KR20230106644A - S1p1 수용체와 관련된 상태를 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
특정 유해 사건이 관찰되는 경우, 중단 기간에 의해 질환의 효과적인 치료를 가능하게 하는 아토피성 피부염을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 추가로, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하는 새로운 방법이 본원에 기재된다.
Description
스핑고신 1-포스페이트 아형 1 (S1P1 또는 SIP1) 수용체-연관된 장애, 더욱 특히 아토피성 피부염의 치료에 유용한 방법이 제공된다.
아토피성 피부염 (AD, 아토피성 습진으로도 공지됨)은 가장 흔한 만성 재발성 염증성 피부 질환이다. AD는 증상이 다양하지만, 종종 중증 건성 피부, 가려움증, 패치, 부은 피부, 및 체액이 누출될 수 있는 돌출된 혹을 포함하는 심각한 만성 면역-매개된 질환이다. AD의 평생 유병률은 선진국에서 10% 내지 20%이며, 증가하고 있는 것으로 보인다 (Weidinger 2016, Heratizadeh 2017). AD는 만성이고 평생 지속되는 증상으로 남을 수 있으며, 성인에서 유병률은 7% 내지 10%의 범위이다 (Boguniewicz 2017). 임상 연구 집단에서, AD 환자의 50%가 27년이 넘게 활동성 질환을 앓으며 살고 있는 것으로 나타났다 (Simpson 2016b).
AD는 건성의 붉은 피부 및 심한 가려움증을 일으키는 전신 피부 염증 및 교란된 표피-장벽 기능을 특징으로 한다 (Bieber 2008, Weidinger 2016). AD의 진단을 위한 필수 특징은 소양증, 습진성 피부염, 및 만성 또는 재발성 질환 병력이다 (Weidinger 2016, Boguniewicz 2017). AD를 가진 환자는 다른 알러지성 또는 아토피성 상태를 가질 가능성이 더 높다. 중등도 내지 중증 AD를 가진 380명의 성인에 대한 2016년도 연구에서, 51.3%는 알러지성 비염을 갖고, 40.3%는 천식을 가졌고, 24.2%는 알러지성 결막염을 가졌고, 60.5%는 다른 알러지를 가졌다. AD를 가진 이들의 질환 부담은 삶의 질에 상당한 영향을 미치며, 환자들은 그들의 상태가 사회 및 여과 활동 (43.9%), 업무 또는 공부 (41.8%), 및 심지어 의복 선택 (57.9%)에도 영향을 미친다고 보고한다 (Simpson 2016).
유전적, 환경적 및 면역학적 요인의 조합이 질환 소인을 결정하는 것으로 보이지만, AD의 병인은 피부에서 붕괴된 표피 장벽과 부적절한 면역 반응 사이에서 서로 강화시키는 상호작용으로부터 비롯되는 것으로 생각된다 (Weidinger 2016, Heratizadeh 2017). AD에서 표피 장벽 붕괴는 알러젠 침투, 면역글로불린 E (IgE) 민감화, 및 박테리아 콜로니화 (특히 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus))에 의해 촉진되고, 이는 지속적인 유형 2 헬퍼 T 세포 반응을 유도한다 (Salava 2014, Zhu 2018).
현재 코르티코스테로이드, 보습제, 및 전신 면역억제제를 비롯하여 AD의 치료 및 증상 완화를 위해 사용되는 다양한 국소 및 전신 치료 옵션이 있다. 그러나, 이들 현재의 요법은 불량한 순응도, 장기간 사용을 금지하는 안전성 프로파일, 일시적인 또는 미미한 증상 완화만을 제공하는 제한된 효능, 침습적 투여 절차, 또는 오프-라벨 사용에 의해 제한된다. 따라서, 효과적이고 안전하며 경구 투여되는 치료에 대한 의료적 수요가 크게 충족되지 않고 있다.
또한, S1P 수용체 조절제를 제공받는 환자에서 공지된 림프구 저하 효과와 같이 S1P 수용체 조절제와 연관된 위험의 균형을 맞추는 효과적인 치료 및 치료 방법이 여전히 요구되고 있다
본 출원인은 특정 생체마커 또는 유해 사건이 관찰되는 경우, 중단 기간에 의해 질환의 효과적인 치료를 가능하게 하는 방법을 비롯하여, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하는 새로운 방법을 발견하였다.
3가지 S1P 조절제가 재발성 형태의 다발성 경화증의 치료를 위해 승인되었다 - 핑골리모드 (길레냐(GILENYA)), 시포니모드 (메이젠트(MAYZENT)), 및 오자니모드 (제포시아(ZEPOSIA)) (메이젠트(시포니모드) (2020) 처방 정보. 노바티스 아게., 인.(Novartis AG., in.); 메이젠트(시포니모드) (2020) 처방 정보. 노바티스 아게., 인.; 제포시아(오자니모드) (2020) 처방 정보; 셀진, 인.(Celgene, in.)). 오자니모드는 또한 궤양성 대장염 및 크론 질환에 대한 임상 개발 중에 있다 (Peyrin-Biroulet L, Christopher R, Behan D and Lassen C (2017) Modulation of sphingosine-1-phosphate in inflammatory bowel disease. Autoimmun Rev 16:495-503). 에트라시모드는 궤양성 대장염의 2상 임상 시험에서 효능이 입증되었고 (Sandborn WJ, Peyrin-Biroulet L, Zhang J, Chiorean M, Vermeire S, Lee SD, Kuehbacher T, Yacyshyn B, Cabell CH, Naik SU, Klassen P and Panes J (2020) Efficacy and Safety of Etrasimod in a Phase 2 Randomized Trial of Patients With Ulcerative Colitis. Gastroenterology 158:550-561), 현재 궤양성 대장염에 대해 3상 개발 및 크론 질환에 대해 2/3상 개발 중에 있다.
피부과적 징후 아토피성 피부염을 가진 환자에서 S1P 조절제에 대한 첫번째 임상 실험이 본원에 기재된다. 림프구 감소는 에트라시모드의 온-타겟 효과이다. 연구 동안에, 일부 연구자들은 CTCAE 등급 3 기준을 충족하는 림프구 수준으로 인해 에트라시모드를 중단하였다. 이는 실험에 어려움을 제시하지만, 에트라시모드에 의한 치료의 중단 및 재개의 효과를 평가하는 예상치 못한 기회를 또한 제공하였다. 실험 결과의 분석을 통해, 투여를 중단한 환자 코호트는 중단 후 임상 반등 (또는 아토피성 피부염의 악화) 및 에트라시모드에 의한 치료 재시작 후 임상 효과의 재개를 나타낸 것으로 밝혀졌다. 추가로, 이 관찰은 해당 환자 코호트의 약력학적 관찰과 일치하였다. 중요하게는, 이들 환자 중 누구도 치료 중단을 정당화할 감염을 입증하지 못하였다.
아토피성 피부염의 적어도 하나의 증상 또는 징후의 치료 또는 개선을 필요로 하는 개체에게 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 포함하는 제약 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료 또는 개선을 필요로 하는 개체에서 아토피성 피부염의 적어도 하나의 증상 또는 징후를 치료하거나 또는 개선시키는 방법이 제공된다.
아토피성 피부염의 적어도 하나의 증상 또는 징후의 치료 또는 개선을 필요로 하는 개체에게 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 포함하는 제약 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료 또는 개선을 필요로 하는 개체에서 아토피성 피부염의 적어도 하나의 증상 또는 징후를 치료하거나 또는 개선시키는 방법 또한 제공되며, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 2 mg 초과와 등가인 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하는 방법은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하고, 환자에서 역치 절대 림프구 카운트 (ALC)를 확인하고, 중단 기간 동안 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여를 중단하고, 중단 기간 동안 투여를 중단한 후, 지속 기간 동안 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 계속 투여하는 것을 포함하며, 상기 치료를 필요로 하는 환자는 중등도 내지 중증 아토피성 피부염의 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 1일 1회의 빈도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 1일 1회의 빈도로 투여되고, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염에 대한 개선은 검증된 연구자의 전반적 평가 (vIGA) 점수의 개선을 포함한다. 일부 실시양태에 따라, 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 지속 기간 동안 1일 1회의 빈도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 약 2 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 역치 ALC는 500/mm3 미만 또는 0.2 x 10e9 세포/L 내지 0.5 x 10e9 세포/L이다. 일부 실시양태에서, 역치 ALC는 200/mm3 미만 또는 0.2 x 10e9 세포/L 미만이다. 일부 실시양태에서, 중단 기간은 적어도 1주이다. 일부 실시양태에서, 중단 기간은 약 1주 내지 약 4주이다. 일부 실시양태에서, 지속 기간은 적어도 1개월이다. 일부 실시양태에서, 환자는 중등도 아토피성 피부염으로 진단되고, 3의 vIGA 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 중증 아토피성 피부염으로 진단되고, 4의 vIGA 점수를 갖는다. 일부 실시양태에 따라, 상기 방법은 환자에서 림프구의 순환 혈액 수준을 검사하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 중단 기간 후 후속 시간에 환자에서 림프구의 순환 혈액 수준을 검사하고, 환자에서 역치 ALC를 확인하고, 역치가 충족되면, 치료를 계속 중단하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료를 필요로 하는 환자는 10% 이상의 아토피성 피부염의 체표면적 (BSA)을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하는 방법은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하고, 감염에 대해 환자를 모니터링하고, 중단 기간 동안 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여를 중단하고, 중단 기간 동안 투여를 중단한 후, 지속 기간 동안 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 계속 투여하는 것을 포함하며, 상기 치료를 필요로 하는 환자는 중등도 내지 중증 아토피성 피부염의 개선을 경험한다. 일부 실시양태에 따라, 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 지속 기간 동안 1일 1회의 빈도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 약 2 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자는 중등도 아토피성 피부염으로 진단된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 단어 및 문구는 일반적으로 그들이 사용된 문맥에서 달리 지시되는 경우를 제외하고는 하기에 제시된 의미를 갖는 것으로 의도된다.
화합물 1: 본원에서 사용된 바와 같이, "화합물 1"은 결정질 형태를 비롯하여 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산을 의미한다.
