JP6857619B2 - Ｎ−［７−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−オキソ−６−フェノキシ−４ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］ホルムアミドまたはその塩を含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、疼痛治療効果を持続させながら、副作用を軽減する投与方法およびそれに用いる医薬組成物に関する。

疼痛は、その原因によって、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、非器質的（心因性）疼痛に分類することができる。侵害受容性疼痛は、炎症または組織損傷によって生じた発痛物質が末梢の侵害受容器を刺激することによって生じる痛みである。神経障害性疼痛は、侵害受容器が侵害刺激を受けていないにもかかわらず、末梢神経または痛みの伝導路ニューロンの興奮が引き金となって生じる痛みである。非器質的（心因性）疼痛は、身体に異常がないが心理的な要因に由来する痛みまたは器質的病変が心因により修飾される痛みである。

神経障害性疼痛は、癌または物理的傷害による末梢および／または中枢神経の障害ならびに機能的障害による慢性疼痛疾患の一種である。これらの痛みは、本来の疼痛の意義である組織障害の警告という目的を失っており、単なる苦痛となっている。患者の生活の質（ＱＯＬ）は、これらの痛みにより、著しく低下する。
神経障害性疼痛の症状は、持続的な自発痛に加え、触刺激を激烈な痛みと感じてしまうアロディニアが主症状である。これらの疼痛は、イブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）に強い抵抗性を示し、麻薬性鎮痛薬であるモルヒネに対しても抵抗性を示す（非特許文献１）。
神経障害性疼痛の病態生理および病因は、未だ完全には解明されていないが、近年の基礎研究成果により、以下のことが判明している。
（１）神経障害性疼痛は、末梢および／または中枢神経の損傷により誘発される。
（２）多種のサイトカインまたはケモカイン類が損傷を受けた神経細胞から放出される。
（３）放出されたサイトカイン等により中枢神経系の免疫担当細胞として知られているミクログリアの顕著な活性化が引き起こされる。
神経障害性疼痛の治療は、疼痛の緩和、患者の機能的能力の増進および活動性の向上を目的とする。そのために、抗てんかん薬、抗うつ薬、非ステロイド性消炎鎮痛薬（ＮＳＡＩＤｓ）、ステロイド薬、オピオイド鎮痛薬および麻薬性鎮痛薬などの投与、神経ブロックならびに鍼灸などが行われている。

Ｎ−［７−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］ホルムアミド（以下、化合物Ａともいう）は、抗リウマチ剤である「コルベット錠25mg」の有効成分であり、連日投与することにより、その治療効果を発揮する（非特許文献５）。
化合物Ａは、抗関節炎作用（特許文献１）、インターロイキン−１βおよびインターロイキン−６などの炎症性サイトカイン産生の抑制作用ならびに免疫調節作用を示し（非特許文献２、３、４）、関節リウマチおよびその他の関節炎ならびに自己免疫疾患の治療に有用であることが知られている（特許文献２）。また、マクロファージ遊走阻止因子阻害作用を有し、神経障害性疼痛の治療に有用であることも知られている（特許文献３）。しかしながら、肝細胞障害性などの副作用を有することが知られている（非特許文献６）。

特開平０２−０４９７７８号公報 国際公開第ＷＯ９４／２３７１４号パンフレット 国際公開第ＷＯ２０１５／００８８２７号パンフレット

ザ・ランセット（The Lancet）、1999年、第353巻、第1959-1964頁 ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリテン（Chem. Pharm. Bull.）、2000年、第48巻、第131-139頁 ジャーナル・オブ・ファーマコバイオダイナミクス（J. Pharmacobiodyn. ）、1992年、第15巻、第649-655頁 インターナショナル・ジャーナル・オブ・イムノセラピー（Int. J. Immunotherapy）、1993年、第9巻、第69-78頁 コルベット錠25mg添付文書（富山化学工業株式会社製） モダン・リウマトロジー（Mod. Rheumatol.）、2007年、第17巻、第1-9頁

