルションとして、非経口注射に適切な形態であり、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの、調合剤を含有する。非経口投与のための医薬製剤は、水溶性の形態で頚動脈小体の活性を調節する薬剤の水溶液を含む。さらに、頚動脈小体の活性を調節する薬剤の懸濁液は、必要に応じて、随意に調製される（例えば、油性注射の懸濁液）。
従来の製剤技術は、例えば：（１）乾式混合、（２）直接的な圧縮、（３）製粉、（４）乾燥または非水性の造粒、（５）湿式造粒、または（６）融合、の方法。の１つ以上の組み合わせを含む。他の方法は、例えば、スプレー乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床式のスプレー乾燥またはコーティング（例えば、ワースターコーティング）、接線コーティング（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ ｃｏａｔｉｎｇ）、トップスプレー（ｔｏｐ ｓｐｒａｙｉｎｇ）、打錠、押出加工など、を含む。
本明細書に記載される固体剤形に使用するのに適切な担体は、限定されないが、アラビアゴム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなど、を含む。
本明細書に記載される固体剤形に使用するのに適切な充填剤は、限定されないが、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、デキストラン、デンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなど、を含む。
本明細書に記載される固体剤形に使用するのに適切な崩壊剤は、限定されないが、トウモロコシデンプンまたはじゃがいもデンプンなどの天然のデンプン、α化デンプン、またはデンプングリコール酸ナトリウム、セルロース、例えば、メチル結晶性セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、クロスカルメロース、または架橋結合セルロース、例えば、架橋結合ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋結合カルボキシメチルセルロース、または架橋結合クロスカルメロース、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋結合ポリマー、例えば、クロスポビドン、架橋結合ポリビニルピロリドン、アルギナート、例えば、アルギン酸またはアルギン酸の塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えば、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、またはトラガント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなど、を含む。
結合剤は、固体経口剤形の製剤に粘着性を与え：粉末充填カプセル製剤に関して、軟または硬のシェル型に充填され得る血栓形成を助け、錠剤の製剤に関して、圧縮後に錠剤が無傷のままであることを確保し、圧縮または充填の工程前の混合の均一性を確実にする助けとなる。本明細書に記載される固体剤形中の結合剤としての使用に適切な物質は、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、および微結晶性セルロース、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖類酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／ビニル酢酸塩コポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、トラガント、デキストリン、砂糖、例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトース、天然または合成のゴム、例えば、アカシア、トラガント、ガティゴム、イサポールハスクの粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン、カラマツ・アラボガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなど、を含む。
一般に、２０−７０％の結合剤のレベルが、粉末充填ゼラチンカプセル製剤に使用される。錠剤の製剤における結合剤の利用のレベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラ圧縮、または単独で適度な結合剤として作用することができる充填剤などの他の賦形剤の利用によって様々である。錠剤の製剤における７０％までの結合剤のレベルが一般的である。
本明細書に記載される固体剤形における使用に適切な滑沢剤または滑剤は、限定されないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ステアリルフマル酸ナトリウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ５０００、ＰＥＧ ６０００、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムなど、を含む。
本明細書に記載される固体剤形での使用に適切な希釈剤は、限定されないが、砂糖（ラクトース、スクロース、およびデキストロースを含む）、多糖（デキストレートおよびマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトールおよびソルビトールを含む）、シクロデキストリンなど、を含む。
本明細書に記載される固体剤形での使用に適切な湿潤剤は、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、四級アンモニウム化合物（例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳなど、を含む。
本明細書に記載される固体剤形での使用に適切な界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリソルベート、ポロキサマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒｓ）、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、酸化エチレンおよび酸化プロピレンオキシドのコポリマー、例えば、プルロニック（登録商標）（ＢＡＳＦ）など、を含む。
本明細書に記載される固体剤形での使用に適切な懸濁剤は、限定されないが、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドン Ｋ１２、ポリビニルピロリドン Ｋ１７、ポリビニルピロリドン Ｋ２５、またはポリビニルピロリドン Ｋ３０、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００乃至約６０００、約３３５０乃至約４０００、または約７０００乃至約５４００の分子量を有することができる）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えば、トラガカントゴム、アカシアゴム、グアーゴム、キサンタンゴムを含むキサンタン、砂糖、セルロース系のも、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなど、を含む。
本明細書に記載される固体剤形での使用に適切な抗酸化剤は、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、およびトコフェノール、を含む。
当然のことながら、本明細書に記載される固体剤形で使用される添加剤間には、かなりの重なり（ｏｖｅｒｌａｐ）がある。したがって、上に挙げた添加剤は、本明細書に記載される医薬組成物の固体剤形に含まれる添加剤のタイプの単なる例示であって、これらを限定するものではないと考えられるべきである。このような添加剤の量は、所望される特定の特性に従って、当業者によって容易に決定され得る。
様々な実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物および１つ以上の賦形剤の粒子は、乾式混合され、錠剤などの塊に圧縮され、これは、経口投与後の、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、または約６０分未満以内で、実質的に分解する医薬組成物を提供するのに十分な高度を有し、これによって、製剤は胃腸液に放出される。
他の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物を含む粉末剤は、１つ以上の薬学的な賦形剤および着香剤を含むように製剤される。そのような粉末剤は、バルク混合組成物を形成するために、例えば、化合物と随意の薬学的な賦形剤を混合することによって、調製される。さらなる実施形態はまた、懸濁化剤及び／又は湿潤剤を含む。このバルク混合は、単位用量パッケージングまたは複数回用量パッケージングのユニットへと一様に細分化される。
さらに他の実施形態では、発泡散剤も調製される。経口投与用に薬剤を水中に分散させるために、発泡塩が用いられてきた。
制御放出製剤
幾つかの実施形態では、薬の剤形は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物の制御放出を提供するために製剤される。制御放出は、剤形からの化合物の放出を指し、該制御放出は、長時間にわたって所望の特性に従い剤形中に組み込まれる。制御放出特性は、例えば、持続放出、持効性放出、パルス放出、および遅延放出の特性を含む。即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物によって、予め決められた特性に従って、長期間にわたって薬剤を被験体に送達することが可能となる。このような放出速度によって、長期間にわたって治療上有効なレベルの薬剤を提供することができ、それによって、従来の急速放出剤形と比較して、副作用を最小化しながら、より長い期間の薬理反応をもたらすことができる。このようなより長い期間の反応によって、対応する短期作用型の、急速放出製剤では達成されない多くの固有の利点がもたらされる。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出経口剤形として、すなわち、小腸または大腸における放出に作用する腸溶コーティングを利用する、本明細書に記載されるような医薬組成物の経口剤形として製剤される。１つの態様では、腸溶コーティングされた剤形は、圧縮または成形または押出された錠剤／モールド（コーティングされた又はコーティングされない）であって、活性成分及び／又は他の組成物の成分の、顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、または粒子を含み、これら自身はコーティングされるか又はコーティングされない。１つの態様では、腸溶コーティングされた経口剤形は、コーティングされるか又はコーティングされない、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物を含む、ペレット、ビーズまたは顆粒を含有しているカプセルの形態である。
あらゆるコーティングが、十分な厚みに適応されるべきであり、その結果、コーティング全体は、ｐＨ約５未満では消化液内で溶解しないが、ｐＨ約５以上では溶解する。コーティングは、典型的に、以下のいずれかから選択される：
シェラック − このコーティングは、ｐＨ＞７の培地中で溶解する；アクリルポリマー − アクリルポリマーの例は、メタクリル酸コポリマーおよびメタクリル酸アンモニウムコポリマーを含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔのシリーズ、Ｅ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳおよびＮＥ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒、水性分散剤、または乾燥粉末剤内で可溶化されるものとして利用可能である。Ｅｕｄｒａｇｉｔのシリーズ、ＲＮ、ＮＥ、およびＲＳは、消化管内で不溶性であるが、浸透性であり、主に結腸標的のために使用される。
ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは胃で溶解する。Ｅｕｄｒａｇｉｔのシリーズ、Ｌ、Ｌ−３０ＤおよびＳは、胃の中で不溶性であり、腸内で溶解する。ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ） − ＰＶＡＰは、ｐＨ＞５で溶解し、水蒸気および胃液に対してそれほど透過性がない。
スプレーまたはパンコーティングなどの従来のコーティング技術は、コーティングを適用するために利用される。コーティングの厚みは、腸管内の局所送達の所望の部位に達するまで、経口剤形が無傷のままであることを確かなものにするのに十分な厚さでなければならない。
他の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、パルス剤形を使用して送達される。パルス剤形は、制御された遅延時間後の予め決められた時点で、または特定の部位で、１つ以上の即時放出パルスをもたらすことが可能である。典型的なパルス剤形およびそれらの製造の方法は、米国特許第５，０１１，６９２号、米国特許第５，０１７，３８１号、米国特許第５，２２９，１３５号、米国特許第５，８４０，３２９号、および米国特許第５，８３７，２８４号で開示される。１つの実施形態では、パルス剤形は、本明細書に記載される製剤を各々含有している粒子（すなわち、多微粒子）の少なくとも２つの群を含む。粒子の第１群は、哺乳動物による摂取後に実質的に即時の用量の式（Ｉ）の化合物を提供する。粒子の第１群は、コーティングされ得ないか、またはコーティング剤及び／又は密封剤を含む。１つの態様では、粒子の第２群は、コーティングされた粒子を含む。粒子の第２群の上のコーティングは、第２の用量の放出前の摂取に続く、約２時間乃至約７時間の遅延をもたらす。医薬組成物に適切なコーティングは、本明細書に記載されるか、または当該技術分野に公知である。
幾つかの実施形態では、被験体への経口投与のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物、および少なくとも一つの分散剤または懸濁剤の粒子を含む、医薬製剤が提供される。製剤は、懸濁のため粉末剤及び／又は顆粒であり得、水と混合すると、略均一な懸濁液が得られる。
幾つかの実施形態では、制御放出のために製剤された粒子は、ゲルまたはパッチまたは創傷被覆材に組み込まれる。
１つの態様では、経口投与のための及び／又は洗剤としての局所投与のための液体製剤の剤形は、限定されないが、薬学的に許容可能な水性経口分散液、エマルション、溶液、エリキシル剤、ゲル、およびシロップを含む群から選択される、水性懸濁液の形態である。Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ Ｅｄ．， ｐｐ． ７５４−７５７ （２００２）を参照されたい。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物の粒子に加えて、液体剤形は、（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘度促進剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤、および（ｇ）少なくとも１つの芳香剤などの、添加剤を含む。幾つかの実施形態では、水性分散液は、結晶阻害剤をさらに含むことができる。
幾つかの実施形態では、液剤はまた、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤などの、当該技術分野で一般に使用される不活性の希釈剤を含む。典型的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、油、例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油、および胡麻油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。
さらに、医薬組成物は、随意に、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの、塩基；およびシトラート／デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどの、緩衝液、を含む１以上のｐＨ調整剤又は緩衝剤を含む。このような酸、塩基、および緩衝液は、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持するのに必要とされる量で含まれる。
さらに、医薬組成物は、随意に、組成物のモル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするために必要な量で、１つ以上の塩を含む。このような塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオンまたはアンモニウムカチオン、および塩化アニオン、クエン酸アニオン、アスコルビン酸アニオン、ホウ酸アニオン、リン酸アニオン、重炭酸アニオン、硫酸アニオン、チオ硫酸アニオンまたは亜硫酸水素アニオンを有するものを含み；適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムを含む。
他の医薬組成物は、随意に、微生物の活性を抑制する１つ以上の防腐剤を含む。適切な防腐剤は、マーフェンおよびチオマーサルなどの、水銀包含物質；安定した二酸化塩素；および塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどの、四級アンモニウム化合物を含む。
１つの実施形態では、本明細書に記載される水性の懸濁液および分散液は、少なくとも４時間、Ｔｈｅ ＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ' Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ （２００５ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｃｈａｐｔｅｒ ９０５）に定義されるように、均質状態のままである。１つの実施形態では、水性懸濁液は、１分未満続く物理的な撹拌によって、均質な懸濁液へと再懸濁される。また別の実施形態では、均質な水性分散剤を維持するのに、撹拌は必要とされない。
