JP2021515019A

JP2021515019A - ピロリジンアミド誘導体及びその使用

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Publication number: JP2021515019A
Application number: JP2020546886A
Authority: JP
Inventors: チュアンフェイ・ジン; カンジ・チェン; インジュン・ジャン
Original assignee: Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Current assignee: Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Priority date: 2018-03-08
Filing date: 2019-03-07
Publication date: 2021-06-17
Anticipated expiration: 2039-03-07
Also published as: WO2019170115A1; EP3762364B1; SG11202008543RA; US11225460B2; CN110240557A; AU2019230883B2; EP3762364A1; US20210053918A1; CN110240557B; JP7405756B2; EP3762364A4; CA3092747A1; AU2019230883A1

Abstract

MAO-B阻害剤として使用することができる、ピロリジンアミド化合物、及びこの化合物を含む医薬組成物が提供される。同様に、神経変性疾患、とりわけパーキンソン病を含む、MAO-Bにより調節される疾患を処置するための医薬の製造における、本化合物及び医薬組成物を調製する方法、並びにそれらの使用が提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2018年3月08日に出願の中国特許出願第201810192198.6号への優先権を主張する。

本発明は、医薬品分野に関連し、パーキンソン病を処置するために使用される化合物及びこれらの化合物を含有する医薬組成物、並びにそれらの使用方法及び使用に関する。特に、本発明のこれらの化合物は、MAO-B阻害剤として使用されるピロリジンアミド誘導体である。

パーキンソン病(PD)は、神経系の一般的な慢性の変性疾患であり、高齢者に一般的であり、発症の平均年齢は、約60歳であり、パーキンソン病は、40歳未満の若年者には稀である。中国における65歳を超える人々の間でのPDの有病率は、約1.7%である。パーキンソン病を有する患者の大部分は、散発性の症例であり、患者の10%未満が、家族歴を有する。パーキンソン病は、知らない間に発症し、その進行は遅い。通常、その初期症状は、一方の側の四肢の振戦又はぎこちなさであり、これは、次に、もう片側の四肢に及ぶ。主な臨床徴候は、静止時振戦、運動緩徐、筋肉硬直及び歩行姿勢障害である。近年では、ますます多くの人々が、うつ病、便秘及び睡眠障害等の非運動症状が、パーキンソン患者の共通した主訴であることに気づき、患者のクオリティオブライフに対する非運動症状の影響は、運動症状よりもかなり大きい。

パーキンソン病の主な病理変化は、中脳の黒質におけるドーパミン(DA)ニューロンの変性死であり、これにより、線条体におけるDA含有量の有意な低下がもたらされ、次に、疾患に至る。この病理変化の正確な原因は、依然として知られていない。遺伝的要因、環境的要因、加齢、酸化ストレス等のすべてが、PDドーパミン作動性ニューロンの変性死の過程においてある役割を果たし得る。

病気の大部分の例は、環境的要因、又は環境的要因と遺伝的要因との間の相互作用に関連している可能性がある。病因の一部は、遊離ラジカル、酸化ストレス、グルタミン酸興奮毒性、神経組織栄養因子の欠如、炎症、アポトーシス及びミトコンドリア複合体Iの欠損を含む。カスケード生化学反応中におけるこれらの機構の相互作用は、最終的に、ニューロン死に至る(Teismann P、Schulz JB. Cellular pathology of Parkinson's disease.: astrocytes, microglia and inflammation [J]. Cell Tissue Res、2004年、318巻:149〜161頁)。遺伝的要因は、一部の家族性PDにおいて決定的な役割を果たす。最近の遺伝的研究により、ユビキチン-プロテアソーム系の機能障害及び変性タンパク質の異常凝集は、大部分のPDの病因において重要な役割を果たすことが見いだされた。更に、酸化ストレス、遊離ラジカルの形成、グルタミン酸の過剰放出媒介性興奮毒性、ミトコンドリア機能障害、ユビキチン-プロテアソーム系の損傷により引き起こされるニューロンのアポトーシス等のいくつかの要因が、この疾患の進行に密接に関連している。

現在、PDの主な処置は、ドーパミン置換の対症処置である。L-ドーパは、依然として、PDの兆候及び症状を制御する最も有効な薬物である(RASCO O、GOETZ C、KOLLER Wら、Treatment interventions for Parkinson's disease: an evidence based assessment [J]. Lancet、2002年、359巻(9317号):1589〜1598頁)。L-ドーパは、PD症状を一時的に改善することができるが、L-ドーパによる長期の処置は、ジスキネジア、運動変動及び精神症状等の多数の有害反応をもたらす恐れがある。連続的なDAニューロン刺激、外科的経路による脳深部刺激(DBS)及び長期作用性ドーパミン受容体アゴニストの投与は、これらの合併症をある程度、軽減し得るが(SCHAPIRA A H V、EMREB M、JENNER Pら. Levodopa in the treatment of Parkinson's disease [J]. Eur J Neurol、2009年、16巻(9号):982〜989頁)、疾患進行を遅延させることはできない。更に、カベルゴリン等のドーパミン受容体アゴニスト、コムタン等のカテコール-オキソ-メチルトランスフェラーゼ阻害剤(COMT)、メマンチン等のグルタミン酸受容体アンタゴニスト、及びベンズヘキソール(Artane)等の抗コリン作動剤はすべて、有害反応を生じるが、それらは、レボドーパに対するアジュバント薬として使用することができ、薬物組合せの様々な機構を介してレボドーパの効力を増大し、レボドーパの投与量を減量し、有害反応を低減する。したがって、PDを有する患者におけるDA及び非DA系の症状を改善することができるだけではなく、疾患進行を減速するか、又は予防さえすることができ、かつ神経保護役割を果たす新規薬物を開発することが特に重要である。

モノアミンオキシダーゼ(MAO、EC 1.4.3.4)は、ドーパミン、セロトニン、アドレナリン又はノルアドレナリン、及び微量アミン、例えば、フェニルエチル-アミン等の内因性モノアミン神経伝達物質、並びにいくつかのアミン生体異物(amine xenobiotics)の酸化的脱アミノ化を担うフラビン含有酵素である。この酵素は2つの形態、モノアミンオキシダーゼA(MAO-A)及びモノアミンオキシダーゼB(MAO-B)に分けられる。それらは、様々な遺伝子によってコードされ(A. W. Bachら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988年、85巻、4934〜4938頁)、組織分布、構造及び基質特異性が異なる。MAO-Aは、肝臓、胃腸管粘膜に主に存在し、血液循環系中のカテコールアミン及び食物中の血管活性物質(チロシン等)を不活性化することができ、こうして、脳中の神経伝達物質を分解する一助となり、MAO-Bは、脳及び血小板に主に存在する。MAO-Aは、オクトパミン、セロトニン、アドレナリン及びノルアドレナリンと一層高い親和性を有している一方、MAO-Bに対する天然基質は、チラミン及びフェニルエチルアミンである。更に、どちらのアイソフォームもドーパミンを酸化することができる。

モノアミンオキシダーゼB(MAO-B)は、DA異化における重要な酵素の1つである。MAO-Bは、内因性及び外因性ドーパミン分解を選択的かつ特異的に阻害することによって、ドーパミンの作用期間を延長することができ、こうして、臨床症状を改善する。MAO-Bは、運動変動後の、PDの早期単剤療法及び補助療法に使用することができる。3つの主な機能が存在する:(1)ドーパミンを3,4-ジヒドロキシフェニル酢酸及びホモバニリン酸に分解し、神経細胞に対する毒性作用を有する低分子H₂O₂を生成すること、(2)ドーパミン分泌を刺激して、脱アミノ化によるドーパミン再取り込みを阻害する、ベータ-フェニルエチルアミンを脱活性化する、(3)1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(MPTP)を、神経毒性を有する1-メチル-4-フェニルピリジンイオン(MPP+)に分解する。したがって、一方では、MAO-Bの生理的機能によれば、MAO-Bの活性阻害は、ドーパミンの分解及び再取り込みを低下させることができ、こうして、脳内のドーパミンの濃度の向上により、PDの臨床症状を改善することができる。他方では、黒質の死滅過程を遅延させる過酸化水素及びMPP+等の神経毒のレベルを低下させると(HEIKKILA R E、MANZINO L、CABBAT F Sら、Protection against the dopaminergic neurotoxicity of 1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) by monoamine inhibitors [P]. Nature、1984年、311巻(5985号):467〜469頁; YOUDIM M B H、BAKHLE Y S. Monoamine oxidase isoforms and inhibitors in Parkinson's disease and depressive illness [J]. Br J Pharmacol、2006年、147巻(S1号):S287〜S296頁; NAOI M、WAKAKO M. Monoamine oxidase inhibitors as neuroprotective agents in age-dependent neurodegenerative disorders [J]. Curr Pharm Des、2010年、16巻(25号):2799〜2817頁)、PD過程を変化させることができる。MAO-B阻害剤は、PDの症状を改善することができるばかりではなく、神経保護役割も果たすことができ、したがって、現在のところ、抗パーキンソン病の薬物研究における注目の話題である。

MAO-B阻害剤に関する検討が一部、現在行われている:

Na/Caチャネル遮断薬又は選択的MAO-B阻害剤としてのプロリンアミド誘導体が、WO2005040108(A1)に開示されており、この誘導体は、神経系疾患、心血管疾患、炎症性疾患、眼疾患、泌尿器系疾患、代謝性疾患及び胃腸管疾患を含めた、多数の疾患を処置することができる。

統合失調症、不安障害及びパーキンソン病の処置に使用するための、様々な機構(NMDAアンタゴニズム、MAO-B阻害、グルタミン酸放出、DA再取り込み阻害及びNa/Caチャネル遮断を含む)によるα-アミノアミド誘導体が、WO2009080470(A1)に開示された。

急性及び慢性神経系疾患、認知障害及び記憶障害(パーキンソン病を含む)、とりわけアルツハイマー病及び老人性認知症の処置に使用するMAO-B阻害剤としての、ベンジルオキシ誘導体がWO2006013049(A2)に開示された。

急性及び慢性神経系疾患、認知障害及び記憶障害(パーキンソン病を含む)、とりわけアルツハイマー病及び老人性認知症の処置に使用するMAO-B阻害剤としての、4-ピロリドン-フェニル-ベンジルエーテル誘導体がWO2004026826(A1)に開示された。

MAO-B阻害剤としてのα-アミノアミド誘導体が、WO2016052928(A1)に開示されており、この誘導体は、従来の可逆性MAO-B阻害剤と比較すると、優れた安定性及び優れた効力を有する。それらは、神経変性疾患の処置に使用された。

がん及び神経変性疾患の処置に使用する選択的LSD1/MAO-B阻害剤として、置換アリール-シクロプロピルアミンアセトアミド化合物及び置換ヘテロアリール-シクロプロピルアミンアセトアミド化合物が、WO2011042217(A1)に開示された。

アルツハイマー病及び老人性認知症の処置に使用する選択的MAO-B阻害剤として、フルオロベンズアミド誘導体が、WO2003106380(A2)に開示された。

アルツハイマー病、老人性認知症、パーキンソン病及びうつ病を含めた、神経系疾患の処置に使用する選択的MAO-B阻害剤として、ピリジルアミド誘導体が、WO2003066596(A1)に開示された。

WO2005040108(A1) WO2009080470(A1) WO2006013049(A2) WO2004026826(A1) WO2016052928(A1) WO2011042217(A1) WO2003106380(A2) WO2003066596(A1) 米国特許第4,328,245号米国特許第4,409,239号米国特許第4,410,545号

Teismann P、Schulz JB. Cellular pathology of Parkinson's disease.: astrocytes, microglia and inflammation [J]. Cell Tissue Res、2004年、318巻:149〜161頁 RASCO O、GOETZ C、KOLLER Wら、Treatment interventions for Parkinson's disease: an evidence based assessment [J]. Lancet、2002年、359巻(9317号):1589〜1598頁 SCHAPIRA A H V、EMREB M、JENNER Pら、Levodopa in the treatment of Parkinson's disease [J]. Eur J Neurol、2009年、16巻(9号):982〜989頁 A. W. Bachら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988年、85巻、4934〜4938頁 HEIKKILA R E、MANZINO L、CABBAT F Sら、Protection against the dopaminergic neurotoxicity of 1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) by monoamine inhibitors [P]. Nature、1984年、311巻(5985号):467〜469頁 YOUDIM M B H、BAKHLE Y S. Monoamine oxidase isoforms and inhibitors in Parkinson's disease and depressive illness [J]. Br J Pharmacol、2006年、147巻(S1号):S287〜S296頁 NAOI M、WAKAKO M. Monoamine oxidase inhibitors as neuroprotective agents in age-dependent neurodegenerative disorders [J]. Curr Pharm Des、2010年、16巻(25号):2799〜2817頁 Handbook of Chemistry and Physics、第75版、1994年「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999年 Smithら、「March's Advanced Organic Chemistry」、John Wiley & Sons、New York: 2007年 S. P. Parker(編)、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984年)McGraw-Hill Book Company、New York Eliel, E.及びWilen, S.、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons、Inc.、New York、1994年 Jacquesら、Enantiomers、Racemates and Resolutions(Wiley Interscience、New York、1981年) Principles of Asymmetric Synthesis(第2版、Robert E. Gawley、Jeffrey Aube、Elsevier、Oxford、UK、2012年) Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill、NY、1962年); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 268頁(E.L. Eliel(編)、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN 1972年) Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G.(編)、Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA、Weinheim、ドイツ、2007年) S. M. Bergeら、J. Pharmaceutical Sciences、1977年、66巻、1〜19頁「Remington‘s Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.(1985年) Stahl and Wermuth、「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH、Weinheim、ドイツ、2002年) Ansel H. C.ら、Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004年) Lippincott, Williams & Wilkins、Philadelphia Gennaro A. R.ら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy(2000年)、Lippincott, Williams & Wilkins、Philadelphia Rowe R. C.、Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005年) Pharmaceutical Press、Chicago The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited) Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、2005年、D.B. Troy(編)、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、J. Swarbrick and J. C. Boylan(編)、1988〜1999年、Marcel Dekker、New York Pharmaceutical Research、3巻(6号)、318頁(1986年) Gilmanら(編) Goodman And Gilman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics、第8版、Pergamon Press、1990年 Remington‘s Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1990年

しかし、一層多くの良好で有効なMAO-B阻害剤を見いだすために、更なる検討が必要とされている。

本発明は、MAO-Bの活性に良好な阻害作用を有する、MAO-B阻害剤として使用される新規ピロリジンアミド誘導体を提供する。したがって、該ピロリジンアミド誘導体は、神経変性疾患、とりわけパーキンソン病を処置するために使用することができる。該ピロリジンアミド誘導体はまた、神経変性疾患、とりわけパーキンソン病を処置する医薬の製造に使用することができる。この実験結果により、これらのピロリジンアミド誘導体は、良好な脳/血漿比、良好な生体利用率又は良好な代謝安定性等の、安定な特性、良好な安全性、有利な薬力学特徴及び良好な薬物動態特性を有することが示される。したがって、該ピロリジンアミド誘導体は、良好な臨床的用途が見込まれる。

本発明はまた、本化合物及び該化合物を含む医薬組成物を調製する方法、並びに医薬の製造における本化合物及び該医薬組成物の使用を提供する。

一態様では、式(I)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグが本明細書において提供される:

(式中、
Lは、-CH₂O-又は-OCH₂-であり、
Uは、CR^u又はNであり、
Vは、-CH₂-、-CH₂CH₂-又は単結合であり、
R^1a、R^1b、R^1c、R^1d及びR^1eはそれぞれ、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-(C₁〜C₆アルキル)、-C(=O)-(C₁〜C₆アルコキシ)、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、
R^uは、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-(C₁〜C₆アルキル)、-C(=O)-(C₁〜C₆アルコキシ)、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、
R^2a、R^2b及びR^2cはそれぞれ、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-(C₁〜C₆アルキル)、-C(=O)-(C₁〜C₆アルコキシ)、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、
R^3aは、D、F、Cl、Br、I、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₂〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシ又はヒドロキシ-置換C₁〜C₆アルキルであり、
R^3bは、H、D、F、Cl、Br、I、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシ又はヒドロキシ-置換C₁〜C₆アルキルであり、
R⁴及びR⁵はそれぞれ、独立して、H、D、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール及び5〜10員のヘテロアリールはそれぞれ、独立して、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシ、C₃〜C₈シクロアルキル又はC₆〜C₁₀アリールから選択される1つ、2つ、3つ、4つ又は5つの置換基により場合により置換されている)。

一部の実施形態では、R^1a、R^1b、R^1c、R^1d及びR^1eはそれぞれ、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-(C₁〜C₄アルキル)、-C(=O)-(C₁〜C₄アルコキシ)、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₂〜C₄アルキニル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルキルチオ、C₁〜C₄アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、
R^uは、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-(C₁〜C₄アルキル)、-C(=O)-(C₁〜C₄アルコキシ)、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₂〜C₄アルキニル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルキルチオ、C₁〜C₄アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、
R^2a、R^2b及びR^2cはそれぞれ、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-(C₁〜C₄アルキル)、-C(=O)-(C₁〜C₄アルコキシ)、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₂〜C₄アルキニル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルキルチオ、C₁〜C₄アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリールである。

他の実施形態では、R^1a、R^1b、R^1c、R^1d及びR^1eはそれぞれ、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-CH₃、-C(=O)-OCH₃、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、アリル、プロペニル、プロパルギル、プロピニル、-CHF₂、-CF₃、-CHFCH₂F、-CF₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CF₂CHF₂、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-OCHF₂、-OCF₃、-OCHFCH₂F、-OCF₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CF₂CHF₂、メチルチオ、エチルチオ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、インデニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジル、ベンゾイミダゾリル、インドリル又はキノリルであり、
R^uは、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-CH₃、-C(=O)-OCH₃、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、アリル、プロペニル、プロパルギル、プロピニル、-CHF₂、-CF₃、-CHFCH₂F、-CF₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CF₂CHF₂、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-OCHF₂、-OCF₃、-OCHFCH₂F、-OCF₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CF₂CHF₂、メチルチオ、エチルチオ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、インデニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジル、ベンゾイミダゾリル、インドリル又はキノリルであり、
R^2a、R^2b及びR^2cはそれぞれ、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-CH₃、-C(=O)-OCH₃、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、アリル、プロペニル、プロパルギル、プロピニル、-CHF₂、-CF₃、-CHFCH₂F、-CF₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CF₂CHF₂、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-OCHF₂、-OCF₃、-OCHFCH₂F、-OCF₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CF₂CHF₂、メチルチオ、エチルチオ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、インデニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジル、ベンゾイミダゾリル、インドリル又はキノリルである。