疼痛の治療効果を発揮しながら、副作用を軽減し、患者のＱＯＬを向上することができる治療方法が望まれている。

このような状況下、本発明者らが鋭意研究を行った結果、驚くべきことに、化合物Ａまたはその塩を一定期間連日投与した後に休薬期間を設けることにより、休薬期間中に化合物Ａまたはその塩の疼痛治療効果が維持され、さらにその副作用が軽減することを見いだし、本発明を完成した。
本発明は、以下を提供する。
［１］ Ｎ−［７−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］ホルムアミドまたはその塩を含有する医薬組成物であって、治療期間中、投薬期間に投与され、続いて休薬期間に投与されないように用いられることを特徴とする医薬組成物。
［２］ 投薬期間に連日投与され、続いて休薬期間に投与されないという治療サイクルを繰り返して用いることを特徴とする、［１］に記載の医薬組成物。
［３］ 医薬組成物が、疼痛治療のための医薬組成物である、［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［４］ 医薬組成物が、神経障害性疼痛治療のための医薬組成物である［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［５］ 医薬組成物が、線維筋痛症に伴う疼痛、帯状疱疹後疼痛、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、脊髄損傷後疼痛、脳卒中後疼痛、慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、ＮＳＡＩＤｓが効果不十分な腰痛、坐骨神経痛、骨盤痛、子宮内膜症に伴う疼痛、三叉神経痛、ＮＳＡＩＤｓが効果不十分な関節リウマチに伴う疼痛、ＮＳＡＩＤｓが効果不十分な変形性関節症痛、求心路遮断性疼痛症候群、筋炎に伴う疼痛、筋膜炎に伴う疼痛または血清反応陰性関節炎に伴う疼痛のための医薬組成物である、［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［６］ 医薬組成物が、疼痛の機械刺激性アロディニア症状治療のための医薬組成物である、［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［７］ 投薬期間が、3日以上である、［１］〜［６］いずれかに記載の医薬組成物。
［８］ 休薬期間が、3日以上である、［１］〜［７］いずれかに記載の医薬組成物。
［９］ 投薬期間におけるＮ−［７−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］ホルムアミドまたはその塩としての投与量が10〜200mg/日である、［１］〜［８］いずれかに記載の医薬組成物。
［１０］ 投与が、経口投与である、［１］〜［９］いずれかに記載の医薬組成物。

［１１］Ｎ−［７−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］ホルムアミドまたはその塩を対象に投与する方法であって、治療期間中、投薬期間に投与し、続いて休薬期間に投与しないことを特徴とする方法。
［１２］ 投薬期間に投与され、続いて休薬期間に投与されないという治療サイクルを繰り返すことを特徴とする、［１０］に記載の方法。
［１３］ 対象が疼痛患者である、［１０］または［１１］に記載の方法。
［１４］ 疼痛の治療において使用するための、［１］または［２］に記載の医薬組成物。

化合物Ａまたはその塩を新たな用法で投与することにより、休薬期間中も疼痛の治療効果を得ながら、さらに副作用を軽減または回避することができる。また、投薬にかかるコストが低減され得る。

以下、本発明について詳述する。

本明細書において各用語は、特にことわらない限り、以下の意味を有する。
本発明に使用される化合物Ａまたはその塩は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、特許文献１に記載の方法により製造することができる。

化合物Ａの塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。

本発明により治療効果が発揮される疾患としては、疼痛が挙げられる。
疼痛としては、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛および非器質的（心因性）疼痛が挙げられ、神経障害性疼痛が好ましい。