水性の懸濁液および分散液で使用するための崩壊剤の例は、限定されないが、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、α化デンプン、またはデンプングリコール酸ナトリウム；セルロー、例えば、メチル結晶性セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋結合セルロース、例えば、架橋結合ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋結合カルボキシメチルセルロース、または架橋結合クロスカルメロース；デンプングリコール酸ナトリウムなどの、架橋結合デンプン；クロスポビドンなどの、架橋結合ポリマー；架橋結合ポリビニルピロリドン；アルギン酸などのアルギナートまたはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩；寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、またはトラガントなどの、ゴム；デンプングリコール酸ナトリウム；ベントナイト；天然のスポンジ；界面活性剤；陽イオン交換樹脂などの樹脂；柑橘パルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウム、などを含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される水性の懸濁液および分散液に適した分散剤は、例えば、親水性ポリマー、電解液、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン、および炭水化物ベースの分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートステアレート、非晶質のセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／ビニル酢酸塩コポリマー、酸化エチレンおよびホルムアルデヒド（チロキサポールとしても知られる）を有する４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー、ポロクサマー；
およびポロキサミン、を含む。他の実施形態では、分散剤は、以下の薬剤の１つを含まない群から選択される：親水性ポリマー；電解液；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル；ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートステアレート；非晶質のセルロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；酸化エチレンおよびホルムアルデヒドを有する４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー；ポロクサマー；またはポロキサミン。
本明細書に記載される水性の懸濁液および分散液に適した湿潤剤は、限定されないが、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ ２０（登録商標）およびＴｗｅｅｎ ８０（登録商標）などの、市販のＴｗｅｅｎ（登録商標））、ポリエチレングリコール、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスファチジルコリンなど、を含む。
本明細書に記載される水性の懸濁液または分散液に適した防腐剤は、例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン（例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン）、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのｐ−ヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの四元性化合物、を含む。防腐剤は、本明細書で使用されるように、微生物の成長を阻害するのに十分な濃度で剤形に組み込まれる。
本明細書に記載される、水性の懸濁液または分散液に適した粘度促進剤は、限定されないが、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｐｌａｓｄｏｎ（登録商標）Ｓ−６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギナート、アカシア、キトサン、およびそれらの組み合わせ、を含む。粘度促進剤の濃度は、選択される薬剤および所望される粘度に依存する。
本明細書に記載される、水性の懸濁液または分散液に適した甘味剤の例は、例えば、アカシアシロップ、アセスルファム Ｋ、アリターム、アスパルテーム、チョコレート、シナモン、シトラス、ココア、シクラマート、デキストロース、フルクトース、ショウガ、グリシルレチネート、カンゾウ（リコリス）シロップ、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メントール、 ネオヘスペリジン ＤＣ、ネオテーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）Ｐｏｗｄｅｒ、サッカリン、ソルビトール、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、スクラロース、タガトース、タウマチン、バニラ、キシリトール、またはそれらの任意の組み合わせ、を含む。
投薬の方法および処置レジメン
本明細書に記載される疾患または疾病を、そのような処置を必要としている被験体において処置するための方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の少なくとも１つの化合物、またその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、医薬組成物を、前記被験体に対して治療上有効な量で投与する工程を含む。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は、毒剤（例えば、シスプラチン、アミノグリコシド、および放射性造影剤）に続発する急性腎臓損傷（ＡＫＩ）、侵害受容性疼痛、急性術後痛、神経障害性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性末梢性ニューロパチー、疱疹性神経痛、疱疹症後神経痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛と炎症性疼痛の併発した状態、関節リウマチ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、急性膵炎に関係する疼痛、慢性膵炎に関係する疼痛、片頭痛、痛風、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敏感肌、座瘡、酒さ、接触皮膚炎、または癌に関係する疼痛、または本明細書に記載されるような疾病の処置のための薬剤の調製に使用される。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は、急性術後痛、神経障害性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性末梢性ニューロパチー、疱疹性神経痛、疱疹症後神経痛、炎症性疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、または片頭痛の処置のための薬剤の調製に使用される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含有している組成物は、予防的な及び／又は治療上の処置のために投与される。特定の治療用途において、組成物は、既に疾患または疾病に苦しむ患者に、その疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治すか又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物への反応、並びに処置を行う医師の判断に左右される。治療上有効な量は、随意に、限定されないが、用量漸増臨床試験を含む方法によって決定される。
予防用途において、本明細書に記載される化合物を含有している組成物は、特定の疾患、障害、または疾病の影響を受け易い又はその危険のある患者に投与される。このような量は、「予防上有効な量または用量」であると定義される。この使用では、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも左右される。患者に使用されるときに、この使用に有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物への反応、並びに処置を行う医師の判断に左右される。１つの態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験した、および現在寛解期にある、哺乳動物に対して、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
患者の状態が改善されない特定の実施形態では、患者の疾患または疾病の症状を改善する、またはそうでなければ制御または制限するために、医師の裁量により、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物が、慢性的に、つまり、患者の生存期間全体を含む長時間の間投与される。
患者の状態が改善される特定の実施形態では、投与されている薬物の用量は、一定期間、一時的に減少され得るか又は一時的に停止され得る（すなわち、休薬期間）。具体的な実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日間以上を含む、２日間乃至１年間の間である。休薬期間中の投与量の減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、１０％乃至１００％の間である。
特定の実施形態では、投与されている薬物の用量は、一定期間、一時的に減少され得るか又は一時的に停止され得る（すなわち、「薬物転換の期間（ｄｒｕｇ ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ）」）。特異的な実施形態では、薬剤違法流用の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日間以上を含む、２日間乃至１年間の間である。薬剤違法流用中の投与量の減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、１０％乃至１００％の間である。適切な期間の後、随意に、正常な投薬スケジュールに戻される。
幾つかの実施形態では、一旦患者の症状が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態では、投与量もしくは投与頻度、またはその両方が、症状に応じて、改善された疾患、障害、または疾病が保持される量まで減少される。しかし、特定の実施形態では、患者は、任意の症状の再発によって、断続的な処置を長期的に必要とする。
このような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、処置が必要とされている被験体または宿主の疾患状態およびその重症度、個性（例えば体重、性別）などの要因によって様々であるが、それにもかかわらず、例えば、投与されている具体的な薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む、症例を取り囲む特定の環境に応じて決定され得る。しかし一般的には、成人の処置に利用される投与量は、典型的に、１日当たり０．０１ｍｇ乃至５０００ｍｇの範囲内にある。１つの態様では、成人の処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ乃至約１０００ｍｇである。１つの実施形態では、所望される投与量は、単回投与で好適に提供されるか、または同時に（もしくは短時間で）、または適切な間隔で、例えば１日に２回、３回、４回、またはそれ以上のサブ用量として投与される分割用量で提供される。
幾つかの実施形態では、患者に、ＣＳＥ阻害剤のレジメンが開始されるが、患者はまた、第２処置レジメン（例えば、メチルキサンチン）を断たれる（例えば、段階的な用量減少）。
１つの実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物に適切な１日当たりの投与量は、体重当たり約０．０１乃至約１０ｍｇ／ｋｇである。具体的な実施形態では、限定されないが、ヒトを含む大型哺乳動物における指示される１日当たりの投与量は、約０．５ｍｇ乃至１０００ｍｇの範囲であり、限定されないが、１日最大４回を含む分割用量で好適に投与される。１つの実施形態では、１日当たりの投与量は、拡張放出形態で投与される。特定の実施形態では、経口投与のための適切なユニット剤形は、約１乃至５００ｍｇの活性成分を含む。他の実施形態では、剤形における活性の１日の投与量または量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲よりも少ないか又は多い。様々な実施形態では、１日当たり及びユニットの投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数によって変更される。
そのような治療レジメンの毒性および治療効果は、限定されないが、ＬＤ５０およびＥＤ５０の決定を含む、細胞培養物または実験動物中の標準的な薬学的手順によって測定される。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表わされる。特定の実施形態では、細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物に使用するための治療上有効な１日当たりの投与量範囲及び／又は治療上有効な単位用量の製剤する際に使用される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の１日当たりの投与量は、最小限の毒性を持つＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態では、１日当たりの投与範囲及び／又は単位用量は、利用される剤形および使用される投与経路によって、この範囲内で変動する。
併用療法
１つの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のＣＳＥ阻害剤は、抗炎症剤と組み合わせて、必要としている個体に投与される。そのような抗炎症剤の例は、限定されないが、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ−２阻害薬などを含む。
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のＣＳＥ阻害剤は、鎮痛剤と組み合わせて、必要としている個体に投与される。そのような鎮痛剤の例は、限定されないが、パラセタモール、ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチン、サリチル酸塩などの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、モルヒネおよびオピウムなどのオピオイド薬、およびコデイン、オキシコドンなどのアナログの他に、オピオイド節約の化合物（ｏｐｉｏｉｄ−ｓｐａｒｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）を含む。
さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のＣＳＥ阻害剤は、消毒薬（例えば、過酸化水素、ヨウ素、クロルヘキシジン、ホウ酸、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＭＢ）、塩化セチルピリジウム（Ｃｅｔｒｉｍ、ＣＰＣ）、塩化ベンゼトニウム（ＢＺＴ）など）と組み合わせて、必要としている個体に投与される。
さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のＣＳＥ阻害剤は、麻酔薬（例えば、ベンゾカイン、リドカインなど）と組み合わせて、必要としている個体に投与される。
さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のＣＳＥ阻害剤は、限定されないが、抗ヒスタミン剤とうっ血除去薬の組み合わせ（セチリジンとプソイドエフェドリン；デスロラタジンとプソイドエフェドリン ＥＲ；フェキソフェナジンとプソイドエフェドリン；ロラタジンとプソイドエフェドリン）；抗ヒスタミン剤（アゼラスチンの点鼻薬；ブロムフェニラミン；ブロムフェニラミンの経口懸濁液；カルビノキサミン；セチリジン；クロルフェニラミン；クレマスチン；デスロラタジン；デキスクロルフェニルアミン ＥＲ；デキスクロルフェニルアミンの経口シロップ；ジフェンヒドラミンの経口；フェキソフェナジン；ロラタジン；プロメタジン）；うっ血除去薬（プソイドエフェドリン）；ロイコトリエン修飾薬（モンテルカスト；モンテルカスト顆粒）；経鼻の抗コリン薬（イプラトロピウム）；経鼻のコルチコステロイド；（ベクロメタゾンの鼻腔吸入；ブデソニドの鼻吸入器；フルニソリドの鼻腔吸入；フルチカゾンの鼻腔吸入；モメタゾンの点鼻薬；トリアムシノロンの鼻腔吸入；トリアムシノロンの点鼻薬）；鼻粘膜充血除去薬（フェニレフリン）；経鼻の肥満細胞安定化薬（クロモリンの点鼻薬）、などを含む、アレルギーの処置に使用される１つ以上の薬剤と組み合わせて、必要としている個体に投与される。
さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のＣＳＥ阻害剤は、抗生物質と組み合わせて、必要としている個体に投与される。さらに他の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のＣＳＥ阻害剤は、創傷被覆材と組み合わせて、必要としている個体に投与される。
頚動脈小体の活性を調節する薬剤との併用療法に適した薬剤の例は、炭酸脱水酵素阻害薬（例えば、アセタゾラミド）、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル）、アデノシン阻害剤（例えば、テオフィリン）、プロゲステロン製剤（例えば、プロゲストン）、オピオイド拮抗薬（例えば、ナロキソン）、中枢神経興奮薬（例えば、ニコチン）、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）を含むセロトニン作用薬（例えば、パロキセチン）、従来の及び／又は三環系の抗鬱薬を含む抗鬱薬（例えば、プロトリプチリン）、抗高血圧剤（例えば、メトプロロール、シラザプリル、プロプラノロール、アテノロール、ヒドロクロロチアジド）、カルシウムチャネルアンタゴニスト（例えば、イスラジピン）、ＡＣＥ阻害薬（例えば、スピラプリル）、呼吸興奮薬（例えば、ドキサプラム）、アルファ−２アドレナリン作動薬（例えば、クロニジン）、ガンマアミノ酪酸作動薬（例えば、バクロフェン）、ググルタミン酸拮抗薬（例えば、サベルゾール）、または二酸化炭素などのガス状の呼吸刺激薬、を含む。
混合製剤およびキット
本明細書にはまた、本明細書に記載される治療用のキットが提供される。幾つかの実施形態では、キットは、ＣＳＥ阻害剤および第２処置レジメンを含む。このようなキットは、一般的に、本明細書中に開示されるような活性剤の１つ以上、およびキットを使用するための説明書を含む。
幾つかの実施形態では、キットは、バイアル、チューブなどの１つ以上の容器を収容するよう区分化されたキャリア、パッケージ、または容器を含み、その容器の各々は、本明細書に記載される方法に使用される別々の要素の１つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、および試験管を含む。他の実施形態では、容器は、ガラスまたはプラスチックなどの、様々な材料から形成される。
特定の実施形態では、医薬組成物は、ＣＳＥ阻害剤を含有している１つ以上のユニット剤形を含む、パックまたはディスペンサ装置において提供される。別の実施形態では、パックは、例えば、ブリスター包装などの、金属またはプラスチックホイルを含む。
ＣＳＥ阻害剤の識別のためのアッセイ
幾つかの実施形態では、ＣＳＥ阻害剤は、インビトロでのアッセイの使用によって識別される。一例として、ＣＳＥ酵素活性のためのインビトロでのアッセイは、Ｚｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ， ２００９， １２２， ３２６−３３０に記載されている。幾つかの実施形態では、インビトロでの酵素アッセイは、任意の適切な方法を使用して、ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）に適応される。
