CN108368146A - 烟酰胺单核苷酸衍生物、其盐、其制造方法、皮肤外用剂、化妆料、食品添加剂 - Google Patents
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Abstract
通式(1)所示的烟酰胺单核苷酸衍生物或其盐。(式中，R1和R2各自独立地为氢原子或碳原子数3～30的酰基。酰基的与羰基碳结合的烃基为直链状或支链状的饱和或不饱和的烃基。R1和R2中的至少一者为上述酰基)。
Description
技术领域
本发明涉及新的烟酰胺单核苷酸衍生物、其盐、其制造方法、皮肤外用剂、化妆料、食品添加剂。
本申请基于2015年12月21日在日本申请的特愿2015-249020来主张优先权，将其内容援用到本文中。
背景技术
烟酰胺单核苷酸(以下，有时简写为“NMN”。)是作为辅酶的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的中间代谢产物。
NAD+是在全部生物种中存在的电子传递体。关于NAD+，近年来，其与和老化现象有关的Sirtuin(NAD+依赖性脱乙酰化酶Sirt1、Sirt3)的关系受到关注。可以认为通过使细胞内的NAD+增加，能够抑制老化现象。
关于作为NAD+的中间代谢产物的NMN，也与NAD+同样地，在对小鼠的施与实验中可观察到抗老化作用(例如，参照非专利文献1。)。因此，研究了将NMN所具有的抗老化作用利用于皮肤外用剂、化妆料、食品添加剂等用途。
然而，NMN是高极性物质。因此，即使将NMN作为皮肤外用剂的材料而使用，皮肤渗透性也不充分，得不到充分的体内吸收性。作为使NMN的皮肤渗透性提高的方法，考虑向NMN中导入亲油性官能团的方法。
例如，非专利文献2中提出了作为具有亲油性官能团的NMN衍生物的磷酸二酯型NMN衍生物的合成方法。此外，非专利文献2中，作为合成中间体，示出了将NMN的2处羟基进行了乙酰化而得的二乙酰NMN的合成例。
现有技术文献
专利文献
非专利文献1：Cell Metab.，14，528-536(2011)
非专利文献2：Tetrahedron，65，8378-8383(2009)
发明内容
发明所要解决的课题
然而，以往的NMN衍生物不是可获得充分的体内吸收性的NMN衍生物。例如，非专利文献2所记载的二乙酰NMN的酰基的脂溶性不充分，因此得不到充分的皮肤渗透性，体内吸收性不充分。因此，要求使NMN衍生物的体内吸收性提高。
此外，非专利文献2所记载的磷酸二酯型NMN衍生物存在下述问题：在皮肤吸收后，难以转换为可以期待抗老化作用的NMN。
此外，在将NMN衍生物用作皮肤外用剂、化妆料、食品添加剂的材料的情况下，为了可以应对水系、乳化系、固体、粉末、片剂等各种剂型，期望具有充分的水溶性。
本发明是鉴于上述情况而提出的，其课题是提供，在体内容易分解成NMN，且具有充分的脂溶性和水溶性的NMN衍生物。
用于解决课题的方法
本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究。
其结果成功开发出下述新的NMN衍生物及其盐，其通过在NMN的糖骨架(呋喃糖环)中存在的2个羟基的一者或两者中，代替羟基的氢原子而导入了碳原子数3～30的酰基而获得。而且确认了，该新的NMN衍生物及其盐在体内容易被分解成NMN，具有充分的脂溶性，因此可获得优异的皮肤渗透性，具有高的体内吸收性，并且在用作皮肤外用剂、化妆料、食品添加剂的材料的情况下具有充分的水溶性，从而完成了本发明。
即，本发明采用以下构成。
[1]烟酰胺单核苷酸衍生物或其盐，其是通式(1)所示的化合物。
(式中，R1和R2各自独立地为氢原子或碳原子数3～30的酰基，上述酰基的与羰基碳结合的烃基为直链状或支链状的、饱和或不饱和的烃基，R1和R2中的至少一者为上述酰基。)
[2]根据[1]所述的烟酰胺单核苷酸衍生物或其盐，通式(1)中的R1和R2各自独立地为碳原子数6～16的酰基。
[3]根据[1]或[2]所述的烟酰胺单核苷酸衍生物或其盐，通式(1)的化合物的盐是与下述阴离子一起形成的盐，所述阴离子是选自硝酸根离子、硫酸根离子、碳酸根离子、碳酸氢根离子、卤素离子、甲酸根离子、乙酸根离子、柠檬酸根离子、酒石酸根离子、草酸根离子、富马酸根离子、碳原子数3～20的饱和或不饱和脂肪酸的阴离子、肉碱及其衍生物的阴离子、羟基柠檬酸及其衍生物的阴离子、抗坏血酸的阴离子、以及抗坏血酸磷酸酯及其衍生物的阴离子中的1种以上阴离子。
[4]根据[1]或[2]所述的烟酰胺单核苷酸衍生物或其盐，通式(1)的化合物的盐是与下述阳离子一起形成的盐，所述阳离子是选自钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铵离子、肉碱及其衍生物的阳离子中的1种以上阳离子。
[5]一种[1]～[4]的任一项所述的烟酰胺单核苷酸衍生物或其盐的制造方法，其特征在于，在包含20质量％以上的、pKa值为2.0以下的强酸性液体的溶剂中，使用选自具有下述碳原子数3～30的酰基的羧酸、所述羧酸的卤化物、所述羧酸的酸酐中的1种以上酰化剂使烟酰胺单核苷酸进行酰化反应，所述碳原子数3～30的酰基是直链状或支链状的、饱和或不饱和的烃基与羰基碳结合而成的。
[6]根据[5]所述的烟酰胺单核苷酸衍生物或其盐的制造方法，上述强酸性液体为三氟乙酸或硫酸。
[7]一种皮肤外用剂，其含有[1]～[4]的任一项所述的烟酰胺单核苷酸衍生物或其盐。
[8]一种化妆料，其含有[7]所述的皮肤外用剂。
[9]一种食品添加剂，其含有[1]～[4]的任一项所述的烟酰胺单核苷酸衍生物或其盐。
发明效果
本发明的NMN衍生物或其盐在体内容易被分解成NMN，具有充分的脂溶性和水溶性。本发明的NMN衍生物或其盐通过具有充分的脂溶性，从而可获得高的体内吸收性，而且在体内被吸收后，在体内容易被分解成NMN。因此，例如，在作为皮肤外用剂、化妆料、食品添加剂的材料使用的情况下，与使用了相同质量的NMN的情况相比，可以期待高的抗老化作用。此外，本发明的NMN衍生物或其盐具有充分的脂溶性和水溶性。因此，能够用于水系、乳化系、固体、粉末、片剂等各种剂型的皮肤外用剂、化妆料、食品添加剂。
具体实施方式
以下，对本发明的烟酰胺单核苷酸(NMN)衍生物或其盐、及其制造方法、皮肤外用剂、化妆料、食品添加剂详细地进行说明。本发明不仅仅限定于以下所示的例子，可以在权利要求所记载的范围内进行各种应用。
“1.NMN衍生物或其盐”
(NMN衍生物)
本实施方式的NMN衍生物为下述通式(1)所示的化合物(以下，有时简写为“化合物(1)”。)。
(式中，R1和R2各自独立地为氢原子或碳原子数3～30的酰基，上述酰基的与羰基碳结合的烃基为直链状或支链状的、饱和或不饱和的烃基，R1和R2中的至少一者为上述酰基。)
本实施方式的NMN衍生物如通式(1)所示那样，是分子内存在酸和碱的分子内盐。
通式(1)中的R1和R2中的至少一者为上述酰基。即，相当于R1和R2两者都为上述酰基的情况、R1为上述酰基并且R2为氢原子的情况、R1为氢原子并且R2为上述酰基的情况。此外，在R1和R2两者为上述酰基的情况下，R1与R2可以为相同的酰基，也可以为不同的酰基。
通式(1)中的R1和R2各自独立地为氢原子或碳原子数3～30的酰基。上述酰基的与羰基碳结合的烃基(烃基)为碳原子数2～29的饱和或不饱和的烃基。饱和或不饱和的烃基可以为直链状和支链状中的任一种。
作为上述饱和烃基(烷基)，具体而言，可以例示乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、二十五烷基、二十六烷基、二十七烷基、二十八烷基、二十九烷基等碳原子数为2～29的直链状的烷基、例如己基癸基等与上述直链状的烷基的碳原子数相同且为支链状的烷基。
作为上述不饱和烃基，可以例示出：使作为上述饱和烃基而例示的烷基所包含的碳原子间的单键(C-C)之中的1个以上成为不饱和键(双键(C＝C)或三键(C≡C))而得的基团。
在上述不饱和烃基中，不饱和键的数目可以仅为1个，也可以为2个以上。在不饱和键的数目为2个以上的情况下，可以是全部不饱和键为双键或者为三键的情况，也可以在不饱和烃基中混合存在双键和三键。在上述不饱和烃基中，不饱和键的位置没有特别限定。
