WO2021105461A1 - Utilisation de composés pour la prévention et/ou le traitement de la spondylarthrite ankylosante et compositions correspondantes - Google Patents

Utilisation de composés pour la prévention et/ou le traitement de la spondylarthrite ankylosante et compositions correspondantes Download PDF

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WO2021105461A1
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Guillaume BERMOND
Laurent GARCON
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Definitions

  • the present invention relates to the use of compounds of formula (I) or (Ia), as well as compositions comprising them, for the treatment and / or prevention of ankylosing spondylitis.
  • a joint brings together in particular two bone ends covered with cartilage as well as a synovial membrane enveloping the whole.
  • the role of the synovial membrane is to facilitate joint movements, by secreting a lubricant: the synovial fluid.
  • Inflammatory rheumatism mainly consists of inflammation of the synovial membrane. Too much synovial fluid is then secreted and the synovial membrane thickens abnormally. The soft tissues and bony surfaces of the joint are damaged. The joint becomes abnormally swollen and painful, preventing movement.
  • Ankylosing spondylitis is an inflammatory rheumatism that most often affects the spine, pelvis and sacrum, characterizing a form of the so-called “axial" disease.
  • the so-called “peripheral” form affects joints other than the spine.
  • Ankylosing spondylitis can also affect the places where tendons and muscles are inserted in the bones, including the Achilles tendon, but also other organs such as the eye, heart and intestines.
  • Ankylosing spondylitis is strongly associated with the presence of the HLA B27 marker.
  • Ankylosing spondylitis is not rheumatoid arthritis: ankylosing spondylitis mainly occurs in young patients while rheumatoid arthritis and chronic rheumatism mainly affects older patients, the treatments are also different.
  • ankylosing spondylitis stiffens and deforms the joints, especially the spine. The patient feels a stiffening of the spine and the joints, and a more or less long period of "derusting" of the body is necessary for the patient in the morning in order to be able to move again. Inflammation of the spine can, as in the case of the sacroiliac joint, progress to ankylosis.
  • Ankylosis is an ossification of the articular involvement which welds the different bony parts forming the joint. This ankylosis causes a loss of mobility and a significant functional impairment.
  • One of the risks for the patient is that ankylosis resulting from bone formation develops in an abnormal posture of the spine. At present, there is no curative treatment and the pathophysiological mechanisms remain unknown.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Ankylosing spondylitis is a disease progressing by inflammatory flares during which the inflammation is particularly strong spaced by so-called periods of remission during which the patient can lead a normal life.
  • Symptomatic treatments for spondyloarthritis primarily include the administration of analgesics to reduce pain, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) as well as cortisone or its derivatives to reduce inflammation.
  • NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • cortisone or its derivatives to reduce inflammation.
  • chronic administration of these drugs damages the stomach, liver and kidneys, among other things.
  • cortisone derivatives induces in particular bone fragility, neuropsychiatric effects, muscle wasting and a reduction in immunity, leaving the patient vulnerable to infections.
  • their effectiveness is reduced over time, requiring increased doses or the use of more aggressive drugs and often causing more side effects such as anti-TNF, methotrexate or sulfasalazine for example.
  • Methotrexate is a cancer medicine used to prevent and reduce the number of flare-ups.
  • this drug includes many side effects such as fever, anemia, respiratory problems, teratogenic risks and bone marrow toxicity among other risks. Therefore, it is not well tolerated by all patients.
  • Other drugs, replacing or in conjunction with methotrexate, are used such as inhibitors of TNF (for “Tumor Necrosis Factor”), a protein involved in inflammatory processes.
  • TNF for “Tumor Necrosis Factor”
  • Sulfasalazine an anti-inflammatory drug, is also used to treat some forms of ankylosing spondylitis when taking NSAIDs is not enough.
  • side effects are common and include an upset stomach, rash and mouth sores.
  • methotrexate and sulfasalazine are not effective for the axial forms of ankylosing spondylitis and their effectiveness is limited to the peripheral form.
  • surgery can correct the deformities of the skeleton and the disabling forms of the disease.
  • the present invention relates to a compound of formula (I):
  • R 1 is chosen from F1, azido, cyano, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 thioalkyl, C 1 -C 8 heteroalkyl and OR; wherein R is selected from F1 and C1-C6 alkyl;
  • R Î , RA and Rs are chosen independently of one another from H, halogen, azido, cyano, hydroxyl, C 1 -C 12 alkyl, C 1 -C 12 thioalkyl, heteroalkyl in C 1 -C 1 2 haloalkyie C 1 -C 1 2 and OR; wherein R is selected from H, C1-CM alkyl, C (0) (C Cu) alkyl, C (0) NH (C1-C1 2 ) alkyl, C (0) 0 (C1-Ci 2 ) alkyl, C (0) aryl, C (0) ⁇ Ci-C 12 ) alkyl aryl, C (0) NH (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl, C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl and C (0) ) CFIRAANFI 2 ; wherein RAA is a side chain selected from a proteinogenic amino acid;
  • Rg is chosen from F1, azido, cyano, Ci-Cgalkyle, Ci-Cgthio-alkyl, Ci-Cg heteroalkyl and OR; in which R is selected from Fi and C1-Cg alkyl;
  • R 7 is chosen from F1, P (0) RgRio and P (S) RgRio; in which
  • Rg and Rio are chosen independently of one another from OH, ORn, NHR13, NRURM, a C 1 -C 8 alkyl, a C 2 -C 8 alkenyl, a C 2 -C 8 alkynyl, a C cycloalkyl 3 -C1 0 , a Cs-Ci3 ⁇ 4 (Ci-Cg) alkyl aryl, (Ci-Ca) aryl alkyl, (Ci-Cg) heteroalkyl, (Ci-Cg) heterocycloaikyle, a heteroaryl and NHCHR A R A 'C (0) RI 2 ; in which :
  • - Ru is chosen from a C1-C1 0 alkyl group, C 3 -C1 0 cycloalkyl, Cs-Cig aryl, C 1 -C 10 alkylaryl, Cs-Ci 2 substituted aryl, C 1 -C 10 heteroalkyl, C 3 .C1 0 heterocycloaikyl, C 1 -C 10 haloalkyl, a heteroaryl, - ⁇ CH 2 ) C (0) (Ci-Cisjalkyl, - (CH 2 ) n OC (0) (C Ci 5 ) alkyl, - (CH 2 ) n 0C (0) 0 (Ci-Ci S ) alkyl, - ⁇ CH 2 ) n SC (0) (Ci-Ci 5 ) alkyl, (CH 2 ) n C (0) 0 (Ci-Ci5) alkyl and - (CH 2 ) n C (0) 0 (C1
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) - R 12 is chosen from H, Ci-Cioalkyl, C 2 -Cg alkenyl, C Î -CS alkynyl, Ci-Cio haloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 .C 10 heterocycloalkyl, C 5 -C 1B aryl, C 1 -C 4 alkylaryl and Cs-Cu heteroaryl; wherein said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted from one or two groups selected from halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 6 alkyl, CrC B alkoxy and cyano; and
  • R is selected from H, (C 5 -C 6 ) aryl and (Cs-Cg) heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted with halogen, trifiuoromethyl, C1-Cs alkyl, C1 -C B alkoxy and cyano; or
  • Rg and Rio together with the phosphorus atoms to which they are attached form a 6-membered ring in which -Rg-Rio- represents “O-CH 2 -CH 2 -CHR-O-; in which R is chosen from H, a (C S -C B ) aryl and (Cs-Ce) heteroaryl group, in which said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted by a halogen, trifiuoromethyl, a (Ci-Cs) alkyl, a (Ci-Ce) alkoxy and cyano;
  • Rg is chosen from H, OR, NHR 13 , NR 13 R 14 , NH — NHR 13 , SH, CN, N 3 and halogen; wherein R 13 and R u are independently selected from H, (C1-Cg) alkyl, (C1-Cg) alkyl aryl, and -CR B RC-C (0) -ORD in which R B and R c are independently a hydrogen atom, a (Ci-C 6 ) alkyl, a (Ci-C 6 ) alkoxy, benzyl, indolyl or imidazolyl, where the (CI- C6 ) alkyl and the (Ci- Ce)) alkoxy may be optionally and independently of each other substituted by one or more of the halogen, amino, amido, guanidyl, hydroxyl, thiol or carboxyl groups, and the benzyl group is optionally substituted by one or more of the groups halogen or hydroxyl
  • - Y is chosen from CH, CH 2 , C (CH 3 ) 2 and CCH 3 ;
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) or a compound of formula (Ia): or one of its stereoisomers, one of its salts, one of its hydrates, one of its solvates or one of its crystals, in which
  • R'i and R'13 are independently selected from H, azido, cyano, C1-C8 alkyl, C1-C8 thioalkyl, C1-C8 heteroalkyl, and OR, wherein R is selected from F1 and a C1-C8 alkyl,
  • R '2, R' i, R '4, R's, R's, R' 10, R 'n R'" are independently selected from Fl, halogen, azido, cyano, hydroxyl, an alkyl -C Ci 2, a thioalkyl C1-C12, a hetero-alkyl CJ-CJ, 2, haloalkyl Ci-Ci 2 and OR wherein R may be selected from H, alkyl Ci-Ci 2, C (0) (Ci-Ci 2 ) alkyl, a C (0) NH (Ci-Ci 2 ) alkyl, a C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl, a C (O) aryl, a C (0 ) (C1-C12 ⁇ aryl, a C (0) NFi (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl, a C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl or a group C
  • R'7 and R ' are independently selected from H, OR, NH R, NRR', NH-NHR, SH, CN, N3 and halogen, wherein R and R 'are independently selected from H and (Ci- Cs) alkyl aryl;
  • Y'i and Y '2 are independently selected from CH, CH 2 , C (CH 3 ) 2 or CCH 3 ; - M 'is chosen from H or a suitable counterion; represents a single or double bond depending on Y'i and Y ' 2 ; and ⁇ LLL * - * represents an alpha or beta anomer depending on the position of R'i and R'13; and their combinations.
  • the pharmaceutically acceptable derivative is the compound of formula (I).
  • X represents oxygen
  • Ri and RB each represent, independently of one another, a hydrogen.
  • R 2 , R 1 , R 4 and Rs each independently represent a hydrogen or an OH.
  • Y represents a CH.
  • Y represents a CH 2 .
  • R 7 represents hydrogen.
  • R 7 represents P (0) (0H) 2 - In a variant of the first embodiment,
  • X represents oxygen
  • Ri and R e each independently represents hydrogen; and / or R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represents hydrogen or R 2 , R 1 , R and R 5 independently represents OH; and or
  • Y represents CH or CH 2 ;
  • R 7 represents P (0) R s Rio, in which R 9 and Rio are independently selected from OH, ORn, NHR i3 , NR13R14, C1-C 8 alkyl, C 2 -C 3 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 .Cio ycloalkySe, C 5 -Ci 2 aryl, Ci-C 8 aryl alkyl, Ci-C 3 alkyl aryl, Ci-Cs heteroalkyl, Ci-Ca heterocycloalkyl, heteroaryl and NHCRARA'C (0) RI 2 .
  • the compound of the invention is chosen from the compounds of formula i-A to l-J:
  • the pharmaceutically acceptable derivative is the compound of formula (Ia).
  • X'I and X'2 each independently represent oxygen.
  • R'7 and R'14 each independently represent an NH 2 .
  • R'I and / or R '13 each independently represent a hydrogen.
  • R'6 and / or R'8 each independently represent a hydrogen.
  • R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 and R'12 each independently represent hydrogen.
  • R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 and R'12 each independently represent an OH.
  • U ⁇ and Y '2 each independently represent a CH.
  • U ⁇ and Y'2 each independently represent a CH2.
  • the compound according to the invention is chosen from the compounds of formula la-A to la-l:
  • the compound of formula (I) is alpha-NMIM of formula IF: In a variant of the first preferred embodiment, the compound of formula (I) is IMMN-H of formula 1D or IC.
  • the compound of formula (I) is nicotinamide riboside (denoted NR) of formula lG or lH or dihydronicotinamide riboside (denoted -NR-H) of formula lJ or I-I.
  • the compound of formula (I) is chosen from compound lA, compound lB, compound lC,, compound lD, compound lE, compound lF, compound lG, compound lH, compound ll, compound lJ, preferably compound lC, compound lD or compound lF, and combinations thereof. More preferably, the compound of formula (I) is chosen from compound IB, compound IC, compound ID, compound IF and their combinations.
  • the compound of formula (la) is chosen from compounds of formula la-A to la-1, more preferably from compound of formula la-B, compound of formula la-C, compound of formula la-E, the compound of the formula la-F, the compound of the formula la-H, the compound of the formula la-i and the compound of the formula la-G as well as combinations thereof
  • the compound of formula (I) or the compound of formula (Ia) can be used to prevent or treat the peripheral form of ankylosing spondylitis.
  • the compound of formula (I) or the compound of formula (Ia) can be used to prevent or treat the axial form of ankylosing spondylitis.
  • the compound of formula (I) or the compound of formula (Ia) can be used in an amount between 0.01 mg / kg / day and 1000 mg / kg / day, preferably between 1 mg / kg / day and 100 mg / kg / day, more preferably between 5 mg / kg / day and 50 mg / kg / day, even more preferably between 10 mg / kg / day and 20 mg / kg / day.
  • the compound of formula (I) or the compound of formula (Ia) can be administered orally, ocular, sublingual, intravenous, intraarterial, intramuscular, intra-articular, subcutaneous, transcutaneous, vaginal, epidural, intravesical, rectal or inhalation.
  • the compound of formula (I) or the compound of formula (Ia) can be administered orally.
  • the compound of formula (I) or the compound of formula (Ia) can be administered in the form of a sublingual tablet or an enteric capsule.
  • the compound of formula (I) or the compound of formula (Ia) can be administered intra-articularly.
  • the compound of formula (I) or the compound of formula (Ia) can be used in the treatment and / or prevention of ankylosing spondylitis in mammals, preferably humans.
  • the compound of formula (I) or the compound of formula (Ia) can be used in combination with at least one additional therapeutic agent.
  • the at least one additional therapeutic agent can be an analgesic, a non-steroidal anti-inflammatory drug, cortisone, a cortisone derivative, an immunosuppressant, an immunomodulator, an anti-TNF, an anti-interleukin and their combinations.
  • the analgesic can be chosen from paracetamol, aspirin, codeine, dihydrocodeine, tramadol, morphine, buprenorphine, fentanyl, hydromorphone, nalbuphine, oxycodone, pethidine and their combinations. .
  • the nonsteroidal anti-inflammatory drug can be chosen from ibuprofen, ketoprofen, naproxen, alminoprofen, aceclofenac, mefenamic acid, niflumic acid, tiaprofenic acid, celecoxib, dex ketoprofen, diclofenac, etodolac, etoricoxib, fenoprofen, flurbiprofen, indomethacin, meloxicam, nabumetone, piroxicam, sulindac, tenoxicam and their combinations.
  • the cortisone derivative can be chosen from betamethasone, ciprofloxacin, cortivazol, dexamethasone, fludrocortisone, methylprednisolone, prednisolone and triamcinolone and their combinations.
  • the immunosuppressant can be chosen from azathioprine, cyclophosphamide, chlorambucii, ciclosporin, methotrexate and their combinations.
  • the immunosuppressant can be methotrexate or ciclosporin, more preferably methotrexate.
  • the immunomodulator can be chosen from leflunomide, sulfasalazine and their combinations, preferably sulfasalazine.
  • the anti-TNF can be chosen from infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab and their combinations.
  • the anti-interleukin can be an anti-interleukin 17.
  • the interleukin 17 inhibitor can be chosen from ixekizumab and secukinumab.
  • the anti-interleukin can be an anti-interleukin 12, preferably ustekinumab.
  • the present invention also relates to a composition
  • a composition comprising a compound of formula (I) as defined in the present application and / or a compound of formula (Ia) as defined in the present application and at least one pharmaceutically acceptable excipient for its use. in the prevention and / or treatment of ankylosing spondylitis.
  • the compound of formula (I) is chosen from compound lA, compound lB, compound lC,, compound lD, compound lE, compound lF, compound lG, compound lH, compound 1- 1, compound lJ, preferably compound lC, compound lD or compound lF, and combinations thereof. More preferably, the compound of formula (I) is chosen from compound IB, compound IC, compound ID, compound IF and their combinations.
  • the compound of formula (la) is chosen from compounds of formula la-A to la-1, more preferably from compound of formula la-B, compound of formula la-C, compound of formula la-E, the compound of the formula la-F, the compound of the formula la-H, the compound of the formula la-i and the compound of the formula la-G as well as combinations thereof.
  • composition according to the invention further comprises at least one additional therapeutic agent such as those defined above.
  • composition according to the invention can be in the form of a tablet, a capsule, a sachet, a granule, a soft capsule, a lozenge, a lyophilisate, a suspension, a
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) gel, syrup, solution, water / oil emulsion, oil / water emulsion, oil, cream, milk, spray, ointment, ampoule, suppository, eye drops, vaginal egg, vaginal capsule, inhalation liquid, dry powder inhaler, pressurized inhaler with metering valve.
  • composition according to the invention can be a pharmaceutical composition.
  • composition according to the invention can be a food supplement.
  • composition according to the invention can be administered by oral, ocular, sublingual, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraarticular, subcutaneous, transcutaneous, vaginal, epidural, intravesical, rectal or inhalation route.
  • composition according to the invention can be administered orally.
  • composition according to the invention can be administered in the form of a sublingual tablet or a gastro-resistant capsule.
  • composition according to the invention can be administered by injection, preferably intra-articularly.
  • composition according to the invention may further comprise at least one additional therapeutic agent as defined above for its use in the prevention and / or treatment of ankylosing spondylitis as set out above- above.
  • Another subject of the invention is a preparation in juxtaposed form (or kit of parts) comprising a compound of formula (I) as defined above and / or a compound of formula (Ia) as defined above. above and / or a composition according to the invention as defined above and at least one additional therapeutic agent for its use in the prevention and / or treatment of ankylosing spondylitis as described above.
  • Alkyl by itself or as part of another substituent, means a hydrocarbyl radical of formula CnH2n + 1 in which is a number greater than or equal to 1.
  • the alkyl groups of this invention include from 1 to 12 carbon atoms, preferably from 1 to 8 carbon atoms, more preferably from 1 to 6 carbon atoms, still more preferably from 1 to 2 carbon atoms.
  • Alkyl groups can be linear or branched and can be substituted as indicated in the present invention.
  • the alkyls suitable for the implementation of the invention can be chosen from methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl and t-butyl, pentyl and its isomers such as n-pentyl and iso-pentyl, and hexyl and its isomers such as n-hexyl and iso-hexyl, heptyl and its isomers (eg n-heptyl, iso-heptyl), octyl and its isomers (eg n-octyl, iso-octyl), nonyl and its isomers (eg n-nonyl, iso-nonyl), decyl and its isomers
  • the alkyl groups can be chosen from methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl and n-decyl.
  • the saturated and branched alkyl groups can be chosen, without limitation, from isopropyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 3-methyibutyle, 2-methylpentyl,
  • 3-methylpentyle 4-methylpentyle, 2-methylhexyle, 3-methylhexyle, 4-methylhexyle, 5-methylhexyle, 2,3-dimethylbutyle, 2,3-dimethylpentyle, 2,4-dimethylpentyle, 2,3-dimethylhexyie, 2, 4-dimethylhexyl, 2,5- dimethylhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 2,2-dimethylhexyl, 3,3-dimtheylpentyle, 3,3-dimethylhexyl, 4,4- dimethylhexyl, 2-ethylpentyl, 3-ethylpentyl, 2- ethylhexyl, 3-ethylhexyle, 4-ethylhexyle, 2-methyl-2- ethylpentyle, 2-methyl-3-ethylpentyle, 2-methyl-4-ethylpentyle, 2-methyl-2-e
  • Cx-Cy-alkyls refer to alkyl groups which include from x to y carbon atoms.
  • alkylene When the suffix "ene” (“alkylene”) is used in conjunction with an alkyl group, it means that the alkyl group as defined herein has two single bonds as points of attachment to other groups.
  • alkylene includes methylene, ethylene, methylmethylene, propylene, ethylethylene and 1,2-dimethylene.
  • alkenyl refers to an unsaturated hydrocarbyl group, which may be linear or branched, comprising one or more carbon-carbon double bonds. Suitable alkenyl groups have between 2 and 12 carbon atoms, preferably between 2 and 8 carbon atoms, and even more preferably between 2 and 6 carbon atoms. Examples of alkenyl groups are ethenyl,
  • alkynyl refers to a class of ungrouped hydrocarbyl unsatuated monovalent res, wherein the unsaturation results from the presence of one or more carbon-carbon triple bond (s). Alkynyl groups generally and preferably have the same number of carbon atoms as described.
  • alkenyl groups SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) above for alkenyl groups.
  • alkynyl groups are ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl and its isomers, 2-hexynyl and its isomers, etc.
  • Alkoxy refers to an alkyl group as defined above, which is attached to another part through an oxygen atom. Examples of alkoxy groups include methoxy, isopropoxy, ethoxy, tert-butoxy, and the like. The alkoxy groups can be optionally substituted with one or more substituents. The alkoxy groups included in the compounds of this invention may be optionally substituted with a solubilizing group.
  • Aryl refers to a polyunsaturated aromatic hydrocarbyl group having a single ring (eg, phenyl) or more aromatic rings fused together (eg, naphthyl) or covalently linked, generally containing 5 to 18 atoms, preferably 5 to 12, more preferably 6 to 10, of which at least one ring is aromatic.
  • the aromatic ring can optionally comprise one or two additional rings (cycioalkyl, heterocyclyl or heteroaryl) which are fused therein.
  • Aryl is also intended to include partially hydrogenated derivatives of the carbocyclic systems listed herein.
  • aryl examples include phenyl, biphenylyl, biphenyienyl, 5- or 6-tetralinyl, naphthalene-1- or -2-yl, 4-, 5-, 6 or 7-indenyl, 1- 2-, 3-, 4- or 5-acenaphthylenyl, 3-, 4- or 5- acenaphthenyl, 1- or 2-pentalenyl, 4- or 5-indanyl, 5-, 6-, 7- or 8-tetrahydronaphthyl , 1, 2,3,4-tetrahydronaphthyl, 1,4-dihydronaphthyl, 1-, 2-, 3-, 4- or 5-pyrenyl.