一部の実施形態では、R^3aは、D、F、Cl、Br、I、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₂〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄ハロアルコキシ又はヒドロキシ-置換C₁〜C₄アルキルであり、
R^3bは、H、D、F、Cl、Br、I、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄ハロアルコキシ又はヒドロキシ-置換C₁〜C₄アルキルである。

他の実施形態では、R^3aは、D、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、-CHF₂、-CF₃、-CHFCH₂F、-CF₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CF₂CHF₂、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-OCHF₂、-OCF₃、-OCHFCH₂F、-OCF₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CF₂CHF₂、ヒドロキシメチル又は2-ヒドロキシエチルであり、
R^3bは、H、D、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、-CHF₂、-CF₃、-CHFCH₂F、-CF₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CF₂CHF₂、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-OCHF₂、-OCF₃、-OCHFCH₂F、-OCF₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CF₂CHF₂、ヒドロキシメチル又は2-ヒドロキシエチルである。

一部の実施形態では、R⁴及びR⁵はそれぞれ、独立して、H、D、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₂〜C₄アルキニル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルキルチオ、C₁〜C₄アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₂〜C₄アルキニル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルキルチオ、C₁〜C₄アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール及び5〜10員のヘテロアリールはそれぞれ、独立して、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₃〜C₆シクロアルキル又はC₆〜C₁₀アリールから選択される1つ、2つ、3つ、4つ又は5つの置換基により場合により置換されている。

他の実施形態では、R⁴及びR⁵はそれぞれ、独立して、H、D、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、アリル、プロペニル、プロパルギル、プロピニル、-CHF₂、-CF₃、-CHFCH₂F、-CF₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CF₂CHF₂、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-OCHF₂、-OCF₃、-OCHFCH₂F、-OCF₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CF₂CHF₂、メチルチオ、エチルチオ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、インデニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジル、ベンゾイミダゾリル、インドリル又はキノリルであり、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、アリル、プロペニル、プロパルギル、プロピニル、-CHF₂、-CHFCH₂F、-CF₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CF₂CHF₂、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-OCHF₂、-OCHFCH₂F、-OCF₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CF₂CHF₂、メチルチオ、エチルチオ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、インデニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジル、ベンゾイミダゾリル、インドリル及びキノリルはそれぞれ、独立して、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、-CHF₂、-CF₃、-CHFCH₂F、-CF₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CF₂CHF₂、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-OCHF₂、-OCF₃、-OCHFCH₂F、-OCF₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CF₂CHF₂、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インデニル又はナフチルから選択される1つ、2つ、3つ、4つ又は5つの置換基により場合により置換されている。

一部の実施形態では、式(II)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグが本明細書において提供される:

(式中、R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R^3a、R^3b、R⁴、R⁵及びUはそれぞれ、本明細書で定義されている通りである)。

他の実施形態では、式(III)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグが本明細書において提供される:

他の実施形態では、式(IV)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグが本明細書において提供される:

(式中、R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R^3a、R⁴、R⁵及びUはそれぞれ、本明細書で定義されている通りである)。

更に他の実施形態では、式(V)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグが本明細書において提供される:

他の態様では、式(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)の化合物を含む医薬組成物が、本明細書において提供される。

一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント又はそれらの組合せを更に含む。

他の態様では、本発明は、対象における、MAO-Bにより媒介される疾患を予防、処置又は軽減するための医薬の製造における、式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)により表される化合物、又は医薬組成物の使用に関する。

他の態様では、本発明は、対象における、MAO-Bにより調節される疾患の予防、処置又は軽減に使用するための、式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)により表される化合物、又は医薬組成物に関する。

他の態様では、本発明は、MAO-Bにより調節される疾患を予防、処置又は軽減する方法であって、治療有効量の式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)により表される化合物、又は医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。

一部の実施形態では、MAO-Bにより調節される疾患は、神経変性疾患、精神病又はがんである。

一部の実施形態では、神経変性疾患は、パーキンソン病、脳虚血、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、牛海綿状脳症、ハンチントン舞踏病、クロイツフェルト-ヤコブ病、毛細血管拡張性運動失調症、小脳萎縮、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症又は多発性硬化症である。

他の態様では、式(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)の化合物を調製、分離又は精製する方法が、本明細書において提供される。

生物学的試験結果は、本発明の化合物は、MAO-Bの活性に対して良好な阻害を有しており、パーキンソン病を処置する良好な薬物として使用することができることを示す。

本明細書において開示されているいずれの実施形態も、互いに矛盾しない限り、これらの実施形態が、本発明の様々な態様の下で記載されている場合でさえも、他の実施形態と組み合わせることができる。更に、一実施形態では、いかなる技術的特徴も、互いに矛盾しない限り、これらの実施形態が、本発明の様々な態様の下で記載されている場合でさえも、他の実施形態における対応する技術的特徴に適用することができる。

上記のことは、本明細書において開示されているある種の態様を単に要約しているに過ぎず、本質的に限定することを意図するものではない。これらの態様及び他の態様が、以下に一層完全に記載されている。本明細書の参照文献はすべて、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれている文献、特許及び類似の資料のうちの1つ又は複数が、本出願とは異なるか、又は本出願に矛盾する場合では、本出願が優先する。

定義及び一般用語
ここで、本発明のある種の実施形態について詳細に言及し、添付の構造及び式にそれらの例を例示する。本発明は、代替、修正及び均等物のすべてを包含することが意図されており、これらは特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る。当業者は、本発明の実施に使用することができる、本明細書に記載されているものに類似する又は等価な多数の方法及び物質を認識していよう。本発明は、本明細書に記載されている方法及び物質に決して限定されない。組み込まれている文献、特許及び類似の資料のうちの1つ又は複数が、以下に限定されないが、定義されている用語、用語の使用法、記載されている技法を含めて、本出願とは異なるか、又は本出願に矛盾する場合では、本出願が優先する。

明確にするため、個々の実施形態の文脈において記載されている本発明のある特定の特徴はまた、単一実施形態において、組み合わせて提供されてもよいことが更に理解される。反対に、簡潔にするため、単一実施形態の文脈において記載されている本発明の様々な特徴はまた、個別に、又は任意の好適な部分組合せで提供され得る。

別途定義されない限り、本明細書において使用される技術的及び科学的用語はすべて、発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において言及されている特許及び刊行物はすべて、それらの全体が参照により組み込まれる。

本明細書で使用する場合、別途示されない限り、以下の定義が適用される。本発明の目的のために、化学元素は、CAS版の元素周期表、及びHandbook of Chemistry and Physics、第75版、1994年に従って特定される。更に、有機化学の一般原理は、それらの全内容が参照により本明細書に組み込まれる、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999年、及びSmithら、「March's Advanced Organic Chemistry」、John Wiley & Sons、New York: 2007年に記載されている。

文法的冠詞「a」、「an」及び「the」は、本明細書で使用する場合、本明細書で別途示されない限り、又は文脈により明確に矛盾しない限り、「少なくとも1つ」又は「1つ又は複数」を含むことが意図されている。したがって、本明細書において使用される冠詞は、冠詞の文法上の対象物のうちの1つ又は1つより多いこと(すなわち、少なくとも1つ)を指す。例として、「構成成分」とは、1つ又は複数の構成成分を意味し、したがって、可能性として、1つより多い構成成分が企図され、記載されている実施形態の実施において利用又は使用されてもよい。

本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、動物を指す。通常、動物は、哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類(例えば、ヒト、男性又は女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、トリ等を指す。ある種の実施形態では、対象は、霊長類である。更に他の実施形態では、対象はヒトである。

本明細書で使用する場合、「患者」とは、ヒト(成人及び子供を含む)又は他の動物を指す。一実施形態では、「患者」は、ヒトを指す。

用語「含む(comprise)」は、オープンな表現であり、本明細書において開示される内容を含むが、他の内容を除外するものではない。

用語「不飽和」とは、1つ又は複数の不飽和単位を有する部分を指す。

用語「立体異性体」とは、同一の化学構成を有するが、空間における原子又は基の配列に関して違いがある化合物を指す。立体異性体には、鏡像異性体、ジアステレオマー、配座異性体(回転異性体)、幾何(シス/トランス)異性体、アトロプ異性体等が含まれる。

用語「キラルな」とは、鏡像パートナーと重なり合わない特性を有する分子を指す一方、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーと重なり合うことが可能な分子を指す。

用語「鏡像異性体」とは、互いに重なり合わない鏡像である化合物からなる2つの立体異性体を指す。

用語「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」とは、光学活性のない、2つの鏡像異性体の等モル混合物を指す。

用語「ジアステレオマー」とは、2つ以上のキラル中心を有する立体異性体であって、それらの分子が、互いに鏡像ではない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性又は生物活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動、及びHPLC等のクロマトグラフィー等の高分解分析手順の下で分離され得る。

本明細書において使用される立体化学の定義及び慣例は、一般に、それらのすべてが参照により本明細書に組み込まれる、S. P. Parker(編)、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984年)McGraw-Hill Book Company、New York;並びにEliel, E.及びWilen, S.、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons、Inc.、New York、1994年に従う。多数の有機化合物が、光学活性な形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物について記述する際には、接頭語D及びL、又はR及びSは、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を意味するために使用される。接頭語d及びl、又は(+)及び(-)は、化合物による平面偏光の回転の記号を表すよう使用され、(-)又はlは、その化合物が左旋性であることを意味する。(+)又はdが前についた化合物は、右旋性である。特定の立体異性体は、鏡像異性体と呼ばれることがあり、このような立体異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これらは、化学反応又は過程において、立体選択性又は立体特異性がない場合に起こり得る。

本明細書において開示されている化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素等)は、ラセミで、又は鏡像異性体に富んで、例えば、(R)-、(S)-又は(R,S)-立体配置で存在することができる。ある種の実施形態では、不斉原子の各々は、(R)-又は(S)-立体配置が、少なくとも50%の鏡像異性体過剰率、少なくとも60%の鏡像異性体過剰率、少なくとも70%の鏡像異性体過剰率、少なくとも80%の鏡像異性体過剰率、少なくとも90%の鏡像異性体過剰率、少なくとも95%の鏡像異性体過剰率、又は少なくとも99%の鏡像異性体過剰率を有する。

出発原料及び手順の選択に応じて、本化合物は、可能な立体異性体の1つの形態で、又は不斉炭素原子の数に応じて、ラセミ体及びジアステレオ異性体混合物等のそれらの混合物として存在することができる。光学活性な(R)-及び(S)-異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製することができるか、又は従来の技法を使用して分割することができる。化合物が、二重結合を含む場合、置換基は、E又はZ立体配置であり得る。化合物が、二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス立体異性体を有することがある。

立体異性体の生じた混合物のいずれも、それらの構成体の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶化によって、純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーに分離することができる。

最終生成物又は中間体の生じたラセミ体のいずれも、当業者に公知の方法によって、例えば、そのジアステレオマー塩の分離によって、光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分割することができる。好ましい鏡像異性体はまた、不斉合成によって調製することもできる。例えば、Jacquesら、Enantiomers、Racemates and Resolutions(Wiley Interscience、New York、1981年);Principles of Asymmetric Synthesis(第2版、Robert E. Gawley、Jeffrey Aube、Elsevier、Oxford、UK、2012年);Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill、NY、1962年);Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 268頁(E.L. Eliel(編)、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN 1972年);Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G.(編)、Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA、Weinheim、ドイツ、2007年)を参照されたい。

用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。互変異性が可能な場合(例えば、溶液中)、互変異性体の化学平衡に到達し得る。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体としても知られている)は、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化等の、プロトンの移動を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。ケト-エノール互変異性の具体例は、ペンタン-2,4-ジオンと4-ヒドロキシペンタ-3-エン-2-オンとの互変異性体の相互変換である。互変異性の別の例は、フェノール-ケト互変異性である。フェノール-ケト互変異性の具体例は、ピリジン-4-オールとピリジン-4(1H)-オン互変異性である。別途明記しない限り、本明細書において開示されている化合物のすべての互変異性体が、本発明の範囲内にある。

用語「薬学的に許容される」とは、本明細書で使用する場合、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしに、患者の組織と接触して使用するのに好適な、妥当な医療的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合い、その所期の使用に有効な、化合物、物質、組成物及び/又は剤形を指す。

用語「任意選択の(optional)」又は「場合により(optionally)」とは、その後に記載されている事象又は状況が、発生してもよいが、発生する必要はないこと、並びに記載したことは、その事象又は状況が発生する場合、及びその事象又は状況が発生しない場合を含むことを指す。例えば、「任意選択の結合」は、その結合が存在してもよいこと、又は存在しなくてもよいこと、及びこの記載が、単結合、二重結合又は三重結合を含むことを意味する。

用語「・・・により場合により置換されている」及び「無置換の、又は、・・・により置換されている」は、互換的に使用することができること、すなわちこの構造は、無置換であるか、又は本明細書に記載されている1つ若しくは複数の置換基により置換されており、本明細書において開示されている置換には、以下に限定されないが、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-アルキル、-C(=O)-アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ-置換アルキル、-アルキレン-シクロアルキル、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール等が含まれる。

一般に、用語「置換されている」とは、所与の構造又は基中の1個又は複数の水素基(hydrogen radical)が指定した置換基により置き換えられていることを指す。別途示さない限り、置換基は、基の任意の置換可能な位置において置換していてもよい。所与の構造の1つを超える位置が、1つ又は複数の指定置換基により置換され得る場合、この置換基は、それぞれの位置で、同一であってもよいか、又は異なっていてもよいかのどちらかである。

更に、説明する必要があることは、言い回し「各・・・は、独立して」及び「・・・の各々、及びこれらは、独立して・・・である」とは、別途明記しない限り、幅広く理解されるべきである。同一の記号によって表される指定した選択肢は、異なる基中で互いに独立している。又は同一の記号によって表される指定した選択肢は、同一基中で互いに独立している。

本明細書に開示されている化合物の置換基は、本明細書における様々な位置において、群又は範囲で開示される。本発明は、このような群及び範囲のメンバーのあらゆる個別の部分組合せを含むことが具体的に意図されている。例えば、用語「C₁〜C₆アルキル」は、メチル、エチル、C₃アルキル、C₄アルキル、C₅アルキル及びC₆アルキルを個々に開示することが具体的に意図されている。

本明細書における様々な位置において、連結置換基が記載されている。構造が連結基を明らかに必要としている場合、その群に関して列挙されているマーカッシュ可変基は連結基と理解される。例えば、構造が、連結基を必要とし、かつ可変基に関するマーカッシュ群の定義が、「アルキル」又は「アリール」を列挙する場合、そのとき、「アルキル」又は「アリール」は、それぞれ、連結アルキレン基又はアリーレン基を表すことが理解される。

用語「D」又は「²H」は、単一重水素原子を指す。

用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、互換的に使用することができ、これらは、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)又はヨード(I)を指す。

用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン及びケイ素(窒素、硫黄又はリンの任意の酸化形態を含む)、一級、二級、三級アミン及び四級アンモニウム塩形態、又は複素環式環の置換可能な窒素、例えば、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルのような)、NH(ピロリジニルのような)又はNR(N-置換ピロリジニルのような(Rは本明細書に記載されている置換基である))を指す。

用語「アルキル」又は「アルキル基」とは、1〜20個の炭素原子からなる一価の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指し、アルキル基は、本明細書に記載されている1つ又は複数の置換基により場合により置換されている。一実施形態では、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキル基は、1〜4個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、アルキル基は、1〜3個の炭素原子を含む。アルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル(Me、-CH₃)、エチル(Et、-CH₂CH₃)、n-プロピル(n-Pr、-CH₂CH₂CH₃)、i-プロピル(i-Pr、-CH(CH₃)₂)、n-ブチル(n-Bu、-CH₂CH₂CH₂CH₃)、i-ブチル(i-Bu、-CH₂CH(CH₃)₂)、s-ブチル(s-Bu、-CH(CH₃)CH₂CH₃)、t-ブチル(t-Bu、-C(CH₃)₃)等が含まれる。

用語「アルキレン」とは、2個の水素原子の除去によって直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素から誘導される二価の飽和炭化水素基を指す。別途指定がない限り、アルキレン基は、1〜12個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、アルキレン基は、1〜6個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキレン基は、1〜4個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、アルキレン基は、1〜3個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、アルキレン基は、1〜2個の炭素原子を含む。更に、アルキレン基は、メチレン(-CH₂-)、エチレン(-CH₂CH₂-)、イソプロピレン(-CH(CH₃)CH₂-)等によって例証される。アルキレン基は、1つ又は複数の、本明細書に記載されている置換基により場合により置換されている。

用語「アルケニル」とは、少なくとも1つの不飽和部位を有する、2〜12個の炭素原子からなる、一価の直鎖又は分岐鎖炭化水素基、すなわち炭素-炭素、sp²二重結合を指し、アルケニル基は、本明細書に記載されている1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、又は代替的に「E」及び「Z」配向を有する基を含む。一部の実施形態では、アルケニルは、2〜8個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは、2〜6個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、アルケニルは、2〜4個の炭素原子を含む。アルケニル基の一部の非限定例には、エテニル又はビニル(-CH=CH₂)、アリル(-CH₂CH=CH₂)、1-プロペニル(プロペニル、-CH=CH-CH₃)等が含まれる。