PCT 특허 출원, 일련 번호 PCT/US2009/004265를 참조하며, 이는 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 비제한적인 예로서, 화합물 1은 WO 2010/011316 (그의 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 무수의 비-용매화된 결정질 형태로서 제시될 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 화합물 1의 L-아르기닌 염은 WO 2010/011316 및 WO 2011/094008 (각각 그들의 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 무수의 비-용매화된 결정질 형태로서 제시될 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 화합물 1의 칼슘 염은 WO 2010/011316 (그의 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 결정질 형태로 제시될 수 있다. 화합물 1은 본원에서 "에트라시모드"로도 기재된다.
화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 경구 투여되는, 선택적인, 합성 스핑고신 1-포스페이트 (S1P) 수용체 1, 4, 5 조절제이다. 지금까지, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 임상 실험에서 안전하고 내약성이 양호한 것으로 확인되었다. 그의 안전성 및 내약성은 5 mg 이하의 단일 용량 및 4 mg 이하의 반복 용량 1일 1회 (QD)에서 건강한 성인 대상체에 의한 1상 연구에서 평가되었다. UC 환자의 2상 용량-범위 연구에서, 12주 동안 2 mg QD에 의한 치료는 위약에 비해 임상적으로 의미있고 통계적으로 유의한 내시경적 및 증상적 개선을 유도하였다. 지속된 유익한 효과는 후속적인 공개-표지 확장 연구에서 관찰되었다.
중등도 내지 중증 아토피성 피부염: 본원에서 사용된 바와 같이, 일부 실시양태에서 "중등도 내지 중증 아토피성 피부염"은 하기 특징 중 하나 이상을 나타내는 것으로 정의된다: (1) 최소 10% 체표면적 (BSA)의 관여; (2) BSA와 무관하게, 중등도 내지 중증 특징을 갖는 개별 병변; 눈에 잘 뛰는 영역 또는 기능에 중요한 영역 (예를 들어, 목, 얼굴, 생식기, 손바닥, 및/또는 발바닥)의 관여; 및 상당히 손상된 삶의 질. 일부 실시양태에 따라, 3의 검증된 연구자의 전반적 평가 (vIGA)는 중등도 아토피성 피부염으로 간주되고, 4의 vIGA는 중증 아토피성 피부염으로 간주된다. 관련 기술분야의 기술자는 또한 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 인식할 것이다.
외인성 또는 알러지성 아토피성 피부염: 외인성 또는 알러지성 아토피성 피부염은 높은 총 혈청 IgE 수준, 및 환경 및 식품 알러젠에 대해 특이적인 IgE의 존재를 갖는 아토피성 피부염이다.
내인성 또는 비알러지성 아토피성 피부염: 내인성 또는 비알러지성 아토피성 피부염은 정상의 총 IgE 값을 갖고 특이적인 IgE가 없는 아토피성 피부염이다.
vIGA: 본원에서 사용된 바와 같이, "vIGA"는 AD에 대한 검증된 연구자의 전반적 평가 척도를 의미하며, 현재 5점 척도로 질환 중증도를 측정한다. vIGA 점수는 하기 평점을 이용하여 주어진 시점에서 피부 병변의 전반적인 외관을 가장 잘 서술하는 서술자를 사용하여 선택된다: 0 = 깨끗함 (AD에 대한 염증성 징후가 없음); 1 = 거의 깨끗함 (거의 인지할 수 없는 홍반 및 구진 형성); 2 = 경증 (경미하지만 확실한 홍반 및 구진 형성); 3 = 중등도 (확실하게 인지할 수 있는 홍반 및 구진 형성); 및 4 = 중증 (현저한 홍반 구진 형성). 상기 척도는 https://www.eczemacouncil.org/assets/docs/Validated-Investigator-Global-Assessment-Scale_vIGA-AD_2017.pdf/에서 추가로 기재되며, 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, vIGA에 대한 표준은 관련 기술분야의 기술자에게 자명할 것이다.
EASI: 본원에서 사용된 바와 같이, "EASI"는 습진 면적 및 중증도 지수 (EASI)를 의미한다. EASI는 AD의 임상 징후에 대한 결과 측정치이다. 현재의 EASI는 0 내지 72 범위의 점수를 갖는 복합 지수이다. EASI 평점 평가는 4가지 특이적인 질환 특징 (홍반, 비후 [경화, 구진 형성, 부종], 긁기 [찰과], 및 태선화)에 있어서 영향을 받은 면적의 백분율을 곱하여, 의사가 "0" (없음) 내지 "3" (중증)의 척도로 중증도를 평가한다. EASI 면적 점수는 신체의 4가지 영역에 대해 문서화될 수 있고 (영역 1: 두경부; 영역 2: 몸통 (생식기 영역 포함); 영역 3: 상지; 및 영역 4: 하지 (엉덩이 포함)), AD 관여 면적은 신체 면적의 백분율로서 평가되고, 0 내지 6의 점수로 변환된다. 각각의 신체 영역에서, 면적은 0, 1 (1% 내지 9%), 2 (10% 내지 29%), 3 (30% 내지 49%), 4 (50% 내지 69%), 5 (70% 내지 89%), 또는 6 (90% 내지 100%)로 표현된다. 일부 실시양태에서, EASI에 대한 표준은 관련 기술분야의 기술자에게 자명할 수 있다.
EASI 75: 본원에서 사용된 바와 같이, "EASI 75"는 기준선으로부터 EASI의 75% 감소를 의미한다.
EASI 50: 본원에서 사용된 바와 같이, "EASI 50"은 기준선으로부터 EASI의 50% 감소를 의미한다.
EASI 90: 본원에서 사용된 바와 같이, "EASI 90"은 기준선으로부터 EASI의 90% 감소를 의미한다.
소양증 수치 등급 척도 (NRS): 본원에서 사용된 바와 같이, "소양증 수치 등급 척도" 또는 "NRS"는 환자가 그들의 소양증 (가려움증)의 강도를 보고하기 위해 사용하는 평가 도구를 지칭한다. NRS에 대한 척도는 0 내지 10이며, 0은 "가려움증 없음"이고, 10은 "상상할 수 있는 최악의 가려움증"이다. 이 척도는 http://www.pruritussymposium.de/numericalratingscale.html에서 추가로 기재되며, 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, NRS에 대한 표준은 관련 기술분야의 기술자에게 자명할 수 있다.
투여: 본원에서 사용된 바와 같이, "투여"는 개체가 화합물을 내재화시키도록 화합물 또는 다른 요법, 치료제 또는 치료를 제공하는 것을 의미한다.
처방: 본원에서 사용된 바와 같이, "처방"은 약물 또는 다른 요법, 치료제 또는 치료의 사용을 지시하거나, 승인하거나 또는 권장하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 의료 종사자는 개체에게 화합물, 투여 레지멘 또는 다른 치료의 사용에 대해 구두로 조언하거나, 권장하거나 또는 승인할 수 있다. 이 경우에, 의료 종사자는 화합물, 투여 레지멘 또는 치료에 대한 처방을 제공하거나 또는 제공하지 않을 수 있다. 추가로, 의료 종사자는 권장된 화합물 또는 치료를 제공하거나 또는 제공하지 않을 수 있다. 예를 들어, 의료 종사자는 화합물을 제공하지 않고 화합물을 얻는 곳을 개체에게 조언할 수 있다. 일부 실시양태에서, 의료 종사자는 개체에게 화합물, 투여 레지멘 또는 치료에 대한 처방을 제공할 수 있다. 예를 들어, 의료 종사자는 개체에게 서면 또는 구두 처방을 제공할 수 있다. 처방은 종이 또는 전자 매체, 예컨대 컴퓨터 파일, 예를 들어 휴대용 컴퓨터 기기 상에 작성될 수 있다. 예를 들어, 의료 종사자는 화합물, 투여 레지멘 또는 치료에 대한 처방을 갖는 한 장의 종이 또는 전자 매체를 변형시킬 수 있다. 또한, 처방은 전화로 (구두), 팩스로 (서면) 또는 인터넷을 통해 전자적으로 약국 또는 조제실에 제출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 치료의 샘플이 개체에게 제공될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 화합물 샘플의 제공은 화합물에 대한 암시적인 처방을 구성한다. 전세계의 상이한 의료 시스템은 화합물 또는 치료의 처방 및/또는 투여를 위해 상이한 방법을 이용하고, 이들 방법은 본 개시내용에 포함된다.
처방은 예를 들어 개체의 이름 및/또는 생년월일과 같은 확인 정보를 포함할 수 있다. 또한, 예를 들어, 처방은 하기를 포함할 수 있다: 의약 명칭, 의약 강도, 용량, 투여 빈도, 투여 경로, 분배될 개수 또는 양, 리필 개수, 의사 성명, 의사 서명 등. 추가로, 예를 들어, 처방은 DEA 번호 및/또는 주 번호를 포함할 수 있다.
의료 종사자에는 예를 들어 스핑고신 1-포스페이트 아형 1 (S1P1) 수용체-연관된 장애의 치료를 위해 화합물 (약물)을 처방하거나 또는 투여할 수 있는 의사, 간호사, 임상 간호사, 또는 다른 관련 의료 전문가가 포함될 수 있다. 또한, 의료 종사자에는 개체가 화합물 또는 약물을 제공받는 것을 권장하거나, 처방하거나, 투여하거나 또는 방지할 수 있는 사람, 예를 들어 보험 제공자가 포함될 수 있다.
예방하다, 예방하는 또는 예방: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 예컨대 스핑고신 1-포스페이트 아형 1 (S1P1) 수용체-연관된 장애 또는 특정한 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 발생 또는 개시의 예방이며, 반드시 장애의 완전한 예방을 의미하는 것은 아니다. 예를 들어, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 또는 상태의 적어도 하나의 증상을 궁극적으로 나타낼 수 있지만, 아직은 그런 적이 없는 개체에게 예방 또는 방지를 기반으로 하여 요법을 투여하는 것을 의미한다. 이러한 개체는 질환의 후속적인 발생과 상관관계가 있는 것으로 공지된 위험 인자를 기반으로 하여 확인될 수 있다. 대안적으로, 예방 요법은 예방적 수단으로서 위험 인자를 사전에 확인하지 않고 투여될 수 있다. 적어도 하나의 증상의 개시를 지연시키는 것 또한 방지 또는 예방으로 고려될 수 있다.
