CN114845722A - 化合物在预防和/或治疗强直性脊柱炎中的应用和相应的组合物 - Google Patents

化合物在预防和/或治疗强直性脊柱炎中的应用和相应的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于预防和/或治疗强直性脊柱炎的式(I)化合物和/或式(Ia)化合物，以及包含所述化合物的并列形式的组合物和制剂。

Description

化合物在预防和/或治疗强直性脊柱炎中的应用和相应的组 合物
技术领域
本发明涉及式(I)或(Ia)化合物以及包含其的组合物在治疗和/或预防强直性脊柱炎方面的应用。
背景技术
关节是这样的组件：特别是两个软骨覆盖的骨骼末端的组件，以及包裹这个组件的滑膜。滑膜的作用是通过分泌润滑剂：滑液来促进关节运动。炎症性风湿病尤其包括滑膜的炎症。然后过量的滑膜液被分泌出来，并且滑膜异常增厚。关节的软组织和骨质表面随后会受到损害。关节变得异常肿胀和疼痛，阻碍运动。
强直性脊柱炎是一种炎症性风湿病，最常影响脊柱、骨盆和骶骨，这描述了该病的一种形式，称为“轴性”形式。“外周性”形式影响脊柱以外的关节。强直性脊柱炎还可能影响骨骼处的肌腱和肌肉的插入点，特别是跟腱，以及其他器官，如眼睛、心脏和肠道。强直性脊柱炎与HLA B27标志物的存在密切相关。强直性脊柱炎不是类风湿性关节炎；强直性脊柱炎主要发生在年轻患者身上，而类风湿性关节炎和慢性风湿性疾病主要影响老年患者。治疗方法也不同。此外，强直性脊柱炎使关节僵硬和变形，特别是脊柱。患者感到脊柱和关节僵硬，早上需要对身体进行一定时间的“除锈(derusting)”，以使他们能够再次活动。脊柱的炎症可能发展为强直，如骶髂关节的情况。强直是关节损伤的骨化，将形成关节的各个骨质部分“焊接”在一起。这种强直会造成活动能力的明显丧失和功能障碍。患者的风险之一是骨形成后的强直会发展成脊柱的异常姿势。目前，没有治愈性的治疗方法，病理生理学机制仍不清楚。
强直性脊柱炎是一种通过炎症爆发而发展的疾病，在此期间炎症特别严重，间隔着“缓解期”，在此期间患者可以过正常生活。
脊柱炎的对症治疗主要包括给予镇痛剂以减轻疼痛，非甾体抗炎药(NSAID)，以及可的松或其衍生物以减轻炎症。然而，长期服用这些药物会损害特别是胃、肝脏和肾脏等。此外，长期使用可的松衍生物会导致特别是骨骼脆弱、神经精神影响、肌肉萎缩和免疫力下降，使患者容易受到感染。此外，它们的疗效随着时间的推移而降低，需要增加剂量或使用更积极的药物，如抗TNF制剂、甲氨蝶呤或柳氮磺胺吡啶，这些药物往往引起更大的副作用。
甲氨蝶呤是一种抗癌药物，用于预防和减少炎症爆发的次数。然而，这种药物有许多副作用，如发烧、贫血、呼吸困难、致畸风险和骨髓毒性等风险。因此，并非所有患者都能很好地耐受。其他药物可以代替甲氨蝶呤或与之同时使用，如TNF(肿瘤坏死因子)，一种与炎症过程有关的蛋白质的抑制剂。柳氮磺胺吡啶是一种抗炎药，当施用非甾体抗炎药不再足够时，也用于治疗某些形式的强直性脊柱炎。然而，副作用是常见的，包括胃痛、皮疹和口腔病变。此外，甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶对强直性脊柱炎的轴向形式无效；其疗效仅限于外周性形式。最后，在较严重的病例中，只有手术才能纠正该病的骨骼变形和致残形式。
这些药物中没有一种是没有副作用的。特别是，存在削弱免疫系统的风险，以及对患者的重要器官，如肝脏和肾脏的实质性毒性。
因此，有必要开发用于治疗和/或预防强直性脊柱炎(AS)的新型化合物和组合物，以减少现有技术的缺点。
发明内容
以下所述的本发明符合这些目标。
本发明涉及式(I)的化合物：
Figure BDA0003633504570000021
或其药学上可接受的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或晶体，其中-X选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2、C＝CH2；
-R1选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8杂烷基和OR；其中R选自H和C1-C8烷基；
-R2、R3、R4和R5彼此独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、C1-C12烷基、C1-C12硫代烷基、C1-C12杂烷基、C1-C12卤代烷基和OR；其中R选自H、C1-C12烷基、C(O)(C1-C12)烷基、C(O)NH(C1-C12)烷基、C(O)O(C1-C12)烷基、C(O)芳基、C(O)(C1-C12)烷基芳基、C(O)NH(C1-C12)烷基芳基、C(O)O(C1-C12)烷基芳基和C(O)CHRAANH2；其中RAA是选自蛋白氨基酸的侧链；
-R6选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8杂烷基和OR；其中R选自H和C1-C8烷基；
-R7选自H、P(O)R9R10和P(S)R9R10；其中
-R9和R10彼此独立地选自OH、OR11、NHR13、NR13R14、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C5-C12芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C1-C8)芳基烷基、(C1-C8)杂烷基、(C1-C8)杂环烷基、杂芳基和NHCHRARA’C(O)R12；其中：
-R11选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C5-C18芳基、C1-C10烷基芳基、带取代基的C5-C12芳基、C1-C10杂烷基、C3-C10杂环烷基、C1-C10卤代烷基、杂芳基、-(CH2)nC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)nOC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)nOC(O)O(C1-C15)烷基、-(CH2)nSC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)nC(O)O(C1-C15)烷基和-(CH2)nC(O)O(C1-C15)烷基芳基；其中n是1–8的整数；P(O)(OH)OP(O)(OH)2、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-N(R11a)2、C1-C6酰氨基、-COR11b、-OCOR11b；NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2N(R11a)2SO2；其中各个R11a独立地选自H和C1-C6烷基，R11b独立地选自OH、C1-C6烷氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2；
-R12选自H、C1-C10烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C10卤代烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C5-C18芳基、C1-C4烷基芳基和C5-C12杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地取代有选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基的一个或两个基团；并且
-RA和RA’独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷基芳基和C5-C12芳基、C3-C10杂环烷基、杂芳基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基和选自蛋白源或非蛋白氨基酸的侧链；其中所述芳基任选地取代有选自羟基、C1-C10烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团；或
-R9和R10与它们所连接的磷原子共同形成6元环，其中–R9-R10-是–CH2-CH2-CHR-；其中R选自H、(C5-C6)芳基和(C5-C6)杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地取代有卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基；或
R9和R10与它们所连接的磷原子共同形成6元环，其中–R9-R10-是–O-CH2-CH2-CHR-O-；其中R选自H、(C5-C6)芳基和(C5-C6)杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地取代有卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和氰基；
-R8选自H、OR、NHR13、NR13R14、NH-NHR13、SH、CN、N3和卤素；其中R13和R14彼此独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基芳基和-CRBRC-C(O)-ORD；其中RB和RC独立地是氢原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苄基、吲哚基或咪唑基；其中(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基可以任选且彼此独立地取代有一个或多个卤素、氨基、酰胺基、胍基、羟基、硫醇基或羧基；苄基任选地取代有一个或多个卤素或羟基；或RB和RC与它们所连接的碳原子共同形成C3-C6环烷基，其任选地取代有一个或多个卤素、氨基、酰胺基、胍基、羟基、硫醇基和羧基；并且RD是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C3-C6)环烷基；
-Y选自CH、CH2、C(CH3)2和CCH3；
-
Figure BDA0003633504570000041
是单键或双键，取决于Y；和
-
Figure BDA0003633504570000042
是α或β端基异构体，取决于R1的位置
或
(Ia)的化合物：
Figure BDA0003633504570000043
或其药学上可接受的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或晶体，或其组合，其中
-X’1和X’2独立地选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C＝CH2；
-R’1和R’13独立地选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8杂烷基和OR；其中R选自H和C1-C8烷基；
-R’2、R’3、R’4、R’5、R’9、R’10、R’11、R’12独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、C1-C12烷基、C1-C12硫代烷基、C1-C12杂烷基、C1-C12卤代烷基和OR；其中R可以选自H、C1-C12烷基、C(O)(C1-C12)烷基、C(O)NH(C1-C12)烷基、C(O)O(C1-C12)烷基、C(O)芳基、C(O)(C1-C12)烷基芳基、C(O)(C1-C12)芳基、C(O)NH(C1-C12)烷基芳基、C(O)O(C1-C12)烷基芳基和C(O)CHRAANH2基团；其中RAA是选自蛋白氨基酸的侧链；
-R’6和R’8独立地选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基和OR，其中R选自H
和C1-C8烷基；
-R’7和R’14独立地选自H、OR、NHR、NRR’、NH-NHR、SH、CN、N3和卤素；其中R和R’独立地选自H和(C1-C8)烷基芳基；
-Y’1和Y’2独立地选自CH、CH2、C(CH3)2和CCH3；