用語「アルキニル」とは、少なくとも1つの不飽和部位を有する、2〜12個の炭素原子からなる、一価の直鎖又は分岐鎖炭化水素基、すなわち炭素-炭素、sp三重結合を指し、アルキニル基は、本明細書に記載されている1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。一部の実施形態では、アルキニルは、2〜8個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは、2〜6個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、アルキニルは、2〜4個の炭素原子を含む。このような基の例には、以下に限定されないが、エチニル(-C≡CH)、プロパルギル(-CH₂C≡CH)、1-プロピニル(プロピニル、-C≡C-CH₃)等が含まれる。

用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して、親分子部分に結合した、これまでに定義したアルキル基を指す。別途指定がない限り、アルコキシ基は、1〜12個の炭素原子を含む。一実施形態では、アルコキシ基は、1〜6個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、アルコキシ基は、1〜3個の炭素原子を含む。アルコキシ基は、本明細書において開示されている、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

アルコキシ基の例には、以下に限定されないが、メトキシ(MeO、-OCH₃)、エトキシ(EtO、-OCH₂CH₃)、1-プロポキシ(n-PrO、n-プロポキシ、-OCH₂CH₂CH₃)、2-プロポキシ(i-PrO、イソプロポキシ、-OCH(CH₃)₂)、1-ブトキシ(n-BuO、n-ブトキシ、-OCH₂CH₂CH₂CH₃)、2-メチル-1-プロポキシ(i-BuO、i-ブトキシ、-OCH₂CH(CH₃)₂)、2-ブトキシ(s-BuO、s-ブトキシ、-OCH(CH₃)CH₂CH₃)、2-メチル-2-プロポキシ(t-BuO、t-ブトキシ、-OC(CH₃)₃)等が含まれる。

用語「アルキルチオ」とは、硫黄原子を介して、親分子部分に結合した、これまでに定義したアルキル基を指す。別途指定がない限り、アルキルチオ基は、1〜12個の炭素原子を含む。一実施形態では、アルキルチオ基は、1〜6個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキルチオ基は、1〜4個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、アルキルチオ基は、1〜3個の炭素原子を含む。アルキルチオ基は、本明細書において開示されている、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

アルキルチオ基の例には、以下に限定されないが、メチルチオ(MeS、-SCH₃)、エチルチオ(EtS、-SCH₂CH₃)、1-プロピルチオ(n-PrS、n-プロピルチオ、-SCH₂CH₂CH₃)、2-プロピルチオ(i-PrS、i-プロピルチオ、-SCH(CH₃)₂)、1-ブチルチオ(n-BuS、n-ブチルチオ、-SCH₂CH₂CH₂CH₃)、2-メチル-1-プロピルチオ(i-BuS、i-ブチルチオ、-SCH₂CH(CH₃)₂)、2-ブチルチオ(s-BuS、s-ブチルチオ、-SCH(CH₃)CH₂CH₃)、2-メチル-2-プロピルチオ(t-BuS、t-ブチルチオ、-SC(CH₃)₃)等が含まれる。

用語「アルキルアミノ」は、「N-アルキルアミノ」及び「N,N-ジアルキルアミノ」を含み、すなわち、アミノ基は、1つ又は2つのアルキル基により独立して置換されており、アルキル基は、本明細書で定義されている通りである。好適なアルキルアミノ基は、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノであってもよい。アルキルアミノ基の例には、以下に限定されないが、N-メチルアミノ(メチルアミノ)、N-エチルアミノ(エチルアミノ)、N,N-ジメチルアミノ(ジメチルアミノ)、N,N-ジエチルアミノ(ジエチルアミノ)等が含まれる。更に、アルキルアミノ基は、本明細書に記載されている1つ又は複数の置換基により場合により置換されている。

用語「ヒドロキシ-置換アルキル」は、1つ又は複数のヒドロキシ基により置換されているアルキル基を指し、アルキルは、本明細書で定義されている通りである。このような基の例には、以下に限定されないが、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-1-プロピル、3-ヒドロキシ-1-プロピル、2,3-ジヒドロキシプロピル等が含まれる。

用語「ハロアルキル」とは、1つ又は複数のハロ基により置換されているアルキル基を指し、アルキルは、本明細書で定義されている通りである。このような基の例には、以下に限定されないが、-CHF₂、-CF₃、-CHFCH₂F、-CF₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CHFCH₃、-CH₂CH₂F、-CF₂CH₃、-CH₂CF₂CHF₂等が含まれる。一部の実施形態では、C₁〜C₆ハロアルキルには、フルオロ置換C₁〜C₆アルキルが含まれる。他の実施形態では、C₁〜C₄ハロアルキルには、フルオロ置換C₁〜C₄アルキルが含まれる。更に他の実施形態では、C₁〜C₂ハロアルキルには、フルオロ置換C₁〜C₂アルキルが含まれる。

用語「ハロアルコキシ」は、1つ又は複数のハロ基により置換されているアルコキシ基を指し、アルキルは、本明細書で定義されている通りである。このような基の例には、以下に限定されないが、-OCHF₂、-OCF₃、-OCHFCH₂F、-OCF₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCHFCH₃、-OCH₂CH₂F、-OCF₂CH₃、-OCH₂CF₂CHF₂等が含まれる。一部の実施形態では、C₁〜C₆ハロアルコキシには、フルオロ置換C₁〜C₆アルコキシが含まれる。他の実施形態では、C₁〜C₄ハロアルコキシには、フルオロ置換C₁〜C₄アルコキシが含まれる。更に他の実施形態では、C₁〜C₂ハロアルコキシには、フルオロ置換C₁〜C₂アルコキシが含まれる。

本明細書において互換的に使用される用語「n個の環原子からなる」又は「n員の」(nは、整数である)は、環を形成する原子の数がnである、ある部分における環を形成する原子の数を、通常、記載している。例えば、5〜10員のヘテロアリールは、5、6、7、8、9又は10個の環原子からなるヘテロアリールを指す。同様に、ピペリジニルは、6個の環原子からなるヘテロシクリル、又は6員のヘテロシクリルであり、ピリジルは、6個の環原子からなるヘテロアリール、又は6員のヘテロアリールである。

用語「カルボシクリル」、「炭素環」又は「炭素環式環」とは、単環式、二環式又は三環式環系として、3〜12個の炭素原子を有する、一価又は多価の、非芳香族性の飽和又は部分不飽和環を指す。カルボビシクリル基には、スピロカルボビシクリル基又は縮合カルボビシクリル基が含まれる。好適なカルボシクリル基には、以下に限定されないが、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルが含まれる。カルボシクリル基の更なる例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エンイル、1-シクロペンタ-2-エンイル、1-シクロペンタ-3-エンイル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エンイル、1-シクロヘキサ-2-エンイル、1-シクロヘキサ-3-エンイル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等が含まれる。更に、カルボシクリル基は、本明細書に記載されている1つ又は複数の置換基により場合により置換されている。

用語「シクロアルキル」とは、単環式、二環式又は三環式環系として、3〜12個の炭素原子を有する、一価又は多価の飽和環を指し、二環式又は三環式環系は、縮合環、架橋(briged)環及びスピロ環を含んでもよい。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、3〜10個の炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、シクロアルキル基は、3〜6個の炭素原子を含む。シクロアルキル基の一部の非限定例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。シクロアルキル基は、本明細書に記載されている1つ又は複数の置換基により場合により置換されている。

本明細書において互換的に使用される用語「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」とは、3〜12個の環原子を含有する、非芳香族性の飽和又は部分不飽和な単環式、二環式又は三環式環系を指し、二環式又は三環式環系は、縮合環、架橋環及びスピロ環を含んでもよい。各環の1個又は複数の原子が、ヘテロ原子によって独立して置き換えられている場合、ヘテロ原子は、本明細書で定義されている通りである。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、3〜8環員(例えば、2〜6個の炭素原子、並びにN、O、P及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子であり、S又はPは、1個又は複数の酸素原子により場合により置換されて、SO又はSO₂、PO又はPO₂基をもたらす)を有する、単環式ヘテロシクリルである。他の実施形態では、ヘテロシクリル基は、3〜6環員(例えば、2〜5個の炭素原子、並びにN、O、P及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子であり、S又はPは、1個又は複数の酸素原子により場合により置換されて、SO又はSO₂、PO又はPO₂基をもたらす)を有する、単環式ヘテロシクリルである。更に他の実施形態では、ヘテロシクリル基は、7〜12環員(例えば、4〜9個の炭素原子、並びにN、O、P及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子であり、S又はPは、1個又は複数の酸素原子により場合により置換されて、SO又はSO₂、PO又はPO₂基をもたらす)を有する、二環式ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリル基は、本明細書に記載されている1つ又は複数の置換基により場合により置換されている。

ヘテロシクリルの環原子は、炭素基又はヘテロ原子基であってもよい。環の-CH₂-基は、-C(=O)-基により場合により置き換えられ得る。環硫黄原子は、場合により酸化されて、S-オキシドを形成してもよく、環窒素原子は、場合により酸化されて、N-オキシドを形成してもよい。ヘテロシクリル基の一部の非限定例には、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、1,3-ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル等が含まれる。-CH₂-基が-C(=O)-部分により置き換えられているヘテロシクリルの一部の非限定例には、2-オキソピロリジニル、オキソ-1,3-チアゾリジニル、2-ピペリジノニル、3,5-ジオキソピペリジニル、ピリミジンジオン-イル等が含まれる。その環硫黄原子が酸化されているヘテロシクリル基の一部の非限定例には、スルホラニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリニル等が含まれる。ヘテロシクリル基は、本明細書に記載されている1つ又は複数の置換基により場合により置換されている。

用語「アリール」とは、合計で、6〜14個の環員、又は6〜12個の環員、又は6〜10個の環員を有する、単環式、二環式及び三環式炭素環式環系を指し、この系における少なくとも1つの環は芳香族であり、この系における各環は、3〜7つの環員を含む。アリール基は、一般に、アリール基の芳香族環を介して、親分子に必ずしも結合していない。用語「アリール」及び「芳香族環」は、本明細書において互換的に使用することができる。アリール環の例には、フェニル、ナフチル、インデニル及びアントリルが含まれる。アリール基は、本明細書に記載されている1つ又は複数の置換基により場合により置換されている。

用語「ヘテロアリール」とは、合計で、5〜12個の環員、又は5〜10個の環員、又は5〜6個の環員を有する、単環式、二環式及び三環式環系を指し、この系における少なくとも1つの環は芳香族であり、少なくとも1つの環員は、ヘテロ原子から選択され、この系における各環は、5〜7つの環員を含む。ヘテロアリール基は、一般に、ヘテロアリール基の芳香族環を介して、親分子に必ずしも結合していない。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「芳香族複素環式」又は用語「複素芳香族化合物」と互換的に使用することができる。ヘテロアリール基は、本明細書において開示されている1つ又は複数の置換基により場合により置換されている。一実施形態では、5〜10員のヘテロアリールは、O、S及びNから独立して選択される、1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含む。

ヘテロアリール環の一部の非限定例には、2-フラニル、3-フラニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、N-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、ピリダジニル(例えば、3-ピリダジニル)、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、テトラゾリル(例えば、5-テトラゾリル)、トリアゾリル(例えば、2-トリアゾリル及び5-トリアゾリル)、2-チエニル、3-チエニル、ピラゾリル(例えば、2-ピラゾリル)、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、及び以下に限定されないが以下のビサイクルが含まれる:ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル(例えば、2-インドリル)、プリニル、キノリニル(例えば、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル)及びイソキノリニル(例えば、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル又は4-イソキノリニル)、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジニル又は[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジル等。

用語「プロドラッグ」とは、式(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)の化合物にインビボで変換される化合物を指す。このような変換は、例えば、血液中のプロドラッグ形態の加水分解、又は血液若しくは組織中での親形態への酵素変換によって行われ得る。本明細書において開示されている化合物のプロドラッグは、例えばエステルとすることができる。プロドラッグとして利用される一部の一般的なエステルは、フェニルエステル、脂肪族(C_1〜24)エステル、アシルオキシメチルエステル、カーボネート、カルバメート及びアミノ酸エステルである。例えば、ヒドロキシ基を含む本明細書において開示されている化合物は、そのプロドラッグ形態では、この位置でアシル化され得る。他のプロドラッグ形態には、親化合物上のヒドロキシ基のホスホン酸化(phosphonation)から誘導される、そのようなリン酸エステル化合物等のリン酸エステルが含まれる。

「代謝産物」は、身体内での、指定化合物又はその塩の代謝により生成する生成物である。化合物の代謝産物は、当分野で公知の常套的技法を使用して特定することができ、その活性は、本明細書に記載されているもの等の試験を使用して決定することができる。このような生成物は、例えば、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミノ化、エステル化、脱エステル化、酵素開裂等から生じ得る。したがって、本発明は、明細書において開示されている化合物を哺乳動物に十分な期間、接触させることによって生成する代謝産物を含めた、本明細書に開示されている化合物の代謝産物を含む。

「薬学的に許容される塩」とは、本明細書において開示されている化合物の有機塩又は無機塩を指す。薬学的に許容される塩は、当分野において周知である。例えば、S. M. Bergeらが、参照により本明細書に組み込まれる、J. Pharmaceutical Sciences、1977年、66巻、1〜19頁に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。薬学的に許容される及び非毒性である塩の一部の非限定例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸等の無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及びマロン酸等の有機酸と共に形成される塩、又はイオン交換等の当分野において使用される他の方法を使用することにより形成される塩が含まれる。薬学的に許容される及び非毒性である酸から誘導される他の塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。適切な塩基から誘導される薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びN⁺(C_1〜4アルキル)₄塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。本発明はまた、本明細書において開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。水溶性又は油溶性又は分散性生成物が、このような四級化によって得ることができる。更なる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、
四級アンモニウム、及びハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、C_1〜8スルホン酸イオン又はアリールスルホン酸イオン等の対イオンを使用して形成されるアミン陽イオンが含まれる。

用語「溶媒和物」は、1つ又は複数の溶媒分子と本明細書において開示されている化合物との会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の一部の非限定例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン又はそれらの組合せが含まれる。用語「水和物」には、溶媒分子が水である複合体を指す。

用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に使用することができる。一実施形態では、1つの溶媒分子が、本明細書において開示されている化合物の分子1つと会合している(例えば水和物)。別の実施形態では、1つより多い溶媒分子が、本明細書において開示されている化合物の分子1つと会合してもよい(例えば二水和物)。更に別の実施形態では、1つより少ない溶媒分子が、本明細書において開示されている化合物の分子1つと会合してもよい(例えばヘミ水和物)。更に、本発明の溶媒和物はすべて、本明細書において開示されている化合物の非水和物形態の生物学的有効性を維持している。

「本発明の化合物」、「本発明に記載されている化合物」、「本発明の該化合物」又は他の類似した記載はすべて、本発明の任意の式の化合物、すなわち、本発明の式(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)の化合物を表す。

任意の疾患又は障害を「処置する」、「処置すること」又は「処置」という用語は、一実施形態では、疾患又は障害を改善すること(すなわち、疾患又は少なくとも1つのその臨床症状の発症を減速又は抑止又は低減すること)を指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」とは、患者によって認識されないことがあるものを含めた、少なくとも1つの身体的パラメータを緩和又は改善することを指す。更に別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、「処置」とは、身体的(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理的(例えば、身体的パラメータの安定化)のどちらか一方、又はそれらの両方で、疾患又は障害をモジュレートすることを指す。更に別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」とは、疾患若しくは障害の発症、発達又は進行を予防すること或いは遅延させることを指す。

用語「予防すること」又は「予防」とは、疾患又は障害を獲得するリスクを低減することを指す(すなわち、疾患に曝露する又はこれらに罹患し易い恐れがあるが、疾患の症状を未だ受けていない、又は示していない対象において、疾患の臨床症状の少なくとも1つを引き起こさないようにする)。

本発明のピロリジンアミド誘導体、その薬学的に許容される塩、その製剤及び組成物は、MAO-Bの活性を阻害することができ、それらは、神経変性疾患、とりわけパーキンソン病の処置のための潜在的使用を有する。

別途明記しない限り、本明細書において開示されている化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩及びそれらのプロドラッグが、本発明の範囲にある。

本明細書において開示されている構造のすべての立体異性体が、その構造の立体化学が示されているか又はいないかにかかわらず、本発明の範囲内にあると見なされ、開示されている本発明の化合物として解釈されて、本発明に含まれる。構造の立体化学が、実線の楔形状又は破線により表示されている場合、この構造の立体異性体は確定されている。

本明細書において開示されている化合物のN-オキシドもまた、本発明に含まれる。本発明の化合物のN-オキシドは、酢酸等の酸の存在下、昇温下で、一般的な酸化剤(過酸化水素)により対応する窒素含有アルカリ物質を酸化することにより、又は好適な溶媒、例えばジクロロメタン、酢酸エチル若しくは酢酸メチル中、過酸と反応させることによって、過酢酸と反応させることによって、クロロホルム又はジクロロメタン中、3-クロロ過安息香酸と反応させることによって調製することができる。

式(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)の化合物は、塩形態で存在することができる。一実施形態では、塩は、その薬学的に許容される塩である。言い回し「薬学的に許容される」とは、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分、及び/又はそれにより処置される哺乳動物と化学的かつ/又は毒性学的に適合可能とならなければならないことを指す。他の実施形態では、塩は、必ずしも薬学的に許容される塩である必要はなく、式(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)の化合物の調製及び/若しくは精製のため、並びに/又は式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)の鏡像異性体の分離のための中間体とすることができる。

本発明の薬学的に許容される塩は、慣用的な化学的方法により、塩基性部分又は酸性部分から合成することができる。一般に、このような塩は、遊離酸形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基(Na、Ca、Mg又はK、水酸化物イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン等)と反応させることによって、又は遊離塩基形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。このような反応は、水中、又は有機溶媒中、又はこれら2種の混合物中で通常、行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的な場合、望ましい。追加の好適な塩の一覧は、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.(1985年);及びStahl and Wermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH、Weinheim、ドイツ、2002年)に見いだすことができる。

