KR20210118356A - 노화방지제로서의 니코틴산 모노뉴클레오타이드의 무기 염 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 NAD+의 결핍과 관련된 장애와 질환의 치료에 유용한 니코틴산 모노뉴클레오티드의 무기 염 및 하기 화학식 I의 조성물에 관한 것이다:
상기 식에서, A는 O"이고; M1 및 M2는 독립적으로 무기 양이온이고; R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, (C0-C3알킬렌)C(O)C1-C6알킬, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, 또는 -[CH2-CH2-O]n-Ra이거나, 또는 R1 및 R2는, 이들이 각각 부착된 원자와 함께 취하여, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C0-C3알킬렌)C3-C8사이클로알킬, (C0-C3알킬렌)헤테로사이클로알킬, (C0-C3알킬렌)C6-C14아릴, 및 (C0-C3알킬렌)헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 5-원 복소환형 고리를 형성하고; R3은 음전하, H, 또는 C1-C6알킬이고; Ra 및 Rb는 독립적으로, 각 경우에, H 또는 C1-C6알킬이되, 상기 알킬은 (C0-C3알킬렌)C3-C8사이클로알킬, (C0-C3알킬렌)헤테로사이클로알킬, (C0-C3알킬렌)C6-C14아릴, 및 (C0-C3알킬렌)헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; k는 1 또는 2이고; 그리고 n은 1 내지 8의 정수이고; 단, R3은 H 또는 C1-C6알킬일 경우, M1은 부재한다. 상기 화합물은 (연령 관련) 불임을 치료하거나 예방하거나 난모세포 또는 배반포 품질 및 성숙을 개선하는데 사용된다.
상기 식에서, A는 O"이고; M1 및 M2는 독립적으로 무기 양이온이고; R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, (C0-C3알킬렌)C(O)C1-C6알킬, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, 또는 -[CH2-CH2-O]n-Ra이거나, 또는 R1 및 R2는, 이들이 각각 부착된 원자와 함께 취하여, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C0-C3알킬렌)C3-C8사이클로알킬, (C0-C3알킬렌)헤테로사이클로알킬, (C0-C3알킬렌)C6-C14아릴, 및 (C0-C3알킬렌)헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 5-원 복소환형 고리를 형성하고; R3은 음전하, H, 또는 C1-C6알킬이고; Ra 및 Rb는 독립적으로, 각 경우에, H 또는 C1-C6알킬이되, 상기 알킬은 (C0-C3알킬렌)C3-C8사이클로알킬, (C0-C3알킬렌)헤테로사이클로알킬, (C0-C3알킬렌)C6-C14아릴, 및 (C0-C3알킬렌)헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; k는 1 또는 2이고; 그리고 n은 1 내지 8의 정수이고; 단, R3은 H 또는 C1-C6알킬일 경우, M1은 부재한다. 상기 화합물은 (연령 관련) 불임을 치료하거나 예방하거나 난모세포 또는 배반포 품질 및 성숙을 개선하는데 사용된다.
Description
관련 출원
본원은 2018년 5월 15일자로 출원된 미국 가출원 제62/671,807호에 대한 우선 및 그 이점을 주장하며, 상기 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
개시내용의 분야
본 발명은 노화와 관련된 장애 및 질환의 치료에 유용한 니코틴산 모노뉴클레오티드의 무기 염 및 이의 조성물에 관한 것이다.
노화는 다양한 질환 및 다른 결과를 나타내는 세포 및 기관에서 기능이상를 일으키는 생물학적, 물리적 및 생화학적 과정을 수반하는 복잡한 상호작용의 결과이다. 예를 들어, 여성의 생식력은 노화의 효과에 현저하게 민감하다. 예를 들어, 미국 질환 방제 센터는, 보조 생식 기술(ART) 관련 임신 및 출생 백분율이 30대 중반에 있는 여성들 사이에서 ART 사이클의 약 25%로부터 지속적으로 감소하여, 40세까지 14%로 단생아를 출산하는 것으로 보고하였다(Centers for Disease Control and Prevention, American Society for Reproductive Medicine, Society for Assisted Reproductive Technology. 2011 Assisted Reproductive Technology National Summary Report. Atlanta (GA): US Dept of Health and Human Services; 2013). 이러한 경향은 44세 이상의 여성이 성공 가능성이 매우 낮다는 것을 CDC가 보고하면서 40세 초과로 현저하게 증가된다. 출산 및 단생아 출산의 백분율은 이 그룹에서 약 1%로 감소하였다. 일반적으로 여성의 나이는 자신의 알(egg) (난모세포)이 사용될 때 출산의 기회에 영향을 미치는 가장 중요한 인자인 것으로 간주된다.
노화로 인한 난모세포의 정성적 악화는 생식력의 저하에 있어서 근본적인 인자인 것으로 이해된다. 예를 들어, 노령 여성에서, 난모세포는 비정상적 염색체 분열에 민감하고, 감소된 미토콘드리아 품질, 낮은 ATP 생산, 증가된 산화 스트레스, 및 감소된 항산화제 수준을 나타내는 것으로 보고된다 (Nelson SM, Telfer EE, Anderson RA. The ageing ovary and uterus: new biological insights. Hum Reprod Update. 2013;19:67-83.; Wilding M. Potential long-term risks associated with maternal aging (the role of the mitochondria). Fertil Steril. 2015;103:1397-401; 3. Meldrum DR, Casper RF, Diez-Juan A, Simon C, Domar AD, Frydman R. Aging and the environment affect gamete and embryo potential: can we intervene? Fertil Steril. 2016;105:548-59).
전술한 모든 이유 때문에, 난모세포는 노화 과정에 영향을 미칠 것으로 예상되는 치료 양상의 평가를 위한 우수한 표적 조직을 나타내고, 또한 노화 관련 불임에 대처할 가능성을 제공한다.
노화를 치료하기 위한 하나의 이러한 가능한 치료 방식은 NAD+의 치료 수준을 증가시키는 제제를 포함한다. NAD+는 다양한 대사 기능을 지지하는데 필요한 세포 과정의 필수적인 구성요소이다. NAD+의 고전적인 역할은 세포 산화환원 반응을 촉매하는 조효소이며, 당분해, 지방산 베타 산화, 또는 트리카르복실산 사이클과 같은 많은 기본적인 대사 과정에서 NADH로 환원된다. 이러한 역할을 수행하는 것 이외에, NAD+는 폴리-ADP-리보스 중합효소(PARP), 시르투인 및 CD38/157 체외효소와 같은 NAD+-소비 효소의 기질로서 중대한 역할을 갖는다. 이들 NAD+-소비 효소는 많은 근본적인 세포 과정을 매개하는 것으로 알려져 왔다.
NAD+를 합성하기 위한 5개의 주요 전구체 및 중간체가 있다: 트립토판, 니코틴아미드, 니코틴산 (NA), 니코틴아미드 리보사이드 (NR), 및 니코틴아미드 모노뉴클레오타이드 (NMN). NAD+는 다중 효소적 단계를 통한 아미노산 트립토판의 니코틴산 모노뉴클레오타이드 (NaMN)로의 전환에 의해 새로이 합성될 수 있다. NaMN은 NMN/NaMN 아데닐릴트랜스퍼라제 (NMNAT)에 의해 니코틴산 디뉴클레오타이드 (NaAD+로 전환되고, 그 다음 NAD+ 합성효소에 의해 NAD+로 아미드화된다.
포유동물에서, NAD+ 생합성의 주요 경로는 니코틴아미드로부터의 샐비지(salvage) 경로이다. 니코틴아미드는 이 경로에서 속도-제한 효소인 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT)에 의해 주요 NAD + 중간체인 NMN으로 전환된다. NMNAT은 그 후 NMMN을 NAD+로 전화시킨다. NAMPT는 세포 NAD + 수준을 조절하는데 중요한 역할을 한다. 한편, 니코틴산은 니코틴산 포스포리보실트랜스퍼라제(NPT)에 의해 NaMN으로 전환된다. NR은 니코틴아미드 리보스 키나제, NR16을 인산화시키는 NMRK1 및 NMRK2 (NRK1과 NRK2로도 공지됨)에 의해 NMN으로 전환될 필요가 있다. 적절한 NAD+ 생합성의 유지는 세포 생존 및 기능에 가장 중요하다. 정상 NAD+ 항상성으로부터의 탈선은 산화환원 반응에 필요한 NAD+/NADH 풀 뿐만 아니라 결정적인 세포 기능을 위한 NAD+-의존적 효소의 활성에 실질적으로 영향을 준다.
NAD+ 수준이 노화 과정 동안 세포, 조직/기관 및 유기체 수준에서 감소한다는 것이 현재 합의가 되고 있다. NAD+-소비 효소의 활성은 이러한 NAD+ 감퇴에 의해 영향을 받으며, 이는 광범위한 연령-관련 병태생리학에 기여한다.
니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드는 환원-산화 반응 및 에너지 대사와 관련된 몇몇 효소의 기능에 필수적인 효소 보조 인자이다(Katrina L. Bogan & Charles Brenner, Nicotinic Acid, Nicotinamide and Nicotinamide Riboside: A Molecular Evaluation of NAD + Precursor Vitamins in Nutritions, 28, Annual Review of Nutrition 115 (2008). NAD+는 아미노산, 지방산 및 탄수화물의 에너지 대사에서 전자 운반체로서 기능한다(Bogan & Brenner, Annu. Rev. Nutr. 2008, 28, 115-130). NAD+는 모두 노화 과정에서 중요한 것으로 나타나는 일주기 리듬, DNA 복구, 에너지 대사, 세포 생존의 조절에서 산화환원 반응에 중요하고 PARP (폴리 아데노사이드 디포포스페이트-리보스 폴리머라제) 및 시르투인 (SIRT1 내지 SIRT7)에 의한 신호전달을 위한 기질로서 중요하다 (Bronkowski, M.S. & Sinclair, D., Nat. Rev. Mole. Cell. Bio., 17, 679-690, 2016)). NAD+ 농도의 상승은 효모, 파일 및 마우스에서 노화를 지연시킨다 (Mouchiroud 등 Cell 154, 464-471, 2014). NAD+는 단백질-단백질 상호작용을 직접 조절하고, 이의 조절은 암 및 방사선 노출에 대해 보호할 수 있을 뿐만 아니라 노화에 대한 직접적인 영향을 가질 수 있음이 또한 최근에 입증되었다 (Li 등, Science 355, 1312-1317, 2017). 따라서, 증가하는 증거의 본질은 NMN 및 NR과 같은 NAD+ 중간체를 사용하는 개입이 이용가능한 NAD+를 복원함으로써 시스템을 보강할 수 있고 노화와 관련된 생리학적 감퇴를 완화시킬 수 있다는 아이디어를 지원한다.
NAD+가 아미노산 트립토판으로부터 새로이 합성될 수 있지만, 이러한 과정은 모든 조직에서 발생하지 않으며, 대부분의 세포가 다른 세포내 중간체로부터 NAD+를 재생시키기 위한 샐비지(salvage) 경로(전술됨)에 의존할 것을 요구하며, 이는 주로 식이 공급원을 통해 이용가능하게 된다 (Christopher R. Martens, 등, Nat. Commun.9, 1286, (2018) 및 Bogan, K. L. & Brenner, C., Annu. Rev. Nutr. 28, 115-130, (2008)). 니코틴산 및 니코틴아미드와 같은 다른 NAD 전구체가 또한 NAD 세포 생체이용율을 증가시키기 위해 투여될 수 있다. 그러나, 임상적으로 관련된 수준의 니코틴산은 치료 용량에서 바람직하지 않은 플러싱(flushing)와 관련된다 (MacKay, D., Hathcock, J. & Guarneri, E., Nutr. Rev. 70, 357-366 (2012)). 그리고 니코틴아미드는 NAD의 농도를 상승시킴에도 불구하고 시르투인을 신뢰성 있게 활성화시키지 않는다 (그리고 심지어 억제할 수 있다) (Bitterman, K. J., 등, J. Biol. Chem. 277, 45099-45107 (2002); Guan, X., 등, PLoS One. 9, e107729 (2014); 및 Trammell, S. A. 등 Nat. Commun. 7, 12948 (2016)). 따라서, 니코틴산 또는 니코틴아미드의 투여는 건강 및 노화와 함께 기능을 유지하기 위해 널리 채택될 것 같지 않다.