侵害受容性疼痛としては、切り傷、打撲、骨折、挫滅創、熱傷などの体組織の損傷によっておこる疼痛、術後痛、癌に伴う痛み、片頭痛、筋緊張性頭痛、群発頭痛、症候性頭痛、くも膜下出血に伴う疼痛、歯痛、顎関節症に伴う疼痛、三叉神経痛、頸肩腕痛（肩こり）、椎間板ヘルニアに伴う疼痛、頸椎症に伴う疼痛、頸肩腕症候群に伴う疼痛、肩関節周囲炎（五十肩）、頸部脊柱管狭窄症に伴う疼痛、胸郭出口症候群に伴う疼痛、腕神経叢引き抜き損傷に伴う疼痛、肩手症候群に伴う疼痛、外傷性頸部症候群に伴う疼痛、虚血性心疾患に伴う疼痛、解離性大動脈瘤に伴う疼痛、気胸に伴う疼痛、胃食道逆流症に伴う疼痛、胆石症に伴う疼痛、急性膵炎に伴う疼痛、尿路結石症に伴う疼痛、機能性ディスペプシアに伴う疼痛、過敏性腸症候群に伴う疼痛、クローン病に伴う疼痛、潰瘍性大腸炎に伴う疼痛、変形性腰椎症に伴う疼痛、腰部脊柱管狭窄症に伴う疼痛、腰椎分離症に伴う疼痛、腰椎すべり症に伴う疼痛、椎間関節症に伴う疼痛、骨粗鬆症に伴う疼痛、変形性関節症に伴う疼痛、関節リウマチに伴う疼痛、痛風に伴う疼痛、馬尾症候群に伴う疼痛、強直性脊椎炎に伴う疼痛、有痛性痙攣に伴う疼痛、遅発性筋痛、筋筋膜痛症候群に伴う疼痛、線維筋痛症に伴う疼痛、コンパートメント症候群に伴う疼痛、サルコペニアに伴う疼痛、ミオパチーに伴う疼痛、閉塞性動脈硬化症に伴う疼痛、バージャー病に伴う疼痛、肢端紅痛症およびレイノー症状に伴う疼痛などが挙げられる。

神経障害性疼痛としては、線維筋痛症に伴う疼痛、帯状疱疹後疼痛、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、脊髄損傷後疼痛、脳卒中後疼痛、慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、ＮＳＡＩＤｓが効果不十分な腰痛、坐骨神経痛、骨盤痛、子宮内膜症に伴う疼痛、三叉神経痛、ＮＳＡＩＤｓが効果不十分な関節リウマチに伴う疼痛、ＮＳＡＩＤｓが効果不十分な変形性関節症痛、求心路遮断性疼痛症候群、筋炎に伴う疼痛、筋膜炎に伴う疼痛および血清反応陰性関節炎に伴う疼痛などが挙げられる。求心路遮断性疼痛症候群としては、視床痛、多発性硬化症に伴う疼痛、引き抜き損傷後疼痛、幻肢痛および手術後疼痛症候群などが挙げられる。血清反応陰性関節炎に伴う疼痛としては、軸関節障害疼痛、強直性脊椎炎疼痛、仙腸関節障害疼痛および血清反応陰性脊椎炎疼痛などが挙げられる。
好ましくは、線維筋痛症に伴う疼痛、帯状疱疹後疼痛、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、ＮＳＡＩＤｓが効果不十分な腰痛、ＮＳＡＩＤｓが効果不十分な関節リウマチに伴う疼痛、ＮＳＡＩＤｓが効果不十分な変形性関節症痛、筋炎に伴う疼痛、筋膜炎に伴う疼痛および血清反応陰性関節炎に伴う疼痛が挙げられ、より好ましくは、帯状疱疹後疼痛、糖尿病性神経障害、ＮＳＡＩＤｓが効果不十分な腰痛、ＮＳＡＩＤｓが効果不十分な関節リウマチに伴う疼痛、ＮＳＡＩＤｓが効果不十分な変形性関節症痛、筋炎に伴う疼痛、筋膜炎に伴う疼痛および血清反応陰性関節炎に伴う疼痛が挙げられる。