本明細書において示されているいずれの式も、本化合物の同位体に富んでいない形態、及び同位体に富む形態を表すことがやはり意図されている。同位体に富む形態にある化合物は、1個又は複数の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている以外、本明細書において示されている式によって表される構造を有する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例には、それぞれ、²H(重水素、D)、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl、¹²⁵I等の、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が含まれる。

他の態様では、式(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)の化合物の中間体の調製が、本明細書において提供される。

他の態様では、本明細書において開示されている化合物を含む医薬組成物が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物は、薬学的に許容される担体、添加剤、アジュバント、溶媒のうちの少なくとも1つ又はそれらの組合せを更に含む。他の実施形態では、本医薬組成物は、液体、固体、半固体、ゲル又は噴霧体とすることができる。

本発明の化合物の説明
本発明のピロリジンアミド誘導体、その薬学的に許容される塩、その製剤及び組成物は、MAO-A及びMAO-Bの活性に対する阻害を有し、とりわけ、MAO-Bの活性に対する選択的阻害を有しており、その結果、それらは、神経変性疾患、とりわけパーキンソン病の処置に対する潜在的使用を有する。本発明は、本化合物の合成方法を更に記載する。本発明の化合物は、良好な生物活性を示す。

一態様では、式(I)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグが本明細書において提供される。

(式中、R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R^3a、R^3b、R⁴、R⁵、L、U及びVはそれぞれ、本明細書で定義されている通りである)。

一部の実施形態では、Lは、-CH₂O-又は-OCH₂-である。

一部の実施形態では、Uは、CR^u又はNである。

一部の実施形態では、Vは、-CH₂-、-CH₂CH₂-又は単結合である。

一部の実施形態では、R^1a、R^1b、R^1c、R^1d及びR^1eはそれぞれ、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-(C₁〜C₆アルキル)、-C(=O)-(C₁〜C₆アルコキシ)、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリールである。

一部の実施形態では、R^uは、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-(C₁〜C₆アルキル)、-C(=O)-(C₁〜C₆アルコキシ)、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリールである。

一部の実施形態では、R^2a、R^2b及びR^2cはそれぞれ、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-(C₁〜C₆アルキル)、-C(=O)-(C₁〜C₆アルコキシ)、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリールである。

一部の実施形態では、R^3aは、D、F、Cl、Br、I、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₂〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシ又はヒドロキシ-置換C₁〜C₆アルキルである。

一部の実施形態では、R^3bは、H、D、F、Cl、Br、I、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシ又はヒドロキシ-置換C₁〜C₆アルキルである。

一部の実施形態では、R⁴及びR⁵はそれぞれ、独立して、H、D、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール及び5〜10員のヘテロアリールはそれぞれ、独立して、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシ、C₃〜C₈シクロアルキル又はC₆〜C₁₀アリールから選択される1つ、2つ、3つ、4つ又は5つの置換基により場合により置換されている。

一部の実施形態では、R^1a、R^1b、R^1c、R^1d及びR^1eはそれぞれ、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-(C₁〜C₄アルキル)、-C(=O)-(C₁〜C₄アルコキシ)、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₂〜C₄アルキニル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルキルチオ、C₁〜C₄アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリールである。

他の実施形態では、R^1a、R^1b、R^1c、R^1d及びR^1eはそれぞれ、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-CH₃、-C(=O)-OCH₃、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、アリル、プロペニル、プロパルギル、プロピニル、-CHF₂、-CF₃、-CHFCH₂F、-CF₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CF₂CHF₂、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-OCHF₂、-OCF₃、-OCHFCH₂F、-OCF₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CF₂CHF₂、メチルチオ、エチルチオ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、インデニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジル、ベンゾイミダゾリル、インドリル又はキノリルである。

一部の実施形態では、R^uは、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-(C₁〜C₄アルキル)、-C(=O)-(C₁〜C₄アルコキシ)、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₂〜C₄アルキニル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルキルチオ、C₁〜C₄アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリールである。

他の実施形態では、R^uは、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-CH₃、-C(=O)-OCH₃、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、アリル、プロペニル、プロパルギル、プロピニル、-CHF₂、-CF₃、-CHFCH₂F、-CF₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CF₂CHF₂、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-OCHF₂、-OCF₃、-OCHFCH₂F、-OCF₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CF₂CHF₂、メチルチオ、エチルチオ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、インデニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジル、ベンゾイミダゾリル、インドリル又はキノリルである。

一部の実施形態では、R^2a、R^2b及びR^2cはそれぞれ、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-(C₁〜C₄アルキル)、-C(=O)-(C₁〜C₄アルコキシ)、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₂〜C₄アルキニル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルキルチオ、C₁〜C₄アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリールである。

他の実施形態では、R^2a、R^2b及びR^2cはそれぞれ、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-CH₃、-C(=O)-OCH₃、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、アリル、プロペニル、プロパルギル、プロピニル、-CHF₂、-CF₃、-CHFCH₂F、-CF₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CF₂CHF₂、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-OCHF₂、-OCF₃、-OCHFCH₂F、-OCF₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CF₂CHF₂、メチルチオ、エチルチオ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、インデニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジル、ベンゾイミダゾリル、インドリル又はキノリルである。

一部の実施形態では、R^3aは、D、F、Cl、Br、I、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₂〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄ハロアルコキシ又はヒドロキシ-置換C₁〜C₄アルキルである。

他の実施形態では、R^3aは、D、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、-CHF₂、-CF₃、-CHFCH₂F、-CF₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CF₂CHF₂、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-OCHF₂、-OCF₃、-OCHFCH₂F、-OCF₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CF₂CHF₂、ヒドロキシメチル又は2-ヒドロキシエチルである。

一部の実施形態では、R^3bは、H、D、F、Cl、Br、I、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄ハロアルコキシ又はヒドロキシ-置換C₁〜C₄アルキルである。

他の実施形態では、R^3bは、H、D、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、-CHF₂、-CF₃、-CHFCH₂F、-CF₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CF₂CHF₂、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-OCHF₂、-OCF₃、-OCHFCH₂F、-OCF₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CF₂CHF₂、ヒドロキシメチル又は2-ヒドロキシエチルである。

一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、以下の構造の1つ、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを有する:

他の態様では、本発明は、患者における、MAO-Bにより媒介される疾患を予防、処置又は軽減するための医薬の製造における、式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)により表される化合物、又はそれらの組成物、又は医薬組成物の使用に関する。

本発明の化合物の医薬組成物、及び調製及び投与

本発明は、治療有効量の式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)の化合物、又はそれらの独立した立体異性体、それらの立体異性体のラセミ混合物若しくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含有する医薬組成物を提供する。本発明の一実施形態では、本医薬組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント又は添加剤のうちの少なくとも1つ、並びに場合により他の処置成分及び/又は予防成分を更に含む。

好適な担体、アジュバント又は添加剤は、当業者に周知であり、Ansel H. C.ら、Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004年) Lippincott, Williams & Wilkins、Philadelphia; Gennaro A. R.ら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy(2000年)、Lippincott, Williams & Wilkins、Philadelphia;及びRowe R. C.、Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005年) Pharmaceutical Press、Chicagoに詳細に記載されている。

「薬学的に許容される添加剤」は、本明細書で使用する場合、一貫性をもって形態又は医薬組成物を与えることに関与する、薬学的に許容される物質、混合物又はビヒクルを意味する。各添加剤は、混合した場合、患者に投与した際に本発明の化合物の効力を実質的に低下させて、薬学的に許容されない組成物をもたらす相互作用が回避されるよう、医薬組成物の他の成分との適合性がなければならない。更に、各添加剤は、当然ながら、薬学的に許容されるものになるほど十分に高い純度でなければならない。

好適な薬学的に許容される添加剤は、選択される特定の剤形に応じて、様々になろう。更に、好適な薬学的に許容される添加剤は、組成物中で働くことができる、特定の機能のために選択されてもよい。例えば、ある種の薬学的に許容される添加剤は、均質な剤形の生成を容易にするそれらの能力のために選択されてもよい。ある種の薬学的に許容される添加剤は、安定な剤形の生成を容易にするそれらの能力のために選択されてもよい。ある種の薬学的に許容される添加剤は、患者に一旦投与されると、身体の1つの器官又は一部から身体の別の器官又は一部に本発明の化合物を運搬又は輸送するのを容易にする能力のために選択されてもよい。ある種の薬学的に許容される添加剤は、患者の服薬遵守を増強するそれらの能力のために選択されてもよい。

好適な薬学的に許容される添加剤には、以下のタイプの添加剤:賦形剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、着香剤、風味マスキング剤、着色剤、固化防止剤、保水剤、キレート剤、可塑剤、粘度向上剤、抗酸化剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤及び緩衝化剤が含まれる。当業者は、ある種の薬学的に許容される添加剤が、1つより多くの機能を発揮することがあり、添加剤がどの程度の量、製剤中に存在しているか、及び製剤中に他の成分が存在していることに応じて、代替的な機能を発揮することがあり得る。

当業者は、本発明に使用するために適量の好適な薬学的に許容される添加剤を選択することが可能となる、当分野における知識及び技量を有する。更に、薬学的に許容される添加剤を説明する、及び好適な薬学的に許容される添加剤を選択する際に有用となり得る、当業者が入手可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、及びThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。

その各々の内容が参照により本明細書に組み込まれる、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、2005年、D.B. Troy(編)、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、J. Swarbrick and J. C. Boylan(編)、1988〜1999年、Marcel Dekker、New Yorkにおいて、薬学的に許容される組成物の製剤化、及びそれらの調製のための公知技法に使用される様々な担体が開示されている。任意の望ましくない生物学的作用を生じる、又はさもなければ薬学的に許容される組成物の任意の他の構成成分と有害に相互作用することによる等の、任意の従来の担体媒体が本発明の化合物と不適合である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあることが企図される。

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技法及び方法を使用して調製される。当分野において一般に使用される方法の一部は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。

したがって、本発明の別の態様は、医薬組成物を調製するための方法に関連し、医薬組成物は、本明細書において開示されている化合物及び薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せを含有し、本方法は、様々な成分を混合する工程を含む。本明細書において開示されている化合物を含有する医薬組成物は、例えば、環境温度において、及び大気圧下で調製することができる。

本発明の化合物は、所望の投与経路によって、患者に投与するようになされている剤形に通常、製剤化される。例えば、剤形には、(1)錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤(elixer)、懸濁液剤、溶液剤、エマルション剤、サシェ剤及びカシェ剤等の経口投与、(2)滅菌溶液剤、懸濁液剤、復元用の散剤等の非経口投与、(3)経皮パッチ剤等の経皮投与、(4)坐剤等の直腸投与、(5)エアゾール剤、溶液剤及び乾燥散剤等の吸入、並びに(6)クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、溶液剤、ペースト剤、噴霧剤、発泡体剤及びゲル剤等の局所投与に適合するものが含まれる。

ある種の本発明の化合物は、処置のため、遊離形態で、又は適切な場合、その薬学的に許容される誘導体として存在することができることがやはり理解されよう。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体には、以下に限定されないが、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、このようなエステルの塩、或いはそれを必要とする患者に投与すると、本明細書に別途記載されている化合物、又はその代謝産物若しくは残留物を直接又は間接的にもたらすことが可能な任意の他の付加物又は誘導体を含む。

一実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、経口投与するよう調製することができる。他の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、吸入投与するよう調製することができる。更に他の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、鼻腔投与するよう調製することができる。更に他の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、経皮投与するよう調製することができる。更に他の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、局所投与するよう調製することができる。

例えば、固形経口用製剤はまた、活性成分に加えて、以下:ラクトース、グルコース、スクロース、トウモロコシデンプン又はバレイショデンプン等の賦形剤;二酸化ケイ素、タルク粉末、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム及び/又はポリエチレングリコール等の滑沢剤;デンプン、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の付着剤;デンプン、アルギン酸、アルギネート又はヒドロキシ酢酸デンプンナトリウム等の崩壊剤;発泡性混合物;色素;甘味剤;レシチン、ポリソルビトールエステル、ラウリルスルフェート等の湿潤剤;及び一般に非毒性及び薬学的に不活性な医薬調製物に使用される物質を含むことができる。本医薬製剤は、混合、造粒、錠剤化、糖コーティング又はフィルムコーティング加工等の周知の方法によって調製することができる。

経口用製剤は、錠剤及び顆粒剤をコーティングすることによる等の、従来の方法で調製することができる、徐放性調製物を含む。

経口投与に使用される液体分散液は、シロップ剤、エマルション剤及び懸濁液剤とすることができる。

本明細書において提供される医薬組成物は、圧縮錠剤、錠剤状粉薬剤(tablet triturate)、チュアブルロゼンジ剤、迅速溶解剤、多重圧縮剤、腸溶コーティング錠剤、糖コーティング錠剤又はフィルムコーティング錠剤として提供され得る。腸溶性コーティング錠剤は、胃酸の作用に耐性を示すが、腸で溶解して崩壊する物質によってコーティングされた圧縮錠剤であり、したがって、胃の酸性環境から活性成分を保護する。腸溶コーティング剤には、以下に限定されないが、脂肪酸、脂肪、フェニルサリチレート、ワックス、シェラック、アンモニア処理シェラック(ammoniated shellac)及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる。糖コーティング錠剤は、不快な味や臭いを覆い隠すのに、及び錠剤を酸化から保護するのに有益となり得る、糖コーティング剤によって囲まれた圧縮錠剤である。フィルムコーティング錠剤は、水溶性材料の薄層又はフィルムによりコーティングされた圧縮錠剤である。フィルムコーティング剤には、以下に限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる。フィルムコーティング剤は、糖コーティング剤と同じ一般特性を付与することができる。多重圧縮錠剤は、層化錠剤、圧縮コーティング錠剤又は乾燥コーティング錠剤を含めた、1種超の圧縮サイクルによって作製される圧縮錠剤である。

錠剤剤形は、粉末形態、結晶形態又は顆粒状形態の活性成分から単独で、又は結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、賦形剤及び/若しくは着色剤を含めた、本明細書に記載されている1種若しくは複数の担体又は添加剤と組み合わせて調製され得る。着香剤及び甘味剤は、チュアブル錠剤及びロゼンジ剤の形成にとりわけ有用である。

本明細書に提供される医薬組成物は、軟質カプセル剤又は硬質カプセル剤として提供されてもよく、これらのカプセルは、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン又はアルギン酸カルシウムから作製することができる。乾燥充填カプセル剤(DFC)としても知られている、硬質ゼラチンカプセル剤は、2つの区分からなり、1つは、もう一方の上を覆い、こうして、活性成分を完全に取り囲む。軟質な弾力性カプセル(SEC)は、グリセリン、ソルビトール又は類似のポリオールの添加によって可塑化された、ゼラチンシェル等の軟質球状シェルである。軟質ゼラチンシェルは、微生物の増殖を予防するための保存剤を含有することができる。好適な保存剤は、メチルパラベン及びプロピルパラベン及びソルビン酸を含めた、本明細書に記載されているものである。本明細書において提供される液体、半固体及び固体剤形は、カプセルに封入されてもよい。好適な液体剤形及び半固体剤形は、プロピレンカーボネート、植物油又はトリグリセリド中の溶液及び懸濁液を含む。このような溶液を含有するカプセル剤は、米国特許第4,328,245号、同第4,409,239号及び同第4,410,545号に記載されている通りに調製することができる。カプセル剤はまた、活性成分の溶解を改変する又は持続させるために、当業者によって公知の通りコーティングされてもよい。

本明細書において提供される医薬組成物は、エマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、エリキシル剤及びシロップ剤を含めた、液体剤形及び半固形剤形で提供されてもよい。エマルション剤は二相系であり、一方の液体が、もう一方の液体の全体にわたり小球の形態で分散しており、これは、水中油型又は油中水型とすることができる。エマルション剤は、薬学的に許容される非水性液体又は溶媒、乳化剤及び保存剤を含むことができる。懸濁液剤は、薬学的に許容される懸濁化剤及び保存剤を含んでもよい。エマルション及び懸濁液は、担体として、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含んでもよい。筋肉内注射向けの懸濁液剤又は溶液剤は、薬学的に許容される担体及び活性化合物を含んでもよく、薬学的に許容される担体は、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、プロピレングリコール等のグリコールである。水性アルコール溶液は、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール等の薬学的に許容されるアセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール、並びにプロピレングリコール及びエタノール等の1つ又は複数のヒドロキシ基を有する水混和性溶媒を含むことができる。静脈内注射又は点滴静脈注入向け溶液剤は、滅菌水等の担体、又は好ましくは、滅菌の水等張性生理食塩水溶液の形態の担体を含んでもよい。エリキシル剤は、透明な、甘味のある、含水アルコール溶液である。シロップ剤は、スクロース、又はグリセロール及び/若しくはマンニトール及び/若しくはソルビトールと混合したスクロース、例えば、スクロース水溶液等の担体を含有してもよく、保存剤をやはり含んでもよい。液状剤形の場合、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液が、投与のために都合よく測定される十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば水で希釈されてもよい。

本発明において提供される医薬組成物は、例えば、乾燥粉末、エアゾール、懸濁液又は溶液組成物として、吸入により患者に投与するようになされている剤形に調製される。一実施形態では、本発明は、乾燥散剤として吸入によって患者に投与するようになされている剤形を対象とする。他の実施形態では、本発明は、噴霧器(spayer)により吸入によって患者に投与するようになされている剤形を対象とする。吸入により肺に送達するための乾燥粉末組成物は、微粉砕された粉末としての1種又は複数の薬学的に許容される添加剤と一緒に、微粉砕された粉末として本明細書において開示されている化合物を通常、含む。乾燥粉末での使用に特に適した薬学的に許容される添加剤は、当業者に公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、並びに単糖、二糖及び多糖を含む。微粉砕粉末は、例えば、微粉化及びミル粉砕によって調製されてもよい。一般に、サイズを小さくした(微粉化)化合物は、約1〜約10ミクロンであるD₅₀値によって定義することができる(例えば、レーザー回折を使用して測定される)。

