ES2812456T3 - Derivado de mononucleótido de nicotinamida y sal del mismo, método para producir el mismo, agente tópico, cosmético y aditivo alimentario - Google Patents
Derivado de mononucleótido de nicotinamida y sal del mismo, método para producir el mismo, agente tópico, cosmético y aditivo alimentario Download PDFInfo
- Publication number
- ES2812456T3 ES2812456T3 ES16878213T ES16878213T ES2812456T3 ES 2812456 T3 ES2812456 T3 ES 2812456T3 ES 16878213 T ES16878213 T ES 16878213T ES 16878213 T ES16878213 T ES 16878213T ES 2812456 T3 ES2812456 T3 ES 2812456T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- ions
- salt
- compound
- nmn
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 129
- DAYLJWODMCOQEW-TURQNECASA-N NMN zwitterion Chemical class NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)([O-])=O)O2)O)=C1 DAYLJWODMCOQEW-TURQNECASA-N 0.000 title claims abstract description 119
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 title claims description 32
- 239000002778 food additive Substances 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 20
- 239000000490 cosmetic additive Substances 0.000 title description 11
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 156
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 29
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 14
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 10
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- -1 nitrate ions Chemical class 0.000 claims description 106
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 50
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 49
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 39
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 38
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 35
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 27
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 25
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 23
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229940071097 ascorbyl phosphate Drugs 0.000 claims description 4
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940089491 hydroxycitric acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 22
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 19
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 14
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 11
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 9
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 8
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 8
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O NAD(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 6
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 6
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 239000008406 cosmetic ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 5
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-SVYQBANQSA-N oxolane-d8 Chemical compound [2H]C1([2H])OC([2H])([2H])C([2H])([2H])C1([2H])[2H] WYURNTSHIVDZCO-SVYQBANQSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 4
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 4
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 3
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 3
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000118 hair dye Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 3
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- JLEBZPBDRKPWTD-TURQNECASA-O N-ribosylnicotinamide Chemical class NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 JLEBZPBDRKPWTD-TURQNECASA-O 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002951 depilatory effect Effects 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N dodecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(Cl)=O NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004709 eyebrow Anatomy 0.000 description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002243 furanoses Chemical group 0.000 description 2
- 230000037308 hair color Effects 0.000 description 2
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 2
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000077 insect repellent Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 2
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRMSQVBRUNSOJL-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)F LRMSQVBRUNSOJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZKAIQVCNVGSRE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4,5,5,5-heptafluoropent-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)=C(F)C(F)(F)C(F)(F)F NZKAIQVCNVGSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 description 1
- 239000004908 Emulsion polymer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000011990 Sirtuin Human genes 0.000 description 1
- 108050002485 Sirtuin Proteins 0.000 description 1
- 102000000478 Sirtuin 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010041218 Sirtuin 3 Proteins 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004224 UV/Vis absorption spectrophotometry Methods 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical class N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- KQNSPSCVNXCGHK-UHFFFAOYSA-N [3-(4-tert-butylphenoxy)phenyl]methanamine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OC1=CC=CC(CN)=C1 KQNSPSCVNXCGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000003679 aging effect Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000000058 anti acne agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940124340 antiacne agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 229910001422 barium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003676 hair preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008266 hair spray Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M linolenate Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M 0.000 description 1
- 229940040452 linolenate Drugs 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001437 manganese ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910001453 nickel ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-M nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC([O-])=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000026792 palmitoylation Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutyric acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005063 tetradecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 229910001432 tin ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005040 tridecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/048—Pyridine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/13—Nucleic acids or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
- A61K8/606—Nucleosides; Nucleotides; Nucleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Birds (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Derivado de mononucleótido de nicotinamida, o sal del mismo, que es un compuesto representado mediante la fórmula general (1): **(Ver fórmula)** en el que R1 y R2, respectiva e independientemente representan un grupo acilo que presenta 6 a 16 átomos de carbono, el grupo hidrocarburo unido al carbono de carbonilo del grupo acilo es un grupo hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivado de mononucleótido de nicotinamida y sal del mismo, método para producir el mismo, agente tópico, cosmético y aditivo alimentario
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo derivado de mononucleótido de nicotinamida, una sal del mismo, un método para producir el mismo, una preparación tópica para la piel, un cosmético y un aditivo alimentario.
La presente solicitud reivindica prioridad basándose en la solicitud de patente japonesa n° 2015-249020, presentada en Japón el 21 de diciembre, 2015.
Antecedentes de la técnica
El mononucleótido de nicotinamida (abreviadamente, “NMN”) es un metabolito intermediario del coenzima, nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+).
NAD+ es un transportador de electrones presente en todas las especies vivas. La correlación entre NAD+ y las sirtuinas, que son desacetiladas dependientes de NAD+, tales como Sirtl y Sirt3, y que están implicadas en los fenómenos de envejecimiento, ha atraído atención en los últimos años. Se cree que los fenómenos de envejecimiento pueden inhibirse mediante el incremento del NAD+ intracelular.
La acción antienvejecimiento asimismo se ha observado para NMN, un metabolito intermediario de NAD+, de la misma manera que NAD+ en estudios de dosificación en ratones (ver, por ejemplo, el documento no de patentes n° 1). Por lo tanto, se está examinando la utilización de la acción antienvejecimiento de NMN en aplicaciones tales como preparaciones tópicas para la piel, cosméticos y aditivos alimentarios.
Sin embargo, NMN es una sustancia altamente polar. En consecuencia, aunque se utilice NMN como material para preparaciones tópicas para la piel, no se obtiene una absorbabilidad adecuada en el cuerpo debido a la inadecuada permeabilidad en la piel de la misma. Se ha considerado un método que consiste en introducir un grupo funcional lipófilo en NMN como método para mejorar la permeabilidad en la piel de la NMN.
Por ejemplo, el documento no de patente n° 2 propone un método para sintetizar una NMN de tipo fosfodiéster, que es un derivado de NMN con un grupo funcional lipófilo. Además, el documento no de patente n° 2 indica un ejemplo de síntesis de diacetil-NMN, un intermediario de síntesis en el que se acetilan dos grupos hidroxilo de NMN.
Documentos de la técnica anterior
Los documentos CN 104771330 A y US2017/0266213 A1 dan a conocer ambos nicotinamida ribosa fosfato no acilada; el documento n° WO 2015/186114 A1 da a conocer derivados de nicotinamida ribosa triacilados.
Documento no de patente n° 1: Cell Metab. 14:528-536, 2011.
Documento no de patente n° 2: Tetrahedron 65:8378-8383, 2009.
Divulgación de la invención
Problemas que debe resolver la invención
Sin embargo, los derivados de NMN de la técnica anterior han sido incapaces de obtener una adecuada absorbabilidad en el cuerpo. Por ejemplo, debido a que el grupo acilo de la diacetil-NMN descrita en el documento no de patente n° 2 no posee una adecuada solubilidad en lípidos, no es capaz de obtener una permeabilidad adecuada en la piel, dando como resultado una absorbabilidad inadecuada en el cuerpo. En consecuencia, ha surgido la necesidad de mejorar la absorbabilidad de los derivados de NMN en el cuerpo.
Además, el derivado de NMN de tipo fosfodiéster indicado en el documento no de patente n° 2 presentaba el problema de que, tras ser absorbido a través de la piel, existía la dificultad de convertirlo en NMN, que se espera que muestre acción antienvejecimiento.
Además, en el caso de que se utilice un derivado de NMN como material de una preparación tópica para la piel, cosmético o aditivo alimentario, resulta deseable que el derivado de NMN posea una adecuada solubilidad en agua para que resulte aplicable en diversas formas de fármaco, tales como formas acuosas, emulsiones, sólidos, polvos o comprimidos.
A partir de lo anteriormente expuesto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un derivado de NMN que se descomponga fácilmente en NMN en el cuerpo y presente unas adecuadas solubilidades en lípidos y en agua.
Medios para resolver los problemas
En el contexto de la presente invención se han llevado a cabo amplios estudios para resolver los problemas anteriormente indicados.
Como resultado, en el contexto de la presente invención se ha desarrollado con éxito un nuevo derivado de NMN y una sal del mismo, en la que un grupo acilo con 6 a 16 átomos de carbono se introduce en lugar del átomo de hidrógeno de un grupo hidroxilo en uno o en los dos grupos hidroxilo presentes en el esqueleto del azúcar (anillo furanosa) de la NMN. Este nuevo derivado de NMN, y sal del mismo, resulta fácilmente descompuesto en NMN en el cuerpo, posee una superior permeabilidad en la piel debido a su adecuada solubilidad en lípidos, posee una elevada absorbabilidad en el cuerpo y, además, se ha confirmado que posee una adecuada solubilidad en agua en el caso de que se utilice como un material de una preparación tópica para la piel, cosmético o aditivo alimentario, llevando de esta manera a completar la presente invención.
Es decir, la presente invención utiliza las configuraciones indicadas posteriormente.
[1] Un derivado de mononucleótido de nicotinamida, o sal del mismo, que es un compuesto representado mediante la fórmula general (1):
en la que:
R1 y R2, respectiva e independientemente, representan un grupo acilo con 6 a 16 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo unido a un carbono de carbonilo del grupo acilo es un hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado.
[2] El derivado de mononucleótido de nicotinamida, o sal del mismo, indicado en [1], en el que la sal del compuesto de fórmula general (1) es una sal formada con uno o más tipos de anión seleccionado de entre el grupo que consiste en: iones de nitrato, iones de sulfato, iones de carbonato, iones de bicarbonato, iones de halógeno, iones de formato, iones de acetato, iones de citrato, iones de tartrato, iones de oxalato, iones de fumarato, aniones de ácidos grasos saturados o insaturados con 3 a 20 átomos de carbono, aniones de carnitina y derivados de los mismos, aniones de ácido hidroxicítrico y derivados de los mismos, aniones de ácido ascórbico y aniones de fosfato de ascorbilo y derivados de los mismos.
[3] El derivado de mononucleótido de nicotinamida, o sal del mismo, indicado en [1], en el que la sal del compuesto de fórmula general (1) es una sal formada con uno o más tipos de cationes seleccionados de entre el grupo que consiste en: iones de sodio, iones de potasio, iones de calcio, iones de magnesio, iones de cinc, iones de amonio y cationes de carnitina y derivados de los mismos.
[4] Un método para producir el derivado mononucleótido de nicotinamida, o sal del mismo, indicado en cualquiera de [1] a [3], incluyendo: la acilación de mononucleótido de nicotinamida utilizando uno o más tipos de agentes acilantes seleccionados de entre el grupo que consiste en: ácidos carboxílicos con un grupo acilo con 6 a 16 átomos de carbono, en el que un grupo hidrocarburo saturado o insaturado lineal o ramificado se une a un carbono de carbonilo, un haluro del ácido carboxílico y un anhídrido del ácido carboxílico, en un disolvente que contiene 20% en peso o más de un líquido fuertemente ácido con un pKa de 2.0 o inferior.
[5] El método para producir el derivado de mononucleótido de nicotinamida, o sal del mismo, indicado en [4], en el que el líquido fuertemente ácido es ácido trifluoroacético o ácido sulfúrico.
[6] Una preparación tópica para la piel que comprende el derivado de mononucleótido de nicotinamida, o una sal del mismo, indicado en cualquiera de [1] a [3].
[7] Un cosmético que comprende la preparación tópica para la piel indicada en [6].
[8] Un aditivo alimentario que comprende el derivado de mononucleótido de nicotinamida, o una sal del mismo, indicado en cualquiera de [1] a [3].
Efectos de la invención
El derivado de NMN o sal del mismo de la presente invención se descompone fácilmente en NMN en el cuerpo y posee unas adecuadas solubilidades en lípidos y en agua. El derivado de NMN o sal del mismo de la presente invención permite obtener una elevada absorbabilidad en el cuerpo como resultado de poseer una adecuada absorbabilidad en lípidos y resulta fácilmente descompuesto en NMN en el cuerpo tras resultar absorbido en el cuerpo. En consecuencia, en el caso de que se utilice como un material en una preparación tópica para la piel, cosmético o aditivo alimentario, por ejemplo, puede esperarse que muestre una potente acción envejecimiento en comparación con el caso de que se utilice una cantidad igual de NMN. Además, el derivado de NMN o sal del mismo de la presente invención presenta adecuadas solubilidades en lípidos y en agua. En consecuencia, puede utilizarse en una preparación tópica para la piel, cosmético o aditivo alimentario en diversas formas, tales como una forma acuosa, emulsión, sólido, polvos o comprimido.
Mejor modo para poner en práctica la invención
A continuación, se proporciona una explicación detallada del derivado de mononucleótido de nicotinamida (NMN) o sal del mismo de la presente invención, un método para producirlo y una preparación tópica para la piel, cosmético y aditivo alimentario. La presente invención no se encuentra limitada a únicamente los ejemplos a continuación, sino que puede aplicarse de diversas maneras comprendidas dentro del alcance según las reivindicaciones.