니코틴산 및 니코틴아미드와는 대조적으로, NAD+ 대사산물, 예컨대 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 니코틴아미드 리보사이드(NR)의 투여는 NAD+의 수준을 증가시키는 것으로 보이고 동물 모델에서 다중 생리적 기능을 개선한다 (Yoshino, J. 등, Cell Metab. 14, 528-536 (2011); Mills, K. F. 등, Cell Metab. 24, 795-806 (2016); 및 Frederick, D. W. 등, Cell Metab. 24, 269-282 (2016)). 이들 대사산물 중 적어도 하나는 이러한 탐구 발견을 확인하기 위해 추가의 연구가 요구되지만 NAD 수준의 상승 및 개선된 생리학적 기능을 초래하는 인간에서 잘 용인되는 것으로 보고되었다 (Christopher R. Martens, 등, Nat. Commun. 9, 1286, (2018)). 또한, 최근 연구는, NR의 단일 용량이 용량-의존 방식으로 건강한 인간에서 혈액 세포 NAD+ 대사를 자극하였음을 보여주었다 (Trammell, S. A. 등, Nat. Commun. 7, 12948 (2016)), 이는 이 대사물질의 한계를 나타낸다. 그러나, 많은 공지된 NAD+ 대사산물은 다양한 생리학적 환경에서 불안정하며, 따라서, 상기 환자에서 NAD+ 수준을 상승시키기 위한 이러한 대사산물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 생존가능한 약제학적 약물에 적합하지 않다.
NAD+가 중요한 세포 및 생리학적 경로에서 역할을 하는 중추적 역할을 고려하면, 질환 상태에서 및/또는 노화 과정 동안 NAD+ 수준을 상승시킬 수 있는 개선된 특성을 갖는 신규한 안정한 제제를 개발하는 것이 인간 병태를 개선시키는데 필요하다.
개시내용의 요약
염이 놀랍게도 NaMN보다 더 큰 정도로 세포 NAD+ 수준을 증가시키고 NaMN보다 더 큰 화학적 안정성을 나타내는 NaMN의 무기 염이 본원에 제공된다.
본원의 제1 양태는 화학식 (I)의 염 및 이의 거울상이성질체, 입체이성질체, 및 호변이성질체에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 O-이고;
M1 및 M2는 독립적으로 무기 양이온이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, (C0-C3알킬렌)C(O)C1-C6알킬, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, 또는 -[CH2-CH2-O]n-Ra이거나,
또는 R1 및 R2는, 이들이 각각 부착된 원자와 함께 취하여, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C0-C3알킬렌)C3-C8사이클로알킬, (C0-C3알킬렌)헤테로사이클로알킬, (C0-C3알킬렌)C6-C14아릴, 또는 (C0-C3알킬렌)헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 5-원 복소환형 고리를 형성하고;
R3은 음전하, H, 또는 C1-C6알킬이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로, 각 경우에, H 또는 C1-C6알킬이되, 상기 알킬은 (C0-C3알킬렌)C3-C8사이클로알킬, (C0-C3알킬렌)헤테로사이클로알킬, (C0-C3알킬렌)C6-C14아릴, 및 (C0-C3알킬렌)헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
k는 1 또는 2이고;
n은 1 내지 8의 정수이고;
단, R3은 H 또는 C1-C6알킬이면, M1은 부재한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (Ia)의 염, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 연령-관련 불임의 치료 또는 예방을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기를 필요로 하는 대상체에게, 화학식 (I)의 염, 또는 이의 거울상이성질체, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 불임을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기를 필요로 하는 대상체에게, 화학식 (I)의 염, 또는 이의 거울상이성질체, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 연령-관련 불임을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I)의 염, 또는 이의 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 호변이성질체에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 불임 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I)의 염, 또는 이의 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 호변이성질체에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I의 염의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 연령-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 치료적 유효량의 화학식 I의 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 난모세포 품질 및 성숙을 개선하는 방법에 관한 것이다.
개시내용의 또 다른 양태는 연령 관련 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 염, 또는 이의 거울상이성질체, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 연령 관련 불임의 치료를 위해 대상체에게 이식하기 전에 생체외에서 화학식 (I)의 염으로 난모세포를 치료하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 연령 관련 불임의 치료를 위해, 대상체에게 이식하기 전에 생체외에서 화학식 (I)의 염으로 배반포를 치료하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 불임 치료를 위해 대상체에게 이식하기 전에 생체외에서 화학식 (I)의 염으로 난모세포를 치료하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 불임 치료를 위해 대상체에게 이식하기 전에 생체외에서 화학식 (I)의 염으로 배반포를 치료하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I)의 염은 연령 관련 장애의 치료에 사용하기 위해 생체외 세포를 치료하는데 사용하기 위한 용액 중 성분으로서 제공된다. 일부 구현예에서, 연령 관련 장애는 연령 관련 불임이다. 다른 양태에서, 화학식 (I)의 염은 불임 치료에 사용하기 위해 생체외에서 세포를 치료하는데 사용하기 위한 용액 중의 성분으로서 제공된다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (I)의 염의 제조 공정에 관한 것이고, 상기 공정은 화학식 (I)의 염을 생성하는데 효과적인 적합한 조건 하에 화학식 (II)의 니코틴산 모노뉴클레오티드 유도체를 금속-알칼리 수산화물과 접촉시키는 것을 포함한다.
본 개시내용은 또한 질환 또는 장애로부터의 회복을 촉진하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 상기 질환의 처방된 치료와 조합하여 화학식 (I)의 염의 유효량을 상기 회복을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 화학식 (I)의 염 및 배양제를 포함하는 시험관내 수정을 위한 세포 배양 배지에 관한 것이다.
도 1은 다양한 기간에 수용액에서 대조군 화합물 NaMN의 안정성 시험을 나타내는 표이다.
도 2는 다양한 기간에 수용액에서 I-001, I-002, I-003 및 I-004 염의 안정성 시험을 나타내는 표이다.
도 2는 다양한 기간에 수용액에서 I-001, I-002, I-003 및 I-004 염의 안정성 시험을 나타내는 표이다.
발명의 상세한 설명
본 개시내용은 다른 이러한 장애 중에서 연령 관련 불임과 같은 연령 관련 장애를 치료 또는 예방하는데 유용한 화학식 (I)의 염 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용의 방법은 노화 방지 과정을 예방 또는 개선하고 세포 회복 과정을 보조함으로써 다양한 질병 및 장애의 치료에 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 염은 강력하고 임상적으로 달성가능한 용량에서 효과적이며; 다양한 잠재적 투약 형태에서 안정하고; 허용가능한 용해도, 허용가능한 pH를 갖고, 결정질이며, 물을 흡수하는 경향이 감소되고, 취급 용이성을 나타내는데, 이들 모두는 약제의 개발, 제조 및 사용과 일치한다. 또한, 본원에 개시된 염은 증가된 세포 NAD+ 수준, 증가된 안정성 및 보다 생리학적으로 허용되는 pH에 대해 증가된 생물학적 활성을 제공한다.
향상된 안정성
화학식 (I)의 염은 상당히 느린 분해 속도를 나타낸다. 예를 들어, 화학식 (I)의 염은 실온 (20-22 ℃) 및/또는 적절한 저장 조건 하에서 36주 후에 분해 징후를 나타내지 않는다. 화학식 (I)의 염은 중성 니코틴산 모노뉴클레오타이드 둘 다 보다 더 강한 안정성과 더 긴 저장 수명 및/또는 저장 수명을 나타낸다. 따라서, 일부 구현예에서, 염은 향상된 고체 형태 안정성을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시 내용의 염은 NaMN 보다 더 큰 안정성을 나타낸다.
화학식 (I)의 염은 또한 수용액에서 증가된 안정성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 수용액 상에서 화학식 (I)의 염의 현저한 분해는 38 주까지 발생하지 않는다. 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 염의 분해는 수용액에서 38 주 후 5% 미만이다. 화학식 (I)의 염은 1% 이하의 분해로 7 주 후에 수용액에서 안정하게 유지된다. 추가 구현예에서, 본 개시내용의 염은 2.5 % 이하의 분해로 30 주 후에 용액에서 안정하게 유지된다. 한 구현예에서, 화학식 (I)의 염은 또한 이들의 중성 니코틴산 모노뉴클레오티드 또는 니코틴산 리보시드 대응물보다 수용액에서 더 안정하다. 이것은 일부 구현예에서, 염은 향상된 수용해도를 갖는다.
화학식 (I)의 염은 또한 생리학적 조건 하에서 안정하다. 용액에서, 화학식 (I)의 염은 니코틴산 모노뉴클레오타이드 또는 니코틴산 리보시드 대응물보다 생리학적 pH에 더 가깝다. 일부 구현예에서, 본 개시 내용의 염은 NaMN보다 덜 산성이고 생리학적 pH에 더 가깝다. 일부 구현예에서, 관련 농도의 용액 중 화학식 (I)의 염은 pH 6.0-7.5 사이이다. 일부 구현예에서, 관련 농도의 용액 중 화학식 (I)의 염은 pH 6.2-7.3 사이이다. 일부 구현예에서, 관련 농도의 용액 중 화학식 (I)의 염은 pH 6.5-7.0 사이이다. 일부 구현예에서, 관련 농도의 용액 중 화학식 (I)의 염은 pH 6.7-6.8 사이이다. 화학식 (I)의 염의 생리학적 조건 하에서의 안정성은 이들의 중성 니코틴산 모노뉴클레오티드 또는 니코틴산 리보시드 대응물에 비해 세포 재생을 위한 상당한 생물학적 활성 이점을 제공한다. 화학식 (I)의 염은 또한 중성 니코틴산 모노뉴클레오타이드 또는 니코틴산 리보시드 대응물보다 수용액에 더 잘 용해된다.
본 개시내용의 하나의 양태는 하기 화학식 (I)의 염에 관한 것이다:
상기 식에서, A, M1, M2, R1, R2, 및 R3은 본원에서 기재된 바와 같다.
관사는 본 명세서에서 관사의 문법적 대상 중 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭하기 위해 사용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
용어 "및/또는"은 달리 지시되지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미하도록 본 개시에서 사용된다.