経皮投与向け医薬組成物は、長期間、患者の表皮に密着した状態となるように意図される、個々のパッチ剤として提供されてもよい。例えば、活性成分は、一般に、Pharmaceutical Research、3巻(6号)、318頁(1986年)に記載されているイオントフォレーシスによってパッチ剤から送達されてもよい。

局所投与向けの医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、噴霧剤、エアゾール剤又は油剤として製剤化されてもよい。軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤は、例えば、好適な増粘剤及び/又はゲル化剤及び/又は溶媒を添加した、水性又は油性基剤と共に製剤化されてもよい。したがって、このような基剤は、例えば、水、及び/若しくは流動パラフィン等の油、又はラッカセイ油又はヒマシ油等の植物油、又はポリエチレングリコール等の溶媒を含んでもよい。基剤の性質に従って使用され得る増粘剤及びゲル化剤には、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、ビーワックス、カルボキシポリメチレン、及びセルロース誘導体、及び/又はモノステアリン酸グリセリル、及び/又は非イオン性乳化剤が含まれる。

本明細書において開示されている化合物は、標的医薬担体としての可溶性ポリマーに結合され得る。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル基によって置換されているポリエチレンオキシドポリリジンを含んでもよい。本化合物は、医薬の制御放出を実現するのに好適な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリ-イプシロン-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋コポリマー又は両親媒性ブロックコポリマーに更に結合していてもよい。

本明細書において提供される医薬組成物は、局所投与又は全身投与するため、注射、注入又は埋め込みにより非経口的に投与されてもよい。非経口投与は、本明細書で使用する場合、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内及び皮下の投与を含む。

本明細書において提供される医薬組成物は、注射前に、溶液又は液体中の懸濁液に好適な、溶液、懸濁液、エマルション、ミセル、リポソーム、マイクロスフィア、ナノシステム及び固体形態を含めた、非経口投与に好適な任意の剤形に製剤化されてもよい。このような剤形は、医薬科学の当業者に公知の従来の方法に準拠して調製することができる(上記のRemington: The Science and Practice of Pharmacyを参照されたい)。

非経口投与を意図する医薬組成物は、以下に限定されないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗微生物剤又は保存剤、安定化剤、溶解度増強剤、等張剤、緩衝化剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、封鎖剤又はキレート剤、凍結保護物質、凍結乾燥保護剤、増粘剤、pH調節剤及び不活性ガスを含めた、1種又は複数の薬学的に許容される担体及び添加剤を含んでもよい。

本明細書において提供される医薬組成物は、坐剤形態で直腸によって投与され得、薬物は、ココア油及びポリエチレングリコールによって合成したグリセロールエステル等の好適な非刺激性添加剤と混合され、この混合物は室温で固体であり、直腸腔において液状化するか又は溶解すると放出され得る。個体間に差異があるため、個体間の症状の重症度は、大きな差異を有しており、各薬物は、その特有の治療特性を有する。したがって、個体のそれぞれに対する投与の正確な方法、剤形及び処置計画は、臨床医により決定されるべきである。

本明細書において提供される医薬組成物は、遅延、持続、パルス、制御、標的及びプログラム放出形態を含めた、即効性剤形又は改変放出剤形として製剤化されてもよい。

用語「治療有効量」とは、本明細書で使用する場合、有用な処置効果を示すのに十分な各活性構成成分の総量を指す。例えば、疾患を処置、治癒又は症状緩和するのに十分な、身体における投与又はバランスの薬物量。特別な処置に必要な有効量は、疾患、疾患の重症度、使用した具体的な薬物の活性、投与様式、具体的な薬物のクリアランス速度、治療期間、薬物の組合せ、年齢、体重、性別、食事及び患者の健康等を含めた、様々な因子に依存する。この分野における「治療有効量」と見なされる必要がある他の因子の説明は、Gilmanら(編) Goodman And Gilman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics、第8版、Pergamon Press、1990年; Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1990年に見いだすことができる。本化合物は、0.1〜200mg/kg等の、インビボで活性を有する、治療有効量の用量で、経口、腹腔内又は静脈により投与される。

所与の最適な治療有効量は、当業者によって容易に決定することができ、基本的に、製剤強度、投与形式及び疾患又は障害の発症に応じて様々となる。更に、年齢、体重、食事及び投与時間を含めた、対象に関連する特定の因子により、用量を治療有効量の適切なレベルに調節する必要性に至ることになろう。

用語「投与」とは、経口、舌下、静脈内、皮下、経皮、筋肉内、皮内、鞘内、硬膜外、眼内、頭蓋内、吸入、直腸、膣等によって、治療有効量の医薬を個体に提供することを指す。医薬剤形には、プラスター剤、ローション剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、分散性散剤、顆粒剤、坐剤、昇華調製剤、ロゼンジ剤、注射剤、無菌溶液剤又は非水溶液剤、懸濁液剤、エマルション剤、ペースト剤等が含まれる。活性構成成分は、薬学的に許容される非毒性担体(グルコース、ラクトース、アラビアガム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、滑石粉末、トウモロコシデンプン、ケラチン、シリカゲル、バレイショデンプン、ウレア、デキストラン等)と複合体形成される。

好ましい投与経路は、臨床的な特徴に応じて様々となる。用量変更は、処置を受ける患者の状況に応じなければならない。医師は、患者の個々の状態に応じて、適切な用量を決める。単位用量あたりの治療有効量は、体重、生理機能及び選択したワクチン接種プログラムに依存する。単位用量あたりの化合物の量は、担体の重量を除く、各投与あたりの本化合物の重量を指す(薬物製剤は、担体を含有する)。式(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)において定義されているピロリジンアミド誘導体を含有する医薬組成物は、カプセル、錠剤、粉末注射、ティースプーン分の容量、坐剤等の測定単位あたり約0.1mg〜約500mg、より好ましくは1〜10mgの1種又は複数の活性成分を含有する。

本明細書において提供される医薬組成物は、単回投与量投与又は多回投与量投与向けに製剤化され得る。単回投与量製剤は、アンプル、バイアル又はシリンジに包装される。多回投与量向け非経口用製剤は、静菌濃度又は静真菌濃度の抗微生物剤を含有しなければならない。非経口用製剤はすべて、当分野において公知であり、かつ実施される通り、滅菌でなければならない。

本明細書において提供される医薬組成物は、所望の治療作用を付与することがない他の活性成分と、又は所望の作用を補足する物質と共製剤化されてもよい。

一実施形態では、本明細書において開示されている治療方法は、処置を必要とする患者に、安全量及び有効量の本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を投与する工程を含む。本明細書において開示されている例はそれぞれ、安全量及び有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与する工程を含む、疾患を処置する方法を含む。

一実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物は、全身投与と局所投与の両方を含めた、任意の好適な投与経路によって投与されてもよい。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮投与及び直腸投与が含まれる。非経口投与は、通常、注射又は注入によるものであり、静脈内、筋肉内、皮下の注射又は注入を含む。局所投与には、皮膚への施用、及び眼内、耳内、膣内、吸入及び鼻内への投与が含まれる。一実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物は、経口投与されてもよい。別の実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物は、吸入により投与されてもよい。一実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物は、経鼻投与されてもよい。

一実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物は、一旦、又は投与レジメンに従って投与され得、この場合、いくつかの用量が、所与の期間、様々な時間間隔で投与される。例えば、用量は、1日あたり、1回、2回、3回又は4回、投与されてもよい。一実施形態では、用量は、1日1回、投与される。更なる実施形態では、用量は、1日2回、投与される。用量は、所望の治療効果が実現されるまで、又は所望の治療効果を維持するよう無期限に投与されてもよい。本発明の化合物又はその医薬組成物に好適な投与レジメンは、吸収、分布及び半減期等のそのような化合物の薬物動態特性に依存し、これは、当業者によって決定され得る。更に、本発明の化合物又はその医薬組成物のための、このようなレジメンが行われる期間を含めた好適な投与レジメンは、処置されている障害、処置されている障害の重症度、処置されている患者の年齢及び身体状態、処置されることになる患者の病歴、現行の治療法の性質、所望の治療効果、並びに当業者の知識及び見解の範囲内にある類似の因子に依存する。好適な投与レジメンは、個々の患者の必要度が変わるので、投与レジメンに対する個々の患者の応答を考慮して、又は経時的に調節を行う必要があり得ることが、このような当業者によって更に理解されよう。

本発明の化合物は、1種又は複数の他の治療剤と同時に、その前に又はその後のいずれかで投与されてもよい。本発明の化合物は、同一若しくは異なる投与経路により個別に投与されてもよく、又は他の薬剤と同じ医薬組成物で一緒に投与されてもよい。

更に、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与すると、最終的にインビボで本発明の化合物を遊離させる、本化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物の投与により、当業者は、以下:(a)インビボで化合物の作用の発現を改変すること;(b)インビボで、化合物の作用期間を改変すること;(c)インビボで化合物の輸送又は流通を改変すること;(d)インビボで化合物の溶解度を改変すること;及び(e)化合物により現れる副作用又は他の難事を克服することのうちの1つ又は複数を行うことが可能となり得る。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体には、化学的に、又は酵素的にインビボで開裂される化合物の修飾が含まれる。ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カーボネート及びカルバメートを含む、このような修飾は、当業者に周知である。

化合物及び医薬組成物の使用
本発明によって提供される化合物及び医薬組成物は、患者にとって、MAO-Bにより調節される疾患を予防、処置又は緩和するための医薬を調製するため、やはりまた神経変性疾患、精神病又はがんを予防、処置又は緩和するための医薬を調製するために使用することができる。

具体的には、本発明の医薬組成物において、MAO-Bの活性を有効かつ選択的に阻害することができる量を有する化合物。

本明細書に開示されている化合物は、患者に有効量の本明細書において開示されている化合物又は組成物を投与することにより、患者における精神変性疾患の予防又は処置又は緩和(これらに限定されない)に有用になると思われる。神経変性疾患には、以下に限定されないが、パーキンソン病、脳虚血、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、加齢により引き起こされる聴力喪失、認知症、網膜変性、黄斑変性、緑内障、牛海綿状脳症、ハンチントン舞踏病、クロイツフェルト-ヤコブ病、毛細血管拡張性運動失調症、小脳萎縮、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症又は多発性硬化症が含まれる。

本明細書に開示されている化合物は、患者に有効量の本明細書において開示されている化合物又は組成物を投与することにより、患者における精神病の予防又は処置又は緩和(これらに限定されない)に有用になると思われる。精神病は、統合失調症及び/又は不安障害であり、この場合、統合失調症は、以下に限定されないが、短期精神障害、妄想、情緒性統合失調症及び統合失調様精神障害を更に含み、不安障害は、以下に限定されないが、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖症又は社会不安障害、及び特定恐怖症、及び一般不安障害を更に含む。

本明細書に開示されている化合物は、患者に有効量の本明細書において開示されている化合物又は組成物を投与することにより、患者におけるがんの予防又は処置又は緩和(これらに限定されない)に有用になると思われる。がんには、以下に限定されないが、前立腺がん、乳がん、精巣がん、結腸直腸がん、肺がん、脳がん、腎臓がん又は血液がんが更に含まれる。

これらの化合物は、ヒト処置に有用なことに加えて、コンパニオン動物、珍しい動物及び家畜等の動物の獣医学的処置にも有用である。他の実施形態では、本明細書において開示されている動物には、ウマ、イヌ及びネコが含まれる。本明細書で使用する場合、本明細書において開示されている化合物は、その薬学的に許容される誘導体を含む。

化合物の一般合成手順
本発明を説明するため、以下の実施例を列挙する。本発明は、これらの実施例に限定されないこと、及び本発明は、本発明を実施する方法を単に提示しているに過ぎないことを理解すべきである。

一般に、本明細書において開示されている化合物は、本明細書に記載されている方法によって調製することができ、置換基は、更に明記されている場合を除いて、上の式(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)に対して定義されている通りである。以下の非限定的なスキーム及び実施例を提示し、本発明を更に例証する。

当業者は、記載されている化学反応は、本明細書に開示されている他のいくつかの化合物を調製するよう容易に適合することができること、及び本明細書において開示されている化合物を調製する代替的な方法は、本明細書において開示されている範囲内にあると見なされることを認識していよう。例えば、本発明による非例示的な化合物の合成は、当業者に明白な修正によって、例えば、妨害基を適切に保護することによって、記載されているもの以外の当分野で公知の他の好適な試薬を利用することによって、及び/又は反応条件の常套的な修正を行うことによって首尾よく行うことができる。代替的に、本明細書において開示されている又は当分野で公知の他の反応は、本明細書に開示されている他の化合物を調製するための適用性を有するものとして認識されよう。

以下に記載されている実施例では、別途示さない限り、温度はすべて、摂氏度で説明する。試薬は、Aldrich Chemical Company社、Arco Chemical Company社及びAlfa Chemical Company社等の市販の供給元から購入し、別途示さない限り、更に精製することなく使用した。一般的な溶媒は、Shantou XiLong Chemical Factory社、Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd.社、Guangzhou Reagent Chemical Factory社、Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd.社、Tianjin Fuchen Chemical Reagent Factory社、Wuhan XinHuaYuanm Technology Development Co. Ltd.社、Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd.社及びQingdao Ocean Chemical Factory社等の市販の供給元から購入した。

無水THF、ジオキサン、トルエン及びエーテルは、これらの溶媒をナトリウムと還流することによって得た。無水CH₂Cl₂及びCHCl₃は、これらの溶媒をCaH₂と還流することにより得た。EtOAc、PE、ヘキサン、DMAC及びDMFは、使用前に、無水硫酸ナトリウムにより処理した。

以下に記載される反応は、一般的に無水溶媒中、陽圧の窒素又はアルゴン下で、又は乾燥管(別途明記しない限り)を用いて行い、反応フラスコは、通常、シリンジにより基質及び試薬を導入するためのゴム製セプタムを装着した。ガラス器具は、オーブン乾燥及び/又は加熱乾燥した。

カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを使用して行った。シリカゲル(300〜400メッシュ)は、Qingdao Ocean Chemical Factory社から購入した。

¹H NMRスペクトルは、Bruker 400MHz又は600MHz NMR分光計により記録した。¹H NMRスペクトルは、参照標準としてTMS(0ppm)又はクロロホルム(7.26ppm)を用い、CDCl₃、DMSO-d₆、CD₃OD又はアセトン-d₆溶液(ppmで)を使用することによって得た。ピークの多重度を報告する場合、以下の略称を使用した:s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、m(マルチプレット)、br(ブロード)、brs(ブロードなシングレット)、dd(ダブレットのダブレット)、ddd(ダブレットのダブレットのダブレット)、dt(トリプレットのダブレット)、td(ダブレットのトリプレット)、tt(トリプレットのトリプレット)。カップリング定数Jは、示されている場合、ヘルツ(Hz)で報告した。

低分解能質量スペクトル(MS)データの測定条件:Agilent 6120四重極HPLC-MS(カラムタイプ: Zorbax SB-C18、2.1×30mm、3.5ミクロン)、6分間、流速0.6mL/分、移動相:(0.1%ギ酸を含有するH₂O)中の5%〜95%(0.1%ギ酸を含有するCH₃CN)、エレクトロスプレーイオン化(ESI)を使用、210nm/254nmでUV検出。

純粋な化合物は、210/254nmでのUV検出による、Agilent 1260プレ-HPLC又はCalesepポンプ250プレ-HPLC (NOVASEP50/80mm DAC)によって検出した。

本明細書全体を通じて、以下の略称を使用する:

以下の合成スキームは、別途指定がない限り、本明細書において開示されている化合物を調製する工程を記載しており、式中、R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^1e、R^2a、R^2b、R^2c、R^3a、R^3b及びR^uはそれぞれ、本明細書で定義されている通りである。

式(7)の化合物は、以下の手順により調製することができる:式(1)の化合物及び式(2)の化合物を、塩基の存在下で反応させて、式(3)の化合物を得ることができる。

式(3)の化合物に還元剤を施し、式(4)の化合物を得ることができる。式(4)の化合物を三臭化リンと反応させて、式(5)の化合物を得ることができる。式(5)の化合物を、式(6)の化合物と反応させて、式(7)の化合物を得ることができる。

式(7a)の化合物は、以下の手順により調製することができる:式(5)の化合物及び式(6a)の化合物を反応させて、式(7a)の化合物を得ることができる。

式(7b)の化合物は、以下の手順により調製することができる:式(5)の化合物及び式(6b)の化合物を反応させて、式(7b)の化合物を得ることができる。

以下の実施例は、本化合物、その医薬組成物及びそれらの用途を更に例示するために提示される。

(実施例1)
(2S,4S)-4-フルオロ-1-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンジル)ピロリジン-2-ホルムアミドの合成

工程1) 4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンズアルデヒドの合成
100mLの一口丸底フラスコに、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.0g、8.19mmol)、臭化3-フルオロベンジル(1.06mL、8.64mmol)、炭酸カリウム(4.30g、32.76mmol)及びアセトン(50mL)を加え、次に、この混合物を60℃で5時間、撹拌し、室温まで冷却した。次に、この混合物をろ過して、ろ液を回収し、シリカゲルカラムで精製しPE/EtOAc(v/v=10/1)で溶出すると、表題化合物が白色固体(1.78g、94.7%)として得られた。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 231.1 [M+H]⁺;
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 9.89 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (td, J = 7.9, 6.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H).

工程2) (4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル)メタノールの合成
100mLの一口丸底フラスコに4-(3-フルオロベンゾキシ)ベンズアルデヒド(1.70g、7.39mmol)、次に、メタノール(10mL)を加え、この混合物を0℃の低温槽まで移動した後に、水素化ホウ素ナトリウム(0.56g、14.78mmol)をゆっくりと加え、この混合物を1時間、連続して撹拌した。この反応が完了した後、この混合物を濃縮してメタノールを除去し、次に、EtOAc(40mL)を加え、得られた混合物を水(20mL×3)により洗浄した。EtOAc相を回収して濃縮すると、表題化合物が白色固体(1.69g、98.8%)として得られた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 7.35 (dd, J = 13.9, 7.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.61 (d, J = 3.8 Hz, 2H).