幾つかの実施形態では、インビボでのアッセイは、ＣＳＥ阻害剤の効果を測定するために使用される。幾つかの実施形態では、ＣＳＥ阻害剤を識別するためのインビボでのアッセイは、
（ａ）試験化合物を投与された試験動物から器官または組織ホモジネートを調製すること；および
（ｂ）吸収度に基づいてＨ２Ｓ濃度を計算すること、を含み、
ここでＨ２Ｓ濃度の減少は、試験化合物がＣＳＥ阻害剤であることを示す。前述のアッセイの幾つかの実施形態では、試験動物は、酸素正常状態、急性低酸素状態、慣性的な断続的低酸素状態、高炭酸ガス血症、またはそれらの組み合わせにさらされる。随意の中間工程は：
Ｌ−システインに対して酵素反応の効力を与える工程；
酢酸亜鉛およびトリクロロ酢酸との酵素反応をクエンチする工程；
硫化亜鉛を、酸性のＮ，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−ｐ−フェニルエンジアミン硫酸塩および塩化第二鉄と反応させる工程；および
マイクロプレートリーダーによるアッセイ混合物の吸収度を測定する工程、を含む。
幾つかの実施形態では、ＣＳＥ阻害剤を識別するためのインビボでのアッセイは、
（ａ）試験化合物を投与された試験動物から器官または組織を分離すること；
（ｂ）様々なレベルの酸素及び／又は二酸化炭素を用いて記録チャンバーをかん流させることによって、記録チャンバー内の器官または組織に挑戦すること（ｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇ）；および
（ｃ）活動電位を記録することを含み、
ここで活動電位の減少は、試験化合物がＣＳＥ阻害剤であることを示す。前述のアッセイの幾つかの実施形態では、試験動物は、酸素正常状態、急性低酸素状態、慣性的な断続的低酸素状態、高炭酸ガス血症、またはそれらの組み合わせにさらされる。随意の中間工程は、
暖かい生理食塩水により表面かん流された（ｓｕｐｅｒｆｕｓｅｄ）記録チャンバーに器官または組織を入れる工程を含む。
活動電位を記録する随意の器具は、ＰｏｗｅｒＬａｂ／８Ｐの機械上の吸引電極を含む。
以下の具体的な実施例は、単に例示的なものとして解釈されるべきであり、方法はどうであれ、開示の残りを限定するものとして解釈されるべきではない。
すべての合成化学を、実施例で他に示されない限り、標準的な実験用ガラス器具で実行した。商用試薬を受け取ると、それを使用した。
実施例１：３−アミノ−３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）プロピオニトリル二塩化水素化物（７）の合成
工程１：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−スクシンアミド酸ベンジルエステル（２）の合成
無水のテトラヒドロフラン（７３ｍＬ）中の、４−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタン酸（１）（４．６８ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４２ｍＬ）の溶液に、０°Ｃでクロロギ酸エチル（１．６６ｍＬ、１７．３６ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、２５％のアンモニア水（２３．２ｍＬ）を加え、反応物を１時間撹拌した。反応混合物を、蒸発させ、残留物を、水（７０ｍＬ）で粉末にして、白色結晶固形物として、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−スクシンアミド酸ベンジルエステル（２）（３．３０ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、７１％）を得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３４５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シアノプロピオン酸ベンジルエステル（３）の合成
１，４−ジオキサン（４６ｍＬ）中の、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−スクシンアミド酸ベンジルエステル（２）（３．３０ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．３０ｍＬ）の混合物に、０°Ｃでトリフルオロ酢酸無水物（２．９８ｍＬ、２１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる反応混合物を、０°Ｃで１０分間撹拌し、その後、１５°Ｃに暖めて、３０分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）の１０％の溶液を、滴下で加え、混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機質層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）で粉末にして、浅黄色結晶固形物として、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シアノプロピオン酸ベンジルエステル（３）（２．９４ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、９４％）を得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）プロピオン酸ベンジルエステル（４）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シアノプロピオン酸ベンジルエステル（３）（１．００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．２５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．３０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で３時間、１１０°Ｃで撹拌した。結果として生じる固形物を、ろ過によって取り除き、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）および１０％の酢酸（５ｍＬ）の混合物で取り上げた。層を分離し、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、蒸発させた。未精製の生成物を、ジイソプロピルエーテルで粉末にして、オフホワイト結晶固形物として、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）プロピオン酸ベンジルエステル（４）（０．５５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、４８％）を得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：［２−カルバモイル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）の合成
メタノール（１２ｍＬ）中の、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）プロピオン酸ベンジルエステル（４）（０．４０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および４０％のアンモニアの混合物を、７日間７０°Ｃで撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を、２−プロパノールで粉末にして、オフホワイト結晶固形物として、［２−カルバモイル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）（０．１４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４８％）を得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：［２−シアノ−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６）の合成
無水の１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中の、［２−カルバモイル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（５）およびピリジン（１３４μＬ、１．６６ｍｍｏｌ））の混合物に、１０°Ｃで、無水の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸無水物（９４μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。結果として生じる反応混合物を、３０分間撹拌した。その後、１０％の炭酸水素ナトリウム溶液を、滴下で加えて、ｐＨ７を達成した。混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を蒸発させ、残留物を、エタノール中で懸濁した。沈澱物をろ過によって取り除き、濾液を蒸発させた。未精製の生成物を、酢酸エチル：メタノール（４：１）で溶出するカラムクロマトグラフイーよって精製し、結果として生じる残留物を、ジエチルエーテルで粉末にして、白色固形物として、［２−シアノ−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６）（７７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、９７％）を得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：３−アミノ−３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）プロピオニトリル二塩化水素化物（７）の合成
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の、［２−シアノ−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６）（４８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および３．８Ｍの塩化水素の混合物を、１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を、ジエチルエーテルで粉にして、白色吸湿性固形物として、３−アミノ−３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）プロピオニトリル二塩化水素化物（７）（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、５１％）を得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １３７（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、塩）δ９．０５（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）、５．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．８、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４５（ｍ、１Ｈ）。
実施例１ａ：（Ｓ）−３−アミノ−３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）プロピオニトリル二塩化水素化物（７ａ）の合成
実施例１の手順を使用するが、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタン酸で開始して、（Ｓ）−３−アミノ−３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）プロピオニトリル二塩化水素化物（７ａ）を得る。
実施例１ｂ：（Ｒ）−３−アミノ−３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）プロピオニトリル二塩化水素化物（７ｂ）の合成
実施例１の手順を使用するが、（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタン酸で開始して、（Ｒ）−３−アミノ−３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）プロピオニトリル二塩化水素化物（７ｂ）を得る。
実施例２：（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ブタ−３−イニルアミン塩酸塩（１２）の合成
工程１：（Ｓ）−（１−カルバモイル−ブタ−３−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９）の合成
窒素下での乾燥したテトラヒドロフラン（１１００ｍＬ）中の、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペン−４−チン酸（８）（８８．８６ｇ、０．４１７ｍｏｌ）の予め冷却した（０−５°Ｃ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（４９．０ｍＬ、４４．５９ｇ、０．４４１ｍｏｌ）を加えた。クロロギ酸エチル（４０．５ｍＬ、４６．１７ｇ、０．４２５ｍｏｌ）を、３０分にわたって滴下で加え、０−５°Ｃの間の温度を維持した。混合物を、０°Ｃで３０分間撹拌し、その後、アンモニア水（３６０ｍＬ、２５％）の予め冷め冷却した（０−５°Ｃ）溶液に３０分にわたって滴下で加えて、１０分間撹拌した。水層を、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、１０％の水性の炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて、未精製の生成物（８０．５０ｇ）を得た。残留物を、水（８０ｍＬ）で粉末にして、収集した固形物を、冷水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、白色結晶固形物として、（Ｓ）−（１−カルバモイル−ブタ−３−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９）（４９．１０ｇ、０．２３１ｍｏｌ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ（２０５ｎｍ）：１００％、（Ｍ＋Ｎａ）＋ ２３５；クロロトルイジンで視覚化された、２０：１のクロロホルム／酢酸中のＴＬＣ：ＲｆＳＭ＝０．４５、Ｒｆｐｒｏｄ＝０．３２。
工程２：（Ｓ）−（１−シアノ−ブタ−３−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０）の合成
（Ｓ）−（１−カルバモイル−ブタ−３−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９）（４８．０４ｇ、０．２２６ｍｏｌ）を、窒素下での５°Ｃで、ピリジン（９４ｍＬ、９２．３０ｇ、１．１６７ｍｏｌ）および乾燥したジオキサン（９４０ｍＬ）の混合物中で溶解した。トリフルオロ酢酸無水物（６６ｍＬ、９８．１４ｇ、０．４６７ｍｏｌ）を、滴下で加え、混合物を、５°Ｃで３０分間、その後、室温で１時間撹拌した。混合物を、真空内で約（Ｃａ．）２５０ｍＬに濃縮した。残留物を、飽和した水性の炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）に滴下で加えて、固体の炭酸水素ナトリウム（９９．４０ｇ）を加えることによって６と７の間のｐＨを維持した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、無機固体を、ろ過によって取り除き、固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。混合した濾液を、分離し、水層を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、ヘキサンで粉末にして、収集した固形物を、ヘキサン（４×２０ｍＬ）で洗浄し、黄褐色固形物として、（Ｓ）−（１−シアノ−ブタ−３−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０）（４２．６３ｇ、０．２１９ｍｏｌ、９７％）を得た。クロロトルイジンで視覚化された、２０：１のクロロホルム／酢酸中のＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６７。
工程３：（Ｓ）−［１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ブタ−３−イニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）の合成
乾燥したＤＭＦ（４１５ｍＬ）中の、（Ｓ）−（１−シアノ−ブタ−３−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０）（４０．７７ｇ、０．２１２ｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１６．８１ｇ、０．３１４ｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２０．４２ｇ、０．３１４ｍｏｌ）の混合物を、２０時間窒素下で、１００°Ｃで加熱した。無機固体を、ろ過によって取り除き、濾液を蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（５００ｍＬ）と１０％の水性の炭酸水素ナトリウム（２５０ｍＬ）との間で分割した。水層を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、酢酸でｐＨ４まで酸性化して、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した酸性の有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発させた。未精製の生成物を、ヘキサンで粉末にして、収集した固形物を、ヘキサン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、オフホワイト結晶固形物として、（Ｓ）−［１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ブタ−３−イニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）（４８．０５ｇ、０．２０２ｍｏｌ、９６％）を得た。クロロトルイジンで視覚化された、４：１の酢酸エチル／メタノール中のＴＬＣ：ＲｆＳＭ＝０．９５、Ｒｆｐｒｏｄ＝０．７０。
工程４：（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ブタ−３−イニルアミン塩酸塩（１２）の合成