  • heteroaryl When at least one carbon atom in an aryl group is replaced by a heteroatom, the resulting ring is referred to herein as a "heteroaryl" ring.
  • Alkylaryl means an aryl group substituted with an alkyl group.
  • Amino acid denotes an alpha-amino carboxylic acid, i.e. a molecule comprising a carboxylic acid functional group and an amine functional group in the alpha position of the carboxylic acid group, for example a proteinogenic amino acid or an amino acid non-proteinogenic.
  • Proteinogenic amino acid means an amino acid which is incorporated into proteins during translation of messenger RNA by ribosomes in living organisms, i.e. Alanine (ALA), Arginine (ARG), Asparagine (ASN), Aspartate (ASP), Cysteine (CYS), Glutamate (glutamic acid) (GLU), Glutamine (GLN), Glycine (GLY), Histidine (HIS), Isoleucine (ILE), Leucine (LEU), Lysine ( LYS), Methionine (MET), Phenylalanine (PHE), Proline (PRO), Pyrrolysine (PYL), Selenocysteine (SEL), Serine (SER), Threonine (THR), Tryptophan (TRP), Tyrosine (TYR) or Valine ( VAL).
  • Alanine ALA
  • ARG Asparagine
  • ASN Asparagine
  • ASP Aspartate
  • Cysteine Cysteine
  • Glutamate Glutamic acid
  • GLU
  • Non-proteinogenic amino acid refers to an amino acid which is not naturally encoded or found in the genetic code of a living organism.
  • Non-limiting examples of non-proteinogenic amino acids are ornithine, citrulline, argininosuccinate, homoserine,
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) homocysteine, cysteine-sulfinic acid, 2-aminomuconic acid, d-aminolevulinic acid, b-alanine, cystathionine, y-aminobutyrate, DOPA, 5-hydroxytryptophan, D-serine, ibotenic acid, a-aminobutyrate, 2-aminoisobutyrate, D-leucine, D-valine, D-alanine or D-glutamate
  • cycioalkyl as used herein is a cyclic alkyl group, i.e., a monovalent, saturated or unsaturated hydrocarbyl group having 1 or 2 ring structures.
  • cycioalkyl includes monocyclic or bicyclic hydrocarbyl groups. Cycioalkyl groups can have 3 or more carbon atoms in the ring and generally, according to the present invention, have 3 to 10, more preferably 3 to 8 carbon atoms and even more preferably 3 to 6 carbon atoms. Examples of cycioalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyie, cyclopentyl, cydohexyl, with cyclopropyl being particularly preferred.
  • pharmaceutically acceptable excipient it is meant to a vehicle or an inert support used as solvent or diluent in which the active principle is formulated and / or administered, and which does not produce an undesirable reaction, allergic or other when it is administered to an animal, preferably a human.
  • the preparations must meet standards of sterility, general safety and purity, as required by regulatory authorities, such as for example the FDA or the EMA.
  • pharmaceutically acceptable excipient includes all pharmaceutically acceptable excipients as well as all pharmaceutically acceptable carriers, diluents and / or adjuvants.
  • Halogen or "halo" means fluoro, chloro, bromo or iodo. Preferred halo groups are fluoro and chloro.
  • Haloalkyl alone or in combination denotes an alkyl radical having the meaning as defined above, in which one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen as defined above.
  • haloalkyl radicals include chloromethyl, 1-bromoethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1,1,1-trifluoroethyl and the like.
  • Cx-Cy-haloalkyl and Cx-Cy-alkyl denote alkyl groups which have from x to y carbon atoms.
  • Preferred haloalkyl groups are difluoromethyl and trifluoromethyl.
  • Heteroalkyl denotes an alkyl group as defined above, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom chosen from oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • heteroatoms are linked along the alkyl chain only to carbon atoms, i.e. each heteroatom is separated from any other heteroatom by at least one carbon atom.
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can optionally be oxidized and the nitrogen heteroatoms can optionally be quaternized.
  • a heteroalkyl is linked to another group
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) or to another molecule only by a carbon atom, that is to say the linking atom is not chosen from the heteroatoms included in the heteroalkyl group.
  • heteroaryl refers to, without limitation, aromatic rings of 5 to 12 carbon atoms or ring systems containing 1 or 2 rings which are fused or covalently linked, usually containing 5 or 6 atoms; at least one of which is aromatic, in which one or more carbon atoms in one or more of these rings are replaced by oxygen, nitrogen and / or sulfur atoms, the nitrogen and sulfur heteroatoms possibly possibly be oxidized and the nitrogen heteroatoms possibly being quaternized.
  • These rings can be fused to an aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocyclyl ring.
  • heteroaryls mention may be made of furanyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isoth iazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, oxatriazolyl, pyridrazinazolyl, pyridrazinazolyl, pyridrazinazolyl, oxatriaznyl, pyridrazinazolyl, oxatriazolyl, pyridazinazolyl, pyridazinazolyl, triazolyl , dioxinyl, thiazinyl, triazinyl, imidazo [2, 1 -b] [1, 3] thiazolyl, thieno [3, 2-b] furanyl, thieno [3, 2-b] thiopheny
  • heterocycloalkyl When at least one carbon atom in a cycloalkyl group is replaced by a heteroatom, the resulting ring is referred to herein as "heterocycloalkyl” or “heterocyclyl”.
  • heterocyclyl denote non-aromatic, fully saturated or partially unsaturated cyclic groups (eg. example, 3- to 7-membered monocyclic, 7 to 11-membered bicyclic or containing a total of 3 to 10 ring atoms) which have at least one heteroatom in at least one ring containing a carbon atom.
  • Each ring of the heterocyclic group containing a heteroatom can have 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms, where the nitrogen and sulfur heteroatoms can optionally be oxidized and the Nitrogen heteroatoms can optionally be quaternized. Any of the carbon atoms of the heterocyclic group can be substituted with an oxo (eg piperidone, pyrrolidinone).
  • the heterocyclic group can be attached to any heteroatom or carbon atom of the ring or ring system, when the valence permits.
  • the rings of multi-ring heterocycles can be fused, bridged and / or linked by one or more spiro atoms.
  • Exemplary non-limiting heterocyclic groups include
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) oxetanyl, piperidinyl, azetidinyl, 2-imidazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, isoxazolinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, piperidinyl, 3H- indolyl, indolinyl, imidazolidinyl, isoxazolinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, piperidinyl, 3H- indolyl, indolinyl, isoindopoliniprazinyl, 2-pyzoliniprazinyl, 2-pyzoliniprazinazinyl, 2-pyzoliniprazinazinyl, 2-pyzolini
  • precursors as used herein also denotes pharmacologically acceptable derivatives of compounds of formula (I) or (Ia) such as esters whose in vivo biotransformation product is the active drug.
  • the precursors are characterized by increased bioavailability and are readily metabolized to active compounds in vivo.
  • the precursors suitable for the purposes of the invention include in particular the carboxylic esters, in particular the alkyl esters, the aryl esters, the acyloxyaikyl esters and the carboxylic esters of dioxolene; ascorbic acid esters.
  • “Pharmaceutically acceptable” means approved or likely to be approved by a regulatory body or listed in a recognized pharmacopoeia for use in animals, and more preferably in humans. It may be a substance which is not biologically or otherwise undesirable, i.e. the substance can be administered to an individual without causing adverse biological effects or harmful interactions with one of the components of the composition in which it is contained.
  • a “pharmaceutically acceptable” salt or excipient denotes any salt or excipient authorized by the European Pharmacopoeia (denoted “Ph. Eur.”) And the American Pharmacopoeia (denoted by “United States Pharmacopeia (USP)” in English) .
  • active ingredient or "therapeutic agent” denotes a molecule or substance the administration of which to a subject slows down or stops the progression, worsening or deterioration of one or more symptoms of a disease or disease. a state ; relieves symptoms of a disease or condition; cures a disease or condition.
  • the therapeutic ingredient is a small molecule, natural or synthetic.
  • the therapeutic ingredient is a biological molecule such as for example an oligonucleotide, siRNA, miRNA, DNA fragment, aptamer, antibody and the like.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include the acid and base addition salts of such salts. Suitable acid addition salts are formed from acids which form non-toxic salts.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) hibenzate, hydrochloride / chloride, bromhydrate / bromide, hydroiodide / iodide, isethionate, lactate, malate, maleate, malonate, mesylate, methylsulfate, naphthylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate , pamoate, phosphate / hydrogenphosphate / dihydrogenphosphate, pyroglutamate, saccharate, stearate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacetate and xinofoate salts.
  • Suitable basic salts are formed from bases which form non-toxic salts. Mention may be made, as examples, of the salts of aluminum, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, olamine, potassium, sodium, tromethamine, 2- (diethylamino ⁇ ethanol, ethanolamine, morpholine, 4- (2-hydroxyethyl) morpholine and zinc.
  • Acid and base hemi-salts can also be formed, for example, Hemisulphates and Chemical Calcium Salts
  • Preferred pharmaceutically acceptable salts are hydrochloride / chloride, bromide / hydrobromide, bisulfate / sulfate, nitrate, citrate and acetate.
  • Pharmaceutically acceptable salts can be prepared by one or more of these methods: i. reacting the compound with the desired acid; ii. reacting the compound with the desired base; iii. by removing a protective group labile in acid or basic medium from a suitable precursor of the compound or by opening the ring of a suitable cyclic precursor, for example a lactone or a lactam, using the desired acid; or iv. converting one salt of the compound into another by reaction with a suitable acid or by means of a suitable ion exchange column.
  • the salt may precipitate from solution and be collected by filtration or may be recovered by evaporation of the solvent.
  • the degree of ionization of the salt can vary from fully ionized to almost non-ionized.
  • solvent is used herein to describe a molecular complex comprising the compound of the invention and one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules, for example, ethanol.
  • substituted means that a hydrogen radical on a compound or group is replaced by any desired group which is substantially stable under the reaction conditions in an unprotected form or when protected by a. protecting group.
  • substituents include, but are not limited to, halogen (choro, iodo, bromo or fluoro); an alkyl; alkenyl; alkynyl, as described above; a hydroxy; an alkoxy; a nitro; a thiol; a thioether; an imine; a cyano; an amido; a phosphonato; a phosphine; a carboxyl; a thiocarbonyl; a sulfonyl; a sulfonamide; a ketone; an aldehyde; an ester; oxygen (-O); haloalkyl (eg, trifluoromethyl);
  • cycloalkyl which may be condensed or non-condensed monocyclic or polycyclic (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl), or heterocycloalkyl, which may be condensed or non-condensed monocyclic or polycyclic (eg, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, piperazinyl, piperazinyl, piperidinyl, piperazinyl morpholinyl or thiazinyl), monocyclic or polycyclic fused or unfused, aryl or heteroaryl (e.g.
  • substituents can optionally be further substituted by a substituent chosen from these groups.
  • substituted denotes a substituent selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, haloalkyl, -C (0) NRnRi 2 , -NRi 3 C (0) Ri 4 , halo, - OR 13 , cyano, nitro, haloalkoxy, -C (0) Ri 3 , -NR 11 R 12 , -SR 13 , -C (0) ORT 3 , -OC (0) Ri 3 , -NRi 3 C (0) RuRi 2 , - OC (0) NRnRi 2 , - R 13 C (0) 0Ri
  • administering means providing the active ingredient, alone or in the context of a pharmaceutically acceptable composition, to the patient in whom / to whom the condition, the symptom or disease must be treated or prevented.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) "Treat”, “cure” and “treatment”, as used in the present invention, are intended to include the alleviation, alleviation or ablation of a condition or disease and / or its. associated symptoms.
  • Prevent refers to a method of delaying or preventing the onset of a condition or disease and / or of its related symptoms, to prevent a patient from acquiring a condition or disease, or to reduce the risk of a patient contracting a condition or disease.
  • bonds of an asymmetric carbon can be represented here using a solid triangle (“), a dotted triangle ⁇ ) or a zigzag line (' LL ⁇ ⁇ '),
  • a subject of the present invention is the compound of formula (I) and / or the compound of formula (Ia) for its use in the prevention and / or treatment of ankylosing spondylitis, as well as compositions comprising it.
  • Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) is a coenzyme found in all living cells. NAD exists in the cell either in its oxidized form NAD + or in its reduced form NADH. The role of NAD is that of an electron transporter involved in the redox reactions of the metabolism. NAD is also involved in many cellular processes such as ADP ribosylation as part of post-translational modifications of proteins.
  • NAD can be synthesized de novo by the cell from amino acids such as tryptophan or aspartate. However, this synthesis is marginal because the main route of synthesis of NAD is the rescue route by which the cell, and mainly the cell nucleus, recycles compounds to reform NAD from precursors. Precursors of NAD include niacin, nicotinamide riboside, nicotinamide mononucleotide, and nicotinamide.
  • NMN is one of the compounds allowing the synthesis of NAD by the rescue route and has the formula I-E:
  • the inventors have in fact demonstrated that the compound of formula (I) or of formula (Ia) as well as the composition according to the invention made it possible to obtain an effect on the swelling of the joints caused by ankylosing spondylitis, without however exhibiting any adverse effects. 'side effects. More precisely, the inventors have observed that the compounds of formula (I) or of formula (Ia) as well as the compositions comprising them made it possible to treat the inflammatory outbreaks characteristic of ankylosing spondylitis by reducing the swelling of the joints, the inflammation in the of the spine and ankylosis of the pelvis significantly. Moreover, the chronic administration of NMN makes it possible to prevent, or at the very least to space out, the occurrence of these outbreaks.
  • the compound of formula (I) or of formula (Ia) and the compositions comprising them make it possible to reduce inflammation and therefore to avoid, or at the very least to space. , flare-ups of ankylosing spondylitis.
  • the compounds and compositions according to the invention are particularly effective for treating the axial form as well as the peripheral form of ankylosing spondylitis.
  • NMN a molecule naturally present in the body, has many advantages. In particular, NMN does not pose any tolerance problem in patients. The use of NMN and of the composition according to the invention in fact induces no allergy. In addition, the use of NMN and of the composition according to the invention does not cause the side effects frequently encountered with conventional treatments.
  • the compounds of formula (I) or (Ia) structurally close to NMN exhibit the same advantages.
  • the compounds of formula (I) or (Ia) and the compositions according to the invention in particular do not induce any phenomenon of physical or psychological dependence, unlike analgesics comprising morphine or opium derivatives.
  • the compounds of formula (I) or (Ia) and the compositions according to the invention also do not induce any bone fragility or vulnerability to infections as is observed with the chronic administration of cortisone or its derivatives.
  • the use of the compounds of formula (I) or (Ia) and the compositions according to the invention for preventing and / or treating ankylosing spondylitis is therefore safe for patients.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
  • the compounds of formula (I) or (Ia) and the compositions according to the invention can also be used in children and adults. They are indeed well tolerated by children.
  • a patient is considered to be a child when his age is less than 18 years and he is an adult from 18 years. Therefore, the invention also finds its interest in treating ankylosing spondylitis in children.
  • the compounds of formula (I) or (Ia) is in the form of a zwitterion.
  • zwitterion is understood to mean a molecular chemical species possessing electric charges of the opposite sign and located, in general, on non-adjacent atoms of the molecule.
  • Reducing inflammation, including swelling, in the joints and preventing flare-ups also help reduce pain associated with inflammation and reduce stiffness in the joints.
  • This therefore makes it possible to avoid the administration, or at the very least to reduce the frequency of administration and the dose, of drugs used to combat the symptoms of ankylosing spondylitis, namely analgesics, non-steroidal anti-inflammatory drugs, cortisone and / or cortisone and its derivatives.
  • drugs used to combat the symptoms of ankylosing spondylitis namely analgesics, non-steroidal anti-inflammatory drugs, cortisone and / or cortisone and its derivatives.
  • This also makes it possible to avoid administering the treatments conventionally used to treat ankylosing spondylitis such as methotrexate, or at the very least to reduce their frequency of administration or their dose.
  • the present invention therefore makes it possible to avoid, or at the very least to reduce, the use of conventional treatments for ankylosing spondylitis and therefore to avoid, or at the very least to reduce the appearance of side effects linked to these therapies.
  • the invention therefore makes it possible to maintain the quality of life of the patient by allowing him to perform everyday actions with greater ease, and possibly to avoid the patient having to stop all professional activity.
  • the invention therefore helps to maintain the quality of life of the patient, or at the very least to prevent it from deteriorating too much.
  • the compounds of formula (!) Or (la) and the compositions according to the invention are used for preventing and / or treating ankylosing spondylitis. More precisely, they can be used on an ad hoc basis to treat a flare-up of ankylosing spondylitis or chronically to reduce inflammation and space out the onset of flare-ups.
  • the compounds of formula (!) Or (la) and the compositions according to the invention are used for preventing and / or treating ankylosing spondylitis. More precisely, they can be used on an ad hoc basis to treat a flare-up of ankylosing spondylitis or chronically to reduce inflammation and space out the onset of flare-ups.
  • the compounds of formula (!) Or (la) and the compositions according to the invention are used for preventing and / or treating ankylosing spondylitis. More precisely, they can be used on an ad hoc basis to treat a flare-up of ankylosing spondylitis or chronically to
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) formula (I) or (Ia) and the compositions according to the invention can be used as a preventive or curative measure, in order to reduce the inflammation, and in particular the swelling of the joints, of the spine and ankylosis of the pelvis. peripheral and axial forms of ankylosing spondylitis.
  • compositions according to the invention can be administered in a therapeutically effective amount.
  • a therapeutically effective amount means that the composition is administered to a patient in an amount sufficient to achieve the desired therapeutic effect.
  • the compounds of formula (I) or (la) is used in an amount between 0.01 mg / kg / day and 1000 mg / kg / day, preferably between mg / kg / day and 100 mg / kg / day, more preferably between 5 mg / kg / day and 50 mg / kg / day, even more preferably between 10 mg / kg / day and 20 mg / kg / day.
  • Those skilled in the art can adapt the dose of NMN to be administered as a function of the age and weight of the patient, and of the intensity of the pain to be treated.
  • a suitable dosage level may be about 0.01 to 250 mg / kg per day, about 0.05 to 100 mg / kg per day, or about 0.1 to 50 mg / kg per day. Within this range, the dose can be 0.05 to 0.5, 0.5 to 5 or 5 to 50 mg / kg per day.
  • the compositions are preferably provided in the form of tablets containing from 1.0 to 1000 milligrams of the active ingredient, in particular 1.05.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75. 0, 100.0, 150.0, 200.0 , 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 and 1000.0 milligrams of the active ingredient for symptomatic adjustment of the dose to the patient to be treated.
  • the dosage can be between 100mg / day and 5000mg / day, preferably between 500mg / day and 1000mg / day.
  • the compounds can be administered on a schedule of 1 to 4 times a day, preferably one, two or three times a day, preferably three times a day.
  • the duration of treatment depends on and is determined by the doctor. It can range from a day to a year or even longer, preferably from a week to three months, more preferably from two weeks to six weeks. It will be understood, however, that the specific dose level and frequency of dosing as well as the duration for a given patient may vary and will depend on various factors, including the activity of the specific compound employed, the metabolic stability and the duration of action of. this compound, age, body weight, general health, sex, diet, mode and timing of administration, rate of excretion, combination of drugs, and submitted host to treatment.
  • the compounds of formula (I) or (Ia) and the compositions according to the invention can be administered once a day or several times a day.
  • the compounds of formula (I) or (Ia) and the compositions according to the invention can be administered between 1 and 12 times per day, preferably between 2 and 10 times per day, more preferably between 3 and 5 times. per day.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
  • the dose administered and the frequency of administration depend in particular on the level of development of the inflammation. They can also depend on various factors such as the weight, age and sex of the patient.
