TW201731502A - 含有ｎ－［７－［（甲基磺醯基）胺基］－４－側氧－６－苯氧基－４ｈ－１－苯并哌喃－３－基］甲醯胺或其鹽之醫藥組成物 - Google Patents

Abstract

本發明期望提供一種可發揮疼痛之治療效果，同時可減輕副作用，提高患者之生活品質(QOL)的治療方法。藉由在一定期間投與N-[7-[(甲基磺醯基)胺基]-4-側氧-6-苯氧基-4H-1-苯并哌喃-3-基]甲醯胺後，設置停藥期間，而停藥期間中亦得到疼痛之治療效果，同時可進一步減輕或避免副作用，作為疼痛之治療方法為有用的。

Description

含有N-[7-[(甲基磺醯基)胺基]-4-側氧-6-苯氧基-4H-1-苯并哌喃-3-基]甲醯胺或其鹽之醫藥組成物

本發明係關於使疼痛治療效果持續，同時減輕副作用之投與方法及其所用的醫藥組成物。

疼痛根據其原因，可分類為傷害感受性疼痛(nociceptive pain)、神經性病變疼痛(neuropathic pain)、非器質性(心因性)疼痛。傷害感受性疼痛係由於因炎症或組織損傷所產生之致痛物質刺激末梢之痛覺受器所產生的疼痛。神經性病變疼痛係儘管痛覺受器未受到傷害性刺激(noxious stimulation)，但末梢神經或疼痛之傳導路徑神經元之興奮所觸發而產生的疼痛。非器質性(心因性)疼痛係雖然身體無異常但來自心理上的原因之疼痛，或器質性病變經心因性修飾的疼痛。

神經性病變疼痛，係由於因癌或物理性傷害所造成之末梢及/或中樞神經損傷以及功能性損傷而導致的慢性疼痛疾病之一種。此等疼痛失去原本疼痛之 意義，即所謂的組織損傷的之警告的目的，而成為單純的痛苦。患者之生活品質(QOL)係因此等疼痛而顯著地降低。

神經性病變疼痛之症狀，除了持續的自發性疼痛之外，會對觸覺刺激感受到呈劇烈疼痛的痛覺超敏(allodynia)亦為主要症狀。此等疼痛對於伊布洛芬(ibuprofen)等非類固醇性消炎藥(NSAIDs)顯示強抵抗性，對於為麻醉性鎮痛藥之啡亦顯示抵抗性(非專利文獻1)。

神經性病變疼痛之病態生理及病因仍未完全解明，但藉由近年之基礎研究成果，而確定以下的情況：

(1)神經性病變疼痛係藉由末梢及/或中樞神經之損傷而誘發。

(2)多種細胞介素或趨化介素類從受到損傷之神經細胞釋出。

(3)藉由所釋出之細胞介素等，而引起小神經膠質細胞(microglia)的顯著活化，已知該小神經膠質細胞作為中樞神經系統之免疫活性細胞。

神經性病變疼痛之治療，係以疼痛之緩和、患者之功能性能力的增進及活動性之提升為目的。因此，係進行抗癲癇藥、抗憂鬱藥、非類固醇性消炎鎮痛藥(NSAIDs)、類固醇藥、類鴉片鎮痛藥及麻醉性鎮痛藥等之投與、神經阻斷以及針炙等。

N-[7-[(甲基磺醯基)胺基]-4-側氧-6-苯氧基-4H-1-苯并哌喃-3-基]甲醯胺(以下，亦稱為化合物A)， 為抗風濕劑「KOLBET錠25mg」之有效成分，藉由連日投與，可發揮其治療效果(非專利文獻5)。

已知化合物A顯示抗關節炎作用(專利文獻1)、抑制介白素-1β及介白素-6等炎症性細胞介素產生的作用及免疫調節作用(非專利文獻2、3、4)，在風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)及其他關節炎以及自體免疫疾病之治療上有用(專利文獻2)。又，亦已知具有巨噬細胞移行抑制因子(macrophage migration inhibition factor)的抑制作用，在神經性病變疼痛之治療上有用(專利文獻3)。然而，已知具有肝細胞毒性等副作用(非專利文獻6)。