-M’选自H和合适的反离子；
-
Figure BDA0003633504570000051
是单键或双键，取决于Y’1和Y2；和
Figure BDA0003633504570000052
是α或β端基异构体，取决于R’1和R’13的位置；
及其组合。
在第一优选实施方式中，药学上可接受的衍生物是式(I)的化合物。
在第一实施方式的一个变体中，X是氧。
在第一实施方式的一个变体中，R1和R6各自相互独立地为氢。
在第一实施方式的一个变体中，R2、R3、R4和R5各自相互独立地为氢或OH。
在第一实施方式的一个变体中，Y是CH。
在第一实施方式的一个变体中，Y是CH2。
在第一实施方式的一个变体中，R7是氢。
在第一实施方式的一个变体中，R7是P(O)(OH)2。
在第一实施方式的一个变体中，
X是氧；和/或
R1和R6各自独立地为氢；和/或
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢，或R2,R3,R4和R5独立地为OH；和/或
Y是CH或CH2；和/或
R7是P(O)R9R10，其中R9和R10独立地选自OH、OR11、NHR13、NR13R14、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C5-C12芳基、C1-C8芳基烷基、C1-C8烷基芳基、C1-C8杂烷基、C1-C8杂环烷基、杂芳基和NHCRARA’C(O)R12。
在第一实施方式的特别优选的变体中，本发明的化合物选自式I-A–I-J的化合物：
[表1]
Figure BDA0003633504570000061
Figure BDA0003633504570000071
在第二优选实施方式中，所述药学上可接受的衍生物是式(Ia)的化合物。
在第二实施方式的一个变体中，X’1和X’2各自独立地为氧。
在第二实施方式的一个变体中，R’7和R’14各自独立地为NH2。
在第二实施方式的一个变体中，R’1和/或R’13各自独立地为氢。
在第二实施方式的一个变体中，R’6和/或R’8各自独立地为氢。
在第二实施方式的一个变体中，R’2、R’3、R’4、R’5、R’9、R’10、R’11和R’12各自独立地为氢。
在第二实施方式的一个变体中，R’2、R’3、R’4、R’5、R’9、R’10、R’11和R’12各自独立地为OH。
在第二实施方式的一个变体中，Y’1和Y’2各自独立地为CH。
在第二实施方式的一个变体中，Y’1和Y’2各自独立地为CH2。
在第一实施方式的一个变体中，本发明的化合物选自式Ia-A–Ia-I的化合物：[表2]
Figure BDA0003633504570000081
Figure BDA0003633504570000091
在第一优选实施方式的一个变体中，式(I)的化合物是式IF的α-NMN：
Figure BDA0003633504570000092
在第一优选实施方式的一个变体中，式(I)的化合物是式I-D或IC的NMN-H。
在第一优选实施方式的一个变体中，式(I)的化合物是式I-G或I-H的烟酰胺核苷(‘NR’)，或式I-J或I-I的二氢烟酰胺核苷(‘-NR-H’)。
优选的是，式(I)的化合物选自化合物I-A、化合物I-B、化合物I-C、化合物I-D、化合物I-E、化合物I-F、化合物I-G、化合物I-H、化合物I-I、化合物I-J、优选化合物I-C、化合物I-D或化合物I-F及其组合。更优选的是，式(I)的化合物选自化合物IB、化合物IC、化合物ID、化合物IF及其组合。
优选的是，式(Ia)的化合物选自式Ia-A-Ia-I的化合物，更优选选自式Ia-B化合物、式Ia-C化合物、式Ia-E化合物、式Ia-F化合物、式Ia-H化合物、式Ia-I化合物和式Ia-G化合物以及其组合。
有利的是，式(I)的化合物或式(Ia)的化合物可以用于预防或治疗外周形式的AS。
有利的是，式(I)的化合物或式(Ia)的化合物可以用于预防或治疗轴形式的AS。
有利的是，式(I)的化合物或式(Ia)的化合物的用量可以为0.01mg/kg/d至1000mg/kg/d，优选1mg/kg/d至100mg/kg/d，更优选5mg/kg/d至50mg/kg/d，甚至更优选10mg/kg/d至20mg/kg/d。
有利的是，式(I)的化合物或式(Ia)的化合物可以经口服、眼内、舌下、静脉内、动脉内、肌肉内、关节内、皮下、经皮、阴道、硬膜外、膀胱内、直肠或吸入施用。
在优选的实施方式中，式(I)的化合物或式(Ia)的化合物可以口服施用。
在更优选的实施方式中，式(I)的化合物或式(Ia)的化合物可以以舌下含片或抗胃胶囊形式施用。
在优选的替代性实施方式中，式(I)的化合物或式(Ia)的化合物可以关节内施用。
有利的是，式(I)的化合物或式(Ia)的化合物可以用于治疗或预防哺乳动物，优选人的AS。
有利的是，式(I)的化合物或式(Ia)的化合物可以与至少一种额外的治疗剂组合使用。
有利的是，至少一种额外的治疗剂可以选自镇痛剂、NSAID、可的松、可的松衍生物、免疫抑制剂、免疫调节剂、抗TNF剂、抗白介素剂及其组合。
有利的是，镇痛剂可选自扑热息痛、阿司匹林、可待因、二氢可待因、曲马多、吗啡、丁丙诺啡、芬太尼、氢吗啡酮、纳布啡、羟考酮、哌替啶及其组合。
有利的是，NSAID可以选自布洛芬、酮洛芬、萘普生、阿米洛芬、醋氯芬酸、甲芬那酸、尼氟酸、噻洛芬酸、塞来昔布、右酮洛芬、双氯芬酸、依托度酸、依托考昔、非诺洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、美洛昔康、萘丁美酮、吡罗昔康、舒林酸、替诺昔康组合。
有利的是，可的松衍生物可选自倍他米松、环丙沙星、可的伐唑、地塞米松、氟氢可的松、甲基强的松龙、强的松龙、曲安西龙及其组合。
有利的是，免疫抑制剂可以选自氮杂硫嘌呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、环孢素(cyclosporine)、甲氨蝶呤及其组合。
在优选的实施方式中，免疫抑制剂可以是甲氨蝶呤或环孢素，更优选甲氨蝶呤。
有利的是，免疫调节剂可以选自来氟米特、柳氮磺胺吡啶及其组合，优选柳氮磺胺吡啶。
有利的是，抗TNF剂可以选自英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗及其组合。
有利的是，抗白细胞介素剂可以是抗白细胞介素17。
有利的是，白细胞介素17抑制剂可以选自伊克珠单抗和苏金单抗。
有利的是，抗白细胞介素剂可以是抗白细胞介素12，优选优特克单抗。
本发明还涉及组合物，其包含本文定义的式(I)的化合物和/或本文定义的式(Ia)的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂，用于预防和/或治疗强直性脊柱炎。
优选的是，式(I)的化合物选自化合物I-A、化合物I-B、化合物I-C、化合物I-D、化合物I-E、化合物I-F、化合物I-G、化合物I-H、化合物I-I、化合物I-J、优选化合物I-C、化合物I-D或化合物I-F及其组合。更优选的是，式(I)的化合物选自化合物IB、化合物IC、化合物ID、化合物IF及其组合。
优选的是，式(Ia)的化合物选自式Ia-A至Ia-I的化合物、更优选选自式Ia-B化合物、式Ia-C化合物、式Ia-E化合物、式Ia-F化合物、式Ia-H化合物、式Ia-I化合物和式Ia-G的化合物、以及其组合。
优选的是，本发明的组合物还包含至少一种如前所述的额外的治疗剂。
有利的是，本发明的组合物可以以片剂、胶囊剂、囊剂(sachet)、颗粒剂、软胶囊剂、冻干剂、混悬剂、凝胶剂、糖浆剂、溶液剂、油包水乳剂、水包油乳剂、油剂、乳膏剂、乳液、喷雾剂、软膏剂、安瓿剂、栓剂、滴眼剂、阴道珠、阴道胶囊、吸入液、干粉吸入器、加压定量吸入器的形式提供。
有利的是，本发明的组合物可以是药物组合物。
有利的是，本发明的组合物可以是膳食补充剂。
有利的是，本发明的组合物可以口服、眼内、舌下、静脉内、肌肉内、关节内、皮下、经皮、阴道、硬膜外、膀胱内、直肠或吸入施用。
在优选的实施方式中，本发明的组合物可以口服施用。
在更优选的实施方式中，本发明的组合物可以以舌下含片或抗胃胶囊形式施用。
在优选的实施方式中，本发明的组合物可以注射、优选关节内注射施用。
在优选的实施方式中，本发明的组合物还可以包含至少一种如上所述的额外的治疗剂，用于预防和/或治疗如上所述的AS。
本发明的另一目的是一种试剂盒，其包含如上所述的式(I)的化合物和/或如上所述的式(Ia)的化合物，和/或如上所述的本发明的组合物，以及至少一种额外的治疗剂，用于预防和/或治疗如上所述的AS。
定义
在本发明中，以下术语具有以下含义。
除非另有说明，否则在本发明中未明确定义的取代基的命名是通过命名官能团的末端部分后跟在连接点方向上的相邻官能团来获得的。
单独或作为另一取代基的一部分的“烷基”是指具有式CnH2n+1的烃基，其中n是大于或等于1的数。通常，本发明的烷基包含1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子，甚至更优选1-2个碳原子。烷基可以是直链或支链的，并且可以如本发明所述被取代。适用于实施本发明的烷基可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基及其异构体，例如正戊基和异戊基、己基及其异构体，例如正己基和异己基、庚基及其异构体(例如正庚基、异庚基)、辛基及其异构体(例如正辛基、异辛基)、壬基及其异构体(例如正壬基、异壬基)、癸基及其异构体(例如正癸基、异癸基)、十一烷基及其异构体、十二烷基及其异构体。优选地，烷基可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。饱和和支链烷基可以选自但不限于异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基戊基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基和3,3-二乙基己基。优选的是以下烷基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。Cx-Cy烷基是指包含x-y个碳原子的烷基。
当后缀“亚烷”(“亚烷基”)与烷基结合使用时，这意味着本文定义的烷基具有两个单键作为与其他基团的连接点。术语“亚烷基”包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、亚丙基、乙基亚乙基和1,2-二甲基亚乙基。
如本文所用，术语“烯基”是指不饱和烃基，其可以是直链或分支的并且包含一个或多个碳-碳双键。合适的烯基包含2-12个碳原子，优选2-8个碳原子，甚至更优选2-6个碳原子。烯基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基及其异构体、2-己烯基及其异构体、2,4-戊二烯基和类似基团。
如本文所用，术语“炔基”是指一类单价不饱和烃基，其中不饱和源于一个或多个碳-碳三键的存在。通常，并且优选地，炔基具有与上述烯基相同的碳原子数。炔基的实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及其异构体、2-己炔基及其异构体等。
“烷氧基”是指如上定义的烷基，其通过氧原子连接到另一部分。烷氧基的实例尤其包括甲氧基、异丙氧基、乙氧基和叔丁氧基。烷氧基可以任选地取代有一个或多个取代基。本发明化合物中包括的烷氧基可以任选地取代有增溶基团。
如本文所用，“芳基”是指具有单个环(例如苯基)或多个稠合在一起(例如萘基)或共价键合的芳环的多不饱和芳烃基，通常含有5-18个原子，优选5-12个，更优选6-10个，其中所述环中的至少一个具有芳香性。芳环可以任选地包含一个或两个与其稠合的附加环(环烷基、杂环基或杂芳基)。“芳基”还旨在包括本文所述的碳环系统的部分氢化衍生物。芳基的实例包括苯基、联苯基、联苯基苯基、5-或6-四氢化萘基(tetralinyl)、萘-1-或-2-基、4-,5-,6或7-茚基、1-2-,3-,4-或5-苊基(acenaphthylenyl)、3-,4-或5-二氢苊基、1-或2-戊二烯基、4-或5-茚满基、5-,6-,7-或8-四氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基、1-,2-,3-,4-或5-芘基。