上述不饱和烃基的不饱和键的数目优选为1～3个，更优选为1或2个。此外，上述不饱和烃基优选为仅具有双键作为不饱和键的不饱和烃基。
作为上述不饱和烃基，优选为乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基、十七碳烯基、十八碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基、二十一碳烯基、二十二碳烯基、二十三碳烯基、二十四碳烯基、二十五碳烯基、二十六碳烯基、二十七碳烯基、二十八碳烯基、二十九碳烯基等碳原子数为2～29的直链状的烯基、与这些直链状的烯基的碳原子数相同且为支链状的烯基。
从原料的获得容易性和制造成本的观点考虑，上述酰基的与羰基碳结合的上述烃基优选为烷基或烯基。
此外，从原料的获得容易性和制造成本的观点考虑，上述酰基的与羰基碳结合的上述烃基优选为直链状。
R1和R2中的上述酰基的碳原子数为3～30，优选为4～24，更优选为5～20，特别优选为6～16。即，上述酰基的与羰基碳结合的烃基的碳原子数为2～29，优选为3～23，更优选为4～19，特别优选为5～15。
如果酰基的碳原子数为3以上(烃基的碳原子数为2以上)，则能够充分地获得脂溶性，因此可获得高的体内吸收性。此外，如果酰基的碳原子数为30以下(烃基的碳原子数为29以下)，则可获得充分的水溶性。
(NMN衍生物的盐)
本实施方式的NMN衍生物的盐(化合物(1)的盐)为来源于化合物(1)的阴离子(或阳离子)、与来源于化合物(1)以外的化合物的阳离子(或阴离子)所形成的化合物。
作为化合物(1)的盐，可举出化合物(1)与酸或碱反应而形成的盐。这样的盐可以是化合物(1)变为阳离子而与阴离子一起形成的盐，也可以是化合物(1)变为阴离子而与阳离子一起形成的盐。
作为化合物(1)中能够变为阳离子部的部位，可以例示吡啶环的氮原子、以及氢离子(H+)配位于“-NH2”所示的氨基的氮原子的部位(-NH3 +)。
另一方面，作为化合物(1)中能够变为阴离子部的部位，可以例示磷酸基。
此外，构成一分子的化合物(1)的盐的阳离子和阴离子都可以仅为1个，也可以为2个以上。在阳离子和阴离子为2个以上的情况下，这些阳离子或阴离子可以全部相同，也可以全部不同，也可以仅一部分相同。
化合物(1)的盐作为分子整体优选为电中性，即，一分子的化合物(1)的盐所包含的阳离子的价数的合计值与阴离子的价数的合计值相同。
与化合物(1)成为阳离子时的化合物一起，形成化合物(1)的盐的阴离子可以为无机阴离子，也可以为有机阴离子。此外，无机阴离子和有机阴离子的价数没有特别限定，例如，可以为1价，也可以为2价以上。
作为优选的无机阴离子，可以例示硝酸根离子、硫酸根离子、碳酸根离子、碳酸氢根离子、卤素离子等。作为上述卤素离子，可以例示氟离子、氯离子、溴离子、碘离子等。
作为优选的有机阴离子，可以例示羧酸的阴离子、肉碱及其衍生物的阴离子、羟基柠檬酸及其衍生物的阴离子、抗坏血酸的阴离子、抗坏血酸磷酸酯及其衍生物的阴离子等。
上述羧酸的阴离子可以为单羧酸(1元羧酸)的阴离子，也可以为二羧酸、三羧酸等多元羧酸的阴离子。
作为上述羧酸的阴离子，可以例示甲酸根离子、乙酸根离子、丙酸(丙酸)根离子、丁酸(丁酸)根离子、戊酸(戊酸)根离子、己酸(己酸)根离子、庚酸(庚酸)根离子、辛酸(辛酸)根离子、壬酸(壬酸)根离子、癸酸(癸酸)离子、十二烷酸(月桂酸)根离子、十四烷酸(肉豆蔻酸)根离子、十五烷酸根离子、十六烷酸(棕榈酸)根离子、十七烷酸根离子、十八烷酸(硬脂酸)根离子、二十烷酸(花生酸)根离子、顺式-9-十八碳烯酸(油酸)根离子、顺式,顺式-9,12-十八碳二烯酸(亚油酸)根离子、顺式,顺式,顺式-9,12,15-十八碳三烯酸(α-亚麻酸)根离子、全顺式-6,9,12-十八碳三烯酸(γ-亚麻酸)根离子、(5Z,8Z,11Z,14Z)-二十碳-5,8,11,14-四烯酸(花生四烯酸)根离子等饱和或不饱和的脂肪酸的阴离子、草酸根离子、丙二酸根离子、琥珀酸根离子、戊二酸根离子、己二酸根离子、富马酸根离子、马来酸根离子等饱和或不饱和二羧酸的阴离子、柠檬酸根离子、酒石酸根离子、羟基柠檬酸根离子等羟基酸的阴离子等。
另外，在本说明书中所谓“脂肪酸”，只要没有特别指明，就是指单羧酸之中的、具有链状结构的脂肪酸。
上述饱和或不饱和的脂肪酸的阴离子的碳原子数优选为2～25，更优选为3～20。此外，不饱和的脂肪酸的阴离子优选具有1～4个不饱和键。
上述的饱和或不饱和二羧酸的阴离子的碳原子数优选为2～6，更优选为2～4。此外，碳原子数2以上的不饱和二羧酸的阴离子优选具有1个不饱和键。
上述与化合物(1)变为阳离子时的化合物一起形成化合物(1)的盐的阴离子之中，特别优选为选自硝酸根离子、硫酸根离子、碳酸根离子、碳酸氢根离子、卤素离子、甲酸根离子、乙酸根离子、柠檬酸根离子、酒石酸根离子、草酸根离子、富马酸根离子、碳原子数3～20的饱和或不饱和的脂肪酸的阴离子、肉碱及其衍生物的阴离子、羟基柠檬酸及其衍生物的阴离子、抗坏血酸的阴离子、以及抗坏血酸磷酸酯及其衍生物的阴离子中的1种以上阴离子。
与化合物(1)变为阴离子时的化合物一起形成化合物(1)的盐的阳离子，可以为无机阳离子，也可以为有机阳离子。此外，无机阳离子和有机阳离子的价数没有特别限定，例如，可以为1价，也可以为2价以上。
作为优选的无机阳离子，可以例示钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锂离子、钡离子、铝离子、锌离子、铜离子(Cu+、Cu2+)、铁离子(Fe2+、Fe3+)、锰离子、镍离子、锡离子(Sn2+、Sn4+)、铵离子等。
作为优选的有机阳离子，可以例示肉碱和肉碱衍生物的阳离子等。
上述的与化合物(1)变为阴离子时的化合物一起形成化合物(1)的盐的阳离子之中，特别优选为选自钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铵离子、肉碱、和肉碱衍生物的阳离子中的1种以上阳离子。
本实施方式的化合物(1)和化合物(1)的盐可以单独存在，也可以以化合物(1)与化合物(1)的盐混合存在的状态存在。
此外，在化合物(1)中，其分子中存在不对称原子等，存在多个立体异构体。即，本实施方式的化合物(1)及其盐(以下，有时包括这些化合物而简写为“化合物(1)等”。)中，包含这些全部的立体异构体。具体而言，化合物(1)等也可以仅为作为立体异构体的α体，或也可以仅为β体，也可以为α体与β体的混合物。
本实施方式的化合物(1)等通过使通式(1)中的R1和R2中的至少一者为碳原子数3以上的酰基，从而具有适度的脂溶性。因此，化合物(1)等与NMN、以往的NMN衍生物和它们的盐相比，皮肤亲和性和皮肤渗透性优异，体内吸收性(经皮吸收性)高。而且，本实施方式的化合物(1)等在体内被吸收后，通过体内的生物体酶反应而容易被分解，变为可以期待抗老化作用的NMN。因此，例如，包含化合物(1)等的皮肤外用剂、化妆料与包含NMN、以往的NMN衍生物和它们的盐的情况相比，到达皮肤组织的NMN的量显著变多。
此外，化合物(1)等虽然具有充分的脂溶性，但通过使通式(1)中的R1和R2中的至少一者为碳原子数30以下的酰基，从而例如作为皮肤外用剂、化妆料、食品添加剂的材料而利用的情况下具有充分的水溶性。因此，化合物(1)等的操作性优异，容易配合至皮肤外用剂、化妆料、食品添加剂，可以利用于水系、乳化系、固体、粉末、片剂这样的各种剂型的皮肤外用剂、化妆料、食品添加剂。因此，化合物(1)等作为皮肤外用剂、化妆料、食品添加剂的材料是有用的。
“2.NMN衍生物或其盐的制造方法”
本实施方式的化合物(1)等的制造方法中，在包含20质量％以上的、pKa为2.0以下的强酸性液体的溶剂中，使用酰化剂使NMN进行酰化反应。
在本实施方式中，作为原料使用的NMN可以仅为作为立体异构体的α体，或也可以仅为β体，也可以为α体与β体的混合物。
本实施方式中，作为溶剂，使用包含20质量％以上的pKa为2.0以下的强酸性液体的溶剂。作为强酸性液体，使用25℃下为液体的溶剂。在硫酸等多元酸中，可能具有多个pKa值。在溶剂具有多个pKa值的情况下，本发明中采用最低的pKa值。
这里对pKa详细地说明。