치료하다, 치료하는 또는 치료: 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 상태의 적어도 하나의 증상을 이미 나타내거나 또는 질환 또는 상태의 적어도 하나의 증상을 이미 나타낸 적이 있는 개체에게 요법을 투여하는 것을 의미한다. 예를 들어, "치료하는"에는 질환 또는 상태 증상의 완화, 약화 또는 개선, 추가의 증상의 예방, 증상의 근본적인 대사 원인의 개선, 질환 또는 상태의 억제, 예를 들어 질환 또는 상태의 발달의 정지, 질환 또는 상태의 경감, 질환 또는 상태의 퇴행 유발, 질환 또는 상태에 의해 유발된 상태의 경감, 또는 질환 또는 상태의 증상의 중단이 포함될 수 있다. 예를 들어, 장애와 관련하여 용어 "치료하는"은 특정한 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 중증도에서의 감소를 의미한다. 따라서, 장애의 치료는 반드시 장애와 연관된 모든 증상의 중증도에서의 감소를 의미하는 것은 아니며, 반드시 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 중증도에서 완전한 감소를 의미하는 것은 아니다.
내약성이다: 본원에서 사용된 바와 같이, 개체에게 용량의 투여가 허용 불가능한 유해 사건 또는 허용 불가능한 유해 사건의 조합을 일으키지 않는다면 해당 개체가 화합물의 해당 용량에 대해 "내약성이다"라고 한다. 관련 기술분야의 기술자는 내약성이 주관적인 척도이고, 한 개체에 대해 내약성인 것이 상이한 개체에게는 내약성이 아닐 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 한 개체는 두통을 참을 수 없는 반면에, 두번째 개체는 두통은 참을 수 있지만, 구토를 참을 수 없는 반면에, 세번째 개체의 경우에는 두통 단독 또는 구토 단독은 참을 수 있지만, 각각의 중증도가 단독으로 경험할 때보다 적더라도 개체는 두통 및 구토의 조합은 참을 수 없다.
유해 사건: 본원에서 사용된 바와 같이, "유해 사건"은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 의한 치료와 연관된 곤란한 의학적 발생이다.
감염: 본원에서 사용된 바와 같이, "감염"은 체내에 일반적으로 존재하지 않는 박테리아, 바이러스 및 기생충과 같은 미생물의 침입 및 증식을 지칭한다. 감염은 증상을 유발하지 않고 무증상일 수 있거나, 또는 증상을 유발하여 임상적으로 명백할 수 있다. 감염은 국소적으로 남아 있거나, 또는 혈액 또는 림프관을 통해 전신으로 (신체 전체로) 확산될 수 있다. 감염에는 요로 감염, 감기, 디프테리아, 이. 콜라이, 편모충증, HIV/AIDS, 단핵구증, 인플루엔자, 라임 질환, 홍역, 수막염, 볼거리, 폐렴, 살모넬라 감염, 호흡기 감염, 대상포진, 포진, 결핵, 바이러스성 간염, COVID-19, 및 관련 기술분야의 기술자에 의해 인식되는 것들이 포함될 수 있으나 이로 제한되지 않는다.
치료를 필요로 하는 및 필요로 하는: 본원에서 사용된 바와 같이, 치료에 대해 언급될 때 "치료를 필요로 하는" 및 "필요로 하는"은 개체가 치료를 필요로 하거나 또는 그로부터 이익을 얻을 것이라고 간병인 (예를 들어, 의사, 간호사, 임상 간호사 등)에 의해 이루어지는 판단을 의미하기 위해 상호교환가능하게 사용된다. 이 판단은 간병인의 전문지식의 범위 내에 있으며, 본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 질환, 상태 또는 장애의 결과로서 개체가 아프거나 또는 아플 것이라는 지식을 포함하는 다양한 인자를 기반으로 하여 이루어진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 방지적인 또는 예방적인 방식으로 사용될 수 있거나; 또는 본 발명의 화합물을 이용하여 질환, 상태 또는 장애를 완화시키거나, 억제하거나 또는 개선시킬 수 있다.
개체: 본원에서 사용된 바와 같이, "개체"는 인간을 의미한다. 일부 실시양태에서, 개체는 "대상체" 또는 "환자"를 지칭한다.
용량: 본원에서 사용된 바와 같이, "용량"은 한 특정 시점에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위해 개체에게 제공되는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 양을 의미한다.
치료 유효량: 본원에서 사용된 바와 같이, 작용제, 화합물, 약물, 조성물 또는 조합물의 "치료 유효량"은 대상체 또는 환자에게 투여시 일부 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 무독성이며 효과적인 양이다. 대상체에 대해 정확한 치료 유효량은 예를 들어 대상체의 크기 및 건강, 상태의 성질 및 정도, 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합물, 및 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 다른 변수에 따라 좌우될 수 있다. 주어진 상황에 대한 유효량은 일상적인 실험에 의해 결정되고, 임상의의 판단 내에 있다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 표준 용량이다.
제약 조성물: 본원에서 사용된 바와 같이, "제약 조성물"은 적어도 하나의 활성 성분, 예컨대 화합물 1, 예컨대 비제한적으로 화합물 1의 염을 포함하는 조성물을 의미하며, 따라서 조성물을 포유동물 (예를 들어, 비제한적으로 인간)에서 명시된 효과적인 결과에 대해 조사될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 활성 성분이 기술자의 요구를 기반으로 하여 원하는 효과적인 결과를 갖는지 여부를 결정하는데 적절한 기술을 이해하고 인식할 것이다.
효능제: 본원에서 사용된 바와 같이, "효능제"는 G-단백질-커플링된 수용체, 예컨대 S1P1 수용체와 상호작용하여 그를 활성화시키고, 예컨대 이로써 해당 수용체의 생리학적 또는 약리학적 반응을 개시할 수 있는 모이어티를 의미한다. 예를 들어, 효능제는 수용체에 결합시 세포내 반응을 활성화시키거나, 또는 막에 대한 GTP 결합을 증강시킨다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 효능제는 지속된 S1P1 수용체 내재화를 촉진시킬 수 있는 S1P1 수용체 효능제이다 (예를 들어, [Matloubian et al., Nature, 427, 355, 2004] 참조).
본 발명에 따른 화합물은 임의적으로 무기 및 유기 산을 비롯한 제약상 허용가능한 무독성 산으로부터 제조된 제약상 허용가능한 산 부가 염을 비롯한 제약상 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 대표적인 산에는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 디클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 히드로브로민산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔술폰산 등, 예컨대 [Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)] (그의 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 나열된 이들 제약상 허용가능한 염이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 경구 투여에 적합한 캡슐 또는 정제로서 제형화된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 다음으로부터 선택된다: 화합물 1; 화합물 1의 칼슘 염; 및 화합물 1의 L-아르기닌 염. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 화합물 1의 L-아르기닌 염이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 화합물 1의 L-아르기닌 염의 무수의 비-용매화된 결정질 형태이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 화합물 1의 무수의 비-용매화된 결정질 형태이다.
화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 표준 용량, 및 임의적으로 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물 또한 제공된다. 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 임의적으로 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물 또한 제공된다. 담체(들)은 제형의 다른 성분과 상용성이고, 그의 수용자에 대해 지나치게 해롭지 않다는 관점에서 "허용가능"해야 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 미가공 또는 순수한 화학물질로서, 예를 들어 캡슐 제형 중의 분말로서 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물로서 제형화된다.
제약 조성물은 임의의 적합한 방법에 의해, 전형적으로 활성 화합물(들)을 액체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 필요한 비율로 균일하게 혼합한 다음, 필요에 따라 생성된 혼합물을 원하는 형상으로 형성함으로써 제조될 수 있다.
통상적인 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 허용가능한 습윤제, 타정 윤활제 및 붕해제는 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐에서 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 기술을 이용하여 제약 조성물로 제형화될 수 있다. 본원에 언급된 것 외에도 적합한 제약상 허용가능한 담체는 관련 기술분야에 공지되어 있고; 예를 들어 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro et al.)]를 참조한다.
경구 투여의 경우, 제약 조성물은 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 이러한 투여 단위의 예는 통상적인 첨가제, 예컨대 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 결합제, 예컨대 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스; 및 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘을 갖는 캡슐, 정제, 분말, 과립 또는 현탁액이다. 고체 형태 제제에는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카쉐, 좌약, 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합되어 있는 미분된 고체이다.
정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 원하는 형상 및 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 다양한 백분율 양의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 분말 또는 정제에서 대표적인 양은 0.5 내지 약 90%의 활성 화합물일 수 있다. 그러나, 기술자는 이 범위를 벗어나는 양이 필요한 때를 알고 있다. 분말 및 정제를 위한 적합한 담체에는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔쓰, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 용어 "제제"에는 담체의 유무와 관계없이 활성 성분이 담체로 둘러싸여서 그와 회합되어 있는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형이 포함된다. 유사하게, 카쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카쉐, 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태로 사용될 수 있다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분화된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있고, 포장은 구분된 양의 제제를 함유하며, 예컨대 패킷화된 정제 또는 캡슐이다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐 또는 정제 자체일 수 있거나, 또는 이는 포장된 형태로 이들 중 임의의 것의 적절한 개수일 수 있다.
산 부가 염은 화합물 합성의 직접적인 생성물로서 수득될 수 있다. 대안적으로, 유리 염기를 적절한 산을 함유하는 적합한 용매에 용해시키고, 용매를 증발시킴으로써 또는 달리 염 및 용매를 분리함으로써 염을 단리할 수 있다. 본 발명의 화합물은 기술자에게 공지된 방법을 이용하여 표준 저분자량 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 투여 형태는 개체에게 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 개체에게 약 0.5 내지 약 5.0 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 1 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 2 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자에게 2 mg 초과의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자에게 2.5 mg 초과의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 2.25 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 2.5 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 2.75 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 3 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자에게 정확히 또는 약 2.1, 2.2, 2.25, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.75, 2.8. 2.9 또는 3.0 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 2 mg의 화합물 1에 의해 달성될 수 있는 것보다 더 큰 효능을 위해 환자에게 정확히 또는 약 2 mg 초과의 화합물 1이 투여한다. 일부 실시양태에서, 12주째에 기준선으로부터 EASI 변화를 최대화하기 위해 환자에게 정확히 또는 약 2 mg 초과의 화합물 1이 투여된다.