如果芳基中的至少一个碳原子被杂原子取代，则所得的环在本文中称为“杂芳基”环。
“烷基芳基”是指被取代有烷基的芳基。
“氨基酸”是指α-氨基羧酸，即包含羧酸官能团和在羧酸基团的α位的氨基官能团的分子，例如蛋白氨基酸或非蛋白氨基酸。
“蛋白氨基酸”是指在生物体内通过核糖体翻译信使RNA(mRNA)时引入蛋白质的氨基酸，即丙氨酸(ALA)、精氨酸(ARG)、天冬酰胺(ASN)、天冬氨酸(ASP)、半胱氨酸(CYS)、谷氨酸(谷氨酸)(GLU)、谷氨酰胺(GLN)、甘氨酸(GLY)、组氨酸(HIS)、异亮氨酸(ILE)、亮氨酸(LEU)、赖氨酸(LYS)、蛋氨酸(MET)、苯丙氨酸(PHE)、脯氨酸(PRO)、吡咯赖氨酸(PYL)、硒代半胱氨酸(SEL)、丝氨酸(SER)、苏氨酸(THR)、色氨酸(TRP)、酪氨酸(TYR)或缬氨酸(VAL)。
如本文所用，“非蛋白氨基酸”是指非天然编码或未在活生物体的遗传密码中发现的氨基酸。非蛋白氨基酸的实例包括但不限于鸟氨酸、瓜氨酸、精氨琥珀酸、高丝氨酸、高半胱氨酸、半胱氨酸-亚磺酸、2-氨基粘康酸、δ-氨基乙酰丙酸、β-丙氨酸、胱硫醚、γ-氨基丁酸、DOPA、5-羟色氨酸、D-丝氨酸、鹅膏蕈氨酸、α-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、D-亮氨酸、D-缬氨酸、D-丙氨酸或D-谷氨酸。
如本文所用，术语“环烷基”是环状烷基，即具有1或2个环状结构的饱和或不饱和一价烃基。术语“环烷基”包括单环或双环烃基。环烷基在环中可以包含3个或更多个碳原子，并且通常，根据本发明，可以包含3-10个，更优选3-8个碳原子，甚至更优选3-6个碳原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基，特别优选环丙基。
“药学上可接受的赋形剂”是指用作溶剂或稀释剂的惰性载体或支持物，在其中配制和/或施用活性成分，并且当施用给动物，优选人时不会产生任何不期望的反应、过敏反应或其他反应。这包括所有溶剂、分散介质、涂料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂、吸收阻滞剂和其他类似成分。对于施用于人体，制剂必须符合FDA或EMA等监管机构规定的无菌、一般安全和纯度标准。在本发明的含义内，“药学上可接受的赋形剂”包括所有药学上可接受的赋形剂，以及所有药学上可接受的支持物、稀释剂和/或佐剂。
“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团是氟和氯。
单独或组合的“卤代烷基”是指上文所述含义内的烷基，其中一个或多个氢原子被上文定义的卤素取代。这种卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基和类似的基团。Cx-Cy-卤代烷基和Cx-Cy-烷基是指包含x-y个碳原子的烷基。优选的卤代烷基是二氟甲基和三氟甲基。
“杂烷基”是指如上定义的烷基，其中一个或多个碳原子被选自氧、氮和硫原子的杂原子取代。在杂烷基中，杂原子沿烷基链仅与碳原子键合，即每个杂原子通过至少一个碳原子与每个其他杂原子分开。然而，氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地季铵化。杂烷基仅通过碳原子与另一个基团或分子键合，即键合原子不选自杂烷基中包含的杂原子。
如本文所用，术语“杂芳基”，无论是单独还是作为另一基团的一部分，均指但不限于具有5-12个碳原子的芳族环或包含1或2个稠合或共价键合的通常包含5或6个原子的环的环状体系，其中至少一个是芳香环，其中一个或多个这些环中的一个或多个碳原子被氧、氮和/或硫原子取代，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化。这些环可以与芳基、环烷基、杂芳基或杂环基环稠合。此类杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、噻嗪基、三嗪基、三嗪基、咪唑[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][l,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[l,5-a]吡啶基、吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,2-苯并异噁唑基、2,1-苯并异噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并噁二唑基、2,1,3-苯并噁二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、6-氧代-吡啶-1(6H)-基、2-氧代吡啶-l(2H)-基、1,3-苯并二氧戊环、喹啉基，异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基。
如果环烷基中的至少一个碳原子被杂原子取代，则所得环在本文中称为“杂环烷基”或“杂环基”。
如本文所用，单独或作为另一基团的一部分的术语“杂环基”、“杂环烷基”或“杂环”是指完全饱和或部分不饱和的非芳族环状基团(例如具有3-7元的单环、具有7-11元的双环、或总共包含3-10个环原子)，其在至少一个含有碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的每个环可以具有1、2、3或4个选自氮、氧和/或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地季铵化。杂环基团的任何碳原子都可以被氧代取代(例如哌啶酮、吡咯烷酮)。如果化合价允许，杂环基可以连接到环或环状系统的任何杂原子或碳原子上。多环杂环的环可以稠合、桥接和/或通过一个或多个螺原子键合。杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、2-咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、异噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、3H-吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、2-氧代哌嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、四氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基、3-二氧戊环基、1,4-二噁烷基、2,5-二氧咪唑基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、吲哚啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉-1-基、四氢异喹啉-2-基、四氢异喹啉-3-基、四氢异喹啉-4-基[sic]、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基硫[sic]氧化物、硫代吗啉-4-基砜、1,3-二氧戊环基、1,4-氧噻吩基、1H-吡咯嗪基、四氢-1,1-二氧代噻吩基、N-甲酰基哌嗪基和吗啉-4-基。
如本文所用，“前体”还指式(I)或(Ia)化合物的药学上可接受的衍生物，例如酯，其体内生物转化目标是活性药物。前体的特点是生物利用度增加，并且它们很容易在体内代谢成活性化合物。适用于本发明目的的前体包括但不限于羧酸酯，特别是二氧戊环的烷基酯、芳基酯、酰氧基烷基酯和羧酸酯；抗坏血酸酯。
“药学上可接受的”是指被监管机构批准或有资格批准或在公认的药典中注册用于动物，更优选用于人。这可以是在生物学或其他方面不是有害的物质，即该物质可以施用于个体而不会引起不希望的生物学效应或与包含它的组合物的组分之一的有害相互作用。优选地，“药学上可接受的”盐或赋形剂是指欧洲药典(“Ph.Eur.”)和美国药典(“USP”)授权的任何盐或赋形剂。
“活性成分”或“治疗剂(药剂)”是指这样的分子或物质：将其施用于受试者可减缓或停止疾病或病症的一种或多种症状的进展、恶化或劣化，缓解以下疾病或病症的症状，或治愈疾病或病症。在这些实施方式之一中，治疗成分是天然或合成的小分子。在另一个方面，治疗成分是生物分子，例如寡核苷酸、siRNA、miRNA、DNA片段、适体、抗体等。“药学上可接受的盐”包括这些盐的酸和碱加成盐。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。这些包括，例如，乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、氯水合物/氯脲、溴水合物/溴脲、氢碘酸/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/氢磷酸盐/二氢磷酸盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。合适的碱式盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、醇胺(olamine)、钾、钠、氨丁三醇、2-(二乙氨基)乙醇、乙醇胺、吗啉、4-(2-羟乙基)吗啉和锌盐。也可能形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和化学钙盐。优选的药学上可接受的盐是盐酸盐/氯化物、溴化物/氢溴酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐。
可通过以下一种或多种方法制备药学上可接受的盐：
i.通过使化合物与所需的酸反应；
ii.通过使化合物与所需碱反应；
iii.通过使用所需的酸,消除化合物的合适前体的酸或碱不稳定保护基团或通过打开合适的环状前体的环，例如内酯或内酰胺；或者
iv.通过将化合物的盐与合适的酸反应或通过合适的离子交换柱将其转化为另一种。
所有这些反应通常在溶液中进行。盐可以从溶液中沉淀出来并通过过滤收集，或者可以通过蒸发溶剂来回收。盐的电离程度可以从完全电离到几乎非电离不等。
“溶剂化物”在本文中用于描述包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇的分子复合物。
术语“取代基”或“取代的”是指化合物或基团上的氢基团被任何在反应条件下以非保护形式或当被保护基团保护时基本上稳定的所需基团取代。优选取代基的实例包括但不限于卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；烯基；炔基，如上文所述；羟基；烷氧基；硝基；硫醇；硫醚；亚胺基；氰基；酰胺；膦酸盐；膦；羧基；硫代羰基；磺酰基；磺胺；酮；醛；酯；氧(-O)；卤代烷基(例如三氟甲基)；环烷基，其可以是单环或多环、稠合或非稠合的(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或杂环烷基，其可以是单环或多环的、稠合或非稠合的(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)，单环或多环、稠合或非稠合的芳基或杂芳基(例如芳基、杂芳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)，单环或多环、稠合或非稠合的(例如，芳基、杂芳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)、苯基,萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；氨基(伯、仲或叔)；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；OCF3；并且这些基团也可以任选地被结构或稠合环状桥取代，例如-OCH2O-。这些取代基也可以任选地被选自这些基团的取代基取代。在某些表示中，术语“取代基”或形容词“取代的”是指选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤代烷基、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)R14、卤素、-OR13、氰基、硝基、非卤代烷氧基、-C(O)R13、-NR11R12、-SR13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR13C(O)OR14、-S(O)rR13、-NR13S(O)rR14、-OS(O)rR14、S(O)rNR11R12、-O、-S和-N-R13，其中r是1或2；R11和R12，在每次出现时独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳基烷基；或R11和R12连同它们所连接的氮一起是任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基；R13和R14在每次出现时独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳基烷基。在某些变体中，术语“取代基”或形容词“取代的”是指增溶基团。