所谓酸解离常数pKa，是表示酸的解离度的参数。如果将酸的电离常数记为Ka，则由pKa＝-log10Ka定义。pKa的值越小，则表示作为酸越强。pKa使用电位滴定法、紫外可见分光法、核磁共振光谱法等、通常在25℃的水中测定。
然而，盐酸、硫酸等非常强的酸的pKa因为在水中由溶剂引起的拉平效应，因此不能准确地测定。所谓拉平效应，是指下述现象：即使想要在水中测定比氧离子(H3O+，pKa＝-1.7)强的酸，酸与水完全反应，反映出作为氧离子的酸的强度，因此表观上酸的强弱消失。因此，为了将非常强的酸的强弱进行比较，需要比较在比水的给质子能力高的乙酸、二甲亚砜、乙腈等有机溶剂中测定的pKa值，或者比较哈米特的酸度函数(Hammett acidityfunction)的值。盐酸、硫酸等在水中的pKa值有时在文献等中示出，但它们是基于在有机溶剂中测定的结果，换算成水中的值的推算值。
本实施方式中的所谓pKa为2.0以下的强酸性液体，是水中的pKa为2.0以下的液体。在本实施方式中，对应pKa为2.0以下的液体的是，水中的pKa的实测值为2.0以下的液体、酸性过强而在水中不能测定的液体、由有机溶剂中的测定结果换算而得的水中的pKa为2.0以下的液体。
本实施方式中，由于强酸性液体的pKa为2.0以下，因此能够使NMN充分地溶解在溶剂中。其结果，能够使NMN高效率地进行酰化反应，以高收率获得化合物(1)等。强酸性液体的pKa优选为1.5以下，更优选为1.0以下。
作为pKa为2.0以下的强酸性液体，具体而言，可以例示三氟乙酸、二氟乙酸、二氯乙酸、五氟丙酸、七氟丁酸、全氟戊酸、全氟己酸、硫酸、甲磺酸、乙烷磺酸、三氟甲磺酸等。其中从成本的观点考虑，优选使用三氟乙酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。
上述强酸性液体可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上强酸性液体。在并用2种以上的情况下，其组合和比率可以根据目的而适当选择。
本实施方式中，作为溶剂，可以使用将强酸性液体、与其它有机溶剂混合而得的溶剂。与强酸性液体混合的有机溶剂只要是不与NMN反应、不被酸分解的有机溶剂，就没有特别限定。作为这些有机溶剂，具体而言，可以例示二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等。
溶剂中的强酸性液体的比率为20质量％～100质量％。如果溶剂中的强酸性液体的含量为20质量％以上，则能够使NMN充分地溶解在溶剂中，因此能够使NMN效率好地进行酰化反应，以高收率获得化合物(1)等。从NMN的溶解性的观点考虑，溶剂中的强酸性液体的含量优选为50质量％～100质量％，进一步优选为80质量％～100质量％。所谓溶剂中的强酸性液体的含量为100质量％，是指使用强酸性液体本身作为溶剂。
相对于作为原料的NMN的使用量，溶剂的使用量没有特别限定，只要考虑NMN在溶剂中的溶解性、反应液的搅拌性等进行适当选择即可。
本实施方式中，作为酰化剂，使用具有直链状或支链状的、饱和或不饱和的烃基与羰基碳结合而得的碳原子数3～30的酰基的羧酸、上述羧酸的卤化物、上述羧酸的酸酐。作为酰化剂，在使用上述羧酸的卤化物的情况下，优选使用氯化物或溴化物。
作为酰化剂，其中，特别是为了获得高收率，优选使用棕榈酰氯(CH3(CH2)14COCl)、月桂酰氯(CH3(CH2)10COCl)、辛酰氯(CH3(CH2)6COCl)、己酰氯(CH3(CH2)4COCl)等羧酰氯(酰氯)。
这些酰化剂可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。作为酰化剂，在并用2种以上的情况下，其组合和比率可以根据目的而适当选择。
相对于作为原料的NMN的使用量，酰化剂的使用量优选根据作为目标的生成物的种类(酰化剂的种类)、溶剂的种类等来适当调节。NMN的糖骨架(呋喃糖环)中存在的2个羟基配置在3’位和2’位。如果使用本实施方式的方法将NMN酰化，则生成糖骨架的3’位的羟基被酰化了的化合物、2’位的羟基被酰化了的化合物、3’位和2’位的羟基都被酰化了的化合物。本实施方式中，通过调节相对于NMN的使用量的酰化剂的使用量，则如下所示那样，能够使它们的生成比率发生变化。
NMN的糖骨架的2’位的羟基与3’位的羟基的酰化反应的反应性不同。3’位的羟基与2’位的羟基相比，酰化反应的反应性高。因此，如果相对于NMN的酰化剂的使用量少，则易于生成仅糖骨架的3’位的羟基被酰化了的生成物(化合物(1)中，R1为酰基，R2为氢原子的化合物)。此外，如果相对于NMN的酰化剂的使用量多，则易于生成不仅糖骨架的3’位、而且2’位的羟基也被酰化了的生成物(化合物(1)中，R1和R2为酰基的化合物)。此外，无论相对于NMN的酰化剂的使用量如何，都不会最多地生成仅糖骨架的2’位的羟基被酰化了的生成物(化合物(1)中，R1为氢原子，R2为酰基的化合物)。
具体而言，例如在使用酰氯作为酰化剂，使用三氟乙酸作为溶剂的情况下，如果使用相对于NMN为0.5～2倍摩尔量的酰氯，则最多地生成仅糖骨架的3’位的羟基被酰化了的生成物。此外，如果使用相对于NMN为2.5倍摩尔量以上的酰氯，则最多地生成糖骨架的2’位和3’位的羟基两者都被酰化的生成物。
此外，通过利用糖骨架的2’位和3’位的羟基的反应性的不同，也可以对化合物(1)等中的R1和R2导入不同种类的酰基。即，最初，用相对于NMN少的使用量的酰化剂将糖骨架3’位的羟基酰化。然后，加入不同种类的酰化剂，将糖骨架的未被酰化的羟基酰化。由此生成向R1和R2导入了不同种类的酰基的化合物(1)等。在该情况下，优选一边监测酰基反应的进行度一边适当调节最初使用的酰化剂的使用量。
关于酰化反应的反应温度，没有特别限定，优选为-20℃～50℃，进一步优选为0℃～30℃。NMN是容易通过加热而分解的化合物，因此优选使酰化反应的反应温度为50℃以下。如果反应温度过低，则酰化反应的进行变慢，反应时间变长，因此优选为-20℃以上。
此外，酰化反应的反应时间没有特别限定，优选为0.5～24小时，更优选为0.5～12小时。
通过酰化反应而生成的化合物(1)等可以在酰化反应结束后，根据需要通过公知的方法进行后处理，通过公知的方法来取出作为目标物质的化合物(1)等。
作为酰化反应结束后的后处理，对于在酰化反应结束后获得的反应液，可以将过滤、洗涤、提取、pH调节、脱水、浓缩等后处理单独进行任一种或组合2种以上进行。此外，通过浓缩、结晶化、再沉淀、柱色谱等，能够从后处理后的生成物取出作为目标物质的化合物(1)等。
可以将取出的化合物(1)等进一步根据需要进行1次以上结晶化、再沉淀、柱色谱、提取、采用溶剂进行的晶体搅拌洗涤等操作，这些操作可以单独进行任一种或组合2种以上，从而进行纯化。
此外，通过酰化反应而生成的化合物(1)等可以在酰化反应结束后，对所得的反应液根据需要进行后处理后，不取出，而接着用于作为目标的用途。
另外，通过上述制造方法而取出的目标物质有时全部为在化合物(1)的分子内存在酸和碱的分子内盐，有时一部分或全部为在化合物(1)的分子内不存在酸和碱的物质。此外，有时通过上述制造方法而取出的目标物质的一部分或全部为由来源于化合物(1)的阴离子(或阳离子)、与来源于化合物(1)以外的化合物的阳离子(或阴离子)所形成的化合物(1)的盐。
此外，化合物(1)的盐可以通过以下所示的方法来制造。即，将通过上述酰化反应而生成的化合物(1)等用过剩量的酸或碱进行处理，使化合物(1)等与酸或碱反应。所得的化合物(1)的盐可以通过与上述化合物(1)等相同的方法来取出。
此外，化合物(1)的盐也可以如下制造：取出通过上述制造方法而生成的化合物(1)等后，将取出的化合物(1)等用过剩量的酸或碱进行处理，使化合物(1)等与酸或碱反应。该情况下，所得的化合物(1)的盐也可以通过与化合物(1)等的情况相同的方法来取出。
在本实施方式中获得的化合物(1)及其盐例如可以通过核磁共振光谱法(NMR)、质谱分析法(MS)、红外分光法(IR)、紫外/可见分光法(UV-VIS吸收光谱)等公知方法来确认结构。