일부 실시양태에서, 개체에게 제1 기간 동안 1 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 및 후속적으로 제2 기간 동안 2 mg의 화합물 1과 등가인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 기간은 적어도 1개월, 예컨대 1개월, 2개월, 3개월, 4개월 등이다. 일부 실시양태에서, 제1 기간은 적어도 1주, 예컨대 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주 등이다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 적어도 1개월, 예컨대 1개월, 2개월, 3개월, 4개월 등이다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 적어도 1주, 예컨대 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주 등이다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 무기한이고, 예를 들어 만성 투여이다.
일부 실시양태에서, 표준 용량은 적정 없이 투여된다. 일부 실시양태에서, 표준 용량은 적정 없이 투여되고; 개체는 중증 관련 유해 사건을 경험하지 않는다. 일부 실시양태에서, 표준 용량은 다른 S1P 수용체 조절제에서 보이는 1차 용량 효과를 피하기 위해 적정을 필요로 하지 않고 투여된다.
일부 실시양태에서, 투여 형태는 공복 상태에서 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 섭식 상태에서 투여된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 비-성별 특이적이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 제2 치료제 또는 요법과 조합되어 투여되고, 제2 치료제 또는 요법은 IL-1베타 억제제, IL-5 억제제, IL-9 억제제, IL-13 억제제, IL-17 억제제, IL-25 억제제, TNFα 억제제, 에오탁신-3 억제제, IgE 억제제, 프로스타글란딘 D2 억제제, 면역억제제, 글루코코르티코이드, 양성자 펌프 억제제, NSAID, 알러젠 제거 및 식이 관리로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 이전에 적어도 하나의 치료제 또는 요법으로 투여되었고, 치료제 또는 요법은 IL-1베타 억제제, IL-5 억제제, IL-9 억제제, IL-13 억제제, IL-17 억제제, IL-25 억제제, TNFα 억제제, 에오탁신-3 억제제, IgE 억제제, 프로스타글란딘 D2 억제제, 면역억제제, 글루코코르티코이드, 양성자 펌프 억제제, NSAID, 알러젠 제거 및 식이 관리로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 개체는 IL-1베타 억제제로 치료되거나 또는 치료되었다. 일부 실시양태에서, IL-1베타 억제제는 아나킨라, 릴로나셉트, 또는 카나키누맙이다.
일부 실시양태에서, 개체는 IL-5 억제제로 치료되거나 또는 치료되었다. 일부 실시양태에서, IL-5 억제제는 벤랄리주맙, 메폴리주맙 또는 레슬리주맙이다.
일부 실시양태에서, 개체는 IL-9 억제제로 치료된다.
일부 실시양태에서, 개체는 IL-13 억제제로 치료되거나 또는 치료되었다. 일부 실시양태에서, IL-13 억제제는 레브리키주맙, RPC4046, 또는 트랄로키누맙이다.
일부 실시양태에서, 개체는 IL-17 억제제로 치료되거나 또는 치료되었다. 일부 실시양태에서, IL-17 억제제는 익세키주맙 또는 브로달루맙이다.
일부 실시양태에서, 개체는 IL-25 억제제로 치료되거나 또는 치료되었다.
일부 실시양태에서, 개체는 TNFα 억제제로 치료되거나 또는 치료되었다. 일부 실시양태에서, TNFα 억제제는 심포니(SIMPONI)® (골리무맙), 레미카데(REMICADE)® (인플릭시맙), 후미라(HUMIRA)® (아달리무맙), 또는 심지아(CIMZIA)® (세르톨리주맙 페골)이다.
일부 실시양태에서, 개체는 에오탁신-3 억제제로 치료되거나 또는 치료되었다.
일부 실시양태에서, 개체는 IgE 억제제로 치료되거나 또는 치료되었다. 일부 실시양태에서, IgE 억제제는 오말리주맙이다.
일부 실시양태에서, 개체는 프로스타글란딘 D2 억제제로 치료되거나 또는 치료되었다.
일부 실시양태에서, 개체는 면역억제제로 치료되거나 또는 치료되었다. 일부 실시양태에서, 면역억제제는 아자산(AZASAN)® (아자티오프린), 이무란(IMURAN)® (아자티오프린), 젠그라프(GENGRAF)® (시클로스포린), 네오랄(NEORAL)® (시클로스포린), 또는 샌드이뮨(SANDIMMUNE)® (시클로스포린)이다. 면역억제제는 또한 면역억제약 또는 면역억제성 작용제로도 지칭될 수 있다.
일부 실시양태에서, 개체는 글루코코르티코이드로 치료되거나 또는 치료되었다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드는 우세리스(UCERIS)® (부데소니드); 델타손(DELTASONE)® (프레드니손), 메드롤(MEDROL)® (메틸프레드니솔론), 및 히드로코르티손이다. 글루코코르티코스테로이드는 또한 글루코코르티코이드 또는 코르티코스테로이드로도 지칭될 수 있다.
일부 실시양태에서, 개체는 NSAID로 치료되거나 또는 치료되었다. 일부 실시양태에서, NSAID는 아스피린, 셀레콕시브, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 살살레이트, 술린닥, 또는 톨메틴이다.
일부 실시양태에서, 개체는 두픽센트(DUPIXENT)® (두필루맙)으로 치료되거나 또는 치료되었다.
일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해를 유도하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해를 유지하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 관해를 유도하고 유지하기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료는 임상적 반응을 유도하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 반응을 유지하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 치료는 임상적 반응을 유도하고 유지하기 위한 것이다.
아토피성 피부염의 치료를 필요로 하는 개체에게 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 아토피성 피부염을 가진 개체를 치료하는 방법 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 아토피성 피부염은 중등도 내지 중증 아토피성 피부염이다. 일부 실시양태에서, 아토피성 피부염은 중등도 아토피성 피부염이다. 일부 실시양태에서, 아토피성 피부염은 중증 아토피성 피부염이다. 일부 실시양태에서, 아토피성 피부염은 만성 아토피성 피부염이다. 일부 실시양태에서, 아토피성 피부염을 가진 개체는 국소 요법에 의해 부적절하게 조절되거나 또는 그에 대해 불내성이다. 일부 실시양태에서, 아토피성 피부염을 가진 개체는 생물제제에 의해 부적절하게 조절되거나 또는 그에 대해 불내성이다. 일부 실시양태에서, 아토피성 피부염을 가진 개체는 두필루맙에 의해 부적절하게 조절되거나 또는 그에 대해 불내성이다.
소양증의 치료를 필요로 하는 개체에게 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 소양증을 가진 개체를 치료하는 방법 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 소양증은 중등도 내지 중증 소양증이다. 일부 실시양태에서, 소양증은 중등도 소양증이다. 일부 실시양태에서, 소양증은 중증 소양증이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 치료 효과를 달성한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 기준선으로부터 EASI를 개선시키는데, EASI-75를 달성하는데, vIGA 0 내지 1 (5점 척도에서) 점수를 달성하는데, 환자의 피크 소양증 NRS를 감소시키는데, 기준선으로부터 % BSA AD 관여를 감소시키는데, 기준선으로부터 EASI의 ≥ 50% 감소로 정의되는 EASI-50을 달성하는데, 또는 EASI-90 (기준선으로부터 EASI의 ≥ 90% 감소로서 정의됨)을 달성하는데 치료적으로 효과적이다.
일부 실시양태에서, 치료 효과는 정확히 또는 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 10주, 12주, 또는 16주 내에 관찰된다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 치료를 개시한지 정확히 또는 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 10주, 12주, 또는 16주 내에 관찰된다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 치료를 재개한지 정확히 또는 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 10주, 12주, 또는 16주 내에 관찰된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 AD로 진단된 환자에서 정확히 또는 약 4주 내에 소양증을 치료하는데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 기준선으로부터 EASI의 통계적으로 유의한 개선을 4주 내에 입증하는데 효과적이다.
일부 실시양태에서, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염의 개선은 피부과적 삶의 질 지수 (DLQI), 환자 중심 습진 척도 (POEM), 또는 환자의 전반적 평가 (PGA)를 이용하여 평가된 환자-보고된 결과의 개선을 포함한다.
일부 실시양태에서, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염에 대한 개선은 소양증의 개선을 포함한다.
일부 실시양태에 따라, 치료 방법은 아토피성 피부염을 앓고 있는 환자의 순환 혈액 림프구 수준을 모니터링하고, 절대 림프구 카운트 (ALC) 수준이 확인된 역치보다 낮으면 치료를 조정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 역치는 정확히 또는 약 500/mm3 미만의 ALC이다. 일부 실시양태에서, 역치는 정확히 또는 약 500/mm3, 450/mm3, 400/mm3, 350/mm3, 300/mm3, 250/mm3, 또는 200/mm3 미만의 ALC이다. 일부 실시양태에서, ALC는 정확히 또는 약 0.2 x 10e9 세포/L 내지 0.5 x 10e9 세포/L이다. 일부 실시양태에서, ALC는 정확히 또는 약 0.5 x 10e9 세포/L, 0.45 x 10e9 세포/L, 0.4 x 10e9 세포/L, 0.35 x 10e9 세포/L, 0.3 x 10e9 세포/L, 0.25 x 10e9 세포/L, 또는 0.2 x 10e9 세포/L 미만이다. 일부 실시양태에서, 역치는 https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_8.5x11.pdf (림프구 카운트 감소) (그의 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 유해 사건에 대한 공통 용어 기준 (CTCAE)에 의해 정의되는 등급 3 기준을 충족시키는 ALC이다. 일부 실시양태에서, 역치는 CTCAE에 의해 정의되는 등급 4 기준을 충족시키는 ALC이다. 일부 실시양태에서, 역치는 ALC 200/mm3 미만이다. 일부 실시양태에서, 역치는 정확히 또는 약 0.2 x 10e9 세포/L 미만의 ALC이다.
일부 실시양태에서, 환자는 치료 동안에 감염에 대해 모니터링되고 스크리닝된다. 감염은 신체적 징후 및 증상을 기반으로 의사의 진단에 의해 확인될 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 공지된 진단 검사를 기반으로 특정 감염에 대해 검사될 수 있다.