先前技術文獻 專利文獻

專利文獻1 日本特開平02-049778號公報

專利文獻2 國際公開第WO94/23714號小冊

專利文獻3 國際公開第WO2015/008827號小冊

非專利文獻

非專利文獻1 The Lancet，1999年，第353卷，第1959-1964頁

非專利文獻2 Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.)，2000年，第48卷，第131-139頁

非專利文獻3 Journal of Pharmacobio-Dynamics (J. Pharmacobiodyn.)，1992年，第15卷，第649-655頁

非專利文獻4 International Journal of Immunotherapy (Int. J. Immunotherapy)，1993年，第9卷，第69-78頁

非專利文獻5 KOLBET錠25mg使用說明書(富山化學工業股份有限公司製)

非專利文獻6 Modern Rheumatology (Mod. Rheumatol.)，2007年，第17卷，第1-9頁

期望一種發揮疼痛之治療效果，同時可減輕副作用，提高患者之生活品質(QOL)的治療方法。

在此種狀況下，本發明人等進行專心研究之結果，令人驚訝地發現藉由在一定期間連日投與化合物A或其鹽後，設置停藥期間，而在停藥期間中維持化合物A或其鹽之疼痛治療效果，進一步減輕其副作用，於是完成本發明。

本發明係提供以下者。

[1]一種醫藥組成物，其係含有N-[7-[(甲基磺醯基)胺基]-4-側氧-6-苯氧基-4H-1-苯并哌喃-3-基]甲醯胺或其鹽之醫藥組成物，其特徵為在治療期間中，以於投藥期間投與，繼而於停藥期間不投與的方式使用。

[2]如[1]記載之醫藥組成物，其特徵為重覆「於投藥期間連日投與，繼而於停藥期間不投與」的治療週期而使用。

[3]如[1]或[2]記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於疼痛治療之醫藥組成物。

[4]如[1]或[2]記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於神經性病變疼痛治療之醫藥組成物。

[5]如[1]或[2]記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於下列疼痛的醫藥組成物：伴隨纖維肌痛症(fibromyalgia)之疼痛、帶狀疱疹後疼痛、伴隨糖尿病性神經病變之疼痛、脊髓損傷後疼痛、腦中風後疼痛、慢性疼痛、複雜性局部疼痛症候群(complex regional pain syndrome)、NSAIDs效果不充分之腰痛、坐骨神經痛、骨盆痛、伴隨子宮內膜異位症之疼痛、三叉神經痛、NSAIDs效果不充分之伴隨風濕性關節炎的疼痛、NSAIDs效果不充分之骨關節炎(osteoarthritis)疼痛、傳入神經阻斷疼痛症候群(deafferentation pain syndrome)、伴隨肌炎之疼痛、伴隨肌膜炎之疼痛或伴隨血清反應陰性關節炎(seronegative arthritis)之疼痛。

[6]如[1]或[2]記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於治療疼痛之機械性痛覺超敏(mechanical allodynia)症狀的醫藥組成物。

[7]如[1]至[6]中任一項記載之醫藥組成物，其中投藥期間為3日以上。

[8]如[1]至[7]中任一項記載之醫藥組成物，其中停藥期間為3日以上。

[9]如[1]至[8]中任一項記載之醫藥組成物，其中投藥期間中，就N-[7-[(甲基磺醯基)胺基]-4-側氧-6-苯氧基 -4H-1-苯并哌喃-3-基]甲醯胺或其鹽而言，投與量為10~200mg/日。

[10]如[1]至[9]中任一項記載之醫藥組成物，其中該投與係經口投與。

[11]一種方法，其係對於對象投與N-[7-[(甲基磺醯基)胺基]-4-側氧-6-苯氧基-4H-1-苯并哌喃-3-基]甲醯胺或其鹽之方法，其特徵為在治療期間中，於投藥期間投與，繼而於停藥期間不投與。