1. Derivado de NMN o sal del mismo
(Derivado de NMN)
El derivado de NMN de la presente forma de realización es un compuesto representado mediante la fórmula general (1) a continuación (asimismo abreviadamente “Compuesto (1)”):
[Fórmula química 2]
( 1)
(en la que R1 y R2, respectiva e independientemente, representan un átomo de hidrógeno o grupo acilo con 6 a 16 átomos de carbono, el grupo hidrocarburo unido al carbono de carbonilo del grupo acilo es un hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado).
El derivado de NMN de la presente invención es una sal interna en la que se encuentran presentes un ácido y una base dentro de una molécula del mismo tal como se representa mediante la fórmula general (1).
Ambos, R1 y R2, pueden ser grupos acilo iguales o diferentes.
R1 y R2 en la fórmula general (1), respectiva e independientemente, representan un átomo de hidrógeno o grupo acilo con 6 a 16 átomos de carbono. El grupo hidrocarburo unido al carbono de carbonilo del grupo acilo anteriormente indicado (grupo hidrocarbilo) es un grupo hidrocarburo saturado o insaturado con 5 a 15 átomos de carbono. El grupo hidrocarburo saturado o insaturado puede ser lineal o ramificado.
Entre los ejemplos específicos del grupo hidrocarburo saturado (grupo alquilo) anteriormente indicado se incluyen grupos alquilo con 5 a 15 átomos de carbono, tales como un grupo pentilo, grupo hexilo, grupo heptilo, grupo octilo, grupo nonilo, grupo decilo, grupo undecilo, grupo dodecilo, grupo tridecilo, grupo tetradecilo, grupo pentadecilo, así como grupos alquilo ramificados con el mismo número de átomos de carbono que los grupos de alquilo lineal anteriormente indicados.
Entre los ejemplos del grupo hidrocarburo insaturado anteriormente indicado se incluyen grupos en los que uno o
más de los enlaces sencillos (C-C) entre átomos de carbono contenidos en los grupos alquilo indicados como ejemplos del grupo hidrocarburo saturado anteriormente indicado se ha sustituido por un enlace insaturado (doble enlace (C=C)) o triple enlace (CeC)
En el grupo hidrocarburo insaturado anteriormente indicado, el número de enlaces insaturados puede ser únicamente uno, o dos o más. En el caso de que el número de enlaces insaturados sea dos o más, la totalidad de los dobles enlaces insaturados puede ser de dobles enlaces o triples enlaces, o puede haber una mezcla de dobles enlaces y triples enlaces en el grupo hidrocarburo insaturado. No existen limitaciones particulares de la posición de los enlaces insaturados en el grupo hidrocarburo anteriormente indicado.
El número de enlaces insaturados en el grupo hidrocarburo insaturado anteriormente indicado es preferentemente de 1 a 3 y más preferentemente de 1 o 2. Además, el grupo hidrocarburo insaturado anteriormente indicado preferentemente presenta únicamente dobles enlaces como los enlaces insaturados.
Entre los ejemplos preferidos del grupo hidrocarburo insaturado anteriormente indicado se incluyen grupos alquenilo con 5 a 15 átomos de carbono, tales como un grupo pentenilo, grupo hexenilo, grupo heptenilo, grupo octenilo, grupo nonenilo, grupo decenilo, grupo undecenilo, grupo dodecenilo, grupo tridecenilo, grupo tetradecenilo, grupo pentadecenilo, así como grupos de alquenilo ramificado con el mismo número de átomos de carbono que dichos grupos de alquenilo lineal.
El grupo hidrocarburo anteriormente indicado unido al carbono del carbonilo del grupo acilo anteriormente indicado es preferentemente un grupo alquilo o grupo alquenilo desde los puntos de vista de la disponibilidad de material y coste de producción.
Además, el grupo hidrocarburo anteriormente indicado unido al carbono del carbonilo del grupo acilo anteriormente indicado es preferentemente lineal desde los puntos de vista de disponibilidad de material y coste de producción.
(Sal de derivado de NMN)
Una sal del derivado de NMN (sal del compuesto (1)) de la presente forma de realización es un compuesto formado por un anión (o catión) derivado del compuesto (1) y un catión (o anión) derivado de un compuesto diferente del compuesto (1).
Entre los ejemplos de sales del compuesto (1) se incluyen sales formadas mediante la reacción entre el compuesto (1) y un ácido o base. Dichas sales pueden ser sales formadas entre el compuesto (1), que funciona como un catión, y un anión, o sales formadas entre el compuesto (1), que funciona como un anión, y un catión.
Entre los ejemplos de sitios capaces de funcionar como un dominio catión en el compuesto (1) se incluye un átomo de nitrógeno del anillo de piridina y un sitio (-NH3+), en el que se coordina un ion de hidrógeno (H+) con un átomo de nitrógeno del grupo amino representado por -NH2.
Por otra parte, entre los ejemplos de sitios capaces de funcionar como una fracción anión en el compuesto (1) se incluye el grupo fosfato.
Además, el catión y anión que forman una sal de una molécula de compuesto (1) pueden consistir en únicamente un catión y un anión cada una, o en dos o más cationes y aniones. En el caso de que el número de cationes y aniones sea de dos o más, la totalidad de dichos cationes o aniones puede ser igual o diferente, o únicamente una parte de los mismos puede ser igual.
Una sal de compuesto (1) está formada preferentemente de manera que la molécula completa es eléctricamente neutra, o en otras palabras, de manera que la valencia total de los cationes contenidos en la sal del compuesto (1) sea igual a la valencia total de los aniones.
El anión que forma una sal de compuesto (1) junto con el compuesto (1) funcionando como un catión puede ser un anión inorgánico o un anión orgánico. Además, no existen limitaciones particulares de la valencia del anión inorgánico y del anión orgánico, y puede ser, por ejemplo, una valencia de 1 o una valencia de 2 o más.
Entre los ejemplos preferidos de aniones inorgánicos se incluyen iones de nitrato, iones de sulfato, iones de carbonato, iones de bicarbonato e iones de halógeno. Entre los ejemplos de iones de halógeno se incluyen iones de flúor, iones de cloro, iones de bromo e iones de yodo.
Entre los ejemplos preferidos de iones orgánicos se incluyen aniones de ácido carboxílico, aniones de carnitina y derivados de los mismos, aniones de ácido hidroxicítrico y derivados de los mismos, aniones de ácido ascórbico y aniones de fosfato de ascorbilo y derivados de los mismos.
Los aniones anteriormente indicados de ácido carboxílico pueden ser aniones de un ácido monocarboxílico (ácido
carboxílico monovalente) o aniones de un ácido policarboxílico, tal como un ácido dicarboxílico o ácido tricarboxílico.
Entre los ejemplos de los aniones anteriormente indicados de ácido carboxílico se incluyen aniones de ácidos grasos saturados o insaturados, tales como iones de formato, iones de acetato, iones de propanoato (propionato), iones de butanoato (butirato), iones de pentanoato (valerato), iones de hexanoato (caproato), iones de heptanoato (enantato), iones de octanoato (caprilato), iones de nonanoato (pelargonato), iiones decanoato (caprato), iones de dodeconato (laurato), iones de tetradecanoato (miristato), iones de pentadecanoato, iones de hexadecanoto (palmitato), iones de heptadeconato, iones de octadecanoato (estearato), iones de eicosanoato (araquidato), iones de cis-9-octadecenoato (oleato), iones de cis,cis-9,12-octadecadienoato (linoleato), iones de cis,cis,cis-9,12,15-octadecatrienoato (a-linolenato), iones de todo-cis-6,9,12-octadecatrienoato (Y-linolenato) o iones de (5Z,8Z,11Z,14Z)-eicosa-5,8,11,14-tetraenoato (araquidonato), aniones de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, tales como iones de oxalato, iones de malonato, iones de succinato, iones de glutarato, iones de adipato, iones de fumarato o iones de maleato, y aniones de hidroxiácidos, tales como iones de citrato, iones de tartrato o iones de hidroxicitrato.
Además, en la presente descripción, “ácido graso” se refiere a un ácido monocarboxílico que presenta una estructura lineal, a menos que se indique específicamente lo contrario.
El número de átomos de carbono de los aniones anteriormente indicados de ácidos grasos saturados o insaturados es preferentemente de 2 a 25 y más preferentemente de 3 a 20. Además, los aniones de ácidos grasos insaturados preferentemente presentan 1 a 4 enlaces insaturados.
El número de átomos de carbono de los aniones anteriormente indicados de ácidos carboxílicos saturados o insaturados es preferentemente de 2 a 6 y más preferentemente de 2 a 4. Los aniones de ácidos carboxílicos insaturados que presentan dos o más átomos de carbono preferentemente presentan un enlace insaturado.
Entre los aniones anteriormente indicados que forman una sal de compuesto (1) junto con el compuesto (1) que funciona como un catión, resultan particularmente preferidos uno o más tipos de aniones seleccionados de entre el grupo que consiste en iones de nitrato, iones de sulfato, iones de carbonato, iones de bicarbonato, iones de halógeno, iones de formato, iones de acetato, iones de citrato, iones de tartrato, iones de oxalato, iones de fumarato, aniones de ácidos grasos saturados o insaturados que presentan 3 a 20 átomos de carbono, aniones de carnitina y derivados de los mismos, aniones de ácido hidroxicítrico y derivados de los mismos, aniones de ácido ascórbico y aniones de fosfato de ascorbilo y derivados de los mismos.
Los cationes que forman una sal de compuesto (1) junto con compuesto (1) que funciona como un anión pueden ser cationes inorgánicos o cationes orgánicos. Además, no existen limitaciones particulares de la valencia de los cationes inorgánicos y cationes orgánicos, y pueden presentar una valencia de 1 o una valencia de 2 o superior.
Entre los ejemplos preferidos de cationes inorgánicos se incluyen iones de sodio, iones de potasio, iones de calcio, iones de magnesio, iones de litio, iones de bario, iones de aluminio, iones de cinc, iones de cobre (incluyendo iones de Cu+ y Cu2+), iones de hierro (incluyendo iones de Fe2+ y Fe3+), iones de manganeso, iones de níquel, iones de estaño (incluyendo iones de Sn2+ y Sn4+) e iones de amonio.
Entre los ejemplos preferidos de cationes orgánicos se incluyen cationes de carnitina y derivados de los mismos.
Entre los cationes anteriormente indicados que forman una sal de compuesto (1) junto con compuesto (1) que funciona como un anión, resultan particularmente preferidos uno o más tipos de cationes seleccionados de entre el grupo que consiste en iones de sodio, iones de potasio, iones de calcio, iones de magnesio, iones de cinc, iones de amonio y cationes de carnitina y derivados de los mismos.
El compuesto (1) y una sal de compuesto (1) de la presente forma de realización pueden existir individualmente o pueden existir en forma de una mezcla de compuesto (1) y una sal de compuesto (1).
Además, el compuesto (1) presenta una pluralidad de estereoisómeros debido a la presencia de átomos asimétricos en una molécula del mismo. Es decir, la totalidad de dichos estereoisómeros está incluida en el compuesto (1) y una sal del mismo de la presente forma de realización (y dichos compuestos pueden abreviarse colectivamente como “compuesto (1) o sal del mismo”). Más específicamente, el compuesto (1) o sal del mismo puede consistir en un a-estereoisómero únicamente o un p-estereoisómero únicamente, o puede consistir en una mezcla de las formas a y p.
El compuesto (1) o sal del mismo de la presente forma de realización presenta una solubilidad en lípidos adecuada como resultado de que por lo menos uno de R1 y R2 en la fórmula general (1) es un grupo acilo que presenta 3 o más átomos de carbono. En consecuencia, el compuesto (1) o sal del mismo demuestra una superior afinidad para la piel y permeabilidad en la piel, y presenta una absorbabilidad más elevada en el cuerpo (absorbabilidad percutánea), que la NMN, derivados de NMN convencionales y sales de los mismos. Además, el compuesto (1) o
sal del mismo de la presente forma de realización resulta fácilmente descompuesto por reacciones enzimáticas biológicas en el cuerpo después de ser absorbido en el mismo, resultando de esta manera en la NMN, que puede esperarse que muestre acción antienvejecimiento. De esta manera, una preparación tópica para la piel o cosmético que contenga el compuesto (1) o sal del mismo, por ejemplo, permite que una cantidad notablemente grande de NMN alcance el tejido de la piel en comparación con el caso de que contenga NMN, derivados de NMN convencionales y sales de los mismos.
Además, a pesar de presentar una solubilidad en lípidos adecuada, el compuesto (1) o sal del mismo presenta una solubilidad en agua adecuada en el caso de que se utilice como material de, por ejemplo, una preparación tópica para la piel, cosmético o aditivo alimentario, como resultado de que por lo menos uno de R1 y R2 en la fórmula general (1) sea un grupo acilo que presenta 30 o menos átomos de carbono. En consecuencia, el compuesto (2) o sal del mismo muestra una superior facilidad de manipulación, puede incorporarse fácilmente en una preparación tópica para la piel, cosmético o aditivo alimentario, y puede utilizarse en preparaciones tópicas para la piel, cosméticos y aditivos alimentarios en diversas formas, tales como una forma acuosa, emulsión, sólido, polvos o comprimido. De acuerdo con lo anterior, el compuesto (1) o sal del mismo resulta útil como material de una preparación tópica para la piel, cosmético o aditivo alimentario.