术语“施用”或其任何变体(例如“给药”)是指将活性成分单独或与在药学上可接受的组合物中提供给需要治疗或预防病症、症状或疾病的患者。
如本文所用，“治疗”、“护理”和“治疗”旨在包括缓解、减轻或消除病症或疾病和/或相关症状。
如本文所用，“预防”是指允许延迟或预防病症或疾病和/或其相关症状的出现以防止患者感染病症或疾病的方法，或降低患者感染某种病症或疾病的风险。
不对称碳键在此可以使用实心三角形
Figure BDA0003633504570000181
虚线三角形
Figure BDA0003633504570000182
或锯齿线
Figure BDA0003633504570000183
来表示。
具体实施方式
本发明涉及用于预防和/或治疗AS的式(I)化合物和/或式(Ia)化合物，以及包含其的组合物。
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)是一种存在于所有活细胞中的辅酶。NAD以氧化形式NAD+或还原形式NADH存在于细胞中。NAD的作用是作为参与代谢氧化还原反应的电子转运体。NAD还涉及许多细胞过程，例如翻译后蛋白质修饰中ADP的核糖基化。
NAD可以由细胞从氨基酸如色氨酸或天冬氨酸从头合成。然而，这种合成是微不足道的，因为NAD的主要合成途径是回收途径，细胞，主要是细胞核，通过该途径回收化合物以从前体中重新形成NAD。NAD前体包括烟酸、烟酰胺核苷、烟酰胺单核苷酸和烟酰胺。
NMN是允许通过回收合成NAD的化合物之一，具有式I-E：
Figure BDA0003633504570000191
发明人实际上已经表明，式(I)或(Ia)的化合物以及根据本发明的组合物对由AS引起的关节肿胀具有作用，而没有不良作用。
更具体地，本发明人发现式(I)或(Ia)的化合物以及包含其的组合物使得可以通过显著减少关节肿胀、脊柱炎症和骨盆强直来治疗AS的炎性皮疹特征。此外，NMN的长期施用可以预防或至少增加这些发作之间的间隔。事实上，当在每次发作之间长期施用时，式(I)或(Ia)化合物和包含其的组合物能够减轻炎症，从而预防或至少增加AS发作之间的间隔。根据本发明的化合物和组合物对于治疗AS的轴向形式和外周形式特别有效。
此外，NMN是一种天然存在于体内的分子，具有许多优点。特别是，NMN不会对患者产生任何耐受性问题。实际上，NMN和根据本发明的组合物的使用不会引起任何过敏反应。此外，NMN和根据本发明的组合物的使用不会引起常规治疗经常遇到的副作用。结构类似于NMN的式(I)或(Ia)化合物具有相同的优点。
特别地，与包含吗啡或鸦片衍生物的镇痛剂不同，根据本发明的式(I)或(Ia)化合物和组合物不引起任何身体或心理依赖性。此外，式(I)或(Ia)的化合物和根据本发明的组合物不会导致在长期施用可的松或其衍生物时观察到的骨脆性或易受感染的影响。因此，使用式(I)或(Ia)的化合物和根据本发明的组合物来预防和/或治疗AS对患者来说是安全的。
本发明的式(I)或(Ia)化合物和组合物可用于儿童和成人。事实上，它们能很好被儿童耐受。在本发明的上下文中，如果患者的年龄小于18岁，则他们被认为是儿童，并且从18岁开始被认为是成年人。因此，本发明对于治疗儿童的AS也很有意义。
在一个更优选的实施方式中，式(I)或(Ia)的化合物是两性离子的形式。“两性离子”是具有相反电荷的化学分子种类，通常位于分子的非相邻原子上。
首先，式(I)或(Ia)的化合物和根据本发明的组合物的使用使得可以治疗AS发作期间的炎症以及脊柱僵硬的感觉。
通过减少关节中的膨胀，特别是肿胀，以及防止炎症性发作，还可以减少与炎症相关的疼痛并减少关节僵硬。因此，可以避免施用或至少减少用于对抗强直性脊柱炎症状的药物，即镇痛剂、NSAID、可的松和/或可的松及其衍生物的施用频率和剂量。这也使得可以避免施用常规用于治疗AS的治疗，例如甲氨蝶呤，或至少减少其施用频率或剂量。
通过减少对常规疗法的需要，甚至替代它们，本发明因此可以避免或至少减少常规AS治疗的使用，从而避免或至少减少与这些治疗有关的副作用的出现。
因此，除了治疗方面，本发明通过使患者更容易执行日常任务并可能避免结束专业活动的需要，从而可以维持患者的生活质量。因此，本发明用于维持或至少避免过度恶化患者的生活质量。
应用
根据本发明，式(I)或(Ia)的化合物和根据本发明的组合物用于预防和/或治疗强直性脊柱炎。更准确地说，它们可用于急性治疗AS的发作或长期用于减少炎症并增加发作之间的间隔。换言之，式(I)或(Ia)的化合物和根据本发明的组合物可用于预防或治疗目的，以减少脊髓中的炎症，特别是作为外周和轴向AS形式特征的关节肿胀柱和骨盆强直。
式(I)或(Ia)的化合物和根据本发明的组合物可以治疗有效量给药。在本发明的上下文中，治疗有效量是指将组合物以足以获得所需治疗效果的量施用于患者。
在一个实施方式中，式(I)或(Ia)的化合物的用量可以为0.01mg/kg/d至1000mg/kg/d，优选1mg/kg/d至100mg/kg/d，更优选5mg/kg/d至50mg/kg/d，甚至更优选10mg/kg/d至20mg/kg/d。本领域技术人员能够根据患者的年龄和体重以及所治疗疼痛的强度来调整要施用的NMN的剂量。
合适的剂量水平可以是大约0.01-250mg/kg/d、大约0.05-100mg/kg/d或大约0.1至50mg/kg/d。在此范围内，剂量可以是0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg/d。对于口服施用，组合物优选以含有1.0-1000mg活性成分的片剂形式提供，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg活性成分，用于根据症状调整待治疗患者的剂量。例如，剂量可以在100mg/d至5000mg/d之间，优选在500mg/d至1000mg/d之间。化合物可以根据每天1-4次施用的方案施用，优选每天一次、两次或三次，优选每天三次。治疗的持续时间取决于治疗医师并由治疗医师决定。它的范围可以从一天到一年或更长，优选从一周到三个月，更优选从两周到六周。然而，应当理解，特定患者的具体剂量水平和频率以及持续时间可能会有所不同，并将取决于各种因素，特别是所用特定化合物的活性、代谢稳定性和化合物的作用持续时间、年龄、体重、一般状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄速率、药物组合和接受治疗的个体。
式(I)或(Ia)的化合物和根据本发明的组合物可以一天一次或一天数次施用。特别地，式(I)或(Ia)的化合物和根据本发明的组合物可以每天施用1至12次，优选每天2至10次，更优选每天3至5次。
施用剂量和施用频率尤其取决于炎症发展的阶段。它们还可能取决于各种因素，例如患者的体重、年龄和性别。
式(I)和(Ia)的化合物：
特别是，本发明涉及式(I)的化合物：
Figure BDA0003633504570000211
或其药学上可接受的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或晶体，其中
-X选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2、C＝CH2；
-R1选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8杂烷基和OR；其中R选自H和C1-C8烷基；
-R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、C1-C12烷基、C1-C12硫代烷基、C1-C12杂烷基、C1-C12卤代烷基和OR；其中R选自H、C1-C12烷基、C(O)(C1-C12)烷基、C(O)NH(C1-C12)烷基、C(O)O(C1-C12)烷基、C(O)芳基、C(O)(C1-C12)烷基芳基、C(O)NH(C1-C12)烷基芳基、C(O)O(C1-C12)烷基芳基和C(O)CHRAANH2；其中RAA是选自蛋白氨基酸的侧链；
-R6选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8杂烷基和OR；其中R选自H和C1-C8烷基；
-R7选自H、P(O)R9R10和P(S)R9R10；其中
-R9和R10各自独立地选自OH、OR11、NHR13、NR13R14、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C5-C12芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C1-C8)芳基烷基、(C1-C8)杂烷基、(C1-C8)杂环烷基、杂芳基和NHCHRARA’C(O)R12；其中：
-R11选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C5-C18芳基、C1-C10烷基芳基、带取代基的C5-C12芳基、C1-C10杂烷基、C3-C10杂环烷基、C1-C10卤代烷基、杂芳基、-(CH2)nC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)nOC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)nOC(O)O(C1-C15)烷基、-(CH2)nSC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)nC(O)O(C1-C15)烷基和-(CH2)nC(O)O(C1-C15)烷基芳基；其中n是1–8的整数；P(O)(OH)OP(O)(OH)2、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-N(R11a)2、C1-C6酰氨基、-COR11b、-OCOR11b；NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2N(R11a)2SO2；其中各个R11a独立地选自H和C1-C6烷基和R11b独立地选自OH、C1-C6烷氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2；
-R12选自H、C1-C10烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C10卤代烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C5-C18芳基、C1-C4烷基芳基和C5-C12杂芳基；其中芳基或杂芳基任选地取代有选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基的一个或两个基团；并且