本实施方式的化合物(1)等的制造方法中，在包含20质量％以上的、pKa为2.0以下的强酸性液体的溶剂中，使用选自具有直链状或支链状的、饱和或不饱和的烃基与羰基碳结合而得的碳原子数3～30的酰基的羧酸、上述羧酸的卤化物、上述羧酸的酸酐中的1种以上酰化剂使NMN进行酰化反应。因此，能够制造在体内容易被分解成NMN，并具有充分的脂溶性、以及在作为皮肤外用剂、化妆料、食品添加剂的材料而利用的情况下具有充分的水溶性的本实施方式的化合物(1)等。
一般而言，在进行醇的酰化反应的情况下，使醇溶解于二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等有机溶剂中，在三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲基氨基吡啶等碱存在下，与羧酰氯或羧酸酐反应。
在本实施方式中，作为原料而使用的NMN不溶解于一般的有机溶剂。因此，在进行醇的酰化反应的情况下的一般条件下，NMN基本上不进行酰化反应。此外，如果为了使NMN溶解于有机溶剂而加热，则NMN分解。
与此相对，本实施方式的制造方法中，作为溶剂，使用包含20质量％以上的、pKa为2.0以下的强酸性液体的溶剂。因此，能够在不使NMN分解的情况下，而使NMN溶解在溶剂中，效率好地使NMN进行酰化反应。
“3.皮肤外用剂、化妆料”
本实施方式的皮肤外用剂含有上述实施方式的化合物(1)或其盐。此外，本实施方式的化妆料含有本实施方式的皮肤外用剂。本实施方式的皮肤外用剂也可以作为化妆料而使用。
作为上述皮肤外用剂和化妆料的种类，可以例示洗发剂、油洗发剂、乳霜洗发剂、调理洗发剂、祛屑用洗发剂、染发用洗发剂、洗护一体洗发剂、冲洗护发素(rinse)、护理护发素(treatment)、发膜、毛发泡沫(hair foam)、毛发摩丝、喷发剂、毛发喷雾(hair mist)、发蜡、发胶、水脂(water grease)、点烫药水(setting lotion)、颜料洗液、生发油、发露、润发油、美发油、洗发膏(hair cream)、定型摩丝(hair blow)、分叉发尾修复剂、发油、永久性烫发剂、烫直发剂、氧化染发剂、漂发剂、发色预处理、发色后处理、永久性预处理、永久性后处理、染发、生发剂等毛发用化妆料；洗面乳、洗面泡沫、皂粉、洁面粉、清洁霜、洗面奶、洁肤露、洁面凝胶(cleansing gel)、清洁油、清洁面膜、化妆水、柔肤水、收敛化妆水、清洁化妆水、多层化妆水、乳剂、润肤露、保湿露、乳状洗液、滋养露、滋养乳、护肤液、滋润乳液、按摩露、洁肤露、防护乳液、防晒、防晒剂、UV防晒乳、防晒液、化妆露、角质平滑剂(keratinsmoother)、肘关节液(elbow lotion)、洗手露、身体乳、面霜、滋润霜、营养霜、滋养霜(nourishing cream)、雪花膏、保湿霜、晚霜、按摩霜、清洁霜、化妆霜、基础乳霜、妆前霜、防晒霜、晒斑霜、脱毛霜、除臭霜、剃毛霜、角质层软化霜、凝胶、洁面凝胶、保湿凝胶、肥皂、香皂、透明皂、药皂、液体肥皂、刮胡皂、合成香皂、面膜(pack)、面膜(mask)、剥离型面膜、粉状面膜、清洗面膜、油面膜、清洁面膜、精华、保湿精华、美白精华、UV防护精华、脂质体美容液、脂质体化妆水等基础化妆料；搽脸粉·扑粉类、粉底类、隔离霜、口红类、润唇膏、胭脂类、眼线膏、睫毛膏、眼影、眉笔、画眉、指甲油、指甲油清洗剂、指甲护理等彩妆化妆料；香水、香水(perfume)、香料、淡香精、淡香水、古龙水、香膏、芳香粉、香水皂、身体乳、沐浴油等芳香化妆料；体用香波、身体清洁剂、身体粉、祛臭露、祛臭粉、除臭喷雾剂、祛臭棒、除臭化妆料、脱色剂、脱毛/除毛剂、沐浴剂、防虫喷雾、驱虫剂等身体化妆料；软膏剂、贴剂、洗剂、搽剂、液体涂抹剂等。
作为上述皮肤外用剂和化妆料的剂型，可以例示水包油(O/W)型、油包水(W/O)型、W/O/W型、O/W/O型等乳化型；乳化高分子型；油性；固体；液体；膏状；棒状；挥发油型；粉状；胶冻状；凝胶状；糊状；乳膏状；片状；膜状；薄雾(mist)状；喷雾型；多层状；泡状；薄片状等。
上述皮肤外用剂和化妆料只要含有选自化合物(1)及其盐中的1种以上作为必需成分即可。因此，上述皮肤外用剂和化妆料可以含有化合物(1)且不含有化合物(1)的盐，也可以含有化合物(1)的盐且不含有化合物(1)，也可以同时含有化合物(1)和化合物(1)的盐。
上述皮肤外用剂和化妆料含有的化合物(1)可以仅为1种，也可以为2种以上。在为2种以上的情况下，其组合和比率可以根据目的而适当选择。同样地，上述皮肤外用剂和化妆料含有的化合物(1)的盐可以仅为1种，也可以为2种以上。在为2种以上的情况下，其组合和比率可以根据目的而适当选择。
上述皮肤外用剂和化妆料除了化合物(1)或其盐以外，可以根据需要在不损害本发明的效果的范围内，含有一般浓度例如相对于皮肤外用剂或化妆料的整体量为100质量ppm～90质量％的、通常用于皮肤外用剂或化妆料的成分等其它成分。
作为通常用于皮肤外用剂或化妆料的成分，可举出例如，现有的原料规格书或公定书所记载的原料、作为皮肤外用剂的药学上容许的载体、添加剂等成分。
作为现有的原料规格书或公定书所记载的原料，可以例示第十四改正日本药典(财团法人日本公定书协会编集，株式会社时报发行，2001年4月)、化妆品原料基准第二版注解(日本公定书协会编，药事日报社发行，1984年)、化妆品原料基准外成分规格(厚生省药务局审查课监修，药事日报社发行，1993年)、化妆品原料基准外成分规格追补(厚生省药务局审查课监修，药事日报社发行，1993年)、化妆品种别许可基准(厚生省药务局审查课监修，药事日报社发行，1993年)、International Cosmetic Ingredient Dictionary andHandbook 2002Ninth Edition Vol.1～4，by CTFA，化妆品原料辞典(日光ケミカルズ发行，平成3年)等所记载的原料。
作为皮肤外用剂的药学上容许的成分，可以例示水、日本特开2012-236800号公报的段落0018～0050所记载的烃类、天然油脂类、脂肪酸类、高级醇类、烷基甘油醚类、酯类、硅油类、多元醇类、一元低级醇类、糖类、高分子类、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂、非离子表面活性剂、天然系表面活性剂、紫外线吸收剂、粉体类、色料类、氨基酸类、肽类、维生素类、维生素样作用因子类、防腐剂、抗氧化剂、金属离子封链剂(螯合剂)、保湿剂、抗炎剂、pH调节剂、盐类、有机酸类、美白剂、精油类、萜烯类、香料等。
这些其它成分可以单独使用1种，也可以并用2种以上。在并用2种以上的情况下，其组合和比率可以根据目的来适当选择。
本实施方式的皮肤外用剂和化妆料的上述化合物(1)及其盐的总含量(必需成分的含量)优选为0.01～20质量％，更优选为0.05～12质量％，特别优选为0.1～10质量％。如果化合物(1)及其盐的总含量为上述下限值以上，则易于获得化合物(1)及其盐产生的抗老化作用，作为皮肤外用剂或化妆料可获得更优异的效果。此外，如果化合物(1)及其盐的总含量为上述上限值以下，则能够抑制这些成分的过剩使用。
本实施方式的皮肤外用剂的施与量根据患者的症状、体重、年龄、性别等而不同，不能笼统地决定，但通常优选为成人每人每1天，有效成分的施与量(化合物(1)及其盐的总施与量)成为0.4～400mg/人的量。
上述皮肤外用剂将规定量1天1次或分成多次来施与。
本实施方式的皮肤外用剂包含具有高的体内吸收性的化合物(1)及其盐，因此与使用了NMN作为有效成分的情况相比，能够降低有效成分的施与量(化合物(1)及其盐的总施与量)。
此外，本实施方式的化妆料的使用量根据对象者的症状、体重、年龄、性别等而不同，不能笼统地决定，但通常优选为成人每人每1天，有效成分的使用量(化合物(1)及其盐的总使用量)成为0.4～400mg/人的量。
上述化妆料将规定量1天1次或分成多次来使用。
本实施方式的化妆料包含具有高的体内吸收性的化合物(1)及其盐，因此与使用了NMN作为有效成分的情况相比，能够降低有效成分的使用量(化合物(1)及其盐的总使用量)。
上述皮肤外用剂和化妆料可以通过配合化合物(1)或其盐、和根据需要的其它成分，进行制剂化来制造。
上述皮肤外用剂和化妆料可以通过除了配合化合物(1)或其盐以外，与公知的皮肤外用剂和化妆料同样的方法制造。