용어 "선택적으로 치환된"은 주어진 화학적 모이어티(예를 들어, 알킬 기)가 다른 치환기(예를 들면, 헤테로원자)와 결합될 수 있다는 것을 의미하는 것으로 이해된다(그러나 반드시 그럴 필요는 없다). 예를 들어, 선택적으로 치환된 알킬 기는 완전 포화 알킬 사슬(즉, 순수한 탄화수소)일 수 있다. 대안적으로, 동일한 선택적으로 치환된 알킬 기는 수소와 상이한 치환기를 가질 수 있다. 예를 들어, 이는 사슬을 따른 임의의 지점에서 할로겐 원자, 하이드록실 기, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 치환기에 결합될 수 있다. 따라서, 용어 "선택적으로 치환된"은, 주어진 화학적 모이어티가 다른 작용기를 함유할 가능성을 갖지만, 임의의 추가의 작용기를 반드시 가질 필요는 없다는 것을 의미한다. 기재된 기의 선택적 치환에 사용되는 적합한 치환기는, 비제한적으로, 할로겐, 옥소, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O-(C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -O-(C2-C6) 알케닐, -O-(C2-C6) 알키닐, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)(C1-C6) 알킬, -OC(O)O(C1-C6) 알킬, -NH2, -NH((C1-C6) 알킬), -N((C1-C6) 알킬)2, -NHC(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)NH(C1-C6) 알킬, -S(O)2(C1-C6) 알킬, -S(O)NH(C1-C6) 알킬, 및 S(O)N((C1-C6) 알킬)2를 포함한다. 치환기 자체는 선택적으로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 "선택적으로 치환된"은 또한 치환 또는 비치환된 것을 지칭하며, 이의 의미는 아래에 기재된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은, 명시된 기 또는 모이어티가 하나 이상의 적합한 치환기를 보유하며, 상기 치환기는 하나 이상의 위치에서 명시된 기 및 모이어티에 연결될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 사이클로알킬로 치환된 아릴은, 사이클로알킬이 결합을 갖는 아릴의 하나의 원자에 연결되거나 또는 아릴과 융합되고 2개 이상의 공통 원자를 공유함으로써 연결된다는 것을 나타낼 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "비치환된"은 명시된 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다.
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 용어 "아릴"은 페닐, 바이페닐 또는 나프틸과 같은 단환형 또는 이환형 기를 포함하는, 1 내지 3개의 방향족 고리를 갖는 환형의 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 2개의 방향족 고리(이환형 등)를 함유하는 경우, 아릴 기의 방향족 고리는 단일점에서 연결되거나(예를 들어, 바이페닐), 융합될 수 있다(예를 들면, 나프틸). 아릴 기는 임의의 부착점에서 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는, 비제한적으로, -H, -할로겐, -O-(C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알킬, -O-(C2-C6) 알케닐, -O-(C2-C6) 알키닐, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)(C1-C6) 알킬, -OC(O)O(C1-C6) 알킬, NH2, NH((C1-C6) 알킬), N((C1-C6) 알킬)2, -S(O)2-(C1-C6) 알킬, -S(O)NH(C1-C6) 알킬, 및 S(O)N((C1-C6) 알킬)2를 포함한다. 치환기 자체는 선택적으로 치환될 수 있다. 또한, 2개의 융합된 고리를 함유하는 경우, 본 명세서에서 정의된 아릴 기는 완전 방향족 고리와 융합된 포화 또는 부분 포화 고리를 가질 수 있다. 이들 아릴 기의 예시적인 고리계는, 비제한적으로, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라세닐, 펜알레닐, 펜안트레닐, 인다닐, 인데닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 테트라하이드로벤조아눌레닐 등을 포함한다.
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, "헤테로아릴"은 5 내지 24개의 고리 원자의 1가 단환형 또는 다환형 방향족 라디칼을 의미하되, 이는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 C이다. 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴은 또한 이환형 헤테로방향족 기를 의미하되, 상기 헤테로원자는 N, O, 또는 S로부터 선택된다. 방향족 라디칼은 선택적으로 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다. 그 예는, 비제한적으로, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 인돌릴, 티오펜-2-일, 퀴놀릴, 벤조피라닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸, 인다졸, 벤즈이미다졸릴, 티에노[3,2-b]티오펜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 이미다조[1,2-b]피라졸릴, 푸로[2,3-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인돌리노닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸란, 크로마닐, 티오크로마닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로벤조티아진, 디하이드로벤즈옥사닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,6-나프티리디닐, 벤조[de]이소퀴놀리닐, 피리도[4,3-b][1,6]나프티리디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 퀴나졸리닐, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이소인돌릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[3,4-b]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 이미다조[5,4-b]피리디닐, 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 테트라하이드로 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 3,4-디하이드로-2H-1λ2-피롤로[2,1-b]피리미딘, 디벤조[b,d] 티오펜, 피리딘-2-온, 푸로[3,2-c]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 1H-피리도[3,4-b][1,4] 티아지닐, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 푸로[2,3-b]피리디닐, 벤조티오페닐, 1,5-나프티리디닐, 푸로[3,2-b]피리딘, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 벤조 [1,2,3]트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸, 1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온, 3,4-디하이드로-2H-피라졸로 [1,5-b][1,2]옥사지닐, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-d]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, 티에노[2,3-b]피롤릴, 3H-인돌릴, 및 이들의 유도체를 포함한다. 또한, 2개의 융합된 고리를 함유하는 경우, 본 명세서에서 정의된 헤테로아릴 기는 완전 방향족 고리와 융합된 포화 또는 부분 포화 고리를 가질 수 있다. 이들 헤테로아릴 기의 예시적인 고리계는 인돌리닐, 인돌리노닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤조푸란, 크로마닐, 티오크로마닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로벤조티아진, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸란, 인돌리닐, 인돌릴, 및 디하이드로벤즈옥사닐을 포함한다.
할로겐 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 지칭한다.
알킬은 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 지칭한다. (C1-C6) 알킬 기의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 이소헥실을 포함한다.
"알콕시"는 사슬 내에 말단 "O", 즉 -O(알킬)를 함유하는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 지칭한다. 알콕시 기의 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 또는 펜톡시 기를 포함한다.
"알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소를 지칭한다. "알케닐" 기는 사슬 내에 적어도 하나의 이중 결합을 함유한다. 알케닐기의 이중 결합은 비공액되거나 다른 불포화 기에 공액될 수 있다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 이소-부테닐, 펜테닐, 또는 헥세닐을 포함한다. 알케닐 기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 본원에서 정의된 바와 같은 알케닐은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
"알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소를 지칭한다. "알키닐" 기는 사슬 내에 적어도 하나의 삼중 결합을 함유한다. 알케닐 기는 에티닐, 프로파르길, n-부티닐, 이소-부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐을 포함한다. 알키닐 기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
용어 "알킬렌" 또는 "알킬레닐"은 2가 알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 언급된 1가 알킬 기 중 임의의 것은 알킬로부터 제2 수소 원자를 제거함으로써 알킬렌일 수 있다. 본원에서 정의된 바와 같이, 알킬렌은 또한 C1-C6 알킬렌일 수 있다. 알킬렌은 추가로 C1-C4 알킬렌일 수 있다. 전형적인 알킬렌 기는, 비제한적으로, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 등을 포함한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 18개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C10)를 함유하는 단환형 또는 다환형 포화된 탄소 고리(예를 들어, 융합된, 브릿징된, 또는 스피로 고리)를 의미한다. 사이클로알킬 기의 예는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵타닐, 사이클로옥타닐, 노르보라닐, 노르보레닐, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥테닐을 포함한다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 탄소 및 산소, 질소 또는 황으로부터 취해진 헤테로원자를 함유하는 다환형 또는 다환형 고리(예를 들어, 융합된, 가교된 또는 스피로 고리)를 의미하며, 여기서 고리 탄소 또는 헤테로원자 중에서 공유되는 비편재화된 π 전자(방향족성)가 없다. 헤테로사이클로알킬는 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 10-, 11-, 또는 12-원 고리일 수 있다. 헤테로사이클로알킬 고리 구조는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 치환기는 자체 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 고리의 예는, 비제한적으로, 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사리닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 티오모폴리닐 S-옥사이드, 티오모폴리닐 S-디옥사이드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐, 옥사졸리디노닐, 및 호모트로파닐을 포함한다. 본원에 따르면, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴은 N, O 또는 S 기로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자가 존재하는 3 내지 10개의 원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화 비-방향족 고리 구조를 지칭한다.
용어 "하이드록시알킬"은 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭하되, 상기 알킬 기는 하나 이상의 -OH 기로 치환된다. 하이드록시알킬 기의 예는 HO-CH2-, HO-CH2-CH2- 및 CH3-CH(OH)-를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 할로알킬 기의 예는, 비제한적으로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 트리클로로메틸, 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 할로알킬 기의 예는, 비제한적으로, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 트리클로로메톡시, 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "시아노"는 삼중 결합에 의해 질소 원자에 연결된 탄소 원자를 갖는 치환기, 즉, C≡N를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아민"은 지칭한다 일차 (R-NH2, R ≠ H), 이차 (R2-NH, R2 ≠ H) 및 삼차 (R3-N, R ≠ H) 아민을 지칭한다. 치환된 아민은 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 대체된 아민을 의미하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아미노"는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 치환기를 의미한다. 구체적으로, NH2, -NH(알킬) 또는 알킬아미노, -N(알킬)2 또는 디알킬아미노, 아미드-, 카바마이드-, 우레아, 및 설파마이드 치환기는 용어 "아미노"에 포함된다.
용어 "옥소"는 본원에서 사용된 바와 같은 "=O" 기를 지칭한다.
용어 "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 갖지만 물리적 및/또는 화학적 성질이 상이한 염 및/또는) 화합물을 지칭한다. 구조적 차이는 구성(기하학적 이성질체) 또는 편광면을 회전시키는 능력(입체 이성질체)일 수 있다. 입체이성질체와 관련하여, 화학식 (I)의 염은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 라세미체, 라세미 혼합물로서 및 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 생길 수 수 있다.
용어 "양이온"은 모든 유기 및 무기 양으로 하전된 이온을 고려한다. 화학식 (I)의 화합물의 양이온은 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selections and Use", Stahl, H. 및 Wermuth, C., ed., Verlag Helvetica Chemica Acta, 취리히, Wiley-VCH, 2002에 설명된 것들을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "무기 양이온"은 임의의 양으로 하전된 무기 원자 또는 원자 그룹을 지칭한다. 예시적인 무기 양이온은 알칼리 금속 (예를 들어, 리튬, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 망간, 철, 코발트, 탈륨, 망간 및 암모늄 (NH4 +)이다.
본원에 사용된 용어 "분해"는 화학적으로 분해하는 것을 의미한다. 분해는 화학 결합이 끊어지거나 새로운 화학 결합이 형성된다는 점에서 용융과 구별된다. 분해 방법은 가수분해, 용매분해, 열분해 또는 산화를 포함할 수 있다.
본 개시내용은 또한 개시된 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 대표적인 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 예를 들어, 수용성 및 수-불용성 염, 예컨대 아세테이트, 암소네이트 (4,4-디아미노스틸벤-2,2-디설포네이트), 벤젠설포네이트, 벤조네이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라뷰라리에이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸메레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글라이콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토네이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-하이드록시-2-나프토네이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트 (1,1-메텐-비스-2-하이드록시-3-나프토네이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서바세테이트, 석시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발레레이트 염을 포함한다.
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물, 예를 들어, 인간, 마우스, 랫트, 기니아 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 레수스이다.
염 또는 제약 조성물과 관련하여 사용될 때 "유효량"은 본원에 기재된 바와 같은 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하기에 효과적인 양이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "담체"는 담체, 부형제 및 희석제를 포함하고, 신체의 하나의 기관 또는 일부로부터 대상체의 신체의 다른 기관 또는 일부로 약제를 운반 또는 수송하는데 관여하는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 용어 "예방하다"와 동의어이며, 질환 발병 연기, 질병 발병 예방 및/또는 발병될 것이거나 발병될 것으로 예상되는 이러한 증상의 심각성을 감소시키는 것을 의미한다. 따라서, 이러한 용어는 기존의 질환 증상 개선, 추가 증상 예방, 증상의 근본적인 원인 개선 또는 예방, 장애 또는 질환 억제, 예를 들어, 장애 또는 질환의 발생 억제, 장애 또는 질환 완화, 장애 또는 질환의 퇴행 유발, 질환 또는 장애로 인한 병태 완화, 또는 질환 또는 장애의 증상 중지 또는 완화를 포함한다.
용어 "장애"는 달리 지시되지 않는 한, 용어 질환, 병태 또는 질병을 의미하도록 본 개시에서 사용되고, 이와 상호교환적으로 사용된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "투여하다", "투여하는", 또는 "투여"는 개시된 염 또는 조성물을 대상체에게 직접 투여하거나, 또는 염 또는 조성물의 전구약물 유도체 또는 유사체를 대상체에게 투여하는 것을 지칭하며, 이는 대상체의 신체 내에서 동등한 양의 활성 염을 형성할 수 있다.