  • the present invention relates in particular to the compound of formula (I): or one of its stereoisomers, one of its salts, one of its hydrates, one of its solvates or one of its pharmaceutically acceptable crystals thereof, in which:
  • R 1 is chosen from H, azido, cyano, C 1 -C 8 alkyl, thio-C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 heteroalkyl and OR; wherein R is selected from H and C1-C8 alkyl;
  • R 2 , 3 , 4 and s are chosen independently of one another from H, halogen, azido, cyano, hydroxyl, C 1 -C 12 alkyl, C 1 -C 12 thioalkyl, heteroalkyl in C 1 -C 12 haloalkyl, C 1 -C 12 and OR; wherein R is selected from H, C1-Cn alkyl, C (0) (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) NH (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) aryl, C (0) (Ci-Cn) alkyl aryl, C (0) NH (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl, C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl and C ( 0) CHRAANH 2 ; wherein RAA is a side chain selected from a proteinogenic amino acid;
  • - e is chosen from H, azido, cyano, Ci-Csalkyl, Ci-Cgthio-alkyl, Ci-Cg heteroalkyl and OR; wherein R is selected from H and C1-CB alkyl;
  • - R7 is chosen from H, PfOJRgRia and PtSJReRio; in which
  • - Rg and Rio are chosen independently of one another from OH, ORu, NHR 13 , NR 13 R 14 , a C 1 -C 8 alkyl, a C 2 -C 8 alkenyl, a C 2 -Ca alkynyl, a C 3 -C 10 cycloalkyl, a C 5 -C 12 aryl, (Ci-Cs) alkyl aryte, (Ci- Cg) aryl alkyl, (Ci-Cs) heteroalkyl, (Ci-Cg) heterocycloalkyl, a heteroaryl and NHCHRARA'C (0) RI 2 ; in which :
  • - Ru is chosen from a group C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, Cs-Cis aryl, C 1 -C 10 alkylaryl, Cs-Ci 2 substituted aryl, C 1 -C 10 heteroalkyl, C 3 - C 10 heterocycloalkyl, C 1 -C 10 haloalkyl, a heteroaryl, - (CH 2 ) nC (0) ⁇ Ci-CisJalkyl, - (CH 2 ) n0C (0) (Ci-Ci 5 ) alkyl, - (CH 2 ) n 0C (0) 0 (Ci-Cis) alkyl, - (CH 2 ) n SC (0) (Ci-Cis) alkyl, (CH 2 ) n C (0) 0 (Ci-Cis) alkyl and - (CH 2 ) nC (0) 0 (C1-Cis) alkyl
  • R 12 is chosen from H, Ci-Cio alkyl, C 2 -Cg alkenyl, C 2 -Cg alkynyl, Ci, Ci 0 haloalkyl, C 3 .C 10 cycloalkyl, C 3 .C 10 heterocycloalkyl, C 5 -C 18 aryl, C 1 -C 4 alkylaryl and Cs-Ci 2 heteroaryl; wherein said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted from one or two groups selected from halogen, trifluoromethyl, C1- C6 alkyl, C1-C 6 alkoxy and cyano; and
  • R is selected from H, a (Cg-Cg) aryl and (C 5 -C 6) heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl groups are optionnelîement substituted by halogen, trifluoromethyl, a C -C 6 alkyl, Ci-C 6 alkoxy and cyano; or
  • Rg and Rio together with the phosphorus atoms to which they are attached form a 6-membered ring in which -Rg-Rio- represents -0-CH 2 -CH 2 -CHR-0-; wherein R is selected from H, (C £ -Cs) aryl and (C 5 -Ce) heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted with halogen, trifluoromethyl, (C1-C 6 ) alkyl , a (Ci-C B ) alkoxy and cyano;
  • R 8 is chosen from H, OR, NHR 13 , NR 13 R 14 , NH-NHR 13 , SH, CN, N 3 and halogen; wherein R 13 and R M are independently selected from one another from H, (C1-Cg) alkyl and (C1-Cg) alkyl aryl, and -CRBRC-C (0) -ORD in which RB and R c are independently hydrogen, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, benzyl, indolyl or imidazolyl, where (C1-Cg) alkyl and Se (C1-Cg)) alkoxy may be optionally and independently of each other substituted by one or more of the halogen, amino, amido, guanidyl, hydroxyl, thol or carboxyl group, and the benzyl group is optionally substituted by one or more of the halogen or hydroxyl groups, or R B and together with the carbon atom to which
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) - Y is chosen from CFI, CH 2 , C (CH 3 ) 2 and CCFI 3 ;
  • R'2, R ' 3 ,' 4 , R's, R ' 9 , R' 10, R'n, R'12 are independently selected from H, halogen, azido, cyano, hydroxyl, C1 alkyl C12, a thioalkyl C1-C12, a hetero-alkyl Ci-Cn haloalkyl Ci-Ci 2 and OR wherein R may be selected from H, C1-C12, C (0) (Cj-C ⁇ ) alkyl, a C (0) NH (Ci-C 12 ) alkyl, a C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) aikyle, a C (O) aryie, a C (0) (C1 -C12) aryl, a
  • R'e and R'B are independently selected from F1, azido, cyano, C1-C8 alkyl and OR, wherein R is selected from F1 and C1-C8 alkyl; - R'7 and R'w are independently chosen from H, OR, NHR, NRR ', NFI-NFIR, SH, CN, N3 and a halogen, in which R and R' are independently chosen from Fl and a (Ci- Cg) aikyl aryl;
  • Y'I and Y '2 are independently selected from CFI, CFI 2 , C (CFh) 2 OR CCFI 3 ;
  • M ' is chosen from H or a suitable counterion
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) ⁇ uvw represents an alpha or beta anomer depending on the position of R'i and R '13 ; and combinations thereof for use in the prevention and / or treatment of ankylosing spondylitis.
  • the pharmaceutically acceptable derivative is the compound of formula (!),
  • X represents oxygen
  • i and R & each independently represent a hydrogen.
  • R 2 , R 3 , R 4 and Rs each independently represent a hydrogen or an OH.
  • Y represents a CH.
  • Y represents a CH 2 .
  • R? represents hydrogen
  • 7 represents P (0) (0H) 2 .
  • the compound of the invention is chosen from the compounds of formula lA to lJ:
  • the compound of formula (I) is chosen from compound lA, compound lB, compound lC,, compound lD, compound lE, compound lF, compound lG, compound lH, compound 1- 1, compound lJ, preferably compound lC, compound iD or compound lF, and combinations thereof. So
  • the compound of formula (I) is selected from compound IB, compound IC, compound ID, compound IF and combinations thereof.
  • the pharmaceutically acceptable derivative is the compound of formula (Ia).
  • X'I and X'2 each independently represent oxygen.
  • R'7 and Ft'14 each independently represent a
  • R'I and / or R'13 each independently represent a hydrogen.
  • R'6 and / or R'8 each independently represent a hydrogen.
  • R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 and R'12 each independently represent hydrogen.
  • R'2, R'3, R'4 , R'5, R'9, R'10, R'11 and R'12 each independently represent an OH.
  • U ⁇ and Y'2 each independently represent a CH.
  • Y'1 and Y'2 each independently represent a CH2.
  • the compound according to the invention is chosen from the compounds of formula la-A to lad:
  • the compound of formula (I) is chosen from compound lA, compound lB, compound lC,, compound lD, compound lE, compound lF, compound lG, compound lH, compound ll, compound lJ, preferably compound lC, compound lD or compound lF, and combinations thereof. More preferably, the compound of formula (I) is chosen from compound IB, compound IC, compound ID, compound IF and their combinations.
  • the compound of formula (la) is chosen from compounds of formula la-A to la-1, more preferably from compound of formula la-B, compound of formula la-C, compound of formula la-E, the compound of the formula la-F, the compound of the formula la-H, the compound of the formula la-1 and the compound of the formula la-G as well as combinations thereof.
  • compositions according to the invention can be administered orally, ocular, sublingual, intravenous, intraarterial, intramuscular, intra-articular, subcutaneous, transcutaneous, vaginal, epidural, intervesical, rectal or inhalation.
  • the compounds or the composition according to the invention may be in the form of a tablet, a capsule, a sachet, a granule, a soft capsule, or 'a lyophilisate, a pellet, a suspension, a gel, a syrup, a solution, a water / oil emulsion, an oil / water emulsion, an oil, cream, milk spray, ointment, ampoule, suppository, eye drops, vaginal ovum, vaginal capsule, liquid for inhalation, dry powder inhaler , a pressurized metered-valve inhaler.
  • the compounds of formula (I) or (Ia) as well as the compositions according to the invention are administered by injection, and in particular by the subcutaneous, intravenous or intra-articular route, preferably intra-articularly. .
  • the compounds of formula (I) or (Ia) as well as the compositions according to the invention are administered orally.
  • the oral form according to the invention can also be immediate release: such a galenic form allows rapid absorption of the precursor of NAD and thus a reduced time of action.
  • Immediate-release dosage forms are in particular dispersible, effervescent, orodispersible and sublingual tablets.
  • Dispersible tablets are uncoated or film-coated tablets which can be dispersed in a liquid before administration in order to have a homogeneous dispersion. Dispersible tablets usually break up within three minutes when placed in water or other liquid.
  • An effervescent tablet is a tablet designed to break up and dissolve rapidly in water or other liquid, releasing carbon dioxide (CO2). This release induces effervescence and fragmentation of the tablet.
  • An orodispersible tablet is a dispersible tablet that is placed on the tongue. The active principle is then absorbed from the gastrointestinal mucosa.
  • sublingual tablet is understood to mean an oral lyophilisate placed under the tongue so that the active principle is absorbed by the sublingual mucosa, and in particular by the vein and artery ranins.
  • the oral form according to the invention can also be a delayed release.
  • the dissolution and absorption of the precursor of NAD takes place in the intestine, which limits gastric irritation or the degradation of fragile active ingredients at acid pH, these are mainly gastroresistant forms, that is to say say that the tablets or granules are covered with a polymeric film, insoluble in acidic medium but permeable to water in alkaline medium or of the lipid type degraded by intestinal lipases.
  • the term “gastro-resistant” is understood to mean a galenic form which does not dissolve in the stomach. Such dosage forms are delayed release, that is to say they have a coating or a coating composition resistant to the acidic pH of the stomach (pH ⁇ 2) to dissolve in the intestine.
  • the gastro-resistant character is determined by following the test established by the European Pharmacopoeia. Briefly, the gastro-resistant character of a capsule is measured in 0.1 M hydrochloric acid at 37 ° C as a disintegrating medium in a disintegrating apparatus. This medium mimics the physicochemical conditions of the stomach. The capsules are incubated in this medium for 1 hour. The capsule must not show any signs of disintegration or cracks which could lead to loss of content.
  • the capsule is then incubated for 1 hour in a phosphate buffer solution of pH 6.8 at 37 ° C, this solution mimicking the conditions of the intestinal environment in accordance with the recommendations of the European Pharmacopoeia.
  • the capsule must be completely disintegrated in less than one hour.
  • the oral form according to the invention can also be prolonged and sequential release.
  • SUBSTITUTE SHEET active until exhaustion
  • Such dosage forms make it possible to obtain relief from the pain of the patient for a longer period of time, and to space out the drug intakes.
  • the compounds of formula (I) or (Ia) as well as the compositions according to the invention are administered orally, in the form of a gastro-resistant capsule or of a sublingual tablet. These dosage forms allow better absorption and better distribution to all organs.
  • the mode of administration and the galenic form are determined by those skilled in the art according to the anatomical location of the pain to be treated and of the patient.
  • compositions according to the invention can also be used in combination with at least one additional therapeutic agent, in particular the therapeutic agents used in the usual way to treat the attacks of ankylosing spondylitis.
  • analgesics can be used to treat and relieve flare-ups of ankylosing spondylitis.
  • the analgesic can be chosen from paracetamol, aspirin, codeine, dihydrocodeine, tramadol, morphine, buprenorphine, fentanyl, hydromorphone, nalbuphine, oxycodone, pethidine and their combinations.
  • the analgesic is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID).
  • the nonsteroidal anti-inflammatory can be chosen from ibuprofen, ketoprofen, naproxen, alminoprofen, aceclofenac, mefenamic acid, niflumic acid, tiaprofenic acid, celecoxib, dexketoprofen, diclofenac, etodolac, etoricoxib, fenoprofen, flurbiprofen, indomethacin, meloxicam, nabumetone, piroxicam, sulindac, tenoxicam and their combinations.
  • NMN nonsteroidal anti-inflammatory drug
  • NMN NMN in combination with NSAIDs makes it possible, on the one hand, to reduce the frequency of administration of NSAIDs as well as the dose of NSAIDs administered. Thus, this helps to reduce the side effects of NSAIDs for the patient. It also helps to prolong the effectiveness of NSAIDs in patients before changing the patient's treatment.
  • the cortisone derivative can be selected from betamethasone, ciprofloxacin, cortivazol, dexamethasone, fludrocortisone, methylprednisolone, prednisolone and triamcinolone and their combinations.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
  • the compounds of formula (I) or (Ia) as well as the compositions according to the invention can also be administered in combination with a treatment for ankylosing spondylitis such as an immunosuppressant, an immunomodulator, an anti-TNF, an anti-interleukin. or their combinations.
  • a treatment for ankylosing spondylitis such as an immunosuppressant, an immunomodulator, an anti-TNF, an anti-interleukin. or their combinations.
  • NMN one of its derivatives or one of its salts as well as compositions comprising them is also compatible with the administration of analgesics, NSAIDs, cortisone and / or cortisone derivatives to treat relapses.
  • anti-TNF is understood to mean molecules making it possible to inhibit the action of TNF, such as antibodies directed against TNF, antibodies directed against the TNF receptor, competitive or non-competitive inhibitors of the binding of TNF to its sound. receiver.
  • anti-interleukin is understood to mean molecules making it possible to inhibit the action of a specific interleukin, such as antibodies directed against said interleukin, antibodies directed against the receptor for said interleukin, competitive or non-competitive inhibitors. binding of said interleukin to its receptor.
  • the immunosuppressant can be selected from azathioprine, cyclophosphamide, chlorambucil, ciclosporin, methotrexate and their combinations.
  • the immunosuppressant can be methotrexate or ciclosporin, more preferably methotrexate.
  • the immunomodulator can be chosen from leflunomide, sulfasalazine and their combinations, preferably sulfasalazine.
  • the anti-TNF can be chosen from infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab and their combinations.
  • the joint use of anti-TNF and NMN in the treatment of ankylosing spondylitis can be of particular interest, whether it is the axial or peripheral form of the disease.
  • the anti-interleukin can be an interleukin-17 inhibitor, selected from ixekizumab and secukinumab.
  • the anti-interleukin can also be an anti-interleukin-12, preferably ustekinumab.
  • Ustekinumab is an antibody that targets interleukin 12 and interleukin 23.
  • the administration of the compounds of formula (I) or of formula (Ia) according to the invention in combination with one of the abovementioned treatments for ankylosing spondylitis makes it possible in particular to reduce the frequency of administration of these treatments and / or the dose administered. , and therefore the occurrence and importance of side effects associated with these treatments.
  • the combined administration of the compounds according to the invention with the conventional treatments for ankylosing spondylitis also makes it possible to delay the moment when these treatments lose their effectiveness on the disease.
  • the combined administration of the compounds according to the invention with these treatments therefore makes it possible to prolong their effectiveness and therefore makes it possible to offer more therapeutic alternatives to patients.
  • composition according to the invention comprises a compound of formula (I) and / or a compound of formula (Ia) and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the composition according to the invention may further comprise at least one additional therapeutic agent such as those mentioned above for its use in the prevention and / or treatment of ankylosing spondylitis as described above.
  • an “excipient” denotes any substance other than the compounds according to the invention or a therapeutic agent in the composition and having no therapeutic effect.
  • the excipient does not chemically interact with NMN or any additional therapeutic agent.
  • the excipient can be selected from a bulking agent, a lubricant, a flavoring, a colorant, an emulsifier, a compressing agent, a diluent, a preservative, a gelling agent, a plasticizer, a surfactant or their combinations. Those skilled in the art know which excipient to choose depending on the dosage form that they have chosen.
  • composition according to the invention can be a pharmaceutical composition.
  • the excipient is a pharmaceutically acceptable excipient as defined above.
  • composition according to the invention can also be a food supplement.
  • Another subject of the invention is a preparation in juxtaposed form (or kit of parts) comprising a compound of formula (I) as defined above and / or a compound of formula (Ia) as defined above. above and / or a composition according to the invention as defined above and at least one additional therapeutic agent for its use in the prevention and / or treatment of ankylosing spondylitis as described above.
  • the compounds of formula (I) or of formula (Ia) can be prepared according to any method well known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I) can be prepared according to the method described in international application WO 2017 / 024255A1 as well as according to the method described below.
  • the invention relates to a method for preparing the compounds of formula (I) as described above.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) The method involves in a first step the mono-phosphorylation of a compound of formula (A), in the presence of phosphoryl chloride and of a trialkyl phosphate, to lead to the phosphorodichloridate of formula (B), in which X, Ri, 2 , R 3 , R 4 , Rs, Rs, Rs, Y, and are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the phosphorodichloridate of formula (B) is hydrolyzed to yield the phosphate of formula (C), in which X, Ri, R 2 , R 3 , R 4 , Rs, Rs, Re, Y, and are as defined above for the compounds of formula (!).
  • the compound of formula (A) is synthesized using various methods known to those skilled in the art.
  • the compound of formula (A) is synthesized by reacting the pentose of formula (D) with a nitrogen derivative of formula (E), in which R, R 2 , R 3 , R 4 , R s , R 6 , R7, Y are as described above for the compounds of formula I, leading to the compound of formula (Al) which is then selectively deprotected to give the compound of formula (A), in which X, Ri, R 2 , R3, R 4 , Rs, Rs, Ra, Y, and are as defined above for the compounds of formula (I).
  • R is an appropriate protective group known to those skilled in the art.
  • the protecting group is chosen from triarylmethyls and / or silyls.
  • triarylmethyl include trityl, monomethoxytrityl, 4,4'-dimethoxytrityl and 4,4 ', 4 "-trimethoxytrityl.
  • silyl groups include trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, triisopropylsyl, tert-. butyldiphenylsilyl, tri-isopropylsilyloxymethyl and [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl.
  • any hydroxyl group attached to the pentose is protected by an appropriate protective group known to those skilled in the art.
  • protecting groups can also be removed by methods well known to those skilled in the art, for example, with an acid (eg, an inorganic or organic acid), a base or a source of fluoride.
  • an acid eg, an inorganic or organic acid
  • a base e.g., a base or a source of fluoride.
  • the nitrogenous derivative of formula (E) is coupled to the pentose of formula (D) by a reaction in the presence of a Lewis acid resulting in the compound of formula (Al).
  • Lewis acids include TMSOTf, BF 3 .0EÎ 2 , TiCb and FeC -
  • the method of the present invention further comprises a step of reducing the compound of formula (A) by various methods well known to those skilled in the art leading to the compound of formula (A ') in which CH2 is and R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 , R 6, R 5, Y, and are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the present invention relates to a method of preparing compounds of formula! -A, 1-C, 1-E, 1-6.
  • the nicotinamide of formula E is coupled to the ribose tetraacetate of formula D by a coupling reaction in the presence of a Lewis acid, leading to the compound of formula Al:
  • a step of reducing the compound of formula I-A is carried out, resulting in the compound of formula I-E.
  • the compound of formula I-E is then mono-phosphorylated as described in the fourth step and hydrolyzed to yield the compound of formula I-G.
  • the compounds of formula (I) are selected from compounds 1-A to 1-J of the table below:
  • the compound of formula (I) is chosen from compound lA, compound lB, compound lC,, compound lD, compound lE, compound lF, compound lG, compound lH, compound ll, compound lJ, preferably compound lC, compound lD or compound lF, and combinations thereof. More preferably, the compound of formula (1) is chosen from compound IB, compound IC, compound ID, compound IF and their combinations.
  • the invention relates to a method for preparing the compound of formula I described above.
  • the phosphate compound of formula XII obtained in the second step is then reacted with a phophorodichloridate compound of formula XIII obtained as described in the first step, wherein X '2, R's, R's, R' 10, R 'n, R' 12, R '13, R'w, Y' 2, "and are as described herein for the formula to give the compound of formula la as described here.
  • the method further comprises a step of reducing the compound of formula la, using various methods known to those skilled in the art, to give the compound of formula la, where Y'i and Y '2 are identical and each represent CH 2 and where XT, X ' 2 , R'i, RT, R' 3 , R'4, R's, R's, R '?, R's, R's, R'10, R' 11, R '12, R' 13, R '14, Y'i, Y' 2 and ⁇ are as described here for formula la.
  • R is a suitable protecting group known to those skilled in the art.
  • Triarylmethyl and / or silyl groups are examples of suitable protecting groups.
  • Non-limiting examples of triarylmethyl include trityl, monomethoxytrityl, 4,4'-dimethoxytrityl, and 4,4 ', 4 "-trimethoxytrityl.
  • Non-limiting examples of silyl groups include trimethyisilyl, letert-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tri-iso-propylsilyloxymethyl and [2- (trimethylsilyi) ethoxy] methyl.
  • any hydroxy group attached to the pentose ring is protected by an appropriate protection group known to those skilled in this art.
  • the selection and exchange of protection groups is the responsibility of those who are competent in this area.
  • Any protecting group can also be removed by methods known in the art, for example, with an acid (eg, a mineral or an organic acid), a base or a source of fluoride.
  • the nitrogenous derivatives of formula XV are added to pentose XIV by a coupling reaction in the presence of a Lewis acid to give the compound of formula Xl.
  • suitable Lewis acids include TMSOTf, BF3.0Et2, TICl4 and FeCl3.
  • the invention relates to a method for preparing the compound of formula VIII, or their pharmaceutically acceptable salts and / or solvates.
  • the nicotinamide of formula XV is added to the ribose tetraacetate XIV, by a coupling reaction in the presence of a Lewis acid, to give the compound of formula Xl:
  • a fifth step the phosphate compound of formula XII obtained in the fourth step is then reacted with the phosphorodichloridate compound of formula X! obtained as described in the third step, to obtain the compound of formula VIII.
  • the invention relates to a method for preparing the compound of formula IX, or their pharmaceutically acceptable salts and / or solvates.
  • the compound of formula IX is obtained from the compound of formula VIII, previously synthesized as described above.
  • the compound of formula IX is obtained by reducing the compound of formula VIII, using a suitable reducing agent known to those skilled in the art, to give the compound of formula IX.
  • the preferred compounds of the invention are compounds la-A to la-i of Table 2:
  • the compound of formula (la) is chosen from the compound of formula ia-B, the compound of formula la-C, the compound of formula la-E, the compound of formula la-F, the compound of formula Ia -H, the compound of formula la-1 and the compound of formula la-G as well as combinations thereof.
  • FIGURES
  • FIG. 1 is a graph showing the change in the average weight of the mice as a function of the treatments.
  • FIG. 2 is a graph showing the evolution of the mean joint score as a function of the treatments.
  • FIG. 3 is a graph showing the evolution of the mean of the tail score as a function of the treatments.
  • TgA86 mice serving as a model of ankylosing spondylitis aged 3 weeks.
  • TgA86 mice develop peripheral and axial ankylosing spondylitis with an incidence of 100%.
  • the peripheral form is manifested by joint swelling and deformation of the legs while the axial form is clinically characterized by curved tails and pelvic ankylosis.
  • mice were divided into two groups each comprising ten mice: (i) a control group in which the mice are treated with the vehicle, i.e. a 0.9% NaCl solution (10 mL / kg) noted as “Vehicle”; (ii) a group of mice treated with NMIM (185 mg / kg) denoted “NMN”. The solutions are injected intraperitoneally.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) The mice are treated for 10 weeks according to the conditions mentioned above. The joint score, tail score and weight of the mice are measured weekly. The joint score is established according to Table 3 below:
  • the tail score is an indicator to assess the axial form of anky osante spondylitis and ankylosis of the pelvis (see https://www.biomedcode.com/wp-content/uploads/2Q19/07/TgA86- white- paoer.pdf).
  • the tail score is established according to the following table 4:
  • FIG. 3 shows the evolution of the tail score making it possible to determine the improvement or the worsening of the axial form of ankylosing spondylitis in this mouse model.