[12]如[10]記載之方法，其特徵為重覆「於投藥期間投與，繼而於停藥期間不投與」之治療週期。

[13]如[10]或[11]記載之方法，其中對象為疼痛患者。

[14]如[1]或[2]記載之醫藥組成物，其係使用於疼痛之治療。

藉由將化合物A或其鹽以新用法進行投與，停藥期間中亦得到疼痛之治療效果，同時可進一步減輕或避免副作用。又，投藥相關之成本可降低。

用於實施發明之態樣

以下，詳述本發明。

在本說明書中各術語若無特別限定，則具有以下之意義。

本發明所使用之化合物A或其鹽，係藉由組合本身周知之方法而製造，例如，可藉由專利文獻1記載之方法製造。

就化合物A之鹽而言，可列舉如與鈉及鉀等鹼金屬之鹽；與鈣及鎂等鹼土金屬之鹽；銨鹽；以及與三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基啉、二乙基胺、二環己基胺、普魯卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、1-艾菲納敏(1-efenamine)及N,N'-二苄基伸乙二胺等含氮有機鹼之鹽等。

上述之鹽中，就較佳之鹽而言，可列舉藥理學上可容許之鹽。

就藉由本發明發揮治療效果之疾病而言，可列舉疼痛。

就疼痛而言，可列舉傷害感受性疼痛、神經性病變疼痛及非器質性(心因性)疼痛，其中以神經性病變疼痛為較佳。

就傷害感受性疼痛而言，可列舉藉由割傷、挫傷、骨折、擠壓傷、燙傷等體組織之損傷所引起的疼痛，術後痛、伴隨癌之痛、偏頭痛、緊張性頭痛(tension headache)、叢集性頭痛(cluster headache)、症狀性頭痛(symptomatic headache)、伴隨蛛網膜下出血之疼痛、牙痛、伴隨顳骨下顎關節症(temporomandibular disorder) 之疼痛、三叉神經痛、頸肩臂痛(落枕)、伴隨椎間盤突出之疼痛、伴隨頸椎病(cervical spondylosis)之疼痛、伴隨頸肩臂症候群之疼痛、肩關節周圍炎(五十肩)、伴隨頸椎椎管狹窄症(cervical spinal canal stenosis)之疼痛、伴隨胸廓出口症候群(thoracic outlet syndrome)之疼痛、伴隨臂神經叢撕裂傷(brachial plexus avulsion injury)之疼痛、伴隨肩手症候群之疼痛、伴隨外傷性頸部症候群之疼痛、伴隨缺血性心臟病之疼痛、伴隨剝離性主動脈瘤之疼痛、伴隨氣胸之疼痛、伴隨胃食道逆流症之疼痛、伴隨膽石症之疼痛、伴隨急性胰臟炎之疼痛、伴隨尿石症之疼痛、伴隨功能性消化不良之疼痛、伴隨過敏性腸症候群之疼痛、伴隨克隆氏病之疼痛、伴隨潰瘍性大腸炎之疼痛、伴隨變形性腰椎關節病之疼痛、伴隨腰椎椎管狹窄症(lumbar spinal stenosis)之疼痛、伴隨腰椎崩解症(spondylolysis)之疼痛、伴隨腰椎滑脫症(spondylolisthesis)之疼痛、伴隨椎間關節症之疼痛、伴隨骨質疏鬆症之疼痛、伴隨骨關節炎之疼痛、伴隨風濕性關節炎之疼痛、伴隨痛風之疼痛、伴隨馬尾症候群之疼痛、伴隨僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)之疼痛、伴隨痛性痙癴(painful spasm)之疼痛、延遲性肌肉酸痛、伴隨肌筋膜疼痛症候群(myofascial pain syndrome)之疼痛、伴隨纖維肌痛症之疼痛、伴隨腔室(compartment syndrome)症候群之疼痛、伴隨肌少症(sarcopenia)之疼痛、伴隨肌肉病變之疼痛、伴隨閉塞性動脈硬化症之疼痛、伴隨伯格氏病(Buerger disease)之疼痛、肢端紅痛症及伴隨雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)之疼痛等。