非器質的（心因性）疼痛としては、身体表現性障害、疼痛性障害、身体化障害、虚偽性障害、うつを伴う慢性疼痛、統合失調症における疼痛、心気症、慢性疼痛症候群および不定愁訴に伴う疼痛などが挙げられる。

疼痛は、痛覚過敏およびアロディニアなどを伴うこともある。
痛みを誘発する刺激（侵害受容器の刺激）による痛みが、通常よりも強い痛みとなる状態を「痛覚過敏」という。
通常であれば痛みを誘発しない刺激による痛みを「アロディニア」といい、機械刺激性アロディニアおよび熱刺激性アロディニアが存在する。機械刺激性アロディニアは、軽い接触または圧力による疼痛であり、熱刺激性（高温または低温）アロディニアは、発症領域において通常であれば穏やかな皮膚温度による疼痛である。

本発明により軽減される副作用としては、肝機能障害（ＡＳＴ（ＧＯＴ）上昇、ＡＬＴ（ＧＰＴ）上昇およびＡＬ−Ｐ上昇などを含む）、下痢、悪心、嘔吐、アミラーゼ上昇、便秘、口内炎（口内乾燥および舌痛を含む）、消化不良、嚥下障害、食欲不振、胃食道逆流性疾患、胃炎、胃腸障害、体重減少、白血球減少、好中球減少、リンパ球減少、血小板減少、貧血、疲労、発熱などが挙げられる。

本発明の有効成分である化合物Ａは、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・pH調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、注射剤、点眼剤などの医薬品製剤として提供されることができる。
上記各種医薬品製剤は、通常の方法により製剤化される。

錠剤、散剤、顆粒剤などの経口用固形製剤は、たとえば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、部分アルファ化デンプン、コーンスターチおよびアルギン酸などの賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水およびエタノールなどの結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸、かんてん末、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ステアリルアルコール、ステアリン酸、カカオバターおよび水素添加油などの崩壊抑制剤；ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、無水ケイ酸などの固結防止・付着防止剤；カルナバロウ、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、硬化油、硬化植物油誘導体、胡麻油、サラシミツロウ、酸化チタン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールなどの滑沢剤；第4級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、尿素および酵素などの吸収促進剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびコロイド状ケイ酸などの吸収・吸着担体などの固形製剤化用医薬用添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、たとえば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
カプセル剤は、上記で例示した各種の固形製剤化用医薬用添加物と混合し、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質カプセルなどに充填して調製される。
また、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤などの上記した各種の液体製剤化用添加物を用い、常法に従い調製して、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤とすることもできる。

注射剤は、たとえば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸および水酸化ナトリウムなどの希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムなどのpH調整剤および緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸およびチオ乳酸などの安定化剤；食塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリンなどの等張化剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウレタン、エタノールアミン、グリセリンなどの溶解補助剤；グルコン酸カルシウム、クロロブタノール、ブドウ糖、ベンジルアルコールなどの無痛化剤；ならびに、局所麻酔剤などの液体製剤化用の医薬用添加物を用い、常法に従い調製すればよい。

点眼剤は、たとえば、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジウム、フェネチルアルコール、パラオキシ安息香酸メチルおよび塩化ベンゼトニウムなどの保存剤；ホウ砂、ホウ酸およびリン酸二水素カリウムなどの緩衝剤；メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびコンドロイチン硫酸などの増粘剤；ポリソルベート80およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60などの溶解補助剤；エデト酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムなどの安定化剤；ならびに、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよびグリセリンなどの等張化剤を適宜配合し、常法に従い調製すればよい。

化合物Ａを有効成分とする抗リウマチ剤（錠剤）として、商品名「コルベット錠25mg」（大正富山医薬品株式会社）が市販されており、本発明に上記市販製剤をそのまま用いることができる。