일부 실시양태에서, ALC 수준이 역치 수준보다 낮으면, 중단 기간이 개시되고, 치료가 중단된다 (환자는 중단 기간 동안에 에트라시모드를 제공받지 않음). 일부 실시양태에서, 중단 기간은 1일 내지 2개월이다. 일부 실시양태에서, 중단 기간은 1주 내지 6주이다. 일부 실시양태에서, 중단 기간은 1주 내지 4주이다. 일부 실시양태에서, 중단 기간은 1주 내지 3주이다. 일부 실시양태에서, 중단 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 (1주), 10일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 또는 13주이다. 중단 기간 후, 환자에서 ALC의 혈청 수준을 재검사할 수 있고, ALC 수준이 역치보다 높으면, 환자는 지속 기간에서 에트라시모드를 계속 제공받을 수 있다. 중단 기간 후, 환자에서 ALC의 혈청 수준을 재검사할 수 있고, ALC 수준이 역치 수준보다 낮으면, 환자는 후속 중단 기간에 들어갈 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 중단 기간은 1일 내지 2개월이다. 일부 실시양태에서, 후속 중단 기간은 1주 내지 6주이다. 일부 실시양태에서, 후속 중단 기간은 1주 내지 4주이다. 일부 실시양태에서, 후속 중단 기간은 1주 내지 3주이다. 일부 실시양태에서, 후속 중단 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 (1주), 10일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 또는 13주이다. 후속 중단 기간 후, 환자에서 ALC의 혈청 수준을 재검사할 수 있고, ALC 수준이 역치보다 높으면, 환자는 지속 기간에서 에트라시모드를 계속 제공받을 수 있다. 중단 기간 후, 환자에서 ALC의 혈청 수준을 재검사할 수 있고, ALC 수준이 역치보다 낮으면, 환자는 또 다른 후속 중단 기간에 들어갈 수 있다.
일부 실시양태에서, 감염이 확인되면, 중단 기간이 개시되고, 치료가 중단된다 (환자는 중단 기간 동안 에트라시모드를 제공받지 않음). 일부 실시양태에서, 중단 기간은 1일 내지 2개월이다. 일부 실시양태에서, 중단 기간은 1주 내지 6주이다. 일부 실시양태에서, 중단 기간은 1주 내지 4주이다. 일부 실시양태에서, 중단 기간은 1주 내지 3주이고, 일부 실시양태에서, 중단 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 (1주), 10일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 또는 13주이다. 중단 기간 후, 환자는 감염에 대해 다시 스크리닝될 수 있고, 감염이 확인되지 않으면, 환자는 지속 기간에서 에트라시모드를 계속 제공받을 수 있다. 중단 기간 후, 환자는 감염에 대해 다시 스크리닝될 수 있고, 감염이 확인되면, 환자는 후속 중단 기간에 들어갈 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 중단 기간은 1일 내지 2개월이다. 일부 실시양태에서, 후속 중단 기간은 1주 내지 6주이다. 일부 실시양태에서, 후속 중단 기간은 1주 내지 4주이다. 일부 실시양태에서, 후속 중단 기간은 1주 내지 3주이다. 일부 실시양태에서, 후속 중단 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 (1주), 10일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 또는 13주이다. 후속 중단 기간 후, 환자는 감염에 대해 다시 스크리닝될 수 있고, 감염이 확인되지 않으면, 환자는 지속 기간에서 에트라시모드를 계속 제공받을 수 있다. 후속 중단 기간 후, 환자는 감염에 대해 다시 스크리닝될 수 있고, 감염이 확인되면, 환자는 또 다른 후속 중단 기간에 들어갈 수 있다.
지속 기간 동안, 환자는 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 의한 치료를 재개한다. 일부 실시양태에서, 지속 기간은 1일 내지 2개월이다. 일부 실시양태에서, 지속 기간은 1주 내지 6주이다. 일부 실시양태에서, 지속 기간은 1개월 내지 2년이다. 일부 실시양태에서, 지속 기간은 AD가 실질적으로 해결될 때까지이다 (예를 들어, 0 또는 1의 vIGA 점수). 일부 실시양태에서, 지속 기간은 1주 내지 1년이다. 일부 실시양태에서, 지속 기간은 1주 내지 4주이다. 일부 실시양태에서, 지속 기간은 1주 내지 2주이다. 일부 실시양태에서, 지속 기간은 적어도 1주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 15개월, 20개월 또는 24개월이다. 일부 실시양태에서, 지속 기간 동안, 환자는 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 1일 1회의 빈도로 투여받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 지속 기간 동안, 환자는 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 1일 1 mg 또는 2 mg 또는 3 mg의 에트라시모드와 등가인 양으로 투여받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 지속 기간 동안, 환자는 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 1일 2 mg의 에트라시모드와 등가인 양으로 투여받을 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 지속 기간 동안 치료 효과를 달성한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 지속 기간 동안 기준선으로부터 EASI를 개선시키는데, EASI-75를 달성하는데, vIGA 0 내지 1 (5점 척도에서) 점수를 달성하는데, 환자의 vIGA를 적어도 1점 감소시키는데, 환자의 피크 소양증 NRS를 감소시키는데, 기준선으로부터 % BSA AD 관여를 감소시키는데, 기준선으로부터 EASI의 ≥ 50% 감소로 정의되는 EASI-50을 달성하는데, 또는 기준선으로부터 EASI의 ≥ 90% 감소로 정의되는 EASI-90을 달성하는데 치료적으로 효과적이다.
일부 실시양태에서, 치료를 재개한 후, 환자가 중단 기간을 경험하지 않았다면 환자는 EASI 점수의 25%와 동일하거나 또는 그 이내인 EASI 점수의 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, 치료를 재개한 후, 환자가 중단 기간을 경험하지 않았다면 환자는 vIGA 점수의 25%와 동일하거나 또는 그 이내인 vIGA 점수의 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, 치료를 재개한 후, 환자가 중단 기간을 경험하지 않았다면 환자는 소양증에 대한 치료 효과의 25%와 동일하거나 또는 그 이내인 소양증의 개선을 경험한다.
일부 실시양태에서, 일단 치료가 재개되면, 치료 효과의 신속한 회복이 달성된다. 일부 실시양태에서, 신속한 회복이 발생할 때, 환자는 중단 기간이 시작되기 직전에 환자의 효과 측정치와 동일하거나 또는 더 나은 치료 효과를 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 중단 기간이 시작되기 직전에 환자의 효과 측정치와 동일하거나 또는 더 나은 vIGA 점수를 달성한다. 일부 실시양태에서, 환자는 중단 기간이 시작되기 직전에 환자의 효과 측정치와 동일하거나 또는 더 나은 EASI를 달성한다. 일부 실시양태에서, 환자는 중단 기간이 시작되기 직전에 환자의 효과 측정치와 동일하거나 또는 더 나은 NRC를 달성한다. 일부 실시양태에 따라, 치료 효과의 회복은 지속 기간의 시작 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 (1주), 10일, 2주, 3주, 또는 1개월 내에 발생한다.
일부 실시양태에서, 환자에서 림프구 수준은 생체마커로서 이용된다. 일부 실시양태에서, 환자에서 ALC는 생체마커로서 이용된다. 일부 실시양태에서, 생체마커를 이용하여 환자에 대한 투여의 용량 및/또는 빈도를 결정한다. 일부 실시양태에서, 생체마커를 이용하여 치료가 중단되어야 하는지 여부를 결정한다. 일부 실시양태에서, 생체마커를 이용하여 중단 후 치료를 재개한다. 일부 실시양태에서, 생체마커를 이용하여 중단 후 치료의 재개를 촉진시킨다. 일부 실시양태에서, 생체마커는 CTCAE에서 정의된 등급 3 기준을 충족하는 림프구 카운트이다. 일부 실시양태에서, 생체마커는 CTCAE에서 정의된 등급 4 기준을 충족하는 림프구 카운트이다. 일부 실시양태에서, 생체마커는 CTCAE에서 정의된 등급 3 기준을 충족하는 ALC이다. 일부 실시양태에서, 생체마커는 CTCAE에서 정의된 등급 4 기준을 충족하는 ALC이다.
추가의 실시양태에는 하기 실시예에 개시된 실시양태가 포함되며, 이는 어떠한 방식으로도 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예 1
화합물 1의 L-아르기닌 염을 함유하는 즉시-방출 정제로 구성된 제형은 표 1에 나타낸 바와 같이 제조되었다.
표 1
실시예 2
2상, 다기관, 무작위, 이중-맹검, 위약-대조 연구를 수행하여, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 가진 환자에서 에트라시모드의 안전성 및 효능을 평가하였다. 측정된 일차 종점은 12주째까지 기준선으로부터 습진 면적 및 중증도 지수 (EASI)의 % 변화였고, 그 후 4주 추적 관찰 기간이 있었다. 이차 종점에는 EASI-75를 달성한 참여자의 비율, 검증된 연구자의 전반적 평가 (vIGA) 0 내지 1을 갖는 참여자의 비율, 및 피크 소양증의 % 변화가 포함된다. 대략 140명의 환자가 실험에 등록하였고, 미국, 캐나다 및 호주 전역의 연구 기관에서 실험을 수행하였다. 실험의 공개-표지 연장이 진행 중이다.
연구는 여러 기간을 포함하였다: (i) 최대 4주 스크리닝 기간 (대상체 적격성을 결정하기 위해); (ii) 12주 이중-맹검 치료 기간 및 4주 안전성 추적 기간; 및 (iii) 52주 공개-표지 연장 기간 후에 4주 안전성 추적 기간. 최적화된 피부 관리 (예를 들어, 연화제의 사용, 자극제의 기피)에도 불구하고 질환이 국소 요법에 의해 적절하게 제어되지 않거나 또는 이들 요법이 권장되지 않으며 적어도 1년 동안 만성 AD를 가진 대상체 (하니핀(Hanifin) 및 라즈카(Rajka) 기준에 의해 정의됨 (Hanifin 1980))는 동등하게 무작위화되어 (1:1:1 비), 에트라시모드 (1 또는 2 mg) 또는 위약을 제공받았다. 이중-맹검 치료 기간 동안에 에트라시모드 1 또는 2 mg 정제 또는 대응 위약 정제를 경구로 1일 1회 복용하였다. 공개-표지 연장 기간 동안 에트라시모드 2 mg 정제를 경구로 1일 1회 복용하였다. 공개-표지 연장 기간 동안에는 참조 요법이 없다 (위약 없음).