就神經性病變疼痛而言，可列舉伴隨纖維肌痛症之疼痛、帶狀疱疹後疼痛、伴隨糖尿病性神經病變之疼痛、脊髓損傷後疼痛、腦中風後疼痛、慢性疼痛、複雜性局部疼痛症候群、NSAIDs效果不充分之腰痛、坐骨神經痛、骨盆痛、伴隨子宮內膜異位症之疼痛、三叉神經痛、NSAIDs效果不充分之伴隨風濕性關節炎之疼痛、NSAIDs效果不充分之骨關節炎痛、傳入神經阻斷疼痛症候群、伴隨肌炎之疼痛、伴隨肌膜炎之疼痛及伴隨血清反應陰性關節炎之疼痛等。就傳入神經阻斷疼痛症候群而言，可列舉視丘性疼痛(thalamic pain)、伴隨多發性硬化症之疼痛、撕裂傷後疼痛、幻肢痛及手術後疼痛症候群等。就伴隨血清反應陰性關節炎之疼痛而言，可列舉軸關節病變疼痛、僵直性脊椎炎疼痛、薦髂關節病變疼痛及血清反應陰性脊椎炎疼痛等。

較佳可列舉伴隨纖維肌痛症之疼痛、帶狀疱疹後疼痛、伴隨糖尿病性神經病變之疼痛、NSAIDs效果不充分之腰痛、NSAIDs效果不充分之伴隨風濕性關節炎的疼痛、NSAIDs效果不充分之骨關節炎痛、伴隨肌炎之疼痛、伴隨肌膜炎之疼痛及伴隨血清反應陰性關節炎之疼痛，更佳可列舉帶狀疱疹後疼痛、糖尿病性神經病變、NSAIDs效果不充分之腰痛、NSAIDs效果不充分之伴隨風濕性關節炎的疼痛、NSAIDs效果不充分之骨關節炎痛、伴隨肌炎之疼痛、伴隨肌膜炎之疼痛及伴隨血清反應陰性關節炎之疼痛。

就非器質性(心因性)疼痛而言，可列舉身體型疾患(somatoform disorder)、疼痛疾患、身體化疾患、人為疾患、伴隨憂鬱之慢性疼痛、思覺失調症之疼痛、疑病症、慢性疼痛症候群及伴隨不明的不適(unidentified complaint)之疼痛等。

疼痛亦伴隨痛覺過敏及痛覺超敏等。

因誘發痛覺之刺激(痛覺受器之刺激)所導致之疼痛成為比通常更強的疼痛之狀態，稱為「痛覺過敏」。

因在通常時不會誘發疼痛之刺激所導致的疼痛，稱為「痛覺超敏」，存在有機械性痛覺超敏及熱刺激性痛覺超敏。機械性痛覺超敏係因輕微的接觸或壓力所導致之疼痛，熱刺激性(高溫或低溫)痛覺超敏係在發病區域，因在通常時為溫和之皮膚溫度所導致之疼痛。

就藉由本發明所減輕之副作用而言，可列舉肝功能障礙(包含AST(GOT)上升、ALT(GPT)上升及AL-P上升等)、下痢、噁心、嘔吐、澱粉酶上升、便秘、口內炎(包含口內乾燥及舌痛)、消化不良、吞嚥困難、食慾不振、胃食道逆流性疾病、胃炎、胃腸障礙、體重減少、白血球減少、嗜中性球減少、淋巴球減少、血小板減少、貧血、疲勞、發燒等。

為本發明之有效成分的化合物A，可摻合賦形劑、黏合劑、崩散劑、崩散抑制劑、結塊‧附著防止劑、潤滑劑、吸收‧吸附載劑、溶劑、增量劑、等張化劑、溶解輔助劑、乳化劑、懸浮化劑、增黏劑、被覆劑、吸收促進劑、凝膠化‧凝固促進劑、光安定化劑、 保存劑、乾燥劑、乳化‧懸浮‧分散安定化劑、著色防止劑、脫氧‧氧化防止劑、矯味‧矯臭劑、著色劑、起泡劑、消泡劑、無痛化劑、抗靜電劑、緩衝‧pH調節劑等各種醫藥品添加物，而提供作為口服劑(錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、細粒劑、丸劑、懸浮劑、乳劑、液劑、糖漿劑等)、注射劑、點眼劑等醫藥品製劑。