  • the administration of NMN makes it possible to reduce the tail score in the treated mice compared to the control group, i.e. the spine of the mice is less deformed and the pelvis less stiff. The reduction is significant from the second week of treatment. Therefore, NMN is effective in treating the axial form of ankylosing spondylitis.
  • the compounds of formula (I) or (Ia) as well as the compositions comprising them can therefore be used successfully and safely to treat and prevent ankylosing spondylitis.
  • the present invention therefore makes it possible to provide a therapeutic alternative to conventional treatments for ankylosing spondylitis, or at the very least to provide a therapeutic complement to conventional treatments in order to reduce their frequency of use and their dosage. Because of the harmlessness of the compounds according to the invention as well as of the compositions comprising it, the present invention makes it possible to treat and / or prevent ankylosing spondylitis without inducing the side effects caused by conventional treatments.

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Abstract

L'invention porte sur un composé de formule (I) et/ou un composé de formule (Ia) pour utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la spondylarthrite ankylosante ainsi que les compositions et les préparations sous forme juxtaposées les comprenant.

Description

Utilisation de composés pour la prévention et/ou le traitement de la spondylarthrite ankylosante et compositions correspondantes
DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention porte sur l'utilisation de composés de formule (I) ou (la), ainsi que de compositions les comprenant, pour le traitement et/ou la prévention de la spondylarthrite ankylosante.
ARRIERE-PLAN TECHNIQUE
Une articulation rassemble notamment deux extrémités osseuses recouvertes de cartilage ainsi qu'une membrane synoviale enveloppant l'ensemble. Le rôle de la membrane synoviale est de faciliter les mouvements articulaires, en sécrétant un lubrifiant : le liquide synovial. Un rhumatisme inflammatoire consiste notamment en l'inflammation de la membrane synoviale. Le liquide synovial est alors secrété en trop grande quantité et la membrane synoviale s'épaissit anormalement. Les tissus mous et les surfaces osseuses de l'articulation sont alors endommagés. L'articulation devient anormalement gonflée et douloureuse, empêchant les mouvements.
La spondylarthrite ankylosante est un rhumatisme inflammatoire qui touche le plus souvent la colonne vertébrale, le bassin et le sacrum, caractérisant une forme de la maladie dite « axiale ». La forme dite « périphérique » touche les articulations autres que la colonne vertébrale. La spondylarthrite ankylosante peut également toucher les zones d'insertion des tendons et des muscles au niveau des os, dont notamment le tendon d'Achille, mais également d'autres organes tels que l'œil, le cœur et les intestins. La spondylarthrite ankylosante est fortement associée à la présence du marqueur HLA B27. La spondylarthrite ankylosante n'est pas une polyarthrite rhumatoïde : la spondylarthrite ankylosante se manifeste principalement chez des patients jeunes tandis que la polyarthrite rhumatoïde et les rhumatismes chroniques touchent principalement des patients plus âgés, les traitements sont également différents. De plus, la spondylarthrite ankylosante raidit et déforme les articulations, et notamment la colonne vertébrale. Le patient ressent un raidissement de la colonne et des articulations, et une période plus ou moins longue de « dérouillage » du corps est nécessaire au patient le matin afin de pouvoirde nouveau se mouvoir. L'inflammation de la colonne vertébrale peut, comme dans le cas de l'articulation sacro-iliaque, évoluer vers l'ankylose. L'ankylose est une ossification de l'atteinte articulaire qui soude les différentes pièces osseuses formant l'articulation. Cette ankylosé provoque une perte de mobilité et une gêne fonctionnelle importantes. Un des risques pour le patient est que l'ankylose consécutive à la formation d'os se développe dans une posture anormale du rachis. A l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement curatif et les mécanismes physiopathologiques demeurent inconnus.
1
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) La spondylarthrite ankylosante est une maladie évoluant par poussées inflammatoires pendant lesquelles l'inflammation est particulièrement forte espacées par des périodes dites de rémission pendant lesquelles le patient peut mener une vie normale.
Les traitements symptomatiques de la spondylarthrite comprennent en premier lieu l'administration d'antalgiques pour réduire la douleur, d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ainsi que de cortisone ou de ses dérivés pour réduire l'inflammation. Cependant, l'administration chronique de ces médicaments endommagent, entre autres, l'estomac, le foie et les reins. De plus, l'utilisation chronique de dérivés de la cortisone induit notamment une fragilité osseuse, des effets neuropsychiatriques, une fonte musculaire et une réduction de l'immunité, laissant le patient vulnérable aux infections. Par ailleurs, leur efficacité se réduit avec le temps nécessitant l'augmentation des doses ou le recours à des médicaments plus agressifs et souvent, causant davantage d'effets secondaires tels que les anti-TNF, le méthotrexate ou la sulfasalazine par exemple.
Le méthotrexate est un anticancéreux utilisé pour préveniret réduire le nombre de poussées inflammatoires. Cependant, ce médicament comprend de nombreux effets secondaires tels que fièvre, anémie, troubles respiratoires, risques tératogènes et toxicité médullaire entre autres risques. De ce fait, il n'est pas correctement toléré par tous les patients. D'autres médicaments, en remplacement ou en conjonction avec le méthotrexate, sont utilisés tels que des inhibiteurs du TNF (pour « Tumor Necrosis Factor » en anglais), protéine impliquée dans les processus inflammatoires. La sulfasalazine, un anti-inflammatoire, est également utilisée dans le traitement de certaines formes de la spondylarthrite ankylosante lorsque la prise d'AINS ne suffit plus. Cependant, les effets secondaires sont fréquents et comprennent notamment maux d'estomac, éruptions cutanées et plaies buccales. En outre, le methotrexate et la sulfasalazine ne sont pas efficaces pour les formes axiales de la spondylarthrite ankylosante et leur efficacité est limitée à la forme périphérique. Enfin, dans les cas les plus graves, seule la chirurgie permet de corriger les déformations du squelette et les formes invalidantes de la maladie.
Aucun de ces médicaments n'est exempt d'effets secondaires. Il existe notamment un risque d'affaiblissement du système immunitaire, ainsi qu'une forte toxicité sur les organes vitaux du patient tels que le foie et le rein.
Il existe donc un besoin de développer de nouveaux composés et nouvelles compositions pour le traitement et/ou la prévention de la spondylarthrite ankylosante qui réduisent les inconvénients de l'art antérieur.
RESUME DE L'INVENTION
Ces objectifs sont atteints grâce à l'invention tel que décrite ci-dessous.
La présente invention a pour objet un composé de formule (I) :
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
Figure imgf000004_0001
ou un de ses stéréo isomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
- X est choisi parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=CFl2;
- Ri est choisi parmi Fl, azido, cyano, alkyle en Ci-Cg, thio-aikyle en Ci-Cg, hétéroalkyle en Ci-Cg et OR ; dans lequel R est choisi parmi Fl et alkyle en Ci-Ca ;
- R2, RÎ, RA et Rs sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyie en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en CI-CM, C(0)(C Cu)alkyle, C(0)NH{Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0){Ci-C12)alkyle aryle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle aryle et C(0)CFIRAANFI2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
- Rg est choisi parmi Fl, azido, cyano, Ci-Cgalkyle, Ci-Cgthio-alkyle, Ci-Cg hétéroalkyle et OR ; dans lequel R est choisi parmi Fi et Ci-Cg alkyle;
- R7 est choisi parmi Fl, P(0)RgRio et P(S)RgRio ; dans lequel
- Rg et Rio sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, ORn, NHR13, NRURM, un alkyle en Ci-Cg, un alcényle en C2-Cg, un alcynyl en C2-Cg, un cycloalkyl en C3-C10, un aryle en Cs-Ci¾ (Ci-Cg) alkyle aryle, (Ci- Ca)aryle alkyle, (Ci-Cg) heteroalkyle, (Ci-Cg) heterocycloaikyle, un heteroaryle et NHCHRARA'C{0)RI2 ; dans lequel :
- Ru est choisi parmi un groupe C1-C10 alkyle, C3-C10 cycloalkyle, Cs-Cig aryle, C1-C10 alkylaryle, Cs-Ci2 aryle substitué, C1-C10 heteroalkyle, C3.C10 heterocycloaikyle, C1-C10 haloalkyie, un heteroaryle, -{CH2)„C(0)(Ci- Cisjalkyle, -(CH2)nOC(0)(C Ci5)alkyle, -(CH2)n0C(0)0(Ci-CiS)alkyle, -{CH2)nSC(0)(Ci-Ci5)alkyle, (CH2)nC(0)0(Ci-Ci5)alkyle and -(CH2)nC(0)0(Ci-Cis)alkyle aryle; dans lesquels n est un entier choisi de 1 à 8; P(0){OH)OP(0){0H)2; halogène, nitro, cyano, Ci-C6 alkoxy, Ci-Cg haloalkoxy, -N{Rua)2, Ci-C6 acylamino, - CORub, -O CORnb ; NHS02(CI-CS alkyl), - S02N(Rua)2 S02 dans lequel chacun de Rua est indépendamment choisi parmi H et un Ci-Cg alkyle et Rub est indépendamment choisi parmi OH, C1-C6 alkoxy, NH2, NH(0i-0b alkyle) ou N(Ci-C6alkyle)2 ;
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) - R12 est choisi parmi H, Ci-Cioalkyle, C2-Cg alcényle, CÎ-CS alcynyle, Ci-Cio haloalkyle, C3-C10 cycloalkyle, C3.C10 heterocycloalkyle, C5-C1B aryle, C1-C4 alkylaryle and Cs-Cu heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène, trifiuoromethyl, C1-C6 alkyle, CrCB alkoxy et cyano; et
- A et RA· sont indépendamment choisi parmi H, un C1-C10 alkyle, C2-C10 alcényle, C2-C10 alcynyle, C3-C20 cycloalkyle, Ci-Ciothio-aikyle, C1-C10 hydroxylalkyle, C1-C10 alkylaryle and Cs-C^aryle, C3.Cio heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (lH-indol-3-yl)methyl, (lH-imidazol-4-yl)methyl et une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement substitué avec un groupe choisi parmi un hydroxyle, Ca-Cio atkyl, Ci-Ce alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou
- R9 et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -R9-R10- représente
-CH2-CH2-CHR-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et (Cs-Cg) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifiuoromethyl, un Ci-Cs alkyle, un Ci-CB alkoxy et cyano; ou
Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -Rg-Rio- représente “O-CH2-CH2-CHR-O-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (CS-CB) aryle et (Cs-Ce) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifiuoromethyl, un (Ci-Cs) alkyle, un (Ci-Ce) alkoxy et cyano;
- Rg est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel R13 et Ru sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (Ci-Cg) alkyle, (Ci-Cg) alkyle aryle, et -CRBRC-C(0)-ORD dans lequel RB et Rc sont indépendamment un atome d’hydrogène, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy, benzyle, indolyle ou imidazolyle, où le (CI-CÊ) alkyle et le (Ci-Ce)) alkoxy peuvent être éventuellement et indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs des groupes halogène, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et le groupe benzyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes halogène ou hydroxyle, ou RBet Reforment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol et carboxyle et RD est un hydrogène, un {C1-C5) alkyle, un {C2-C6) alcényle, un (C2-C6) alcynyle ou un (C3-C6) cycloalkyle ;
- Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3 ;
- :r^: représente une simple ou une double liaison selon Y ; et
- 'rt/ s représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) ou un composé de formule (la) :
Figure imgf000006_0001
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux, dans lequel
X'i et X'2 sont indépendamment choisis parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2, et C=CH2 ;
R'i et R'13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl en C1-C8, un thio-aikyl en C1-C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi Fl et un alkyl en C1-C8,
R' 2, R'ï, R'4, R's, R's, R' 10, R'n, R'« sont indépendamment choisis parmi Fl, un halogène, un azido, un cyano, un hydroxyl, un alkyl en Ci-Ci2, un thioalkyl en C1-C12, un hétéro-alkyl en CJ-CJ,2, un haloalkyl en Ci-Ci2et OR, dans lequel R peut être choisi parmi H, un alkyl en Ci-Ci2, un C(0)( Ci-Ci2) alkyle, un C(0)NH(Ci-Ci2) alkyie, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle, un C(O) aryle, un C(0)( C1-C12} aryle, un C(0)NFi(Ci-Ci2) alkyle aryle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle aryle ou un groupe C(0)CHRAANH2 dans lequel RAAest une chaîne latérale choisi parmi un acide aminé protéinogène ; - Rj 6 et R's sont indépendamment choisis parmi Fl, un azido, un cyano, un alkyl en Ci-Cs et OR, dans lequel R est choisi parmi Fl et un alkyl en Ci-Cg ;
R'7 et R' » sont indépendamment choisis parmi H, OR, NH R, NRR', NH-NHR, SH, CN, N3 et un halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi H et un (Ci-Cs) alkyle aryle ;
Y'i et Y' 2 sont indépendamment choisis parmi CH, CH2, C(CH3)2 ou CCH3 ; - M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ; représente une liaison simple ou double en fonction de Y'i et Y'2 ; et ·LLL*-* représente un anomère alpha ou béta en fonction de la position de R'i et R'13; et leurs combinaisons.
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Dans un premier mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le composé de formule (I).
Dans une variante du premier mode de réalisation, X représente un oxygène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Ri et RB représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R2, Rî, R4 et Rs représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un OH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH2. Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente P(0)(0H)2- Dans une variante du premier mode de réalisation,
X représente un oxygène ; et/ou
Ri et RÊ représente chacun indépendamment un hydrogène ; et/ou R2, R3, R4 et R5 représente chacun indépendamment un hydrogène ou R2, Rî, R et R5 représente indépendamment OH ; et/ou
Y représente un CH ou un CH2; et/ou
R7 représente P{0)RsRio, dans lequel R9 et Rio sont indépendamment choisis parmi OH, ORn, NHRi3, NR13R14, Ci-C8 alkyle, C2-C3 alcényle, C2-C8 alcynyle, C3.Cio ycloalkySe, C5-Ci2 aryle, Ci-C8 aryle alkyle, Ci-C3 alkyle aryle, Ci-Cs heteroalkyle, Ci-Ca heterocycloalkyle, heteroaryle et NHCRARA'C(0)RI2.
Dans une variante particulièrement préférée du premier mode de réalisation, le composé de l'invention est choisi parmi les composés de formule i-A à l-J :
[Tableau 1]
Figure imgf000007_0001
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
Figure imgf000008_0001
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Dans un deuxième mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le composé de formule (la).
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, X'I et X'2 représentent chacun indépendamment un oxygène. Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'7 et R'14 représentent chacun indépendamment un NH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'I et/ou R' 13 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'6 et/ou R'8 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 et R'12 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 et R'12 représentent chacun indépendamment un OH. Dans une variante du deuxième mode de réalisation, UΊ et Y' 2 représentent chacun indépendamment un CH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, UΊ et Y'2 représentent chacun indépendamment un CH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, le composé selon l'invention est choisi parmi les composés de formule la-A à la-l :
[Tableau 2]
Figure imgf000009_0001
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
Figure imgf000010_0001
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
Figure imgf000011_0002
Dans une variante du premier mode de réalisation préféré, le composé de formule (I) est l'alpha-NMIM de formule IF:
Figure imgf000011_0001
Dans une variante du premier mode de réalisation préféré, le composé de formule (I) est le IMMN-H de formule l-D ou IC.
Dans une variante du premier mode de réalisation préféré, le composé de formule (I) est le nicotinamide riboside (noté NR) de formule l-G ou l-H ou le dihydronicotinamide riboside (noté -NR-H) de formule l-J ou I- I. De préférence, le composé de formule (I) est choisi parmi le composé l-A, le composé l-B, le composé l-C, , le composé l-D, le composé l-E, le composé l-F, le composé l-G, le composé l-H, le composé l-l, le composé l-J, de préférence le composé l-C, le composé l-D ou le composé l-F, et leurs combinaisons. De manière davantage préférée, le composé de formule (I) est choisi parmi le composé IB, le composé IC, le composé ID, le composé IF et leurs combinaisons. De préférence, le composé de formule (la) est choisi parmi les composés de formule la-A à la-l, de manière davantage préférée parmi le composé de formule la-B, le composé de formule la-C, le composé de formule la-E, le composé de formule la-F, le composé de formule la-H, le composé de formule la-i et le composé de formule la-G ainsi que leurs combinaisons
Avantageusement, le composé de formule (I) ou le composé de formule (la) peut être utilisé pour prévenir ou traiter la forme périphérique de la spondylarthrite ankylosante.
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Avantageusement, le composé de formule (I) ou le composé de formule (la) peut être utilisé pour prévenir ou traiter la forme axiale de la spondylarthrite ankylosante.
Avantageusement, le composé de formule (I) ou le composé de formule (la) peut être utilisé dans une quantité comprise entre 0,01 mg/kg/jour et 1000 mg/kg/jour, de préférence entre 1 mg/kg/jour et 100 mg/kg/jour, de manière davantage préférée entre 5 mg/kg/jour et 50 mg/kg/jour, de manière encore plus préférée entre 10 mg/kg/jour et 20 mg/kg/jour.
Avantageusement, le composé de formule (I) ou le composé de formule (la) peut être administré par voie orale, oculaire, sublinguale, intraveineuse, intraartérielle, intramusculaire, intra-articulaire, sous-cutanée, transcutanée, vaginale, péridurale, intravésicale, rectale ou inhalation.
Dans un mode de réalisation préféré, le composé de formule (I) ou le composé de formule (la) , peut être administré par voie orale.
Dans un mode de réalisation davantage préféré, le composé de formule (I) ou le composé de formule (la) peut être administré sous forme d'un comprimé sublingual ou d'une gélule gastrorésistante.
Dans un mode de réalisation alternatif préféré, le composé de formule (I) ou le composé de formule (la) peut être administré par voie intra-articulaire.
Avantageusement, le composé de formule (I) ou le composé de formule (la) peut être utilisé dans le traitement et/ou la prévention de la spondylarthrite ankylosante chez des mammifères, de préférence des humains.
Avantageusement, le composé de formule (I) ou le composé de formule (la) peut être utilisé en combinaison avec au moins un agent thérapeutique supplémentaire.
Avantageusement, l'au moins un agent thérapeutique supplémentaire peut être un antalgique, un antiinflammatoire non stéroïdien, la cortisone, un dérivé de la cortisone, un immunosuppresseur, un immunomodulateur, un anti-TNF, un anti-interleukine et leurs combinaisons.
Avantageusement, l'antalgique peut être choisi parmi le paracétamol, l'aspirine, la codéine, la dihydrocodéine, le tramadol, la morphine, la buprénorphine, le fentanyl, l'hydromorphone, la nalbuphine, l'oxycodone, la péthidine et leurs combinaisons.
Avantageusement, l'anti-inflammatoire non stéroïdien peut être choisi parmi l'ibuprofène, le kétoprofène, le naproxène, l'alminoprofène, l'acéclofénac, l'acide méfénamique, l'acide niflumîque, l'acide tiaprofénique, le célécoxib, le dex kétoprofène, le diclofénac, l'étodolac, l'étoricoxib, le fénoprofène, le flurbiprofène, l'indométacine, le méloxicam, le nabumétone, le piroxicam, le sulindac, le ténoxicam et leurs combinaisons.
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Avantageusement, le dérivé de la cortisone peut être choisi parmi la bétaméthasone, la ciprofloxacine, le cortivazol, la dexaméthasone, la fludrocortisone, le méthylprednisolone, la prednisolone et la triamcinolone et leurs combinaisons.
Avantageusement, l'immunosuppresseur peut être choisi parmi l'azathioprine, le cyclophosphamide, le chlorambucii, la ciclosporine, le méthotrexate et leurs combinaisons.
Dans un mode de réalisation préféré, l'immunosuppresseur peut être le méthotrexate ou la ciclosporine, de manière davantage préférée le methotrexate.
Avantageusement, l'immunomodulateur peut être choisi parmi le léflunomide, la sulfasalazine et leurs combinaisons, de préférence la sulfasalazine.
Avantageusement, l'anti-TNF peut être choisi parmi l'infliximab, l'etanercept, l'adalimumab, le certolizumab, le golimumab et leurs combinaisons.
Avantageusement, l'anti-interleukine peut être un anti-interleukine 17.
Avantageusement, l'inhibiteur de l'interleukine 17 peut être choisi parmi l'ixékizumab et le sécukinumab.
Avantageusement, l'anti-interleukine peut être un anti-interleukine 12, de préférence l'ustekinumab.
La présente invention porte également sur une composition comprenant un composé de formule (I) tel que défini dans la présente demande et/ou un composé de formule (la) tel que défini dans la présente demande et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la spondylarthrite ankylosante.
De préférence, le composé de formule (I) est choisi parmi le composé l-A, le composé l-B, le composé l-C, , le composé l-D, le composé l-E, le composé l-F, le composé l-G, le composé l-H, le composé 1-1, le composé l-J, de préférence le composé l-C, le composé l-D ou le composé l-F, et leurs combinaisons. De manière davantage préférée, le composé de formule (I) est choisi parmi le composé IB, le composé IC, le composé ID, le composé IF et leurs combinaisons.
De préférence, le composé de formule (la) est choisi parmi les composés de formule la-A à la-l, de manière davantage préférée parmi le composé de formule la-B, le composé de formule la-C, le composé de formule la-E, le composé de formule la-F, le composé de formule la-H, le composé de formule la-i et le composé de formule la-G ainsi que leurs combinaisons.
De préférence, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un agent thérapeutique supplémentaire tel que ceux définis ci-dessus.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut se présenter sous la forme d'un comprimé, d'une gélule, d'un sachet, d'un granulé, d'une capsule molle, d'une pastille, d'un lyophilisât, d'une suspension, d'un
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) gel, d'un sirop, d'une solution, d'une émulsion eau/huile, d'une émulsion huile/eau, d'une huile, d'une crème, d'un lait, d'une pulvérisation, d'une pommade, d'une ampoule, d'un suppositoire, d'un collyre, d'une ovule vaginale, d'une capsule vaginale, d'un liquide pour inhalation, d'un inhalateur à poudre sèche, d'un inhalateur pressurisé à valve doseuse.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut être une composition pharmaceutique.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut être un complément alimentaire.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut être administrée par voie orale, oculaire, sublinguale, intraveineuse, intraartérielle, intramusculaire, intra-articulaire, sous-cutanée, transcutanée, vaginale, péridurale, intravésicale, rectale ou inhalation.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention peut être administré parvoie orale.