本発明の投与方法およびそれに用いる治療剤は、薬物治療期間中に休薬期間を1または2回以上設けることに特徴がある。ここで、投薬期間に続き休薬期間を設けるという治療サイクルを繰り返すと、その最後は必ず休薬期間となるが、最後の休薬期間を設けることは必須ではない。すなわち、たとえば、上記治療サイクルを2回繰り返す場合、「投薬期間、休薬期間、投薬期間、休薬期間」となるが、最後の休薬期間を設けない「投薬期間、休薬期間、投薬期間」となる場合も本発明に包含される。

本発明において、投薬期間とは、化合物Ａまたはその塩を投与する期間のことであり、投薬期間が2日以上の場合は化合物Ａまたはその塩を連日投与する期間のことである。休薬期間とは、化合物Ａまたはその塩を投与しない期間のことである。投薬期間または休薬期間に化合物Ａまたはその塩以外の薬剤が投与される場合も本発明に包含される。

投薬期間は、特に制限はなく、患者の状態を観察しながら好ましい期間を選択することができる。休薬期間は、特に制限はなく、患者の状態を観察しながら好ましい期間を選択することができる。また、1回目の投薬期間と2回目以降の投薬期間および1回目の休薬期間と2回目の休薬期間は、それぞれ同じであってもよく、異なっていてもよい。3回目以降の投薬期間および休薬期間についても同様である。

投薬期間の日数の下限は、1日以上であればよく、3日以上が好ましく、1週間以上がより好ましく、2週間以上がさらに好ましい。投薬期間の日数の上限は、24週間以下、20週間以下、16週間以下、12週間以下、4週間以下とすることができる。
休薬期間の日数の下限は、1日以上であればよく、3日以上が好ましく、1週間以上がより好ましく、2週間以上がさらに好ましい。休薬期間の上限は、6週間以下、4週間以下、3週間以下とすることができる。 投薬期間および休薬期間の組合せとしては、たとえば、2週間の投薬期間後に1週間の休薬期間の組み合わせ、2週間の投薬期間後に2週間の休薬期間の組み合わせ、2週間の投薬期間後に3週間の休薬期間の組み合わせ、3週間の投薬期間後に3日の休薬期間の組み合わせ、6週間の投薬期間後に9日の休薬期間の組み合わせ、4週間の投薬期間後に4週間の休薬期間の組み合わせまたは20週間の投薬期間後に4週間の休薬期間の組み合わせが挙げられ、12週間の初回投薬期間後に1週間の休薬期間を設け、次いで4週間の投薬期間後に1週間の休薬期間を繰り返す組合せを挙げることができる。

化合物Ａまたはその塩の投与量は、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常、成人に対して1日0.1〜500mg、好ましくは、1日10〜200mg、さらに好ましくは、1日25〜50mgである。

投薬期間中の1日あたりの投与回数に制限はなく、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、1回から数回、好ましくは、1回から2回である。