-RA和RA’独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷基芳基和C5-C12芳基、C3-C10杂环烷基、杂芳基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基和选自蛋白氨基酸或非蛋白氨基酸的侧链；其中所述芳基任选地取代有选自羟基、C1-C10烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基和氰基的取代基；或者
-R9和R10与它们所连接的磷原子共同形成6元环，其中–R9-R10-是–CH2-CH2-CHR-；其中R选自H、(C5-C6)芳基和(C5-C6)杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地取代有卤素、三氟甲基、C1-C6烷基,C1-C6烷氧基和氰基；或者
R9和R10与它们所连接的磷原子共同形成6元环，其中–R9-R10-是–O-CH2-CH2-CHR-O-；其中R选自H、(C5-C6)芳基和(C5-C6)杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地取代有卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷氧基和氰基；
-R8选自H、OR、NHR13、NR13R14、NH-NHR13、SH、CN、N3和卤素；其中R13和R14彼此独立地选自H、(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷基芳基和-CRBRC-C(O)-ORD；其中RB和RC独立地是氢原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苄基、吲哚基或咪唑基；其中(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基可以任选且彼此独立地取代有一个或多个卤素、氨基、酰胺基、胍基、羟基、硫醇基或羧基；苄基任选地取代有一个或多个卤素或羟基；或RB和RC与它们所连接的碳原子共同形成C3-C6环烷基，其任选地取代有一个或多个卤素、氨基、酰胺基、胍基、羟基、硫醇基和羧基；并且RD是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C3-C6)环烷基；
-Y选自CH、CH2、C(CH3)2和CCH3；
-
Figure BDA0003633504570000231
是单键或双键，取决于Y；和
-
Figure BDA0003633504570000232
是α或β端基异构体，取决于R1的位置
或者
式(Ia)的化合物：
Figure BDA0003633504570000233
或其药学上可接受的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或晶体，或其组合，其中
-X’1和X’2独立地选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C＝CH2；
-R’1和R’13独立地选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8杂烷基和OR；其中R选自H和C1-C8烷基；
-R’2、R’3、R’4、R’5、R’9、R’10、R’11、R’12独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、C1-C12烷基、C1-C12硫代烷基、C1-C12杂烷基、C1-C12卤代烷基和OR；其中R可以选自H、C1-C12烷基、C(O)(C1-C12)烷基、C(O)NH(C1-C12)烷基、C(O)O(C1-C12)烷基、C(O)芳基、C(O)(C1-C12)烷基芳基、C(O)(C1-C12)芳基、C(O)NH(C1-C12)烷基芳基、C(O)O(C1-C12)烷基芳基和C(O)CHRAANH2基团；其中RAA是选自蛋白氨基酸的侧链；
-R’6和R’8独立地选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基和OR，其中R选自H和C1-C8烷基；
-R’7和R’14独立地选自H、OR、NHR、NRR’、NH-NHR、SH、CN、N3和卤素；其中R和R’独立地选自H和(C1-C8)烷基芳基；
-Y’1和Y’2独立地选自CH、CH2、C(CH3)2和CCH3；
-M’选自H和合适的反离子；
-
Figure BDA0003633504570000241
是单键或双键，取决于Y’1和Y2；和
-
Figure BDA0003633504570000242
是α或β端基异构体，取决于R’1和R’13的位置；
及其组合，用于预防和/或治疗强直性脊柱炎。
在第一优选实施方式中，药学上可接受的衍生物是式(I)的化合物。
在第一实施方式的一个变体中，X是氧。
在第一实施方式的一个变体中，R1和R6各自相互独立地为氢。
在第一实施方式的一个变体中，R2、R3、R4和R5各自相互独立地为氢或OH。在第一实施方式的一个变体中，Y是CH。
在第一实施方式的一个变体中，Y是CH2。
在第一实施方式的一个变体中，R7是氢。
在第一实施方式的一个变体中，R7是P(O)(OH)2。
在第一实施方式的一个变体中，本发明的化合物选自式I-A–I-J的化合物：
[表1]
Figure BDA0003633504570000251
Figure BDA0003633504570000261
优选的是，式(I)的化合物选自化合物I-A、化合物I-B、化合物I-C、化合物I-D、化合物I-E、化合物I-F、化合物I-G、化合物I-H、化合物I-I、化合物I-J、优选化合物I-C、化合物I-D或化合物I-F及其组合。更优选的是，式(I)的化合物选自化合物IB、化合物IC、化合物ID、化合物IF及其组合。
在第二优选实施方式中，药学上可接受的衍生物是式(Ia)的化合物。
在第二实施方式的一个变体中，X’1和X’2各自独立地为氧。
在第二实施方式的一个变体中，R’7和R’14各自独立地为NH2。
在第二实施方式的一个变体中，R’1和/或R’13各自独立地为氢。
在第二实施方式的一个变体中，R’6和/或R’8各自独立地为氢。
在第二实施方式的一个变体中，R’2、R’3、R’4、R’5、R’9、R’10、R’11和R’12各自独立地为氢。
在第二实施方式的一个变体中，R’2、R’3、R’4、R’5、R’9、R’10、R’11和R’12各自独立地为OH.
在第二实施方式的一个变体中，Y’1和Y’2各自独立地为CH。
在第二实施方式的一个变体中，Y’1和Y’2各自独立地为CH2。
在第一实施方式的一个变体中，本发明的化合物选自式Ia-A–Ia-I的化合物：
[表2]
Figure BDA0003633504570000271
Figure BDA0003633504570000281
优选的是，式(I)的化合物选自化合物I-A、化合物I-B、化合物I-C、化合物I-D、化合物I-E、化合物I-F、化合物I-G、化合物I-H、化合物I-I、化合物I-J、优选化合物I-C、化合物I-D或化合物I-F及其组合。更优选的是，式(I)的化合物选自化合物IB、化合物IC、化合物ID、化合物IF及其组合。
优选的是，式(Ia)的化合物选自式Ia-A-Ia-I的化合物、更优选选自式Ia-B化合物、式Ia-C化合物、式Ia-E化合物、式Ia-F化合物、式Ia-H化合物、式Ia-I化合物和式Ia-G的化合物、以及其组合。
施用方式和盖仑剂型
式(I)或(Ia)的化合物以及根据本发明的组合物可以经口服、眼内、舌下、静脉内、肌肉内、关节内、皮下、经皮、阴道、硬膜外、膀胱内、直肠或通过吸入施用。
取决于预期的施用方式，本发明的组合物可以片剂、胶囊剂、囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、冻干剂、混悬剂、凝胶剂、糖浆剂、溶液剂、油包水乳剂、水包油乳剂、油、乳膏、乳液、喷雾剂、软膏、安瓿、栓剂、滴眼液、阴道珠、阴道胶囊、吸入液、干粉吸入器、加压计量吸入器形式提供。
在优选的实施方式中，式(I)或(Ia)的化合物以及根据本发明的组合物通过注射施用，特别是皮下、静脉内或关节内，优选关节内。
在优选的实施方式中，式(I)或(Ia)的化合物以及根据本发明的组合物是口服施用的。
根据本发明的口服剂型也可以是速释剂型：这种盖仑剂型允许快速吸收NAD前体并减少起效延迟。用于速释的盖仑剂型尤其包括可分散的、泡腾的、口腔分散的和舌下的片剂。
可分散片剂是未包衣或薄膜包衣的片剂，可在施用前分散在液体中以确保均匀分散。一旦放入水或其他液体中，分散片通常会在三分钟内崩解。
泡腾片是一种片剂，设计用于在水或其他液体中快速分解和溶解，同时释放二氧化碳(CO2)。这种释放会导致片剂起泡和碎裂。
口腔分散片是放置在舌头上的分散片。然后活性成分被胃肠粘膜吸收。
“舌下片”是指一种口服冻干物，置于舌下，使活性成分被舌下粘膜，特别是舌静脉和动脉吸收。
根据本发明的口服形式也可以是延迟释放形式：NAD前体在肠中溶解和吸收，因此限制了胃刺激或在酸性pH下易损的活性成分的分解。这些大多是耐胃药形式，即片剂或颗粒被包裹在不溶于酸性介质但对于碱性介质中的水是可渗透的聚合物薄膜中，或被肠脂肪酶分解的脂质薄膜。
“耐胃”是指一种不会在胃中溶解的盖仑制剂。此类盖仑制剂用于延迟释放，即它们具有耐胃的酸性pH值(pH<2)的涂层或涂层组合物，以便在肠中溶解。根据欧洲药典制定的测试确定盖仑制剂是否具有胃耐受性。简而言之，胶囊的耐胃性是在崩解装置中于37℃下在0.1M盐酸的崩解介质中测量的。这种环境模拟了胃的物理化学条件。胶囊在此环境中温育1小时。胶囊不得出现任何可能导致内容物丢失的崩解或裂缝迹象。然后，将胶囊在37℃、pH 6.8的磷酸盐缓冲溶液中温育1小时；该解决方案根据欧洲药典的建议模拟肠道环境条件。胶囊必须在一小时内完全分解。
根据本发明的口服形式也可以是持续和顺序释放形式：顺序(以精确的时间间隔释放)和持续释放形式(活性成分持续释放直到耗尽)随着时间的推移进行活性成分的释放，以在患者体内维持更长时间的有效血浆浓度。这种盖仑剂型可以在较长时间内缓解疼痛，并可以增加药物给药之间的间隔。
在更优选的实施方式中，式(I)或(Ia)的化合物以及根据本发明的组合物以耐胃胶囊或舌下片剂的形式口服施用这些盖仑剂型允许更好地吸收和更好地分布到所有器官。
施用方式和盖仑剂形由本领域技术人员根据要治疗的疼痛的解剖部位和患者来确定。
治疗组合
式(I)或(Ia)的化合物以及根据本发明的组合物也可以与至少一种额外的治疗剂，特别是通常用于治疗AS发作的治疗剂组合使用。
更具体地说，镇痛剂、NSAID、可的松和可的松衍生物可用于治疗和缓解AS发作。
镇痛剂可以选自扑热息痛、阿司匹林、可待因、二氢可待因、曲马多、吗啡、丁丙诺啡、芬太尼、氢吗啡酮、纳布啡、羟考酮、哌替啶及其组合。
优选地，镇痛剂是NSAID。NSAID可以选自布洛芬、酮洛芬、萘普生、阿米诺洛芬、醋氯芬酸、甲芬那酸、尼氟酸、噻洛芬酸、塞来昔布、右酮洛芬、双氯芬酸、依托度酸、依托考昔、非诺洛芬、氟比洛芬、消炎痛、美洛昔康、萘丁美酮、吡罗昔康、舒林酸、替诺昔康，以及它们的组合。NSAID和NMN的联合施用对于治疗强直性脊柱炎特别有意义。一方面，NMN与NSAID联合施用可以降低NSAID施用频率，以及减少NSAID施用剂量。因此，它可以减少NSAID对患者的副作用。这也使得NSAID的疗效在患者的治疗被修改之前得以扩展。
可的松衍生物可以选自倍他米松、环丙沙星、可的伐唑、地塞米松、氟氢可的松、甲基强的松龙、强的松龙、曲安西龙及其组合。
式(I)或(Ia)的化合物，以及根据本发明的组合物，也可以与AS的治疗如免疫抑制剂、免疫调节剂、抗-TNF剂、抗白细胞介素剂，或其组合联合施用。这种治疗与NMN或其衍生物或盐以及包含其的组合物的组合使用也与镇痛剂、NSAID、可的松和/或可的松衍生物的施用相容以治疗发作。
“抗TNF剂”是指能够抑制TNF作用的分子，例如抗TNF抗体、抗TNF受体抗体或竞争性或非竞争性TNF受体结合抑制剂。同样，“抗白介素”是指能够抑制特定白介素作用的分子，例如针对该白介素的抗体、针对该白介素受体的抗体，或该白介素与其受体结合的竞争性或非竞争性抑制剂。
免疫抑制剂可选自硫唑嘌呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、环孢素、甲氨蝶呤及其组合。优选地，免疫抑制剂可以是甲氨蝶呤或环孢素，更优选甲氨蝶呤。