工程3) 1-((4-(ブロモメチル)フェニルオキシ)メチル)-3-フルオロベンゼンの合成
50mLの二口丸底フラスコに(4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル)メタノール(1.65g、7.11mmol)及びDCM(15mL)を加え、次に、この混合物を0℃の低温槽に移動し、次に、三臭化リン(1.00mL、10.66mmol)をゆっくりと加えた。添加後、この混合物を、室温において22時間、撹拌した。反応の完了後、この混合物を氷水(30mL)に注ぎ入れた。DCM相を回収して濃縮すると、表題化合物が更に精製することなく、無色油状物(1.98g、94.7%)として得られた。

工程4) (2S,4S)-4-フルオロ-1-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンジル)ピロリジン-2-ホルムアミドの合成
100mLの一口丸底フラスコに(2S,4S)-4-フルオロピロリジン-2-ホルムアミド塩酸塩(1.13g、6.71mmol)、DCM(20mL)、トリエチルアミン(1.84mL、13.22mmol)及び1-((4-(ブロモメチル)フェニルオキシ)メチル)-3-フルオロベンゼン(1.98g、6.71mmol)を加え、次に、この混合物を室温で16時間、撹拌し、反応が完了した後、この混合物を濃縮して、シリカゲルカラムで精製しEtOAcで溶出すると、表題化合物が白色固体(0.71g、30.6%)として得られた。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 347.10 [M+H]⁺;
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.20 - 5.05 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.60 - 2.36 (m, 2H), 2.02 - 1.78 (m, 1H);
¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 175.4, 162.7 (d, J = 243.6 Hz), 157.8, 140.6 (d, J = 7.4 Hz), 131.0, 130.9 (d, J = 1.3 Hz), 130.5, 124.0 (d, J = 2.7 Hz), 115.1, 115.0, 114.9, 114.8, 114.5, 92.8 (d, J = 174.7 Hz), 68.8, 66.1, 59.3 (d, J = 20.9 Hz), 58.0, 37.8 (d, J = 22.0 Hz).

(実施例2)
(2S,4S)-4-フルオロ-1-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-2-メチルベンジル)ピロリジン-2-ホルムアミドの合成

工程1) 4-(3-フルオロベンジルオキシ)-2-メチルベンズアルデヒドの合成
この工程の表題化合物は、実施例1の工程1に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに臭化3-フルオロベンジル(0.48mL、3.90mmol)、4-ヒドロキシ-2-メチルベンズアルデヒド(0.50g、3.67mmol)、炭酸カリウム(2.03g、14.70mmol)及びアセトン(35mL)を加え、次に反応させて、次に、この混合物を濃縮して、シリカゲルカラムで精製しPE/EtOAc(v/v=9/1)で溶出すると、表題化合物が白色固体(0.78g、87.0%)として得られた。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 245.1 [M+H]⁺;
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 10.14 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (tt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 18.1, 8.6 Hz, 2H), 7.05 (td, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 5.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H).

工程2) (4-(3-フルオロベンジルオキシ)-2-メチルフェニル)メタノールの合成
この工程の表題化合物は、実施例1の工程2に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに4-(3-フルオロベンジルオキシ)-2-メチルベンズアルデヒド(0.76g、3.11mmol)、メタノール(10ml)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.24g、6.22mmol)を加え、次に反応させると、表題化合物が白色固体(0.76g、99.2%)として得られた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 7.34 (dd, J = 13.9, 7.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.60 (d, J = 3.8 Hz, 2H) , 2.35 (s, 3H).

工程3) 1-ブロモメチル-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-2-メチルベンゼンの合成
この工程の表題化合物は、実施例1の工程3に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、50mLの二口丸底フラスコに(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-2-メチルフェニル)メタノール(0.75g、3.05mmol)、DCM(10ml)及び三臭化リン(0.43mL、4.57mmol)を加え、次に反応させると、表題化合物が無色油状物(0.91g、96.6%)として得られた。

工程4) (2S,4S)-4-フルオロ-1-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-2-メチルベンジル)ピロリジン-2-ホルムアミドの合成
この工程の表題化合物は、実施例1の工程4に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに(2S,4S)-4-フルオロピロリジン-2-ホルムアミド塩酸塩(0.49g、2.95mmol)、DCM(15mL)、トリエチルアミン(0.82mL、5.90mmol)及び1-ブロモメチル-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-2-メチルベンゼン(0.91g、2.95mmol)を加え、次に反応させて、この混合物を濃縮して、シリカゲルカラムで精製しEtOAcで溶出すると、表題化合物が白色固体(0.35g、32.9%)として得られた。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 361.2 [M+H]⁺;
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 7.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.19 - 5.05 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.84 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.61 - 2.36 (m, 2H), 2.03 - 1.80 (m, 1H), 2.33 (s, 3H);
¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 175.9, 163.0 (d, J = 244.1 Hz), 158.0, 140.7 (d, J = 7.3 Hz), 137.9, 131.4, 130.2 (d, J = 8.1 Hz), 129.0, 123.1 (d, J = 3.0 Hz), 117.3, 114.8 (d, J = 21.0 Hz), 114.3 (d, J = 22.1 Hz), 111.4, 92.6 (d, J = 175.0 Hz), 67.8, 66.0, 59.5 (d, J = 21.9 Hz), 58.2, 38.2 (d, J = 22.2 Hz).

(実施例3)
(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-フルオロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンジル)ピロリジン-2-ホルムアミドの合成

工程1) 2-フルオロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンズアルデヒドの合成
この工程の表題化合物は、実施例1の工程1に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに臭化3-フルオロベンジル(0.46mL、3.75mmol)、2-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.50g、3.57mmol)、炭酸カリウム(1.97g、14.28mmol)及びアセトン(25mL)を加え、次に反応させて、次に、この混合物を濃縮して、シリカゲルカラムで精製しPE/EtOAc(v/v=10/1)で溶出すると、表題化合物が薄赤色固体(0.73g、82.4%)として得られた。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 249.1 [M+H]⁺;
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 10.20 (s, 1H), 7.83 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 7.9, 5.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 12.2, 2.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H).

工程2) (2-フルオロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル)メタノールの合成
この工程の表題化合物は、実施例1の工程2に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに2-フルオロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(0.72g、2.90mmol)、メタノール(10ml)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.22g、5.80mmol)を加え、次に反応させると、表題化合物が白色固体(0.72g、99.2%)として得られた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.30 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 11.7, 2.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.67 (s, 2H).

工程3) 1-(ブロモメチル)-2-フルオロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンゼンの合成
この工程の表題化合物は、実施例1の工程3に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、50mLの二口丸底フラスコに(2-フルオロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル)メタノール(0.71g、2.84mmol)、DCM(10mL)及び三臭化リン(0.40mL、4.26mmol)を加え、次に反応させると、表題化合物が薄赤色油状物(0.84g、94.8%)として得られた。

工程4) (2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-フルオロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンジル)ピロリジン-2-ホルムアミドの合成
この工程の表題化合物は、実施例1の工程4に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに(2S,4S)-4-フルオロピロリジン-2-ホルムアミド塩酸塩(0.45g、2.69mmol)、DCM(15mL)、トリエチルアミン(0.75mL、5.38mmol)及び1-(ブロモメチル)-2-フルオロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンゼン(0.84g、2.69mmol)を加え、次に反応させて、この混合物を濃縮して、シリカゲルカラムで精製しEtOAcで溶出すると、表題化合物が白色固体(0.31g、31.7%)として得られた。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 365.2 [M+H]⁺;
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 7.44 (dd, J = 14.2, 7.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 12.0, 1.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.12 (dt, J = 54.2, 3.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.11 - 2.91 (m, 2H), 2.61 - 2.29 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 1H);
¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 176.6, 162.9 (d, J = 246.7 Hz), 161.8 (d, J = 246.8 Hz), 159.4 (d, J = 11.2 Hz), 138.8 (d, J = 7.4 Hz), 131.8 (d, J = 6.4 Hz), 130.2 (d, J = 8.2 Hz), 122.7 (d, J = 2.8 Hz), 116.7 (d, J = 15.5 Hz), 115.0 (d, J = 21.1 Hz), 114.2 (d, J = 22.1 Hz), 110.5 (d, J = 2.9 Hz), 102.7 (d, J = 25.9 Hz), 92.1 (d, J = 177.5 Hz), 69.4 (d, J = 1.7 Hz), 65.2, 59.2 (d, J = 20.9 Hz), 51.9, 37.9 (d, J = 22.7 Hz).

(実施例4)
(2S,4S)-1-(2-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンジル)-4-フルオロピロリジン-2-ホルムアミドの合成

工程1) 2-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンズアルデヒドの合成
この工程の表題化合物は、実施例1の工程1に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに臭化3-フルオロベンジル(1.65mL、13.46mmol)、2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(2.00g、12.82mmol)、炭酸カリウム(7.07g、51.28mmol)及びアセトン(50mL)を加え、次に反応させて、次に、この混合物を濃縮して、シリカゲルカラムで精製しPE/EtOAc(v/v=9/1)で溶出すると、表題化合物が白色固体(2.10g、62.2%)として得られた。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 265.1 [M+H]⁺;
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 10.36 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.9, 5.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H).

工程2) (2-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル)メタノールの合成
この工程の表題化合物は、実施例1の工程2に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに2-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(1.45g、5.49mmol)、メタノール(20mL)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.42g、10.98mmol)を加え、次に反応させると、表題化合物が白色固体(1.45g、99.3%)として得られた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 11.7, 2.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.62 (s, 2H).

工程3) 1-ブロモメチル-2-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンゼンの合成
この工程の表題化合物は、実施例1の工程3に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、50mLの二口丸底フラスコに(2-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル)メタノール(1.43g、5.37mmol)、DCM(15mL)及び三臭化リン(0.75mL、8.05mmol)を加え、次に反応させると、表題化合物が白色固体(1.50g、85.2%)として得られた。

工程4) (2S,4S)-1-(2-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンジル)-4-フルオロピロリジン-2-ホルムアミドの合成
この工程の表題化合物は、実施例1の工程4に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに(2S,4S)-4-フルオロピロリジン-2-ホルムアミド塩酸塩(0.77g、4.57mmol)、DCM(15mL)、トリエチルアミン(1.27mL、9.14mmol)及び1-ブロモメチル-2-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンゼン(1.50g、4.57mmol)を加え、次に反応させて、この混合物を濃縮して、シリカゲルカラムで精製しEtOAcで溶出すると、表題化合物が白色固体(0.51g、29.4%)として得られた。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 381.2 [M+H]⁺;
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.20 - 5.06 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.60 - 2.38 (m, 2H), 2.03 - 1.80 (m, 1H);
¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 174.6, 162.3 (d, J = 244.2 Hz), 159.1, 142.1 (d, J = 7.5 Hz), 136.7, 131.4, 130.7 (d, J = 8.1 Hz), 128.4, 124.5 (d, J = 2.7 Hz), 115.6, 115.0 (d, J = 21.1 Hz), 114.4 (d, J = 21.0 Hz), 114.1, 92.6 (d, J = 174.8 Hz), 69.0, 66.2, 59.5 (d, J = 21.9 Hz), 58.7, 37.9 (d, J = 22.1 Hz).

(実施例5)
(2S,4S)-1-(4-(3-クロロベンジルオキシ)ベンジル)-4-フルオロピロリジン-2-ホルムアミドの合成

工程1) 4-(3-クロロベンジルオキシ)ベンズアルデヒドの合成
この工程の表題化合物は、実施例1の工程1に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに臭化3-クロロベンジル(1.40mL、10.76mmol)、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.25g、10.25mmol)、炭酸カリウム(5.66g、41.00mmol)及びアセトン(50mL)を加え、次に反応させて、次に、この混合物を濃縮して、シリカゲルカラムで精製しPE/DCM(v/v=1/1)で溶出すると、表題化合物が白色固体(2.42g、96.0%)として得られた。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 247.1 [M+H]⁺;
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 9.88 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H).

工程2) (4-(3-クロロベンジルオキシ)フェニル)メタノールの合成
この工程の表題化合物は、実施例1の工程2に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに4-(3-クロロベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(1.25g、5.08mmol)、メタノール(15mL)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.39g、10.16mmol)を加え、次に反応させると、表題化合物が白色固体(1.25g、99.2%)として得られた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.63 (s, 2H).

工程3) 1-((4-(ブロモメチル)フェニルオキシ)メチル)-3-クロロベンゼンの合成
この工程の表題化合物は、実施例1の工程3に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、50mLの二口丸底フラスコに(4-(3-クロロベンジルオキシ)フェニル)メタノール(1.23g、4.96mmol)、DCM(15mL)及び三臭化リン(0.70mL、7.44mmol)を加え、次に反応させると、表題化合物が無色油状物(1.28g、83.1%)として得られた。

工程4) (2S,4S)-1-(4-(3-クロロベンジルオキシ)ベンジル)-4-フルオロピロリジン-2-ホルムアミドの合成
この工程の表題化合物は、実施例1の工程4に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに(2S,4S)-4-フルオロピロリジン-2-ホルムアミド塩酸塩(0.69g、4.13mmol)、DCM(15mL)、トリエチルアミン(1.15mL、8.26mmol)及び1-((4-(ブロモメチル)フェニルオキシ)メチル)-3-クロロベンゼン(1.28g、4.13mmol)を加え、次に反応させて、この混合物を濃縮して、シリカゲルカラムで精製しEtOAcで溶出すると、表題化合物が白色固体(0.50g、33.5%)として得られた。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 363.2 [M+H]⁺;
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.20 - 5.05 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.84 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.62 - 2.37 (m, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 1H);
¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 174.2, 163.1, 158.8, 142.8, 130.8, 130.1, 129.6, 125.7, 116.2, 115.7, 115.2, 114.5, 114.0, 92.8 (d, J = 175.0 Hz), 69.2, 66.5, 59.2 (d, J = 22.0 Hz), 58.8, 38.2 (d, J = 22.0 Hz).

(実施例6)
(2S,4S)-1-(4-(3-ブロモベンジルオキシ)ベンジル)-4-フルオロピロリジン-2-ホルムアミドの合成

工程1) 4-(3-ブロモベンジルオキシ)ベンズアルデヒドの合成
この工程の表題化合物は、実施例1の工程1に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに臭化3-ブロモベンジル(1.40mL、8.61mmol)、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.00g、8.20mmol)、炭酸カリウム(4.46g、32.80mmol)及びアセトン(20mL)を加え、次に反応させて、次に、この混合物を濃縮して、シリカゲルカラムで精製しPE/DCM(v/v=1/1)で溶出すると、表題化合物が白色固体(2.31g、97.1%)として得られた。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 291.1 [M+H]⁺;
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 9.87 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H).

工程2) (4-(3-ブロモベンジルオキシ)フェニル)メタノールの合成
この工程の表題化合物は、実施例1の工程2に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに4-(3-ブロモベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(1.50g、5.17mmol)、メタノール(20mL)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.39g、10.34mmol)を加え、次に反応させると、表題化合物が明黄色固体(1.49g、98.7%)として得られた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.62 (s, 2H).

工程3) 1-ブロモ-3-((4-(ブロモメチル)フェニルオキシ)メチル)ベンゼンの合成
この工程の表題化合物は、実施例1の工程3に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、50mLの二口丸底フラスコに(4-(3-ブロモベンジルオキシ)フェニル)メタノール(1.49g、5.03mmol)、DCM(15mL)及び三臭化リン(0.95mL、10.06mmol)を加え、次に反応させると、表題化合物が無色油状物(1.56g、86.7%)として得られた。

工程4) (2S,4S)-1-(4-(3-ブロモベンジルオキシ)ベンジル)-4-フルオロピロリジン-2-ホルムアミドの合成
この工程の表題化合物は、実施例1の工程4に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに(2S,4S)-4-フルオロピロリジン-2-ホルムアミド塩酸塩(0.74g、4.41mmol)、DCM(15mL)、トリエチルアミン(1.15mL、8.82mmol)及び1-ブロモ-3-((4-(ブロモメチル)フェニルオキシ)メチル)ベンゼン(1.56g、4.41mmol)を加え、次に反応させて、この混合物を濃縮して、シリカゲルカラムで精製しEtOAcで溶出すると、表題化合物が白色固体(0.58g、32.4%)として得られた。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 407.1 [M+H]⁺;
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 7.52 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.21 - 5.04 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.85 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.63 - 2.34 (m, 2H), 2.05 - 1.83 (m, 1H);
¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 174.1, 163.2, 159.0, 140.5, 130.8, 130.3, 129.9, 125.7, 116.3, 115.6, 115.0, 114.4, 114.0, 92.4 (d, J = 175.1 Hz), 69.3, 66.5, 59.3 (d, J = 22.1 Hz), 58.9, 38.3 (d, J = 22.0 Hz).

(実施例7)
(2S,4S)-4-フルオロ-1-(4-(3-メチルベンジルオキシ)ベンジル)ピロリジン-2-ホルムアミドの合成

工程1) 4-(3-メチルベンジルオキシ)ベンズアルデヒドの合成
この工程の表題化合物は、実施例1の工程1に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに臭化3-メチルベンジル(1.20mL、8.61mmol)、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.00g、8.20mmol)、炭酸カリウム(4.46g、32.80mmol)及びアセトン(20mL)を加え、次に反応させて、次に、この混合物を濃縮して、シリカゲルカラムで精製しPE/DCM(v/v=1/1)で溶出すると、表題化合物が無色油状物(1.84g、99.4%)として得られた。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 227.2 [M+H]⁺;
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 9.89 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).

工程2) (4-(3-メチルベンジルオキシ)フェニル)メタノールの合成
この工程の表題化合物は、実施例1の工程2に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに4-(3-メチルベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(1.50g、6.64mmol)、メタノール(20mL)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.50g、13.28mmol)を加え、次に反応させると、表題化合物が無色油状物(1.50g、99.3%)として得られた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.63 (s, 2H)，2.37 (s, 3H).