上述各種醫藥品製劑係藉由通常之方法進行製劑化。

錠劑、散劑、顆粒劑等經口用固體製劑，只要使用例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、無水磷酸氫鈣、部分α化澱粉、玉米澱粉及褐藻酸等賦形劑；單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯基吡咯啶酮、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、乙基纖維素、褐藻酸鈉、阿拉伯膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、水及乙醇等黏合劑；乾燥澱粉、褐藻酸、瓊脂粉末、澱粉、交聯聚乙烯基吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及澱粉乙醇酸鈉(sodium starch glycolate)等崩散劑；硬脂醇、硬脂酸、可可脂及氫化油等崩散抑制劑；矽酸鋁、磷酸氫鈣、氧化鎂、滑石、無水矽酸等結塊防止‧附著防止劑；巴西棕櫚蠟、輕質無水矽酸、矽酸鋁、矽酸鎂、硬化油、硬化植物油衍生物、芝麻油、白蜜蠟、氧化鈦、乾燥氫氧化鋁凝膠、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、磷酸氫鈣、月桂基硫酸鈉及聚乙二醇等潤滑劑；四級銨鹽、月桂基硫酸鈉、尿素 及酵素等吸收促進劑；澱粉、乳糖、高嶺土、皂土、無水矽酸、含水二氧化矽、偏矽酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)及膠狀矽酸等吸收‧吸附載劑等固體製劑化用醫藥用添加物，依照常法調製即可。

再者，錠劑因應需要可作成施加通常之包衣的錠劑，例如糖衣錠、明膠包衣錠、胃溶性包衣錠、腸溶性包衣錠及水溶性膜衣錠。

膠囊劑係與上述所例示之各種固體製劑化用醫藥用添加物混合，充填於硬質明膠膠囊或軟質膠囊等而調製。

又，亦可使用溶劑、增量劑、等張化劑、溶解輔助劑、乳化劑、懸浮化劑、增黏劑等上述各種液體製劑化用添加物，依照常法調製，而作成水性或油性之懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。

注射劑只要使用例如水、乙醇、聚乙二醇(macrogol)、丙二醇、檸檬酸、乙酸、磷酸、乳酸、乳酸鈉、硫酸及氫氧化鈉等稀釋劑；檸檬酸鈉、乙酸鈉及磷酸鈉等pH調整劑及緩衝劑；焦亞硫酸鈉、伸乙二胺四乙酸、硫乙醇酸(thioglycolic acid)及硫代乳酸等安定化劑；食鹽、葡萄糖、甘露醇或甘油等的等張化劑；羧甲基纖維素鈉、丙二醇、苯甲酸鈉、苯甲酸苄酯、胺基甲酸酯、乙醇胺、甘油等溶解輔助劑；葡萄糖酸鈣、氯丁醇、葡萄糖、苄醇等無痛化劑；以及局部麻醉劑等液體製劑化用的醫藥用添加物，依照常法調製即可。

點眼劑只要適宜摻合例如氯丁醇、去氫乙酸鈉、氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、氯化鯨蠟吡 啶(cetylpyridinium chloride)、苯乙醇、對氧苯甲酸甲酯及氯化本索寧(benzethonium chloride)等保存劑；硼砂、硼酸及磷酸二氫鉀等緩衝劑；甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉及硫酸軟骨素等增黏劑；聚山梨醇酯(Polysorbate)80及聚氧乙烯硬化蓖麻油60(polyoxyethylene hardened castor oil 60)等溶解輔助劑；依地酸鈉及亞硫酸氫鈉等安定化劑；以及氯化鈉、氯化鉀及甘油等的等張化劑，依照常法調製即可。

就以化合物A作為有效成分之抗風濕劑(錠劑)而言，市售有商品名「KOLBET錠25mg」(大正富山醫藥品股份有限公司)，本發明中可原樣使用上述市售製劑。

本發明之投與方法及其所用之治療劑，其特徵為在藥物治療期間中設置1或2次以上停藥期間。其中，若重覆「投藥期間繼而設置停藥期間」之治療週期，則其最後必為停藥期間，但不必設置最後之停藥期間。亦即，例如在重覆2次上述治療週期之情況，係成為「投藥期間、停藥期間、投藥期間、停藥期間」，但本發明亦包含不設置最後之停藥期間之「投藥期間、停藥期間、投藥期間」的情況。