免疫调节剂可以选自来氟米特、柳氮磺吡啶及其组合，优选柳氮磺吡啶。
抗TNF剂可选自英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗及其组合。抗TNF剂和NMN在治疗AS中的联合使用可能特别令人感兴趣，无论所讨论的AS是轴向的还是外周的。
抗白细胞介素可以是选自伊克珠单抗和苏金单抗的白细胞介素17抑制剂。抗白介素也可以是抗白介素12，优选优特克单抗。优特克单抗是一种能够靶向白细胞介素12和白细胞介素23的抗体。
特别地，根据本发明的式(I)或(Ia)化合物与上述AS治疗之一联合的施用允许降低这些治疗的施用频率和/或施用的剂量，因此，降低与这些治疗相关的不良反应的发生率和严重程度。根据本发明的化合物与常规AS治疗的联合施用还允许延迟这些治疗失去其对抗疾病的功效的时间。根据本发明的化合物与这些治疗的联合施用因此允许延长它们的功效，并因此给予患者治疗选择的益处。
组合物
本发明的组合物包含式(I)的化合物和/或式(Ia)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。本发明的组合物还可以包含至少一种额外的治疗剂，例如如上所述的那些，用于预防和/或治疗上述AS。
在本发明的上下文中，“赋形剂”是指除了根据本发明的化合物或组合物中的治疗剂之外没有治疗作用的任何物质。赋形剂不与NMN或任何其他治疗剂发生化学相互作用。
赋形剂可以选自填充剂、润滑剂、调味剂、着色剂、乳化剂、压实剂、胶凝剂、增塑剂、表面活性剂或它们的组合。本领域技术人员将知道基于所选盖仑剂形选择哪些赋形剂。
根据本发明的组合物可以是药物组合物。在这种情况下，赋形剂是如上定义的药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的组合物也可以是膳食补充剂。
本发明的另一个目的是一种试剂盒，其包含如上定义的式(I)化合物和/或如上定义的式(Ia)化合物和/或如上定义的根据本发明的组合物和至少一种如上所述用于预防和/或治疗AS的附加治疗剂。
式(I)和(Ia)的化合物的制备方法
式(I)或(Ia)的化合物可以通过本领域技术人员熟知的任何方法制备。
式(I)化合物的制备方法
式(I)化合物可以根据国际申请WO 2017/024255A1中描述的方法以及下文描述的方法制备。
特别地，本文公开的式(I)化合物可以如下所述由底物A-E制备。本领域技术人员将理解，这些反应方案绝不是限制性的，并且可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行变化。
在一个实施方式中，本发明涉及制备如上文所述的式(I)化合物的方法。
在第一步中，该方法包括在磷酰氯和磷酸三烷基酯的存在下将式(A)化合物单磷酸化以提供式(B)的二氯磷酸酯，
Figure BDA0003633504570000321
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y、
Figure BDA0003633504570000322
和
Figure BDA0003633504570000323
与以上对式(I)的化合物相同。
在第二步中，式(B)的二氯磷酸酯被水解，得到式(C)的磷酸酯，
Figure BDA0003633504570000324
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y、
Figure BDA0003633504570000325
和
Figure BDA0003633504570000326
与以上对式(I)的化合物相同。
在一个实施方式中，式(A)的化合物是使用本领域技术人员已知的各种方法合成的。
在一个实施方式中，式(A)的化合物通过式(D)的戊糖与式(E)的含氮衍生物反应合成，其中R、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y与以上对式(I)的化合物相同，得到式(A-1)化合物，然后将其选择性脱保护以得到式(A)化合物，
Figure BDA0003633504570000331
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y、
Figure BDA0003633504570000332
和
Figure BDA0003633504570000333
与以上对式(I)的化合物相同。
在一个实施方式中，R是本领域技术人员已知的合适的保护基。在一个实施方式中，保护基选自三芳基甲基和/或甲硅烷基。三芳基甲基的非限制性实例包括三苯甲基、单甲氧基三苯甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基和4,4',4"-三甲氧基三苯甲基。甲硅烷基的非限制性实例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷氧基甲基和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。
在一个实施方式中，连接到戊糖的任何羟基被本领域技术人员已知的合适的保护基团保护。
保护基的选择和更换在本领域技术人员的一般知识范围内。保护基也可以通过本领域技术人员熟知的方法来消除，例如用酸(例如无机酸或有机酸)、碱或氟化物源来消除。
在优选的实施方式中，式(E)的含氮衍生物通过在路易斯酸存在下的反应与式(D)的戊糖偶联，得到式(A-1)的化合物。路易斯酸的非限制性实例包括TMSOTf、BF3.OEt2、TiCl4和FeCl3。
在一个实施方式中，本发明的方法进一步包括通过本领域技术人员熟知的各种方法还原式(A)化合物的步骤，得到式(A')化合物，其中[sic]是CH2并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y、
Figure BDA0003633504570000334
和
Figure BDA0003633504570000335
与以上对式(I)的化合物相同。
在一个具体实施方式中，本发明涉及制备式I-A、I-C、I-E、I-G化合物的方法。
在第一步中，式E的烟酰胺通过在路易斯酸存在下的反应与式D的核糖四乙酸酯偶联，得到式A-1的化合物。
Figure BDA0003633504570000341
在第二步中，式A-1的化合物用氨水处理，得到式I-A的化合物：
Figure BDA0003633504570000342
在第三步中，式I-A化合物在磷酰氯和磷酸三烷基酯存在下的单磷酸化产生式I-A'的二氯磷酸酯：
Figure BDA0003633504570000343
在第四步中，式B的二氯磷酸酯被水解，得到式I-C的化合物，
Figure BDA0003633504570000344
在一个实施方式中，进行还原式I-A的化合物的步骤，得到式I-E化合物：
然后如第四步所述将式I-E的化合物单磷酸化并水解，得到式I-G的化合物。
在一个实施方式中，式(I)化合物选自下表中的化合物I-A至I-J：
[表1]
Figure BDA0003633504570000345
Figure BDA0003633504570000351
优选的是，式(I)的化合物选自化合物I-A、化合物I-B、化合物I-C、化合物I-D、化合物I-E、化合物I-F、化合物I-G、化合物I-H、化合物I-I、化合物I-J、优选化合物I-C、化合物I-D或化合物I-F及其组合。更优选的是，式(I)的化合物选自化合物IB、化合物IC、化合物ID、化合物IF及其组合。
式(Ia)的化合物的制备方法
特别地，本文呈现的式(I)化合物可以如下所述由底物X-XIII制备。本领域普通技术人员将理解，这些方案绝不是限制性的，并且在不背离本发明的精神和范围的情况下，个别细节的变化是可能的。
在一个实施方式中，本发明涉及制备上述式I化合物的方法。
该方法包括首先在磷酸三烷基酯中在磷酰氯的存在下将式X的化合物单磷酸化，以获得二氯磷酸酯化合物XI，
Figure BDA0003633504570000361
其中X’1、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5、R’6、R’7、Y’1、
Figure BDA0003633504570000362
和
Figure BDA0003633504570000363
如上文所定义。
在第二步中，将第一步中获得的二氯磷酸酯XI水解得到XII的化合物的磷酸酯，
Figure BDA0003633504570000364
其中X’1、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5、R’6、R’7、Y’1、M’、
Figure BDA0003633504570000365
和
Figure BDA0003633504570000366
如上文所定义。
然后使在第二步中获得的式XII的磷酸酯化合物与如在第一步中所述获得的式XIII的二氯磷酸酯化合物反应，
Figure BDA0003633504570000371
其中X’8、R’2、R’2、R’10、R’11、R’12、R’13、R’14、Y’1、
Figure BDA0003633504570000372
和
Figure BDA0003633504570000373
如对式Ia所述相同，从而得到本文所述的式Ia的化合物。
在一个实施方式中，该方法进一步包括使用专业人员已知的各种方法还原式Ia的化合物以得到式Ia的化合物的步骤，其中Y’1和Y’2相同并且各自为CH2。并且其中X’1、X’2、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5、R’6、R’7、R’8、R’9、R’10、R’11、R’12、R’13、R’14、Y’1、Y’2和
Figure BDA0003633504570000374
如本文针对式Ia所述。
在一个变体中，R是本领域技术人员已知的合适的保护基团。合适的保护基团的实例包括三芳基甲基和/或甲硅烷基。三芳基甲基的非限制性实例包括三苯甲基、单甲氧基三苯甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基和4,4',4"-三甲氧基三苯甲基。甲硅烷基的非限制性实例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷氧基甲基和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。
在一种表示中，连接到戊糖环上的任何羟基被本领域技术人员已知的合适的保护基团保护。
保护基团的选择和更换属于本领域技术人员的一般知识。任何保护基团也可以通过本领域技术人员已知的方法来消除，例如用酸(例如无机酸或有机酸)、碱或氟化物源来消除。
在一个优选的实施方式中，将式XV的含氮衍生物添加到戊糖XIV中以在路易斯酸存在下进行偶联反应以得到式X-1的化合物。合适的路易斯酸的非限制性实例包括TMSOTf、BF3.OEt2、TiCl4和FeCl3。
在一个具体实施方式中，本发明涉及制备式VIII化合物的方法，
Figure BDA0003633504570000375
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在第一步中，式XV的烟酰胺通过在路易斯酸存在下的偶联反应与核糖四乙酸酯XIV偶联，得到式X-1的化合物。
Figure BDA0003633504570000381
在第二步中，用氨处理式X-1的化合物，得到式X的化合物：
Figure BDA0003633504570000382
在第三步中，在磷酸三烷基酯中在磷酰氯存在下将式X化合物单磷酸化，得到二氯磷酸酯化合物XI：
Figure BDA0003633504570000383
第四步，将第三步得到的二氯磷酸酯化合物XI部分水解，得到式XII的磷酸酯化合物：
Figure BDA0003633504570000384
第五步，将第四步得到的式XII的磷酸盐化合物与如第三步所述得到的式XI的二氯磷酸酯化合物反应，得到式VIII的化合物。
在另一个具体实施方式中，本发明涉及制备式IX化合物的方法，
Figure BDA0003633504570000391