治療剤を投与するにあたっては、その投与経路は特に限定されず、経口的または非経
口的に投与することができるが、経口投与が好ましい。

次に、本発明について試験例および参考例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

試験例１（慢性絞扼神経損傷モデルラットにおける化合物Ａの効果）
ベネット（Bennett）らの方法（ペイン（Pain）、1988年、第33巻、第87-107頁）を参考に行った。
被験物質として化合物Ａを、比較対照薬としてプレガバリン（神経障害性疼痛治療薬）およびセレコキシブ（ＮＳＡＩＤｓ）を使用した。化合物Ａの投与量は、30mg/kgとした（化合物Ａ群）。プレガバリンの投与量は、30mg/kgとした（プレガバリン群）。セレコキシブの投与量は、30mg/kgとした（セレコキシブ群）。対照群には、投与液の溶媒である0.5％メチルセルロース水溶液を投与した。
イソフルラン（エスカイン吸入麻酔液、ファイザー製）の吸入麻酔下に、Sprague-Dawley系雄性ラット（7週齢）の左坐骨神経に神経絞扼術を施した。すなわち、左大腿部を切開し、坐骨神経を周りの組織から剥離した後、４−０縫合絹糸（Eticon製、サージカルシルク）で4箇所、約1mm間隔でくびれができる程度にゆるく結紮した。筋層および皮膚をそれぞれ縫合して術部を消毒した。投与液溶媒、被験物質または比較対照薬を、術後15日目から術後29日目まで1日1回、15日間連日経口投与した。術後30日目以降は投与しなかった。
投与開始日の前日（術後14日目）、最終投与日（術後29日目）、休薬1日目（最終投与日の翌日、術後30日目）及び休薬7日目（術後36日目）に、左後肢足底の疼痛感覚（機械刺激性アロディニア）をvon Frey試験で評価した。すなわち、さまざまな屈曲力を持つvon Freyフィラメント（Semmes-Weinstein Von Frey Anesthesiometer（Danmic Global, LLC製））を、屈曲力の弱いものから順に左後肢の足底部表面に垂直に押し当て、ラットが回避応答を示したフィラメントの屈曲力を疼痛閾値とした。

疼痛感覚評価は、疼痛閾値の平均値で表した。結果を表１に示す。

化合物Ａ群の疼痛閾値は、15日間の連日経口投与（術後29日目）で7.7gに上昇し、化合物Ａは対照群に比べて、機械刺激性アロディニア症状を抑制した。
一方、セレコキシブ群の疼痛閾値は、15日間の連日経口投与（術後29日目）においても対照群と同等であり、機械刺激性アロディニア症状を抑制しなかった。

化合物Ａ群の疼痛閾値は、15日間の連日経口投与（術後29日目）で7.7g、その翌日である休薬1日目（術後30日目）で7.4gであった。化合物Ａの投与は、両日とも機械刺激性アロディニア症状を抑制した。
一方、プレガバリン群の疼痛閾値は、15日間の連日経口投与（術後29日目）で8.8gに上昇し、対照群に比べて機械刺激性アロディニア症状を抑制したが、休薬１日目（術後30日目）の疼痛閾値は2.5gに低下し、機械刺激性アロディニア症状の抑制効果は維持しなかった。

化合物Ａ群の疼痛閾値は、休薬7日目（術後36日目）で6.7gであり、対照群に比べて機械刺激性アロディニア症状を抑制した。
一方、プレガバリン群及びセレコキシブ群の休薬7日目（術後36日目）の疼痛閾値は、それぞれ2.1g、2.3gであり、対照群と比べて機械刺激性アロディニア症状の抑制を示さなかった。
上記の結果より、化合物Ａは、連日経口投与に続く休薬7日後でも機械刺激性アロディニア症状を抑制することが示された。この作用は、非ステロイド性消炎鎮痛剤および既存の神経障害性疼痛治療薬とは明らかに異なるものである。

試験例２（慢性絞扼神経損傷モデルラットにおける化合物Ａの効果）
試験例１と同様に、Sprague-Dawley系雄性ラット（7週齢）の左坐骨神経に神経絞扼術を施した。
被験物質として化合物Ａを使用した。化合物Ａの投与量は、30mg/kgとした（化合物Ａ群）。対照群には、投与液の溶媒である0.5％メチルセルロース水溶液を投与した。投与液溶媒または被験物質を、術後15日目から術後29日目まで1日1回、15日間連日経口投与した。術後30日目以降は投与しなかった。
投与開始日の前日（術後14日目）、最終投与日（術後29日目）、休薬7日目（術後36日目）、休薬14日目（術後43日目）及び休薬20日目（術後49日目）に、左後肢足底の疼痛感覚（機械刺激性アロディニア）をvon Frey試験で試験例１と同様に評価した。

疼痛感覚評価は、疼痛閾値の平均値で表した。結果を表２に示す。

化合物Ａ群の疼痛閾値は、15日間の連日経口投与（術後29日目）で7.3gに上昇した。その後の休薬期間においても、休薬7日目、14日目、20日目でそれぞれ6.9g、7.7g、6.6gの高値を示した。
以上の結果より、化合物Ａの機械刺激性アロディニア症状抑制作用は連日経口投与に続く休薬20日後でも維持されることが示された。