Dans un mode de réalisation davantage préféré, la composition selon l'invention peut être administré sous forme d'un comprimé sublingual ou d'une gélule gastrorésîstante.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention peut être administré parvoie injectable, de préférence intra-articulaire.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention peut en outre comprendre au moins un agent thérapeutique supplémentaire tel que défini ci-dessus pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la spondylarthrite ankylosante tel qu'exposé ci-dessus.
Un autre objet de l'invention est une préparation sous forme juxtaposée (ou kit of parts en anglais) comprenant un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus et/ou un composé de formule (la) tel que défini ci-dessus et/ou une composition selon l'invention telle que définie ci-dessus et au moins un agent thérapeutique supplémentaire pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la spondylarthrite ankylosante tel qu'exposé ci-dessus.
DÉFINITIONS
Dans la présente invention, les termes suivants ont la signification suivante.
Sauf indication contraire, la nomenclature des substituants qui ne sont pas explicitement définis dans la présente invention est obtenue en nommant la partie terminale de la fonctionnalité suivie de la fonctionnalité adjacente vers le point d'attache,
« Alkyle » par lui-même ou en tant que partie d'un autre substituant, désigne un radical hydrocarbyle de formule CnH2n+l dans laquelle n'est un nombre supérieur ou égal à 1, En général, les groupes alkyles de cette invention comprennent de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, plus préférablement de à 6 atomes de carbone, encore plus préférablement de 1 à 2 atomes de carbone. Les
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) groupes alkyles peuvent être linéaires ou ramifiés et peuvent être substitués comme indiqué dans la présente invention. Les alkyles convenant à la mise en œuvre de l'invention peuvent être choisis parmi methyle, ethyle, n-propyle, i-propyle, n- butyle, i-butyle, s-butyle and t-butyle, pentyle et ses isomères tels que n-pentyle et iso-pentyle, et hexyl eet ses isomères tels que n-hexyle et iso-hexyle, heptyle et ses isomères (par exemple n-heptyle, iso-heptyle), octyle et ses isomères (par exemple n-octyle, iso-octyle), nonyle et ses isomères (par exemple n-nonyle, iso-nonyle), décyle et ses isomères (par exemple n-décyle, iso-décyle), undécyle et ses isomères, dodécyle et ses isomères. De préférence, les groupes alkyles peuvent être choisis parmi methyle, ethyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle, n-octyle, n- nonyle et n-decyle. Les groupes alkyles saturés et ramifiés peuvent être choisis, de manière non limitative, parmi isopropyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, isopentyle, 2-methylbutyle, 3-methyibutyle, 2- methylpentyle,
3-methylpentyle, 4-methylpentyle, 2-methylhexyle, 3-methylhexyle, 4-methylhexyle, 5-methylhexyle, 2,3- dimethylbutyle, 2,3-dimethylpentyle, 2,4-dimethylpentyle, 2,3-dimethylhexyie, 2,4-dimethylhexyle, 2,5- dimethylhexyle, 2,2-dimethylpentyle, 2,2-dimethylhexyle, 3,3-dimtheylpentyle, 3,3-dimethylhexyle, 4,4- dimethylhexyle, 2-ethylpentyle, 3-ethylpentyle, 2-ethylhexyle, 3-ethylhexyle, 4-ethylhexyle, 2-methyl-2- ethylpentyle, 2-methyl-3-ethylpentyle, 2-methyl-4-ethylpentyle, 2-methyl-2-ethylhexyle, 2-methyl-3- ethylhexyle, 2-methyl-4-ethylhexyle, 2,2-diethylpentyle, 3,3-diethylhexyle, 2,2-diethylhexyle, et 3,3- diethylhexyle. Les groupes alkyle préférés sont les suivants : méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle,
1-butyle, s-butyle et t-butyle. Les Cx-Cy-alkyles désignent les groupes alkyles qui comprennent de x à y atomes de carbone.
Lorsque le suffixe "ene" ("alkylène") est utilisé en conjonction avec un groupe alkyle, cela signifie que le groupe alkyle tel que défini ici a deux liaisons simples comme points d'attache à d'autres groupes. Le terme "alkylène" comprend le méthylène, l'éthylène, le méthylméthylène, le propylène, l'éthyléthylène et le 1,2- diméthyléthylène.
Le terme "alcényle" tel qu'il est utilisé ici se réfère à un groupe hydrocarbyle insaturé, qui peut être linéaire ou ramifié, comprenant une ou plusieurs doubles liaisons carbone-carbone. Les groupes alcényles appropriés comprennent entre 2 et 12 atomes de carbone, de préférence entre 2 et 8 atomes de carbone, et encore plus préférablement entre 2 et 6 atomes de carbone. Des exemples de groupes alcényles sont l'éthényle, le
2-propényle, le 2-butényle, le 3-butényle, le 2-pentényle et ses isomères, le 2-hexényle et ses isomères, le 2,4-pentadiényle et les groupes similaires.
Le terme "alcynyle", tel qu'il est utilisé ici, désigne une classe dégroupés hydrocarbyle insatu rés monovalents, dans lesquels l'insaturation résulte de la présence d'une ou plusieurs triple(s) liaison(s) carbone-carbone. Les groupes alcynyle ont généralement, et de préférence, le même nombre d'atomes de carbone que celui décrit
14
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) ci-dessus pour les groupes alcényle. Des exemples non limitatifs de groupes alcynyle sont l'éthynyle, le 2- propynyle, le 2-butynyle, le 3-butynyle, le 2-pentynyle et ses isomères, le 2-hexynyle et ses isomères, etc.
« Alcoxy » désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, qui est attaché à une autre partie par un atome d'oxygène. Les exemples de groupes alcoxy comprennent les groupes méthoxy, isopropoxy, éthoxy, tert- butoxy, et autres. Les groupes alcoxy peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants. Les groupes alcoxy indus dans les composés de cette invention peuvent être éventuellement substitués par un groupe solubilisant.
« Aryle », tel qu'il est utilisé ici, désigne un groupe hydrocarbyle aromatique polyinsaturé ayant un seul cycle (par exemple phényle) ou plusieurs cycles aromatiques fusionnés ensemble (par exemple naphtyle) ou liés par covalence, contenant généralement 5 à 18 atomes, de préférence 5 à 12, de manière davantage préférée de 6 à 10, dont au moins un cycle est aromatique. Le cycle aromatique peut éventuellement comprendre un ou deux cycles supplémentaires (cycioalkyle, hétérocyclyle ou hétéroaryle) qui y sont fusionnés. L'aryle est également destiné à inclure les dérivés partiellement hydrogénés des systèmes carbocycliques énumérés ici. Les exemples d'aryle comprennent le phényle, le biphénylyle, le biphényiényle, le 5- ou 6-tétralinyîe, le naphtalène-1- ou -2-yle, le 4-, 5-, 6 ou 7-indényle, le 1- 2-, 3-, 4- ou 5-acénaphtylényle, le 3-, 4- ou 5- acénaphtényle, 1- ou 2-pentalényle, 4- ou 5-indanyle, 5-, 6-, 7- ou 8-tétrahydronaphtyle, 1, 2,3,4- tétrahydronaphtyle, 1,4-dihydronaphtyle, 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pyrényle.
Lorsqu'au moins un atome de carbone dans un groupe aryle est remplacé par un hétéroatome, le cycle résultant est appelé ici cycle « hétéroaryle ».
« Alkylaryle » désigne un groupe aryle substitué par un groupe alkyle.
« Acide aminé » désigne un acide carboxylique alpha-aminé, c'est-à-dire une molécule comprenant un groupe fonctionnel acide carboxylique et un groupe fonctionnel amine en position alpha du groupe acide carboxylique, par exemple un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène.
« Acide aminé protéinogène » désigne un acide aminé qui est incorporé dans les protéines lors de la traduction de l’ARN messager par les ribosomes dans les organismes vivants, c’est-à-dire Alanine (ALA), Arginine (ARG), Asparagine (ASN), Aspartate (ASP), Cystéine (CYS), Glutamate (acide glutamique) (GLU), Glutamine (GLN), Glycine (GLY), Histidine (HIS), Isoleucine (ILE), Leucine (LEU), Lysine (LYS), Méthionine (MET), Phénylalanine (PHE), Proline (PRO), Pyrrolysine (PYL), Sélénocystéine (SEL), Sérine (SER), Thréonine (THR), Tryptophane (TRP), Tyrosine (TYR) ou Valine (VAL).
« Acide aminé non protéinogène » tel qu'il est utilisé ici fait référence à un acide aminé qui n'est pas naturellement codé ou trouvé dans le code génétique d'un organisme vivant. Des exemples non limitatifs d'acide aminé non protéinogène sont l'ornithine, la citrulline, i'argininosuccinate, l'homosérine,
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) l'homocystéine, l'acide cystéine-sulfinique, l'acide 2-aminomuconique, d-aminolevulinic acid, b-alanine, cystathionine, y-aminobutyrate, DOPA, 5-hydroxytryptophane, D-sérine, acide iboténique, a-aminobutyrate, 2-aminoisobutyrate, D-leucine, D-valine, D-alanine ou D-glutamate
Le terme "cycioalkyle" tel qu'il est utilisé ici est un groupe alkyle cyclique, c'est-à-dire un groupe hydrocarbyle monovalent, saturé ou insaturé, ayant 1 ou 2 structures cycliques. Le terme "cycioalkyle" inclut les groupes hydrocarbyle monocycliques ou bicycliques. Les groupes cycioalkyle peuvent comprendre 3 atomes de carbone ou plus dans le cycle et généralement, selon la présente invention, comprendre de 3 à 10, plus préférablement de 3 à 8 atomes de carbone et encore plus préférablement de 3 à 6 atomes de carbone. Les exemples de groupes cycioalkyle comprennent, sans s'y limiter, le cyclopropyle, le cyclobutyie, le cyclopentyle, le cydohexyle, le cyclopropyle étant particulièrement préféré.
Par « excipient pharmaceutiquement acceptable », il est fait référence à un véhicule ou un support inerte utilisé en tant que solvant ou diluant dans lequel le principe actif est formulé et/ou administré, et qui ne produit pas une réaction indésirable, allergique ou autre lorsqu'il est administré à un animal, de préférence un être humain. Cela comprend tous les solvants, milieux de dispersion, revêtements, agents antibactériens et antifongiques, agents isotoniques, retardants d'absorption et autres ingrédients similaires. Pour l'administration humaine, les préparations doivent répondre à des normes de stérilité, de sécurité générale et de pureté, telles que requises par les offices de régulation, tels que par exemple la FDA ou l'EMA. Au sens de l'invention, « excipient pharmaceutiquement acceptable » incluttous les excipients pharmaceutiquement acceptables ainsi que tous les supports, diluants, et/ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables.
« Halogène » ou « halo » signifie fluoro, chloro, bromo ou iodo. Les groupes halo préférés sont le fluoro et le chloro.
« Haloalkyle » seul ou en combinaison, désigne un radical alkyle ayant la signification telle que définie ci- dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par un halogène tel que défini ci- dessus. Parmi les exemples de tels radicaux halogénoalkyle, on peut citer le chlorométhyle, le 1-bromoéthyle, le fluorométhyle, le difluorométhyle, le trifluorométhyle, le 1,1,1-trifluoroéthyle et les radicaux similaires. Cx-Cy-haloalkyle et Cx-Cy-alky!e désignent des groupes alkyles qui comprennent de x à y atomes de carbone. Les groupes halogénoalkyle préférés sont le difluorométhyle et le trifluorométhyle.
« Hétéroalkyle » désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par un hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre. Dans les groupes hétéroalkyle, les hétéroatomes sont liés le long de la chaîne alkyle uniquement à des atomes de carbone, c'est-à-dire que chaque hétéroatome est séparé de tout autre hétéroatome par au moins un atome de carbone. Toutefois, les hétéroatomes d'azote et de soufre peuvent éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote peuvent éventuellement être quaternisés. Un hétéroalkyle est lié à un autre groupe
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) ou à une autre molécule uniquement par un atome de carbone, c'est-à-dire que l'atome de liaison n’est pas choisi parmi les hétéroatomes inclus dans le groupe hétéroalkyle.
Le terme "hétéroaryle" tel qu'il est utilisé ici, seul ou en tant que partie d'un autre groupe, désigne, sans s'y limiter, des cycles aromatiques de 5 à 12 atomes de carbone ou des systèmes cycliques contenant 1 ou 2 cycles qui sont fusionnés ou liés par covalence, contenant généralement 5 ou 6 atomes ; dont au moins un est aromatique, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone dans un ou plusieurs de ces cycles sont remplacés par des atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre, les hétéroatomes d'azote et de soufre pouvant éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote pouvant éventuellement être quaternisés. Ces cycles peuvent être fusionnés à un cycle aryle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétérocyclyle. Parmi les exemples non limitatifs de tels hétéroaryles, on peut citer furanyle, thiophényle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isoth iazolyle, triazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle, oxatriazolyle, thiatriazolyle, pyridinyle, pyrimidyie, pyrazinyle, pyridazinyle, oxazînyle, dioxinyie, thiazinyle, triazinyle, îmidazo [2, 1 -b] [1 ,3] thiazolyle, thiéno [3 ,2-b] furanyle, thiéno [3 ,2-b] thiophényle, thiéno [2,3-d] [1,3] thiazolyle, thiéno [2,3-d] imidazolyle, tétrazolo [1,5-a] pyridinyle, indolyle, indolizinyie, isoindolyle, benzofuranyle, isobenzofuranyle, benzothiophényle, isobenzothiophényle, indazolyle, benzimidazolyle, 1,3- benzoxazolyle, 1,2- benzisoxazolyie, 2,1-benzîsoxazolyle, 1,3-benzothiazolyle, 1,2-benzoisothiazolyle, 2,1- benzoisothiazolyle, benzotriazolyle, 1,2,3-benzoxadiazolyle, 2,1,3- benzoxadiazolyle, 1,2,3- benzothiadiazolyle, 2,1,3-benzothiadiazolyle, thiénopyridinyle, purinyle, imidazo[l,2-a] pyridînyl, 6-oxo- pyridazin-l(6H)-yl, 2- oxopyridin-l(2H)-yi, 6-oxo-pyridazin-l(6H)-yl, 2-oxopyrîdin-l(2H)-yl, 1,3- benzodioxolyl, quinolinyl, isoqu inoliny I, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl.
Lorsqu'au moins un atome de carbone dans un groupe cycloalkyle est remplacé par un hétéroatome, le cycle résultant est appelé ici "hétérocycloalkyle" ou "hétérocyclyle".
Les termes "hétérocyclyle", "hétérocycloalkyle" ou "hétérocyclo", tels qu'ils sont utilisés ici par eux-mêmes ou en tant que partie d'un autre groupe, désignent des groupes cycliques non aromatiques, totalement saturés ou partiellement insaturés (par exemple, monocyclique de 3 à 7 chaînons, bicyclique de 7 à 11 chaînons ou contenant un total de 3 à 10 atomes de cycle) qui ont au moins un hétéroatome dans au moins un cycle contenant un atome de carbone. Chaque cycle du groupe hétérocyclique contenant un hétéroatome peut avoir 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre, où les hétéroatomes d'azote et de soufre peuvent éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote peuvent éventuellement être quaternisés. N'importe lequel des atomes de carbone du groupe hétérocyclique peut être substitué par un oxo (par exemple pipéridone, pyrrolidinone). Le groupe hétérocyclique peut être attaché à n'importe quel hétéroatome ou atome de carbone du cycle ou du système cyclique, lorsque la valence le permet. Les cycles des hétérocycles à plusieurs cycles peuvent être fusionnés, pontés et/ou reliés par un ou plusieurs atomes spiro. Les groupes hétérocycliques exemplaires non limitatifs comprennent les
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) groupes oxétanyle, pipéridinyle, azétidinyle, 2-îmidazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolidinyle, isoxazolinyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyie, pipéridinyle, 3H- indolyle, indolinyle, isoindolinyle, 2-oxopipérazinyle, pipérazinyle, homopipérazinyîe, 2-pyrazolinyle, 3-pyrazolinyle, tétrahydro- 2H-pyranyle, 2H-pyranyle, 4H-pyranyle, 3,4-dihydro-2H-pyranyle, 3-dioxolanyle, 1,4-dioxanyle, 2, 5- dloximidazolidinyle, 2-oxopipéridinyle, 2-oxopyrrolodinyle, indolinyle, tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolin-l-yle, tétrahydroisoquinolin-2-yle, tétrahydroisoquinolin-3-yle, tétrahydroisoquinoléine-4-yl, thiomorpholine-4-yl, oxyde de thiomorpholine-4- ylsulf, thiomorpholine-4-ylsulfone, 1,3- dioxolanyl, 1,4-oxathianyl, lH-pyrrolizinyl, tétrahydro-1,1- dioxothiophényl, N- formylpipérazinyl et morpholine-4-yl.
Le terme "précurseur" tel qu'il est utilisé ici désigne également les dérivés pharmacologiquement acceptables des composés de formule (I) ou (la) tels que les esters dont le produit de biotransformation in vivo est le médicament actif. Les précurseurs sont caractérisés par une biodisponibilité accrue et sont facilement métabolisés en composés actifs in vivo. Les précurseurs appropriés aux fins de l'invention comprennent notamment les esters carboxyliques, en particulier les esters alkyliques, les esters aryliques, les esters acyloxyaikyliques et les esters carboxyliques de dioxolène ; les esters d'acide ascorbique.
« Pharmaceutiquement acceptable » signifie approuvé ou susceptible d'être approuvé par un organisme de réglementation ou inscrit dans une pharmacopée reconnue pour l'utilisation chez les animaux, et plus préférablement chez l'homme. Il peut s'agir d'une substance qui n'est pas indésirable sur le plan biologique ou autre, c'est-à-dire que la substance peut être administrée à un individu sans provoquer d'effets biologiques indésirables ou d'interactions délétères avec l'un des composants de la composition dans laquelle elle est contenue. De préférence, un sel ou un excipient « pharmaceutiquement acceptable » désigne tout sel ou tout excipient autorisé par la Pharmacopée européenne (notée « Ph. Eur. ») et la pharmacopée américaine (désignée par « United States Pharmacopeia (USP) » en anglais).
Le terme "principe actif" ou « agent thérapeutique » désigne une molécule ou une substance dont l’administration à un sujet ralentit ou arrête la progression, l'aggravation ou la détérioration d'un ou de plusieurs symptômes d'une maladie ou d'un état ; soulage les symptômes d'une maladie ou d'un état ; guérit une maladie ou un état. Selon l'un de ces modes de réalisation, l'ingrédient thérapeutique est une petite molécule, naturelle ou synthétique. Selon une autre, l'ingrédient thérapeutique est une molécule biologique comme parexemple un oligonucléotide, un siRNA, un miRNA, unfragment d'ADN, un aptamère, un anticorps et autres. Les « sels pharmaceutiquement acceptables » comprennent les sels d'addition d'acides et de bases de ces sels. Les sels d'addition d'acide appropriés sont formés à partir d'acides qui forment des sels non toxiques. Il s'agit par exemple de l'acétate, l'adipate, l'aspartate, le benzoate, le bésylate, le bicarbonate/carbonate, le bisulfate/sulfate, le borate, le camsylate, le citrate, le cyclamate, l'édisylate, l'esylate, le formîate, le fumarate, le gluceptate, le gluconate, le glucuronate, l'hexafluorophosphate,
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) l'hibenzate, le chlorhydrate/chlorure, le brom hydrate/bromure, l'hydroiodure/iodure, iséthionate, lactate, malate, maléate, malonate, mésylate, méthylsulfate, naphtylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogénophosphate/dihydrogénophosphate, pyroglutamate, saccharate, stéarate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacétate et sels de xinofoate. Les sels basiques appropriés sont formés à partir de bases qui forment des sels non toxiques. On peut citer comme exemples les sels d'aluminium, d'arginine, de benzathine, de calcium, de choline, de diéthylamine, de diolamine, de glycine, de lysine, de magnésium, de méglumine, d'olamine, de potassium, de sodium, de trométhamine, de 2-(diéthylamino}éthanol, d'éthanolamine, de morpholine, de 4-(2- hydroxyéthyl)morpholine et de zinc. Des hémisels d'acides et de bases peuvent également être formés, par exemple, des hémisulfates et des sels de calcium chimique. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont le chlorhydrate/chlorure, le bromure/hydrobromure, le bisulfate/sulfate, le nitrate, le citrate et l'acétate.
Les sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par une ou plusieurs de ces méthodes : i. en faisant réagir le composé avec l'acide souhaité ; ii. en faisant réagir le composé avec la base souhaitée ; iii. en éliminant un groupe protecteur labile en milieu acide ou basique d'un précurseur approprié du composé ou en ouvrant le cycle d'un précurseur cyclique approprié, par exemple une lactone ou un lactame, en utilisant l'acide désiré ; ou iv. en transformant un sel du composé en un autre par réaction avec un acide approprié ou au moyen d'une colonne d'échange d'ions appropriée.
Toutes ces réactions sont généralement effectuées en solution. Le sel peut précipiter de la solution et être recueilli par filtration ou peut être récupéré par évaporation du solvant. Le degré d'ionisation du sel peut varier de complètement ionisé à presque non ionisé.
« Solvaté » est utilisé ici pour décrire un complexe moléculaire comprenant le composé de l'invention et une ou plusieurs molécules de solvant pharmaceutiquement acceptables, par exemple, l'éthanol.