本实施方式的皮肤外用剂和化妆料含有在体内容易被分解成NMN，且皮肤亲和性和皮肤渗透性优异，具有高的体内吸收性的化合物(1)等。因此，本实施方式的皮肤外用剂和化妆料可以期待高的抗老化作用。特别是，本实施方式的皮肤外用剂作为皮脂控制剂、肌肤更新的正常化剂、抗炎剂、抗痤疮剂、抗肌肤粗糙剂、白发抑制剂、育毛外用剂、抗老化剂等是有用的。此外，本实施方式的皮肤外用剂和化妆料包含具有充分的脂溶性和水溶性的化合物(1)等，因此可以根据用途而制成水系、乳化系、固体、粉末、片剂这样的各种剂型。
“4.食品添加剂”
本实施方式的食品添加剂含有上述实施方式的化合物(1)或其盐。本实施方式的食品添加剂与上述实施方式的皮肤外用剂和化妆料同样地，只要含有选自化合物(1)及其盐中的1种以上作为必需成分即可。因此，上述食品添加剂可以含有化合物(1)且不含有化合物(1)的盐，也可以含有化合物(1)的盐且不含有化合物(1)，也可以同时含有化合物(1)和化合物(1)的盐。
上述食品添加剂含有的化合物(1)可以仅为1种，也可以为2种以上。在为2种以上的情况下，其组合和比率可以根据目的来适当选择。同样地，上述食品添加剂含有的化合物(1)的盐可以仅为1种，也可以为2种以上。在为2种以上的情况下，其组合和比率可以根据目的来适当选择。
上述食品添加剂除了化合物(1)或其盐以外，也可以根据需要含有本领域中公知的任意成分。任意成分没有特别限定，可以根据目的来适当选择。任意成分可以单独使用1种，也可以并用2种以上。在并用2种以上的情况下，其组合和比率可以根据目的来适当选择。上述食品添加剂中的任意成分的含量没有特别限定，只要根据目的来适当调节即可。
上述食品添加剂的化合物(1)及其盐的总含量(必需成分的含量)没有特别限定，只要根据目的来适当调节即可，但通常优选为0.001～0.1质量％。
本实施方式的食品添加剂的使用量根据目的而不同，不能笼统地决定，但通常优选为成人每人每1天，有效成分的摄取量(化合物(1)及其盐的总摄取量)成为10～1000mg/人的量。
上述食品添加剂可以通过除了配合化合物(1)或其盐以外，与公知的食品添加剂同样的方法来制造。
本实施方式的食品添加剂含有在体内容易被分解成NMN，且具有高的体内吸收性的化合物(1)等。因此，本实施方式的食品添加剂可以期待高的抗老化作用。此外，本实施方式的食品添加剂包含具有充分的脂溶性和水溶性的化合物(1)等，因此与公知的食品添加剂同样地，可以制成片剂、包衣片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、液体制剂、悬浮剂、乳剂等各种剂型。
实施例
以下，通过实施例更详细地说明本发明。另外，本发明不受以下所示的实施例任何限定。
以下所示的实施例和比较例中，作为原料使用了以下所示的试剂。
β-烟酰胺单核苷酸(β-NMN)：Sigma-Aldrich Co.LLC.
三氟乙酸(TFA)：东京化成工业株式会社
硫酸：纯正化学株式会社
棕榈酰氯(PaCl(CH3(CH2)14COCl))：东京化成工业株式会社
月桂酰氯(LauCl(CH3(CH2)10COCl))：东京化成工业株式会社
辛酰氯(OctCl(CH3(CH2)6COCl))：东京化成工业株式会社
己酰氯(HexCl(CH3(CH2)4COCl))：东京化成工业株式会社
棕榈酸(PaOH(CH3(CH2)14COOH))：东京化成工业株式会社
乙酸酐：东京化成工业株式会社
吡啶(脱水)：和光纯药工业株式会社
己烷：和光纯药工业株式会社
乙腈：和光纯药工业株式会社
N,N-二甲基甲酰胺(脱水)(DMF)：和光纯药株式会社
此外，在以下各实施例和比较例、合成例中，在下述HPLC(高效液相色谱)分析条件1下分析作为目标物质的NMN衍生物和棕榈酸的定量，在下述HPLC分析条件2下分析原料(β-NMN)的定量。
[HPLC分析条件1]
柱：昭和电工社制“Shodex(注册商标)Silica 5C8 4E(4.6mmI.D.×250mm)”×2根
洗脱液：H3PO4、KH2PO4水溶液(H3PO4浓度：15mmol/L，KH2PO4浓度：15mmol/L)/乙腈＝30/70(体积比)
流速：1.2mL/min
柱温度：40℃
检测器：UV(210nm)和RI(差示折射)
样品进样量：20μL
[HPLC分析条件2]
柱：昭和电工社制“Shodex(注册商标)RSpak(商标)DM-614(6.0mmI.D.×150mm)”×4根
洗脱液：0.02％H3PO4水溶液
流速：0.8mL/min
柱温度：40℃
检测器：UV(210nm)和RI(差示折射)
样品进样量：20μL
此外，在以下各实施例和比较例、合成例中，通过NMR测定来进行生成物的结构鉴定。NMR测定使用Bruker Biospin社制“AvanceIII-400”对将作为测定对象的试样约15mg溶解于各种氘代溶剂而获得的样品进行了测定。
＜化合物的制造＞
[实施例1]
TFA溶剂中的3’-棕榈酰-β-NMN的合成
将上述通式(3)所示的β-烟酰胺单核苷酸(β-NMN，0.133g，0.40mmol)加入到作为强酸性液体的三氟乙酸(TFA，5.4mL，pKa＝-0.25)中使其完全溶解，在室温(23℃)下加入作为酰化剂的棕榈酰氯(PaCl，0.110g，0.40mmol)，进行1小时搅拌。然后，追加棕榈酰氯(PaCl，0.110g，0.40mmol)，进一步进行3.5小时搅拌，合计进行4.5小时酰化反应。
将在酰化反应结束后获得的反应液进行一部分取样，在HPLC分析条件1下将生成物定量，在HPLC分析条件2下将原料定量，求出转化率和上述通式(3-1)～(3-3)所示的化合物各自的收率。将其结果示于表1中。
对在酰化反应结束后获得的反应液，作为后处理进行浓缩干燥固化(TFA的除去)，加入己烷20mL和乙腈20mL进行搅拌后，将溶解残留的白色固体通过过滤而回收(棕榈酸和残存TFA的除去)，在回收的白色固体中加入水10mL进行搅拌后，同样地将溶解残留的白色固体通过过滤而回收(NMN的除去)。组合柱色谱(硅胶和离子交换树脂)对回收的白色固体(生成物)进行纯化，从而作为主成分，以白色固体的形式获得了作为目标物质的上述通式(3-1)所示的3’-棕榈酰-β-烟酰胺单核苷酸(3’-Palmitoyl-β-NMN)(0.061g，离析收率27％)。
表1中显示实施例1中使用的酰化剂、酰化剂与NMN的摩尔比(酰化剂/NMN)、溶剂、主成分的离析收率。
目标物质的结构通过进行各种NMR测定(1H-NMR，13C-NMR，13C DEPT135，1H-1H-COSY)来确认。此外，由糖骨架的1’位质子的化学位移确认了未差向异构化，可知保持了β-NMN结构。
以下显示所得的3’-棕榈酰-β-NMN的1H-NMR和13C-NMR数据。
1H-NMR(400MHz，THF-d8/D2O＝5/1)：δ(ppm)＝9.50(s，1H)，9.29(d，J＝8.0Hz，1H)，9.02(d，J＝8.0Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.0and 8.0Hz，1H)，6.11(d，J＝4.0Hz，1H)，5.43(d，J＝4.0Hz，1H)，4.78(dd，J＝4.0and 4.0Hz，1H)，4.59(m，1H)，4.06-4.31(m，2H)，2.44(m，2H)，1.61(m，2H)，1.25(m，24H)，0.85(t，J＝4.0Hz，3H)
13C-NMR(100MHz，THF-d8/D2O＝5/1)：δ(ppm)＝173.8，165.5，147.3，143.6，140.6，135.5，129.8，101.2，87.7，77.5，75.7，65.4，34.6，32.8，30.1-30.6，23.5，14.5
[实施例2]
TFA溶剂中的2’,3’-二棕榈酰-β-NMN的合成
将上述通式(3)所示的β-烟酰胺单核苷酸(β-NMN，0.135g，0.40mmol)加入到作为强酸性液体的三氟乙酸(TFA，5.3mL，pKa＝-0.25)中使其完全溶解，在室温(23℃)下加入作为酰化剂的棕榈酰氯(PaCl，0.224g，0.81mmol)，进行1小时搅拌。然后，追加棕榈酰氯(PaCl，0.220g，0.80mmol)，进一步进行3.5小时搅拌，合计进行4.5小时酰化反应。