2. Método para producir derivado de NMN o sal del mismo.
En el método para producir compuesto (1) o sal del mismo de la presente forma de realización, se acila NMN utilizando un agente acilante en un disolvente que contiene 20% en peso o más de un líquido fuertemente ácido con un pKa de 2.0 o inferior.
En la presente forma de realización, la NMN utilizada como materia prima puede consistir en un a-estereoisómero o p-estereoisómero únicamente, o puede consistir en una mezcla de las formas a y p.
En la presente forma de realización, se utiliza un disolvente que contiene 20% en peso o más de un líquido fuertemente ácido con un pKa de 2.0 o inferior. Se utiliza un disolvente que es líquido a 25°C como el líquido fuertemente ácido. Un ácido polivalente, tal como ácido sulfúrico, puede presentar una pluralidad de valores de pKa. En el caso de que el disolvente presente una pluralidad de valores de pKa, se utiliza el valor de pKa más bajo en la presente invención.
A continuación, se proporciona una explicación detallada del pKa.
La constante de disociación ácida, pKa, es un parámetro que indica el grado de disociación de un ácido. En el caso de que la constante de ionización de un ácido se considere que es Ka, se define pKa como -log1üKa. Significa que, a menor valor de pKa, mayor será la fuerza del ácido. La pKa normalmente se mide en agua a 25°C utilizando un método tal como la titulación potenciométrica, la espectroscopía de UV-visible o la espectroscopía de resonancia magnética nuclear.
Sin embargo, la pKa de los ácidos extremadamente fuertes, tales como el ácido clorhídrico y el ácido sulfúrico, no puede medirse con precisión en agua debido a un efecto de nivelación atribuible al disolvente. El efecto de nivelación se refiere a un fenómeno por el que, en el caso de que se intente medir en agua la pKa de un ácido que es más fuerte que el ion oxonio (H3O+, pKa=-1,7), el ácido reacciona por completo con el agua y acaba reflejando la fuerza de ácido del ion oxonio, resultando de esta manera en una nivelación aparente de la fuerza del ácido. De esta manera, a fin de comparar las fuerzas de ácidos extremadamente fuertes, resulta necesario comparar los valores de pKa medidos en disolventes orgánicos, tales como ácido acético, dimetilsulfóxido y acetonitrilo, que presentan una capacidad de donación de protones más elevada que el agua, o comparar los valores determinados con la función de acidez de Hammett. Aunque los valores de pKa, tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico en agua se indican en la literatura, estos son valores estimados basados en resultados obtenidos mediante la medición en un disolvente orgánico que se convirtieron posteriormente en valores en agua.
El líquido fuertemente ácido con una pKa de 2.0 o inferior de la presente forma de realización es un líquido con una pKa de 2.0 o inferior en agua. En la presente forma de realización, un líquido que corresponde a un líquido con una pKa de 2.0 o inferior es aquel para el que el valor medido de pKa en agua es de 2.0 o inferior, aquel para el que la acidez es excesivamente fuerte para la medición en agua, o aquel para el que la pKa en agua se ha determinado que es de 2.0 o inferior mediante la conversión de los resultados de la medición realizada en un disolvente orgánico.
En la presente forma de realización, debido a que la pKa del líquido fuertemente ácido es de 2.0 o inferior, la NMN puede disolverse adecuadamente en el disolvente. En consecuencia, la NMN puede acilarse eficientemente y se obtiene el compuesto (1) con un rendimiento elevado. La pKa del líquido fuertemente ácido es preferentemente de 1.5 o inferior y más preferentemente de 1.0 o inferior.
Entre los ejemplos específicos de líquidos fuertemente ácidos con una pKa de 2.0 o inferior se incluyen ácido trifluoroacético, ácido difluoroacético, ácido dicloroacético, ácido pentafluoropropiónico, ácido heptafluorobutírico,
ácido perfluoropentanoico, ácido perfluorohexanoico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico y ácido trifluorometanosulfónico. Entre ellos, se utiliza preferentemente desde el punto de vista del coste, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico.
Un tipo de líquido fuertemente ácido anteriormente indicado puede utilizarse solo o pueden utilizarse en combinación dos o más tipos de los líquidos fuertemente ácidos. En el caso de que se utilicen dos o más tipos en combinación, la combinación y proporción de los mismos puede seleccionarse convenientemente según el objetivo.
En la presente forma de realización, como disolvente puede utilizarse un disolvente que consiste en una mezcla de un líquido fuertemente ácido y otro disolvente orgánico. No existen limitaciones particulares del otro disolvente mezclado con el líquido fuertemente ácido con la condición de que no reaccione con la NMN y no se descomponga en ácido. Entre los ejemplos específicos de estos otros disolventes orgánicos se incluyen diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tolueno, benceno, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida y acetonitrilo.
La proporción del líquido fuertemente ácido en el disolvente es de 20% en peso a 100% en peso. En el caso de que el contenido del líquido fuertemente ácido en el disolvente sea de 20% en peso o superior, la NMN puede disolverse adecuadamente en el disolvente, permitiendo de esta manera que la NMN se acile eficientemente y permita la producción de compuesto (1) o sal del mismo con un rendimiento elevado. El contenido del líquido fuertemente ácido en el disolvente es preferentemente de 50% en peso a 100% en peso y más preferentemente de 80% en peso a 100% en peso desde el punto de vista de la solubilidad de NMN. En el caso de que el contenido del líquido fuertemente ácido en el disolvente sea de 100% en peso, se utiliza como disolvente el líquido fuertemente ácido per se.
No existen limitaciones particulares de la cantidad de disolvente utilizada respecto a la cantidad de NMN utilizada como material en bruto, y puede seleccionarse convenientemente en consideración de factores tales como la solubilidad de NMN en el disolvente o la facilidad de agitación del líquido de reacción.
En la presente forma de realización, se utiliza como agente acilante un ácido carboxílico que presenta un grupo acilo con 6 a 16 átomos de carbono en el que el grupo hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado, se une al carbono del carbonilo, un haluro del ácido carboxílico anteriormente indicado, o un anhídrido del ácido carboxílico anteriormente indicado. Preferentemente se utiliza un hidrocloruro o bromuro como el agente acilante en el caso de que se utilice un haluro del ácido carboxílico anteriormente indicado.
Entre los agentes acilantes anteriormente indicados, resulta particularmente preferido un cloruro de ácido carboxílico (cloruro de ácido), tal como cloruro de lauroílo (CH3(CH2 )10COCl), cloruro de octanoílo (CH3(CH2 )6COCl) o cloruro de hexanoílo (CH3(CH2 )4COCl), para la utilización como el agente acilante, y a que permite la producción a un rendimiento elevado.
Un tipo de dichos agentes acilantes puede utilizarse solo o pueden utilizarse en combinación dos o más tipos. En el caso de que se utilicen dos o más tipos de agente acilante en combinación, la combinación y proporción de los mismos puede seleccionarse convenientemente según el objetivo.
La cantidad de agente acilante utilizada respecto a la cantidad de NMN utilizada como material en bruto puede ajustarse convenientemente según factores tales como el tipo de producto diana (tipo de agente acilante) o el tipo de disolvente. Los dos grupos hidroxilo presentes en el esqueleto de azúcar (anillo furanosa) de la NMN se encuentran en las posiciones 3' y 2'. En el caso de que la NMN se acile utilizando el método de la presente forma de realización, se produce un compuesto en el que el grupo hidroxilo en la posición 3' del esqueleto de azúcar está acilado, un compuesto en el que el grupo hidroxilo en la posición 2' del esqueleto de azúcar está acilado y un compuesto en el que tanto el grupo hidroxilo en la posición 3' como el situado en la posición 2' están acilados. En la presente forma de realización, la proporción de dichos productos puede alterarse tal como se indica posteriormente, mediante el ajuste de la cantidad de agente acilante utilizada respecto a la cantidad de NMN utilizada.
La reactividad de la reacción de acilación difiere entre el grupo hidroxilo en la posición 2' y el grupo hidroxilo en la posición 3' del esqueleto de azúcar de la NMN. La reactividad de la reacción de acilación es superior para el grupo hidroxilo en la posición 3' que en el grupo hidroxilo en la posición 2'. En consecuencia, en el caso de que la cantidad de agente acilante utilizada sea baja respecto a la cantidad de NMN, se produce fácilmente un producto en el que sólo el grupo hidroxilo en la posición 3' del esqueleto de azúcar (producto en el que R1 representa un grupo acilo y R2 representa un átomo de hidrógeno en la fórmula general (1)). Además, en el caso de que la cantidad de agente acilante utilizada sea elevada respecto a la cantidad de NMN, se produce fácilmente un producto en el que no sólo el grupo hidroxilo en la posición 3', sino asimismo el grupo hidroxilo en la posición 2', del esqueleto de azúcar (producto en el que R1 y R2 representan grupos acilo en la fórmula general (1)). Además, nunca se produce un producto en el que sólo el grupo hidroxilo en la posición 2' del esqueleto del azúcar está acilado (producto en el que R1 representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un grupo acilo en la fórmula química (1)) en la cantidad más elevada con independencia de la cantidad de agente acilante utilizada respecto a la cantidad de NMN.
Más específicamente, en el caso de que se utilice, por ejemplo, un cloruro de ácido como el agente acilante y se utilice ácido trifluoroacético como el disolvente, en el caso de que el cloruro de ácido se utilice en una cantidad igual a 0.5 a 2 veces el número de moles de NMN, se produce en la mayor cantidad un producto en el que sólo el grupo hidroxilo en la posición 3' del esqueleto de azúcar está acilado. Además, en el caso de que el cloruro de ácido se utilice en una cantidad igual a 2.5 veces o más el número de moles de NMN, se produce en la mayor cantidad un producto en el que ambos grupos hidroxilo, en la posición 2' y en la posición 3' del esqueleto de azúcar, están acilados.
Además, pueden introducirse diferentes tipos de grupo acilo para R1 y R2 en el compuesto (1) o sal del mismo mediante la utilización de la diferencia de reactividad de los grupos hidroxilo en las posiciones 2' y 3' del esqueleto de azúcar. Es decir, el grupo hidroxilo en la posición 3' del esqueleto de azúcar se acila en primer lugar utilizando una cantidad baja de agente acilante respecto a la NMN. Después, se añade un tipo diferente de agente acilante para acilar un grupo hidroxilo del esqueleto de azúcar que no ha sido acilado. Como resultado, se produce compuesto (1) o sal del mismo en el que se introducen diferentes tipos de grupos acilo para R1 y R2. En este caso, resulta preferido ajustar convenientemente en primer lugar la cantidad del agente acilante utilizada, mediante monitorización del progreso de la reacción de acilación.
Aunque no existen limitaciones particulares de la temperatura de reacción de la reacción de acilación, preferentemente es de -20°C a 50°C y más preferentemente de 0°C a 30°C. Debido a que la NMN es un compuesto que se descompone fácilmente por calentamiento, la temperatura de la reacción de acilación preferentemente es de 50°C o inferior. Debido a que la reacción de acilación progresa lentamente y el tiempo de reacción resulta excesivamente largo en el caso de que la temperatura de reacción sea excesivamente baja, la temperatura de la reacción de acilación es preferentemente de -2o°C o superior.
Además, aunque no existen limitaciones particulares de la duración de la reacción de acilación, es preferentemente de 0.5 horas a 24 horas y más preferentemente de 0.5 horas a 12 horas.
El compuesto (1) o sal del mismo producido mediante la reacción de acilación puede someterse a postratamiento según un método conocido según resulte necesario tras completar la reacción de acilación, y el compuesto diana (1) o sal del mismo puede extraerse según un método conocido.
Como postratamiento después de la reacción de acilación, puede llevarse a cabo cualquier postratamiento, tal como filtración, lavado, extracción, ajuste del pH, deshidratación o concentración, solo o en forma de una combinación de dos o más tipos de los mismos, en el líquido de reacción obtenido tras completar la reacción de acilación. Además, el compuesto diana (1) o sal del mismo puede extraerse a partir del producto tras el postratamiento mediante un método, tal como concentración, cristalización, reprecipitación o cromatografía de columna.
El compuesto extraído (1) o sal del mismo puede purificarse llevando a cabo una o más rondas de un procedimiento, tal como cristalización, reprecipitación, cromatografía de columna, extracción o agitación y lavado de los cristales con disolvente en caso necesario, por sí solo o mediante la combinación de dos o más tipos de los mismos.
Además, el compuesto (1) o sal del mismo producido mediante la reacción de acilación puede utilizarse sucesivamente en una aplicación diana sin extraerlo después del postratamiento llevado a cabo según resulte necesario en el líquido de reacción resultante tras completar la reacción de acilación.
Además, existen casos en que la totalidad del producto diana obtenido según el método de producción anteriormente indicado se encuentra en la forma de una sal interna en la que se encuentran presentes tanto ácido como base dentro de una molécula del compuesto (1) o sal del mismo, así como casos en los que el ácido y la base no se encuentran presentes dentro de una molécula del compuesto (1) o sal del mismo en la totalidad o en una parte del producto diana. Además, asimismo existen casos en que la totalidad o una parte del producto diana obtenido según el método de producción anteriormente indicado es el compuesto (1) o sal del mismo formado de un anión (o catión) derivado del compuesto (1) y un catión (o anión) derivado de un compuesto diferente del compuesto (1).