（Ｓ）−［１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ブタ−３−イニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）（４３．２６ｇ、０．１８２ｍｏｌ）を、メタノール（４０５ｍＬ）中の３．８７Ｍの塩化水素中に溶解し、３時間室温で撹拌した。混合物を、蒸発させ、残留物を、酢酸エチル（４５ｍＬ）で粉末にした。沈澱物を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄して、黄褐色結晶固形物として、（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ブタ−３−イニルアミン塩酸塩（１２）（２７．２０ｇ、０．１２９ｍｏｌ、７１％）を得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １３８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ、３Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．１６（ｍ、３Ｈ）；ｅｌｅｍ．ａｎａｌ．：ｃａｌｃ．；Ｃ ３４．５９；Ｈ ４．６４；
Ｎ ４０．３４；Ｃｌ ２０．４２％，ｆｏｕｎｄ：Ｃ ３３．８５、Ｈ ４．６４、Ｎ ３９．２７、Ｃｌ ２０．４０％；ｍ．ｐ．１６６−１６７°Ｃ；ｅｅ：９７％。
実施例２ａ：１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ブタ−３−イニルアミン塩酸塩（１２ａ）の合成
実施例２の手順を使用するが、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペン−４−チン酸で開始して、１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ブタ−３−イニルアミン塩酸塩（１２ａ）を得る。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １３８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ、３Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．１６（ｍ、３Ｈ）。
実施例２ｂ：（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ブタ−３−イニルアミン塩酸塩（１２ｂ）の合成
実施例２の手順を使用するが、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペン−４−チン酸で開始して、（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ブタ−３−イニルアミン塩酸塩（１２ｂ）を得る。
実施例３：（Ｓ）−３−（１−アミノブタ−３−イニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５（４Ｈ）−オン塩酸塩（１５）の合成
工程１：（Ｓ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−１−ヒドロキシヘキサ−１−エン−５−イン−３−イルカルバマート（１３）の合成
エタノール（１０ｍｌ）中の、（Ｓ）−（１−シアノ−ブタ−３−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５０％（ｗ／ｗ）の水性のヒドロキシルアミン（０．３６ｍｌ、５．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を濃縮し、結果として生じる残留物を、水中で懸濁して、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、９６％の収率で、（Ｓ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−１−ヒドロキシヘキサ−１−エン−５−イン−３−イルカルバマート１３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ１．４（ｓ、９Ｈ）、２．５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．８（Ｓ、１Ｈ）、４．１（ｔ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、９．１（ｓ、１Ｈ）。
工程２：（Ｓ）−（１−シアノ−ブタ−３−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４）の合成
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の、（Ｓ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−１−ヒドロキシヘキサ−１−エン−５−イン−３−イルカルバマート１３（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２１４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下で５時間還流で加熱した。反応の完了後、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。未精製の残留物を、酢酸エチル中に溶解し、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液で抽出した。水層を、ジクロロメタンで希釈し、冷却下で１Ｍの塩化水素酸によって慎重に酸性化し（ｐＨ〜３−４）、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、４５％の収率で、（Ｓ）−（１−シアノ−ブタ−３−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１．５（ｓ、９Ｈ）、２．７（ｄ、２Ｈ）、２．９（ｓ、１Ｈ）、４．６（ｄ、１Ｈ）、７．５（ｄ、１Ｈ）、１２．４（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＭＳ（陰性モード）：２５２．１５（Ｍ−１）。
工程３：（Ｓ）−３−（１−アミノブタ−３−イニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５（４Ｈ）−オン塩酸塩（１５）の合成
ＭｅＯＨ−ＨＣｌ（６ｍｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）−（１−シアノ−ブタ−３−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を、減圧下で取り除き、エーテルで２回洗浄し、減圧下で乾燥して、オフホワイト固形物として、５９％の収率で所望の生成物６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ２．９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、１Ｈ）、９．０−１０．１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。ＥＬＳＤ純度：９７．０５０％；ＥＳＭＳ（陰性モード）：１５２．３３（Ｍ−１。
実施例４：（Ｓ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ブタ−３−イン−１−アミン塩酸塩（２０）の合成
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−１−チオキソペンタ−４−イン−２−イルカルバマート（１６）の合成
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−１−オキソペンタ−４−イン−２−イルカルバマート９（４．２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬（４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１時間５０°Ｃで加熱した。反応の完了後、溶媒を減圧下で取り除き、未精製の残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製して、７１％の収率で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−１−チオキソペンタ−４−イン−２−イルカルバマート（１６）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）、δ１．４（ｓ、９Ｈ）、２．７（ｄ、２Ｈ）、２．９（ｓ、１Ｈ）、４．４（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、９．２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
工程２：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−インイミドチオアート（１７）の合成
アセトニトリル（２５ｍｌ）中の、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−１−チオキソペンタ−４−イン−２−イルカルバマート（１６）（３．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化メチル（９．６ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下で１時間５０°Ｃで加熱した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、未精製の残留物を、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、白色固形物として、８８％の収率で（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−インイミドチオアート（１７）を得た。ＥＳＭＳ（陽性モード）：２４３．１５（Ｍ＋１）。
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ブタ−３−イニルカルバマート（１９）の合成
エタノール（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−インイミドチオアート（１７）（１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）およびホルミルヒドラジド（１８）（２９７ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、４時間還流するまで加熱した。反応の完了後、溶媒を減圧下で取り除き、未精製の残留物を、カラムクロマトグラフイー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）によって精製して、２１％の収率で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ブタ−３−イニルカルバマート（１９）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５（ｓ、９Ｈ）、２．９５（ｂｒ ｄ、２Ｈ）、５．１（ｔ、１Ｈ）、５．６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
工程４：（Ｓ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ブタ−３−イン−１−アミン塩酸塩（２０）の合成
ＭｅＯＨ・ＨＣｌ（１０ｍｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ブタ−３−イニルカルバマート（１９）（２００ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を、１２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を、減圧下で取り除き、エーテルで２回洗浄し、減圧下で乾燥して、オフホワイト固形物として、８９％の収率で（Ｓ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ブタ−３−イン−１−アミン塩酸塩（２０）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ２．９（ｄ、２Ｈ）、３（ｓ、１Ｈ）、４．６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、８．７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。ＥＬＳＤ純度：９８．９５％；質量（Ｍａｓｓ）（Ｍ＋１）：１３７．１。
実施例５：（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ブタ−３−イン−１−アミン塩酸塩（２３）の合成
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ブタ−３−イニルカルバマート（２２）の合成
エタノール（１０ｍｌ）中の、（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−インイミドチオアート（１７）（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメチルヒドラジド（２１）（０．６３４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、５時間、還流するまで加熱した。反応の完了後、溶媒を減圧下で取り除き、未精製の残留物を、カラムクロマトグラフイー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）によって精製して、１４％の収率で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ブタ−３−イニルカルバマート（２２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．５（ｓ、９Ｈ）、２．０（ｓ、１Ｈ）、２．９（ｄ、２Ｈ）、５．０（ｄ、１Ｈ）、５．５（ｄ、１Ｈ）。
工程２：（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ブタ−３−イン−１−アミン塩酸塩（２３）の合成
ＭｅＯＨ・ＨＣｌ（５ｍｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ブタ−３−イニルカルバマート（２２）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を、減圧下で取り除き、エーテルで２回洗浄し、減圧下で乾燥して、オフホワイト固形物でとして、７５％の収率で（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ブタ−３−イン−１−アミン塩酸塩（２３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：２．６（ｓ、１Ｈ）、３．１（ｄ、２Ｈ）、４．８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＥＬＳＤ純度：８９．１％；ＥＳＭＳ：２０４．０６（Ｍ＋）。
実施例６：（Ｓ）−５−（１−アミノブタ−３−イニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン塩酸塩（２７）の合成
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（イミノ（メチルチオ）メチルアミノ）−１−オキソペンタ−４−イン−２−イルカルバマート（２５）の合成
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペン−４−チン酸（８）（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（２．７２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．２４ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）、メチルカルバムイミドチオアートヒドロヨージド（２４）（２．５５ｇ １１．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６．１３ｍｌ、３５．２ｍｍｏｌｅ）を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下で１２時間室温で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。未精製の残留物を、水中で懸濁して、酢酸エチルで抽出した。有機層を、混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２： ３）によって精製された未精製の生成物を得て、浅黄色油として、６０％の収率で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（イミノ（メチルチオ）メチルアミノ）−１−オキソペンタ−４−イン−２−イルカルバマート（２５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４（ｓ、９Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、２．６−２．７（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、９．１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２８５（Ｍ＋＋１）。
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ブタ−３−イニルカルバマート（２６）の合成
エタノール（２５ｍｌ）中の、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（イミノ（メチルチオ）メチルアミノ）−１−オキソペンタ−４−イン−２−イルカルバマート（２５）（１．２ｇ、４．２１ｍｍｏｌｅ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（０．６３１ｇ、１２．６ｍｍｏｌｅ）を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下で１６時間、還流するまで加熱した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、水中で懸濁して、酢酸エチルで抽出した。有機層を、混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、未精製の生成物を得た。未精製の残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ジクロロメタン＝１：９）によって精製して、白色固形物として、１２％の収率で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ブタ−３−イニルカルバマート（２６）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１．４（ｓ、９Ｈ）、２．６−２．８（ｍ、３Ｈ）、４．５（ｓ、１Ｈ）、５．８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：２５２（Ｍ＋＋１）。
工程３：（Ｓ）−５−（１−アミノブタ−３−イニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン塩酸塩（２７）の合成