Le terme "substituant" ou "substitué" signifie qu'un radical hydrogène sur un composé ou un groupe est remplacé par tout groupe souhaité qui est substantiellement stable dans les conditions de la réaction sous une forme non protégée ou lorsqu'il est protégé par un groupe protecteur. Les exemples de substituants préférés comprennent, sans s'y limiter, un halogène (chîoro, iodo, bromo ou fluoro) ; un alkyle ; un alcényle ; un alcynyle, tel que décrit ci-dessus ; un hydroxy ; un alcoxy ; un nitro ; un thiol ; un thioéther ; une imine ; un cyano ; un amido ; un phosphonato ; une phosphine ; un carboxyle ; un thiocarbonyle ; un sulfonyle ; un sulfonamide ; une cétone ; un aldéhyde ; un ester; un oxygène (-O) ; un haloalkyle (par ex, trifluorométhyle) ;
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) un cycloalkyle, qui peut être monocyclique ou polycyclique condensé ou non condensé (par exemple, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle), ou un hétérocycloalkyle, qui peut être monocyclique ou polycyclique condensé ou non condensé (par exemple, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou thiazinyle), monocyclique ou polycyclique fusionné ou non fusionné, aryle ou hétéroaryle (par exemple, aryle, hétéroaryle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou thiazinyle), monocyciique ou polycyclique fusionné ou non fusionné (par exemple, aryle, hétéroaryle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou thiazinyle), phényle, naphtyle, pyrrolyle, indolyle, furanyle, thiophényle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyrazolyle, pyridyle, quinolinyle, isoquinolinyle, acridinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, benzimidazolyle, benzothiophényle ou benzofuranyle) ; amino (primaire, secondaire ou tertiaire) ; CO2CH3 ; CONH2 ; OCH2COIMH2 ; NH2; SO2NH2 ; OCHF2 ; CF3 ; OCF3; et ces groupements peuvent également être éventuellement substitués par une structure ou un pont annulaire fusionné, par exemple -OCH2O-. Ces substituants peuvent éventuellement être encore substitués par un substituant choisi parmi ces groupes. Dans certaines représentations, le terme "substituant" ou l'adjectif "substitué" désigne un substituant choisi dans le groupe constitué par un alkyie, un alcényle, un alcynyle, un cycloalkyle, un cycloalcényle, un hétérocycloalkyle, un aryle, un hétéroaryle, un arylalkyle, un hétéroarylalkyle, un haloalkyle, -C(0)NRnRi2, -NRi3C(0)Ri4, un halo, - OR13, cyano, nitro, un haloalcoxy, -C(0)Ri3, -NR11R12, -SR13, -C(0)ORT3, -OC(0)Ri3, -NRi3C(0) RuRi2, - OC(0)NRnRi2, - R13C(0)0Ri4, -S(0)rR13, -NRi3S(0)rRi4, -OS(0)rRM, S(0)rNRnRi2, -O, -S, et -N-Ri3, où r est 1 ou 2 ; Ru et R12, pour chaque occurrence, sont, indépendamment, H, un alkyie éventuellement substitué, un alcényle éventuellement substitué, un alcynyle éventuellement substitué, un cycloalkyle éventuellement substitué, un cycloalcényle éventuellement substitué, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un aryle éventuellement substitué, un hétéroaryle éventuellement substitué, un arylalkyle éventuellement substitué, ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué ; ou Ru et R12 pris ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés sont un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou un hétéroaryle éventuellement substitué ; et RJ3 et R« pour chaque occurrence sont, indépendamment, H, un alkyie éventuellement substitué, un alcényle éventuellement substitué, un alcynyle éventuellement substitué, un cycloalkyle éventuellement substitué, un cycloalcényle éventuellement substitué, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un aryle éventuellement substitué, un hétéroaryle éventuellement substitué, un arylalkyle éventuellement substitué, ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué. Dans certaines variantes, le terme "substituant" ou l'adjectif "substitué" désigne un groupe solubilisant.
Le terme « administration », ou une variante de ce terme (par exemple, « administrer »), signifie fournir le principe actif, seul ou dans le cadre d'une composition pharmaceutiquement acceptable, au patient chez qui/à qui l'état, le symptôme ou la maladie doit être traité ou prévenu.
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) « Traiter », « soigner » et « traitement », tels qu'ils sont utilisés dans la présente invention, sont censés inclure le soulagement, l'atténuation ou l'ablation d'un état ou d'une maladie et/ou de ses symptômes associés.
« Prévenir », « empêcher » et « prévention », tels qu'ils sont utilisés dans la présente invention, font référence à une méthode permettant de retarder ou d'empêcher l'apparition d'un état ou d'une maladie et/ou de ses symptômes connexes, d'empêcher un patient de contracter un état ou une maladie, ou de réduire le risque qu'un patient contracte un état ou une maladie.
Les liaisons d'un carbone asymétrique peuvent être représentées ici en utilisant un triangle plein ( “ ), un triangle pointillé { ) ou une ligne en zigzag ('LL· ^' ),
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
La présente invention a pour objet le composé de formule (I) et/ou le composé de formule (la) pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la spondylarthrite ankylosante ainsi que des compositions le comprenant. Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) est une coenzyme présente dans toutes les cellules vivantes. Le NAD existe dans la cellule soit sous sa forme oxydée NAD+, soit sous sa forme réduite NADH. Le rôle de NAD est celui d'un transporteur d'électrons intervenant dans les réactions d'oxydoréduction du métabolisme. Le NAD intervient en outre dans de nombreux processus cellulaires tels que la ribosylation de l'ADP dans le cadre de modifications post-traductionnelies des protéines. Le NAD peut être synthétisé de novo par la cellule à partir d'acides aminés comme le tryptophane ou I'aspartate, Cependant, cette synthèse est marginale car la principale voie de synthèse de NAD est la voie de sauvetage par laquelle la cellule, et principalement le noyau cellulaire, recycle des composés pour reformer le NAD à partir de précurseurs. Les précurseurs du NAD comprennent la niacine, le nicotinamide riboside, le nicotinamide mononucléotide et le nicotinamide. Le NMN est un des composés permettant la synthèse de NAD par la voie de sauvetage et a pour formule I- E :
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
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Les inventeurs ont en effet démontré que le composé de formule (I) ou de formule (la) ainsi que la composition selon l'invention permettait d'obtenir un effet sur le gonflement des articulations provoqué par la spondylarthrite ankylosante, sans pour autant présenter d'effets indésirables. Plus exactement, les inventeurs ont constaté que les composés de formule (I) ou de formule (la) ainsi que les compositions les comprenant permettait de traiter les poussées inflammatoires caractéristiques de la spondylarthrite ankylosante en réduisant le gonflement des articulations, l'inflammation au niveau de la colonne vertébrale et l'ankylose du bassin de manière significative. Par ailleurs, l'administration chronique de NMN permet de prévenir, ou à tout le moins d'espacer, la survenue de ces poussées. En effet, administré de manière chronique entre chaque poussée, le composé de formule (I) ou de formule (la) et les compositions les comprenant permettent de réduire l'inflammation et par conséquent d'éviter, ou à tout le moins d'espacer, les poussées de spondylarthrite ankylosante. Les composés et compositions selon l'invention sont particulièrement efficaces pour traiter la forme axiale ainsi que la forme périphérique de la spondylarthrite ankylosante. De plus, le NMN, molécule naturellement présente dans le corps, présente de nombreux avantages. Notamment, le NMN ne pose aucun problème de tolérance chez les patients. L'utilisation de NMN et de la composition selon l'invention n'induit en effet aucune allergie. De plus, l'utilisation de NMN et de la composition selon l'invention ne provoque pas les effets secondaires fréquemment rencontrés avec les traitements conventionnels. Les composés de formule (I) ou (la) structurellement proches du NMN présentent les mêmes avantages.
Les composés de formule (I) ou (la) et les compositions selon l'invention n'induisent notamment aucun phénomène de dépendance physique ou psychologique, contrairement aux antalgiques comprenant de la morphine ou les dérivés de l'opium. Les composés de formule (I) ou (la) et les compositions selon l'invention n'induisent en outre aucune fragilité osseuse ou vulnérabilité aux infections comme cela est observé avec l'administration chronique de cortisone ou de ses dérivés. L'utilisation des composés de formule (I) ou (la) et les compositions selon l'invention pour prévenir et/ou traiter la spondylarthrite ankylosante est donc sûre pour les patients.
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Les composés de formule (I) ou (la) et les compositions selon l'invention peuvent également être utilisés chez l'enfant et l'adulte. Ils sont en effet bien tolérés par les enfants. Dans le contexte de l'invention, on considère qu'un patient est un enfant lorsque son âge est inférieur à 18 ans et qu'il est un adulte à partir de 18 ans. Par conséquent, l'invention trouve également son intérêt pour traiter la spondylarthrite ankylosante chez les enfants.
Dans un mode de réalisation davantage préféré, les composés de formule (I) ou (la) se trouve sous la forme d'un zwitterion. On entend par « zwitterion » une espèce chimique moléculaire possédant des charges électriques de signe opposé et situées, en général, sur des atomes non adjacents de la molécule.
L'utilisation des composés de formule (I) ou (la) et les compositions selon l'invention permet premièrement de traiter l'inflammation lors de poussées de spondylarthrite ankylosante ainsi que la sensation de raidissement de la colonne vertébrale.
La réduction de l'inflammation, et notamment du gonflement, des articulations ainsi que la prévention des poussées inflammatoires permettent également de réduire la douleur liée à l'inflammation et de réduire le raidissement des articulations. Cela permet donc d'éviter l'administration, ou à tout le moins de réduire la fréquence d'administration et la dose, de médicaments utilisés pour lutter contre les symptômes de la spondylarthrite ankylosante à savoir les antalgiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, la cortisone et/ou la cortisone et ses dérivés. Cela permet en outre d'éviter d'administrer les traitements utilisés de manière conventionnelle pour traiter la spondylarthrite ankylosante tel que le méthotrexate, ou à tout le moins de réduire leur fréquence d'administration ou leur dose.
En réduisant le recours aux thérapies utilisées de manière conventionnelles, voire en les remplaçant, la présente invention permet donc d'éviter, ou à tout le moins de réduire, l'utilisation des traitements conventionnels de la spondylarthrite ankylosante et donc d'éviter, ou à tout le moins de réduire, l'apparition d'effets secondaires liés à ces thérapies.
Outre l'aspect thérapeutique, l'invention permet donc de maintenir la qualité de vie du patient en lui permettant d'accomplir les gestes du quotidien avec davantage de facilité, et éventuellement d'éviter au patient de devoir arrêter toute activité professionnelle. L'invention participe donc à maintenir la qualité de vie du patient, ou à tout le moins éviter qu'elie ne se dégrade trop.
Utilisation
Selon la présente invention, les composés de formule (!) ou (la) et les compositions selon l'invention sont utilisés pour prévenir et/ou traiter la spondylarthrite ankylosante. Plus exactement, iis peuvent être utilisés de manière ponctuelle pour traiter une poussée de spondylarthrite ankylosante ou de manière chronique pour réduire l'inflammation et espacer l'apparition de poussées. En d'autres termes, les composés de
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) formule (I) ou (la) et les compositions selon l'invention peuvent être utilisés à titre préventif ou curatif, afin de réduire l'inflammation, et en particulier le gonflement des articulations, de la colonne vertébrale et l'ankylose du bassin caractéristiques des formes périphérique et axiale de la spondylarthrite ankylosante.
Les composés de formule (I) ou (la) et les compositions selon l'invention peuvent être administrés à une quantité thérapeutiquement efficace. Dans le contexte de l'invention, une quantité thérapeutiquement efficace signifie que la composition est administrée à un patient en quantité suffisante pour obtenir l'effet thérapeutique désiré.
Dans un mode de réalisation, les composés de formule (I) ou (la) est utilisé dans une quantité comprise entre 0,01 mg/kg/jour et 1000 mg/kg/jour, de préférence entrel mg/kg/jour et 100 mg/kg/jour, de manière davantage préférée entre 5 mg/kg/jour et 50 mg/kg/jour, de manière encore plus préférée entre 10 mg/kg/jour et 20 mg/kg/jour. L'homme du métier peut adapter la dose de NMN à administrer en fonction de l'âge et du poids du patient, et de l'intensité de la douleur à traiter.
Un niveau de dosage approprié peut être d'environ 0.01 à 250 mg/kg par jour, d'environ 0,05 à 100 mg/kg par jour, ou d'environ 0.1 à 50 mg/kg par jour. Dans cette fourchette, la dose peut être de 0.05 a 0.5, de 0,5 à 5 ou de 5 à 50 mg/kg par jour. Pour l'administration orale, les compositions sont de préférence fournies sous forme de comprimés contenant de 1.0 à 1000 milligrammes du principe actif, notamment 1.05.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75. 0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 et 1000.0 milligrammes de l'ingrédient actif pour l'ajustement symptomatique de la dose au patient à traiter. Par exemple, la posologie peut être comprise entre 100mg/jour et 5000mg/jour, de préférence entre 500mg/jour et 1000mg/jour. Les composés peuvent être administrés selon un schéma de 1 à 4 fois par jour, de préférence une, deux ou trois fois par jour, de préférence trois fois par jour. La durée du traitement dépend et est déterminée par le médecin. Elle peut aller d'un jour à un an ou même plus, de préférence d’une semaine à trois mois, plus préférablement de deux semaines à six semaines. Il sera toutefois entendu que le niveau de dose spécifique et la fréquence de dosage ainsi que la durée pour un patient donné peuvent varier et dépendront de divers facteurs, notamment l'activité du composé spécifique employé, la stabilité métabolique et la durée d'action de ce composé, l'âge, le poids corporel, l'état de santé général, le sexe, Se régime alimentaire, le mode et le moment d'administration, le taux d'excrétion, la combinaison de médicaments, et l'hôte soumis au traitement.
Les composés de formule (I) ou (la) et les compositions selon l'invention peuvent être administrés une fois par jour ou plusieurs fois par jour. Notamment, les composés de formule (I) ou (la) et les compositions selon l'invention peuvent être administrés entre 1 et 12 fois par jour, de préférence entre 2 et 10 fois par jour, de manière davantage préférée entre 3 et 5 fois par jour.
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) La dose administrée et la fréquence d'administration dépendent notamment du niveau de développement de l'inflammation. Elles peuvent également dépendre divers facteurs tels que le poids, l'âge et le sexe du patient.
Composés de formule (I) et (la)
La présente invention porte notamment sur le composé de formule (I) :
Figure imgf000026_0001
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
- X est choisi parmi O, CH;, S, Se, CHF, CF2 et C=CH2;
- Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cg, thio-alkyle en Ci-Cg, hétéroalkyle en Cj-Cs et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cg ;
- R2, 3, 4 et s sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en Ci-Cn, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C{0)NH(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Cn)alkyle aryle, C(0)NH{Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle aryle et C(0)CHRAANH2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
- e est choisi parmi H, azido, cyano, Ci-Csalkyle, Ci-Cgthio-alkyle, Ci-Cg hétéroalkyle et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et CI-CB alkyle;
- R7 est choisi parmi H, PfOJRgRia et PtSJReRio ; dans lequel
- Rg et Rio sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, ORu, NHR13, NR13R14, un alkyle en Ci-Cg, un alcényle en C2-Cg, un alcynyl en C2-Ca, un cycloalkyl en C3-C10, un aryle en C5-C12, (Ci-Cs)alkyle aryte, (Ci- Cg)aryle alkyle, (Ci-Cs) heteroalkyle, (Ci-Cg) heterocycloalkyle, un heteroaryle et NHCHRARA'C(0)RI2 ; dans lequel :
- Ru est choisi parmi un groupe C1-C10 alkyle, C3-C10 cycloalkyle, Cs-Cis aryle, C1-C10 alkylaryle, Cs-Ci2 aryle substitué, C1-C10 heteroalkyle, C3-C10 heterocycloalkyle, C1-C10 haloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)nC(0){Ci- CisJalkyle, -(CH2)n0C(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)n0C(0)0(Ci-Cis)alkyle, -(CH2)nSC(0)(Ci-Cis)alkyle, (CH2)nC(0)0(Ci-Cis)alkyle and -(CH2)nC(0)0(Ci-Cis)alkyle aryle; dans lesquels n est un entier choisi de 1 à 8;
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) P(0)(0H)0P(0)(0H)2, halogène, nitro, cyano, C1-C6 alkoxy, Ci-C6 haloalkoxy, -N(Riia)2, Ci-C6 acylamino, -CORub, -O CORub ; NHSC>2(CI-C6 alkyl), - S02 (Rna)2S02dans lequel chacun de Rua est indépendamment choisi parmi H et un Ci-C6alkyle et Rub est indépendamment choisi parmi OH, Ci-C3 alkoxy, NH2, NH(Ci-C6alkyle) ou N(Cr C6alkyle)2 ;;
- R12 est choisi parmi H, Ci-Cio alkyle, C2-Cg alcényle, C2-Cg alcynyle, Ci,Ci0 haloalkyle, C3.C10 cycloalkyle, C3.C10 heterocycloalkyle, C5-C18 aryle, C1-C4 alkylaryle and Cs-Ci2 heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnelîement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène, trifluoromethyl, Ci-Ce alkyle, Ci-C6 alkoxy et cyano; et
- RA et Ra· sont indépendamment choisi parmi H, un C1-C10 alkyle, C2-C10 alcényle, C2-Ci0 alcynyle, C3-C10 cycloalkyle, Ci-Ciothio-alkyle, Ci.C10hydroxylalkyle, C1-C10 alkylaryle and Cs-Ci2aryle, C3-C10 heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (lH-indo!-3-yl)methyl, (lH-imidazol-4-yl)methyi et une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnelîement substitué avec un groupe choisi parmi un hydroxyle, C1.C10 alkyl, CTCe alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou
- g et io forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -Rg-Rio- représente
-CH2-CH2-CHR-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cg-Cg) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnelîement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un Ci- C6 alkyle, un Ci-C6 alkoxy et cyano; ou
Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -Rg-Rio- représente -0-CH2-CH2-CHR-0-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C£-Cs) aryle et (C5-Ce) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnelîement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-CB) alkoxy et cyano;
- R8 est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel R13 et RM sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (Ci-Cg) alkyle et (Ci-Cg) alkyle aryle, et -CRBRC-C(0)-ORD dans lequel RB et Rc sont indépendamment un atome d'hydrogène, un (Ci-Ce) alkyle, un (Ci-Ce) alkoxy, benzyle, indolyle ou imidazoiyle, où le (Ci-Cg) alkyle et Se (Ci-Cg)) alkoxy peuvent être éventuellement et indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs des groupes halogène, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thîol ou carboxyle, et le groupe benzyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes halogène ou hydroxyle, ou RBet Reforment ensemble avec l’atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol et carboxyle et RD est un hydrogène, un (Ci-Ce) alkyle, un (C2-C6) alcényle, un (C2-Cg) alcynyle ou un (Cs-Ce) cycloalkyle ;
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) - Y est choisi parmi CFI, CH2, C(CH3)2 et CCFI3 ;
~ “ “ représente une simple ou une double liaison selon Y ; et '/vw’ représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri ou le composé de formule (la) :
Figure imgf000028_0001
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux, dans lequel
X'i et X'2 sont indépendamment choisis parmi O, (¾, S, Se, CHF, CF2, et C=CH2 ; - R'i et R'13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl en C1-C8, un thïo-alkyl en
C1-C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en C1-C8,
R'2, R'3, '4, R's, R'9, R' 10, R'n, R'12 sont indépendamment choisis parmi H, un halogène, un azido, un cyano, un hydroxyl, un alkyl en C1-C12, un thioalkyl en C1-C12, un hétéro-alkyl en Ci-Cn, un haloalkyl en Ci-Ci2et OR, dans lequel R peut être choisi parmi H, un alkyl en C1-C12, un C(0)( Cj-C^) alkyle, un C(0)NH(Ci-C12) alkyle, un C(0)0(Ci-Ci2) aikyle, un C(O) aryie, un C(0)( C1-C12) aryle, un
C(0)NH(Ci-Ci2) alkyle aryle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle aryle ou un groupe C(0)CHRMNH2 dans lequel RAAest une chaîne latérale choisi parmi un acide aminé protéogène ;
R'e et R'B sont indépendamment choisis parmi Fl, un azido, un cyano, un alkyl en Ci-Cg et OR, dans lequel R est choisi parmi Fl et un alkyl en Ci-Cg ; - R'7 et R'w sont indépendamment choisis parmi H, OR, NHR, NRR', NFI-NFIR, SH, CN, N3 et un halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi Fl et un (Ci-Cg ) aikyle aryle ;
Y'I et Y' 2 sont indépendamment choisis parmi CFI, CFI2, C(CFh)2 OU CCFI3 ;
M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ;
=“=^: représente une liaison simple ou double en fonction de Y'I et Y'2 ; et
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) ✓uvw représente un anomère alpha ou béta en fonction de la position de R'i et R'13 ; et leurs combinaisons pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la spondylarthrite ankylosante.
Dans un premier mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le composé de formule (!),
Dans une variante du premier mode de réalisation, X représente un oxygène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, i et R& représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R2, R3, R4 et Rs représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un OH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH2.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R? représente un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, 7 représente P(0)(0H)2. Dans une variante du premier mode de réalisation, le composé de l'invention est choisi parmi les composés de formule l-A à l-J :
[Tableau 1]
Figure imgf000029_0001
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
Figure imgf000030_0001
De préférence, le composé de formule (I) est choisi parmi le composé l-A, le composé l-B, le composé l-C, , le composé l-D, le composé l-E, le composé l-F, le composé l-G, le composé l-H, le composé 1-1, le composé l-J, de préférence le composé l-C, le composé i-D ou le composé l-F, et leurs combinaisons. De manière
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) davantage préférée, le composé de formule (I) est choisi parmi le composé IB , le composé IC, le composé ID, le composé IF et leurs combinaisons.
Dans un deuxième mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le composé de formule (la). Dans une variante du deuxième mode de réalisation, X'I et X'2 représentent chacun indépendamment un oxygène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'7 et Ft'14 représentent chacun indépendamment un
NH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'I et/ou R'13 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'6 et/ou R'8 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 et R'12 représentent chacun indépendamment un hydrogène. Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 et R'12 représentent chacun indépendamment un OH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, UΊ et Y'2 représentent chacun indépendamment un CH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, Y'1 et Y'2 représentent chacun indépendamment un CH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, le composé selon l'invention est choisi parmi les composés de formule la-A à lad :
[Tableau 2]
Figure imgf000031_0001
30
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
Figure imgf000032_0001
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
Figure imgf000033_0001
De préférence, le composé de formule (I) est choisi parmi le composé l-A, le composé l-B, le composé l-C, , le composé l-D, le composé l-E, le composé l-F, le composé l-G, le composé l-H, le composé l-l, le composé l-J, de préférence le composé l-C, le composé l-D ou le composé l-F, et leurs combinaisons. De manière davantage préférée, le composé de formule (I) est choisi parmi le composé IB , le composé IC, le composé ID, le composé IF et leurs combinaisons.