在本發明中，投藥期間係投與化合物A或其鹽之期間，在投藥期間為2日以上之情況，係連日投與化合物A或其鹽之期間。停藥期間係不投與化合物A或其鹽之期間。本發明亦包含於投藥期間或停藥期間投與化合物A或其鹽以外之藥劑的情況。

投藥期間無特別限制，可一邊觀察患者之狀態一邊選擇較佳之期間。停藥期間無特別限制，可一邊觀察患者之狀態一邊選擇較佳之期間。又，第1次投藥期間與第2次以後之投藥期間及第1次停藥期間與第2次停藥期間，分別可相同，亦可相異。關於第3次以後之投藥期間及停藥期間，亦相同。

投藥期間之日數的下限，若為1日以上即可，以3日以上為較佳，以1週以上為更佳，以2週以上為進一步更佳。投藥期間之日數的上限，可設為24週以下、20週以下、16週以下、12週以下、4週以下。

停藥期間之日數的下限，若為1日以上即可，以3日以上為較佳，以1週以上為更佳，以2週以上為進一步更佳。停藥期間之上限，可設為6週以下、4週以下、3週以下。就投藥期間與停藥期間之組合而言，可列舉例如在2週之投藥期間後1週之停藥期間的組合、在2週之投藥期間後2週之停藥期間的組合、在2週之投藥期間後3週之停藥期間的組合、在3週之投藥期間後3日之停藥期間的組合、在6週之投藥期間後9日之停藥期間的組合、在4週之投藥期間後4週之停藥期間的組合或在20週之投藥期間後4週之停藥期間的組合，且可列舉在12週之初回投藥期間後設置1週之停藥期間，繼而重覆在4週之投藥期間後1週之停藥期間的組合。

化合物A或其鹽之投與量，係因應患者之年齡、性別、疾病之態樣、其他條件等而適宜選擇，但通常對成人而言為1日0.1~500mg，較佳為1日10~200mg，更佳為1日25~50mg。

投藥期間中每1日之投與次數無限制，係因應患者之年齡、性別、疾病之態樣、其他條件等而適宜選擇，但可為1次至數次，較佳為1次至2次。

當投與治療劑時，其投與途徑無特別限定，可經口或非經口地投與，但以經口投與為較佳。

[實施例]

繼而，關於本發明，列舉試驗例及參考例加以說明，但本發明不受此等之限定。

試驗例1(在慢性神經壓迫損傷(chronic constriction injury)模式大鼠中化合物A之效果)

參考班尼特氏(Bennett)等之方法(Pain，1988年，第33卷，第87-107頁)進行。

使用化合物A作為受驗物質，使用普瑞巴林(pregabalin)(神經性病變疼痛治療藥)及塞來昔布(celecoxib)(NSAIDs)作為比較對照藥。化合物A之投與量設為30mg/kg(化合物A群)。普瑞巴林之投與量設為30mg/kg(普瑞巴林群)。塞來昔布之投與量設為30mg/kg(塞來昔布群)。對於對照群，投與為投與液之溶劑的0.5%甲基纖維素水溶液。

在異氟醚(isoflurane)(Escain吸入麻醉液，輝瑞製)之吸入麻醉下，對Sprague-Dawley系雄性大鼠(7週齡)之左坐骨神經施行神經壓迫手術。亦即，切開左大腿部分，將坐骨神經從周邊之組織剝離後，以4-0縫合絲線(Eticon製，手術用絲線)，於4處，以約1mm間隔，以 可收縮之程度寬鬆地結紮。分別縫合肌肉層及皮膚，並將手術部分消毒。將投與液溶劑、受驗物質或比較對照藥，從術後第15日至術後第29日為止，1日1次，連續15日經口投與。術後第30日以後，則未投與。

在投與開始日之前日(術後第14日)、最終投與日(術後第29日)、停藥第1日(最終投與日之次日，術後第30日)及停藥第7日(術後第36日)，以von Frey試驗評價左後肢足底之疼痛感覺(機械性痛覺超敏)。亦即，將具有各種彎曲力之von Frey細線(von Frey filament)(Semmes-Weinstein Von Frey Anesthesiometer(Danmic Global,LLC製))從彎曲力弱者開始依序對左後肢之足底部分表面垂直地推壓，將大鼠顯示回避反應之細線的彎曲力作為疼痛閾值。