포함 기준: 대상체가 연구에 등록할 자격을 얻기 위해서는 하기 포함 기준을 모두 충족해야 한다.
1. 고지에 입각한 동의 시점에 ≥ 18 내지 ≤ 70세의 남성 또는 여성.
2. 스크리닝 방문 전 적어도 1년 동안 존재한, 하니핀 및 라즈카 기준 (Hanifin 1980)에 의해 정의되는 만성 AD.
3. 스크리닝 방문시 ≥ 12 및 기준선 방문시 ≥ 16의 습진 면적 및 중증도 지수 (EASI).
4. 스크리닝 및 기준선 방문시 vIGA 점수 ≥ 3 (0 내지 4 vIGA 척도에서, 3 = 중등도 및 4 = 중증) 관여.
5. 스크리닝 및 기준선 방문시 체표면적 (BSA) ≥ 10%의 AD 관여.
6. 최적화된 피부 관리 (즉, 자극제의 기피, 연화제의 사용)에도 불구하고 대상체가 연구자에게 제공한 의료 기록 또는 병력에 의해 문서화될 수 있는, 국소 의약에 의한 치료에 대해 부적절한 반응 또는 (예를 들어, 중요한 부작용 또는 안전성 위험 때문에) 국소 치료가 달리 의학적으로 권장되지 않는 경우의 최근의 병력 (스크리닝 방문 전 6개월 이내).
7. 기준선 방문 전 ≥ 1주 동안 국소 연화제/보습제의 용량을 적어도 1일 1회 적용할 의향이 있고, 연구 과정에 걸쳐 변화없이 (즉, 유형, 빈도, 적용) 1일 적용을 계속할 의향이 있음.
8. 모든 클리닉 방문 및 연구-관련 절차를 준수하고, 연구-관련 설문지를 이해하고 완성할 수 있고 그럴 의향이 있음.
9. 임의의 절차를 수행하기 전에 고지에 입각한 동의를 제공함.
제외 기준
1. 스크리닝 전 마지막 4주 내에 또는 스크리닝 동안에 하기 의약에 의한 치료: a) 전신 면역억제성/면역조절성 약물 (예를 들어, 메토트렉세이트, 시클로스포린), 예컨대 임의의 징후에 대한 경구 Janus 키나제 (JAK) 억제제, 및 오프-라벨 사용; b) 전신 글루코코르티코이드 (어떠한 이유로든 국소로 간주되는 국소, 흡입, 또는 비내 전달은 제외); c) 면역글로불린 또는 혈액 제품.
2. 무작위화 1주 내에 하기 의약에 의한 치료: a) 국소 코르티코스테로이드, b) 국소 칼시뉴린 억제제, c) 국소 크리사보롤, d) 국소 JAK 억제제 (연구용이 아닌 경우).
3. 스크리닝 전 4주 내에 또는 스크리닝 동안에 AD에 대한 광선 요법 또는 인공 태닝 (침대, 부스 또는 램프).
4. 기저 질환의 연구 평가를 방해할 피부 동반이환의 존재.
5. 기준선 방문 전 6개월 내에 또는 림프구 카운트가 정상으로 돌아갈 때까지 (둘 중 더 긴 기간) 리툭시맙을 비롯하여 이로 제한되지 않는 임의의 세포-고갈제.
6. 스크리닝 전 8주 내에 또는 스크리닝 동안에 두필루맙의 사용.
7. 스크리닝 전 5 반감기 (공지된 경우) 또는 16주 내에 (둘 중 더 긴 기간) 또는 스크리닝 동안에 징후와 무관하게 두필루맙 이외의 임의의 생물학적 작용제 (예를 들어, 아달리무맙, 우스테키누맙, 세쿠키누맙)의 사용.
8. 스크리닝 전 4주 또는 5 반감기 (둘 중 더 긴 기간) 내에 AD를 치료하기 위해 비-생물학적 작용제 및 국소 작용제를 비롯한 임의의 연구 작용제를 제공받았음.
9. 스크리닝 기간 동안에 세라미드, 히알루론산, 우레아, 또는 필라그린 분해 제품과 같은 첨가제를 함유하는 처방 연화제 또는 보습제로 AD 치료의 개시. (참조: 대상체가 스크리닝 방문 전 적어도 8주 동안 이러한 연화제 또는 보습제를 사용한 경우, 이들의 안정한 용량을 계속 사용할 수 있음.)
10. 스크리닝 동안에 시토크롬 P450 (CYP)2C8 및 CYP2C9의 중등도 또는 강력한 유도제/억제제 (예를 들어, 클로피도그렐, 겜피브로질, 플루코나졸, 및 카르바마제핀) (이는 세인트 존스 워트(St. John's Wort)를 포함함). 의학적 병력과 관련된 제외 기준
11. 스크리닝 전 4주 내에 또는 스크리닝 동안에 정맥내 항생제 또는 스크리닝 전 2주 내에 또는 스크리닝 동안에 경구 항생제를 사용하는 입원 또는 치료를 필요로 하는 공지된 활동성 박테리아, 바이러스, 진균, 마이코박테리아 감염, 또는 다른 감염 (결핵 [TB] 또는 비정형 마이코박테리아 질환 포함) 또는 임의의 주요 감염 에피소드. 손발톱 바닥의 표재성 진균 감염은 허용된다.
12. 임의의 하기 상태 또는 위험 인자를 가짐: a. 일차 또는 이차 면역결핍 증후군 (예를 들어, 유전성 면역결핍 증후군, 후천성 면역결핍 증후군, 약물-유도된 면역 결핍); b. 장기 이식의 병력 (각막 이식 제외); c. 기회 감염의 병력 (예를 들어, 폐포자충(pneumocystis jirovecii) 폐렴, 크립토코커스 수막염, 진행성 다초점 백질뇌병증 [PML]); d. 파종성 단순 포진 또는 파종성 대상 포진의 병력, 또는 대상 포진의 임의의 에피소드; e. 스크리닝시 인간 면역결핍 바이러스, B형 간염 (B형 간염 표면 항원 [HBsAg]에 대해 양성), 또는 활동성 C형 간염 (검출가능한 바이러스 로드)에 대한 검사에서 양성; f. 스크리닝 동안에 인터페론-감마 방출 검정 (IGRA; 예를 들어, QuantiFERON-TB Gold In-Tube, T-SPOT TB)에 의해 활동성 TB에 대한 검사에서 양성. 스크리닝시 활동성 TB에 대한 공지된 병력을 갖거나 또는 잠복성 TB에 대한 검사에서 양성인 사람은 다음 중 1가지가 문서화된 경우에 포함될 수 있다: 현지 국가 지침에 따라 활동성 TB에 대해 배제되고, (예를 들어, 흉부 X-선), 적절한 TB 예방 치료 과정을 완료하고, 최근에 활동성 TB를 가진 사람과 밀접 접촉하지 않은 잠복성 TB를 가진 대상체는 연구에 등록할 자격이 있다. 이전의 TB 치료의 적절성을 검증하고 적절한 문서화를 제공하는 것은 연구자의 책임이며; 스크리닝시 잠복성 TB로 진단되고, 활동성 TB에 대해 배제되고, 적절한 TB 예방 레지멘을 적어도 4주 제공받은 대상체는 등록을 위해 다시 스크리닝될 수 있다.
13. 기준선 ≤ 4주 전에 임의의 생백신 또는 약독화 생백신을 제공받았음.
14. 과거 5년 내에 치료되거나 또는 치료되지 않은 임의의 장기계의 악성종양의 병력 (절제되었거나 또는 해걸된 피부의 국소 편평상피 세포 또는 기저 세포 암종은 제외).
15. 심박조율 기능을 갖는 이식된 심박조율기 또는 이식된 심장율동전환기-제세동기로 치료된 적이 없는 경우 임의의 하기 병력: a) 증후성 서맥의 병력 또는 존재; b) 동부전 증후군 또는 신경심장성 실신의 병력; c) 2도 또는 3도 방실 (AV) 차단; d) > 3초의 심장 무수축 기간.
16. 연구 치료 시작 전 1주 내에 클래스 I-IV 심장 항부정맥 요법을 시작하였거나 또는 용량을 변경하였거나, 또는 연구 치료 시작 후 1주 내에 항부정맥 요법을 시작할 것으로 예상됨.
17. 심혈관 기능에 영향을 미칠 수 있는 임의의 하기 상태를 가짐: a) 스크리닝 ≤ 2개월 전에 또는 스크리닝 동안에 심근 경색, 불안정 협심증, 입원이 필요한 비대상성 심부전, 또는 클래스 III/IV 심부전을 경험함; b) 스크리닝시 및 투여 1일 전에 재발성 실신, 또는 낮은 심박수 (HR) 및 혈압 (BP)의 병력 (앉은 자세에서 취함): HR < 50 bpm, 수축기 BP < 90 mm Hg, 및 이완기 BP < 55 mm Hg; c) 스크리닝시에 및 무작위화 전에 ≥ 220 ms의 PR 간격, ≥ 450 ms의 프리데리시아(Fridericia) 교정 QT 간격 (QTcF) (남성) 또는 ≥ 470 ms의 QTcF (여성)으로 임상적으로 유의한 이상을 나타내는 12-리드 심전도 (ECG).
18. 또는 활동성 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 색소성 망막염 또는 황반 부종의 병력. 스크리닝 1년 내에 임의의 최근 안내 수술.
19. 스크리닝 ≤ 12 개월 전에 또는 스크리닝 동안에 정맥내 코르티코스테로이드 치료 또는 입원을 필요로 하는 활동성 중증 폐 질환 (예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 섬유증) 또는 만성 폐 질환. 검사 또는 실험실 결과 (중앙 실험실에서 수행됨)와 관련된 제외 기준 참조: 확인된 결과는 일관된 비정상적인 임상적으로 관련된 결과를 나타내는 2회 연속 평가가 있었음을 의미한다.
20. 스크리닝시 확인된 절대 림프구 카운트 < 0.8 x 109 세포/L.