De préférence, le composé de formule (la) est choisi parmi les composés de formule la-A à la-l, de manière davantage préférée parmi le composé de formule la-B, le composé de formule la-C, le composé de formule la-E, le composé de formule la-F, le composé de formule la-H, le composé de formule la-l et le composé de formule la-G ainsi que leurs combinaisons.
Mode d'administration et forme galénique
Les composés de formule (I) ou (la) ainsi que les compositions selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, oculaire, sublinguale, intraveineuse, intraartérielle, intramusculaire, intra-articulaire, sous- cutanée, transcutanée, vaginale, péridurale, întravésicale, rectale ou inhalation. Selon le mode d'administration envisagé, les composés ou la composition selon l'invention peuvent se présenter sous la forme d'un comprimé, d'une gélule, d'un sachet, d'un granulé, d'une capsule molle, d'un lyophilisât, d'une pastille, d'une suspension, d'un gel, d'un sirop, d'une solution, d'une émulsion eau/huile, d'une émulsion huile/eau, d'une huile, d'une crème, d'un lait d'une pulvérisation, d'une pommade, une ampoule, un suppositoire, un collyre, une ovule vaginale, d'une capsule vaginale, un liquide pour inhalation, d'un inhalateur à poudre sèche, d'un inhalateur pressurisé à valve doseuse.
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) ou (la) ainsi que les compositions selon l'invention sont administrés parvoie injectable, et notamment par voie sous-cutanée, intraveineuse ou intra- articulaire, de préférence intra-articulaire.
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) ou (la) ainsi que les compositions selon l'invention sont administrés par voie orale.
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) La forme orale selon l'invention peut également être à libération immédiate : une telle forme galénique permet une absorption rapide du précurseur de NAD et ainsi un délai d'action réduit. Les formes galéniques à libération immédiate sont notamment les comprimés dispersibles, effervescents, orodispersibles et sublinguaux.
Les comprimés dispersibles sont des comprimés non enrobés ou pelliculés qui peuvent être dispersés dans un liquide avant administration afin d’avoir une dispersion homogène. Les comprimés dispersibles se désagrègent habituellement en trois minutes une fois mis dans de l'eau ou un autre liquide.
Un comprimé effervescent est un comprimé conçu pour se fragmenter et se dissoudre rapidement dans l'eau ou dans un autre liquide et ceci en libérant du dioxyde de carbone (C02). Cette libération induit l'effervescence et la fragmentation du comprimé.
Un comprimé orodispersible est un comprimé dispersible qu'on place sur la langue. Le principe actif est alors absorbé au niveau de la muqueuse gastro-intestinale.
On entend par « comprimé sublingual » un lyophilisât oral se plaçant sous la langue afin que le principe actif soit absorbé par la muqueuse sublinguale, et notamment par les veine et artère ranines.
La forme orale selon l'invention peut également être à libération retardée. La dissolution et l'absorption du précurseur de NAD s'effectuent au niveau intestinal, ce qui limite l'irritation gastrique ou la dégradation des principes actifs fragiles à pH acide, il s'agit majoritairement de formes gastrorésistantes, c'est-à-dire que les comprimés ou granulés sont recouverts d'un film polymérique, insoluble en milieu acide mais perméable à l'eau en milieu alcalin ou de type lipidique dégradé par les lipases intestinales.
On entend par « gastro-résistante » une forme galénique qui ne se dissout pas dans l'estomac. De telles formes galéniques sont à libération différée c'est-à-dire qu'elles présentent un enrobage ou une composition d'enrobage résistant au pH acide de l'estomac (pH<2) pour se dissoudre dans l'intestin. Le caractère gastrorésistant est déterminé en suivant le test établi par la Pharmacopée européenne. Brièvement, le caractère gastrorésistant d'une gélule est mesuré dans de l'acide chlorhydrique 0,1 M à 37°C comme milieu de désagrégation dans un appareil à désagrégation. Ce milieu mime les conditions physicochimiques de l'estomac. Les gélules sont incubées dans ce milieu pendant lh, La gélule ne doit présenter ni signe de désagrégation, ni fissure pouvant entraîner une perte de contenu. La gélule est ensuite incubée pendant lh dans une solution de tampon phosphate de pH 6,8 à 37°C, cette solution mimant les conditions du milieu intestinal conformément aux recommandations de la pharmacopée européenne, La gélule doit être totalement désagrégée en moins d'une heure.
La forme orale selon l'invention peut également être à libération prolongée et séquentielle. Les formes à libération séquentielle (libération à intervalle de temps précis) et prolongée (libération continue du principe
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) actif jusqu'à épuisement) favorisent l'étalement de la libération du principe actif dans le temps afin de maintenir une concentration plasmatique efficace plus longtemps dans l'organisme du patient. De telles formes galéniques permettent d'obtenir un soulagement de la douleur du patient pendant un laps de temps plus long, et d'espacer les prises de médicament.
Dans un mode de réalisation davantage préféré, les composés de formule (I) ou (la) ainsi que les compositions selon l'invention sont administrés par voie orale, sous forme d'une gélule gastrorésistante ou d'un comprimé sublingual. Ces formes galéniques permettent une meilleure absorption et une meilleure distribution à tous les organes.
Le mode d'administration et la forme galénique sont déterminés par l'homme du métier en fonction de la localisation anatomique de la douleur à traiter et du patient.
Combinaisons thérapeutiques
Les composés de formule (I) ou (la) ainsi que les compositions selon l'invention peuvent également être utilisés en combinaison avec au moins un agent thérapeutique supplémentaire, en particulier les agents thérapeutiques utilisés de manière usuelle pour traiter les poussées de spondylarthrite ankylosante.
Plus précisément, les antalgiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, la cortisone et ses dérivés peuvent être utilisés pour traiter et soulager les poussées de spondylarthrite ankylosante.
L'antalgique peut être choisi parmi le paracétamol, l'aspirine, la codéine, la dihydrocodéine, le tramadol, la morphine, la buprénorphine, le fentanyl, l'hydromorphone, la nalbuphine, l'oxycodone, la péthidine et leurs combinaisons.
De préférence, l'antalgique est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L'anti-inflammatoire non stéroïdien peut être choisi parmi l'ibuprofène, le kétoprofène, le naproxène, l'alminoprofène l'acéclofénac, l'acide méfénamique, l'acide niflumique, l'acide tiaprofénique, le célécoxib, le dexkétoprofène, le diclofénac, l'étodolac, l'étoricoxib, le fénoprofène, le flurbiprofène, l'indométacine, le méloxicam, le nabumétone, le piroxicam, le sulindac, le ténoxicam et leurs combinaisons. L'administration conjointe d'anti-inflammatoire non stéroïdien et de NMN est particulièrement intéressante pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante. L'administration de NMN en combinaison avec des AINS permet d'une part de réduire la fréquence d'administration des AINS ainsi que la dose d'AINS administrée. Ainsi, cela permet de réduire les effets secondaires des AINS pour le patient. Cela permet également de prolonger l'efficacité des AINS chez les patients avant de modifier le traitement du patient.
Le dérivé de la cortisone peut être choisi parmi la bétaméthasone, la ciprofloxacine, le cortivazol, la dexaméthasone, la fludrocortisone, le méthylprednisolone, la prednisolone et la triamcinolone et leurs combinaisons.
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Les composés de formule (I) ou (la) ainsi que les compositions selon l'invention peuvent également être administrés en combinaison avec un traitement de la spondylarthrite ankylosante tels qu'un immunosuppresseur, un immunomodulateur, un anti-TNF, un anti-interleukine ou leurs combinaisons. L'utilisation d'un tel traitement en combinaison avec le NMN, un de ses dérivés ou un de ses sels ainsi que de compositions les comprenant est également compatible avec l'administration d'antalgiques, d'AINS, de cortisone et/ou de dérivés de la cortisone pour traiter les poussées.
On entend par « anti-TNF » des molécules permettant d'inhiber l'action du TNF tels que des anticorps dirigés contre le TNF, des anticorps dirigés contre le récepteur au TNF, des inhibiteurs compétitifs ou non compétitifs de la liaison du TNF a son récepteur. De même, on entend par« anti-interleukine » des molécules permettant d'inhiber l'action d'une interleukine spécifique tels que des anticorps dirigés contre ladite interleukine, des anticorps dirigés contre le récepteur à ladite interleukine, des inhibiteurs compétitifs ou non compétitifs de la liaison de ladite interleukine à son récepteur.
L'immunosuppresseur peut être choisi parmi l'azathioprine, le cyclophosphamide, le chlorambucil, la ciclosporine, le méthotrexate et leurs combinaisons. De préférence, l'immunosuppresseur peut être le méthotrexate ou la ciclosporine, de manière davantage préférée le methotrexate.
L'immunomodulateur peut être choisi parmi le léflunomide, la sulfasalazine et leurs combinaisons, de préférence la sulfasalazine.
L'anti-TNF peut être choisi parmi l'infliximab, l'etanercept, l'adalimumab, le certolizumab, le golimumab et leurs combinaisons. L'utilisation conjointe d'anti-TNF et de NMN dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante peut être particulièrement intéressante, qu'il s'agisse de la forme axiale ou périphérique de la maladie.
L'anti-interleukine peut être un inhibiteur de l'interleukine 17, choisi parmi l'ixékizumab et le sécukînumab. L'anti-interleukine peut également être un anti-interleukine 12, de préférence l'ustekinumab. L'ustekinumab est un anticorps permettant de cibler l'interleukine 12 et l'interleukine 23.
L'administration des composés de formule (I) ou de formule (la) selon l'invention en association d'un des traitements susmentionnés de la spondylarthrite ankylosante permet notamment de réduire la fréquence d'administration de ces traitements et/ou la dose administrée, et parconséquent la survenue et l'importance des effets indésirables liés à ces traitements. L'administration combinée des composés selon l'invention avec les traitements conventionnels de la spondylarthrite ankylosante permet par ailleurs de retarder le moment où ces traitements perdent leur efficacité sur la maladie. L'administration combinée des composés selon l'invention avec ces traitements permet donc de prolonger leur efficacité et permettent donc d'offrir davantage d'alternatives thérapeutiques aux patients.
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Compositions
La composition selon l'invention comprend un composé de formule (I) et/ou un composé de formule (la) et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. La composition selon l'invention peut comprendre en outre au moins un agent thérapeutique supplémentaire tel que ceux mentionnés ci-dessus pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la spondylarthrite ankylosante tel qu'exposé ci-dessus.
Dans le contexte de la présente invention, un « excipient » désigne toute substance autre que les composés selon l'invention ou un agent thérapeutique dans la composition et n'ayant pas d'effet thérapeutique. L'excipient n'interagit pas sur le plan chimique avec le NMN ou tout agent thérapeutique supplémentaire.
L'excipient peut être choisi parmi un agent de charge, un lubrifiant, un arôme, un colorant, un émulsifiant, un agent de compression, un diluant, un conservateur, un gélifiant, un plastifiant, un tensioactif ou leurs combinaisons. L'homme de l'art sait quel excipient choisir en fonction de la forme galénique qu'il aura choisie.
La composition selon l'invention peut être une composition pharmaceutique. En ce cas, l'excipient est un excipient pharmaceutiquement acceptable tel que défini ci-dessus.
La composition selon l'invention peut également être un complément alimentaire.
Un autre objet de l'invention est une préparation sous forme juxtaposée (ou kit of parts en anglais) comprenant un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus et/ou un composé de formule (la) tel que défini ci-dessus et/ou une composition selon l'invention telle que définie ci-dessus et au moins un agent thérapeutique supplémentaire pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la spondylarthrite ankylosante tel qu'exposé ci-dessus.
Procédé de préparation des composés de formule (I) et (la)
Les composés de formule (I) ou de formule (la) peuvent être préparés selon toute méthode bien connue de l'homme du métier.
Procédé de préparation des composés de formule (I)
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé décrit dans la demande internationale WO 2017/024255A1 ainsi que selon la méthode décrite ci-dessous.
En particulier, les composés de formule (I) divulgués ici peuvent être préparés comme décrit ci-dessous à partir des substrats A-E. Il sera entendu par un homme du métier que ces schémas réactionnels ne sont en aucune façon limitatifs et que des variations peuvent être faites sans s'écarter de l'esprit et de la portée de la présente invention.
Selon un mode de réalisation, l'invention concerne une méthode de préparation des composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus.
36
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) La méthode implique dans une première étape la mono-phosphorylation d’un composé de formule (A), en présence de chlorure de phosphoryle et d'un phosphate detrîalkyle, pour conduire au phosphorodichloridate de formule (B),
Figure imgf000038_0001
dans lesquels X, Ri, 2, R3, R4, Rs, Rs, Rs, Y, et sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans une seconde étape, le phosphorodichloridate de formule (B) est hydrolysé pour conduire au phosphate de formule (C),
Figure imgf000038_0002
dans lesquels X, Ri, R2, R3, R4, Rs, Rs, Re, Y, et sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule {!).
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé à l’aide de diverses méthodes connues de l'homme du métier.
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé par réaction du pentose de formule (D) avec un dérivé azoté de formule (E), dans lequel R, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Y sont tels que décrits ci-dessus pour les composés de formule I, conduisant au composé de formule (A-l) qui est ensuite déprotégé sélectivement pour donner le composé de formule (A),
Figure imgf000038_0003
dans lesquels X, Ri, R2, R3, R4, Rs, Rs, Ra, Y, et sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
37
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Selon un mode de réalisation, R est un groupe protecteur approprié connu de l'homme du métier. Dans un mode de réalisation, le groupe protecteur est choisi parmi les triarylméthyles et/ou silyles. Des exemples non limitatifs de triarylméthyle comprennent les groupes trityle, monométhoxytrityle, 4,4'-diméthoxytrityle et 4,4’,4"-triméthoxytrityle. Des exemples non limitatifs de groupes silyle comprennent les groupes triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, triisopropylsüyle, tert-butyldiphénylsilyle, tri-iso- propylsilyloxyméthyle et [2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyle.
Selon un mode de réalisation, tout groupe hydroxyle attaché au pentose est protégé par un groupe protecteur approprié connu de l'homme du métier.
Le choix et l'échange des groupes protecteurs relèvent de la compétence de l'homme du métier. Les groupes protecteurs peuvent également être éliminés par des méthodes bien connues de l'homme du métier, par exemple, avec un acide (par exemple, un acide minéral ou organique), une base ou une source de fluorure.
Dans un mode de réalisation préféré, le dérivé azoté de formule (E) est couplé au pentose de formule (D) par une réaction en présence d'un acide de Lewis conduisant au composé de formule (A-l). Des exemples non limitatifs d'acides de Lewis comprennent le TMSOTf, BF3.0EÎ2, TiCb et FeC -
Dans un mode de réalisation, la méthode de la présente invention comprend en outre une étape de réduction du composé de formule (A) par diverses méthodes bien connues de l'homme du métier conduisant au composé de formule (A') dans lequel est CH2 et Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, Rs, Y, et sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une méthode de préparation des composés de formule !-A, l-C, l-E, 1-6.
Dans une première étape, le nicotinamide de formule E est couplé au ribose tétraacétate de formule D par une réaction de couplage en présence d'un acide de Lewis, conduisant au composé de formule A-l :
Figure imgf000039_0001
Dans une seconde étape, un traitement ammoniacal du composé de formule A-l est réalisé, conduisant au composé de formule l-A :
38
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
Figure imgf000040_0001
Dans une troisième étape, la mono-phosphorylation du composé de formule l-A, en présence de chlorure de phosphoryle et d'un phosphate de trialkyle, conduit au phosphorodichloridate de formule l-A' :
Figure imgf000040_0002
Dans une quatrième étape, le phosphorodichloridate de formule B est hydrolyse pour conduire au composé de formule l-C :
Figure imgf000040_0003
Dans un mode de réalisation, une étape de réduction du composé de formule l-A est réalisée, conduisant au composé de formule l-E. Le composé de formule l-E est ensuite mono-phosphorylé comme décrit à la quatrième étape et hydrolysé pour conduire au composé de formule l-G.
Selon un mode de réalisation, les composés de formule (I) sont sélectionnés parmi les composés l-A à l-J du tableau ci-dessous :
[Tableau 1]
Figure imgf000040_0004
39
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
Figure imgf000041_0001
40
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
Figure imgf000042_0002
De préférence, ie composé de formule (I) est choisi parmi le composé l-A, le composé l-B, le composé l-C, , le composé l-D, le composé l-E, le composé l-F, le composé l-G, le composé l-H, le composé l-l, le composé l-J, de préférence le composé l-C, le composé l-D ou le composé l-F, et leurs combinaisons. De manière davantage préférée, le composé de formule (1) est choisi parmi le composé IB, le composé IC, le composé ID, le composé IF et leurs combinaisons.
Procédé de préparation des dérivés de formule (la)
En particulier, les composés de formule la présentés ici peuvent être préparés comme décrit ci-dessous à partir des substrats X-Xlli. Il sera entendu par un homme du métier ordinaire que ces schémas ne sont en aucune façon limitatifs et que des variations de détail peuvent être faites sans s'écarter de l'esprit et de la portée de la présente invention.
Selon un mode de réalisation, l'invention porte sur une méthode de préparation du composé de formule I décrit ci-dessus.
La méthode consiste d'abord à mono-phosphoryler un composé de formule X, en présence de chlorure de phosphoryle dans un phosphate de triaîkyle, pour obtenir le composé phosphorodichloridate XI,
Figure imgf000042_0001
dans laquelle XT, RT, RT, RT, RT, RT, RT, RT, YT, =rT"= et vVvW sont tels que définis ci-dessus.
Dans une deuxième étape, l’hydrolyse du phosphorodichloridate XI obtenu dans la première étape donne le composé de phosphate de formule XII,
41
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
Figure imgf000043_0001
dans laquelle XT, R'i, R' 2, R'3, R'4, R's, R'e, R'7, UT,M', =-=^= et sont tels que définis ci-dessus.
Le composé de phosphate de formule XII obtenu dans la deuxième étape est ensuite mis à réagir avec un composé de phophorodichloridate de formule XIII obtenu comme décrit dans la première étape,
Figure imgf000043_0002
dans laquelle X'2, R's, R's, R'10, R'n, R' 12, R'13, R'w, Y' 2, “ et sont tels que décrits ici pour la formule la, pour donner le composé de formule la tel que décrit ici.
Selon un mode de réalisation, le procédé comprend en outre une étape de réduction du composé de formule la, en utilisant diverses méthodes connues des spécialistes, pour donner le composé de formule la, où Y'i et Y' 2 sont identiques et représentent chacun CH 2 et où XT, X'2, R'i, RT, R'3, R'4, R's, R's, R'?, R's, R's, R'10, R' 11, R' 12, R' 13, R' 14, Y'i, Y' 2 et ~ sont tels que décrits ici pour la formule la.
Dans une variante, R est un groupe de protection approprié connu de ceux qui sont habiles dans cet art. Les groupes triarylméthyle et/ou silyle sont des exemples de groupes protecteurs appropriés. Les exemples non limitatifs de triarylméthyle comprennent le trityle, le monométhoxytrityle, le 4,4’-diméthoxytrityle et le 4,4‘,4"-triméthoxytrityle. Les exemples non limitatifs de groupes silyle comprennent le triméthyisilyle, letert- butyldiméthylsilyle, le triisopropylsilyle, le tert-butyldiphénylsilyle, le tri-iso-propylsilyloxyméthyle et le [2- (triméthylsilyi)éthoxy]méthyle.
Selon l'une des représentations, tout groupe hydroxy attaché à l'anneau pentose est protégé par un groupe de protection approprié connu des spécialistes de cet art. La sélection et l'échange des groupes de protection relèvent de la compétence de ceux qui sont compétents dans ce domaine. Tout groupe de protection peut également être éliminé par des méthodes connues dans l'art, par exemple, avec un acide (par exemple, un minéral ou un acide organique), une base ou une source de fluorure.
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Selon un mode de réalisation préféré, les dérivés azotés de formule XV sont ajoutés au pentose XIV par une réaction de couplage en présence d'un acide de Lewis pour donner le composé de formule X-l. Parmi les exemples non limitatifs d'acides de Lewis appropriés, on peut citer le TMSOTf, le BF3.0Et2, le TÎCI4 et le FeCI3.
Selon une réalisation spécifique, l'invention porte sur une méthode de préparation du composé de formule VIII,
Figure imgf000044_0001
ou leurs sels et/ou solvatés pharmaceutiquement acceptables.
Dans une première étape, le nicotinamide de formule XV est ajouté au tétraacétate de ribose XIV, par une réaction de couplage en présence d'un acide de Lewis, pour donner le composé de formule X-l :
Figure imgf000044_0002
Dans une deuxième étape, un traitement ammoniacal du composé de formule X-l donne le composé de formule X :
Figure imgf000044_0003
Dans une troisième étape, la mono-phosphorylation d'un composé de formule X, en présence de chlorure de phosphoryle dans un phosphate de trialkyle, donne le composé phosphorodichloridate XI :
Figure imgf000044_0004
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Dans une quatrième étape, le composé phosphorodichloridate XI obtenu dans la troisième étape est partiellement hydrolysé pour donner le composé phosphate de formule XII :
Figure imgf000045_0001
Dans une cinquième étape, on fait ensuite réagir le composé phosphate de formule XII obtenu dans la quatrième étape, avec le composé phosphorodichloridate de formule X! obtenu comme décrit dans la troisième étape, pour obtenir le composé de formule VIII.
Selon une autre concrétisation spécifique, l'invention porte sur une méthode de préparation du composé de formule IX,
Figure imgf000045_0002
ou leurs sels et/ou solvatés pharmaceutiquement acceptables.