工程3) 1-((4-(ブロモメチル)フェニルオキシ)メチル)-3-メチルベンゼンの合成
この工程の表題化合物は、実施例1の工程3に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、50mLの二口丸底フラスコに(4-(3-メチルベンジルオキシ)-フェニル)メタノール(1.48g、6.49mmol)、DCM(15mL)及び三臭化リン(0.90mL、9.74mmol)を加え、次に反応させると、表題化合物が無色油状物(1.70g、89.9%)として得られた。

工程4) (2S,4S)-4-フルオロ-1-(4-(3-メチルベンジルオキシ)ベンジル)ピロリジン-2-ホルムアミドの合成
この工程の表題化合物は、実施例1の工程4に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに(2S,4S)-4-フルオロピロリジン-2-ホルムアミド塩酸塩(0.99g、5.87mmol)、DCM(15mL)、トリエチルアミン(1.63mL、11.74mmol)及び1-((4-(ブロモメチル)フェニルオキシ)メチル)-3-メチルベンゼン(1.70g、5.87mmol)を加え、次に反応させて、この混合物を濃縮して、シリカゲルカラムで精製しEtOAcで溶出すると、表題化合物が白色固体(0.59g、29.5%)として得られた。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 343.1 [M+H]⁺;
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 3H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 5.20 - 5.05 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.64 - 2.33 (m, 2H), 2.06 - 1.85 (m, 1H), 2.30 (s, 3H);
¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 174.1, 162.3, 159.0, 141.7, 130.9, 130.3, 129.8, 125.6, 116.5, 115.7, 115.0, 114.8, 114.2, 92.5 (d, J = 175.3 Hz), 69.4, 66.7, 59.4 (d, J = 22.1 Hz), 59.0, 38.5 (d, J = 22.0 Hz).

(実施例8)
(S)-1-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンジル)-4,4-ジメチルピロリジン-2-ホルムアミドの合成

この工程の表題化合物は、実施例1の工程4に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに(S)-4,4-ジメチルピロリジン-2-ホルムアミド塩酸塩(1.16g、6.53mmol)、DCM(20mL)、トリエチルアミン(1.81mL、13.06mmol)及び1-((4-(ブロモメチル)フェニルオキシ)メチル)-3-フルオロベンゼン(1.92g、6.53mmol)を加え、次に反応させて、この混合物を濃縮して、シリカゲルカラムで精製しEtOAcで溶出すると、表題化合物が白色固体(0.49g、21.1%)として得られた。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 357.1 [M+H]⁺;
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 7.43 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.96 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.77 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (s, 3H);
¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 176.1, 162.7 (d, J = 243.6 Hz), 157.6, 140.6 (d, J = 7.3 Hz), 131.6, 130.9 (d, J = 8.3 Hz), 130.2, 123.9, 115.1, 115.0, 114.9, 114.7, 114.5, 68.8, 67.8, 66.7, 58.6, 45.0, 37.2, 29.4, 28.3.

(実施例9)
(S)-1-(2-フルオロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンジル)-4,4-ジメチルピロリジン-2-ホルムアミドの合成

この工程の表題化合物は、実施例1の工程4に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに(S)-4,4-ジメチルピロリジン-2-ホルムアミド塩酸塩(1.08g、6.09mmol)、DCM(20mL)、トリエチルアミン(1.70mL、12.18mmol)及び1-(ブロモメチル)-2-フルオロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンゼン(1.90g、6.09mmol)を加え、次に反応させて、この混合物を濃縮して、シリカゲルカラムで精製しEtOAcで溶出すると、表題化合物が白色固体(0.54g、23.8%)として得られた。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 375.2 [M+H]⁺;
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 7.43 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.89 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.76 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.90 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.95 (s, 3H);
¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 176.0, 162.7 (d, J = 244.7 Hz), 161.6 (d, J = 245.0 Hz), 159.1 (d, J = 11.2 Hz), 140.1 (d, J = 7.5 Hz), 132.6 (d, J = 6.7 Hz), 130.9 (d, J = 8.3 Hz), 124.0 (d, J = 2.6 Hz), 117.7 (d, J = 15.2 Hz), 115.1 (d, J = 20.9 Hz), 114.7 (d, J = 21.8 Hz), 111.3 (d, J = 2.4 Hz), 102.7 (d, J = 26.1 Hz), 69.2, 67.4, 66.6, 51.9, 44.9, 37.2, 29.1, 28.0.

(実施例10)
(S)-4,4-ジフルオロ-1-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンジル)ピロリジン-2-ホルムアミドの合成

この工程の表題化合物は、実施例1の工程4に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに(S)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-ホルムアミド塩酸塩(0.76g、4.08mmol)、DCM(20mL)、トリエチルアミン(1.13mL、8.16mmol)及び1-((4-(ブロモメチル)フェニルオキシ)メチル)-3-フルオロベンゼン(1.20g、4.08mmol)を加え、次に反応させて、この混合物を濃縮して、シリカゲルカラムで精製しEtOAcで溶出すると、表題化合物が白色固体(0.45g、30.4%)として得られた。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 365.1 [M+H]⁺;
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 3H), 7.15 (t, J = 8.2 Hz, 1H),6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.78 - 3.76 (m, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.17 - 3.16 (m, 1H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.61 - 2.58 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H);
¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 174.6, 162.8 (d, J = 246.2 Hz), 158.0, 139.3 (d, J = 7.3 Hz), 130.0 (d, J = 8.2 Hz), 129.8, 129.0, 127.2 (t, J = 249.2 Hz), 122.6 (d, J = 2.8 Hz), 114.9, 114.7 (d, J = 21.1 Hz), 114.0 (d, J = 22.1 Hz), 69.1 (d, J = 1.6 Hz), 64.9, 59.3 (t, J = 28.4 Hz), 58.3, 46.0.

(実施例11)
(S)-4,4-ジフルオロ-1-(2-フルオロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンジル)ピロリジン-2-ホルムアミドの合成

この工程の表題化合物は、実施例1の工程4に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに(S)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-ホルムアミド塩酸塩(0.59g、3.20mmol)、DCM(20mL)、トリエチルアミン(0.89mL、6.40mmol)及び1-(ブロモメチル)-2-フルオロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンゼン(1.00g、3.20mmol)を加え、次に反応させて、この混合物を濃縮して、シリカゲルカラムで精製しEtOAcで溶出すると、表題化合物が白色固体(0.24g、19.7%)として得られた。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 383.2 [M+H]⁺;
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 7.44 (dd, J = 14.1, 7.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.78 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.10 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 26.6, 15.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.25 - 2.20 (m, 1H);
¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 173.2, 162.7 (d, J = 244.6 Hz), 161.6 (d, J = 245.4 Hz), 159.4 (d, J = 11.2 Hz), 140.0 (d, J = 7.5 Hz), 132.7 (d, J = 6.4 Hz), 131.0 (d, J = 8.3 Hz), 129.0 (t, J = 247.2 Hz), 124.1 (d, J = 2.7 Hz), 116.4 (d, J = 15.4 Hz), 115.2 (d, J = 20.9 Hz), 114.8 (d, J = 21.8 Hz), 111.5 (d, J = 2.7 Hz), 102.8 (d, J = 25.9 Hz), 69.2, 64.5, 61.6, 59.4 (t, J = 28.3 Hz), 50.1.

(実施例12)
(2S,4R)-4-フルオロ-1-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンジル)ピロリジン-2-ホルムアミドの合成

この工程の表題化合物は、実施例1の工程4に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに(2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-ホルムアミド塩酸塩(0.97g、5.81mmol)、DCM(20mL)、トリエチルアミン(1.61mL、11.62mmol)及び1-((4-(ブロモメチル)フェニルオキシ)メチル)-3-フルオロベンゼン(1.71g、5.81mmol)を加え、次に反応させて、この混合物を濃縮して、シリカゲルカラムで精製しEtOAcで溶出すると、表題化合物が白色固体(0.87g、43.5%)として得られた。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 347.2 [M+H]⁺;
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 7.43 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (s, 2H), 6.96 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.26 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.78 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.23 - 3.04 (m, 1H), 2.60 - 2.57 (m, 1H), 2.21 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 34.1 Hz, 1H);
¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 174.8, 162.7 (d, J = 243.6 Hz), 157.7, 140.6 (d, J = 7.4 Hz), 131.4, 130.9 (d, J = 8.3 Hz), 130.3, 123.9 (d, J = 2.6 Hz), 115.1, 115.0, 114.9, 114.7, 114.5, 93.6 (d, J = 173.0 Hz), 68.8, 66.0, 58.9 (d, J = 22.2 Hz), 57.9, 38.1 (d, J = 21.4 Hz).

(実施例13)
(2S,4R)-4-フルオロ-1-(2-フルオロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンジル)ピロリジン-2-ホルムアミドの合成

この工程の表題化合物は、実施例1の工程4に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに(2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-ホルムアミド塩酸塩(0.81g、4.81mmol)、DCM(20mL)、トリエチルアミン(1.34mL、9.62mmol)及び1-ブロモメチル-2-フルオロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンゼン(1.50g、4.81mmol)を加え、次に反応させて、この混合物を濃縮して、シリカゲルカラムで精製しEtOAcで溶出すると、表題化合物が白色固体(0.70g、40.2%)として得られた。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 365.2 [M+H]⁺;
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.36 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.76 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 30.4, 11.8 Hz, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.85 (m, 1H);
¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 174.7, 162.7 (d, J = 244.6 Hz), 161.5 (d, J = 245.2 Hz), 159.1 (d, J = 11.2 Hz), 140.1 (d, J = 7.5 Hz), 132.5 (d, J = 6.5 Hz), 131.0 (d, J = 8.3 Hz), 124.1 (d, J = 2.6 Hz), 117.5 (d, J = 15.2 Hz), 115.2 (d, J = 20.9 Hz), 114.8 (d, J = 21.8 Hz), 111.3 (d, J = 2.6 Hz), 102.7 (d, J = 25.9 Hz), 93.5 (d, J = 173.1 Hz), 69.2, 65.7, 58.8 (d, J = 22.2 Hz), 51.1, 38.2 (d, J = 21.3 Hz).

(実施例14)
(2S,4S)-1-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンジル)-4-メチルピロリジン-2-ホルムアミドの合成

この工程の表題化合物は、実施例1の工程4に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに(2S,4S)-4-メチルピロリジン-2-ホルムアミド塩酸塩(0.55g、3.37mmol)、DCM(15mL)、トリエチルアミン(1.56mL、11.24mmol)及び1-((4-(ブロモメチル)フェニルオキシ)メチル)-3-フルオロベンゼン(0.83g、2.81mmol)を加え、次に反応させて、この混合物を濃縮して、シリカゲルカラムで精製しEtOAcで溶出すると、表題化合物が白色固体(0.48g、50.2%)として得られた。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 343.2 [M+H]⁺;
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 7.33 (s, 1H), 7.20 (s, 3H), 7.01 - 6.94 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.53 (s, 1H), 1.03 (d, J = 3.5 Hz, 3H);
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 177.9, 162.8 (d, J = 246.2 Hz), 157.6, 139.6 (d, J = 7.3 Hz), 131.3, 129.9 (d, J = 8.2 Hz), 129.5, 122.5 (d, J = 2.9 Hz), 114.7, 114.6, 114.5, 114.1, 113.9, 69.1 (d, J = 1.6 Hz), 68.3, 60.3, 59.0, 39.0, 31.6, 20.2.

(実施例15)
(2S,4S)-1-(2-フルオロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンジル)-4-メチルピロリジン-2-ホルムアミドの合成

この工程の表題化合物は、実施例1の工程4に記載されている方法を参照することによって調製した。すなわち、100mLの一口丸底フラスコに(2S,4S)-4-メチルピロリジン-2-ホルムアミド塩酸塩(0.36g、2.18mmol)、DCM(10mL)、トリエチルアミン(1.01mL、7.28mmol)及び1-(ブロモメチル)-2-フルオロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンゼン(0.57g、1.82mmol)を加え、次に反応させて、この混合物を濃縮して、シリカゲルカラムで精製しPE/EtOAc(v/v=1/5)で溶出すると、表題化合物が白色固体(0.32g、49.1%)として得られた。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 361.3 [M+H]⁺;
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 7.34 (s, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.71 - 6.66 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.90 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.50 - 2.30 (m, 1H), 2.22 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 1.58 - 1.39 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 3H);
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 177.7, 163.0 (d, J = 247.4 Hz), 161.2 (d, J = 247.2 Hz), 159.2 (d, J = 11.2 Hz), 139.0 (d, J = 7.3 Hz), 131.7 (d, J = 6.7 Hz), 130.2 (d, J = 8.2 Hz), 122.7 (d, J = 2.9 Hz), 118.1 (d, J = 15.2 Hz), 115.0 (d, J = 21.1 Hz), 114.2 (d, J = 22.1 Hz), 110.4 (d, J = 3.0 Hz), 102.8 (d, J = 26.0 Hz), 69.5 (d, J = 1.7 Hz), 68.1, 60.4, 53.2, 39.1, 31.6.

生物アッセイ
(実施例A1)
モノアミンオキシダーゼBの活性に及ぼす本発明の化合物の阻害作用の評価
試験方法:
Sf9細胞において発現したヒト組換えモノアミンオキシダーゼBをこの試験系に使用した。本実験では、第1に、組換えモノアミンオキシダーゼBを、0.3μg/μLの濃度で、予め構成したHEPES緩衝液(0.8% NaCl、0.037% KCl、0.0135% Na₂HPO₄・2H₂O、0.1%グルカン、0.5% HEPES、pH=7.0)に溶解した。384ウェルプレートの各ウェルに、10μLのモノアミンオキシダーゼB溶液、及び様々な濃度(DMSOの最終濃度は1%とした)(10種のグラジエント濃度は、10mM、1mM、100μM、10μM、1μM、100nM、10nM、1nM、0.1nM、0.01nMとした)を有する試験化合物を、それぞれ、ウェルに加えた。標準参照化合物は、R-(-)-デプレニルとし、プレートを室温で15分間、インキュベートした。次に、10μLの基質溶液(ベンジルアミン塩酸塩、1mM)を充填した各ウェルを室温で60分間、インキュベートした。次に、20μLのフルオレセイン検出試薬を各ウェルに加え、これらのウェルを完全にブレンドし、室温で20分間、インキュベートすると、安定な蛍光シグナルが生じた。蛍光シグナルは、フルオレセイン標識機器によって読み取り、値を相対光強度(RLU)により表した。酵素活性に対する阻害率は、実験結果に従い算出した。算出式:阻害%=(最大値-シグナル)/(最大値-最小値)*100(式中、最大値は、試料の最大濃度において検出した値であり、最小値は、試料の最小濃度において検出した値であり、シグナルは、試料のその濃度において検出した値とした)。

標準曲線は、IC₅₀を算出するため、実験的試験による一連の濃度により得た。これらの結果をTable A1(表2)に示した。

試験結果により、本発明の化合物は、モノアミンオキシダーゼBの活性に対して良好な阻害作用を有することが示された。

(実施例A2)
モノアミンオキシダーゼAの活性に及ぼす本発明の化合物の阻害作用の評価
試験方法:
Sf9細胞において発現したヒト組換えモノアミンオキシダーゼAをこの試験系に使用した。本実験では、第1に、組換えモノアミンオキシダーゼAを、0.3μg/μLの濃度で、予め構成したHEPES緩衝液(0.8% NaCl、0.037% KCl、0.0135% Na₂HPO₄・2H₂O、0.1%グルカン、0.5% HEPES、pH=7.0)に溶解した。384ウェルプレートの各ウェルに、10μLのモノアミンオキシダーゼA溶液、及び様々な濃度(DMSOの最終濃度は1%とした)(10種のグラジエント濃度は、10mM、1mM、100μM、10μM、1μM、100nM、10nM、1nM、0.1nM、0.01nMとした)を有する試験化合物を、それぞれ、ウェルに加えた。標準参照化合物は、クロルギリンとし、プレートを室温で15分間、インキュベートした。次に、10μlの基質溶液(p-チラミン塩酸塩、1mM)を充填した各ウェルを室温で60分間、インキュベートした。次に、20μLのフルオレセイン検出試薬を各ウェルに加え、これらのウェルを完全にブレンドし、室温で20分間、インキュベートすると、安定な蛍光シグナルが生じた。蛍光シグナルは、フルオレセイン標識機器によって読み取り、値を相対光強度(RLU)により表した。酵素活性に対する阻害率は、実験結果に従い算出した。算出式:阻害%=(最大値-シグナル)/(最大値-最小値)*100(式中、最大値は、試料の最大濃度において検出した値であり、最小値は、試料の最小濃度において検出した値であり、シグナルは、試料のその濃度において検出した値とした)。

標準曲線は、IC₅₀を算出するため、実験的試験による一連の濃度により得た。これらの結果を、Table A2(表3)に示した。

試験結果により、本発明の化合物は、モノアミンオキシダーゼAの活性に対して阻害作用を有することが示された。しかし、Table A1(表2)に列挙されているデータによれば、モノアミンオキシダーゼBに対する本発明の化合物、とりわけ、本発明の実施形態1、3、14及び15の化合物の阻害作用は、モノアミンオキシダーゼAに対するよりも明らかに優れている。すなわち、本発明の化合物は、モノアミンオキシダーゼBに対して選択的阻害を有する。

(実施例B)
ラット、イヌ又はサルへの静脈内又は強制投与による、ある量の本発明の化合物を投与した後の薬物動態評価
1)動物対象:
ラット、イヌ又はサル、具体的な例は、Table 1(表4)に示されている通りとした。

2)分析方法:
LC-MS/MSシステムは、Agilent 1200シリーズ真空脱気炉、クォータナリポンプ、ウェル-プレートオートサンプラー、温度自動調節カラムコンパートメント、エレクトロスプレーイオン化(ESI)源を有するAPI4000Qtrapトリプル四重極質量分析計を備える。定量分析は、MRMモードを使用して行った。MRMトランジションのパラメータは、Table 2(表5)にある。