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一种变体中，式IX的化合物是从如上文所述合成的式VIII的化合物获得的。
在该实施方式中，式IX化合物通过使用本领域技术人员已知的合适还原剂还原式VIII化合物以提供式IX化合物而获得。
在一个实施方式中，本发明的优选化合物是表2的化合物Ia-A至Ia-I：
[表2]
Figure BDA0003633504570000392
Figure BDA0003633504570000401
优选的是，式(Ia)的化合物选自式Ia-B化合物、式Ia-C化合物、式Ia-E化合物、式Ia-F化合物、式Ia-H化合物、式Ia-I化合物和式Ia-G的化合物以及其组合。
附图说明
[图1]是作为治疗的函数的小鼠平均体重的发展图。
[图2]是作为治疗的函数的平均关节评分的发展图。
[图3]是作为治疗的函数的平均尾部得分的发展图。
实施例
在下文中，提供实施例仅用于说明本发明，而不是限制其范围。
在作为强直性脊柱炎模型的3周龄TgA86小鼠中评估了使用根据本发明的NMN(化合物IE)的功效。TgA86小鼠以100％的发生率发展为外周和轴向AS。在这些小鼠中，外周形式表现为关节肿胀和爪子变形，而轴向形式的临床特征是弯曲的尾巴和骨盆强直。
简而言之，将雄性TgA86小鼠分为两组，每组10只小鼠：(iv)对照组，其中小鼠使用载剂，即0.9％NaCl溶液(10mL/kg)处理，标记为“载剂”；(iv)用NMN(185mg/kg)处理的小鼠组，标记为“NMN”。将溶液腹膜内注射。
在上述条件下处理小鼠10周。每周测量小鼠的关节评分、尾巴评分和体重。根据下表3确定关节评分：
[表3]
Figure BDA0003633504570000411
Figure BDA0003633504570000421
尾部评分是允许评估轴形式的AS和和骨盆强直的指标(参见https://www.biomedcode.com/wp-content/uploads/2019/07/TgA86-white-paper.pdf)。根据下表4确定尾部分数：
[表4]
Figure BDA0003633504570000422
用Student检验(T检验)分析的值的显著性，如表5所示：
[表5]
符号
T-检验>0.1 *
T-检验>0.05 **
如图1所示，用NMN处理的小鼠体重符合与对照组相似的发展过程。观察到的减少并不显著。该结果表明，NMN被小鼠良好的耐受，并且不会对动物造成任何痛苦或毒性。因此，NMN的施用是安全的。
如图2所示，与对照组相比，NMN的施用可以降低小鼠的关节评分，即NMN的施用减少了该外周AS模型中的关节炎症。此外，从处理的第5周开始，减少尤其显著，因此显示了用NMN治疗AS引起的关节肿胀的疗效。
图3显示了尾部评分的发展，这允许确定在该小鼠模型中轴向形式的AS是改善还是恶化。可以看出，与对照组相比，NMN的施用降低了治疗小鼠的尾部评分；即小鼠的脊柱变形较少，并且骨盆强直程度较低。从处理的第二周开始，减少是显著的。因此，NMN可有效治疗AS的轴向形式。
因此，式(I)或(Ia)的化合物以及包含其的组合物可以安全且成功地用于治疗和预防强直性脊柱炎。因此，本发明提供了对AS的常规治疗的替代治疗，或者至少提出了常规治疗的辅助治疗以减少其频率和剂量。鉴于根据本发明的化合物以及包含其的组合物的安全性，本发明能够治疗和/或预防AS而不引起由常规治疗引起的副作用。

Claims (15)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003633504560000011
或其药学上可接受的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或晶体，其中
-X选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2、C＝CH2；
-R1选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8杂烷基和OR；其中R选自H和C1-C8烷基；
-R2、R3、R4和R5彼此独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、C1-C12烷基、C1-C12硫代烷基、C1-C12杂烷基、C1-C12卤代烷基和OR；其中R选自H、C1-C12烷基、C(O)(C1-C12)烷基、C(O)NH(C1-C12)烷基、C(O)O(C1-C12)烷基、C(O)芳基、C(O)(C1-C12)烷基芳基、C(O)NH(C1-C12)烷基芳基、C(O)O(C1-C12)烷基芳基和C(O)CHRAANH2；其中RAA是选自蛋白氨基酸的侧链；
-R6选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8杂烷基和OR；其中R选自H和C1-C8烷基；
-R7选自H、P(O)R9R10和P(S)R9R10；其中
-R9和R10彼此独立地选自OH、OR11、NHR13、NR13R14、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C5-C12芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C1-C8)芳基烷基、(C1-C8)杂烷基、(C1-C8)杂环烷基、杂芳基和NHCHRARA’C(O)R12；其中：
-R11选自：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C5-C18芳基、C1-C10烷基芳基、带取代基的C5-C12芳基、C1-C10杂烷基、C3-C10杂环烷基、C1-C10卤代烷基、杂芳基、-(CH2)nC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)nOC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)nOC(O)O(C1-C15)烷基、-(CH2)nSC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)nC(O)O(C1-C15)烷基和-(CH2)nC(O)O(C1-C15)烷基芳基；其中n是1–8的整数；P(O)(OH)OP(O)(OH)2、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-N(R11a)2、C1-C6酰氨基、-COR11b、-OCOR11b；NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2N(R11a)2SO2；其中各个R11a独立地选自H和C1-C6烷基，R11b独立地选自OH、C1-C6烷氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2；
-R12选自H、C1-C10烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C10卤代烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C5-C18芳基、C1-C4烷基芳基和C5-C12杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地取代有选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基的一个或两个基团；并且
-RA和RA’独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷基芳基和C5-C12芳基、C3-C10杂环烷基、杂芳基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基和选自蛋白氨基酸或非蛋白氨基酸的侧链；其中所述芳基任选地取代有选自羟基、C1-C10烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团；或
-R9和R10与它们所连接的磷原子共同形成6元环，其中–R9-R10-是–CH2-CH2-CHR-；其中R选自H、(C5-C6)芳基和(C5-C6)杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地取代有卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基；或
R9和R10与它们所连接的磷原子共同形成6元环，其中–R9-R10-是–O-CH2-CH2-CHR-O-；其中R选自H、(C5-C6)芳基和(C5-C6)杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地取代有卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和氰基；
-R8选自H、OR、NHR13、NR13R14、NH-NHR13、SH、CN、N3和卤素；其中R13和R14彼此独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基芳基和-CRBRC-C(O)-ORD；其中RB和RC独立地选自氢原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苄基、吲哚基或咪唑基；其中所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基可以任选且彼此独立地取代有一个或多个卤素、氨基、酰胺基、胍基、羟基、硫醇基或羧基；所述苄基任选地取代有一个或多个卤素或羟基；或RB和RC与它们所连接的碳原子共同形成C3-C6环烷基，其任选地取代有一个或多个卤素、氨基、酰胺基、胍基、羟基、硫醇基和羧基；并且RD是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C3-C6)环烷基；
-Y选自CH、CH2、C(CH3)2和CCH3；
-
Figure FDA0003633504560000021
是单键或双键，取决于Y；和
-
Figure FDA0003633504560000022
是α或β端基异构体，取决于R1的位置
或
(Ia)的化合物：
Figure FDA0003633504560000031
或其药学上可接受的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或晶体，或其组合，其中
-X’1和X’2独立地选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C＝CH2；
-R’1和R’13独立地选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8杂烷基和OR；其中R选自H和C1-C8烷基；
-R’2、R’3、R’4、R’5、R’9、R’10、R’11、R’12独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、C1-C12烷基、C1-C12硫代烷基、C1-C12杂烷基、C1-C12卤代烷基和OR；其中R可以选自H、C1-C12烷基、C(O)(C1-C12)烷基、C(O)NH(C1-C12)烷基、C(O)O(C1-C12)烷基、C(O)芳基、C(O)(C1-C12)烷基芳基、C(O)(C1-C12)芳基、C(O)NH(C1-C12)烷基芳基、C(O)O(C1-C12)烷基芳基和C(O)CHRAANH2基；其中RAA是选自蛋白氨基酸的侧链；
-R’6和R’8独立地选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基和OR，其中R选自H和C1-C8烷基；
-R’7和R’14独立地选自H、OR、NHR、NRR’、NH-NHR、SH、CN、N3和卤素；其中R和R’独立地选自H和(C1-C8)烷基芳基；
-Y’1和Y’2独立地选自CH、CH2、C(CH3)2和CCH3；
-M’选自H和合适的反离子；
-