D'après une variante, le composé de formule IX est obtenu à partir du composé de formule VIII, préalablement synthétisé comme décrit ci-dessus.
Dans cette réalisation, le composé de formule IX est obtenu en réduisant le composé de formule VIII, à l'aide d'un agent réducteur approprié connu des spécialistes, pour donner le composé de formule IX. Selon un mode de réalisation, les composés préférés de l'invention sont les composés la-A à la-i du tableau 2 :
[Tableau 2]
Figure imgf000045_0003
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
Figure imgf000046_0001
45
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
Figure imgf000047_0001
De préférence, le composé de formule (la) est choisi parmi le composé de formule ia-B, le composé de formule la-C, le composé de formule la-E, le composé de formule la-F, le composé de formule Ia-H, le composé de formule la-l et le composé de formule la-G ainsi que leurs combinaisons. FIGURES
[Fig. 1] est un graphique montrant l'évolution de la moyenne du poids des souris en fonction des traitements. [Fig. 2] est un graphique montrant l'évolution de la moyenne du score articulaire en fonction des traitements. [Fig. 3] est un graphique montrant l'évolution de la moyenne du score de queue en fonction des traitements.
EXEMPLE Dans la suite de la présente description, les exemples sont fournis à titre illustratif de la présente invention et ne visent en aucun cas à en limiter la portée.
L'efficacité de l'utilisation de NMN (composé IE) selon l'invention a été évaluée chez des souris TgA86 servant de modèle de spondylarthrite ankylosante âgées de 3 semaines. Les souris TgA86 développent une spondylarthrite ankylosante périphérique et axiale avec une incidence de 100%. Chez ces souris, la forme périphérique se manifeste par un gonflement articulaire et une déformation des pattes tandis que la forme axiale est caractérisée cliniquement par des queues courbes et une ankylosé du bassin.
Brièvement, des souris mâles TgA86 ont été réparties en deux groupes comprenant chacun dix souris : (i) un groupe contrôle dans lequel les souris sont traitées avec le véhicule c'est-à-dire une solution de NaCI à 0,9% (10 mL/kg) noté « Véhicule » ; (ii) un groupe de souris traitées au NMIM (185 mg/kg) noté « NMN ». Les solutions sont injectées par voie intrapéritonéale.
46
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Les souris sont traitées pendant 10 semaines selon les conditions mentionnées ci-dessus. Le score articulaire, le score de queue et le poids des souris sont mesurés toutes les semaines. Le score articulaire est établi selon le tableau 3 suivant :
[Tableau 3]
Figure imgf000048_0001
47
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
Figure imgf000049_0003
Le score de queue est un indicateur permettant d'évaluer la forme axiale de la spondylarthrite anky osante et de l'ankylose du bassin (voir https://www.biomedcode.com/wp-content/uploads/2Q19/07/TgA86-white- paoer.pdf). Le score de queue est établi selon le tableau 4 suivant :
[Tableau 4]
Figure imgf000049_0001
La significativité des valeurs analysées avec le test de Student (T-test) sont indiquées comme indiqué dans le tableau 5 :
[Tableau 5]
Figure imgf000049_0002
Comme on peut le voir sur la figure 1, le poids des souris traitées par le NMN suit une évolution similaire à celui du groupe contrôle. La baisse observée n'est pas significative. Ce résultat démontre que le NMN est bien supporté par les souris et n'induit aucune souffrance ou toxicité chez l'animal. L'administration de NMN est donc sûre.
48
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Comme on peut le voir sur la figure 2, l'administration de NMN permet de réduire le score articulaire des souris par rapport au groupe contrôle, c'est-à-dire que l'administration de NMN permet de réduire l'inflammation des articulations dans ce modèle de spondylarthrite ankylosante périphérique. La réduction est par ailleurs particulièrement significative à partir de la 5eme semaine de traitement, démontrant ainsi l'efficacité du traitement par le NMN sur les gonflements des articulations induit par la spondylarthrite ankylosante.
La figure 3 montre l'évolution du score de queue permettant de déterminer l'amélioration ou l'aggravation de la forme axiale de la spondylarthrite ankylosante dans ce modèle de souris. Comme on peut le voir, l'administration de NMN permet de réduire le score de queue chez les souris traitées par rapport au groupe contrôle, c'est-à-dire que la colonne vertébrale des souris est moins déformée et le bassin moins ankylosé. La réduction est significative dès la deuxième semaine de traitement. Par conséquent le NMN est efficace pour traiter la forme axiale de la spondylarthrite ankylosante.
Les composés de formule (I) ou (la) ainsi que les compositions le comprenant peuvent donc être utilisés avec succès et sécurité pourtraiter et prévenir la spondylarthrite ankylosante. La présente invention permet donc de fournir une alternative thérapeutique aux traitements conventionnels de la spondylarthrite ankylosante, ou à tout le moins de proposer un complémentthérapeutique aux traitements conventionnels afin de réduire leurfréquence d'utilisation et leurdosage. Du fait de l'innocuité des composés selon l'invention ainsi que des compositions le comprenant, la présente invention permet de traiter et/ou prévenir la spondylarthrite ankylosante sans induire les effets secondaires provoqués par les traitements conventionnels.
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)

Claims

Revendications
[Revendication 1] Composé de formule (I) :
Figure imgf000051_0001
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
- X est choisi parmi O, CH , S, Se, CHF, CF et C=CH ;
- Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-C8, thio-alkyle en Ci-C8, hétéroalkyle en CrCs et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-C8 ;
- R2, R3, RÎ et Rs sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en -C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en Ci-Cu et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(0)(C Ci2)alkyje, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle, C(0)ary!e, C(0)(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)0{Ci-Ci2)alkyle aryle et C(0)CHRAANH2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
- R6 est choisi parmi H, azido, cyano, Ci-CBalkyle, Ci-C8thio-alkyle, Ci-Cs hétéroalkyle et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et Ci-C8 alkyle;
- R? est choisi parmi H, PfOJRgRio et P(S)R9RIQ ; dans lequel
- RB et Rio sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, ORw, NHRu, NRI3Rw, un alkyle en Ci-C8, un alcényle en C2-CB, un alcynyl en C2-Cs, un cycloalkyl en C3-C10, un aryle en Cs-Ci2 (Ci-Ca)alkyle aryle, (C C8)aryle alkyle, (Ci-C8) heteroalkyle, (Ci-C8) heterocycloalkyle, un heteroaryle et |\IHCHRARA'C(0)RI2 ; dans lequel :
- Ru est choisi parmi un groupe C1-C10 alkyle, C3-C10 cycloalkyle, CS-CIB aryle, C1-C10 alkylaryle, C5-C12 aryle substitué, C1-C10 heteroalkyle, C3-C10 heterocycloalkyle, C1-C10 haloalkyle, un heteroaryle, -(CH2}nC(0)(Ci- C15)alkyle, -(CHïJnOCfOH -CisJalkyle, -(CH2}n0C(0)0(CrCis)afkyle, -(CH2)„SC(0)(Ci-Ci5)alkyle, - {CHa)nC(0)0(Ci-Ci5)alkyle and -(CH2)nC(0)0(Ci-Cis)alkyle aryle; dans lesquels n est un entier choisi de 1 à 8; P(0)(0H)0P(0}(0H>2, halogène, nitro, cyano, Ci-C6 alkoxy, Ci-Ce haloalkoxy, -lM(Riia)2, Ci-C6 acylamino, -CORnb, -O CORnb ; NHS02(Ci-Ce alkyl), - S02 (Rua)2S02dans lequel chacun de Rua est indépendamment choisi parmi
50
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) H et un Ci-C6alkyle et Rnb est indépendamment choisi parmi OH, Ci-Cg alkoxy, NH2, N H(Ci-C6 alkyle) ou N(Cr Cealkyle ;
- R12 est choisi parmi H, Ci.Cio alkyle, CÎ-CS alcényle, C2-C8 alcynyle, Ci.Cio haloalkyle, C3-Ciocycloalkyle, C3.C10 heterocycloalkyle, Cs-Ci8 aryle, C1-C4 alkylaryie and C5-C12 heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène, trifluoromethyl, CrCg alkyle, CrC6 alkoxy et cyano; et
- A et RA' sont indépendamment choisi parmi H, un C1-C10 alkyle, C2-C10 alcényle, C2-C1Û alcynyle, C3.Cio cycloalkyle, Ci-Ciothio-alkyle, C1-C10 hydroxylalkyle, C1-C10 alkylaryie and C5-C12 aryle, C3-C10 heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC{=NH)NH2, (lH-indol-3-yl)methyl, (lH-imidazol-4-yl)methyl et une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement substitué avec un groupe choisi parmi un hydroxyle, C1-C10 alkyl, Ci-Cs alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou
- Re et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -R9-R10- représente
-Q- -CHï-CHR-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et (Cs-Cg) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un C1-C6 alkyle, un C1-C6 alkoxy et cyano; ou
R9 et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -R9-R10- représente -0-CH2-CH2'CHR-0-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et (Cs-Ce) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy et cyano;
- Rs est choisi parmi H, OR, NHR13, !MRI3RM, NH-NHR13, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel R13 et RM sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (Ci-C8) alkyle et (Ci-C8) alkyle aryle, et -CR8RC-C(0)-0RD dans lequel RB et Rc sont indépendamment un atome d'hydrogène, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy, benzyle, indolyle ou imidazolyle, où le (Ci-Cg) alkyle et le (Ci-Ce)) alkoxy peuvent être éventuellement et indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs des groupes halogène, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et le groupe benzyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes halogène ou hydroxyle, ou RB et Reforment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol et carboxyle et Ro est un hydrogène, un (CI-CB) alkyle, un (C2-Cg) alcényle, un (Cj-Cg} alcynyle ou un (C3-C5) cycloalkyle ;
- Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3 ;
51
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) - - représente une simple ou une double liaison selon Y ; et
- 'LLLί' représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri ou un composé de formule (la) :
Figure imgf000053_0001
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux, dans lequel
X'i et X'2 sont indépendamment choisis parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2, et C=CH2 ;
R'i et R' 13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl en C1-C8, un thio-alkyl en C1-C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en C1-C8,
R' 2, R'Î, R' 4, R's, R'9, R' IO, R'u, R'12 sont indépendamment choisis parmi H, un halogène, un azido, un cyano, un hydroxyl, un alkyl en C1-C12, un thioalkyl en Ci-Ci2, un hétéro-alkyl en C1-C12, un haloalkyl en Ci-Ci2et OR, dans lequel R peut être choisi parmi H, un alkyl en C1-C12, un C(0)( Ci-Ci2) alkyle, un C(0)NH(Ci-C12) alkyle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle, un C(O) aryle, un C{0)( Ci-Ci2) aryle, un C(Q)NH(CI-CI2) alkyle aryle, un C(0)0(CrCi2) alkyle aryle ou un groupe C(0)CFI AANFI2 dans lequel RAAest une chaîne latérale choisi parmi un acide aminé protéogène ;
R'e et R'e sont indépendamment choisis parmi H, un azido, un cyano, un alkyl en Ci-Cs et OR, dans lequel R est choisi parmi Fl et un alkyl en Ci-Ca ;
R'7 et R'w sont indépendamment choisis parmi H, OR, N H R, NRR', NH-NHR, SH, CN, IM3 et un halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi H et un (Ci-Ca) alkyle aryle ;
Y'1 et Y'2 sont indépendamment choisis parmi CH, CH¾ C(CHÎ)2 OU CCH3 ;
M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ;
=-=·= représente une liaison simple ou double en fonction de Y'1 et Y'2 ; et
52
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) -'V'W représente un anomère alpha ou béta en fonction de la position de R'i et R' 13 ; et leurs combinaisons, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la spondylarthrite ankylosante.
[Revendication 2] Composé de formule (I) pour son utilisation selon la revendication 1 choisi parmi le composé l-A, le composé l-B, le composé Î-C, , le composé l-D, le composé l-E, le composé l-F, le composé l-G, le composé l-H, le composé 1-1, le composé l-J, de préférence le composé l-C, le composé l-D ou le composé l-F, de préférence le composé IB , le composé IC, le composé ID, le composé IF et leurs combinaisons, de préférence parmi le composé IB , le composé IC, le composé ID, le composé IF et leurs combinaisons.
[Revendication 3] Composé de formule (la) pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2 choisi parmi les composés la-A à la-l, de préférence parmi le composé de formule la-B, le composé de formule la-C, le composé de formule !a-E, le composé de formule la-F, le composé de formule la-H, le composé de formule la-l et le composé de formule la-G.
[Revendication 4] Composé de formule (I) ou (la) pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes administré par voie orale, oculaire, sublinguale, intraveineuse, intraa rtérielle, intramusculaire, intra-articulaire, sous-cutanée, transcutanée, vaginale, péridurale, intravésicale, rectale ou inhalation.
[Revendication s] Composé de formule (I) ou (la) pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes en combinaison avec au moins un agent thérapeutique supplémentaire.
[Revendication 6] Composé de formule (I) ou (la) pour son utilisation selon la revendication 5 dans lequel l'au moins un agent thérapeutique supplémentaire est un antalgique, un anti-inflammatoire non stéroïdien, la cortisone, un dérivé de la cortisone, un immunosuppresseur, un immunomodulateur, un anti-TNF, un antiinterleukine et leurs combinaisons.
[Revendication 7] Composé de formule (I) ou (la) pour son utilisation selon la revendication 6 dans lequel l'au moins un agent thérapeutique supplémentaire est un immunosuppresseur choisi parmi le methotrexate et la ciclosporine, de préférence le methotrexate.
[Revendication 8] Composition comprenant un composé de formule (I) :
Figure imgf000054_0001
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
53
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) - X est choisi parmi O, CH2, S, Se, CH F, CF2 et C=CH2;
- Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en CrC¾ thio-alkyle en Ci-Cs, hétéroalkyle en Ci-Cs et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cg ;
- R2, R3, 4 et Rs sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en Ci-Ci2, thio-alkyle en Ci-Ci2, hétéroalkyle en Ci-Ci2, haloalkyle en Ci-C« et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C i2, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)IMH(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2}alkyle aryle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle aryle et C(0)CHRAANH2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
- R6 est choisi parmi H, azido, cyano, CrCsalkyle, Ci-C8thio-alkyle, Ci-C8 hétéroalkyle et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et CI-CB alkyle;
- 7 est choisi parmi H, P(0)RgRio et PfSjRgRio ; dans lequel
- Rs et Rio sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, ORu, NHR13, NR13R14, un alkyle en Ci-C8, un alcényle en C2-C8, un alcynyl en C2-C8, un cycloalkyl en C3-C10, un aryle en Cs-Ci2, (Ci-Cg)alkyle aryle, (Ci- Cg)aryle alkyle, (Ci-C8) heteroalkyle, (Ci-Cg) heterocycloalkyle, un heteroaryle et l\IHCHRARA'C(0)Ri2 ; dans lequel :
- Ru est choisi parmi un groupe C2-Cio alkyle, C3-C10 cycloalkyle, C5-C1B aryle, C1-C10 alkylaryle, Cs-C12 aryle substitué, C1-C10 heteroalkyle, C3.C10 heterocycloalkyle, C1-C10 haloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)„C(0)(Ci- Cis)alkyle, -(CH2)n0C(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CHz)„0C{O)O(Ci-CiS)alkyle, -(CH2)RSC(0)(Ci-Cls)alkyle, - (CH2)nC(0}0(Ci-Ci5)alkyle and -{CH2)nC(0)0{Ci-Cis)alkyle aryle; dans lesquels n est un entier choisi de 1 à 8; P(0)(0H)OP(0)(0H)2, halogène, nitro, cyano, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 haloalkoxy, -N(Rna)¾, Ci-Ce acylamino, -CORnb, -O CORnb ; NHS02(CI-C6 alkyl), - S02N(Rn5)2S02dans lequel chacun de Rm est indépendamment choisi parmi H et un Ci-Cealkyle et Rnb est indépendamment choisi parmi OH, Ci-C8 alkoxy, NH2, N H (Ci-Ce alkyle) ou N(Ci- C6alkyle)2 ;
- RJ2 est choisi parmi H, C1.C10 alkyle, C2-Ca alcényle, C2-C a alcynyle, Ci.Cio haloalkyle, C3.C10 cycloalkyle, C3.C10 heterocycloalkyle, C5-C18 aryle, C1-C4 alkylaryle and Cs-Ci2 heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène, trifluoro ethyl, CI-CB alkyle, CrC6 alkoxy et cyano; et
- RA et RA’ sont indépendamment choisi parmi H, un C1-C10 alkyle, C2-Cia alcényle, C2-Cio alcynyle, C3.C10 cycloalkyle, Cj-Cio thio-alkyle, CiXio hydroxylalkyle, Ci-Cio alkylaryle and C3-Ci2 aryle, C3.C10 heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (lH-indol-3-yl)methyl, (lH-imidazol-4-yl)methyl et une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène; dans lesquels lesdits
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) groupes aryle sont optionnel!ement substitué avec un groupe choisi parmi un hydroxyle, Ci-Cio alkyl, Ci.Cs alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou
- Rs et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -Rs-Rio- représente
-CH2-CH2-CHR-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cs-Ce) aryle et (Cs-Cg) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifiuoromethyl, un Ci-Ce alkyle, un Ci-Ce alkoxy et cyano; ou
Ro et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -R9-R10- représente -O-CH2-CH2-CHR-O-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (CS-CB) aryle et (Cs-Ce) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifiuoromethyl, un (Ci-Ce) alkyle, un (Ci-Ce) alkoxy et cyano;
- Rs est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel R13 et Ru sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (Ci-Cg) alkyle et (Ci-Cs) alkyle aryle, et -CRBRC-C(0)-ORD dans lequel RB et Rcsont indépendamment un atome d’hydrogène, un (Ci-Cs) alkyle, un (Ci-Ce) alkoxy, benzyle, indolyle ou imidazolyle, où le (QL-CS) alkyle et le (Ci-Ce)) alkoxy peuvent être éventuellement et indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs des groupes halogène, a ino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et le groupe benzyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes halogène ou hydroxyle, ou Reet Reforment ensemble avec l’atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol et carboxyle et RD est un hydrogène, un (C1-C6) alkyle, un (C2-CB) alcényle, un (C2-Ce) alcynyle ou un (C3-Cs) cycloalkyle ;
- Y est choisi parmi CH, CH2, C(CHB)2 et CCH3 ;
- - représente une simple ou une double liaison selon Y ; et
- 'L n représente l’anomère alpha ou bêta selon la position de Ri et/ou un composé de formule (la) :
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
Figure imgf000057_0001
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux, dans lequel
X'i et X'2 sont indépendamment choisis parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2, et OCH2 ;
R'i et R'13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl en C1-C8, un thio-alky! en C1-C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en C1-C8,
R'2, R'3, R' 4, R'5, R'g, R'10, R' 11, R'12 sont indépendamment choisis parmi H, un halogène, un azido, un cyano, un hydroxyl, un alkyl en C1-C12, un thioalkyl en C1-C12, un hétéro-alkyl en C1-C12, un haloalkyl en Ci-Ci2et OR, dans lequel R peut être choisi parmi H, un alkyl en C1-C12, un C(0)( C1-C12) alkyle, un C(0)NH(Ci-Ci2) alkyle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle, un C(O) aryle, un C(0)( C1-C12) aryle, un C(0)NH(QL-CI2) alkyle aryle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle aryle ou un groupe C(0)CHRAANH2 dans lequel RAAest une chaîne latérale choisi parmi un acide aminé protéogène ;
R'e et R' a sont indépendamment choisis parmi H, un azido, un cyano, un alkyl en CrCB et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en CrCs ;
R'7 et R' 14 sont indépendamment choisis parmi H, OR, NHR, NRR', NH-NHR, SH, CN, N3 et un halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi H et un (Cj-Cg) alkyle aryle ;
Y'I et Y'2 sont indépendamment choisis parmi CH, CH¾ C(CH¾}2 ou CCH3 ;
M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ;
:^-= représente une liaison simple ou double en fonction de UΊ et Y'2 ; et
MW représente un anomère alpha ou béta en fonction de la position de RT et R'13 ; et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la spondylarthrite ankylosante.
[Revendication 9] Composition selon la revendication 8 comprenant en outre au moins agent thérapeutique supplémentaire.
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
[Revendication 10] Composition selon la revendication 9 dans laquelle ledit au moins un agent thérapeutique supplémentaire est choisi parmi un antalgique, un anti-infiammatoire non stéroïdien, la cortisone, un dérivé de la cortisone, un immunosuppresseur, un immunomodulateur, un anti-TNF, un anti-interleukine et leurs combinaisons.
[Revendication 11] Composition selon l'une des revendications 8 à 10 caractérisée en ce qu'elle est administrée par voie orale, oculaire, sublinguale, intraveineuse, intraa rtérielle, intramusculaire, intra-articulaire, sous- cutanée, transcutanée, vaginale, péridurale, intravésicale, rectale ou inhalation, de préférence par voie orale ou injectable.
[Revendication 12] Composition selon la revendication 11 caractérisée en ce qu'elle peut être administrée sous forme d'un comprimé sublingual ou d'une gélule gastrorésistante.
[Revendication 13] Composition selon l'une des revendications 8 à 12 caractérisée en ce le composé de formule (I) est choisi parmi le composé l-A, le composé l-B, le composé l-C, , le composé l-D, le composé l-E, le composé l-F, le composé l-G, le composé l-H, le composé l-l, le composé l-J, de préférence le composé l-C, le composé l-D ou le composé l-F
[Revendication 14] Composition selon l'une des revendications 8 à 13 caractérisée en ce le composé de formule (la) est choisi parmi le composé de formule la-B, le composé de dans laquelle le composé de formule I est choisi parmi le composé de formule Îa-C, le composé de formule la-E, le composé de formule la-F, le composé de formule la-H, le composé de formule la-l et le composé de formule la-G ainsi que leurs combinaisons.
[Revendication 15] Préparation sous forme juxtaposée comprenant un composé de formule (I) et/ou un composé de formule (la) selon l'une des revendications 1 à 7 et/ou une composition selon l'une des revendications 8 à 14 et au moins un agent thérapeutique supplémentaire pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la spondylarthrite ankylosante.
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