Además, puede producirse una sal de compuesto (1) según el método siguiente. Es decir, el compuesto (1) o sal del mismo producido según la reacción de acilación anteriormente indicada se trata con una cantidad en exceso de ácido o base y el compuesto (1) o sal del mismo se hace reaccionar con el ácido o base. La sal resultante de compuesto (1) a continuación puede extraerse utilizando el mismo método que el utilizado para el compuesto (1) o sal del mismo anteriormente indicado.
Además, asimismo puede producirse una sal de compuesto (1) mediante la extracción del compuesto (1) o una sal del mismo producido según el método de producción anteriormente indicado, seguido del tratamiento del compuesto (1) extraído o sal del mismo con una cantidad en exceso de ácido o base y después la reacción del compuesto (1) o sal del mismo con ácido o base. Asimismo en este caso, la sal resultante de compuesto (1) puede extraerse utilizando el mismo método que el utilizado para el compuesto (1) o sal del mismo anteriormente indicado.
La estructura del compuesto (1) o sal del mismo obtenido en la presente forma de realización puede confirmarse mediante un método conocido, tal como la resonancia magnética nuclear (RMN), la espectroscopía de masas (EM), la espectroscopía de infrarrojo (ER) o la espectroscopía de UV-visible (espectroscopía de absorción de UV-VIS).
En el método para producir el compuesto (1) o sal del mismo de la presente forma de realización, se acila la NMN utilizando uno o más tipos de agente acilante seleccionados de entre el grupo que consiste en un ácido carboxílico que presenta 6 a 16 átomos de carbono en el que un grupo hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado, está unido al carbono del carbonilo, un haluro del ácido carboxílico anteriormente indicado y un anhídrido del ácido carboxílico anteriormente indicado, en un disolvente que contiene 20% en peso o más de un líquido fuertemente ácido con una pKa de 2.0 o inferior. En consecuencia, puede producirse el compuesto (1) o sal del mismo de la presente forma de realización, que se descompone fácilmente en NMN en el cuerpo, presenta una solubilidad adecuada en lípidos y presenta una solubilidad adecuada en agua en el caso de que se utilice como un material de una preparación tópica para la piel, cosmético o aditivo alimentario.
En general, en el caso de la acilación de un alcohol, el alcohol en primer lugar se disuelve en un disolvente orgánico, tal como diclorometano, tolueno o N,N-dimetilformamida, y después se hace reaccionar con un cloruro de ácido carboxílico o anhídrido de ácido carboxílico en presencia de una base, tal como trietilamina, piridina, N-metilmorfolina o 4-dimetilaminopiridina.
La NMN utilizada como material en bruto en la presente forma de realización no se disuelve en disolventes orgánicos ordinarios. En consecuencia, la NMN prácticamente no se acila en absoluto bajo las condiciones ordinarias utilizadas en el caso de que se acile un alcohol. Además, la NMN se descompone si se calienta para el fin de disolverlo en un disolvente orgánico.
En contraste, en el método de producción de la presente forma de realización, se utiliza a modo de disolvente, un disolvente que contiene 20% en peso o más de un líquido fuertemente ácido con una pKa de 2.0 o inferior. De esta manera, la NMN puede disolverse en el disolvente sin causar descomposición de la misma, permitiendo de esta manera que la n Mn se acile eficientemente.
3. Preparación tópica para la piel y cosmético
La preparación tópica para la piel de la presente forma de realización contiene el compuesto (1) anteriormente indicado o sal del mismo de la presente forma de realización. Además, el cosmético de la presente forma de realización contiene la preparación tópica para la piel de la presente forma de realización. La preparación tópica para la piel de la presente forma de realización puede utilizarse además como cosmético.
Entre los ejemplos de la preparación tópica para la piel anteriormente indicada y cosmético se incluyen cosméticos para el pelo, tales como champús, champús de base aceite, champús cremosos, champús acondicionadores, champús anticaspa, champús colorantes capilares, champús que contienen acondicionador, acondicionadores del cabello, agentes de tratamiento del cabello, paquetes capilares, espumas capilares, espumas capilares, mousses capilares, aerosoles capilares, nieblas capilares, ceras capilares, geles capilares, fijadores del cabello de base acuosa, lociones fijadoras del cabello, lociones colorantes, tónicos para el cabello, líquidos capilares, pomada, barras de aceite para el cabello, cremas capilares, agentes de tratamiento de secado al aire, agentes de tratamiento de recubrimiento de puntas abiertas, aceites capilares, agentes de ondulación permanente, alisadores capilares, tintes capilares oxidantes, decolorante capilar, agentes de pretratamiento colorante capilar, agentes de postratamiento colorante capilar, agentes de pretratamiento ondulante permanente, agentes de postratamiento ondulante permanente, manicuras capilares o agentes de crecimiento capilar; cosméticos de base, tales como lavados faciales, espumas limpiadoras, polvos limpiadores, polvos de lavado facial, cremas limpiadoras, lociones lácteas limpiadoras, lociones limpiadoras, geles limpiadores, aceites limpiadores, máscaras faciales limpiadoras, lavados de belleza, humectantes, astringentes, lavados limpiadores, lavados de belleza multicapa, líquidos lácteos, lociones emolientes, lociones humectantes, lociones lácteas, lociones nutritivas, lociones lácteas nutritivas, humectantes de la piel, emulsiones humectantes, lociones de masaje, lociones limpiadoras, emulsiones protectoras, bloqueos solares, protectores solares, lociones lácteas protectoras de UV, pantallas solares, lociones de maquillaje, agentes suavizantes corneales, lociones para codos, lociones para las manos, lociones corporales, cremas, cremas emolientes, cremas nutrientes, cremas nutritivas, cremas hidratantes, cremas humectantes, cremas nocturnas, cremas para masaje, cremas limpiadoras, cremas para maquillaje, cremas base, cremas premaquillaje, cremas de pantalla solar, cremas bronceadoras, cremas depilatorias, cremas desodorantes, cremas para el afeitado, cremas suavizantes corneales, geles, geles limpiadores, geles humectantes, jabón, jabones faciales, jabones transparentes, jabones medicinales, jabones líquidos, jabones para el afeitado, jabones faciales sintéticos, paquetes faciales, máscaras faciales, máscaras faciales exfoliantes, paquetes faciales en polvo, paquetes faciales de lavado, paquetes faciales de aceite, máscaras faciales limpiadoras, esencias, esencias humectantes, esencias blanqueadoras, esencias protectoras de UV, esencias de liposomas o lavados de belleza de liposomas; cosméticos de maquillaje, tales como polvos faciales/polvos absorbentes, bases, bases de maquillaje, barras de labios, brillo de labios, colorete, delineadores de ojos, máscara, sombra de ojos, lápices de cejas, agentes colorantes de cejas, esmalte de uñas, quitaesmalte o agentes de tratamiento de uñas; cosméticos de fragancia, tales como colonia, perfumes, parfums, aguas de perfume, aguas de tocador, aguas de colonia, perfumes sólidos, polvos fragantes, jabones fragantes,
lociones corporales o aceites de baño; cosméticos corporales, tales como champús corporales, limpiadores corporales, polvos corporales, lociones desodorantes, polvos desodorantes, aerosoles desodorantes, desodorantes en barra, cosméticos desodorantes, agentes blanqueadores, agentes depilatorios/agentes de eliminación de pelo, aditivos de baño, aerosoles repelentes de insectos o repelentes de insectos, así como pomadas, parches, lociones, linimentos y agentes de recubrimiento líquido.
Entre los ejemplos de formas de las preparaciones tópicas para la piel y cosméticos anteriormente indicados se incluyen emulsiones, tales como emulsiones de aceite-en-agua (O/W), de agua-en-aceite (W/O), W/O/W o O/W/O, polímeros en emulsión, aceites, sólidos, líquidos, sólidos pastosos, barras, aceites esenciales, polvos, gelatinas, geles, pastas, cremas, láminas, películas, nieblas, aerosoles, productos multicapa, espumas y escamas.
Las preparaciones tópicas para la piel y cosméticos anteriormente indicados contienen uno o más tipos de ingredientes esenciales seleccionados de entre el grupo que consiste en compuesto (1) y sales del mismo. De esta manera, la preparación tópica para la piel y cosmético anteriormente indicados pueden contener compuesto (1) pero no contener una sal de compuesto (1); pueden contener una sal de compuesto (1), pero no contener compuesto (1), o pueden contener tanto compuesto (1) como una sal del compuesto (1).
Un tipo de compuesto (1) o dos o más tipos de compuesto (1) pueden estar contenidos en la preparación tópica para la piel y cosmético anteriormente indicados. En el caso de que contenga dos o más tipos de compuesto (1), la combinación y proporciones del mismo pueden seleccionarse convenientemente según el objetivo. De manera similar, un tipo de una sal de compuesto (1) o dos o más tipos de una sal de compuesto (1), pueden estar contenidos en la preparación tópica para la piel y cosmético anteriormente indicados. En el caso de que contengan dos o más tipos de una sal de compuesto (1), la combinación y proporciones de los mismos pueden seleccionarse convenientemente según el objetivo.
Además del compuesto (1) o una sal del mismo, la preparación tópica para la piel y cosmético anteriormente indicados pueden contener además otros ingredientes, tales como ingredientes utilizados ordinariamente en preparaciones tópicas para la piel o cosméticos a una concentración típica, tal como 100 ppm en peso a 90% en peso respecto al peso total de la preparación tópica para la piel o cosmético, según resulte necesario en un intervalo que no perjudique los efectos de la presente invención.
Entre los ejemplos ordinariamente utilizados en preparaciones tópicas para la piel o cosméticos se incluyen ingredientes, tales como materiales en bruto listados en estándares actuales de materiales en bruto o compendios oficiales, y portadores o aditivos farmacéuticamente aceptables como preparaciones tópicas para la piel.
Entre los ejemplos de materiales en bruto listados en los estándares actuales de materiales en bruto o compendios oficiales se incluyen los listados en la 14a edición de la Japanese Pharmacopoeia (Pharmaceutical and Medical Device Regulatory Science Society of Japan, ed., Jiho, Inc., pub., abril de 2001), Japanese Standards of Cosmetic Ingredientes with Commentary, 2a edición (Pharmaceutical and Medical Device Regulatory Science Society of Japan, ed., Yakuji Nippo Ltd., pub., 1984), codex de ingredientes cosméticos japoneses (Ministry of Health, Labour and Welfare, Pharmaceutical Affairs Bureau, Evaluation and Registration Division, supervisor, Yakuji Nippo Ltd., pub., 1993), suplemento al codex de ingredientes cosméticos japoneses (Ministry of Health, Labour and Welfare, Pharmaceutical Affairs Bureau, Evaluation and Registration Division, supervisor, Yakuji Nippo Ltd., pub., 1993), Japaneses Cosmetic Classification Permission Standards (Ministry of Health, Labour and Welfare, Pharmaceutical Affairs Bureau, Evaluation and Registration Division, supervisor, Yakuji Nippo Ltd., pub., 1993), International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook 2002 (novena edición, vol. 1-4, CTFA, pub.) y la Encyclopedia of Cosmetic Ingredients (Nikko Chemicals Co., Ltd., pub., 1991).
Entre los ejemplos de ingredientes farmacéuticamente aceptables de preparaciones tópicas para la piel se incluyen agua y los hidrocarburos, aceites y grasas naturales, ácidos grasos, alcoholes superiores, éteres de alquilglicerilo, ésteres, aceites de silicona, alcoholes polivalentes, alcoholes inferiores monovalentes, azúcares, polímeros, tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos anfotéricos, tensioactivos no iónicos, tensioactivos naturales, absorbedores de UV, polvos, colorantes, aminoácidos, péptidos, vitaminas, agentes similares a vitaminas, conservantes, antioxidantes, agentes quelantes de iones metálicos, humectantes, agentes antiinflamatorios, ajustadores del pH, sales, ácidos orgánicos, agentes blanqueadores, aceites refinados, terpenos y fragancias indicados en los párrafos 0018 a 0050 de la solicitud no examinada de patente japonesa, primera publicación n° 2012-236800.
Un tipo de estos otros ingredientes puede utilizarse solo o pueden utilizarse en combinación dos o más tipos. En el caso de que se utilicen dos o más tipos en combinación, la combinación y proporciones de los mismos pueden seleccionarse convenientemente según el objetivo.
El contenido total del compuesto (1) anteriormente indicado y sales del mismo en la preparación tópica para la piel y cosmético de la presente forma de realización (contenido de ingredientes esenciales) es preferentemente de 0.01% en peso a 20% en peso, más preferentemente de 0.05% en peso a 12% en peso, y particularmente preferentemente 0.1% en peso a 10% en peso. En el caso de que el contenido total de compuesto (1) y sales del mismo sea igual o superior al
valor límite inferior anteriormente indicado, se obtiene fácilmente la acción antienvejecimiento del compuesto (1) y sales del mismo, y se obtiene una eficacia superior como una preparación tópica para la piel o cosmético. Además, en el caso de que el contenido total de compuesto (1) y sales del mismo sea igual o inferior al valor límite superior anteriormente indicado, puede inhibirse la utilización en exceso de dichos ingredientes.