용어 "난모세포"는 용어 "난(egg)"과 동의어이며, 본 개시내용에서 암컷 포유류 배우자 세포 또는 생식 세포를 의미하는 것으로 사용된다.
용어 "접합체"는 본 개시내용에서 수정 동안 난자와 정자의 융합으로부터 형성된 수정란 또는 이배체 세포를 의미하는 것으로 사용된다.
용어 "배반포"는 본 개시내용에서 내부 세포 덩어리 또는 배아 모세포, 공동 및 외층 또는 영양모세포로 구성된 세포 분화가 발생한 포유류 배아를 의미하는 것으로 사용된다.
본 개시내용의 염
본원은 연령 관련 불임과 같은 노화 및 세포 복원과 관련된 질환 및 장애의 치료에 유용한, 화학식 (I)의 염 또는 이의 거울상이성질체, 입체이성질체, 및 호변이성질체에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 염은 화학식 (Ia)의 구조를 갖는다
Ia:
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 염은 화학식 (Ib)의 구조를 갖는다:
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 염은 화학식 (Ic)의 구조를 갖는다:
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 염은 화학식 (Id)의 구조를 갖는다:
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 염은 화학식 (Ie)의 구조를 갖는다:
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 염은 화학식 (If)의 구조를 갖는다:
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 염은 화학식 (Ig)의 구조를 갖는다:
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 염은 화학식 (Ik)의 구조를 갖는다:
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 염은 화학식 (Il)의 구조를 갖는다:
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 염은 화학식 (Im)의 구조를 갖는다:
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 염은 화학식 (In)의 구조를 갖는다:
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 염은 화학식 (Io)의 구조를 갖는다:
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 염은 화학식 (Ip)의 구조를 갖는다:
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 염은 화학식 (Iq)의 구조를 갖는다:
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 염은 화학식 (Ir)의 구조를 갖는다:
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 염은 화학식 (Is)의 구조를 갖는다:
화학식 I의 염의 일 구현예에서, A는 O-이다.
화학식 I의 염의 또 다른 구현예에서, M1 및 M2는 양이온이다. 다른 구현예에서, M1 및 M2는 양이온 원자이다. 또 다른 구현예에서, M1 및 M2는 Li+, Na+, K+, Rb+, Cs+, Be2+, Mg2+, Ca2+, Sr2+, Zn2+, 및 Ba2+이지만 이에 제한되지 않는다. 다른 구현예에서, M2는 Li+이다. 다른 구현예에서, M1 및 M2는 Na+이다. 다른 구현예에서, M1 및 M2는 K+이다. 다른 구현예에서, M2는 Rb+이다. 다른 구현예에서, M2는 Cs+이다. M1 및 M2는 또한 Ca2+,Be2+, Mg2+, Ca2+, Sr2+, Zn2+, 및 Ba2+와 같은 2가 양이온 일 수 있다. 한 구현예에서, M2는 Ca2+이다.
본 발명의 일부 구현예에서, Ra는 독립적으로, 각 경우에 H, 또는 C1-C6알킬이다. 다른 구현예에서, Ra는 H이다. 다른 구현예에서, Ra는 C1-C6알킬이다. 다른 구현예에서, Ra는 C1-C6알킬이되, 이는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C0-C3알킬렌)C3-C8사이클로알킬, (C0-C3알킬렌)헤테로사이클로알킬, (C0-C3알킬렌)C6-C14아릴, 또는 (C0-C3알킬렌)헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 다른 구현예에서, Ra는 C1-C6알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이다. 다른 구현예에서, Ra는 하나 이상의 C2-C6알케닐로 치환된 C1-C6알킬이다. 다른 구현예에서, Ra는 하나 이상의 C2-C6알키닐로 치환된 C1-C6알킬이다. 다른 구현예에서, Ra는 하나 이상의 (C0-C3알킬렌)C3-C8사이클로알킬로 치환된 C1-C6알킬이다. 다른 구현예에서, Ra는 하나 이상의 (C0-C3알킬렌)헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C6알킬이다. 다른 구현예에서, Ra는 하나 이상의 (C0-C3알킬렌)C6-C14알릴로 치환된 C1-C6알킬이다. 다른 구현예에서, Ra는 하나 이상의 (C0-C3알킬렌)헤테로아릴로 치환된 C1-C6알킬이다. 다른 구현예에서 Ra는 메틸이다. 다른 구현예에서 Ra는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C0-C3알킬렌)C3-C8사이클로알킬, (C0-C3알킬렌)헤테로사이클로알킬, (C0-C3알킬렌)C6-C14아릴, 또는 (C0-C3알킬렌)헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 메틸이다.
또 다른 구현예에서, R3은 음전하, H 또는 C1-C6 알킬이다. 일 구현예에서, R3은 음전하를 나타낸다. 또 다른 구현예에서, R3은 H이다. 또다른 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬이다.
화학식 I의 염의 한 구현예에서, M1은 양이온이다. 다른 구현예에서, M1은 양이온 원자이다. 다른 구현예에서, M1은 Li+, Na+, K+, Rb+, Cs+, Be2+, Mg2+, Ca2+, Sr2+, 및 Ba2+이다. 다른 구현예에서, M1은 Li+이다. 다른 구현예에서, M1은 Na+이다. 다른 구현예에서, M1은 K+이다. 다른 구현예에서, M1은 Rb+이다. 다른 구현예에서, M1은 Cs+이다. 다른 구현예에서, M1은 Ca2+이다.
추가 구현예에서, R1은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, (C0-C3알킬렌)C(O)C1-C6알킬, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, 또는 -[CH2-CH2-O]n-Ra이다. 또 다른 구현예에서, R1은 H이다. 또 다른 구현예에서, R1은 C1-C6알킬이다. 또 다른 구현예에서, R1은 C1-C6할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R1은 (C0-C3알킬렌)C(O)C1-C6알킬이다. 또 다른 구현예에서, R1은 -C(O)ORa이다. 또 다른 구현예에서, R1은 -[CH2-CH2-O]n-Ra이다. 또 다른 구현예에서, R1은 C(O)C1-C6알킬이다.
일 구현예에서, R2는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, (C0-C3알킬렌)C(O)C1-C6알킬, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, 또는 -[CH2-CH2-O]n-Ra이다. 또 다른 구현예에서, R2는 H이다. 또 다른 구현예에서, R2는 C1-C6알킬이다. 또 다른 구현예에서, R2는 C1-C6할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R2는 (C0-C3알킬렌)C(O)C1-C6알킬이다. 또 다른 구현예에서, R2는 -C(O)ORa이다. 또 다른 구현예에서, R2는 -[CH2-CH2-O]n-Ra이다. 또 다른 구현예에서, R1은 C(O)C1-C6알킬이다.
화학식 I의 염의 추가 구현예에서, R1 및 R2는, 이들이 부착된 원자와 함께, 5-원 복소환형 고리를 형성할 수 있다. 화학식 (I)의 염의 또 추가의 구현예에서, R1 및 R2는, 이들이 부착된 원자와 함께, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C0-C3알킬렌)C3-C8사이클로알킬, (C0-C3알킬렌)헤테로사이클로알킬, (C0-C3알킬렌)C6-C14아릴 및 (C0-C3알킬렌)헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 5-원 복소환형 고리를 형성할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 각각의 경우 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 또 다른 구현예에서, n은 1이다. 또 다른 구현예에서, n은 2이다. 또 다른 구현예에서, n은 3이다. 또 다른 구현예에서, n은 4이다. 또 다른 구현예에서, n은 5이다. 또 다른 구현예에서, n은 6이다. 또 다른 구현예에서, n은 7이다. 또 다른 구현예에서, n은 8이다.
한 구현예에서, k는 1이다. 또 다른 구현예에서, k는 2이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 염은 다음 군으로부터 선택된다:
염의 제조 방법
본 개시내용의 염은 표준 화학을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적절한 합성 경로는 아래에 주어진 도식에 묘사되어 있다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 화학식 (I)의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 화학식 (I)의 생성물 염을 생성하기에 효과적인 적합한 조건 하에서 화학식 (II)의 니코틴산 모노뉴클레오티드 유도체를 금속-알칼리 수산화물과 접촉시키는 것을 포함한다.
한 구현예에서, 인스턴트 염을 제조하는 방법은 반응이 일어나는 분위기를 질소화하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 인스턴트 염을 제조하는 첫 번째 단계는 뉴클레오티드에 질소를 충전한 다음 탈이온수를 첨가하여 NaMN 용액을 생성하는 것을 포함한다. 한 구현예에서 두 번째 단계는 pH를 약 6.5로 높이기 위해 NaMN의 생성된 용액에 금속-알칼리 수산화물을 적가하는 것을 포함한다.
본 발명의 한 구현예에서, 화학식 (I)의 염을 제조하는 방법은 화학식 (I)의 염을 생성하기에 효과적인 조건하에 화학식 (II)의 화합물을 금속-알칼리 수산화물과 접촉시키는 것을 포함한다:
일 구현예에서, 금속-알칼리 수산화물은 LiOH, NaOH, KOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2, Zn(OH)2, 및 Ba(OH)2로부터 선택된다.
본원에 기술된 공정은 높은 순도의 화학식 (I)의 염뿐만 아니라 안정한 형태의 화학식 (I)의 염을 달성하기 위해 물질, 시약 및 반응물의 첨가 순서를 제공한다. 전술한 첨가 순서의 역전, 즉 수성 금속-알칼리 수산화물에 고체 모노뉴클레오티드 (NaMN)를 첨가하면 조기 분해되기 쉬운 실질적으로 불순한 생성물이 생성된다. 따라서 염의 형성은 단순히 물질, 시약 및 반응물을 임의의 순서로 혼합하는 것의 피할 수 없는 결과가 아니며, 기술된 단계적 첨가는 시약을 역순으로 혼합함으로써 생산된 제품에 비해 더 안정적이고 가용성인 화학식 (I)의 염을 생성하는 것으로 보인다.
이론에 의해 제한되는 것을 원하지는 않지만, 화학식 I의 염의 글리코시드 결합은 고체 NaMN을 수성 염기에 첨가하여 허용되는 순도의 원하는 생성물보다는 니코틴아미드 및 리보스 분해 생성물을 포함하는, 실질적으로 불순한 생성물을 생성하는 조건 하에서 분해 위험이 증가하기 쉽다는 가설을 세웠다.
본 개시내용은 또한 하기 합성 반응식 1에 의해 부분적으로 제시된 바와 같이 유기 합성 분야에 공지된 화학식 (I)의 염을 제조하는 유사한 방법을 구상한다.
당업자는 입체중심이 화학식 (I)의 염에 존재하는지를 인지할 것이다. 따라서, 본원은 (합성에서 명시되지 않는 한) 가능한 입체이성질체 둘 다를 포함하고, 라세미 염 뿐만 아니라 개별 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체도 포함한다. 화합물 또는 염이 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 요망되는 경우, 이는 입체특이적 합성에 의해 또는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, 및 L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994)]을 참조한다.
본원에 기재된 염 및 화합물은 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있거나, 알려진 유기, 무기 및/또는 효소 공정을 사용하여 합성할 수 있다.
화학식 (I)의 염은 유기 합성 분야의 당업자에게 널리 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예로서, 화학식 (I)의 염은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당업자에 의해 인식되는 바와 같은 그의 변형과 함께, 아래에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 아래에 기재된 방법을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 화학식 (I)의 염은 다양한 중간체를 조립하는 서열을 포함하는 일반 반응식 1에 요약된 단계를 따름으로써 합성될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 보고된 문헌에서 공지된 절차에 의해 제조되거나 또는 예시된 바와 같다.