試験例３（慢性絞扼神経損傷モデルラットにおける化合物Ａの効果）
試験例１と同様に、Sprague-Dawley系雄性ラット（7週齢）の左坐骨神経に神経絞扼術を施した。
被験物質として化合物Ａを使用した。化合物Ａの投与量は、30mg/kgとした（化合物Ａ群）。対照群には、投与液の溶媒である0.5％メチルセルロース水溶液を投与した。
試験例３では、投薬期間と休薬期間を交互に繰り返す投与スケジュールとした。すなわち、投与液溶媒または被験物質を、術後14日目から術後20日目まで1日1回7日間連日経口投与した（1回目投薬期間）。術後21日目から術後27日目までは投与しなかった（1回目休薬期間）。さらに、術後28日目から術後34日目まで1日1回7日間連日経口投与し（2回目投薬期間）、術後35日目から術後40日目までは投与しなかった（2回目休薬期間）。 投与開始日の前日（術後13日目）、1回目投与期間の最終投与日（術後20日目）、1回目休薬期間の休薬7日目（術後27日目）、2回目投与期間の最終投与日（術後34日目）および2回目休薬期間の休薬6日目（術後40日目）に、左後肢足底の疼痛感覚（機械刺激性アロディニア）をvon Frey試験で試験例１と同様に評価した。

疼痛感覚評価は、疼痛閾値の平均値で表した。結果を表３に示す。

化合物Ａ群の疼痛閾値は、7日間の連日経口投与（術後20日目）で10.9gに上昇した。その後の１回目休薬期間、2回目投薬期間および2回目休薬期間においてもそれぞれ11.3g、9.5g、6.3gと対照群と比べて高値を示した。
以上の結果より、化合物Ａの機械刺激性アロディニア症状抑制作用は、投薬と休薬とを交互に繰り返しても維持されることが示された。

参考例１
関節リウマチ患者に「コルベット錠25mg」を1日1回朝食後に24日間経口投与した。その後、3日間の休薬期間を置いた。患者は、投薬期間中に嘔気を訴えたが、休薬によって嘔気が消失した。

参考例２
関節リウマチ患者に「コルベット錠25mg」を1日1回朝食後に4週間経口投与した後、1回25mgを1日2回（朝食後、夕食後）2週間経口投与した。その後、9日間の休薬期間を置いた。患者は、投薬期間中に複数回にわたり下痢を発現したが、休薬によって下痢が消失した。

参考例３
関節リウマチ患者に「コルベット錠25mg」を1日1回朝食後に4週間経口投与した後、1回25mgを1日2回（朝食後、夕食後）1日間経口投与した。その後、26日間の休薬期間を置いた。患者は、投薬期間中に全身疲労感を訴えたが、休薬によって疲労感が消失した。

参考例４
関節リウマチ患者に「コルベット錠25mg」を1日1回朝食後に4週間経口投与した後、1回25mgを1日2回（朝食後、夕食後）16週間経口投与した。その後、28日間の休薬期間を置いた。患者は、投薬期間中に口内炎を発現したが、休薬によって口内炎が消失した。

Claims (4)

1. Ｎ−［７−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］ホルムアミドまたはその塩を含有する医薬組成物であって、治療期間中、１週間以上の投薬期間に投与され、続いて１週間以上の休薬期間に投与されないように用いられることを特徴とする、疼痛の機械刺激性アロディニア症状治療のための医薬組成物。
2. 前記投薬期間に連日投与され、続いて前記休薬期間に投与されないという治療サイクルを繰り返して用いることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記投薬期間におけるＮ−［７−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］ホルムアミドまたはその塩としての投与量が10〜200mg/日である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. 前記投与が、経口投与である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。