疼痛感覺評價係以疼痛閾值之平均值表示。將結果示於表1。

化合物A群之疼痛閾值，藉由15日之連日經口投與(術後第29日)而上升至7.7g，化合物A與對照群相比，係抑制機械性痛覺超敏症狀。

另一方面，塞來昔布群之疼痛閾值，即使於15日之連日經口投與(術後第29日)，亦與對照群同等，未抑制機械性痛覺超敏症狀。

化合物A群之疼痛閾值，藉由15日之連日經口投與(術後第29日)而為7.7g，於其次日之停藥第1日(術後第30日)為7.4g。化合物A之投與，於這兩日均抑制機械性痛覺超敏症狀。

另一方面，普瑞巴林群之疼痛閾值，藉由15日之連日經口投與(術後第29日)而上升至8.8g，與對照群相比係抑制機械性痛覺超敏症狀，但停藥第1日(術後第30日)之疼痛閾值降低至2.5g，無法維持機械性痛覺超敏症狀之抑制效果。

化合物A群之疼痛閾值，於停藥第7日(術後第36日)為6.7g，與對照群相比，係抑制機械性痛覺超敏症狀。

另一方面，普瑞巴林群及塞來昔布群之停藥第7日(術後第36日)之疼痛閾值，分別為2.1g、2.3g，與對照群相比，未顯示機械性痛覺超敏症狀之抑制。

從上述之結果，顯示化合物A即使在連日經口投與繼而停藥7日後，亦抑制機械性痛覺超敏症狀。此作用與非類固醇性消炎鎮痛劑及現有之神經性病變疼痛治療藥明顯不同。

試驗例2(在慢性神經壓迫損傷模式大鼠中化合物A之效果)

與試驗例1同樣地，對Sprague-Dawley系雄性大鼠(7週齡)之左坐骨神經施行神經壓迫手術。

使用化合物A作為受驗物質。化合物A之投與量設為30mg/kg(化合物A群)。對於對照群，投與為投與液之溶劑的0.5%甲基纖維素水溶液。將投與液溶劑或受驗物質，從術後第15日至術後第29日，以1日1次，進行15日之連日經口投與。術後第30日以後不投與。

在投與開始日之前日(術後第14日)、最終投與日(術後第29日)、停藥第7日(術後第36日)、停藥第14日(術後第43日)及停藥第20日(術後第49日)，與試驗例1同樣地以von Frey試驗評價左後肢足底之疼痛感覺(機械性痛覺超敏)。

疼痛感覺評價係以疼痛閾值之平均值表示。將結果示於表2。

化合物A群之疼痛閾值，藉由15日之連日經口投與(術後第29日)而上升至7.3g。在其後之停藥期間，於停藥第7日、第14日、第20日亦分別顯示6.9g、7.7g、6.6g之高值。

從以上之結果，顯示化合物A之機械性痛覺超敏症狀抑制作用即使在連日經口投與繼而停藥20日後亦能維持。

試驗例3(在慢性神經壓迫損傷模式大鼠中化合物A之效果)

與試驗例1同樣地，對Sprague-Dawley系雄性大鼠(7週齡)之左坐骨神經施行神經壓迫手術。

使用化合物A作為受驗物質。化合物A之投與量設為30mg/kg(化合物A群)。對於對照群，投與為投與液之溶劑的0.5%甲基纖維素水溶液。

試驗例3係設為將投藥期間與停藥期間交相重覆之投與排程(schedule)。亦即，將投與液溶劑或受驗物質，從術後第14日至術後第20日，以1日1次，進行7日之連日經口投與(第1次投藥期間)。從術後第21日至術後第27日不投與(第1次停藥期間)。再者，從術後第28日至術後第34日，以1日1次，進行7日之連日經口投與(第2次投藥期間)，從術後第35日至術後第40日不投與(第2次停藥期間)。在投與開始日之前日(術後第13日)、第1次投與期間之最終投與日(術後第20日)、第1次停藥期間之停藥第7日(術後第27日)、第2次投與期間之最終投與日(術後第34日)及第2次停藥期間之停藥第6日(術後第40日)，與試驗例1同樣地以von Frey試驗評價左後肢足底之疼痛感覺(機械性痛覺超敏)。