分析は、waters xbridge C18(2.1×50mm、3.5μMカラム、0.5μLの試料)で行い、分析条件は、水+2mMのギ酸アンモニウム+0.1%ギ酸(相A)及びメタノール+2mMギ酸アンモニウム+0.1%ギ酸(相B)からなる移動相である。流速は、0.4mL/分とした。また、移動相のグラジエントは、Table 3(表6)中にあった。

3)試験方法:
ラット、イヌ及びサルにおける化合物の薬物動態評価を行った。具体的な工程は、以下の通りとした:

各動物種を2つの群に分けた。一方は、静脈内投与し、もう一方は、胃内に投与した。本明細書において開示されている化合物は、5% DMSO+5% Kolliphor HS15+90%生理食塩水を含有する溶液形態で投与した。静脈内投与の群に関すると、投与用量は1mg/kgとし、薬物投与して0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0及び24時間後の時間点に静脈の血液試料(0.3mL)を採取し、次に、各血液試料を3000rpm又は4000rpmで10分間、遠心分離することによって血漿溶液を採取し、-20℃又は-70℃に維持した。胃内投与の群に関すると、投与用量は5mg/kgとし、薬物投与して0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0及び24時間後の時間点に静脈の血液試料(0.3mL)を採取し、次に、各血液試料を3000rpm又は4000rpmで10分間、遠心分離することによって血漿溶液を採取し、-20℃又は-70℃に維持した。

20μLの血漿を120μlの50ng/mlプロプラノロール標準水溶液とブレンドし、次に、この混合物を1.0mLのメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)で抽出し、0.7mLの上清を窒素による吹込みにより乾燥し、次に、220μLのメタノール水(メタノール/水(v/v)=1/1)に再度、溶解した。LC-MS/MS法を使用して、目的化合物の濃度を検出し、非房室モデルを使用して、薬物動態パラメータを算出した。

結果により、ラット、イヌ及びサルにおいて、静脈内及び胃内に投与した化合物は、高い曝露レベル、低いクリアランス及び高い生体利用率等の良好な薬物動態特性を有することが示された。それは、本発明の化合物が、良好な薬物特性及び良好な臨床的用途が見込まれることを示している。ラットにおける実施例1、3及び12の薬物動態パラメータをTable B1(表7)に詳述した。イヌにおける実施例1及び3の薬物動態パラメータを、Table B2(表8)に詳述した。また、サルにおける実施例1及び3の薬物動態パラメータを、Table B3(表9)に詳述した。

アッセイ結果により、本発明の化合物は、ラット、イヌ及びサルにおいて、良好な薬物動態特性を有することが示される。

(実施例C)
ラットにおける本発明の化合物の腹膜注射後の血液脳関門(BBB)の評価
1)動物対象:
SDラット、具体的な例は、Table 4(表10)に示されている通りであった。

2)分析方法:
分析方法は、実施例Bと同じとした。

3)試験方法:
実験を3つの群:15分間の群、1時間の群及び2時間の群に分けた。12時間の一晩の絶食後、SDラットに10mg/kgの用量で、5% DMSO+5% Kolliphor HS15+90%生理食塩水溶液の形態の本発明の化合物を腹腔内注射することにより投与した。血液、脳脊髄液及び脳組織を、投与の15分後、1時間後及び2時間後にそれぞれ採取した。血液試料を3,000rpm又は4,000rpmで10分間、遠心分離した。血漿溶液を採取し、-20℃又は-70℃に維持した。タンパク質沈殿方法を使用して脳脊髄液を処理した。ある体積の脳脊髄液試料を正確に吸い取り、内部標準を含有するアセトニトリル溶液を5回、添加することによって沈殿させた。ボルテックスすることによって、この混合物を十分に混合し、次に、4℃で2分間、12,000rpmで遠心分離し、上清を-80℃に維持した。脳組織を2回、メタノール溶液と共にホモジナイズし、遠心分離して上清を得て、内部標準を含有するアセトニトリル溶液を5回、添加することによって上清を沈殿させた。ボルテックスすることによって、この混合物を十分に混合し、次に、4℃で2分間、12,000rpmで遠心分離し、上清を-80℃に維持した。LC-MS/MS法を使用して、目的化合物の濃度を検出し、BBB透過性を算出して、統計解析を行った。

分析結果により、本発明の化合物は、腹腔内注射後、脳組織中で明白な分布を有すること、及び脳組織対血漿の比(T/P比)は、1より大きく、それは、1時間時に最大となることが示され、このことは、本発明の化合物は、腹腔内注射後、血液脳関門に容易に貫通すること、及び脳組織中の化合物は一層高い濃度を有することを示した。血漿、脳脊髄液及び脳組織中の15分間、1時間及び2時間時における、実施例1及び3の濃度、並びにT/P比をTable C(表11)に詳述した。

(実施例D)
電気生理学的手動パッチクランプによって検出したhERGのカリウムチャネルに及ぼす本発明の化合物の阻害作用
1)試験系:
細胞系は、hERGのカリウムチャネルを過剰発現したHEK-293細胞に由来する細胞系であった。この細胞を37℃の5% CO₂インキュベータ中で培養した。細胞密度が培養皿の80%に到達すると、細胞をリン酸緩衝液(PBS)で予備清浄し、次に、トリプシン/EDTAを用いて2〜3分間、消化し、次に、細胞培養培地を加えて消化を停止させた。ピペットで細胞に培地を穏やかに吹き付け、遠心分離用管に移した。細胞を1,000rpmで3分間、遠心分離にかけた。上清を取り出した。細胞培養培地を加え、やさしく吹き付けて、細胞を十分に混合した。次に、細胞を二次培養用の培養皿に移すか、又は細胞を円形スライド上に滴下し、実験用に細胞接着するまで培養皿に置いた。

細胞培養培地は、DMEM(ダルベッコの改変イーグル培地)、15%ウシ胎児血清及び1% 100xペニシリン-ストレプトマイシンを含む。

2)試験方法:
定常細胞を円形スライド上に滴下し、ペトリ皿に置いた。細胞密度は50%未満とし、一晩、培養した。実験用の細胞を倒立顕微鏡プラットフォームに埋め込んだ約1mlの浴に移し、細胞外液を2.7mL/分の潅流速度で潅流した。この実験は、5分安定化した後に開始することができた。HEKA EPC-10パッチクランプ増幅器及びPATCH MASTERアクイジョンシステムを使用して、膜電流を記録した(HEKA Instruments Inc.社、D-67466 Lambrecht、Pfalz、ドイツ)。実験はすべて、室温(22〜24℃)で行った。この実験では、P-97微小電極製図器(Sutter Instrument Company社、OneDigital Drive、Novato, CA94949)を使用して、電極をまっすぐにした(BF150-110-10)。電極の内径は1〜1.5mmとし、内液充填後の水中突入抵抗は、2〜4MΩであった。

hERGカリウムチャネルの電気生理学的刺激過程は、最初に膜電圧を-80mVに固定する、細胞に2秒間及び+20mVの電圧刺激を与える、hERGカリウムチャネルを活性化する、次に、-50mVまで再分極してこれを5秒続ける、及び外部末尾電流を生成することを含み、刺激頻度は15秒毎に1回である。電流値は、末尾電流のピーク値である。

hERGカリウムチャネル電流を、全細胞記録方式を使用することにより記録した。第1に、細胞外液(1分あたり約2ミリリットル)を潅流し、連続記録して、電流の安定化を待った(低下が5分間で5%未満とした)。この時点で、末尾電流のピーク値は制御電流値とした。次に、試験化合物を含有する細胞外液を潅流し(試験化合物の濃度は、それぞれ、0.37μM、1.10μM、3.30μM、10.00μM及び30.00μMであった)、hERG電流に及ぼす試験化合物の阻害作用が安定状態に到達するまで、電流値を連続記録した。この時点で、末尾電流のピーク値は、試験化合物を添加した後の電流値となった。安定状態は、最も近い3つの連続電流記録線の一致によって判断した。安定状態に到達した後、細胞外液を供給した後のhERG電流が試験化合物を添加する前の値に戻るか、又はその値に近づいた場合、他の濃度又は他の試験化合物を潅流によって連続試験した。この実験では、30μMのキニジンを標準参照化合物として使用し、使用した細胞が正常に応答するのを確認した。この実験では、対照群及び試験化合物群の最大電流値を測定し、試験化合物群の最大電流値の、対照群の最大電流値に対する比を算出し、この試験濃度におけるhERGのカリウムチャネルに及ぼす試験化合物の阻害作用(平均値+SE)を評価した。

3)データ分析及び統計学:
実験データをPATCHMASTER V2X60 (HEKA Instruments Inc.社、D-67466 Lambrecht、Pfalz、ドイツ)によって収集し、Origin 8.5 (OriginLab Corporation社、Northampton、MA)ソフトウェア及びMicrosoft Excelを使用することによって統計学的に解析した。

実験結果により、本発明の化合物は、試験濃度の範囲(IC₅₀>30μM)のhERGのカリウムチャネルに対して阻害作用をほとんど有していないことが示され、本発明の化合物は、hERGのカリウムチャネルに及ぼす作用によって引き起こされる心リスクがほとんどないことを示している。実施例1は、IC₅₀>30μMを有し、hERGカリウムチャネルに作用する。

本明細書全体を通じて、「実施形態」、「一部の実施形態」、「一実施形態」、「別の例」、「例」、「具体例」又は「一部の例」は、実施形態又は例に連携して記載されている特定の機構、構造、物質又は特徴が、本開示の少なくとも一実施形態又は例に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通じて、様々な位置における「一部の実施形態では」、「一実施形態では」、「実施形態では」、「別の例では」、「例では」、「具体例では」又は「一部の例では」等の言い回しが現れても、必ずしも、本開示の同じ実施形態も例も言及しているわけではない。更に、特定の機構、構造、物質又は特徴は、それらが互いに矛盾しない限り、1つ若しくは複数の実施形態又は例において、任意の好適な方法で組み合わされてもよい。

説明的な実施形態が示され、記載されているが、上記の実施形態は、当業者により本開示を限定するものと解釈することはできず、実施形態において、本開示の趣旨、原理及び範囲から逸脱することなく、変更、代替及び修正を行うことができる。

Claims

式(I)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ

(式中、
Lは、-CH₂O-又は-OCH₂-であり、
Uは、CR^u又はNであり、
Vは、-CH₂-、-CH₂CH₂-又は単結合であり、
R^1a、R^1b、R^1c、R^1d及びR^1eはそれぞれ、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-(C₁〜C₆アルキル)、-C(=O)-(C₁〜C₆アルコキシ)、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、
R^uは、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-(C₁〜C₆アルキル)、-C(=O)-(C₁〜C₆アルコキシ)、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、
R^2a、R^2b及びR^2cはそれぞれ、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-(C₁〜C₆アルキル)、-C(=O)-(C₁〜C₆アルコキシ)、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、
R^3aは、D、F、Cl、Br、I、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₂〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシ又はヒドロキシ-置換C₁〜C₆アルキルであり、
R^3bは、H、D、F、Cl、Br、I、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシ又はヒドロキシ-置換C₁〜C₆アルキルであり、
R⁴及びR⁵はそれぞれ、独立して、H、D、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、C₁〜C₆アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール及び5〜10員のヘテロアリールはそれぞれ、独立して、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシ、C₃〜C₈シクロアルキル又はC₆〜C₁₀アリールから選択される1つ、2つ、3つ、4つ又は5つの置換基により場合により置換されている)。
R^1a、R^1b、R^1c、R^1d及びR^1eがそれぞれ、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-(C₁〜C₄アルキル)、-C(=O)-(C₁〜C₄アルコキシ)、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₂〜C₄アルキニル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルキルチオ、C₁〜C₄アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、
R^uが、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-(C₁〜C₄アルキル)、-C(=O)-(C₁〜C₄アルコキシ)、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₂〜C₄アルキニル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルキルチオ、C₁〜C₄アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、
R^2a、R^2b及びR^2cがそれぞれ、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-(C₁〜C₄アルキル)、-C(=O)-(C₁〜C₄アルコキシ)、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₂〜C₄アルキニル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルキルチオ、C₁〜C₄アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリールである、
請求項1に記載の化合物。
R^1a、R^1b、R^1c、R^1d及びR^1eがそれぞれ、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-CH₃、-C(=O)-OCH₃、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、アリル、プロペニル、プロパルギル、プロピニル、-CHF₂、-CF₃、-CHFCH₂F、-CF₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CF₂CHF₂、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-OCHF₂、-OCF₃、-OCHFCH₂F、-OCF₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CF₂CHF₂、メチルチオ、エチルチオ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、インデニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジル、ベンゾイミダゾリル、インドリル又はキノリルであり、
R^uが、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-CH₃、-C(=O)-OCH₃、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、アリル、プロペニル、プロパルギル、プロピニル、-CHF₂、-CF₃、-CHFCH₂F、-CF₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CF₂CHF₂、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-OCHF₂、-OCF₃、-OCHFCH₂F、-OCF₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CF₂CHF₂、メチルチオ、エチルチオ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、インデニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジル、ベンゾイミダゾリル、インドリル又はキノリルであり、
R^2a、R^2b及びR^2cがそれぞれ、独立して、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)-CH₃、-C(=O)-OCH₃、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、アリル、プロペニル、プロパルギル、プロピニル、-CHF₂、-CF₃、-CHFCH₂F、-CF₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CF₂CHF₂、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-OCHF₂、-OCF₃、-OCHFCH₂F、-OCF₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CF₂CHF₂、メチルチオ、エチルチオ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、インデニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジル、ベンゾイミダゾリル、インドリル又はキノリルである、
請求項1又は2に記載の化合物。
R^3aが、D、F、Cl、Br、I、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₂〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄ハロアルコキシ又はヒドロキシ-置換C₁〜C₄アルキルであり、
R^3bが、H、D、F、Cl、Br、I、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄ハロアルコキシ又はヒドロキシ-置換C₁〜C₄アルキルである、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
R^3aが、D、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、-CHF₂、-CF₃、-CHFCH₂F、-CF₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CF₂CHF₂、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-OCHF₂、-OCF₃、-OCHFCH₂F、-OCF₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CF₂CHF₂、ヒドロキシメチル又は2-ヒドロキシエチルであり、
R^3bが、H、D、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、-CHF₂、-CF₃、-CHFCH₂F、-CF₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CF₂CHF₂、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-OCHF₂、-OCF₃、-OCHFCH₂F、-OCF₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CF₂CHF₂、ヒドロキシメチル又は2-ヒドロキシエチルである、
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
R⁴及びR⁵がそれぞれ、独立して、H、D、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₂〜C₄アルキニル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルキルチオ、C₁〜C₄アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₂〜C₄アルキニル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルキルチオ、C₁〜C₄アルキルアミノ、ヒドロキシ-置換C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、C₆〜C₁₀アリール及び5〜10員のヘテロアリールがそれぞれ、独立して、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₃〜C₆シクロアルキル又はC₆〜C₁₀アリールから選択される1つ、2つ、3つ、4つ又は5つの置換基により場合により置換されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
R⁴及びR⁵がそれぞれ、独立して、H、D、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、アリル、プロペニル、プロパルギル、プロピニル、-CHF₂、-CF₃、-CHFCH₂F、-CF₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CF₂CHF₂、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-OCHF₂、-OCF₃、-OCHFCH₂F、-OCF₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CF₂CHF₂、メチルチオ、エチルチオ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、インデニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジル、ベンゾイミダゾリル、インドリル又はキノリルであり、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、アリル、プロペニル、プロパルギル、プロピニル、-CHF₂、-CHFCH₂F、-CF₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CF₂CHF₂、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-OCHF₂、-OCHFCH₂F、-OCF₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CF₂CHF₂、メチルチオ、エチルチオ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、インデニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジル、ベンゾイミダゾリル、インドリル及びキノリルがそれぞれ、独立して、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、-CHF₂、-CF₃、-CHFCH₂F、-CF₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CF₂CHF₂、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、-OCHF₂、-OCF₃、-OCHFCH₂F、-OCF₂CHF₂、-OCH₂CF₃、-OCH₂CF₂CHF₂、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インデニル又はナフチルから選択される1つ、2つ、3つ、4つ又は5つの置換基により場合により置換されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
式(II)を有する請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
式(III)を有する請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
式(IV)を有する請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
式(V)を有する請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
以下の構造の1つを有する請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
医薬組成物が、薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント又はそれらの組合せを場合により含む、請求項13に記載の医薬組成物。
対象における、MAO-Bにより調節される疾患を予防、処置又は軽減するための医薬の製造における、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又は請求項13若しくは14に記載の医薬組成物の使用。
MAO-Bにより調節される疾患が、神経変性疾患、精神病又はがんである、請求項15に記載の使用。
神経変性疾患が、パーキンソン病、脳虚血、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、牛海綿状脳症、ハンチントン舞踏病、クロイツフェルト-ヤコブ病、毛細血管拡張性運動失調症、小脳萎縮、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症又は多発性硬化症である、請求項16に記載の使用。
対象における、MAO-Bにより調節される疾患の予防、処置又は軽減に使用するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又は請求項13若しくは14に記載の医薬組成物。
MAO-Bにより調節される疾患が、神経変性疾患、精神病又はがんである、請求項18に記載の化合物又は医薬組成物。
神経変性疾患が、パーキンソン病、脳虚血、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、牛海綿状脳症、ハンチントン舞踏病、クロイツフェルト-ヤコブ病、毛細血管拡張性運動失調症、小脳萎縮、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症又は多発性硬化症である、請求項19に記載の化合物又は医薬組成物。
対象に、治療有効量の請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項13若しくは14に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、MAO-Bにより調節される疾患を予防、処置又は軽減する方法。
MAO-Bにより調節される疾患が、神経変性疾患、精神病又はがんである、請求項21に記載の方法。
神経変性疾患が、パーキンソン病、脳虚血、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、牛海綿状脳症、ハンチントン舞踏病、クロイツフェルト-ヤコブ病、毛細血管拡張性運動失調症、小脳萎縮、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症又は多発性硬化症である、請求項22に記載の方法。