반응식 1
본원에 기재된 화학식 (I)의 염은 반응식 1에 개략된 일반 절차에 따라 제조 될 수 있다. 전구체 및 시판되는 니코틴산 모노뉴클레오티드의 축합은 일반적으로 적합한 용매의 존재하에 금속-알칼리 수산화물로 수행된다. (예를 들어, 메탄올과 물의 혼합물). 혼합물을 가열하여 용매를 천천히 증발시킨다. 생성된 혼합물은 또한 적절한 온도 및 압력 조건 하에서 원하는 생성물 염을 얻기 위해 동결 건조될 수 있다.
상기 기재된 공정으로부터 생성된 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 시스/트랜스 이성질체의 혼합물은 분리의 특성에 따라 키랄 염 기술, 정상 상, 역상 또는 키랄 칼럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 그것의 단일 성분으로 분리될 수 있다.
상기에 나타낸 설명 및 화학식에서, 기 M+은 M1 및 M2를 나타내고, 다른 변수는 달리 나타낸 경우를 제외하고는 상기 정의된 바와 같음을 이해해야 한다. 또한, 합성 목적을 위해, 일반 반응식 1의 염은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 염의 일반 합성 방법을 예시하기 위해 선택된 라디칼을 갖는 단순한 대표이다.
또한, 본 명세서에 개시된 염은 중성 전하를 가지며, 화학식 (I)의 구조는, 필요한 경우, 염이 중성 전하를 나타낼 수 있도록 반대이온과 균형을 이룰 수 있는, 단지 속을 대표하는 것으로 이해된다. 이러한 반대이온은 비제한적으로 브롬, 염소 및 트리플레이트를 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 본 개시내용의 염은 용액으로부터 단리할 필요 없이 원위치에서 생성될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 고려된 염은 별개의 1:1 또는 1:2 염일 수 있다. 본원에 기재된 염은 또한 다른 비, 예를 들어 1:1.5, 1:5 및 1:10으로 존재할 수 있다.
염을 사용하는 방법
본 개시내용의 또 다른 양태는 노화, 세포 분해, 및/또는 세포 복원과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 이러한 질환 및 장애의 비제한적인 예는 불임, 연령 관련 불임증, 연령 관련된 눈 기능 상실, 골 밀도 감소, 비만 및 인슐린 둔감성을 포함한다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 염은 연령 관련 불임의 치료에 유용하다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 염은 생식력의 치료에 유용하다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 연령-관련 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 염의 약제학적 조성물을 이를 필요로하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 난모세포 또는 배반포 품질 및 성숙을 개선하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 난모세포 또는 배반포를 화학식 (I)의 염을 포함하는 IVF 배지와 접촉시키는 것을 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 염을 함유하는 배지를 제공한다. 화학식 (I)의 염은 용액에서 놀랍고 예상치 못한 연장된 안정성을 나타내었으며, 따라서 불임 또는 연령 관련 불임을 앓고 있는 대상체에게 이식하기 전에 NAD+ 생산을 향상시키는데 필요한 기간 동안 난(egg), 난모세포 및/또는 배반구를 노출시키기 위한 배지에서 유용하다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 염을 포함하는 배지가 제공된다. 일부 구현예에서, 배지는 난, 난모세포 또는 배반포가 어느 성숙 및 발달 단계에 있는지에 따라 난, 난모세포 또는 배반포에 필요한 다양한 시약 및 인자를 포함한다. 예를 들어, 배지는 아래의 표 1에 열거된 IVF 배지에 유용한 임의의 제제 또는 인자를 함유할 수 있다:
또한 다음을 포함하는 시험관내 수정을 위한 세포 배양 배지가 제공된다: 하나 이상의 화학식 (I)의 염 및 배양 제제.
일 구현예에서, 배양 제제는 무기 염, 에너지 기질, 아미노산, 킬레이터, pH 인디케이터(indicator), 항생제, 혈청, 비타민, 성장 인자, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일 구현예에서, 무기 염은 염화칼슘, 염화마그네슘, 황산마그네슘, 염화칼륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 모노나트륨 포스페이트, 디나트륨 포스페이트, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일 구현예에서, 에너지 기질은 글루코스, 피루베이트, 락테이트, 피루베이트, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일 구현예에서, 아미노산은 필수 아미노산이다. 일 구현예에서, 필수 아미노산은 아르기닌, 시스테인, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일 구현예에서, 아미노산은 비-필수 아미노산이다.
일 구현예에서, 비-필수 아미노산은 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 글루타메이트, 프롤린, 세린, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일 구현예에서, 킬레이터는 클라트로 킬레이트, 아세틸 아세톤, 아미노 폴리카복실산, ATMP, BAPTA, BDTH2, 시트르산, 크립탄드, 데페라시록스, 2,3-디하이드로벤조산, 2,3-디머캅토-1-프로판 설폰산, 디머캅토 석신산, DOTA, DTPMP, EDDHA, EDDS, EDTMP, 에티드론산, 푸라-2, 글루콘산, 호모시트르산, 이미노 디아세트산, 인도-1, 니트릴 트리아세트산, 펜테트산 (DTPA), 포스포네이트, 파이토킬라틴, 폴리 아스파르트산, 나트륨 폴리 아스파르테이트, 트리나트륨 시트레이트, 트랜스페린, EDTA, EGTA, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일 구현예에서, pH 인디케이터는 페놀 레드, 브로모티몰 블루, 알리자린 레드, 9-아미노아크리딘, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일 구현예에서, 항생제는 악티노마이신 D, 암피실린, 카르베니실린, 세포탁심, 포스미도마이신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 페니실린, 폴리믹신 B, 스트렙토마이신, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일 구현예에서, 혈청은 인간 혈청 알부민, 소과 혈청 알부민, 우태 혈청, 합성 혈청, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일 구현예에서, 비타민은 아스코르브산, 바이오틴, 메나디온 아황산수소나트륨, 미토마이신 C, 피리독사민 디하이드로클로라이드, 레티닐 아세테이트, (-)-리보플라빈, (+)-나트륨 L-아스코르베이트, (+)-α-토코페롤, 비타민 B12, 티아민 하이드로클로라이드, i-이노시톨, 피리독살 하이드로클로라이드, 니코틴아미드, 엽산, D-칼슘 판토테네이트, 콜린 클로라이드, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일 구현예에서, 성장 인자는 아드레노메둘린, 안지오포이에틴, 골 형태형성 단백질, 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF), 과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF), 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF), 표피 성장 인자, 에프린, 에리트로포이에틴, 섬유모세포 성장 인자, 성장 분화 인자-9, 간세포 성장 인자, 인슐린, 인슐린-유사 성장 인자, 인터류킨, 각질형성세포 성장 인자, 이동-자극 인자, 대식세포-자극 단백질, 마이오스타틴, 뉴로트로핀, t-세포 성장 인자, 트롬보포이에틴, 형질전환 성장 인자, 종양 괴사 인자-알파, 혈관 내피성 성장 인자, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일 구현예에서, 세포 배양 배지는 난모세포, 접합체, 배반포, 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함한다.
또한, 하나 이상의 화학식 (I)의 염을 포함하는, 난모세포 또는 배반포 성숙에 필요한 다양한 제제 및 인자를 포함하는 IVF 배지용 키트가 제공된다. 이들 제제 및 보조인자는 불임 또는 연령 관련 불임 치료를 필요로 하는 환자에게 이식하기 전에 난모세포 또는 배반포를 노출시키는 데 사용하기 직전에 IVF 배지를 생성하기 위해 용액에 용해될 수 있다.
본 발명은 또한 노화, 세포 복원, 세포 분해 또는 불임을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 염 및 그의 거울상이성질체, 입체이성질체 및 호변이성질체의 용도에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 치료되는 불임은 연령 관련 불임이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하나 이상의 추가의 치료제의 치료 유효량을 포함하는 화학식 I의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 염 또는 본 발명의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여는 세포 주기 또는 세포 생존력의 변화를 유도한다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 염 또는 본 발명의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여는 노화와 관관된 장애 또는 질환의 예방적 변화를 유도한다.
개시된 염의 투여는 치료제에 대한 임의의 투여 방식을 통해 달성될 수 있다. 이들 방식은 전신 또는 국소 투여 예컨대 경구, 비강, 비경구, 경피, 피하, 질, 볼, 직장 또는 국소 투여 방식을 포함한다.
의도된 투여 방식에 따라, 개시된 조성물은 고체, 반고체 또는 액체 투약 형태, 예를 들어, 때때로 단위 투약량이고 종래의 약제학적 실시과 일치하는 주사제, 정제, 좌약, 환제, 적기 방출 캡슐, 엘릭시르, 팅크, 에멀젼, 시럽, 파우더, 액체, 현탁액, 등일 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한 정맥내(볼러스 및 주입 모두), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있으며, 이들 모두는 약학학적 분야의 당업자에게 잘 알려진 형태를 사용한다.
약제학적 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조될 수 있고, 본원의 약제학적 조성물은 중량 또는 부피 기준으로 개시된 염의 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20 %를 함유할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염, 및 선태적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 첨가제, 또는 부형제를 혼합함으로써 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염과 하나 이상의 추가 치료제를 혼합하여 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학적(I)의 유효 투여량은, 기재된 방법에서 사용될 때, 병태를 치료하기 위해 필요한 경우 약 0.5 mg 내지 약 5000 mg의 개시된 염 범위이다. 생체내 또는 시험관내 사용을 위한 조성물은 약 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, 또는 5000 mg의 개시된 염, 또는 용량 목록에서 하나의 양 내지 다른 양의 범위를 함유할 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 점수화될 수 있는 정제 형태이다.
개시된 염을 이용하는 투여 레지멘은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료할 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 이용된 특정 개시된 염을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 당해 분야의 통상의 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대응 또는 정지시키는데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
예시적인 약제학적 조성물은 본 발명의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 a) 희석제, 예를 들어, 정제수, 트리글리세라이드 오일, 예컨대 수소화 또는 부분적으로 수소화 식물성 오일, 또는 이들의 혼합물, 옥수수 오일, 올리브 오일, 해바라기 오일, 잇꽃 오일, 어유, 예컨대 EPA 또는 DHA, 또는 그것의 에스테르 또는 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 나트륨, 사카린, 글루코스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그것의 마그네슘 또는 칼슘 염, 나트륨 올레에이트, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 나트륨 벤조에이트, 아세트산나트륨, 염화나트륨 및/또는 폴리에틸렌 글라이콜; 또한 정제에 대해; c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸쓰, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 탄산마그네슘, 천연 당류 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸쓰 또는 나트륨 알기네이트, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 원한다면; d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 메틸 셀룰로오스, 벤토나이트, 크산탄 검, 알긴산 또는 그것의 나트륨 염, 또는 발포제 혼합물; e) 흡수제, 착색제, 풍미제 및 감미제; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대 Tween 80, 라브라솔, HPMC, DOSS, 카프로일 909, 라브라팍, 라브라필, 페세올, 트란스큐톨, 카프멀 MCM, 카프멀 PG-12, 카프텍스 355, 겔루시르, 비타민 E TGPS 또는 다른 허용가능한 유화제; 및/또는 g) 염의 흡수를 향상시키는 제제 예컨대 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-사이클로덱스트린, PEG400, PEG200을 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.
화학식 (I)의 염으로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 불활성의 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제에는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카시에 및 좌약이 포함된다. 분말 및 정제는 약 5 내지 약 95% 활성 성분으로 구성될 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들어 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 당 또는 락토스는 당 업계에 공지되어 있다. 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 정제, 분말, 카시에 및 캡슐을 사용할 수 있다. 다양한 조성물에 대한 제약상 허용되는 담체 및 제조 방법의 예는 A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa에서 찾을 수 있다.