Aunque la dosis de la preparación tópica para la piel de la presente invención no puede definirse uniformemente, ya que difiere según factores tales como los síntomas, peso corporal, edad o sexo del paciente, normalmente la dosis diaria para adultos es preferentemente una cantidad tal que la dosis del principio activo (dosis total de compuesto (1) y sales del mismo) es de 0.4 mg/persona a 400 mg/persona.
Se administra una cantidad prescrita de la preparación tópica para la piel anteriormente indicada una vez al día o dividida entre múltiples administraciones diarias.
Debido a que la preparación tópica para la piel de la presente forma de realización contiene compuesto (1) o una sal del mismo que presenta una elevada absorbabilidad en el cuerpo, la dosis del principio activo (dosis total de compuesto (1) y sales del mismo) puede reducirse en comparación con el caso de que se utilice NMN como el principio activo.
Además, aunque la cantidad utilizada del cosmético de la presente forma de realización no puede definirse uniformemente ya que varía según factores tales como los síntomas, peso corporal, edad o sexo del usuario, normalmente la cantidad de principio activo utilizada (cantidad total utilizada de compuesto (1) y sales del mismo) al día por un adulto es preferentemente de 0.4 mg/persona a 400 mg/persona.
Se utiliza una cantidad prescrita del cosmético anteriormente indicado una vez al día o dividida entre múltiples usos diarios.
Debido a que el cosmético de la presente forma de realización contiene compuesto (1) o una sal de compuesto que presenta una elevada absorbabilidad en el cuerpo, puede reducirse la cantidad de principio activo utilizada (cantidad total utilizada de compuesto (1) y sales del mismo) en comparación con el caso de utilizar NMN como el principio activo.
La preparación tópica para la piel y cosmético anteriormente indicados pueden producirse mediante la incorporación y formulación de compuesto (1) o una sal del mismo y otros ingredientes según resulte necesario.
La preparación tópica para la piel y cosmético anteriormente indicados pueden producirse utilizando el mismo método que el de preparaciones tópicas para la piel y cosméticos conocidos, con la excepción de que se incorpora compuesto (1) o una sal del mismo.
La preparación tópica para la piel y cosmético de la presente forma de realización contiene compuesto (1) o sal del mismo que se descompone fácilmente en MNM en el cuerpo, presenta superiores afinidad para la piel y permeabilidad en la piel y presenta una elevada absorbabilidad en el cuerpo. De esta manera, la preparación tópica para la piel y cosmético de la presente forma de realización puede esperarse que muestre una potente acción antienvejecimiento. La preparación tópica para la piel y cosmético de la presente forma de realización resultan particularmente útiles como un agente de control de sebo, agente de normalización de la renovación de la piel, agente antiinflamatorio, agente antiacné, agente antirrugosidad cutánea, inhibidor de canas, agente tópico de crecimiento del cabello o agente antienvejecimiento. Además, debido a que la preparación tópica para la piel y cosmético de la presente forma de realización contiene compuesto (1) o sal del mismo con adecuada solubilidad en lípidos y en agua, puede prepararse en diversas formas, tales como una forma acuosa, emulsión, sólido, polvos o comprimido.
4. Aditivo alimentario
El aditivo alimentario de la presente forma de realización contiene el compuesto (1) anteriormente indicado o una sal del mismo de la presente forma de realización. El aditivo alimentario de la presente forma de realización contiene uno o más tipos de ingredientes esenciales seleccionados de entre el grupo que consiste en compuesto (1) y sales del mismo de la misma manera que la preparación tópica para la piel y cosmético anteriormente indicados de la presente forma de realización. De esta manera, el aditivo alimentario anteriormente indicado puede contener compuesto (1), pero no contener una sal de compuesto (1), puede contener una sal de compuesto (1) pero no contener compuesto (1), o puede contener tanto compuesto (1) como una sal de compuesto (1).
Puede estar contenido únicamente un tipo de compuesto (1) en el aditivo alimentario o pueden estar contenidos dos o más tipos. En el caso de que contenga dos o más tipos, la combinación y proporciones de los mismos pueden seleccionarse convenientemente según el objetivo. De manera similar, puede estar contenido un tipo de sal de compuesto (1) en el aditivo alimentario anteriormente indicado o pueden estar contenidos dos o más tipos. En el caso de que contenga dos o más tipos, la combinación y proporciones de los mismos pueden seleccionarse convenientemente según el objetivo.
Además del compuesto (1) o una sal del mismo, el aditivo alimentario anteriormente indicado puede contener
además ingredientes arbitrarios conocidos en la técnica según resulte necesario. No existen limitaciones particulares sobre estos ingredientes arbitrarios, y pueden seleccionarse de manera adecuada de acuerdo con el objetivo. Puede utilizarse un tipo de ingrediente arbitrario o pueden utilizarse dos o más tipos en combinación. En caso de utilizar dos o más tipos en combinación, la combinación o las proporciones de la misma pueden seleccionarse de manera adecuada de acuerdo con el objetivo. No existen limitaciones particulares sobre el contenido de ingredientes arbitrarios en el aditivo alimentario anteriormente indicado y pueden ajustarse de manera adecuada de acuerdo con el objetivo.
No existen limitaciones particulares del contenido total de compuesto (1) y sales del mismo (cantidad total de ingredientes esenciales) en el aditivo alimentario anteriormente indicado, y aunque el contenido se ajusta convenientemente según el objetivo, normalmente el contenido es preferentemente de 0.001% en peso a 0.1% en peso.
Aunque la cantidad del aditivo alimentario de la presente forma de realización utilizada no puede definirse uniformemente, ya que la cantidad utilizada varía según el objetivo, normalmente la cantidad utilizada al día por un adulto en una cantidad tal que la cantidad ingerida de ingrediente total (cantidad ingerida total de compuesto (1) y sales del mismo) es de 10 mg/persona a 1000 mg/persona.
El aditivo alimentario anteriormente indicado puede producirse utilizando el mismo método que los aditivos alimentarios conocidos, con la excepción de la incorporación de compuesto (1) o una sal del mismo.
El aditivo alimentario de la presente forma de realización contiene compuesto (1) o sal del mismo que resulta fácilmente descompuesto en NMN en el cuerpo y presenta una elevada absorbabilidad en el mismo. De esta manera, el aditivo alimentario de la presente forma de realización puede esperarse que muestre una potente acción antienvejecimiento. Además, debido a que el aditivo alimentario de la presente forma de realización contiene compuesto (1) o sal del mismo que presenta adecuadas solubilidades en lípidos y agua, puede prepararse en diversas formas, tales como un comprimido, comprimido recubierto, píldora, polvos, gránulos, cápsulas, líquido, suspensión o emulsión de la misma manera que los aditivos alimentarios conocidos.
Ejemplos
A continuación, se proporciona una explicación con mayor detalle de la presente invención mediante ejemplos de la misma. Además, la presente invención no se encuentra limitada a los ejemplos indicados a continuación.
Los reactivos indicados a continuación se utilizaron como materiales en bruto en los ejemplos y ejemplos comparativos indicados a continuación.
p-mononucleótido de nicotinamida (p-NMN): Sigma-Aldrich Co. LLC
Ácido trifluoroacético (TFA): Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
Ácido sulfúrico: Junsei Chemical Co., Ltd.
Cloruro de palmitoílo (PaCl (CH3(CH2)-mCOCI): Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
Cloruro de lauroílo (LauCI (Ch 3(Ch 2)ioCOCI): Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
Cloruro de octanoílo (OctCl (CH3(CH2)6COCl): Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
Cloruro de hexanoílo (HexCl (CH3(CH2)4COCl): Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
Ácido palmítico (PaoH (CH3(CH2)-mCOOH): Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
Anhídrido acético: Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
Piridina (anhidra): Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Hexano: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Acetonitrilo: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
N,N-dimetilformamida (anhidra) (DMF): Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Además, en cada uno de los ejemplos, ejemplos comparativos y ejemplos de síntesis siguientes, se llevó a cabo la cuantificación del compuesto diana en la forma de un derivado de NMN y ácido palmítico mediante el análisis con HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) bajo las condiciones 1 de análisis mediante HPLC indicadas posteriormente, mientras que la cuantificación del material en bruto (p-NMN) se llevó a cabo mediante el análisis por HPLC bajo las condiciones 2 de análisis mediante HPLC indicadas posteriormente.
[Condiciones 1 de análisis mediante HPLC]
Columna: Shodex® sílice 5C84E (Showa Denko K.K.), 4.6 mm D.I. x 250 mm, 2 columnas.
Eluyente: solución acuosa de H3 PO4 y KH2 PO4 (concentración de H3 PO4: 15 mmoles/l; concentración de KH2 PO4: 15 mmoles/l)/acetonitrilo=30/70 (proporción en volumen).
Caudal: 1.2 ml/min.
Temperatura de la columna: 40°C.
Detector: UV (210 nm) e IR (refractómetro diferencial).
Volumen de inyección de muestra: 20 |j I.
[Condiciones 2 de análisis mediante HPLC]
Columna: Shodex® RSpak® (Showa Denko K.K.), 6.0 mm D.I. x 150 mm, 4 columnas.
Eluyente: solución acuosa al 0.02% de H3PO4.
Caudal: 0.8 ml/min.
Temperatura de la columna: 40°C.
Detector: UV (210 nm) e IR (refractómetro diferencial).
Volumen de inyección de muestra: 20 pl.
Además, en cada uno de los ejemplos, ejemplos comparativos y ejemplos de síntesis a continuación, se identificaron las estructuras de los productos mediante medición de RMN. La medición de RMN se llevó a cabo utilizando el Avance III-400 (Bruker Biospin GmbH) mediante la medición de las muestras obtenidas disolviendo aproximadamente 15 mg de la muestra destinada a la medición en diversos disolventes deuterados.
<Producción de compuestos>
[Ejemplo de referencia 1]
Síntesis de 3'-palmitoil-p-NMN en disolvente TFA.
[Fórmula química 3]
El p-mononucleótido de nicotinamida (p-NMN, 0.133 g, 0.40 mmoles) representada mediante la fórmula general (3), anteriormente, se añadió a ácido trifluoroacético (TFA, 5.4 ml, pKa=-0.25), que es un líquido fuertemente ácido, y se disolvió por completo, seguido de la adición de cloruro de palmitoílo (PaCl, 0.110 g, 0.40 mmoles) como agente acilante a temperatura ambiente (23°C) y agitación durante 1 hora. Después, se añadió cloruro de palmitoílo adicional (PaCl, 0.110 g, 0.40 mmoles), seguido de la agitación adicional durante 3.5 horas y la acilación durante un total de 4.5 horas.
Tras completar la reacción de acilación, se muestreó una parte del líquido de reacción resultante, seguido de la cuantificación del producto bajo las condiciones 1 de análisis mediante HPLC y después se cuantificó el material en bruto bajo las condiciones 2 de análisis mediante HPLC a fin de determinar las tasas de conversión y rendimientos respectivos de los compuestos representados mediante las fórmulas generales (3-1) y (3-3), anteriormente. Se muestran los resultados en la tabla 1.
Tras completar la reacción de acilación, el líquido de reacción se sometió a postratamiento en forma de concentración y secado (eliminación de TFA), y tras añadir 20 ml de hexano y 20 ml de acetonitrilo y agitar, el
sólido blanco no disuelto remanente se recuperó mediante filtración (eliminación del ácido palmítico y TFA residual) y se añadieron 10 ml de agua al sólido blanco recuperado y se agitó, seguido de la recuperación del sólido blanco no disuelto remanente, de la misma manera (separación de la NMN). A continuación, el sólido blanco recuperado (producto) se purificó mediante cromatografía de columna combinada (gel de sílice y resina de intercambio iónico) para obtener el compuesto diana, 3'-palmitoil-p-mononucleótido de nicotinamida (3'-palmitoil- p-NMN) representado mediante la fórmula general (3-1) anteriormente indicada, como el componente principal en forma de un sólido blanco (0.061 g, rendimiento aislado: 27%).
La tabla 1 muestra el agente acilante utilizado, la proporción molar de agente acilante a NMN (agente acilante/NMN), el disolvente y el rendimiento de aislamiento del componente principal en el ejemplo 1.
Se confirmó la estructura del compuesto diana llevando a cabo diversas mediciones de RMN (RMN-1H, RMN-13C, DEPT135-13C y 1H-1H-COSY). Además, se confirmó que el compuesto diana no había experimentado epimerización basándose en el desplazamiento químico del protón en la posición 1' del esqueleto del azúcar y se determinó que se había conservado la estructura de la p-NMN.
Los datos de RMN-1H y RMN-13C de la 3'-palmitoil-p-NMN resultante se indican a continuación.
RMN-1H (400 MHz, THF-d8/D2O = 5/1): 8 (ppm) = 9.50 (s,1H), 9.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.37 (dd, J=8.0 and 8.0 Hz, 1H), 6.11 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J=4.0Hz, 1H), 4.78 (dd, J=4.0 y 4.0 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.06-4.31 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.25 (m, 24H), 0.85 (t, J=4.0 Hz, 3H).