将在酰化反应结束后获得的反应液进行一部分取样，与实施例1同样地操作，求出转化率和上述通式(3-1)～(3-3)所示的化合物各自的收率。将其结果示于表1中。
对酰化反应结束后获得的反应液，作为后处理进行浓缩干燥固化(TFA的除去)，加入己烷20mL，使用乙腈(30mL)进行15次洗涤(在HPLC分析条件1下进行定量来确认棕榈酸的消失)，浓缩己烷层从而获得了白色固体。组合柱色谱(硅胶和离子交换树脂)对所得的白色固体进行纯化，从而作为主成分，以白色固体的形式获得了作为目标物质的上述通式(3-3)所示的2’,3’-二棕榈酰-β-烟酰胺单核苷酸(2’,3’-Dipalmitoyl-β-NMN)(0.151g，离析收率46％)。
表1中显示实施例2中使用的酰化剂、酰化剂与NMN的摩尔比(酰化剂/NMN)、溶剂、主成分的离析收率。
目标物质的结构通过进行各种NMR测定(1H-NMR，13C-NMR，13C DEPT135，1H-1H-COSY)来确认。此外，由糖骨架的1’位质子的化学位移确认了未差向异构化，可知保持了β-NMN结构。
以下显示所得的2’,3’-二棕榈酰-β-NMN的1H-NMR和13C-NMR数据。
1H-NMR(400MHz，THF-d8，50℃)：δ(ppm)＝9.61(s，1H)，9.38(d，J＝8.0Hz，1H)，9.15(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(dd，J＝8.0and 8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝4.0Hz，1H)，5.64(dd，J＝4.0and 4.0Hz，1H)，5.54(d，J＝4.0Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.15-4.37(m，2H)，2.38(m，4H)，1.60(m，4H)，1.30(m，48H)，0.89(t，J＝4.0Hz，6H)
13C-NMR(100MHz，THF-d8，50℃)：δ(ppm)＝174.6，166.3，148.1，144.4，141.4，136.3，130.6，99.3，88.5，77.7，71.5，65.6，34.6，33.0，30.3-30.9，23.7，14.7
[表1]
如表1所示，在使用了相对于NMN为2倍摩尔量的作为酰化剂的棕榈酰氯的实施例1中，获得3’-棕榈酰-β-NMN作为主生成物。
此外，在使用了相对于NMN为4倍摩尔量的棕榈酰氯的实施例2中，获得2’,3’-二棕榈酰-β-NMN作为主生成物。
如表1所示，通过调整作为酰化剂的棕榈酰氯的使用量，从而能够使糖骨架的3’位的羟基被酰化的化合物(3’-酰化体)、与2’位的羟基被酰化的化合物(2’-酰化体)、与3’位和2’位的羟基被酰化的化合物(2’，3’-二酰化体)的生成比率变化。
[实施例3][实施例5][实施例7]
使用了表1所示的酰化剂，除此以外，与实施例1同样地操作进行酰化反应，与实施例1同样地操作，求出转化率和生成物的收率。将其结果示于表1中。
此外，对酰化反应结束后获得的反应液，与实施例1同样地操作进行后处理，通过组合柱色谱(硅胶和离子交换树脂)对后处理后的生成物进行纯化，从而以白色固体的形式获得了作为目标物质的表1所示的主成分。
表1中显示实施例3、5、7中使用的酰化剂、酰化剂与NMN的摩尔比(酰化剂/NMN)、溶剂、主成分的离析收率。
与实施例1同样地操作确认了实施例3、5、7的目标物质的结构。以下示出1H-NMR和13C-NMR数据。
(实施例3)3’-月桂酰-β-NMN
1H-NMR(400MHz，THF-d8/D2O＝5/1)：δ(ppm)＝9.50(s，1H)，9.29(d，J＝8.0Hz，1H)，9.03(d，J＝8.0Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.0and 8.0Hz，1H)，6.11(d，J＝4.0Hz，1H)，5.43(d，J＝4.0Hz，1H)，4.78(dd，J＝4.0and 4.0Hz，1H)，4.59(m，1H)，4.04-4.32(m，2H)，2.44(m，2H)，1.61(m，2H)，1.27(m，16H)，0.85(t，J＝4.0Hz，3H)
13C-NMR(100MHz，THF-d8/D2O＝5/1)：δ(ppm)＝173.8，165.5，147.3，143.6，140.6，135.5，129.8，101.2，87.8，77.5，75.7，65.4，34.6，32.8，30.0-30.6，23.6，14.5
(实施例5)3’-辛酰-β-NMN
1H-NMR(400MHz，THF-d8/D2O＝5/1)：δ(ppm)＝9.50(s，1H)，9.29(d，J＝8.0Hz，1H)，9.01(d，J＝8.0Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.0and 8.0Hz，1H)，6.11(d，J＝4.0Hz，1H)，5.43(d，J＝4.0Hz，1H)，4.78(dd，J＝4.0and 4.0Hz，1H)，4.59(m，1H)，4.06-4.33(m，2H)，2.42(m，2H)，1.62(m，2H)，1.27(m，8H)，0.86(t，J＝4.0Hz，3H)
13C-NMR(100MHz，THF-d8/D2O＝5/1)：δ(ppm)＝173.8，165.5，147.3，143.5，140.6，135.5，129.8，101.2，87.7，77.5，75.7，65.4，34.5，32.8，30.2-30.6，23.6，14.6
(实施例7)3’-己酰-β-NMN
1H-NMR(400MHz，THF-d8/D2O＝5/1)：δ(ppm)＝9.50(s，1H)，9.29(d，J＝8.0Hz，1H)，9.02(d，J＝8.0Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.0and 8.0Hz，1H)，6.11(d，J＝4.0Hz，1H)，5.43(d，J＝4.0Hz，1H)，4.78(dd，J＝4.0and 4.0Hz，1H)，4.59(m，1H)，4.06-4.30(m，2H)，2.44(m，2H)，1.63(m，2H)，1.27(m，4H)，0.86(t，J＝4.0Hz，3H)
13C-NMR(100MHz，THF-d8/D2O＝5/1)：δ(ppm)＝173.8，165.7，147.3，143.6，140.6，135.5，129.8，101.2，87.7，77.5，75.7，65.4，34.6，32.9，30.3-30.5，23.5，14.6
[实施例4][实施例6][实施例8]
使用了表1所示的酰化剂，除此以外，与实施例2同样地操作而进行酰化反应，与实施例2同样地操作，求出转化率和生成物的收率。将其结果示于表1中。
此外，对酰化反应结束后获得的反应液，与实施例2同样地操作进行后处理，组合柱色谱(硅胶和离子交换树脂)对后处理后的生成物进行纯化，从而以白色固体的形式获得了作为目标物质的表1所示的主成分。
表1中显示实施例4、6、8中使用的酰化剂、酰化剂与NMN的摩尔比(酰化剂/NMN)、溶剂、主成分的离析收率。
与实施例1同样地操作确认了实施例4、6、8的目标物质的结构。以下示出1H-NMR和13C-NMR数据。
(实施例4)2’,3’-二月桂酰-β-NMN
1H-NMR(400MHz，THF-d8，50℃)：δ(ppm)＝9.61(s，1H)，9.38(d，J＝8.0Hz，1H)，9.15(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(dd，J＝8.0and 8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝4.0Hz，1H)，5.64(dd，J＝4.0and 4.0Hz，1H)，5.54(d，J＝4.0Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.15-4.37(m，2H)，2.38(m，4H)，1.61(m，4H)，1.32(m，32H)，0.88(t，J＝4.0Hz，6H)