Figure FDA0003633504560000032
是单键或双键，取决于Y’1和Y’2；和
-
Figure FDA0003633504560000033
是α或β端基异构体，取决于R’1和R’13的位置；
或其组合，应用于预防和/或治疗强直性脊柱炎。
2.如权利要求1所述应用的式(I)的化合物，其选自化合物I-A、化合物I-B、化合物I-C、化合物I-D、化合物I-E、化合物I-F、化合物I-G、化合物I-H、化合物I-I、化合物I-J，优选化合物I-C、化合物I-D或化合物I-F，优选化合物IB、化合物IC、化合物ID、化合物IF及其组合，优选选自化合物IB、化合物IC、化合物ID、化合物IF及其组合。
3.如权利要求1或2所述应用的式(Ia)的化合物，其选自化合物Ia-A至Ia-I，优选选自式Ia-B化合物、式Ia-C化合物、式Ia-E化合物、式Ia-F化合物、式Ia-H化合物、式Ia-I化合物和式Ia-G化合物。
4.如前述权利要求中任一项所述应用的式(I)或(Ia)的化合物，其经口服、眼内、舌下、静脉内、肌肉内、关节内、皮下、经皮、阴道、硬膜外、膀胱内、直肠或吸入施用。
5.如前述权利要求中任一项所述应用的式(I)或(Ia)的化合物，其与至少一种额外的治疗剂组合。
6.如权利要求5所述应用的式(I)或(Ia)的化合物，其中，所述至少一种额外的治疗剂是镇痛剂、NSAID、可的松、可的松衍生物、免疫抑制剂、免疫调节剂、抗TNF剂、抗白介素剂及其组合。
7.如权利要求6所述应用的式(I)或(Ia)的化合物，其中，所述至少一种额外的治疗剂是选自甲氨蝶呤和环孢素的免疫抑制剂，优选甲氨蝶呤。
8.一种组合物，其包含式(I)的化合物：
Figure FDA0003633504560000041
或其药学上可接受的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或晶体，其中
-X选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2、C＝CH2；
-R1选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8杂烷基和OR；其中R选自H和C1-C8烷基；
-R2、R3、R4和R5彼此独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、C1-C12烷基、C1-C12硫代烷基、C1-C12杂烷基、C1-C12卤代烷基和OR；其中R选自H、C1-C12烷基、C(O)(C1-C12)烷基、C(O)NH(C1-C12)烷基、C(O)O(C1-C12)烷基、C(O)芳基、C(O)(C1-C12)烷基芳基、C(O)NH(C1-C12)烷基芳基、C(O)O(C1-C12)烷基芳基和C(O)CHRAANH2；其中RAA是选自蛋白氨基酸的侧链；
-R6选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8杂烷基和OR；其中R选自H和C1-C8烷基；
-R7选自H、P(O)R9R10和P(S)R9R10；其中
-R9和R10彼此独立地选自OH、OR11、NHR13、NR13R14、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C5-C12芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C1-C8)芳基烷基、(C1-C8)杂烷基、(C1-C8)杂环烷基、杂芳基和NHCHRARA’C(O)R12；其中：
-R11选自：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C5-C18芳基、C1-C10烷基芳基、带取代基的C5-C12芳基、C1-C10杂烷基、C3-C10杂环烷基、C1-C10卤代烷基、杂芳基、-(CH2)nC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)nOC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)nOC(O)O(C1-C15)烷基、-(CH2)nSC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)nC(O)O(C1-C15)烷基和-(CH2)nC(O)O(C1-C15)烷基芳基；其中n是1–8的整数；P(O)(OH)OP(O)(OH)2、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-N(R11a)2、C1-C6酰氨基、-COR11b、-OCOR11b；NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2N(R11a)2SO2；其中各个R11a独立地选自H和C1-C6烷基，R11b独立地选自OH、C1-C6烷氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2；
-R12选自H、C1-C10烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C10卤代烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C5-C18芳基、C1-C4烷基芳基和C5-C12杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地取代有选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基的一个或两个基团；并且
-RA和RA’独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷基芳基和C5-C12芳基、C3-C10杂环烷基、杂芳基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基和选自蛋白氨基酸或非蛋白氨基酸的侧链；其中所述芳基任选地取代有选自羟基、C1-C10烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团；或
-R9和R10与它们所连接的磷原子共同形成6元环，其中–R9-R10-是–CH2-CH2-CHR-；其中R选自H、(C5-C6)芳基和(C5-C6)杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地取代有卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氰基；或
R9和R10与它们所连接的磷原子共同形成6元环，其中–R9-R10-是–O-CH2-CH2-CHR-O-；其中R选自H、(C5-C6)芳基和(C5-C6)杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地取代有卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和氰基；
-R8选自H、OR、NHR13、NR13R14、NH-NHR13、SH、CN、N3和卤素；其中R13和R14彼此独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基芳基和-CRBRC-C(O)-ORD；其中RB和RC独立地是氢原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苄基、吲哚基或咪唑基；其中所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基可以任选且彼此独立地取代有一个或多个卤素、氨基、酰胺基、胍基、羟基、硫醇基或羧基；所述苄基任选地取代有一个或多个卤素或羟基；或RB和RC与它们所连接的碳原子共同形成C3-C6环烷基，其任选地取代有一个或多个卤素、氨基、酰胺基、胍基、羟基、硫醇基和羧基；并且RD是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C3-C6)环烷基；
-Y选自CH、CH2、C(CH3)2和CCH3；
-
Figure FDA0003633504560000062
是单键或双键，取决于Y；和
-
Figure FDA0003633504560000063
是α或β端基异构体，取决于R1的位置
和/或
式(Ia)的化合物：
Figure FDA0003633504560000061
或其药学上可接受的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或晶体，或其组合，其中
-X’1和X’2独立地选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C＝CH2；
-R’1和R’13独立地选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8杂烷基和OR；其中R选自H和C1-C8烷基；
-R’2、R’3、R’4、R’5、R’9、R’10、R’11、R’12独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、C1-C12烷基、C1-C12硫代烷基、C1-C12杂烷基、C1-C12卤代烷基和OR；其中R可以选自H、C1-C12烷基、C(O)(C1-C12)烷基、C(O)NH(C1-C12)烷基、C(O)O(C1-C12)烷基、C(O)芳基、C(O)(C1-C12)烷基芳基、C(O)(C1-C12)芳基、C(O)NH(C1-C12)烷基芳基、C(O)O(C1-C12)烷基芳基和C(O)CHRAANH2基团；其中RAA是选自蛋白氨基酸的侧链；
-R’6和R’8独立地选自H、叠氮基、氰基、C1-C8烷基和OR，其中R选自H和C1-C8烷基；
-R’7和R’14独立地选自H、OR、NHR、NRR’、NH-NHR、SH、CN、N3和卤素；其中R和R’独立地选自H和(C1-C8)烷基芳基；
-Y’1和Y’2独立地选自CH、CH2、C(CH3)2和CCH3；
-M’选自H和合适的反离子；
-
Figure FDA0003633504560000071
是单键或双键，取决于Y’1和Y’2；和
-
Figure FDA0003633504560000072
是α或β端基异构体，取决于R’1和R’13的位置；
和至少一种药学上可接受的赋形剂，用于预防和/或治疗强直性脊柱炎。
9.如权利要求8所述的组合物，其还包含至少一种额外的治疗剂。
10.如权利要求9所述的化合物，其中，所述至少一种额外的治疗剂选自镇痛剂、NSAID、可的松、可的松衍生物、免疫抑制剂、免疫调节剂、抗TNF剂、抗白介素剂及其组合。
11.如权利要求8-10中任一项所述的组合物，其特征在于，其经口服、眼内、舌下、静脉内、动脉内、肌肉内、关节内、皮下、经皮、阴道、硬膜外、膀胱内、直肠或吸入施用。
12.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，其可以以舌下含片或抗胃胶囊形式施用。
13.如权利要求8-12中任一项所述的组合物，其特征在于，式(I)的化合物选自化合物I-A、化合物I-B、化合物I-C、化合物I-D、化合物I-E、化合物I-F、化合物I-G、化合物I-H、化合物I-I、化合物I-J，优选化合物I-C、化合物I-D或化合物I-F。
14.如权利要求8-13中任一项所述的组合物，其特征在于，式(Ia)的化合物选自选自式Ia-B化合物、化合物、其中式I的化合物选自式Ia-C化合物、式Ia-E化合物、式Ia-F化合物、式Ia-H化合物、式Ia-I化合物和式Ia-G化合物及其组合。
15.包含权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物和/或式(Ia)的化合物和/或权利要求8-14中任一项所述的组合物和至少一种额外的治疗剂的组合制剂，其用于预防和/或治疗强直性脊柱炎。
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