疼痛感覺評價係以疼痛閾值之平均值表示。將結果示於表3。

化合物A群之疼痛閾值，藉由7日之連日經口投與(術後第20日)而上升至10.9g。即使在其後之第1次停藥期間、第2次投藥期間及第2次停藥期間，與對照群相比，亦分別顯示11.3g、9.5g、6.3g之高值。

從以上之結果，顯示即使將投藥與停藥交相重覆，亦維持化合物A之機械性痛覺超敏症狀抑制作用。

參考例1

對風濕性關節炎患者，將「KOLBET錠25mg」，以1日1次，在早餐後，進行24日之經口投與。然後，設置3日之停藥期間。患者在投藥期間中抱怨反胃，但藉由停藥而反胃消失。

參考例2

對風濕性關節炎患者，將「KOLBET錠25mg」，以1日1次，在早餐後，進行4週經口投與後，以1次25mg，1日2次(早餐後、晚餐後)進行2週經口投與。然後，設置9日之停藥期間。患者在投藥期間中經歷複數次下痢，但藉由停藥而下痢消失。

參考例3

對風濕性關節炎患者，將「KOLBET錠25mg」，以1日1次，在早餐後，進行4週經口投與後，以1次25mg，1日2次(早餐後、晚餐後)進行1日經口投與。然後，設置26日之停藥期間。患者於投藥期間中抱怨全身疲勞，但藉由停藥而疲勞感消失。

參考例4

對風濕性關節炎患者，將「KOLBET錠25mg」，以1日1次，在早餐後，進行4週經口投與後，以1次25mg，1日2次(早餐後、晚餐後)進行16週經口投與。然後，設置28日之停藥期間。患者於投藥期間中出現口內炎，但藉由停藥而口內炎消失。

Claims (10)

1. 一種醫藥組成物，其係含有N-[7-[(甲基磺醯基)胺基]-4-側氧-6-苯氧基-4H-1-苯并哌喃-3-基]甲醯胺或其鹽之醫藥組成物，其特徵為在治療期間中，以於投藥期間投與，繼而於停藥期間不投與之方式使用。
2. 如請求項1之醫藥組成物，其係重覆下述的治療週期而使用：於投藥期間連日投與，繼而於停藥期間不投與。
3. 如請求項1或2之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於疼痛治療之醫藥組成物。
4. 如請求項1或2之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於神經性病變疼痛(neuropathic pain)治療之醫藥組成物。
5. 如請求項1或2之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於伴隨纖維肌痛症(fibromyalgia)之疼痛、帶狀疱疹後疼痛、伴隨糖尿病性神經病變之疼痛、脊髓損傷後疼痛、腦中風後疼痛、慢性疼痛、複雜性局部疼痛症候群(complex regional pain syndrome)、NSAIDs效果不充分之腰痛、坐骨神經痛、骨盆痛、伴隨子宮內膜異位症之疼痛、三叉神經痛、NSAIDs效果不充分之伴隨風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)的疼痛、NSAIDs效果不充分之骨關節炎(osteoarthritis)痛、傳入神經阻斷疼痛症候群(deafferentation pain syndrome)、伴隨肌炎之疼痛、伴隨肌膜炎之疼痛或伴隨血清反應陰性關節炎(seronegative arthritis)之疼痛的醫藥組成物。
6. 如請求項1或2之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於治療疼痛之機械性痛覺超敏(mechanical allodynia)症狀的醫藥組成物。
7. 如請求項1至6中任一項之醫藥組成物，其中該投藥期間為3日以上。
8. 如請求項1至7中任一項之醫藥組成物，其中該停藥期間為3日以上。
9. 如請求項1至8中任一項之醫藥組成物，其中投藥期間中就N-[7-[(甲基磺醯基)胺基]-4-側氧-6-苯氧基-4H-1-苯并哌喃-3-基]甲醯胺或其鹽而言，投與量為10~200mg/日。
10. 如請求項1至9中任一項之醫藥組成物，其中該投與為經口投與。