13C-NMR(100MHz，THF-d8，50℃)：δ(ppm)＝174.6，166.3，148.1，144.4，141.4，136.3，130.6，99.3，88.5，77.7，71.5，65.6，34.6，33.0，30.2-30.9，23.8，14.9
(实施例6)2’,3’-二辛酰-β-NMN
1H-NMR(400MHz，THF-d8，50℃)：δ(ppm)＝9.61(s，1H)，9.38(d，J＝8.0Hz，1H)，9.15(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(dd，J＝8.0and 8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝4.0Hz，1H)，5.64(dd，J＝4.0and 4.0Hz，1H)，5.54(d，J＝4.0Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.15-4.37(m，2H)，2.39(m，4H)，1.61(m，4H)，1.31(m，16H)，0.90(t，J＝4.0Hz，6H)
13C-NMR(100MHz，THF-d8，50℃)：δ(ppm)＝174.6，166.3，148.1，144.4，141.4，136.3，130.6，99.3，88.5，77.7，71.5，65.6，34.6，33.0，30.5-30.9，23.9，14.8
(实施例8)2’,3’-二己酰-β-NMN
1H-NMR(400MHz，THF-d8，50℃)：δ(ppm)＝9.61(s，1H)，9.38(d，J＝8.0Hz，1H)，9.15(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(dd，J＝8.0and 8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝4.0Hz，1H)，5.64(dd，J＝4.0and 4.0Hz，1H)，5.54(d，J＝4.0Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.15-4.37(m，2H)，2.39(m，4H)，1.62(m，4H)，1.32(m，8H)，0.88(t，J＝4.0Hz，6H)
13C-NMR(100MHz，THF-d8，50℃)：δ(ppm)＝174.6，166.3，148.1，144.4，141.4，136.3，130.6，99.3，88.5，77.7，71.5，65.6，34.6，33.0，30.3-30.7，23.6，14.6
如表1所示，在使用了羧酰氯作为酰化剂的情况下，在使用了相对于NMN为2倍摩尔量的酰化剂的实施例3、5、7中，获得NMN的3’-酰化体作为主生成物(主成分)。
此外，在使用了相对于NMN为4倍摩尔量的羧酰氯的实施例4、6、8中，获得NMN的2’,3’-二酰化体作为主生成物。
如表1所示，通过调整作为酰化剂的羧酰氯的使用量，可以使3’-酰化体、与2’-酰化体、与2’,3’-二酰化体的生成比率变化。
[实施例9]
硫酸溶剂中的3’-棕榈酰-β-NMN的合成
将β-烟酰胺单核苷酸(β-NMN，0.133g，0.40mmol)加入到作为强酸性液体的浓硫酸(H2SO4，8.0mL，酸性过强而在水中不能测定pKa)中使其完全溶解，在40℃加入作为酰化剂的棕榈酸(PaOH，0.410g，1.60mmol)，进行12小时搅拌，进行酰化反应。
将酰化反应结束后获得的反应液一部分取样，在HPLC分析条件1下将生成物定量，在HPLC分析条件2下将原料定量，求出转化率和生成物的收率。将其结果示于表1中。
表1中显示实施例9中使用的酰化剂、酰化剂与NMN的摩尔比(酰化剂/NMN)、溶剂。
此外，通过进行1H-NMR和13C-NMR测定而确认了实施例9的生成物的结构。其结果，3’-棕榈酰-β-NMN是主成分。
如表1所示，使用硫酸作为强酸性液体，使用棕榈酸作为酰化剂，以表1所示的酰化剂与NMN的摩尔比使NMN进行酰化反应，从而获得3’-棕榈酰-β-NMN作为主生成物。
[比较例1]
DMF溶剂中的棕榈酰化反应
使β-烟酰胺单核苷酸(β-NMN，0.050g，0.15mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(DMF，3.0mL)中，加入吡啶(0.144g，1.83mmol)，立即在60℃加入棕榈酰氯(PaCl，0.085g，0.31mmol)并进行3小时搅拌。然后，追加棕榈酰氯(PaCl，0.165g，0.60mmol)，进一步进行3小时搅拌，合计进行6小时反应。
将反应结束后获得的反应液一部分取样，在HPLC分析条件1下将生成物定量，在HPLC分析条件2下将原料定量，求出转化率和生成物的收率。将其结果示于表1中。
此外，将反应结束后获得的反应液滴加于过剩量的水中，将析出来的白色固体通过过滤而除去(棕榈酸的除去)。将滤液浓缩，进行真空干燥而回收剩下的褐色固体。
通过进行1H-NMR和13C-NMR测定确认了生成物的结构。其结果，作为NMN的分解物的烟酰胺是主成分。
如表1所示，在使用了N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂的情况下，得不到NMN的酰化体。
[合成例1]
采用乙酸酐进行的2’,3’-二乙酰-β-NMN的合成
将作为酰化剂的乙酸酐(8.68g，85.0mmol)与吡啶(7.84g，99.1mmol)的混合液冷却到0℃，在其中加入溶解了β-烟酰胺单核苷酸(β-NMN，0.254g，0.76mmol)的水溶液(0.8mL)。一边通过HPLC监测反应，一边在0℃进行3小时搅拌。
反应后，将溶剂浓缩，加入水10mL进行再次浓缩，重复进行该操作，从而除去残留的乙酸酐和吡啶。将所得的残渣溶解于甲醇(2.0mL)后，滴加到用冰冷却的乙醚(40mL)中，将析出来的固体通过过滤而回收。使回收的固体再次悬浮于乙醚进行洗涤，然后进行真空干燥，从而作为主成分，以65％的离析收率获得了作为目标物质的2’,3’-二乙酰-β-烟酰胺单核苷酸(2’,3’-二乙酰-β-NMN)。通过测定1H-NMR和13C-NMR，从而进行了生成物的结构鉴定。
＜皮肤渗透性试验＞
使作为被验物质的实施例1～8和合成例1中获得的化合物与作为比较例2的β-烟酰胺单核苷酸，分别溶解于达尔伯克氏PBS(-)溶液(Dulbecco's Phosphate BufferedSaline)，使用氢氧化钠水溶液和/或盐酸将所得的溶液的pH调整为7.4后，制成浓度0.2质量％的试样溶液。
在加入了PBS溶液(1mL)的6孔(well)板中，将三维培养人皮肤模型(クラボウ社制“EPI-606X”)(面积3.8cm2)以其下部浸没的方式设置。进而，在37℃、二氧化碳浓度5％的条件下在培养箱中静置30分钟。接着，将皮肤模型的下部孔内的PBS溶液置换成HBSS(-)溶液(Hanks溶液)(1mL)(以下将其称为“接收液”)，将上述获得的试样溶液(700μL)施与皮肤模型上。进而，在37℃、二氧化碳浓度5％的条件下在培养箱中静置24小时。
静置24小时后，使用移液管除去皮肤模型上的试样溶液，然后将皮肤模型从孔取出，用PBS(-)溶液洗涤。接着，切出皮肤模型的切片，加入到2mL管中。在该管中加入甲醇(1mL)和不锈钢珠(TOMY社制，直径5.5mm)，使用MULTI BEADS SHOCKER(安井器械社制)，在2000rpm、10秒、10次的条件下将上述切片破碎。
破碎后，将所得的溶液移至2mL离心管(Eppendorf Tube)中，以12000rpm离心5分钟，将上清液通过过滤器(孔径0.22μm)进行过滤，获得了皮肤模型提取液。
接着，将皮肤模型提取液和接收液中的被验物质，连同各被验物质通过上述HPLC分析条件1来定量。由皮肤模型提取液中的被验物质的定量值，算出在各孔内皮肤模型吸收的被验物质的总量。此外，将接收液中的被验物质的定量值作为透过了皮肤模型的被验物质量。进而，算出皮肤模型吸收的被验物质的总量、与透过了皮肤模型的被验物质量的合计值A(μg)。