RMN-13C (100 MHz, T H F-da^O = 5/1): 8 (ppm) = 173.8, 165.5, 147.3, 143.6, 140.6, 135.5, 129.8, 101.2, 87.7, 77.5, 75.7, 65.4, 34.6, 32.8, 30.1-30.6, 23.5, 14.5.
[Ejemplo 2]
Síntesis de 2',3'-dipalmitoil-p-NMN en disolvente TFA.
[Fórmula química 4]
El p-mononucleótido de nicotinamida (p-NMN, 0.135 g, 0.40 mmoles) representada mediante la fórmula general (3), anteriormente, se añadió a ácido trifluoroacético (TFA, 5.3 ml, pKa=-0.25), que es un líquido fuertemente ácido, y se disolvió por completo, seguido de la adición de cloruro de palmitoílo (PaCl, 0.224 g, 0.81 mmoles) como agente acilante a temperatura ambiente (23°C) y agitación durante 1 hora. Después, se añadió cloruro de palmitoílo adicional (PaCl, 0.220 g, 0.80 mmoles), seguido de la agitación adicional durante 3.5 horas y la acilación durante un total de 4.5 horas.
Tras completar la reacción de acilación, se muestreó una parte del líquido de reacción resultante, seguido de la
determinación de las tasas de conversión y rendimientos respectivos de los compuestos representados por las fórmulas generales (3-1) a (3-3), anteriormente, de la misma manera que en el ejemplo 1. Se muestran los resultados en la tabla 1.
Tras completar la reacción de acilación, el líquido de reacción se sometió a postratamiento en la forma de concentración y secado (eliminación del TFA) y tras la adición de 20 ml de hexano y el lavado 15 veces con acetonitrilo (30 ml) (confirmación de la eliminación del ácido palmítico mediante cuantificación bajo las condiciones 1 de análisis de HPLC), se concentró la capa de hexano, obteniendo un sólido blanco. A continuación, el sólido blanco resultante se purificó mediante cromatografía de columna combinada (gel de sílice y resina de intercambio iónico), obteniendo el compuesto diana, 2',3'-dipalmitoil- p-mononucleótido de nicotinamida (2',3'-dipalmitoil- p-NMN) representado mediante la fórmula general (3-3), anteriormente, como el componente principal en forma de un sólido blanco (0.151 g, rendimiento de aislamiento: 46%).
La tabla 1 muestra el agente acilante utilizado, la proporción molar de agente acilante a NMN (agente acilante/NMN), el disolvente y rendimiento de aislamiento del componente principal en el ejemplo 2.
La estructura del compuesto diana se confirmó llevando a cabo diversas mediciones de RMN (RMN-1H, RMN-13C, DEPT135-13C y 1H-1H-COSY). Además, se confirmó que el compuesto diana no había experimentado epimerización, basándose en el desplazamiento químico del protón en la posición 1' del esqueleto de azúcar y se determinó que se había conservado la estructura de la p-NMN.
Los datos de RMN-1H y RMN-13C de la 2',3'-dipalmitoil- p-NMN se indican a continuación.
RMN-1H (400 MHz, THF-d8, 50°C): 8 (ppm) = 9.61 (s,1H), 9.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=8.0 and 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J=4.0 y 4.0 Hz, 1H), 5.54 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.15-4.37 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 1.30 (m, 48H), 0.89 (t, J=4.0 Hz, 6H).
RMN-13C (100 MHz, THF-da, 50°C): 8 (ppm) = 174.6, 166.3, 148.1, 144.4, 141.4, 136.3, 130.6, 99.3, 88.5, 77.7, 71.5, 65.6, 34.6, 33.0, 30.3-30.9, 23.7, 14.7.
[Tabla 1]
Tal como se muestra en la tabla 1, en el ejemplo 1, en el que la cantidad de cloruro de palmitoílo utilizada como agente acilante era 2 veces el número de moles de NMN, se obtuvo 3'-palmitoil-p-NMN como el producto principal.
Además, en el ejemplo 2, en el que la cantidad de cloruro de palmitoílo utilizada como agente acilante era 4 veces el número de moles de NMN, se obtuvo 2',3'-dipalmitoil-p-NMN como el producto principal.
Tal como se muestra en la tabla 1, la proporción de producción entre un compuesto en el que el grupo hidroxilo en la posición 3' del esqueleto de azúcar está acilado (forma 3'-acilada), un compuesto en que el grupo hidroxilo en la posición 2' del esqueleto de azúcar está acilado (forma 2'-acilada) y un compuesto en el que los grupos hidroxilo en las posiciones 3' y 2' del esqueleto de azúcar están acilados (forma 2',3'-diacilada), pudo alterarse mediante el ajuste de la cantidad de cloruro de palmitoílo utilizada como reactivo acilante.
[Ejemplos 3, 5 y 7]
Se llevaron a cabo las reacciones de acilación de la misma manera que en el ejemplo 1, con la excepción de que utilizaron los agentes acilantes mostrados en la tabla 1 seguido de la determinación de las tasas de conversión y
rendimientos de producto de la misma manera que en el ejemplo 1. Se muestran los resultados en la tabla 1. Además, los líquidos de reacción obtenidos tras completar la reacción de acilación se sometieron a postratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, y el producto posterior al postratamiento se purificó mediante cromatografía de columna combinada (gel de sílice y resina de intercambio iónico), obteniendo los compuestos diana en la forma de los componentes principales mostrados en la tabla 1 como sólidos blancos.
La tabla 1 muestra el agente acilante utilizado, la proporción molar de agente acilante a NMN (agente acilante/NMN), el disolvente y el rendimiento de aislamiento del componente principal en los ejemplos 3, 5 y 7. Las estructuras de los compuestos diana en los ejemplos 3, 5 y 7 se confirmaron de la misma manera que en el ejemplo 1. Los datos de r MN-1H y RMN-13C se indican a continuación.
(Ejemplo de referencia 3) 3'-lauroil-p-NMN
RMN-1H (400 MHz, THF-d8/D2O = 5/1): 8 (ppm) = 9.50 (s,1H), 9.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=8.0 y 8.0 Hz, 1H), 6.11 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J=4.0Hz, 1H), 4.78 (dd, J=4.0 y 4.0 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.04-4.32 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.27 (m, 16H), 0.85 (t, J=4.0 Hz, 3H).
RMN-13C (100 MHz, T H F-da^O = 5/1): 8 (ppm) = 173.8, 165.5, 147.3, 143.6, 140.6, 135.5, 129.8, 101.2, 87.8, 77.5, 75.7, 65.4, 34.6, 32.8, 30.0-30.6, 23.6, 14.5.
(Ejemplo de referencia 5) 3'-octanoil-p-NMN
RMN-1H (400 MHz, TH F-da^O = 5/1): 8 (ppm) = 9.50 (s,1H), 9.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=8.0 y 8.0 Hz, 1H), 6.11 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J=4.0Hz, 1H), 4.78 (dd, J=4.0 y 4.0 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.06- 4.33 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.27 (m, 8H), 0.86 (t, J=4.0 Hz, 3H).
RMN-13C (100 MHz, T H F-da^O = 5/1): 8 (ppm) = 173.8, 165.5, 147.3, 143.5, 140.6, 135.5, 129.8, 101.2, 87.7, 77.5, 75.7, 65.4, 34.5, 32.8, 30.2-30.6, 23.6, 14.6.
(Ejemplo de referencia 7) 3'-hexanoil-p-NMN
RMN-1H (400 MHz, TH F-da^O = 5/1): 8 (ppm) = 9.50 (s,1H), 9.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=8.0 y 8.0 Hz, 1H), 6.11 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J=4.0Hz, 1H), 4.78 (dd, J=4.0 y 4.0 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.06- 4.30 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.27 (m, 4H), 0.86 (t, J=4.0 Hz, 3H).
RMN-13C (100 MHz, THF-d8/D2O = 5/1): 8 (ppm) = 173.8, 165.7, 147.3, 143.6, 140.6, 135.5, 129.8, 101.2, 87.7, 77.5, 75.7, 65.4, 34.6, 32.9, 30.3-30.5, 23.5, 14.6.
[Ejemplos 4, 6 y 8]
Las reacciones de acilación se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo 2, con la excepción de que se utilizaron los agentes acilantes mostrados en la tabla 1, seguido de la determinación de las tasas de conversión y rendimientos de producción de la misma manera que en el ejemplo 2. Se muestran los resultados en la tabla 1. Además, los líquidos de reacción obtenidos tras completar la reacción de acilación se sometieron a postratamiento de la misma manera que en el ejemplo 2, y el producto después del postratamiento se purificó mediante cromatografía de columna combinada (gel de sílice y resina de intercambio iónico), obteniendo los compuestos diana en forma de los componentes principales mostrados en la tabla 1 como sólidos blancos.
La tabla 1 muestra el agente acilante utilizado, la proporción molar de agente acilante a NMN (agente acilante/NMN), el disolvente y el rendimiento de aislamiento del componente principal en los ejemplos 4, 6 y 8. Las estructuras de los compuestos diana en los ejemplos 4, 6 y 8 se confirmaron de la misma manera que en el ejemplo 1. Los datos de RMN-1H y RMN-13C se indican a continuación.
(Ejemplo 4) 2',3'-dilauroil-p-NMN
RMN-1H (400 MHz, THF-d8, 50°C) : 8 (ppm) = 9.61 (s,1H), 9.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=8.0 and 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J=4.0 y 4.0 Hz, 1H), 5.54 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.15-4.37 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.61 (m, 4H), 1.32(m, 32H), 0.88 (t, J=4.0 Hz, 6H).
RMN-13C (100 MHz, THF-d8, 50°C): 8 (ppm) = 174.6, 166.3, 148.1, 144.4, 141.4, 136.3, 130.6, 99.3, 88.5, 77.7, 71.5, 65.6, 34.6, 33.0, 30.2-30.9, 23.8, 14.9.
(Ejemplo 6) 2',3'-dioctanoil-p-NMN
RMN-1H (400 MHz, THF-d8, 50°C) : 8 (ppm) = 9.61 (s,1H), 9.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=8.0 and 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J=4.0 and 4.0 Hz, 1H), 5.54 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.15-4.37 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.61 (m, 4H), 1.31 (m, 16H), 0.90 (t, J=4.0 Hz, 6H).
RMN-13C (100 MHz, THF-da, 50°C): 8 (ppm) = 174.6, 166.3, 148.1, 144.4, 141.4, 136.3, 130.6, 99.3, 88.5, 77.7, 71.5, 65.6, 34.6, 33.0, 30.5-30.9, 23.9, 14.8.
(Ejemplo 8) 2',3'-dihexanoil-p-NMN
RMN-1H (400 MHz, THF-da, 50°C) : 8 (ppm) = 9.61 (s,1H), 9.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=8.0 y 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J=4.0 and 4.0 Hz, 1H), 5.54 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.15-4.37 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.32 (m, 8H), 0.88 (t, J=4.0 Hz, 6H).
RMN-13C (100 MHz, THF-d8, 50°C): 8 (ppm) = 174.6, 166.3, 148.1, 144.4, 141.4, 136.3, 130.6, 99.3, 88.5, 77.7, 71.5, 65.6, 34.6, 33.0, 30.3-30.7, 23.6, 14.6.
Tal como se muestra en la tabla 1, en el caso de que se utilice un cloruro de ácido carboxílico como el agente acilante, la forma 3'-acilada de NMN se obtiene en forma de producto principal (componente principal) en los ejemplos 3, 5 y 7, en los que la cantidad de agente acilante es 2 veces el número de moles de n Mn .
Además, en los ejemplos 4, 6 y 8, en los que la cantidad de cloruro de ácido carboxílico era 4 veces el número de moles de NMN, se obtuvo la forma 2',3'-diacilada de NMN como el producto principal.
Tal como se muestra en la tabla 1, la proporción de producción de forma 3'-acilada, forma 2'-acilada y forma 2',3'-diacilada puede alterarse mediante el ajuste de la cantidad de cloruro de ácido carboxílico utilizada como reactivo acilante.
[Ejemplo de referencia 9] Síntesis de 3'-palmitoN-p-NMN en disolvente de ácido sulfúrico
Se añadió p-mononucleótido de nicotinamida (p-NMN, 0.133 g, 0.40 mmoles) a ácido sulfúrico (H2SO4, 8.0 ml, no pudo medirse la pKa en agua debido a que el ácido era excesivamente ácido), que es un líquido fuertemente ácido, y se disolvió por completo en el mismo, seguido de la adición de ácido palmítico (PaOH, 0.410 g, 1.60 mmoles) como agente acilante, agitando durante 12 horas y permitiendo que se produjese la acilación.
Tras completarse la reacción de acilación, se muestreó una parte del líquido de reacción, seguido de la cuantificación del producto bajo las condiciones 1 de análisis mediante HPLC, cuantificando seguidamente el material en bruto bajo las condiciones 2 de análisis mediante HPLC a fin de determinar la tasa de conversión y el rendimiento de producto. Se muestran los resultados en la tabla 1.
La tabla 1 indica el agente acilante utilizado, la proporción molar de agente acilante a NMN (agente acilante/NMN) y el disolvente en el ejemplo 9.