액체 형태 제제에는 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다. 예를 들어, 비경 구 주사를 위한 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액 또는 경구 용액, 현탁액 및 에멀젼을 위한 감미료 및 불투명화제 첨가. 액체 형태 제제는 또한 비강내 투여용 용액을 포함할 수 있다.
액체, 특히 주사가능한 조성물은 예를 들어 용해, 분산 등에 의해 제조될 수있다. 예를 들어, 개시된 염은 예를 들어 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매에 용해되거나 혼합되어, 주사가능한 등장성 용액 또는 현탁액을 형성한다. 알부민, 킬로미크론 입자, 또는 혈청 단백질과 같은 단백질을 사용하여 개시된 화합물을 용해시킬 수 있다.
모(parental)의 주사가능한 투여는 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 및 주입에 사용된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액 또는 주사 전에 액체에 용해하기에 적합한 고체 형태의 통상적인 형태로 제조될 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 분말 형태의 용액 및 고체를 포함할 수 있으며, 이는 불활성 압축 가스, 예를 들어 질소와 같은 약제약상 허용되는 담체와 조합될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태에는 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다.
실시예
본 개시내용은 하기 실시예 및 합성 계획에 의해 추가로 예시되며, 이는 본 개시내용의 범위 또는 사상을 본원에 기재된 특정 절차에 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예는 특정 구헌예를 예시하기 위해 제공되며, 이에 의해 본 개시내용의 범위에 대한 어떠한 제한도 의도되지 않음을 이해해야 한다. 본 발명의 사상 및/또는 첨부된 청구범위의 범위로부터 벗어나지 않고 당업자에게 제안될 수 있는 다양한 다른 구현예, 변형 및 등가물에 의지할 수 있다는 것이 추가로 이해되어야 한다.
본원에 개시된 하기 염은 NaOH, LiOH, 또는 KOH과 같은 시약(이에 제한되지 않음)을 포함하는 일반적인 합성 방법을 사용하여 제조하였다. 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 물, 아세트산, 에틸렌 글리콜, 이소프로판올이 또한 사용되었다.
하기 실시예 및 본원의 다른 곳에서 사용된 약어는 다음과 같다:
AcOH
아세트산
anh.
무수
atm
분위기
aq.
수성
br
넓은
Boc
tert-부틸옥시카보닐
염수
포화 수성 염화나트륨
n-BuLi
n-부틸리튬
n-BuOH
n-부탄올
Calc'd
계산된
CDCl3
중수소화된 클로로포름
CDI
카보닐디이미다졸
클로로포름-d
중수소화 클로로포름
d
이중항
dd
이중항의 이중항
dt
삼중항의 이중항
D2O
중수소화 물 (산화중수소)
DCE
디클로로에탄
DCM
디클로로메탄
DIAD
디이소프로필 아조디카복실레이트
DIPEA
N,N-디이소프로필에틸아민
DMAc
N,N-디메틸 아세트아미드
DMAP
N,N-디메틸피리딘-4-아민
DME
1,2-디메톡시에탄
DMEDA
N,N-디이소프로필에틸아민
DMF
N,N-디메틸포름아미드
DMSO
디메틸 설폭사이드
DMSO-d 6
중수소화된 디메틸 설폭사이드
EDA
에틸렌디아민
EDC
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
Et2O
디에틸 에테르
EtOAc
에틸 아세테이트
EtOH
에탄올
ESI
전기분무 이온화
g
그램
h
시간(s)
H
수소
1H NMR
핵자기 공명 (양성자 핵)
HATU
[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
HBTU
3-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-3H-벤조트리아졸-1-옥사이드 헥사플로오로포스페이트
HOBt
하이드록시벤조트리아졸
HPLC
고압 (또는 성능) 액체 크로마토그래피
Hz
헤르츠
J
커플링 상수
KHCO3
중탄산칼륨
KHMDS
칼륨 헥사메틸디실라자이드
KOAc
아세트산칼륨
LCMS
액체 크로마토그래피 질량 분광분석법
LHMDS
리튬 헥사메틸디실라자이드
[#] M
몰 농도
m
다중항
[M+H]+
분자 이온 플러스 수소
[M-tBu+H]+
분자 이온 마이너스 tert-부틸 플러스 수소
mCPBA
메타-클로로퍼옥시벤조산
Me2NH
디메틸아민
Me4NBr
테트라메틸암모늄 브로마이드
MeCN
아세토니트릴
MeNH2
메틸아민
MeOH
메탄올
메탄올-d 4
중수소화 메탄올
2-MeTHF
2-메틸 테트라하이드로푸란
mg
밀리그램
MHz
메가헤르츠
min
분
mmol
밀리몰
mL
밀리리터
MS
질량 분광분석법
MS ES
질량 분광분석법 전기분무
Ms2O
메탄설폰산 무수물
MTBE
메틸 tert-부틸 에테르
MW
마이크로파
m/z
질량-대-전하 비
μL
마이크로리터
N2
질소
NaHCO3
중탄산나트륨
NaMN
니코틴산 모노뉴클레오타이드
NIS
N-아이오도석신이미드
NMP
N-메틸-2-피롤리돈
NMR
핵자기 공명
PEPPSI-iPr
[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 이염화물
PdCl2(Amphos)
비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀) 디클로로팔라듐(II)
Pd2(dba)3
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(OAc)2
팔라듐(II) 아세테이트
PdCl2(dppf)
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
PdCl2(MeCN)2
비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II)
PdCl2(PPh3)2
비스(트리페닐포스핀팔라듐(II) 이염화물
Pd(P(Cy)3)2Cl2
디클로로비스(트리사이클로헥실포스핀)팔라듐(II)
Pd(PPh3)4
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
Pd(t-Bu3P)2
비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)
pH
수소의 전위
PMB
4-메톡시벤질
PMBCl
4-메톡시벤질 클로라이드
ppm
백만분율
prep
분취
py
피리딘
q
사중항
qd
이중항의 사중항
quant.
정량적
quin.
오중항
quind
이중항의 오중항
RBF
둥근바닥 플라스크
Rt
체류 시간
rt
실온
s
단일항
sat.
포화
sat. aq.
포화 수성
SEMCl
2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드
t
삼중항
t-BuLi
tert-부틸리튬
td
이중항의 삼중항
TMS
트리메틸실릴
TMSCl
트리메틸실릴 클로라이드
tt
삼중항의 삼중항
T3P
폴리포스폰산 무수물
TBAB
테트라부틸암모늄 브로마이드
TEA
트리에틸아민
TFA
트리플루오로아세트산
TFAA
트리플루오로아세트산 무수물
THF
테트라하이드로푸란
TLC
박층 크로마토그래피
TPPO
트리페닐포스핀 옥사이드
XantPhos
4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
XPhos
2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐
실시예 1. 나트륨 1-((2R, 3R, 4S, 5R)-5-(((하이드로젼포스포네이토)옥시)메틸)-3,4-디하이드로테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-1-이움-3-카복실레이트의 합성 (I-001)
물 응축기, 고무 격막 및 내부 온도계가 장착된 50 mL의 3 N RBF에 NaMN (0.200 g, 0.298 mmol, 1 eq) 및 5 ml의 증류된 탈이온수를 채우고 그리고 혼합하여 용액을 형성하였다. 이 용액은 내부 온도를 10 ℃ 미만으로 낮추기 위해 얼음/물 배쓰를 사용하여 냉각되었다. (용액의 pH = 1.8) 이 용액에 0.1M NaOH 용액 2.83ml를 주사기를 통해 천천히 적가하여 온도 상승을 방지하였다. 이 첨가 후 pH는 3.9였다. 그 다음 추가 0.1ml의 NaOH 용액을 첨가하였고 pH를 4.6으로 이동시켰다. 그런 다음 플라스크를 제거하고 용액을 단일 목 플라스크로 옮기고 외부 45 ℃에서 Kugel Rhor 증류를 통해 물을 제거하였다 (이 초과의 온도는 생성물의 분해로 이어짐). 이것은 천천히 물을 제거할 것이다. 리시빙 플라스크가 식었는지 확인하고 증류 포트에 용매가 ~ 1ml 남아있을 때 오븐의 온도를 실온으로 낮춘다. 건조되면 제품은 무색 고체로 만들어진다. 수율: 78.6mg (74 %); 융점: 74-79 ℃ (분해, 보정됨) 130 ℃에서 가스 방출. 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ = 9.35 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.65 (p, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.33 (dq, 1H), 4.19 (dq, 1H) ppm
실시예 2. 칼륨 1-((2R, 3R, 4S, 5R)-5-(((히드로겐포스포나토)옥시)메틸)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)피리딘-1-이움-3-카르복실레이트의 합성 (I-002)
물 응축기 및 내부 온도계가 구비된 50 mL의 3 N RBF에 NaMN (0.200 g, 0.298 mmol, 1 eq) 및 5 ml의 증류 탈이온수를 채우고 그리고 혼합하여 용액을 형성하였다. 이 용액을 얼음/물 배쓰를 사용하여 냉각하여 내부 온도를 10℃ 미만이 되도록 했다. (용액의 pH = 1.8) 이 용액에 0.1M KOH 용액 2.83ml를 천천히 적가하여 온도 상승을 방지하였다. 이 첨가 후 pH는 2.8이었다. 추가 0.2 ml의 KOH 용액을 첨가하고 pH를 3.9로 이동시켰다. 그런 다음 플라스크를 제거하고 용액을 단일 목 플라스크로 옮기고 외부 45 ℃에서 Kugel Rhor 증류를 통해 물을 제거하였다 (이 초과의 온도는 생성물의 분해를 초래함). 이것은 천천히 물을 제거할 것이다. 리시빙 플라스크가 식었는지 확인하고 증류 포트에 용매가 ~ 1ml 남았을 때 오븐의 온도를 실온으로 낮춘다. 건조되면 제품은 무색 고체로 만들어진다. 수율: 72.5mg (65 %); 융점: 71-78 ℃ (분해, 보정됨) 130 ℃에서 가스 방출). 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ = 9.35 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.65 (p, 1H), 4.56 (t, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.33 (dq, 1H), 4.19 (dq, 1H) ppm
실시예 3. 나트륨 1-((2R, 3R, 4S, 5R)-3,4-디히드록시-5-((포스포나토옥시)메틸)-테트라히드로푸란-2-일)피리딘-1-이움-3- 카르복실레이트의 합성(I-003))
물 응축기, 고무 격막 및 내부 온도계가 장착된 50mL의 3N RBF에 NaMN (0.200g, 0.597mmol, 1 당량) 및 5ml의 증류된 탈이온수를 채우고 그리고 혼합하여 용액을 형성하였다. 이 용액은 내부 온도를 10 ℃ 미만으로 낮추기 위해 얼음/물 배쓰를 사용하여 냉각되었다. (용액의 pH = 1.8) 이 용액에 0.1M NaOH (aq) 용액 11.9ml를 주사기를 통해 적가하여 온도가 상승하지 않도록 하였다. 그런 다음 플라스크를 제거하고 용액을 단일 목 플라스크로 옮기고 오일 펌프를 사용하여 0.5mBar 아래로 당기는 Kugel Rhor 증류를 통해 물을 제거하고 6 시간 동안 28 ℃ 외부에서 회전하였다 (이 초과의 온도는 제품의 분해로 이어짐). 이것은 천천히 물을 제거할 ㄱ것이다. 반응 플라스크 내부의 액체는 얼고 건조되면 제품은 무색 고체로 만들어진다. 수율: 173mg (77 %); 융점: 96-100 ℃ (분해, 보정됨) 130 ℃에서 가스 방출). 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ = 9.48 (d, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.56 (p, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.16 (dq, 1H), 4.05 (dq, 1H) ppm
실시예 4. 칼륨 1-((2R, 3R, 4S, 5R)-3,4-디히드록시-5-((포스포나토옥시)메틸)-테트라히드로푸란-2-일)피리딘-1-이움-3-카르복실레이트의 합성(I-004)