21. 스크리닝시 만성 신장 질환 역학 협력 방정식에 의해 < 30 mL/min/1.73 m2의 확인된 추정 사구체 여과율.
22. 스크리닝 동안에 임의의 하기 간 기능 검사 값: 길버트(Gilbert) 증후군이 아닌 경우에 ㆍ아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) > 2 x 정상 상한치 (ULN) ㆍ알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) > 2 x ULN ㆍ직접 (접합된) 빌리루빈 (> 1.5 x ULN).
일반적인 제외 기준
23. 모유 수주 중인 수유 여성.
24. 여성은 임신이 아니어야 하며, 스크리닝시 혈청 베타-인간 융모성 생식선 자극 호르몬 (β-hCG) 임신 검사에서 및 1일째에 소변 딥스틱 임신 검사에서 음성으로 입증되어야 하고, 하기 기준 중 a 또는 b를 충족해야 하고, 남성은 기준 c를 충족해야 연구에 적격하다:
a. 임신 가능성이 없는 여성은 다음 중 하나를 충족해야 한다: 대체 의학적 원인이 없이 12개월 동안 월경이 없는 것으로 정의되는 폐경 후; 영구 불임 시술, 예컨대 자궁 적출술, 양측 난관 절제술, 또는 양측 난소 절제술;
b. 임신 가능성이 있는 여성은 치료 동안에 또는 치료 후 4주 동안에 지속적으로 올바르게 사용시 연간 1% 미만의 실패율을 달성할 수 있는 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는데 동의해야 한다. 매우 효과적인 산아 제한 방법으로 다음이 고려된다: 배란 억제와 연관된 복합 (에스트로겐 및 프로게스테론 함유) 호르몬 피임법 (경구, 질내 또는 경피일 수 있음); 배란 억제와 연관된 프로게스테론-단독 호르몬 피임법 (경구, 주사 또는 이식일 수 있음); 자궁내 장치; 자궁내 호르몬-방출 시스템; 양측 난관 폐색; 정관 수술한 파트너; 성적 금욕 (연구 치료와 연관된 전체 위험 기간 동안에 이성애자 성교를 자제하는 것으로 정의되는 완전한 성적 금욕). 성적 금욕의 신뢰성은 임상 연구 기간 및 대상체의 선호되는 일반적인 생활 방식과 관련하여 평가될 필요가 있다. 주기적인 금욕 (달력, 증상체온, 배란 후 방법)은 허용되지 않는다;
c. 남성은 치료 동안에 및 4주 동안에 콘돔을 사용하는 것에 동의해야 한다.
25. 임의의 급성 질병 또는 의학적 상태, 예컨대 인지 손상 및 알콜/약물 남용/의존, 또는 연구자의 의견에 따라 대상체에 대해 안전성 사건(들)의 위험을 증가시킬 수 있거나, 연구 프로토콜에 따른 연구 참여를 방해할 수 있거나, 또는 연구 절차에 협력하고 그를 준수하는 대상체의 능력을 방해할 수 있는 중증 질환으로 의심되는 징후/증상.
효능은 EASI, vIGA, SCOR 아토피성 피부염 (SCORAD), 및 BSA를 이용하여 AD 중증도의 변화에 의해 평가되었다. 가려움증의 증상은 소양증 수치 등급 척도 (NRS)를 이용하여 평가되었다. 환자-보고된 결과 또한 피부과적 삶의 질 지수 (DLQI), 환자 중심 습진 척도 (POEM), 및 환자의 전반적 평가 (PGA)를 이용하여 평가될 것이다. 연구된 효능 종점에는 (i) 기준선으로부터 12주째까지 EASI의 % 변화, (ii) EASI-75 (기준선으로부터 12주째까지 EASI의 75% 감소로 정의됨)를 달성하는 대상체의 비율, (iii) vIGA 0 내지 1 (5점 척도에서) 점수 및 12주째에 기준선으로부터 ≥ 2점의 감소를 갖는 대상체의 비율, (iv) 기준선으로부터 12주째까지 가려움증 일지에서 피크 소양증 NRS의 % 변화, (v) 피크 소양증의 개선 (감소)을 갖는 대상체의 비율 (vi) 기준선으로부터 12주째까지 가려움증 일지에서 NRS ≥ 3, (vii) 기준선으로부터 12주째까지 % BSA AD 관여의 변화 및 백분율 변화, (viii) EASI-50 (기준선으로부터 12주째까지 EASI의 ≥ 50% 감소로 정의됨)을 달성하는 대상체의 비율, 및 (ix) EASI-90 (기준선으로부터 12주째까지 EASI의 ≥ 90% 감소로 정의됨)을 달성하는 대상체의 비율이 포함되었다.
이중-맹검 치료 기간 동안에, 에트라시모드 혈장 농도, 및 림프구 카운트를 비롯한 전체 혈액 카운트 (CBC)를 1일째 및 후속적인 연구 방문시 투여 전에 평가하였다. 연구 방문은 기준선, 1주째, 2주째, 4주째, 6주째, 8주째, 12주째, 치료 종료시, 및 16주째 추적 방문시에 이루어졌다. 절대 림프구 카운트 (ALC)는 평가의 일부로 포함되었다.
결과
이중-맹검 치료 기간에 대한 결과는 다음과 같다. 140명의 환자를 3가지 치료 그룹으로 무작위화하였다: 1 mg 에트라시모드 (n=47), 2 mg 에트라시모드 (n=47), 및 위약 (n=46). 연구에 등록한 환자의 대략 83%는 기준선에서 중등도 아토피성 피부염 (3의 vIGA)으로 진단되었고, 나머지는 기준선에서 중증 아토피성 피부염 (4의 vIGA)으로 진단되었다.
2 mg 에트라시모드에 의한 치료는 12주에 걸쳐 위약에 비해 환자-보고된 결과 및 임상의-평가된 결과를 개선시켰다. 2 mg 에트라시모드에 의한 치료를 통해 위약과 비교하여 12주째에 0 또는 1의 vIGA 점수, DLQI, 및 POEM을 달성하는 환자의 비율이 유의하게 더 많았다.
도 1에 도시된 바와 같이, 1 mg의 에트라시모드를 제공받은 환자는 기준선으로부터 12주째까지 EASI에서 58.7% 감소를 나타내었다. 2 mg의 에트라시모드를 제공받은 환자는 기준선으로부터 12주째까지 EASI에서 57.2% 감소를 나타내었다. 위약을 제공받은 환자는 기준선으로부터 12주째까지 EASI에서 48.4% 감소를 나타내었다. 따라서, EASI는 12주에 걸쳐 3가지 모든 그룹에서 개선되었다. 그러나, 도 3에 도시된 바와 같이, 2 mg 용량 그룹의 환자는 기준선으로부터 4주째까지 EASI에서 통계적으로 유의한 개선을 입증하였다.
도 2에 도시된 바와 같이, 2 mg 에트라시모드 환자의 29.8%가 12주째에 0 또는 1의 vIGA 및 기준선으로부터 2점 이상의 감소를 달성하였다. 1 mg 에트라시모드 환자의 14.9%가 12주째에 0 또는 1의 vIGA 및 기준선으로부터 2점 이상의 감소를 달성하였다. 위약 환자의 13.0%가 12주째에 0 또는 1의 vIGA 및 기준선으로부터 2점 이상의 감소를 달성하였다. 2 mg 그룹은 위약과 비교하여 이 척도에서 통계적으로 유의한 성공을 달성하였고, 16.8%의 델타를 가졌다 (p<0.05).
도 2 및 4에 도시된 바와 같이, 2 mg 에트라시모드 환자의 38.3%가 EASI-75를 달성하였다. 1 mg 에트라시모드 환자의 27.7%가 EASI-75를 달성하였다. 위약 환자의 26.1%가 EASI-75를 달성하였다. EASI-75를 달성한 환자의 비율에서 통계적으로 유의한 개선은 2 mg 에트라시모드 용량 그룹에서 4주째에 관찰되었다.
이중-맹검 치료 기간 동안에, 2 mg 에트라시모드 그룹에서 9명의 환자는 4주 내지 8주 사이에 등급 3의 ALC 측정치 (0.2 x 10e9 세포/L 내지 0.5 x 10e9 세포/L)를 입증하였다. 이들 환자에 대한 치료는 철회되었고, 하위 집합에 대해 재개되었다. 평균 약물 중단 길이는 2주였고, 대부분의 환자는 8주째에 치료를 계속하였다. 에트라시모드 치료를 재시작하였을 때 치료 반응이 회복되었다. 도 5에 도시된 바와 같이, 4주 내지 8주 사이에 림프구 카운트에서 급속한 반등이 있었다. 대부분의 환자는 8주째에 연구 약물을 재개하였고, 8주 내지 12주 사이에 림프구 카운트의 후속적인 감소를 나타내었다. 도 6에 도시된 바와 같이, 놀랍게도, 치료를 중단한 다음 재개한 환자의 경우 기준선으로부터 EASI 변화가 재개 후 급속히 개선되었고, 그들의 EASI는 12주째가지 계속 개선되었다.
소양증 종점과 관련하여, 데이터는 소양증에서 4점 이상의 용량-의존적 수치 감소 (개선)를 나타내었다. 12주째에 이 종점을 달성하는 환자의 비율은 위약, 1mg 및 2mg 에트라시모드에 대해 각각 27.0%, 32.5 (p=0.61) 및 42.1 (p=0.15)였다. 도 7에 도시된 바와 같이, 1 mg 및 2 mg의 에트라시모드를 제공받은 환자에서 12주 치료에 걸쳐 소양증 점수가 감소하였다. 6주까지 초기에 유의한 효과가 있었고, 12주까지 계속 개선되었다. 소양증에서 통계적으로 유의한 개선은 4주째에 2 mg 에트라시모드 용량 그룹에서 관찰되었다.
에트라시모드 1 mg 및 2 mg은 내약성이 양호한 것으로 나타났다. 유해 사건 프로파일은 도 8에 도시된다. 황반 부종은 없었고, 위약 그룹에서 1건의 호흡곤란이 있었으며, 2 mg 에트라시모드 치료 그룹에서 1건 있었다. 심박수와 관련된 유해 사건은 없었다. 결막염, 여드름, 정맥 혈전색전성 사건에 대한 보고는 없었으며, 기회 또는 중증 감염이 없었다.