Además, la estructura del producto del ejemplo 9 se confirmó llevando a cabo mediciones de RMN-1H y RMN-13C. Como resultado, se observó que el componente principal era 3'-palmitoil-p-NMN.
Tal como se muestra en la tabla 1, se obtuvo 3'-palmitoil-p-NMN como el producto principal, mediante la utilización de ácido sulfúrico como el líquido fuertemente ácido, utilizando ácido palmítico como el agente acilante, y acilando NMN en la proporción molar de agente acilante a NMN mostrada en la tabla 1.
[Ejemplo comparativo 1]
Palmitoilación en disolvente DMF.
Se suspendió p-mononucleótido de nicotinamida (p-NMN, 0.050 g, 0.15 mmoles) en N,N-dimetilformamida (DMF, 3.0 ml) seguido de la adición de piridina (0.144 g, 1.83 mmoles), añadiendo inmediatamente cloruro de palmitoílo (PaCl, 0.085 g, 0.31 mmoles) a 60°C y agitando durante 3 horas. Después, se añadió cloruro de palmitoílo adicional (PaCl, 0.165 g, 0.60 mmoles), seguido de la agitación adicional durante 3 horas y la reacción durante un total de 6 horas.
Tras completar la reacción, se muestreó una parte del líquido de reacción, seguido de la cuantificación del producto bajo las condiciones 1 de análisis mediante HPLC y la cuantificación del material en bruto bajo las condiciones 2 de análisis mediante HPLC, determinando la tasa de conversión y el rendimiento de producto. Se muestran los resultados en la tabla 1.
Además, tras completar la reacción, se vertió el líquido de reacción resultante en una cantidad en exceso de agua y el sólido blanco precipitado se separó mediante filtración (eliminación del ácido palmítico). El filtrado se concentró y secó al vacío, seguido de la recuperación del sólido marrón remanente.
Se confirmó la estructura del producto llevando a cabo mediciones de RMN-1H y RMN-13C. Como resultado, se observó que el componente principal era amida de ácido nicotínico, un producto de descomposición de la NMN.
Tal como se muestra en la tabla 1, no se obtuvieron formas aciladas de NMN en el caos de la utilización de N,N-dimetilformamida como el disolvente.
[Ejemplo de síntesis 1]
Síntesis de 2',3'-diacetil-p-NMN utilizando anhídrido acético
Un líquido mixto de anhídrido acético (8.68 g, 85.0 mmoles) como agente acilante y piridina (7.84 g, 99.1 mmoles) se enfrió a 0°C, seguido de la adición al mismo de una solución acuosa (0.8 ml) en la que se disolvió pmononucleótido de nicotinamida (p-NMN, 0.254 g, 0.76 mmoles). La mezcla se agitó durante 3 horas a 0°C, monitorizando simultáneamente la reacción mediante HPLC.
Tras la reacción, se concentró el disolvente mediante la adición de 10 ml de agua, repitiendo el procedimiento de concentración y eliminando el anhídrido acético y piridina residuales. Tras disolver el residuo resultante en metanol (2.0 ml), se vertió en éter dietílico helado (40 ml) y el sólido que precipitó se recuperó mediante filtración. Tras suspender nuevamente y lavar el sólido recuperado en éter dietílico, la suspensión se secó al vacío, obteniendo el compuesto diana: 2',3'-diacetil-p-mononucleótido de nicotinamida (2',3'-diacetil-p-NMN), como el componente principal a un rendimiento de aislamiento de 65%. Se identificó la estructura del producto mediante medición de RMN-1H y RMN-13C.
<Ensayo de permeabilidad en la piel>
Cada una de las sustancias de ensayo que consistían en los compuestos obtenidos en los ejemplos 1 a 8 y el ejemplo de síntesis 1 y p-mononucleótido de nicotinamida como ejemplo comparativo 2 se disolvió en solución de PBS de Dulbecco (-) y, tras ajustar el pH de la solución resultante a 7.4 utilizando solución acuosa de hidróxido sódico y/o ácido clorhídrico, las soluciones resultantes se utilizaron como soluciones de muestra con una concentración de 0.2% en peso.
Un modelo tridimensional de piel humana en cultivo (EPI-606X, Kurabo Industries Ltd., superficie: 3.8 cm2) se introdujo en una placa de 6 pocillos que contenía solución de PBS (1 ml) de manera que la parte inferior del mismo se encontrase sumergida. A continuación, el modelo de piel humana se dejó en reposo sin perturbaciones durante 30 minutos en un incubador bajo las condiciones de 37°C y una concentración de dióxido de carbono de 5%. A continuación, la solución de PBS en los pocillos inferiores del modelo de piel se sustituyó por solución de HBSS(-) (solución de Hank, 1 ml) (denominada “líquido receptor”) y la solución de muestra (700 pl) obtenida anteriormente se administró sobre el modelo de piel. A continuación, el modelo de piel se dejó en reposo sin perturbaciones durante 24 horas en un incubador bajo las condiciones de 37°C y una concentración de dióxido de carbono de 5%.
Tras dejar en reposo sin perturbaciones durante 24 horas, la solución de muestra sobre el modelo de piel se retiró utilizando una pipeta, seguido de la extracción del modelo de piel de los pocillos y el lavado con solución de PBS(-). A continuación, se recortó una sección del modelo de piel y se introdujo en un tubo de 2 ml. Se añadió metanol (1 ml) y perlas de acero inoxidable (Tomy Co., Ltd., diámetro: 5.5 mm) al tubo, seguido de la trituración de la sección utilizando un homogeneizador Multi-Beads Shocker (Yasui Kikai Corp.) bajo las condiciones de 10 segundos a 2000 rpm durante 10 ciclos.
Tras la trituración, la solución resultante se transfirió a un tubo de Eppendorf de 2 ml y se centrifugó durante 5 minutos a 12000 rpm, seguido de la filtración del sobrenadante con un filtro (diámetro de poro: 0.22 pm), obteniendo un extracto de modelo de piel.
A continuación, se cuantificaron las cantidades de sustancia de ensayo en el extracto de modelo de piel y líquido receptor para cada sustancia de ensayo bajo las condiciones 1 de análisis mediante HPCL anteriormente indicadas. Se calculó la cantidad total de sustancia de ensayo absorbida por el modelo de piel en cada pocillo a partir del valor cuantificado de sustancia de ensayo en el extracto de modelo de piel. Además, se utilizó el valor cuantificado de sustancia de ensayo en el líquido receptor como la cantidad de sustancia de ensayo que había permeado el modelo de piel. A continuación, se calculó el valor total A (pg) de la cantidad total de sustancia de ensayo absorbida por el modelo de piel y la cantidad de sustancia de ensayo que había permeado el modelo de piel.
La tasa de permeación (%) mediante el modelo de piel para cada sustancia de ensayo administrada en el modelo de piel se calculó según la ecuación (i), posteriormente. Además, el ensayo de permeabilidad de la piel
anteriormente indicado se llevó a cabo tres veces para cada sustancia de ensayo, seguido del cálculo de cada tasa de permeación (%). Los resultados se muestran en la tabla 2. Además, la tabla 2 muestra los componentes principales de los compuestos obtenidos en los ejemplos 1 a 8 y el ejemplo de síntesis 1. Además, el valor mostrado delante del símbolo (±) en la columna titulada “Tasa de permeación (%)” indica el valor medio de los tres resultados, mientras que el número después del símbolo (±) indica el intervalo de variación de los tres resultados.
Tasa de permeación (%) = (A/1400 (cantidad de sustancia de ensayo
administrada en el modelo de piel) (|jg)) x 100 (i)
[Tabla 2]
Tal como se muestra en la tabla 2, los compuestos obtenidos en los ejemplos 1 a 8 en forma de derivados acilados de p-NMN mostraban tasas de permeación más elevadas en comparación con la p-NMN no acilada del ejemplo comparativo 2.
Entre los ejemplos 1 a 8, las tasas de permeación eran particularmente elevadas para los ejemplos 1 y 2 (número de átomos de carbono: 16) y los ejemplos 3 y 4 (número de átomos de carbono: 12), que presentan un gran número de átomos de carbono en el grupo acilo del esqueleto de azúcar de NMN.
En contraste, debido a que el compuesto obtenido en el ejemplo de síntesis 1 en forma de un derivado acilado de p-NMN presenta un número pequeño de carbonos (número de átomos de carbono: 2) en los grupos acilo en las posiciones 3' y 2' del esqueleto de azúcar de NMN, la tasa de permeación del mismo es igual a la de p-NMN no acilado del ejemplo comparativo 2.
De esta manera, los compuestos según la presente invención mostraron tasas de permeación notablemente altas entre los derivados de p-NMN y se indicó que eran extremadamente superiores como principios activos de preparaciones tópicas para la piel.
<Ensayo de solubilidad en agua>
Se sometió a ensayo cada una de las sustancias de ensayo que consistían en los compuestos obtenidos en los ejemplos 1 a 8 y en el ejemplo de síntesis 1 y p-mononucleótido de nicotinamida como ejemplo comparativo 2, para solubilidad en agua según el procedimiento indicado a continuación.
Se añadieron alícuotas de 1 g, 0.1 g y 0.01 g de cada sustancia de ensayo a viales de vidrio de 100 ml. Se añadieron 100 ml de agua purificada a los mismos, seguido de agitación vigorosa, dejando en reposo sin perturbaciones, y se evaluó visualmente el estado de la solución 16 horas después según los criterios indicados posteriormente. Se muestran los resultados en la tabla 3. Además, los componentes principales de los compuestos obtenidos en los ejemplos 1 a 8 y en el ejemplo de síntesis 1 se muestran en la tabla 3.
[Criterios]
A: transparente
B: turbia aunque sin precipitación
C: turbia con precipitación
[Tabla 3]
Tal como se muestra en la tabla 3, la totalidad de los compuestos de los ejemplos 1 a 8 en forma de derivados de p-NMN acilado se evaluó como “A” en el caso de que se evaluasen 0.01 g/100 ml, y se confirmó que presentaban una solubilidad en agua adecuada.
Entre los ejemplos 1 a 8, los ejemplos 3 y 4 (número de átomos de carbono: 12), los ejemplos 5 y 6 (número de átomos de carbono: 8) y los ejemplos 7 y 8 (número de átomos de carbono: 6), que presentan un número pequeño de átomos de carbono en el grupo acilo en el esqueleto de azúcar de la NMN, se evaluaron todos como “A” en el caso de 1 g/100 ml, 0.1 g/100 ml y 0.01 g/100 ml, y mostraron una solubilidad en agua elevada.
[Ejemplo 10]
Preparación de hidrocloruro de 2',3'-dipalmitoil-p-NMN
El 2',3'-dipalmitoil-p-mononucleótido de nicotinamida producido en el ejemplo 2 se sometió a un tratamiento de presión reducida para eliminar adecuadamente cualquier humedad. Tras eliminar la humedad, se añadieron 3 ml de cloruro de hidrógeno (4 moles/l, solución de 1,4-dioxano, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) bajo una atmósfera de nitrógeno para disolver el 2',3'-dipalmitoil- p-mononucleótido de nicotinamida (0.05 g, 0.062 mmoles), seguido de agitación durante 10 minutos. Tras agitar, la solución se concentró bajo presión reducida para eliminar mediante destilación el exceso de cloruro de hidrógeno (4 moles/l, solución en 1,4-dioxano). Tras la destilación, el residuo se secó al vacío para obtener el compuesto diana: hidrocloruro de 2',3'-dipalmitoil- p-NMN, en forma de un sólido blanco (0.052 g, 0.062 mmoles).
La concentración de iones de cloro en el hidrocloruro de 2',3'-dipalmitoil- p-NMN resultante se cuantificó mediante cromatografía iónica bajo las condiciones indicadas posteriormente. Como resultado, el derivado de NMN que actuaba como catión y el anión (Cl-) derivado del cloruro de hidrógeno se confirmó que se habían formado en forma de una sal en una proporción molar de aproximadamente 1:1.
(Condiciones de análisis mediante cromatografía iónica)
Columna: Dionex Ion Pack AS12A (nombre comercial, Dionex Corp.).
Eluyente: solución acuosa de carbonato sódico 2.7 mM/solución acuosa de bicarbonato sódico 0.3 mM. Caudal: 1.2 ml/min.
Temperatura de la columna: 40°C.
Detector: conductímetro.
[Ejemplo 11]
Preparación de sal sódica de 2',3'-dipalmitoil- p-NMN
El 2',3'-dipalmitoil- p-mononucleótido de nicotinamida producido en el ejemplo 2 se sometió a tratamiento de presión reducida para eliminar adecuadamente cualquier humedad. Tras eliminar la humedad, se añadieron 3 ml de metanol al 2',3'-dipalmitoil- p-mononucleótido de nicotinamida (0.050 g, 0.062 mmoles) seguido de la adición de 0.01 moles/l de solución acuosa de hidróxido sódico (0.062 mmoles, 6.2 ml, Junsei Chemical Co., Ltd.), agitando simultáneamente a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 10 minutos. Seguidamente, la solución se concentró y se secó a temperatura ambiente, obteniendo el compuesto diana: sal sódica de 2',3'-dipalmitoil- p-NMN, en forma de un sólido blanco (0.052 g, 0.062 mmoles).