물 응축기, 고무 격막 및 내부 온도계가 장착된 50mL의 3N RBF에 NaMN (0.200g, 0.597mmol, 1 당량) 및 5ml의 증류된 탈이온수를 채우고 그리고 혼합하여 용액을 형성하였다. 이 용액은 내부 온도를 10 ℃ 미만으로 낮추기 위해 얼음/물 배쓰를 사용하여 냉각되었다. (용액의 pH = 1.8) 그 다음 이 용액에 0.1 M KOH (aq) 용액 11.9ml를 주사기를 통해 적가하여 온도 상승을 방지하였다. 그런 다음 플라스크를 제거하고 용액을 단일 목 플라스크로 옮기고 0.5mBar 아래로 당기는 오일 펌프를 사용하고 6 시간 동안 28 ℃ 외부에서 회전시키면서 Kugel Rhor 증류를 통해 물을 제거하였다 (이 초과의 온도는 생성물의 분해를 초래함). 이것은 천천히 물을 제거할 것이다. 반응 플라스크 내부의 액체는 얼 것이고 건조되면 제품은 무색 고체로 만들어진다. 수율: 194.4mg (79 %); 융점: 94-100 ℃ (분해, 보정됨) 130 ℃에서 가스 방출). 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ = 9.45 (d, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.29 (t, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.65-4.58 (m, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.22 (dq, 1H), 4.09 (dq, 1H) ppm
실시예 5. 칼륨 나트륨 1-((2R, 3R, 4S, 5R)-3,4-디히드록시-5-((포스포나토옥시)메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리딘-1-이움-3-카르복실레이트의 합성 (I-006)
물 응축기와 내부 온도계가 장착된 50mL의 3N RBF에 NaMN (0.300g, 0.895mmol, 1 당량) 및 증류된 탈이온수 15ml를 채우고 혼합하여 용액을 형성하였다. 이 용액은 내부 온도를 5 ℃ 미만으로 낮추기 위해 얼음/물 배쓰를 사용하여 냉각되었다. 이 용액에 8.95ml의 0.1M KOH 용액을 천천히 적가하여 온도가 상승하는 것을 방지하고, 이 첨가 후에 8.95ml의 0.1M NaOH 용액을 적가하여 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하였다. 이 첨가 후 pH는 6.8-7.0이었다. 이어서 플라스크를 제거하고 액체 질소를 사용하여 무색 용액을 동결시켰다. 플라스크가 동결되는 동안 동결 건조기에 연결되었다. 이것은 천천히 물을 제거할 것이다. 일단 건조되면 제품은 옅은 분홍색 고체로 만들어진다. 수율: 348.2 mg (거의 정량적 수율); 융점: 86.3-94.1 ℃ (분해, 보정됨) 130 ℃에서 가스 방출). 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ = 9.48 (d, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.62 (t, p, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.20(dq, 1H), 4.08 (dq, 1H) ppm
실시예 6. 나트륨 1-((2R, 3R, 4R, 5R)-3,4-디아세톡시-5-(((하이드로겐포스포나토)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-1-이움-3-의 카복실레이트의 합성(I-008)
물 응축기와 내부 온도계가 장착된 50mL의 3N RBF를 ((2R, 3R, 4R, 5R)-3,4-디아세톡시-5-(3-카르복시피리딘-1-이움-1-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 인산 수소 (0.050g, 0.119mmol, 1 당량)와 2ml의 증류 탈이온수를 채우고 혼합하여 용액을 형성한다. 이 용액은 내부 온도를 10 ℃ 미만으로 낮추기 위해 얼음/물 배쓰를 사용하여 냉각되었다. 이 용액에 0.1M NaHCO3 용액 1.13ml를 천천히 적가하여 온도 상승을 방지하였다. 이어서 플라스크를 제거하고 액체 질소를 사용하여 무색 용액을 동결시켰다. 플라스크가 동결되는 동안 동결 건조기에 연결되었다. 이것은 천천히 물을 제거할 것이다. 건조되면 제품은 무색에서 희미한 노란색 고체로 만들어진다. 수율: 47.6 mg (90 % 수율); 융점: 78-85 ℃ (분해, 보정됨) 128 ℃에서 가스 방출. 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ = 9.38 (s, 1H), 9.32 (d, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.65 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.25 (dq, 1H), 2.23 (2 x s, 6H) ppm
실시예 7. 칼륨 1-((2R, 3R, 4R, 5R)-3,4-디아세톡시-5-(((하이드로겐포스포나토)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-1-이움-3-의 카복실레이트의 합성 (I-009)
물 응축기와 내부 온도계가 장착된 50mL의 3N RBF를 ((2R, 3R, 4R, 5R)-3,4-디아세톡시-5-(3-카르복시피리딘-1-이움-1-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 인산 수소 (0.050g, 0.119mmol, 1 당량)와 2ml의 증류 탈이온수를 채우고 혼합하여 용액을 형성하였다. 이 용액은 내부 온도를 10 ℃ 미만으로 낮추기 위해 얼음/물 배쓰를 사용하여 냉각되었다. 이 용액에 0.1M KHCO3 용액 1.13ml를 천천히 적가하여 온도 상승을 방지하였다. 이어서 플라스크를 제거하고 액체 질소를 사용하여 무색 용액을 동결시켰다. 플라스크가 동결되는 동안 동결 건조기에 연결되었다. 이것은 천천히 물을 제거할 것이다. 건조되면 제품은 무색에서 희미한 노란색 고체로 변합니다. 수율: 45.3mg (83 % 수율); 융점: 76-81 ℃ (분해, 보정됨) 126 ℃에서 가스 방출). 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ = 9.38 (s, 1H), 9.33 (d, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.63 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.24 (dq, 1H), 2.23 (2 x s, 6H) ppm.
실시 예 8. 리튬 1-((2R, 3R, 4S, 5R) -5-(((하이드로겐포스포나토)옥시)메틸)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-1-이움-3-카복실레이트 (I-012)
물 응축기와 내부 온도계가 장착된 50mL의 3N RBF에 NaMN (0.100g, 0.298mmol, 1 당량) 및 15ml의 증류된 탈이온수를 채우고 혼합하여 질소하에 용액을 형성하였다. 이 용액은 얼음/물 배쓰를 사용하여 냉각되었다 (용액의 pH = 1.8). 이 용액에 0.1M LiOH 용액 2.83ml를 주사기를 통해 천천히 적가하여 온도 상승을 방지하였다. 이 첨가 후 pH는 4.6-4.9였다. 그 다음 용액을 100 ml 1 N RBF로 옮기고 밤새 동결 건조시켰다. 이것은 희미한 노란색 내지 희미한 베이지 색 고체를 산출하였다. 수율: 104.8 mg, 정량적. 융점: 127.5-128.3 ℃ (분해-탈기, 보정됨). 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ = 9.30 (s, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.21 (app t, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.61 (p, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.28 (dq, 1H), 4.14 (dq, 1H) ppm.
실시예 9. 리튬 1-((2R, 3R, 4S, 5R)-3,4-디히드록시-5-((포스포나토옥시)메틸)테트라히드로푸란-2-일)피리딘-1-이움-3-카르복실레이트 (I-013)
물 응축기와 내부 온도계가 장착된 50mL의 3N RBF에 NaMN (0.100g, 0.298mmol, 1 당량) 및 10ml의 증류된 탈이온수를 채우고 혼합하여 질소 하에서 용액/희미한 현탁액을 형성하였다. 이 용액은 얼음/물 배쓰를 사용하여 냉각되었다 (용액의 pH = 1.8). 이 용액에 5.82ml의 0.1M LiOH 용액을 주사기를 통해 천천히 적가하여 온도가 상승하는 것을 방지하였다. 이 첨가 후 pH는 7-7.4였다. 그 다음 용액을 100 ml의 1 N RBF로 옮기고 밤새 동결 건조시켰다. 이로 인해 희미한 노란색에서 희미한 베이지 색 고체가 생성되었다. 수율: 102.4 mg, 99 %. 융점: 107.8-110.6 ℃ (분해-탈기, 보정됨). 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ = 9.46 (d, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.24 (app t, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.55 (p, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.15 (ddd, 1H), 4.03 (ddd, 1H) ppm.
실시예 10. 칼슘 1-((2R, 3R, 4S, 5R)-5-(((히드로겐포스포나토)옥시)메틸)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)피리딘-1-이움-3-카르복실레이트 (I-010)
질소하에 물 응축기, 고무 격막 및 내부 온도계가 장착된 50 mL의 3 N RBF를 NaMN (0.100 g, 0.298 mmol, 1 eq) 및 15 ml의 증류된 탈이온수로 채우고 혼합하여 용액을 형성하였다. 이 용액은 내부 온도를 5 ℃ 미만으로 낮추기 위해 얼음/물 배쓰를 사용하여 냉각되었다. 그 다음 이 용액에 CaOH (10.6 mg, 0.143 mmol, 0.48 당량)를 첨가하였다. 그 후 10 분 동안 교반된 현탁액은 용액으로 바뀌었고 매우 희미한 고체 잔류물만 남았다. 그 다음 생성된 용액을 밤새 동결 건조시켜 무색 고체를 얻었다. 수율: 0.105g. 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ = 9.35 (s, 2H), 9.27 (d, 2H), 8.97 (app d, 2H), 8.24 (app t, 2H), 6.22 (d, 2H), 4.65 (p, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.31 (dq, 2H), 4.17 (dq, 2H) ppm.
실시예 11. 마그네슘 1-((2R, 3R, 4S, 5R)-5-(((수소포스포나토)옥시)메틸)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)피리딘-1-이움-3-카르복실레이트 (I-011)
질소하에 물 응축기, 고무 격막 및 내부 온도계가 장착된 50 mL의 3 N RBF를 NaMN (0.100 g, 0.298 mmol, 1 eq) 및 증류된 탈이온수 15 ml로 채우고 혼합하여 용액을 형성하였다. 이 용액은 내부 온도를 5 ℃ 미만으로 낮추기 위해 얼음/물 배쓰를 사용하여 냉각되었다. 이 용액에 MgCO3 (염기성) (12.6 mg, 0.149 mmol, 0.50 당량)를 첨가했습니다. 그 후 10 분 동안 교반된 현탁액은 용액으로 바뀌었고 매우 희미한 고체 잔류물만 남았다. 생성된 용액을 밤새 동결 건조시켜 무색 고체를 얻었다. 수율: 0.111g. 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ = 9.55 (s, 2H), 9.30 (d, 2H), 8.96 (d, 2H), 8.28 (app t, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.60 (m, 4H), 4.44 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.02 (m, 2H) pp
실시예 12. 대조군 NaMN에 대한 용액 안정성
동일한 배치의 NaMN의 3 개의 개별 5mg 샘플을 각각 3 개의 개별 NMR 튜브에있는 0.5ml의 중수 (D2O)에 교반하지 않고 완전히 용해시켰다. 세 가지 샘플 모두 순도를 위해 1H-NMR을 통해 용해 시점에 분석되었다.
제1 NMR 튜브는 25 ℃의 온도로 유지되었다. 제2 NMR 튜브는 40 ℃의 온도로 유지되었다. 제3 NMR 튜브는 60 ℃의 온도를 유지하였다. 대조군 NaMN의 분해는 1H-NMR을 사용하여 측정되었다. 수용액에서 대조군 NaMN의 분해는 36 주에 걸쳐 분석되었다 (도 1 참조). 도 1에서 60 ℃에서 NaMN은 수성 용액에서 일주일 후 35 % 분해를 보였으며 그 시점에 연구가 중단되었다. 40 ℃에서 2 주차에 상당한 분해 징후가 관찰되었으며 물에 용해되었을 때 NaMN의 15.3 %가 분해되었으며 이 시점에서 연구가 중단되었다. 가장 느린 분해 정도는 25 ℃에서 관찰되었으며 도 1에 표시된 대로 10 주차까지 NaMN의 약 12.3 %가 분해되었다.