ＭｅＯＨ・ＨＣｌ（５ｍｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ブタ−３−イニルカルバマート（２６）（３０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を、減圧下で取り除き、エーテルで２回洗浄し、減圧下で乾燥して、オフホワイト固形物として、７２％の収率で（Ｓ）−５−（１−アミノブタ−３−イニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン塩酸塩（２７）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ２．８（ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３５−４．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１−７．４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．７−８．８（ｂｒ ｓ、３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：９３．２４％；ＬＣＭＳ：１５２（Ｍ＋＋１）。
実施例７：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ペンタ−４−イナミド（２９）の合成
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２Ｈ−テトラゾル−５−イルアミノ）−１−オキソペンタ−４−イン−２−イルカルバマート（２８）の合成
無水のＴＨＦ（５ｍＬ）中の８（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０°Ｃで、４−メチルモルホリン（０．２７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、その後、イソブチルクロリド炭酸（０．２３ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、滴下で加えた。懸濁液を、２Ｈ−テトラゾル−５−アミン（２００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加える前に、３０分間同じ温度で撹拌した。混合物を、２時間室温で撹拌し、その後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈して、水（１５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回以上抽出した。混合した有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色固形物（５２８ｍｇ）として２８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３８（ｓ、９Ｈ）、２．５５−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）。
工程２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ペンタ−４−イナミド（２９）の合成
酢酸エチル（３ｍＬ）中の３（５２８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル（３ｍＬ、４Ｎ）中のＨＣｌガスの溶液を０°Ｃで加えた。反応混合物を、１６時間室温で撹拌した。結果として生じる沈澱物を、ろ過によって収集し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、白色固形物として、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ペンタ−４−イナミド（２９）（１００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ２．７５（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ），３．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８１．０［Ｍ＋１］＋。
実施例８：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ペンタ−４−イナミド塩酸塩（３１）の合成
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−（フェニルスルホンアミド）ペンタ−４−イン−２−イルカルバマート（３０）の合成
乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の、９（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホン酸（１．４８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１．１５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、０°Ｃで加えた。３時間室温で撹拌した後、混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／酢酸エチル＝１０：１）によって精製された残留物を得て、白色固形物として３０（０．６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．７４（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、２Ｈ）、９．５４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
工程２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ペンタ−４−イナミド塩酸塩（３１）の合成
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の、４ＭのＨＣｌを、０°Ｃで、酢酸エチル（１０ｍＬ）中の３０（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加え、反応混合物を、３時間室温で撹拌した。沈澱物を、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固形物として、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ペンタ−４−イナミド ＨＣｌ塩（３１）（３９３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ２．５６（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１−２．８５（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例９：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（メチルスルホニル）ペンタ−４−イナミド塩酸塩（３３）の合成
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（メチルスルホンアミド）−１−オキソペンタ−４−イン−２−イルカルバマート（３２）の合成
乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の、９（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（０．９１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１．１５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間室温で撹拌した後に、混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、白色固形物として、３２（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（ｓ、９Ｈ）、２．１６（ｓ、１Ｈ）、２．７１−２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．３５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
工程２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（メチルスルホニル）ペンタ−４−イナミド塩酸塩（３３）の合成
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の、４ＭのＨＣｌを、０°Ｃで、酢酸エチル（１０ｍＬ）中の、３２（７６５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加え、反応混合物を、３時間室温で撹拌した。沈澱物を、ろ過し、酢酸エチルで洗浄して、白色固形物として、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（メチルスルホニル）ペンタ−４−イナミド ＨＣｌ塩（３３）（４５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ２．７３（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９−２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
生物学的実施例
Ｈ２Ｓレベルの測定。肝臓中のＨ２Ｓレベルを、以下のようにアッセイした。簡潔に述べると、肝臓組織ホモジネートを、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４＋０．５％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００中で調製した。酵素反応を、ＴＦＥ／Ｓｉｌｉｃｏｎｅ ＭｉｃｒｏＭａｔのシールカバー（Ｓｕｎ−ＳＲＩ Ｃａｔ． ＃４００ ０２６）を用いて、７００μｌのＧｌａｓｓ Ｉｎｓｅｒｔ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｃａｔ． ＃１８６０００３４９）とともに、９６ウェルの、ディープスクエア（ｄｅｅｐ ｓｑｕａｒｅ）のウェルプレートにおいて行った。２００μｌの全容積中の外部ウェルにおいて、アッセイ混合物は、Ｌ−システイン（５ｍＭ）；ピリドキサル−５’−リン酸（５０μＭ）；リン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４（１００ｍＭ）；および組織ホモジネート（５００μｇのタンパク質）、を含んだ（終末濃度で）。ガラス挿入物は、生成したＨ２Ｓを捕捉するために、１００μｌのアルカリ酢酸亜鉛溶液（０．１ＮのＮａＯＨ中に１％）を含んだ。反応混合物を、３時間および反応の終了時に、３７°Ｃでインキュベートし、１００μｌのＮ，Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン硫酸塩（７ＮのＨＣｌ中に２０μＭ）および１００μｌの塩化第二鉄（１．２ＮのＨＣｌ中に３０μＭ）を、ガラス挿入物に加えた。吸収度を、マイクロプレートリーダーを使用して、６７１ｎｍで測定した。Ｎａ２Ｓの濃度および吸収度に関連する標準曲線を、Ｈ２Ｓ濃度を計算するために使用し、１ミリグラムのタンパク質当たり１時間ごとに形成されたＨ２Ｓのナノモルとして表わした。
実施例１：ＣＳＥのインビトロでのアッセイ
（ＤＭＳＯ貯蔵溶液からの）試験化合物を、１９０ｕｌの全容積で、９６ウェルのプレートにおいて、アッセイ緩衝液（１００ｍのＭリン酸カリウム ｐＨ７．６）中の２０ｕｇ／ｍｌの酵素溶液（ヒト、マウスまたはラットの組換え型ＣＳＥ）＋５０ｕＭのＰＬＰに加えた（終末濃度）。プレートを、２００ｍＭ（アッセイ緩衝液中に２０×終末）のＤＬ−ホモシステイン基質、１０ｕｌを、各ウェルに加える前に、室温で３０分間インキュベートした。プレートを、３時間３７°Ｃでインキュベートした。７．２ＮのＨＣｌ中の５０ｕｌの２０ｍＭ ＤＭＰＤＡを、各ウェルに加え、その後、１．２ＮのＨＣｌ中の５０ｕｌの３０ｍＭ ＦｅＣｌ３を加えた。プレートを、室温で振動させながら１０分間インキュベートし、その後、６７１ｎｍでの吸収度を、Ｐｒｏｍｅｇａ ＧｌｏＭａｘのマイクロプレートリーダーで読み取った。
実施例２：ラットにおける疼痛の急性術後（Ｂｒｅｎｎａｎ）モデル
術後痛を有するラットにおいて抗痛覚過敏の活性を検出する方法は、Ｂｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ （Ｐａｉｎ， ６４， ４９３−５０１， １９９６）によって記載される方法に従う。
ラットにおける後足の足底面の切開は、痛覚過敏症、アロディニアおよび３−４日間続く自発痛に関係し、それ故、これは、ヒトにおける術後痛のモデルを構成している。抗痛覚過敏は、これらの急性疼痛過敏症の徴候を減少させる。
ラットに、イソフルランで麻酔をかけ、１ｃｍの縦方向の切開を、左後足の足底側面の、皮膚、筋膜および筋を介して行った。その後、創傷を縫合した。抗生物質のポマードの局所適用後、ラットを回復させた。
試験化合物を、疼痛検査（Ｌ−プロパルギルグリシン（Ｌ−ＰＡＧ）、１００ｍｐｋのＩＰ；化合物Ａ（Ｃｍｐｄ Ａ）、３００ｍｐｋのＩＰ）の２時間前に投与した。化合物Ａは、（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ブタ−３−イニルアミンである。
温熱性痛覚過敏の評価：足底の試験
熱刺激のために、装置（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ， Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ： ７３７１）は、高いガラス床面上に置かれた個別のアクリル酸プラスチックボックス（１８×１１．５×１４ｃｍ）から成った。ラットを、ボックスに入れ、１０分間自由にさせて慣れさした。可動性の赤外線輻射源（９６±１０ｍＷ／ｃｍ２）を、切開されていない後足の下に集中させ、その後、切開した後足の下にも集中させ、足を引っ込めるまでの潜時（ｐａｗ−ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｌａｔｅｎｃｙ）を、自動的に記録した。組織損傷を防ぐために、熱源は、４５秒後に自動的に止められた（図１）。
接触性痛覚過敏の評価：ピンチメーター（Ｐｉｎｃｈｍｅｔｅｒ）の試験
装置は、修正された電子ダイナモメーターに接続された２つの歪みゲージを備えた、１対の大きな鈍鉗子（長さ１５ｃｍ；水平な接触面積：滑らかな縁を有して７ｍｍ×１．５ｍｍ）から成る。鉗子の先端は、試験される動物の後足のまわりに置かれ、応用された力は、足を引っ込める反応まで手動で増加される。傷害のある足に加えられた最大の力は、ダイナモメーターによって自動的に記録される且つ表示される。組織損傷を防ぐために、加えられる力は、最大１ｋｇに限定される。本手順は、３回行なわれ、一足当たりの平均の力が計算される。
実施例３ａ：ラットにおける神経障害性疼痛の慢性絞扼損傷（Ｂｅｎｎｅｔｔ）のモデル
神経障害性疼痛を有するラットにおける抗痛覚過敏の活性を検出する方法は、Ｂｅｎｎｅｔｔ ａｎｄ Ｘｉｅ （Ｐａｉｎ， ３３， ８７−１０７， １９８８）によって記載される方法に従う。
ラットにおける一般的な坐骨神経の慢性絞扼損傷（ＣＣＩ）は、痛覚過敏、アロディニアおよび自発痛に関係し、それ故、ヒトにおいて末梢性の神経障害性疼痛に対するモデルを構成する。抗痛覚過敏は、疼痛過敏性のこれらの慣性的な徴候を減少させる。
ラットに麻酔をかけ（ナトリウムペントバルビタール ４０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内（ｉ．ｐ．））、中央の大腿のレベル（ｍｉｄ−ｔｈｉｇｈ ｌｅｖｅｌ）での切開を、一般的な左坐骨神経をさらすために行った。１ｍｍ間隔で置いた４つの結紮糸を、坐骨神経のまわりに緩く結んだ。その後、創傷を縫合した。ラットに、Ｄｕｐｈａｍｏｘ ＬＡ（登録商標）の皮下（Ｓ．Ｃ．）注射をして、ラットを回復させた。
試験化合物を、疼痛検査の２時間前に投与した（Ｌ−ＰＡＧ、１００ｍｐｋのＩＰ；化合物Ａ（Ｃｍｐｄ Ａ）、３００ｍｐｋのＩＰ；ＡＭＧ−５１７；３ｍｐｋの経口）。化合物Ａは、（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ブタ−３−イニルアミンである。ＡＭＧ−５１７は、Ｎ−［４−［［６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリミジニル］オキシ］−２−ベンゾチアゾリル］−アセトアミドである。
接触性アロディニアの評価：電子フォンフレイ試験
接触性刺激のために、動物を、グリッド床上の反転したアクリル酸プラスチックボックス（１８×１１．５×１４ｃｍ）の下に置いた。その後、電子フォンフレイのプローブの先端に、傷害のある足（予備試験用の２本の後足）に対する増加する力が適用され、足の引っ込みを誘発するのに必要とされる力を、自動的に記録した。本手順を３回行ない、一足当たりの平均の力を計算した（図２）。
温熱性痛覚過敏の評価：足底の試験
熱刺激のために、装置は、高いガラス床面上に置かれた個別のアクリル酸プラスチックボックス（１８×１１．５×１４ｃｍ）から成る。ラットを、ボックスに入れ、１０分間自由にさせて慣れさした。その後、可動性の赤外線輻射源を、傷害のある後足の下に集中させ、足を引っ込めるまでの潜時を、自動的に記録した。組織損傷を防ぐために、熱源は、４５秒後に自動的に止められた（図３）。
接触性痛覚過敏の評価：ピンチメーター試験
装置は、修正された電子ダイナモメーターに接続された２つの歪みゲージを備えた、１対の大きな鈍鉗子（長さ１５ｃｍ；水平な接触面積：滑らかな縁を有して７ｍｍ×１．５ｍｍ）から成る。鉗子の先端は、試験される動物の後足のまわりに置かれ、応用された力は、足を引っ込める反応まで手動で増加された。傷害のある足に加えられた最大の力を、ダイナモメーターによって自動的に記録且つ表示した。組織損傷を防ぐために、加えられる力は、最大１ｋｇに限定される。本手順を３回行ない、一足当たりの平均の力を計算した（図４）。
実施例３ｂ：ラットにおける神経障害性疼痛の慢性絞扼損傷（Ｂｅｎｎｅｔｔ）のモデル（代替手順）
ラットに麻酔をかけ（２．５％のイソフルラン）、中央の大腿のレベル（ｍｉｄ−ｔｈｉｇｈ ｌｅｖｅｌ）での切開を、大腿二頭筋を介して、一般的な左坐骨神経をさらすために行った。１ｍｍ間隔で置かれた４つのクロムガット（ｃｈｒｏｍｉｃ ｇｕｔ）（３／０）の結紮糸を、坐骨神経のまわりに緩く結んだ。その後、創傷を閉じた。ラットに、アモキシシリン（４ｍｇ／ｋｇ）のＳ．Ｃ．注射をして、ラットを回復させた。
試験化合物を、疼痛検査の１時間または６時間前に投与した。化合物Ａ（Ｃｍｐｄ Ａ）、１、１０、１００ｍｇ／ｋｇのＰＯの６時間の予備試験；ガバペンチン；３００ｍｇ／ｋｇのＰＯの１時間の予備試験。化合物Ａは、（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ブタ−３−イニルアミンである。
接触性アロディニアの評価：電子フォンフレイ試験
接触性刺激のために、動物を、グリッド床上の反転したアクリル酸プラスチックボックス（１８×１１．５×１４ｃｍ）の下に置いた。その後、電子フォンフレイのプローブの先端に、傷害のない及び傷害のある足に対する増加する力が適用され、足の引っ込みを誘発するのに必要とされる力を、自動的に記録した。本手順を各足上で３回行い、引っ込みを引き出す力の平均差を計算した（図７）。
実施例４ａ：ラットにおける慣性炎症性疼痛（Ｆｒｅｕｎｄのアジュバントモデル）
それは急性炎症に苦しむラットにおいて鎮痛薬／抗炎症作用を検出する方法は、Ｂｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ （Ｐａｉｎ， ４８， ７３−８１， １９９２）によって記載される方法に従う。