La concentración de iones de sodio en la sal sódica de 2',3'-dipalmitoil- p-NMN resultante se cuantificó mediante
cromatografía iónica bajo las condiciones indicadas posteriormente. Como resultado, el derivado de NMN que actuaba como un anión y el catión (Na+) derivado del hidróxido sódico se confirmó que se habían formado una sal en una proporción molar de aproximadamente 1:1.
(Condiciones del análisis mediante cromatografía iónica)
Columna: Dionex Ion Pack CS12A (nombre comercial, Dionex Corp.).
Eluyente: solución acuosa de metanosulfonato 20 mM.
Caudal: 1.0 ml/min.
Temperatura de la columna: 40°C.
Detector: conductímetro.
Se llevaron a cabo ensayos de permeabilidad en la piel y de solubilidad en agua de la misma manera que en el ejemplo 1, utilizando la sal sódica de 2',3'-dipalmitoil- p-NMN obtenida en el ejemplo 11 como la sustancia de ensayo. Los resultados del ensayo de permeabilidad en la piel se muestran en la tabla 2. Además, los resultados del ensayo de solubilidad en agua se muestran en la tabla 3.
Tal como se muestra en la tabla 2, el compuesto obtenido en el ejemplo 11 (sal de derivado acilado de p-NMN) mostró una tasa de permeación elevada en comparación con la p-NMN no acilada del ejemplo comparativo 2. Además, tal como se muestra en la tabla 3, el compuesto obtenido en el ejemplo 11 se evaluó como “A” en el caso de 0.01 g/100 ml y se confirmó que presentaba una solubilidad en agua adecuada.
Claims (8)
1. Derivado de mononucleótido de nicotinamida, o sal del mismo, que es un compuesto representado mediante la fórmula general (1):
[Fórmula química 1]
d )
en el que R1 y R2, respectiva e independientemente representan un grupo acilo que presenta 6 a 16 átomos de carbono, el grupo hidrocarburo unido al carbono de carbonilo del grupo acilo es un grupo hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado.
2. Derivado de mononucleótido de nicotinamida, o sal del mismo, según la reivindicación 1, en el que la sal del compuesto de fórmula general (1) es una sal formada con uno o más tipos de aniones seleccionados de entre el grupo que consiste en: iones de nitrato, iones de sulfato, iones de carbonato, iones de bicarbonato, iones de halógeno, iones de formato, iones de acetato, iones de citrato, iones de tartrato, iones de oxalato, iones de fumarato, aniones de ácidos grasos saturados o insaturados que presentan 3 a 20 átomos de carbono, aniones de carnitina y derivados de los mismos, aniones de ácido hidroxicítrico y derivados de los mismos, aniones de ácido ascórbico y aniones de fosfato de ascorbilo y derivados de los mismos.
3. Derivado de mononucleótido de nicotinamida, o sal del mismo, según la reivindicación 1, en el que la sal del compuesto de fórmula general (1) es una sal formada con uno o más tipos de cationes seleccionados de entre el grupo que consiste en: iones de sodio, iones de potasio, iones de calcio, iones de magnesio, iones de cinc, iones de amonio y cationes de carnitina y derivados de los mismos.
4. Método para producir el derivado de mononucleótido de nicotinamida, o sal del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende: acilar mononucleótido de nicotinamida utilizando uno o más tipos de agentes acilantes seleccionados de entre el grupo que consiste en:
ácidos carboxílicos que presentan un grupo acilo que presenta 6 a 16 átomos de carbono, en el que un grupo hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado, está unido a un carbono de carbonilo; un haluro del ácido carboxílico y un anhídrido del ácido carboxílico, en un disolvente que contiene 20% en peso o más de un líquido fuertemente ácido con un pKa de 2.0 o inferior.
5. Método para producir el derivado de mononucleótido de nicotinamida, o sal del mismo, según la reivindicación 4, en el que el líquido fuertemente ácido es ácido trifluoroacético o ácido sulfúrico.
6. Preparación tópica para la piel que comprende el derivado de mononucleótido de nicotinamida, o una sal del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
7. Cosmético que comprende la preparación tópica para la piel según la reivindicación 6.
8. Aditivo alimentario que comprende el derivado de mononucleótido de nicotinamida, o una sal del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015249020 | 2015-12-21 | ||
| PCT/JP2016/083942 WO2017110317A1 (ja) | 2015-12-21 | 2016-11-16 | ニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体、その塩、その製造方法、皮膚外用剤、化粧料、食品添加剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2812456T3 true ES2812456T3 (es) | 2021-03-17 |
Family
ID=59089343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16878213T Active ES2812456T3 (es) | 2015-12-21 | 2016-11-16 | Derivado de mononucleótido de nicotinamida y sal del mismo, método para producir el mismo, agente tópico, cosmético y aditivo alimentario |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10654882B2 (es) |
| EP (2) | EP3636654A1 (es) |
| JP (1) | JP6803854B2 (es) |
| CN (1) | CN108368146B (es) |
| ES (1) | ES2812456T3 (es) |
| WO (1) | WO2017110317A1 (es) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6352825B2 (ja) * | 2015-01-23 | 2018-07-04 | 株式会社ベスビオ | 化粧料 |
| EP3331894B1 (en) | 2015-08-05 | 2021-02-17 | Metro International Biotech, LLC | Nicotinamide mononucleotide derivatives and their uses |
| GB2542881B (en) | 2015-10-02 | 2020-01-01 | Carr Andrew | Crystal forms of ß-nicotinamide mononucleotide |
| EP3682746A4 (en) * | 2017-09-14 | 2021-03-10 | Megumi Tanaka | AGING PROTECTION AGENTS AND AGING PROTECTION PROCEDURES |
| CN111225657A (zh) * | 2017-10-16 | 2020-06-02 | 田中惠 | 一种含有烟酰胺单核苷酸的化妆品组合物 |
| US11180521B2 (en) | 2018-01-30 | 2021-11-23 | Metro International Biotech, Llc | Nicotinamide riboside analogs, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| JP2021524863A (ja) * | 2018-05-15 | 2021-09-16 | ジャンプスタート ファーティリティ ピーティーワイ リミテッド | 抗加齢剤としてのニコチン酸モノヌクレオチドの無機塩 |
| EP3794011A1 (en) * | 2018-05-15 | 2021-03-24 | Jumpstart Fertility Pty Ltd | Amino acid salts of nicotinic acid mononucleotide and nicotinamide mononucleotide as anti-ageing agents |
| US10618927B1 (en) | 2019-03-22 | 2020-04-14 | Metro International Biotech, Llc | Compositions and methods for modulation of nicotinamide adenine dinucleotide |
| US11939348B2 (en) | 2019-03-22 | 2024-03-26 | Metro International Biotech, Llc | Compositions comprising a phosphorus derivative of nicotinamide riboside and methods for modulation of nicotinamide adenine dinucleotide |
| CN112823778A (zh) * | 2019-11-21 | 2021-05-21 | 百瑞全球有限公司 | 毛发护理组合物及其制备方法 |
| CN110974781A (zh) * | 2020-01-02 | 2020-04-10 | 崔立峰 | 一种用于皮肤创面修复的凝胶 |
| FR3110410A1 (fr) * | 2020-05-20 | 2021-11-26 | Nuvamid Sa | Compositions cosmétiques anti-âge comprenant de la NMN |
| US20230210746A1 (en) * | 2020-05-20 | 2023-07-06 | Nuvamid Sa | Anti-aging cosmetic compositions comprising nmn |
| IL308577A (en) | 2021-05-27 | 2024-01-01 | Metro Int Biotech Llc | Crystalline solids of nicotinic acid mononucleotides and their esters and methods for their preparation and use |
| CN114577936A (zh) * | 2022-03-03 | 2022-06-03 | 中科谱研（北京）科技有限公司 | 一种胶囊中β-烟酰胺单核苷酸的分离检测方法 |
| CN114652850B (zh) * | 2022-03-31 | 2023-12-29 | 深圳深创生物药业有限公司 | 一种具有抗衰老作用的多肽偶联nmn化合物及其应用 |
| CN114748379B (zh) * | 2022-05-05 | 2023-10-24 | 有货(北京)信息技术有限公司 | 一种含有nmn的纯结晶型氨基酸洁面膏及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3570441D1 (en) | 1985-01-24 | 1989-06-29 | Neopharmed Spa | Acylated derivatives of cytidine-diphosphate-choline, process for their preparation and their therapeutic use |
| EP1384708A1 (en) * | 2002-07-26 | 2004-01-28 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Process for the manufacture of form I of nolomirole hydrochloride |
| EP1713758A4 (en) * | 2004-02-06 | 2008-02-13 | Smithkline Beecham Corp | CALCILYTIC COMPOUNDS |
| WO2006033476A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-30 | Showa Denko K.K. | Hydroxycitric acid derivatives and skin external preparations containing the same |
| JP2007254393A (ja) | 2006-03-23 | 2007-10-04 | Showa Denko Kk | 皮膚外用剤 |
| MX2016016071A (es) * | 2014-06-06 | 2017-07-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd | Analogos de ribosido de nicotinamida y composiciones farmaceuticas y usos de los mismos. |
| WO2016117465A1 (ja) * | 2015-01-19 | 2016-07-28 | 昭和電工株式会社 | 化合物、化合物の塩、皮膚外用剤、化粧料及び食品添加剤 |
| CN104771330A (zh) * | 2015-03-16 | 2015-07-15 | 邦泰生物工程(深圳)有限公司 | 一种含烟酰胺单核苷酸抗衰老美容护肤品组合物 |
| CN104814974A (zh) * | 2015-03-16 | 2015-08-05 | 邦泰生物工程(深圳)有限公司 | 烟酰胺单核苷酸在制备抗衰老药物或保健品的应用 |
-
2016
- 2016-11-16 EP EP19206089.5A patent/EP3636654A1/en active Pending
- 2016-11-16 ES ES16878213T patent/ES2812456T3/es active Active
- 2016-11-16 WO PCT/JP2016/083942 patent/WO2017110317A1/ja active Application Filing
- 2016-11-16 US US15/777,756 patent/US10654882B2/en active Active
- 2016-11-16 JP JP2017557797A patent/JP6803854B2/ja active Active
- 2016-11-16 EP EP16878213.4A patent/EP3401323B1/en active Active
- 2016-11-16 CN CN201680073930.7A patent/CN108368146B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017110317A1 (ja) | 2017-06-29 |
| EP3401323A1 (en) | 2018-11-14 |
| CN108368146B (zh) | 2021-06-08 |
| EP3636654A1 (en) | 2020-04-15 |
| US10654882B2 (en) | 2020-05-19 |
| JP6803854B2 (ja) | 2020-12-23 |
| US20180334474A1 (en) | 2018-11-22 |
| CN108368146A (zh) | 2018-08-03 |
| EP3401323B1 (en) | 2020-07-08 |
| JPWO2017110317A1 (ja) | 2018-10-04 |
| EP3401323A4 (en) | 2019-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2812456T3 (es) | Derivado de mononucleótido de nicotinamida y sal del mismo, método para producir el mismo, agente tópico, cosmético y aditivo alimentario | |
| WO2009084477A1 (ja) | 皮膚外用剤および化粧料 | |
| JP6352560B2 (ja) | アスコルビン酸及び／又はその塩を含有する外用組成物 | |
| EP2813488B1 (en) | Amphoteric ion-type basic amino acid derivative | |
| JP5363999B2 (ja) | 養毛化粧料 | |
| WO2009084471A1 (ja) | 乳化皮膚外用剤および化粧料 | |
| WO2007043339A9 (en) | Carnitine derivative, salt thereof, external skin preparation and cosmetic material | |
| JP5047507B2 (ja) | カルニチン誘導体及びその塩、皮膚外用剤ならびに化粧料 | |
| JP2019038754A (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JP5399701B2 (ja) | 美白用皮膚外用剤及び皮膚の美白方法 | |
| JP5634731B2 (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JP2002193796A (ja) | 炎症因子活性化抑制剤、その用途及びそのために使用可能な新規ポリスルフィド誘導体 | |
| JP2007231013A (ja) | 皮膚外用剤 | |
| ES2955135T3 (es) | Nuevo compuesto de pseudoceramida y uso del mismo | |
| CN109414388B (zh) | 乳清酸衍生物或其盐的用途 | |
| JP2007254373A (ja) | 抗老化化粧料 | |
| JP2007254387A (ja) | 抗老化化粧料 | |
| US10112890B2 (en) | Compound, salt of compound, external agent for skin, cosmetic, and food additive | |
| JP2007254376A (ja) | 養毛化粧料 | |
| JP2007254375A (ja) | 美白化粧料 | |
| JP2007254374A (ja) | 抗肌荒れ化粧料 | |
| JP2007254388A (ja) | 抗肌荒れ化粧料 | |
| JP2009184965A (ja) | 美白化粧料 | |
| KR20110040775A (ko) | 피부 외용제 및 주름 개선제 | |
| WO2016186201A1 (ja) | トコフェロールリン酸エステル塩およびその製造方法、皮膚外用剤 |