실시예 13 : 본 개시내용의 염의 용액 안정성.
수용액상에서 염 I-001, I-002, I-003 및 I-004의 안정성도 테스트 하였다. 대조군 NaMN에 기재된 동일한 절차에 따라 I-001, I-002, I-003 및 I-004의 각 용액을 25 ℃에서 유지하였고 38 주 동안 분석하였다. 도 2에 나타난 바와 같이, 모든 염은 동일한 온도 및 압력 조건에서 대조군보다 더 나은 안정성을 나타낸다. 25 ℃에서 I-001, I-002, I-003 및 I-004 염의 분해는 최소 7 주 동안 2 % 미만으로 유지되었다. (도 2 참조). 24 주 후, 관찰된 염의 가장 높은 분해율은 I-002의 경우 4.7 %였다. 염 I-004는 수용액에서 34 주 후에 2.6 %의 낮은 분해를 유지하였다. 38 주 후에도 용액에서 I-001 염은 4.3 %만 분해되었다 (도 2 참조).
실시예 14. NAD 세포 검정
NAD 수준을 본원에 참고로 포함된 Zhu 및 Rand, PLoS One (2012)의 NAD 사이클링 방법에 기초하여 검정하였다. COV434 세포를 6개의 웰 플레이트에서 유지하고, 200 μM의 농도로 4시간 동안 지시된 화합물로 처리하였다. 배지를 제거하고, 플레이트를 저온 PBS로 세척하고, 세포를 10 mM 니코틴아미드, 50 mM Tris HCl, 0.1% Triton X-100을 함유하는 NAD 추출 완충액에서 긁어내었다. 세포를 5초 동안 초음파처리에 의해 균질화하고, 샘플을 7,000 g에서 5분 동안 4도에서 원심분리하였다. 분취액을 나중의 단백질 검정을 위해 취하였고, 이어서 샘플을 14,000 g, 30분에서 4도로 10 kDa 아미콘 필터를 통과시켜 샘플로부터 단백질을 제거하였다. 각각의 샘플을 기술 트리플리케이트에서 측정하였고, 25 μL 샘플을 100 μL ADH 사이클링 혼합물 (0.2 mg/ml 알코올 탈수소효소 효소, 2% 에탄올, 100 mM Tris pH 8.5)에 첨가하였다. 샘플을 실온에서 10분 동안 순환시키고, 이어서 50 μL의 MTT/PMS 용액 (0.1 mM 펜아진 메토술페이트, 0.8 mM 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드), 100 mM 트리스-HCl pH 8.5를 첨가하였다. 이어서 플레이트를 15분 동안 인큐베이션하고 흡광도를 570 nM에서 측정하였다. NAD 농도를 표준 곡선으로부터 외삽하고, BCA 단백질 검정에 의해 결정된 단백질 농도로 정규화하였다.
상기 기재된 검정의 결과를 표 2(아래)에 나타낸다.
안정성 테스트 및 세포 NAD+ 테스트로부터 NaMN의 무기 염이 NaMN에 비해 다양한 표준 및 생리적 조건 하에서 더 안정적이며, NaMN에 비해 인간 난소 세포에서 유래된 COV434 세포에서 NAD+의 수준이 예기치 않게 증가되었다는 것이 놀랍고 그리고 예기치 않게 발견되었다. 이러한 결과는 NaMN의 무기 염이 NAD+ 결핍과 관련된 질환 및 장애 치료에 유용할 수 있음을 보여준다.
등가물
당업자는 단지 일상적인 실험을 사용하여, 본원에 구체적으로 기재된 특정 구현예에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물들은 다음의 청구항들의 범위에 포함되도록 의도된다.
Claims (43)
- 하기 화학식 (I)의 염 및 이의 거울상이성질체, 입체이성질체, 및 호변이성질체:
상기 식에서,
A는 O-이고;
M1 및 M2는 독립적으로 무기 양이온이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, (C0-C3알킬렌)C(O)C1-C6알킬, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, 또는 -[CH2-CH2-O]n-Ra이거나,
또는 R1 및 R2는, 이들이 각각 부착된 원자와 함께 취하여, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C0-C3알킬렌)C3-C8사이클로알킬, (C0-C3알킬렌)헤테로사이클로알킬, (C0-C3알킬렌)C6-C14아릴, 및 (C0-C3알킬렌)헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 5-원 복소환형 고리를 형성하고;
R3은 음전하, H, 또는 C1-C6알킬이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로, 각 경우에, H 또는 C1-C6알킬이되, 상기 알킬은 (C0-C3알킬렌)C3-C8사이클로알킬, (C0-C3알킬렌)헤테로사이클로알킬, (C0-C3알킬렌)C6-C14아릴, 및 (C0-C3알킬렌)헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
k는 1 또는 2이고; 그리고
n은 1 내지 8의 정수이고;
단, R3은 H 또는 C1-C6알킬일 경우, M1은 부재한다. - 청구항 1에 있어서, M2는 Li+, Na+, K+, Rb+, Cs+, Be2+, Mg2+, Ca2+, Sr2+, Zn2+, 및 Ba2+로 이루어진 군으로부터 선택된 양이온인, 염.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, M2는 Na+인, 염.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, M2는 K+인, 염.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, M2는 Li+인, 염.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, M2는 Rb+인, 염.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, R3는 H 또는 메틸인, 염.
- 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, M1는 Li+, Na+, K+, Rb+, Cs+, Be2+, Mg2+, Ca2+, Sr2+, Zn2+, 및 Ba2+로 이루어진 군으로부터 선택되는, 염.
- 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, M1는 Na+인, 염.
- 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, M1는 K+인, 염.
- 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, M1는 Li+인, 염.
- 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, M1는 Rb+인, 염.
- 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, R1는 H인, 염.
- 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, R1는 C1-C3알킬인, 염.
- 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인, 염.
- 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C3알킬인, 염.
- 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 연령 관련 불임을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항의 염 또는 청구항 18의 조성물의 유효량을 상기를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 불임을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항의 염 또는 청구항 18의 조성물의 유효량을 상기를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 난모세포 또는 배반포 품질 및 성숙을 개선하는 방법으로서, 연령 관련 불임의 치료를 필요로 하는 대상체로 이식하기 전에 상기 난모세포 또는 배반포를 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항의 염 또는 청구항 18의 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 난모세포 또는 배반포 품질 및 성숙을 개선하는 방법으로서, 연령 관련 불임의 치료를 필요로 하는 대상체로 이식하기 전에 상기 난모세포 또는 배반포를 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항의 염 또는 청구항 18의 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 청구항 21 또는 22에 있어서, 상기 난모세포 또는 배반포는 염을 함유하는 IVF 배지에서 배양되는, 방법.
- 연령 관련 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항의 염의 용도.
- 불임을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항의 염의 용도.
- 연령 관련 불임을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항의 염의 용도.
- 청구항 27에 있어서, 상기 금속-알칼리 수산화물은 화학식 II의 화합물의 용액에 적가되는, 공정.
- 시험관내 수정을 위한 세포 배양 배지로서,
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항의 화합물; 및
배양 제제
를 포함하는 세포 배양 배지. - 청구항 29에 있어서, 상기 배양 제제는 무기 염, 에너지 기질, 아미노산, 킬레이터, pH 인디케이터, 항생제, 혈청, 비타민, 성장 인자, 또는 이들의 임의의 조합인, 세포 배양 배지.
- 청구항 30에 있어서, 상기 무기 염은 염화칼슘, 염화마그네슘, 황산마그네슘, 염화칼륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 모노나트륨 포스페이트, 디나트륨 포스페이트, 또는 이들의 임의의 조합인, 세포 배양 배지.
- 청구항 30에 있어서, 상기 에너지 기질은 글루코스, 피루베이트, 락테이트, 피루베이트, 또는 이들의 임의의 조합인, 세포 배양 배지.
- 청구항 30에 있어서, 상기 아미노산은 필수 아미노산인, 세포 배양 배지.
- 청구항 33에 있어서, 상기 필수 아미노산은 아르기닌, 시스테인, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, 또는 이들의 임의의 조합인, 세포 배양 배지.
- 청구항 30에 있어서, 상기 아미노산은 비-필수 아미노산인, 세포 배양 배지.
- 청구항 35에 있어서, 상기 비-필수 아미노산은 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 글루타메이트, 프롤린, 세린, 또는 이들의 임의의 조합인, 세포 배양 배지.
- 청구항 30에 있어서, 상기 킬레이터는 클라트로 킬레이트, 아세틸 아세톤, 아미노 폴리카복실산, ATMP, BAPTA, BDTH2, 시트르산, 크립탄드, 데페라시록스, 2,3-디하이드로벤조산, 2,3-디머캅토-1-프로판 설폰산, 디머캅토 석신산, DOTA, DTPMP, EDDHA, EDDS, EDTMP, 에티드론산, 푸라-2, 글루콘산, 호모시트르산, 이미노 디아세트산, 인도-1, 니트릴 트리아세트산, 펜테트산 (DTPA), 포스포네이트, 파이토킬라틴, 폴리 아스파르트산, 나트륨 폴리 아스파르테이트, 트리나트륨 시트레이트, 트랜스페린, EDTA, EGTA, 또는 이들의 임의의 조합인, 세포 배양 배지.
- 청구항 30에 있어서, 상기 pH 인디케이터는 페놀 레드, 브로모티몰 블루, 알리자린 레드, 9-아미노아크리딘, 또는 이들의 임의의 조합인, 세포 배양 배지.
- 청구항 30에 있어서, 상기 항생제는 악티노마이신 D, 암피실린, 카르베니실린, 세포탁심, 포스미도마이신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 페니실린, 폴리믹신 B, 스트렙토마이신, 또는 이들의 임의의 조합인, 세포 배양 배지.
- 청구항 30에 있어서, 상기 혈청은 인간 혈청 알부민, 소과 혈청 알부민, 우태 혈청, 합성 혈청, 또는 이들의 임의의 조합인, 세포 배양 배지.
- 청구항 30에 있어서, 상기 비타민은 아스코르브산, 바이오틴, 메나디온 아황산수소나트륨, 미토마이신 C, 피리독사민 디하이드로클로라이드, 레티닐 아세테이트, (-)-리보플라빈, (+)-나트륨 L-아스코르베이트, (+)-α-토코페롤, 비타민 B12, 티아민 하이드로클로라이드, i-이노시톨, 피리독살 하이드로클로라이드, 니코틴아미드, 엽산, D-칼슘 판토테네이트, 콜린 클로라이드, 또는 이들의 임의의 조합인, 세포 배양 배지.
- 청구항 30에 있어서, 상기 성장 인자는 아드레노메둘린, 안지오포이에틴, 골 형태형성 단백질, 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF), 과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF), 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF), 표피 성장 인자, 에프린, 에리트로포이에틴, 섬유모세포 성장 인자, 성장 분화 인자-9, 간세포 성장 인자, 인슐린, 인슐린-유사 성장 인자, 인터류킨, 각질형성세포 성장 인자, 이동-자극 인자, 대식세포-자극 단백질, 마이오스타틴, 뉴로트로핀, t-세포 성장 인자, 트롬보포이에틴, 형질전환 성장 인자, 종양 괴사 인자-알파, 혈관 내피성 성장 인자, 또는 이들의 임의의 조합인, 세포 배양 배지.
- 청구항 29에 있어서, 상기 세포 배양 배지는 난모세포, 접합체, 배반포, 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함하는, 세포 배양 배지.
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