ラットにおけるＦｒｅｕｎｄのアジュバントの足底内の注入は、疼痛を有する炎症の臨床症状を誘発する。
０日目に、ラットを計量し、ラットに、牛酪菌（Ｆｒｅｕｎｄのアジュバント）の懸濁液を、１本の後足（０．０１ｍｌのパラフィン油、１８μｌ中の０．１ｍｇ）の足底表面へと注入された。もう一方の後足に、対応する量の生理食塩水を注入した。
試験化合物を、疼痛検査の２時間前に投与した（Ｌ−ＰＡＧ、１００ｍｐｋのＩＰ；化合物Ａ（Ｃｍｐｄ Ａ）、３００ｍｐｋのＩＰ；ＡＭＧ−５１７；３ｍｐｋの経口）。化合物Ａは、（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ブタ−３−イニルアミンである。
接触性アロディニアの評価：電子フォンフレイ試験
接触性刺激のために、動物を、グリッド床上の反転したアクリル酸プラスチックボックス（１８×１１．５×１４ｃｍ）の下に置いた。その後、電子フォンフレイのプローブの先端に、傷害のある足（予備試験用の２本の後足）に対する増加する力が適用され、足の引っ込みを誘発するのに必要とされる力を、自動的に記録した。本手順を３回行ない、一足当たりの平均の力を計算した（図５）。
温熱性痛覚過敏の評価：足底の試験
熱刺激のために、装置は、高いガラス床面上に置かれた個別のアクリル酸プラスチックボックス（１８×１１．５×１４ｃｍ）から成る。ラットを、ボックスに入れ、１０分間自由にさせて慣れさした。その後、可動性の赤外線輻射源を、初めに炎症を起こしていない後足の下に集中させ、その後、炎症を起こした後足の下に集中させて、足を引っ込めるまでの潜時を、自動的に記録した。組織損傷を防ぐために、熱源は、４５秒後に自動的に止められた（図６）。
実施例４ｂ：ラットにおける慣性炎症性疼痛（Ｆｒｅｕｎｄのアジュバントモデル）
０日目に、ラットを計量し、ラットに、牛酪菌（Ｆｒｅｕｎｄのアジュバント）の懸濁液を、１本の後足（０．０１ｍｌのパラフィン油、１８μｌ中の０．１ｍｇ）の足底表面へと注入した。
試験化合物を、疼痛検査の２時間または６時間前に投与した。化合物Ａ（Ｃｍｐｄ Ａ）、１、１０、１００ｍｇ／ｋｇのＰＯの６時間の予備試験；ナプロキセン；３０ｍｇ／ｋｇのＰＯ の２時間の予備試験。化合物Ａは、（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ブタ−３−イニルアミンである。
接触性アロディニアの評価：電子フォンフレイ試験
接触性刺激のために、動物を、グリッド床上の反転したアクリル酸プラスチックボックス（１８×１１．５×１４ｃｍ）の下に置いた。その後、電子フォンフレイのプローブの先端に、傷害のない及び傷害のある足に対する増加する力が適用され、足の引っ込みを誘発するのに必要とされる力を、自動的に記録した。本手順を各足上で３回行い、引っ込みを引き出す力の平均差を計算した（図８）。
実施例５：ラットにおける関節痛（ヨード酢酸１ナトリウムモデル（ＭＩＡ））
骨関節炎の誘発後にラットにおいて鎮痛薬／抗炎症作用を検出する方法は、Ｇｕｉｎｇａｍｐ ｅｔ ａｌ （Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ， ４０（９）：１６７０−９， １９９７）によって記載される方法に従う
ラットにおけるヨード酢酸１ナトリウムの関節内の注入は、炎症性骨関節炎の疼痛の臨床症状を誘発する。
０日目に、ラットを計量し、ラットに、ヨード酢酸１ナトリウムの懸濁液を、１本の後足（０．０１ｍｌのパラフィン油、１８μｌ中の０．１ｍｇ）の足底表面へと注入した。１つの膝（後肢）の関節窩へと注入した（０．０４ｍｌの生理食塩水中に２ｍｇ）。
試験化合物を、疼痛検査の１時間または６時間前に投与した。化合物Ａ（Ｃｍｐｄ Ａ）、１、１０、１００ｍｇ／ｋｇのＰＯの６時間の予備試験；ガバペンチン；３００ｍｇ／ｋｇのＰＯの１時間の予備試験。化合物Ａは、（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ブタ−３−イニルアミンである。
接触性アロディニアの評価：電子フォンフレイ試験
接触性刺激のために、動物を、グリッド床上の反転したアクリル酸プラスチックボックス（１８×１１．５×１４ｃｍ）の下に置いた。その後、電子フォンフレイのプローブの先端に、傷害のない及び傷害のある足に対する増加する力が適用され、足の引っ込みを誘発するのに必要とされる力を、自動的に記録した。本手順を各足上で３回行い、引っ込みを引き出す力の平均差を計算する（図９）。
実施例６：インビボでのアッセイにおけるＣＳＥ阻害
標的捕捉
インビボでのＣＳＥ阻害を評価するために、雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙのラット（およそ３００グラム）に、１、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ブタ−３−イニルアミン）またはビヒクル（水中に２０％のＨＰβＣＤ）を経口で投与した。投与の２時間後、動物に、イソフルランで麻酔をかけ、およそ１グラムの肝臓組織を、取り除き、氷冷の生理食塩水中ですぐに洗い流し、ＢｉｏＳｐｅｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｔｉｓｓｕｅ−Ｔｅａｒｏｒを使用して、氷冷のアッセイ緩衝液（１００ｍＭのリン酸カリウム、ｐＨ７．６）＋０．５％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００中で均質化した。サンプルを、２０，０００ Ｘ Ｇで４°Ｃで３０分間、遠心分離にかけ、上清を収集した。タンパク質を、標準として、ＢＳＡを使用して、Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡのアッセイによって決定した。
システインからのＣＳＥ媒介性Ｈ２Ｓの生成の阻害を、１００μｌの捕捉溶液（０．２ＮのＮａＯＨ中に１％のアルカリ酢酸亜鉛）とともにガラス挿入物を含む９６ウェルの深さのウェルプレートの外部ウェルにおいて、３７°Ｃで３時間、アッセイ緩衝液（１００ｍＭのリン酸カリウム、ｐＨ７．６）＋１０ｍＭのＬ−システインおよび５０μＭのピリドキサル−５’−リン酸（２００μｌの最終容量）中の２００μｇの肝臓ホモジネートタンパク質をインキュベートすることによって測定し、遊離したＨ２Ｓを捕捉して、ＴＦＥ／シリコーンのシーリング用マット（Ｓｕｎ ＳＲＩ ＃４００ ０２６）で密封した。反応は停止し、生成されたＨ２Ｓを、７．２ＮのＨＣｌ中の２０ｍＭのＮ，Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン硫酸塩、１００μｌを加え、その後、１．２ＮのＨＣｌ中の３０ｍＭのＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ、１００μｌを加えて測定した。室温で２０分間混合した後、２００μｌのこの溶液を、標準的な９６ウェルの透明な底のアッセイプレートに移し、６７１ｎｍでの吸収度を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘのプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して測定した。結果は、溶解物を含まない対照レベルに標準化された（図１０）。
効果の持続期間
ＣＳＥ阻害の効果のインビボでの持続期間を評価するために、雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙのラット（およそ３００グラム）に、３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ブタ−３−イニルアミン）またはビヒクル（水中に２０％のＨＰβＣＤ）を経口で投与した。投与の２、２４、４８、７２、９６、１２０または１４４時間後に、動物に、イソフルランで麻酔をかけ、およそ１グラムの肝臓組織を、取り除き、氷冷の生理食塩水中ですぐに洗い流し、ＢｉｏＳｐｅｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｔｉｓｓｕｅ−Ｔｅａｒｏｒを使用して、氷冷のアッセイ緩衝液（１００ｍＭのリン酸カリウム、ｐＨ７．６）＋０．５％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００中で均質化した。サンプルを、２０，０００ Ｘ Ｇで４°Ｃで３０分間、遠心分離にかけ、上清を収集した。タンパク質を、標準として、ＢＳＡを使用して、Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡのアッセイによって決定した。
システインから生成されたＣＳＥ媒介性Ｈ２Ｓの阻害を、１００μｌの捕捉溶液（０．２ＮのＮａＯＨ中に１％のアルカリ酢酸亜鉛）とともにガラス挿入物を含む９６ウェルの深さのウェルプレートの外部ウェルにおいて、３７°Ｃで３時間、アッセイ緩衝液（１００ｍＭのリン酸カリウム、ｐＨ７．６）＋１０ｍＭのＬ−システインおよび５０μＭのピリドキサル−５’−リン酸（２００μｌの最終容量）中の２００μｇの肝臓ホモジネートタンパク質をインキュベートすることによって測定し、遊離したＨ２Ｓを捕捉して、ＴＦＥ／シリコーンのシーリング用マット（Ｓｕｎ ＳＲＩ ＃４００ ０２６）で密封した。反応は停止し、生成されたＨ２Ｓを、７．２ＮのＨＣｌ中の２０ｍＭのＮ，Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン硫酸塩、１００μｌを加え、その後、１．２ＮのＨＣｌ中の３０ｍＭのＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ、１００μｌを加えて測定した。室温で２０分間混合した後、２００μｌの溶液を、標準的な９６ウェルの透明な底のアッセイプレートに移し、６７１ｎｍでの吸収度を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘのプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して測定した。結果は、溶解物を含まない対照レベルに標準化された（図１１）。
実施例７：神経障害性疼痛（疱疹症後神経痛および外傷後の）を有する患者において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物の効果、安全性、および耐性を評価する研究
この研究の目的は、疱疹症後神経痛および外傷後神経痛の診断を受けた患者における、中程度から重度の神経障害性疼痛の処置において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物の安全性および有効性を評価することである。
研究タイプ：介入
研究設計：
分配：無作為化
エンドポイント種別：安全性／効果の研究
介入モデル：並行群間比較試験（Ｐａｒａｌｌｅｌ Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ）
マスキング：二重盲検：（被験体、研究者）
主要目的：処置
主要評価項目：
平均の疼痛強度の毎日の午後の評価［時間枠：ベースライン（無作為化の７日前）および１２週間の処置相の最後の７日間］［安全性の問題としての指定：なし］
副次的評価項目：
最悪時の疼痛［時間枠：１２週間、毎日］［安全性の問題としての指定：なし］
簡易疼痛調査票［時間枠：最大１３週（つまり、訪問（Ｖｉｓｉｔ）１、３、７、８、９］［安全性の問題としての指定：なし］
神経障害性疼痛症状の調査票［時間枠：最大１３週（つまり、訪問１、３、７、８、９］［安全性の問題としての指定：なし］
患者による全般的改善度の評価（Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ）［時間枠：最大１３週（つまり、訪問１、３、７、８、９］［安全性の問題としての指定：なし］
詳述：
現在の研究は、疱疹症後神経痛および外傷後神経痛を有する患者において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物の効果、安全性、および耐性を評価するための、無作為化（偶然に割り当てられた試験薬）、二重盲検（研究医および患者も、割り当てられた薬物の名称を知らない）、プラセボ対照、用量範囲の研究であり、その後、二重盲検の延長および非盲検（研究医および患者は、試験薬の名称を知っている）の延長が続く。この研究は、標準的な疼痛治療によって又はそれなしでは制御されない、中程度から重度の、慣性の、神経障害性疼痛を有し、疱疹症後神経痛（ＰＨＮ）または外傷後神経痛の診断を受けた患者の処置における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物の安全性および有効性を評価する。研究の合計の持続期間は、およそ１３０週間である（すなわち、スクリーニングの相、１２週間の二重盲検の効果の相、二重盲検の安全性延長の相、および非盲検の安全性延長の相を含む）。１２週間の処置および４０週間の二重盲検の延長の相の間に、ＰＨＮ患者は、プラセボ、１、３または１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物を受け、外傷後神経痛の患者は、プラセボまたは１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物を受け；すべての投与量は、２８日ごとの、単一の、皮下（皮膚の下）（ＳＣ）注射として与えられる。５２週間の非盲検の延長の相の間に、すべての患者は、４、８、または１２週ごとに最大１０ｍｇの、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物の単一のＳＣ注射を受ける。
適格性
研究に適格な年齢：１８歳乃至８０歳
研究に適格な性別：両方
健康なボランティアの参加：なし
包含基準：
疱疹症後神経痛または外傷後神経痛と診断され、中程度から重度の慣性的な神経障害性疼痛（＞６か月続く疼痛）を有する患者；現在鎮痛剤を服用しているが、標準治療によって十分に制御されていない、または十分に耐性がない又はそれを利用しようとしないために、現在鎮痛剤を服用していない患者。
除外基準：
ＰＨＮまたは外傷後神経痛の診断が原因で疼痛より重度である、別の疼痛の疾病（例えば、変形性関節症）の履歴
複合性局所疼痛症候群１型の特徴である、外傷後神経痛を有する患者
腰仙部神経根症状（ｌｕｍｂａｒ−ｓａｃｒａｌ ｒａｄｉｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、失敗した腰部手術（ｆａｉｌｅｄ ｌｏｗ−ｂａｃｋ ｓｕｒｇｅｒｙ）、または脊髄損傷を有する患者
この先４か月で回復すると予想される神経損傷または疼痛を有する患者
放射、化学療法、アルコール、ＨＩＶ感染によって引き起こされる、疼痛を伴う糖尿病性神経障害、感覚ニューロパチーまたは疼痛から結果として生じる疼痛などの、研究下にない別の神経障害性疼痛の証拠を有する患者
他の末梢性ニューロパチー、感覚異常症または異常感覚症、または研究下でＰＨＮまたは外傷後神経痛に関連しない、上に言及される症状を引き起こす、他の以前に診断された神経系の疾病を有する患者
妊娠している女性。
ＰＨＮまたは外傷後神経痛の診断が原因で疼痛より重度である、別の疼痛の疾病（例えば、変形性関節症）の履歴；複合性局所疼痛症候群１型の特徴である、外傷後神経痛を有する患者腰仙部神経根症状、失敗した腰部手術、または脊髄損傷を有する患者；この先４か月で回復すると予想される神経損傷または疼痛を有する患者；放射、化学療法、アルコール、ＨＩＶ感染によって引き起こされる、疼痛を伴う糖尿病性神経障害、感覚ニューロパチーまたは疼痛から結果として生じる疼痛などの、研究下にない別の神経障害性疼痛の証拠を有する患者；他の末梢性ニューロパチー、感覚異常症または異常感覚症、または研究下でＰＨＮまたは外傷後神経痛に関連しない、上に言及される症状を引き起こす、他の以前に診断された神経系の疾病を有する患者；妊娠しているまた授乳している女性；１型または２型糖尿病。
実施例８：糖尿病性の神経障害性疼痛を有する被験体において、プラセボに対する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物の効果および安全性を比較する研究
目的：糖尿病性の神経障害性疼痛を有する被験体において、プラセボに対する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物の安全性および効果を評価すること。糖尿病を有する人々は、経時的に、手、腕、足および脚における疼痛、刺痛または麻痺（感覚の損失）などの症状を有する身体全体にわたる神経損傷を進行させかねない。
研究タイプ：介入
研究設計：
分配：無作為化
エンドポイント種別：安全性／効果の研究
介入モデル：並行群間比較試験
マスキング：二重盲検（被験体、介護者、研究者）
主要目的：処置
主要評価項目：
２４時間の平均の疼痛スコア［時間枠：１２週間］［安全性の問題としての指定：なし］
被験体の毎日の日記上で完了した１１点の数値化スケールによって測定された２４時間の平均の疼痛スコアの毎週の平均。
副次的評価項目：
神経障害性疼痛症状の調査票［時間枠：１２週間］［安全性の問題としての指定：なし］
一般的な神経障害性疼痛の性質（炎症、圧迫、圧搾）の重症度の測定。
患者による全般的改善度の評価［時間枠：１２週間］［安全性の問題としての指定：なし］
研究投薬以来の被験体の感覚の全体の一般的な印象の評価の把握。
簡易疼痛調査票［時間枠：１２週間］［安全性の問題としての指定：なし］
被験体の疼痛および干渉の重症度の把握。
生活の質への神経障害性疼痛の影響の質問表（Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ Ｐａｉｎ Ｉｍｐａｃｔ ｏｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）［時間枠：１２週間］［安全性の問題としての指定：なし］
被験体の神経障害性疼痛の評価および毎日の生活の質へのその効果の把握。
Ｌｉｆｅ − ５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ −５ ＬｅｖｅｌのＥｕｒｏＱｕａｌｉｔｙ［時間枠：１２週間］［安全性の問題としての指定：なし］
被験体のモビリティー、セルフケア、通常活性、疼痛／不快感および不安／鬱の把握。
適格性
研究に適格な年齢：１８歳乃至７５歳
研究に適格な性別：両方
健康なボランティアの参加：なし
包含基準：
被験体は、真性糖尿病の診断を受けた１８歳−７５歳の間であり、少なくとも６か月の間、痛みを伴う遠位性対称性の糖尿病性多発ニューロパチーの診断を有し、糖尿病性末梢性ニューロパチーが原因で進行中の疼痛を有していなければならない。
被験体は、ベースライン訪問（Ｂａｓｅｌｉｎｅ Ｖｉｓｉｔ）前に、２４時間の平均の疼痛スコア（０−１０の数値化スケール）で、４を超える平均スコアを有していなければならない。
被験体は、過去３か月の間、糖尿病性の神経障害性疼痛のために投薬されている。
除外基準：
被験体は、糖尿病性の神経障害性疼痛と識別することができないか、または糖尿病性の神経障害性疼痛の疼痛評価を妨害する臨床的に徴候的な神経障害性疼痛の疾病を有する。
被験体は、参加を除外するか、または糖尿病性の神経障害性疼痛の評価または他の機能に妨害するであろう、新たに診断された又は臨床的に有意な病状または精神障害を有する。
被験体は、臨床検査中に臨床的に有意な異常を有する。
被験体は、スクリーニング前の最後の３か月以内に、トラマドールを除いて、オピオイドを常習的に服用した。
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白となるであろう。多数の変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者によって想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内の方法および構造が、それによって包含されることが意図される。