进而，关于施与皮肤模型的被验物质，通过下述式(i)分别算出对皮肤模型的渗透率(％)。进而，每种被验物质各进行3次上述皮肤渗透性试验，分别算出渗透率(％)。将结果示于表2中。此外，表2显示实施例1～8和合成例1中获得的化合物的主成分。另外，表2所示的渗透率栏中的(±)前的数值是3次的结果的平均值，(±)后的数值是3次的结果的偏差范围。
渗透率(％)＝(A/1400(施与至皮肤模型的被验物质量(μg)))×100(i)
[表2]
| 被验化合物(主成分) | 渗透率(％) | |
| 实施例1 | 3’-棕榈酰-β-NMN | 40±4.7 |
| 实施例2 | 2’,3’-二棕榈酰-β-NMN | 41±1.7 |
| 实施例3 | 3’-月桂酰-β-NMN | 35±4.7 |
| 实施例4 | 2’,3’-二月桂酰-β-NMN | 40±4.7 |
| 实施例5 | 3’-辛酰-β-NMN | 31±4.7 |
| 实施例6 | 2’,3’-二辛酰-β-NMN | 38±4.7 |
| 实施例7 | 3’-己酰-β-NMN | 29±4.7 |
| 实施例8 | 2’,3’-二己酰-β-NMN | 37±2.7 |
| 合成例1 | 2’,3’-二乙酰-β-NMN | 16±1.7 |
| 比较例2 | β-NMN | 15±0.4 |
| 实施例11 | 2’,3’-二棕榈酰-β-NMN钠盐 | 41±2.7 |
如表2所示，作为实施例1～8中获得的化合物的被酰化的β-NMN衍生物与未被酰化的比较例2的β-NMN相比，渗透率高。
特别是，实施例1～8之中，在配置于NMN的糖骨架的酰基的碳原子数多的实施例1和实施例2(碳原子数16)、实施例3和实施例4(碳原子数12)中，渗透率高。
与此相对，作为合成例1中获得的化合物的被酰化的β-NMN衍生物，在NMN的糖骨架的3’位和2’位所配置的酰基的碳原子数少(碳原子数2)，因此渗透率与未被酰化的比较例2的β-NMN同等。
这样，本发明涉及的化合物显示出在β-NMN衍生物中，渗透率显著高，作为皮肤外用剂的有效成分是极其优异的。
＜水溶解性试验＞
作为被验物质，使用实施例1～8和合成例1中获得的化合物、与作为比较例2的β-烟酰胺单核苷酸，按照以下所示的步骤，研究了各被验物质在水中的溶解性。
在100mL的玻璃小瓶中，量取各被验物质各1g、0.1g、0.01g。在其中加入纯化水100mL，充分搅拌后静置，在16小时后根据以下所示的基准来目视判定溶液的状况。将其结果示于表3中。此外，表3显示实施例1～8和合成例1中获得的化合物的主成分。
“基准”
○：澄清
△：有浑浊，无沉淀
×：有沉淀
[表3]
如表3所示，作为实施例1～8中获得的化合物的被酰化的β-NMN衍生物，可以确认在0.01g/100mL的情况下的评价全部变为“○”，具有充分的水溶性。
特别是，实施例1～8之中，在NMN的糖骨架所配置的酰基的碳原子数少的实施例3和实施例4(碳原子数12)、实施例5和实施例6(碳原子数8)、实施例7和实施例8(碳原子数6)中，1g/100mL、0.1g/100mL、0.01g/100mL的全部评价为“○”，水溶性高。
[实施例10]
2’,3’-二棕榈酰-β-NMN盐酸盐的调制
将实施例2中制作的2’,3’-二棕榈酰-β-烟酰胺单核苷酸进行减压处理，充分地除去水分。对于除去水分后的2’,3’-二棕榈酰-β-烟酰胺单核苷酸(0.050g，0.062mmol)，在氮气气氛下加入3mL的氯化氢(4mol/L，1,4-二烷溶液(东京化成工业株式会社))使其溶解，进行10分钟搅拌。搅拌后，进行减压浓缩，蒸馏除去剩余的氯化氢(4mol/L，1,4-二烷溶液)。通过将蒸馏除去后的残渣进行真空干燥，以白色固体的形式获得了作为目标物质的2’,3’-二棕榈酰-β-NMN盐酸盐(0.052g，0.062mmol)。
通过离子色谱法，将所得的2’,3’-二棕榈酰-β-NMN盐酸盐中的氯化物离子浓度在下述条件下定量。其结果，确认了NMN衍生物变为阳离子的物质、与来源于氯化氢的阴离子(Cl-)基本上以1：1的摩尔数形成了盐。
(离子色谱分析条件)
柱：Dionex Ion Pack AS12A(商品名：ダイオネクス社制)
洗脱液：2.7mM碳酸钠水溶液/0.3mM碳酸氢钠水溶液
流速：1.2mL/min
柱温度：40℃
检测器：电导率
[实施例11]
2’,3’-二棕榈酰-β-NMN钠盐的调制
将实施例2中制作的2’,3’-二棕榈酰-β-烟酰胺单核苷酸进行减压处理，充分地除去水分。对于除去水分后的2’,3’-二棕榈酰-β-烟酰胺单核苷酸(0.050g，0.062mmol)，加入甲醇3mL，然后一边在室温搅拌一边加入0.01mol/L氢氧化钠水溶液(0.062mmol，6.2mL，纯正化学株式会社)，进行10分钟搅拌。然后，在室温使其浓缩干燥固化，从而以白色固体的形式而获得了作为目标物质的2’,3’-二棕榈酰-β-NMN钠盐(0.052g，0.062mmol)。
通过离子色谱法将所得的2’,3’-二棕榈酰-β-NMN钠盐中的钠离子浓度在下述条件下定量。其结果，确认了NMN衍生物变为阴离子的物质、与来源于氢氧化钠的阳离子(Na+)基本上以1：1的摩尔数形成了盐。
(离子色谱分析条件)
柱：Dionex Ion Pack CS12A(商品名：ダイオネクス社制)
洗脱液：20mM甲磺酸水溶液
流速：1.0mL/min
柱温度：40℃
检测器：电导率
使用实施例11中获得的2’,3’-二棕榈酰-β-NMN钠盐作为被验物质，与实施例1同样地操作，进行了皮肤渗透性试验和水溶解性试验。将皮肤渗透性试验的结果示于表2中。此外，将水溶解性试验的结果示于表3中。
如表2所示，实施例11中获得的化合物(被酰化的β-NMN衍生物的盐)与未被酰化的比较例2的β-NMN相比，渗透率高。此外，如表3所示，实施例11中获得的化合物在0.01g/100mL的情况下的评价为“○”，可以确认具有充分的水溶性。
Claims (9)
1.烟酰胺单核苷酸衍生物或其盐，其是下述通式(1)所示的化合物，
式中，R1和R2各自独立地为氢原子或碳原子数3～30的酰基，所述酰基的与羰基碳结合的烃基是直链状或支链状的、饱和或不饱和的烃基，R1和R2中的至少一者是所述酰基。
2.根据权利要求1所述的烟酰胺单核苷酸衍生物或其盐，所述通式(1)中的R1和R2各自独立地为碳原子数6～16的酰基。
3.根据权利要求1或2所述的烟酰胺单核苷酸衍生物或其盐，所述通式(1)的化合物的盐是与下述阴离子一起形成的盐，所述阴离子是选自硝酸根离子、硫酸根离子、碳酸根离子、碳酸氢根离子、卤素离子、甲酸根离子、乙酸根离子、柠檬酸根离子、酒石酸根离子、草酸根离子、富马酸根离子；碳原子数3～20的饱和或不饱和脂肪酸的阴离子；肉碱及其衍生物的阴离子；羟基柠檬酸及其衍生物的阴离子；抗坏血酸的阴离子、以及抗坏血酸磷酸酯及其衍生物的阴离子中的1种以上阴离子。
4.根据权利要求1或2所述的烟酰胺单核苷酸衍生物或其盐，所述通式(1)的化合物的盐是与下述阳离子一起形成的盐，所述阳离子是选自钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铵离子；肉碱及其衍生物的阳离子中的1种以上阳离子。
5.权利要求1～4中任一项所述的烟酰胺单核苷酸衍生物或其盐的制造方法，其特征在于，在包含20质量％以上的、pKa值为2.0以下的强酸性液体的溶剂中，使用选自具有下述碳原子数3～30的酰基的羧酸、所述羧酸的卤化物、所述羧酸的酸酐中的1种以上酰化剂使烟酰胺单核苷酸进行酰化反应，所述碳原子数3～30的酰基是直链状或支链状的、饱和或不饱和的烃基与羰基碳结合而成的。
6.根据权利要求5所述的烟酰胺单核苷酸衍生物或其盐的制造方法，所述强酸性液体为三氟乙酸或硫酸。
7.一种皮肤外用剂，其含有权利要求1～4中任一项所述的烟酰胺单核苷酸衍生物或其盐。
8.一种化妆料，其含有权利要求7所述的皮肤外用剂。
9.一种食品添加剂，其含有权利要求1～4中任一项所述的烟酰胺单核苷酸衍生物或其盐。
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