심박수 효과와 관련하여, 도 9에 도시된 바와 같이, 심박수에 대한 에트라시모드 영향을 평가하는데 있어서, 기준선으로부터 위약 보정된 최대 평균 심박수 변화가 2시간째에 관찰되었다. 1 mg 그룹에서 1.5 bpm 감소 및 2 mg 그룹에서 6.7 bpm 감소가 있었다. 이들 심박수 변화는 임의의 혈압 변화 또는 증상과는 연관이 없었다. 첫번째 투여 후, 3가지 그룹에 걸쳐 심박수 차이는 1주째에 함께 모였고, 2-12주째에 유사하였다. 2 mg 에트라시모드 그룹에서 1명의 참여자는 일시적인 2도 AVB 유형 1을 가졌으며, 이는 자가-제한적이고 무증상이었다. 참여자는 임의의 심장 변화 또는 증상없이 추가의 투여를 진행하였다.
도 10은 이중-맹검 치료 기간에 걸쳐 림프구 카운트 감소를 도시한다. 2주째에 2 mg 에트라시모드 그룹에서 43.6%의 최대 말초 림프구 카운트 감소가 있었다.
치료 중단의 영향을 추가로 이해하기 위해, 완전한 치료 노출을 제공받은 (즉, 중단이 발생하지 않은) 2 mg 에트라시모드 그룹의 38명의 참여자에 대해 주요 효능 척도 또한 평가하였다. 도 11에 도시된 바와 같이, 시간에 걸쳐 EASI의 % 변화의 경우, 2 mg 그룹 대 위약에서 명백한 초기 분리가 있었고, 이는 4주째에 유의하였고, 12주째까지 계속 분리를 나타내었으며, 이 또한 통계적으로 유의하였다. 투여를 중단한 이들 참여자를 제외하고 12주째에 IGA 및 EASI 75 반응을 달성한 참여자의 비율 또한 다시 분석하였고, 도 12 및 13에 도시하였다. vIGA의 경우, 연구를 중단하지 않은 2 mg 그룹에서 환자의 36.8%는 0 또는 1의 vIGA, 및 기준선으로부터 2점 이상의 vIGA 점수의 감소를 달성하였고, 이는 위약과 비교하여 통계적으로 유의하였다 (델타 = 23.8%, p <0.05). EASI 75의 경우, 위약 그룹에서 환자의 26.1%와 비교하여 연구를 중단하지 않은 2 mg 에트라시모드 그룹의 42.1%는 12주째에 EASI-75를 달성하였다. 도 14에 도시된 바와 같이, 시간에 걸쳐 소양증 NRC 변화를 검토하는데 있어서, 에트라시모드 치료 그룹은 위약과 비교할 때 2-8주째에 통계적으로 유의하였다.
개시된 방법의 다른 용도는 특히 본 특허 문서의 검토를 기반으로 하여 관련 기술분야의 기술자에게 명백할 것이다.
Claims (50)
- 중등도 내지 중증 아토피성 피부염의 치료를 필요로 하는 환자에게 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하고;
환자에서 역치 절대 림프구 카운트 (ALC)를 확인하고;
중단 기간 동안 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여를 중단하고;
중단 기간 동안 투여를 중단한 후, 지속 기간 동안 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 계속 투여하는 것을 포함하는, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하는 방법으로서;
상기 치료를 필요로 하는 환자는 중등도 내지 중증 아토피성 피부염의 개선을 경험하는 것인 방법. - 제1항에 있어서, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염의 개선이 검증된 연구자의 전반적 평가 (vIGA) 점수, 습진 면적 및 중증도 지수 (EASI) 점수, 또는 체표면적 (BSA) 점수의 개선을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염의 개선이 피부과적 삶의 질 지수 (DLQI), 환자 중심 습진 척도 (POEM), 또는 환자의 전반적 평가 (PGA)를 이용하여 평가된 환자-보고된 결과의 개선을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 지속 기간 동안 1일 1회의 빈도로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 2 mg의 에트라시모드와 등가인 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 3 mg의 에트라시모드와 등가인 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 역치 ALC가 500/mm3 미만 또는 0.2 x 10e9 세포/L 내지 0.5 x 10e9 세포/L인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 역치 ALC가 200/mm3 미만 또는 0.2 x 10e9 세포/L 미만인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 중단 기간이 적어도 1주인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 중단 기간이 약 1주 내지 약 4주인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 지속 기간이 적어도 1개월인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염이 중등도 아토피성 피부염인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염이 중증 아토피성 피부염인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 중등도 아토피성 피부염으로 진단되고, 3의 vIGA 점수를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 중증 아토피성 피부염으로 진단되고, 4의 vIGA 점수를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료를 필요로 하는 환자가 10% 이상의 아토피성 피부염의 체표면적 (BSA)을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 림프구의 순환 혈액 수준을 검사하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 중단 기간 후 후속 시간에 환자에서 림프구의 순환 혈액 수준을 검사하고, 환자에서 역치 ALC를 확인하고, 역치가 충족되면, 치료를 계속 중단하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 중등도 내지 중증 아토피성 피부염의 치료를 필요로 하는 환자에게 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하고;
에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 후 하나 이상의 감염에 대해 환자를 모니터링하고;
중단 기간 동안 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여를 중단하고;
중단 기간 동안 투여를 중단한 후, 지속 기간 동안 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 계속 투여하는 것을 포함하는, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하는 방법으로서;
상기 방법은 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하는데 치료적으로 효과적인 것인 방법. - 제19항에 있어서, 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 1일 1회의 빈도로 투여되는 것인 방법.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 지속 기간 동안 1일 1회의 빈도로 투여되는 것인 방법.
- 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 2 mg의 에트라시모드와 등가인 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 3 mg의 에트라시모드와 등가인 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 중단 기간이 적어도 1주인 방법.
- 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 중단 기간이 약 1주 내지 약 4주인 방법.
- 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 지속 기간이 적어도 1개월인 방법.
- 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염이 중등도 아토피성 피부염인 방법.
- 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염이 중증 아토피성 피부염인 방법.
- 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 중등도 아토피성 피부염으로 진단되고, 3의 vIGA 점수를 갖는 것인 방법.
- 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 중증 아토피성 피부염으로 진단되고, 4의 vIGA 점수를 갖는 것인 방법.
- 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료를 필요로 하는 환자가 10% 이상의 아토피성 피부염의 체표면적 (BSA)을 포함하는 것인 방법.
- 제19항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 중단 기간 후 후속 시간에 감염에 대해 환자를 모니터링하고, 감염이 확인되면, 치료를 계속 중단하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제19항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 감염이 요로 감염, 귀 감염, 감기, 디프테리아, 이. 콜라이, 편모충증, HIV/AIDS, 단핵구증, 인플루엔자, 라임 질환, 홍역, 수막염, 볼거리, 폐렴, 살모넬라 감염, 호흡기 감염, 대상포진, 포진, 결핵, 바이러스성 간염, 또는 COVID-19로부터 선택되는 것인 방법.
- 중등도 내지 중증 아토피성 피부염의 치료를 필요로 하는 환자에게 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하고;
환자에서 림프구의 순환 혈액 수준을 검사하고;
환자에서 역치 절대 림프구 카운트 (ALC)를 확인하고;
1일 내지 4주의 중단 기간 동안 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여를 중단하고;
중단 기간 동안 투여를 중단한 후, 지속 기간 동안 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 계속 투여하는 것을 포함하는, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하는 방법으로서;
상기 치료를 필요로 하는 환자는 중등도 내지 중증 아토피성 피부염의 개선을 경험하는 것인 방법. - 제34항에 있어서, 에트라시모드 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염에 대한 개선이 검증된 연구자의 전반적 평가 (vIGA) 점수, 습진 면적 및 중증도 지수 (EASI) 점수, 또는 체표면적 (BSA) 점수의 개선을 포함하는 것인 방법.
- 제34항 또는 제35항에 있어서, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염의 개선이 피부과적 삶의 질 지수 (DLQI), 환자 중심 습진 척도 (POEM), 또는 환자의 전반적 평가 (PGA)를 이용하여 평가된 환자-보고된 결과의 개선을 포함하는 것인 방법.
- 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염이 중등도 아토피성 피부염인 방법.
- 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염이 중증 아토피성 피부염인 방법.
- 아토피성 피부염의 적어도 하나의 증상 또는 징후의 치료 또는 개선을 필요로 하는 개체에게 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 포함하는 제약 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료 또는 개선을 필요로 하는 개체에서 아토피성 피부염의 적어도 하나의 증상 또는 징후를 치료하거나 또는 개선시키는 방법으로서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 2 mg 초과와 등가인 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제39항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 3 mg과 등가인 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제39항 또는 제40항에 있어서, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염에 대한 개선이 검증된 연구자의 전반적 평가 (vIGA) 점수, 습진 면적 및 중증도 지수 (EASI) 점수, 또는 체표면적 (BSA) 점수의 개선을 포함하는 것인 방법.
- 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염에 대한 개선이 피부과적 삶의 질 지수 (DLQI), 환자 중심 습진 척도 (POEM), 또는 환자의 전반적 평가 (PGA)를 이용하여 평가된 환자-보고된 결과의 개선을 포함하는 것인 방법.
- 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염에 대한 개선이 소양증의 개선을 포함하는 것인 방법.
- 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 1일 1회의 빈도로 투여되는 것인 방법.
- 제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 아토피성 피부염이 중등도 내지 중증 아토피성 피부염인 방법.
- 제45항에 있어서, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염이 중등도 아토피성 피부염인 방법.
- 제45항에 있어서, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염이 중증 아토피성 피부염인 방법.
- 제45항에 있어서, 환자가 중등도 아토피성 피부염으로 진단되고, 3의 vIGA 점수를 갖는 것인 방법.
- 제45항에 있어서, 환자가 중증 아토피성 피부염으로 진단되고, 4의 vIGA 점수를 갖는 것인 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 치료 또는 개선을 필요로 하는 환자가 10% 이상의 아토피성 피부염의 체표면적 (BSA)을 포함하는 것인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
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| US202063111312P | 2020-11-09 | 2020-11-09 | |
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