Claims (25)

  1. 以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物：
    またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
    式中：
    Ａは、カルボン酸同配体であり；
    Ｘは、ＣＲ１、またはＮであり；
    Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり；
    あるいはＲ２およびＲ３は、それらが付けられる炭素とともに、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環を形成することを特徴とする、化合物。
  2. 以下の構造を有する式（ＩＩ）の化合物：
    またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
    式中：
    Ａは、カルボン酸同配体であり；
    Ｘは、ＣＲ１、またはＮであり；
    Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり；
    あるいはＲ２およびＲ３は、それらが付けられる炭素とともに、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環を形成することを特徴とする、化合物。
  3. Ａが、
    から選択されるカルボン酸同配体であることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ａが、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｂ（ＯＲ５）２、−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、および−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、から選択されるカルボン酸同配体であり；ここで各Ｒ４が、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり；およびＲ５が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
  5. Ｘが、Ｎであることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｘが、ＣＲ１であることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、Ｈ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、Ｈであることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、ＣＨ３であることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
  10. 以下の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物：
    またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
    式中：
    Ａは、カルボン酸同配体であり；
    Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり；
    あるいはＲ２およびＲ３は、それらが付けられる炭素とともに、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環を形成することを特徴とする、化合物。
  11. 以下の構造を有する式（ＩＶ）の化合物：
    またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
    式中：
    Ａは、カルボン酸同配体であり；
    Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり；
    あるいはＲ２およびＲ３は、それらが付けられる炭素とともに、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環を形成することを特徴とする、化合物。
  12. Ａが、
    から選択されるカルボン酸同配体であることを特徴とする、請求項１０または１１に記載の化合物。
  13. Ａが、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｂ（ＯＲ５）２、−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、および−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、から選択されるカルボン酸同配体であり；ここで各Ｒ４が、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり；Ｒ５が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであることを特徴とする、請求項１０または１１に記載の化合物。
  14. Ｒ２およびＲ３が、各々、Ｈであることを特徴とする、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ａが、
    であることを特徴とする、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ａが、
    であることを特徴とする、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ａが、
    であることを特徴とする、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 以下の構造：
    を有することを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
  19. 以下の構造：
    を有することを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
  20. 以下の構造：
    を有することを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
  21. 薬学的に許容可能な賦形剤および請求項１乃至２０のいずれか１項の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグを含む、医薬組成物。
  22. 毒剤（例えば、シスプラチン、アミノグリコシド、および放射性造影剤）に続発する急性腎臓損傷（ＡＫＩ）、侵害受容性疼痛、急性術後痛、神経障害性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性末梢性ニューロパチー、疱疹性神経痛、疱疹症後神経痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛と炎症性疼痛の併発した状態、関節リウマチ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、急性膵炎に関係する疼痛、慢性膵炎に関係する疼痛、片頭痛、痛風、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敏感肌、座瘡、酒さ、接触皮膚炎、または癌に関係する疼痛、の発病を処置または予防する、または減少させる方法であって、該方法は、治療上有効な量の、請求項１乃至２０のいずれか１項の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグを、それを必要としている個体に投与する工程を含むことを特徴とする、方法。
  23. 治療上有効な量の、請求項１乃至２０のいずれか１項の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグを、それを必要としている個体に投与する工程を含む、急性術後痛、神経障害性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性末梢性ニューロパチー、疱疹性神経痛、疱疹症後神経痛、炎症性疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、または片頭痛の発病を処置または予防する、または減少させるための、請求項２２に記載の方法。
  24. 炭酸脱水酵素阻害剤、コリンエステラーゼ阻害剤、アデノシン阻害剤、プロゲステロン製剤、オピオイド拮抗薬、中枢神経興奮薬、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、二重５−ＨＴ−ＮＥ再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ’ｓ）、抗鬱薬、抗高血圧剤、カルシウムチャネル拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、呼吸興奮薬、アルファ−２アドレナリン作動薬、ガンマアミノ酪酸作動薬、抗てんかん薬、ＮＳＡＩＤ、ステロイド、およびグルタミン酸拮抗薬から選択される、第２薬剤を投与する工程をさらに含む、請求項２２または２３に記載の方法。
  25. アセタゾラミド、テオフィリン、プロゲステロン、ドネペジル、ナロキソン、ニコチン、パロキセチン、プロトリプチリン、メトプロロール、シラザプリル、プロプラノロール、アテノロール、ヒドロクロロチアジド、イスラジピン、スピラプリル、ドキサプラム、クロニジン、バクロフェン、サベルゾール、ガバペンチン、プレガバリン、およびデュロキセチンから選択される、第２薬剤を投与する工程をさらに含む、請求項２２または２３に記載の方法。
JP2015524401A 2012-07-25 2013-07-23 シスタチオニン−γ−リアーゼ（ＣＳＥ）阻害剤 Expired - Fee Related JP6407864B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261675753P 2012-07-25 2012-07-25
US61/675,753 2012-07-25
PCT/US2013/051744 WO2014018569A1 (en) 2012-07-25 2013-07-23 Cystathionine-y-gamma-lyase (cse) inhibitors

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018109810A Division JP2018172397A (ja) 2012-07-25 2018-06-07 シスタチオニン−γ−リアーゼ（ＣＳＥ）阻害剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2015530368A true JP2015530368A (ja) 2015-10-15
JP6407864B2 JP6407864B2 (ja) 2018-10-17

Family

ID=49997790

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015524401A Expired - Fee Related JP6407864B2 (ja) 2012-07-25 2013-07-23 シスタチオニン−γ−リアーゼ（ＣＳＥ）阻害剤
JP2018109810A Pending JP2018172397A (ja) 2012-07-25 2018-06-07 シスタチオニン−γ−リアーゼ（ＣＳＥ）阻害剤

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018109810A Pending JP2018172397A (ja) 2012-07-25 2018-06-07 シスタチオニン−γ−リアーゼ（ＣＳＥ）阻害剤

Country Status (13)

Country Link
US (2) US9771339B2 (ja)
EP (1) EP2877458A4 (ja)
JP (2) JP6407864B2 (ja)
KR (1) KR20150041634A (ja)
CN (2) CN104684901A (ja)
AR (1) AR091858A1 (ja)
AU (2) AU2013293089A1 (ja)
CA (1) CA2879986C (ja)
HK (1) HK1210615A1 (ja)
IN (1) IN2015DN01197A (ja)
RU (1) RU2640418C2 (ja)
TW (1) TWI606040B (ja)
WO (1) WO2014018569A1 (ja)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2885523T3 (es) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
AR091858A1 (es) 2012-07-25 2015-03-04 Sova Pharmaceuticals Inc INHIBIDORES DE CISTATIONIN-g-LIASA (CSE)
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
WO2015112902A2 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 Sova Pharmaceuticals, Inc. CYSTATHIONINE-(gamma)-LYASE (CSE) INHIBITORS FOR TREATING PAIN
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
KR102568859B1 (ko) 2015-02-13 2023-08-21 옥스포드 드러그 디자인 리미티드 아미노아실-tRNA 합성효소 저해제로서 신규한 N-아실-아릴술폰아미드 유도체
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US20180313801A1 (en) * 2015-10-21 2018-11-01 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Method for diagnosing rheumatoid arthritis
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US9931349B2 (en) 2016-04-01 2018-04-03 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
GB201617064D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Inhibox Limited And Latvian Institute Of Organic Synthesis The Compounds and their therapeutic use
EP3886819A1 (en) 2018-11-30 2021-10-06 Amerilab Technologies, Inc. Rapidly disintegrating effervescent tablets and methods of making the same
CN111233704B (zh) * 2020-03-16 2023-01-06 湖北三宁碳磷基新材料产业技术研究院有限公司 一种制备6-氨基己腈产品的方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07505622A (ja) * 1992-04-06 1995-06-22 ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト ビス（アミノメチル）ホスフィン酸の誘導体の製法
WO2007005737A2 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Case Western Reserve University Amine oxidase inhibitors
JP2007112735A (ja) * 2005-10-19 2007-05-10 Fuso Pharmaceutical Industries Ltd 鎮痛用組成物
JP2008540587A (ja) * 2005-05-19 2008-11-20 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング ２−アミノ−４−フェニルキナゾリン誘導体およびｈｓｐ９０モジュレーターとしてのその使用
WO2011059731A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv Alkynyl derivatives useful as dpp-1 inhibitors
WO2011075631A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzothiazole and benzoxazole derivatives useful as inhibitors of dpp-1
JP2011522000A (ja) * 2008-06-05 2011-07-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｄｇａｔ阻害剤とｐｐａｒ作動薬を含有する薬剤組み合わせ物

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4229447A (en) 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
US5116817A (en) 1982-12-10 1992-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. LHRH preparations for intranasal administration
US4476116A (en) 1982-12-10 1984-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Polypeptides/chelating agent nasal compositions having enhanced peptide absorption
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
EP0230654B1 (en) 1985-12-28 1992-03-18 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained pulsewise release pharmaceutical preparation
US4755386A (en) 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
US4950666A (en) * 1989-03-30 1990-08-21 Fmc Corporation Difluoroalkane and difluoroalkenylalkane pesticides
US5739136A (en) 1989-10-17 1998-04-14 Ellinwood, Jr.; Everett H. Intraoral dosing method of administering medicaments
US5017381A (en) 1990-05-02 1991-05-21 Alza Corporation Multi-unit pulsatile delivery system
US5229135A (en) 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US6391452B1 (en) 1997-07-18 2002-05-21 Bayer Corporation Compositions for nasal drug delivery, methods of making same, and methods of removing residual solvent from pharmaceutical preparations
US6960563B2 (en) 2001-08-31 2005-11-01 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Spontaneous emulsions containing cyclosporine
EP1673464A2 (en) * 2003-10-10 2006-06-28 Novo Nordisk A/S Conjugation of peptides
WO2005049602A1 (en) 2003-11-18 2005-06-02 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
EP2086956B1 (en) * 2006-11-01 2011-09-14 Chroma Therapeutics Limited Inhibitors of ikk- beta serine-threonine protein kinase
TW200906818A (en) 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ591115A (en) 2008-09-26 2012-10-26 Boehringer Ingelheim Int Azaindazole compounds as ccr1 receptor antagonists
AR091858A1 (es) * 2012-07-25 2015-03-04 Sova Pharmaceuticals Inc INHIBIDORES DE CISTATIONIN-g-LIASA (CSE)
EP2877175A4 (en) * 2012-07-25 2016-07-13 Sova Pharmaceuticals Inc USE OF CSE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SKIN INJURY OR SLEEPING BREATHING
WO2015112902A2 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 Sova Pharmaceuticals, Inc. CYSTATHIONINE-(gamma)-LYASE (CSE) INHIBITORS FOR TREATING PAIN

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07505622A (ja) * 1992-04-06 1995-06-22 ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト ビス（アミノメチル）ホスフィン酸の誘導体の製法
JP2008540587A (ja) * 2005-05-19 2008-11-20 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング ２−アミノ−４−フェニルキナゾリン誘導体およびｈｓｐ９０モジュレーターとしてのその使用
WO2007005737A2 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Case Western Reserve University Amine oxidase inhibitors
JP2007112735A (ja) * 2005-10-19 2007-05-10 Fuso Pharmaceutical Industries Ltd 鎮痛用組成物
JP2011522000A (ja) * 2008-06-05 2011-07-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｄｇａｔ阻害剤とｐｐａｒ作動薬を含有する薬剤組み合わせ物
WO2011059731A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv Alkynyl derivatives useful as dpp-1 inhibitors
WO2011075631A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzothiazole and benzoxazole derivatives useful as inhibitors of dpp-1

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GENET, J. P. ET AL.: "Synthesis of diethyl (1-aminoalkyl)phosphonates under solid-liquid phase-transfer catalysis conditio", SYNTHESIS, vol. (1), JPN6017020602, 1990, pages 41 - 3, XP000101724, ISSN: 0003572952, DOI: 10.1055/s-1990-26782 *
GENET, J. P. ET. AL.: "A practical synthesis of α-aminophosphonic acids", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 33(1), JPN6017020599, 1992, pages 77 - 80, ISSN: 0003572950 *
MAIER, LUDWIG: "Organic phosphorus compounds. 91. Synthesis and properties of (1-amino-2-arylethyl)phosphonic and -p", PHOSPHORUS, SULFUR AND SILICON AND THE RELATED ELEMENTS, vol. 53(1-4), JPN6017020601, 1990, pages 43 - 67, ISSN: 0003572951 *
MCCLEERY, PATRICK P. ET. AL.: "Synthesis of 1-aminoalkylphosphinic acids. Part 2. An alkylation approach", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1: ORGANIC AND BIO-ORGANIC CHEMISTRY (1972-199, vol. (7), JPN6017020604, 1989, pages 1319 - 29, ISSN: 0003572953 *
MEANWELL, NICHOLAS A. ET AL.: "Synopsis of some Recent Tactical Application of Bioisosteres in Drug Design", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY , vol. 54, JPN6017020609, 2011, pages 2529 - 2591, XP055032041, ISSN: 0003734921, DOI: 10.1021/jm1013693 *
MITSOS, C.: "Isosteres in medicinal chemistry", CHRISTOS MITSOS GROUP MEETING, JPN6017020610, 2006, ISSN: 0003734920 *
SCHOELLKOPF ET. AL.: "Asymmetric synthesis of α-aminophosphonic acids. III. Asymmetric synthesis of diethyl (S)-(1-amin", LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE, vol. (1), JPN6017020606, 1987, pages 45 - 9, ISSN: 0003572954 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018172397A (ja) 2018-11-08
US20170334866A1 (en) 2017-11-23
AR091858A1 (es) 2015-03-04
AU2018200635A1 (en) 2018-02-15
EP2877458A1 (en) 2015-06-03
CA2879986C (en) 2020-09-29
US10227314B2 (en) 2019-03-12
HK1210615A1 (en) 2016-04-29
KR20150041634A (ko) 2015-04-16
TW201406732A (zh) 2014-02-16
RU2015105893A (ru) 2016-09-10
CN104684901A (zh) 2015-06-03
IN2015DN01197A (ja) 2015-06-26
TWI606040B (zh) 2017-11-21
WO2014018569A1 (en) 2014-01-30
AU2013293089A1 (en) 2015-02-19
US20150175561A1 (en) 2015-06-25
EP2877458A4 (en) 2016-08-10
CA2879986A1 (en) 2014-01-30
US9771339B2 (en) 2017-09-26
AU2018200635B2 (en) 2019-07-04
CN109748881A (zh) 2019-05-14
JP6407864B2 (ja) 2018-10-17
RU2640418C2 (ru) 2018-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6407864B2 (ja) シスタチオニン−γ−リアーゼ（ＣＳＥ）阻害剤
AU2018200632B2 (en) Cystathionine-y-lyase (CSE) inhibitors
US20150272934A1 (en) Use of cse inhibitors for the treatment of cutaneous injuries or conditions and sleep-related breathing disorders
JP5378221B2 (ja) 非常に高い皮膚浸透率を有するオキシカム及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ
US20170050966A1 (en) Inhibiting the transient receptor potential a1 ion channel
US20150202186A1 (en) CYSTATHIONINE-(gamma)-LYASE (CSE) INHIBITORS FOR TREATING PAIN
JP2009522287A (ja) 脂肪酸アミド加水分解酵素阻害剤
AU2008257319B2 (en) Use of 4-cyclopropylmethoxy-N-(3,5-dichloro-1-oxidopyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide for the treatment of cranial traumas

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20160720

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20170525

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170607

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20170831

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20171107

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20180207

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180607

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20180619

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180822

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180919

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6407864

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees