CN116887826A - 治疗与s1p1受体相关的病症的方法 - Google Patents
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Abstract
本文描述了用于治疗特应性皮炎的方法，如果观察到特定不良事件，则允许以中断时间段有效治疗疾病。另外，本文描述了治疗中度至重度特应性皮炎的新方法。
Description
提供了可用于治疗鞘氨醇1磷酸亚型1(S1P1或SIP1)受体相关病症，更特别是特应性皮炎的方法。
特应性皮炎(AD，也称为特应性湿疹)是最常见的慢性复发性炎性皮肤病。AD是一种严重的慢性免疫介导性疾病，其中症状有所不同，但通常包括严重皮肤干燥、瘙痒、斑块、皮肤肿胀以及可能渗出流体的隆起肿块。在发达国家，AD的终生患病率为10％至20％，而且似乎还在增加(Weidinger2016,Heratizadeh 2017)。AD可能仍然是一种慢性和终身病症，其中成人患病率在7％至10％的范围内(Boguniewicz 2017)。在临床研究群体中，据发现50％的AD患者已经患有活动性疾病超过27年(Simpson 2016b)。
AD的特征在于全身性皮肤炎症和表皮屏障功能紊乱，导致干燥、皮肤发红以及剧烈瘙痒感(Bieber 2008,Weidinger 2016)。用于诊断AD的基本特征是瘙痒症、湿疹性皮炎，以及慢性或复发性疾病史(Weidinger 2016,Boguniewicz 2017)。AD患者更有可能患有其它过敏性或特应性病症。在2016年对380名患有中度至重度AD的成人的研究中，51.3％患有过敏性鼻炎，40.3％患有哮喘，24.2％患有过敏性结膜炎，并且60.5％患有其它过敏症。患有AD的那些患者的疾病负担显著影响了生活质量，并且患者报告他们的病症影响社交和休闲活动(43.9％)、工作或学习(41.8％)，甚至服装选择(57.9％)(Simpson 2016)。
遗传、环境和免疫因素的组合似乎决定了疾病易感性，而AD的发病机制被认为源于表皮屏障破坏与皮肤中不适当的免疫反应之间的相互加强的相互作用(Weidinger2016,Heratizadeh 2017)。AD中的表皮屏障破坏促进了过敏原的穿透、免疫球蛋白E(IgE)致敏以及细菌定植(特别是金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus))，从而诱导持续的2型辅助性T细胞反应(Salava 2014,Zhu 2018)。
目前有各种局部和全身性治疗选项用于AD的治疗和症状缓解，包括皮质类固醇、保湿剂以及全身免疫抑制剂。然而，这些目前的疗法受到依从性差、禁止长期使用的安全性能、仅提供短暂或边际症状缓解的有限功效、侵入性给药操作或适应症外使用的限制。因此，对于有效、安全和口服给药的治疗仍然存在着重大的尚未满足的医疗需求。
还仍然需要平衡与S1P受体调节剂相关联的风险(如在接受S1P受体调节剂的患者中已知的淋巴细胞减少效应)的有效治疗和治疗方法。
发明概述
申请人发现了治疗中度至重度特应性皮炎的新方法，包括如果观察到特定生物标记或不良事件，则允许以中断时间段有效治疗疾病的方法。
三种S1P调节剂被批准用于治疗复发形式的多发性硬化症——芬戈莫德(fingolimod，GILENYA)、西尼莫德(siponimod，MAYZENT)和奥扎莫德(ozanimod，ZEPOSIA)(MAYZENT(siponimod)(2020)Prescribin g Information.Novartis AG.,in.；MAYZENT(siponimod)(2020)Prescribing Information.Novartis AG.,in；ZEPOSIA(ozanimod)(2020)Prescribing Infor mation；Celgene,in.)。奥扎莫德也处于溃疡性结肠炎和克罗恩氏病的临床研发当中(Peyrin-Biroulet L,Christopher R,Behan D and Lassen C(2017)Modulation of sphingosine-1-phosphate in inflammatory boweldisease.Autoimmun Rev 16:495-503)。依曲莫德(Etrasimod)已在溃疡性结肠炎的2期临床试验中展示出功效(Sandborn WJ,Peyrin-Biroulet L,Zhang J,Chiore an M,VermeireS,Lee SD,Kühbacher T,Yacyshyn B,Cabell CH,Naik SU,Klassen P和Panés J(2020)Efficacy and Safety of Etrasimod in a Phase 2Randomized Trial of PatientsWith Ulcerative Colitis.Gastroenterolo gy 158:550-561)，且目前正处于溃疡性结肠炎的3期研发和克罗恩氏病的2/3期研发中。
本文描述了S1P调节剂在患有皮肤病适应症特应性皮炎患者中的首次临床试验。淋巴细胞减少是依曲莫德的在靶效应(on-target effect)。在研究期间，一些研究者因淋巴细胞水平满足CTCAE 3级标准而停止使用依曲莫德。尽管这为试验提出了挑战，但它也提供了意料不到的机会来评价中断和重新开始用依曲莫德治疗的效应。对试验结果的分析揭示，剂量中断的患者群组在停药后显示出临床反弹(clinical rebound)(或特应性皮炎恶化)，并且在重新开始用依曲莫德治疗后临床效应恢复。此外，该观察与该患者群组中的药效学观察一致。重要地，这些患者均未显示出有必要中断治疗的感染。
提供了一种在对其有需要的个体中治疗或改善特应性皮炎的至少一种症状或适应症的方法，该方法包括：向对其有需要的个体给药包含治疗有效量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药学上可接受的盐的药物剂型。
还提供了一种在对其有需要的个体中治疗或改善特应性皮炎的至少一种症状或适应症的方法，该方法包括：向对其有需要的个体给药包含治疗有效量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药学上可接受的盐的药物剂型，其中化合物1或其药学上可接受的盐以等同于超过2mg的量给药。
在一些实施方案中，治疗中度至重度特应性皮炎的方法包括向对其有需要的患者给药依曲莫德或其药学上可接受的盐，鉴定患者中的阈值绝对淋巴细胞计数(ALC)，停止给药依曲莫德或其药学上可接受的盐并持续中断时间段，以及在停止给药中断时间段之后，继续给药依曲莫德或其药学上可接受的盐并持续延续时间段，其中对其有需要的患者经历了中度至重度特应性皮炎的改善。在一些实施方案中，依曲莫德或其药学上可接受的盐以每天一次的频率给药。在一些实施方案中，依曲莫德或其药学上可接受的盐以每天一次的频率给药，并且中度至重度特应性皮炎的改善包括有效研究者整体评估(vIGA)评分的改善。根据一些实施方案，依曲莫德或其药学上可接受的盐在延续时间段期间以每天一次的频率给药。在一些实施方案中，依曲莫德或其药学上可接受的盐以约2mg的量给药。在一些实施方案中，阈值ALC为小于500/mm3、或0.2×10e9个细胞/L至0.5×10e9个细胞/L。在一些实施方案中，阈值ALC为小于200/mm3或小于0.2×10e9个细胞/L。在一些实施方案中，中断时间段为至少一周。在一些实施方案中，中断时间段为约一周至约四周。在一些实施方案中，延续时间段为至少一个月。在一些实施方案中，患者被诊断患有中度特应性皮炎，并且vIGA评分为3。在一些实施方案中，患者被诊断患有重度特应性皮炎，并且vIGA评分为4。根据一些实施方案，该方法还包括测试患者中的淋巴细胞的循环血液水平的步骤。在一些实施方案中，该方法还包括在中断时间段后的后续时间测试患者中的淋巴细胞的循环血液水平，鉴定患者中的阈值ALC，以及如果达到阈值，则继续停止治疗。在一些实施方案中，对其有需要的患者表现出大于或等于10％的特应性皮炎的体表面积(BSA)。在一些实施方案中，治疗中度至重度特应性皮炎的方法包括向对其有需要的患者给药依曲莫德或其药学上可接受的盐，监测患者的感染，停止给药依曲莫德或其药学上可接受的盐并持续中断时间段，以及在停止给药中断时间段之后，继续给药依曲莫德或其药学上可接受的盐并持续延续时间段，其中对其有需要的患者经历了中度至重度特应性皮炎的改善。根据一些实施方案，依曲莫德或其药学上可接受的盐在延续时间段期间以每天一次的频率给药。在一些实施方案中，依曲莫德或其药学上可接受的盐以约2mg的量给药。在一些实施方案中，患者被诊断患有中度特应性皮炎。
发明详述
如在本说明书中所用，以下词语和短语通常旨在具有如下阐述的含义，除非使用它们的上下文中另外指明。
化合物1：如本文所用，“化合物1”意指(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸，包括其结晶形式。
参见PCT专利申请序列号PCT/US2009/004265，其全文援引加入。作为非限制性实例，化合物1可以无水、非溶剂化结晶形式存在，如描述于WO 2010/011316(全文援引加入本文)。作为另一非限制性实例，化合物1的L-精氨酸盐可以无水、非溶剂化结晶形式存在，如描述于WO 2010/011316和WO 2011/094008(它们各自全文援引加入本文)。作为另一非限制性实例，化合物1的钙盐可以结晶形式存在，如描述于WO 2010/011316(全文援引加入本文)。化合物1在本文中也被描述为“依曲莫德”。
化合物1或其药学上可接受的盐是口服给药的选择性合成的鞘氨醇1-磷酸(S1P)受体1、4、5调节剂。迄今为止，已发现化合物1或其药学上可接受的盐在临床试验中是安全且良好耐受的。其安全性和耐受性已在1期研究中有所评价，其中健康成人受试者单次剂量多达5mg，且重复剂量多达4mg，每天一次(QD)。在UC患者的2期剂量范围研究中，相对于安慰剂，以2mg QD治疗12周导致了具有临床意义和统计学显著的内窥镜检查和症状改善。在后续的开放标签扩展研究中观察到持续的有益效应。
中度至重度特应性皮炎：如本文所用，“中度至重度特应性皮炎”在一些实施方案中意指存在以下特征中的一者或多者：(1)10％体表面积(BSA)的最小受累(involvement)；(2)不考虑BSA，具有中度至重度特征的单个病变；涉及高度可见区域或对功能重要的那些区域(例如，颈部、面部、生殖器、手掌和/或脚掌)；并且显著损害生活质量。根据一些实施方案，有效研究者整体评估(vIGA)为3被视为中度特应性皮炎，且vIGA为4被视为重度特应性皮炎。本领域技术人员也会识别中度至重度特应性皮炎。
外源性或过敏性特应性皮炎：外源性或过敏性特应性皮炎是具有较高总血清IgE水平以及存在针对环境和食物过敏原的特异性IgE的特应性皮炎。
内源性或非过敏性特应性皮炎：内源性或非过敏性特应性皮炎是具有正常总IgE值且不存在特异性IgE的特应性皮炎。
vIGA：如本文所用，“vIGA”意指针对AD的有效研究者整体评估量表，该量表目前是量度疾病严重程度的五分制量表。vIGA评分使用最能描述在给定时间点皮肤病变总体外观的叙述语进行选择，其使用以下评分：0＝清除(无AD的炎性体征)；1＝几乎清除(几乎不可察觉的红斑和丘疹)；2＝轻度(轻微但明确的红斑和丘疹)；3＝中度(明显可察觉的红斑和丘疹)；4＝严重(明显的红斑丘疹)。量表进一步描述于/https://www.eczemacouncil.org/assets/docs/Validated-Investigator-Global-Assessment-Scale_vIGA-AD_2017.pdf，其全文援引加入。在一些实施方案中，vIGA的标准对于本领域的技术人员可为显而易见的。
EASI：如本文所用，“EASI”意指湿疹面积和严重程度指数(EASI)。EASI是AD的临床体征的结果量度。目前的EASI是一种综合指数，评分范围为0到72。EASI评分评估乘以受影响区域在4种特定疾病特征(红斑、厚度[硬结、丘疹、水肿]、抓痕[表皮脱落]和苔藓化)中的百分比，其由医师根据“0”(不存在)到“3”(严重)的标度来评估严重程度。可以记录身体四个区域的EASI面积评分——区域1：头部和颈部；区域2：躯干(包括性区)；区域3：上肢；和区域4：下肢(包括臀部)，涉及AD的面积按身体面积的百分比进行评估，并转换为0至6的评分。在每个身体区域中，面积表示为0、1(1％至9％)、2(10％至29％)、3(30％至49％)、4(50％至69％)、5(70％至89％)、或6(90％至100％)。在一些实施方案中，EASI的标准对于本领域的技术人员可为显而易见的。
EASI 75：如本文所用，“EASI 75”意指EASI自基线的75％减小。
EASI 50：如本文所用，“EASI 50”意指EASI自基线的50％减小。
EASI 90：如本文所用，“EASI 90”意指EASI自基线的90％减小。
瘙痒数字评定量表(NRS)：如本文所用，“瘙痒数字评定量表”或“NRS”是指患者用来报告其瘙痒症(瘙痒)强度的评估工具。NRS的量表从0到10，0表示“不瘙痒”，而10表示“可想象的最严重瘙痒”。该量表进一步描述于http://www.pruritussymposium.de/numericalratingscale.html，其全文援引加入。在一些实施方案中，NRS的标准对于本领域的技术人员可为显而易见的。
给药：如本文所用，“给药”意指提供化合物或其它疗法(therapy)、治疗法(remedy)、或治疗(treatment)以使得个体将化合物内化。
开处方：如本文所用，“开处方”意指订购、授权、或推荐使用药物或其它疗法、治疗法或治疗。在一些实施方案中，医疗保健从业者可以向个体口头建议、推荐、或授权使用化合物、剂量方案或其它治疗。在这种情况下，医疗保健从业者可以或不可提供化合物、剂量方案、或治疗的处方。另外，医疗保健从业者可以或不可提供推荐的化合物或治疗。例如，医疗保健从业者可以在不提供化合物的情况下建议个体从何处获得化合物。在一些实施方案中，医疗保健从业者可以向个体提供化合物、剂量方案或治疗的处方。例如，医疗保健从业者可以给个体开具书面或口头处方。处方可以写在纸上或电子媒体上，如计算机文件，例如，手持式计算机装置上。例如，医疗保健从业者可改变一张纸或电子媒体的化合物、剂量方案或治疗的处方。此外，处方可以打电话(口头)、传真(书面)或经由互联网以电子方式提交给药房或配药房。在一些实施方案中，可将化合物或治疗的样品给予个体。如本文所用，给予化合物的样品构成了该化合物的隐性处方。全世界不同的医疗保健系统使用不同的方法来开处方和/或给药化合物或治疗，并且这些方法由本公开涵盖。
处方可以包括例如个体姓名和/或识别信息，如出生日期。此外，例如，处方可以包括：药物名称、药物强度、剂量、给药频率、给药途径、分配的数量或量、重新配方的数量、医师姓名、医师签名等等。另外，例如，处方可以包括DEA编号和/或州编号。
医疗保健从业者可以包括例如医师、护士、执业护士或其它相关医疗保健专业人员，他们可以开处方或给药化合物(药物)来治疗鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P1)受体相关的病症。此外，医疗保健从业者可以包括可推荐、开处方、给药、或阻止个体接受化合物或药物的任何人，包括例如保险供应商。
预防(PREVENT、PREVENTING或PREVENTION)：如本文所用，术语“预防(prevent、preventing或prevention)”如预防鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P1)受体相关的病症或与特定病症相关的一种或多种症状的发生或发作，不一定意味着完全预防该病症。例如，术语“预防(prevent、preventing或prevention)”意指在预防性或防止性基础上对可能最终表现出疾病或病症的至少一种症状但尚未表现出来的个体给药疗法。可以基于已知与后续发生的疾病相关的风险因素来鉴定此类个体。或者，可以在没有事先鉴定风险因素的情况下给药预防疗法，作为预防性措施。延迟至少一种症状的发作也可以被认为是预防或预防性。
治疗(TREAT、TREATING、或TREATMENT)：如本文所用，术语“治疗(treat、treating或treatment)”意指对已经表现出疾病或病症的至少一种症状或者此前表现出疾病或病症的至少一种症状的个体给药疗法。例如，“治疗”可包括减轻、缓和或改善疾病或病症的症状，预防额外的症状，改善症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，致使疾病或病症消退，缓解由疾病或病症引起的病况，或停止疾病或病症的症状。例如，关于病症的术语“治疗”意指与该特定病症相关联的一种或多种症状的严重程度的降低。因此，治疗病症不一定意味着与病症相关的所有症状的严重程度的降低，也不一定意味着与病症相关的一种或多种症状的严重程度的完全降低。
可耐受：如本文所用，如果向个体给药的剂量不导致不可接受的不良事件或不可接受的不良事件的组合，则称该个体“耐受”该剂量的化合物。本领域的技术人员将理解，耐受性是主观量度，并且对于一名个体可耐受的物质可能对于不同的个体不可耐受。例如，一名个体可能不能耐受头痛，而第二个体可能发现头痛可耐受，但不能耐受呕吐，而对于第三个体，单独的头痛或单独的呕吐是可耐受的，但该个体不能耐受头痛和呕吐的组合，即使每者的严重程度都低于单独所经历的。
不良事件：如本文所用，“不良事件”是与用化合物1或其药学上可接受的盐治疗相关的不利的医学发生事件。
感染：如本文所用，“感染”是指体内通常不存在的微生物如细菌、病毒和寄生生物的侵入和繁殖。感染可能不引起症状并且是亚临床的，或者它可能引起症状并且在临床上很明显。感染可能保持局部性，或者它也可通过血液或淋巴管扩散成为系统性的(全身)。感染可包括但不限于尿道感染、普通感冒、白喉、大肠杆菌、贾第虫病、HIV/AIDS、单核细胞增多症、流行性感冒、莱姆病、麻疹、脑膜炎、腮腺炎、肺炎、沙门氏菌感染、呼吸道感染、带状疱疹、疱疹、结核病、病毒性肝炎、COVID-19，以及由本领域的技术人员识别的那些感染。
对治疗有需要和对其有需要：如本文所用，当提及到治疗时，“对治疗有需要”和“对其有需要”可互换使用，以意指护理者(例如，医师、护士、执业护士等)作出个体需要治疗或会从治疗中受益的判断。这一判断是基于护理者专业知识范围内的多种因素作出的，但其包括个体由于可用本发明的化合物治疗的疾病、病况或病症而患病或将变得患病的知识。因此，本发明的化合物能够以保护或预防的方式使用；或者本发明的化合物可用于减轻、抑制或改善疾病、病况或病症。
个体：如本文所用，“个体”意指人类。在一些实施方案中，个体称为“受试者”或“患者”。
剂量：如本文所用，“剂量”意指在一个特定时间给予个体以治疗或预防疾病或病症的化合物1或其药学上可接受的盐的量。
治疗有效量：如本文所用，药剂、化合物、药物、组合物或组合的“治疗有效量”是无毒且在给药于受试者或患者时有效产生一些期望的治疗效应的量。对受试者的精确治疗有效量可以取决于例如受试者的体型和健康状况、病症的性质和程度、选择用于给药的治疗剂或治疗剂组合，以及本领域的技术人员已知的其它变量。针对给定情况的有效量由常规实验确定，并在临床医生的判断之内。在一些实施方案中，治疗有效量是标准剂量。
药物组合物：如本文所用，“药物组合物”意指包含至少一种活性成分(如化合物1；包括但不限于化合物1的盐)的组合物，由此该组合物可适于研究哺乳动物(例如但不限于人类)的指定有效结果。本领域普通技术人员将理解和领会适合于基于本领域技术人员的需求来确定活性成分是否具有期望的有效结果的技术。
激动剂：如本文所用，“激动剂”意指与G蛋白偶联受体(如S1P1受体)相互作用并活化该受体的部分，如可由此引发该受体的生理学或药理学反应特征。例如，激动剂在与受体结合时激活细胞内反应，或者增强GTP与膜的结合。在某些实施方案中，本发明的激动剂是能够有利于持续的S1P1受体内化的S1P1受体激动剂(参见例如Matloubian等人,Nature,427,355,2004)。
本发明的化合物可以任选地作为药学上可接受的盐存在，包括由药学上可接受的无毒酸(包括无机和有机酸)制备的药学上可接受的酸加成盐。代表性的酸包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等，如Berge等人,Journal of Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)(其全文援引加入本文)列出的那些药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐经口服给药。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被配制成适于口服给药的胶囊剂或片剂。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐选自：化合物1；化合物1的钙盐；以及化合物1的L-精氨酸盐。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是化合物1的L-精氨酸盐。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是化合物1的L-精氨酸盐的无水非溶剂化结晶形式。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是化合物1的无水非溶剂化结晶形式。
还提供了药物组合物，该药物组合物包含标准剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，以及任选存在的一种或多种药学上可接受的载体。还提供了药物组合物，该药物组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐，任选地包含一种或多种药学上可接受的载体。一种或多种载体在与制剂的其它成分相容并且不会对其受者过度有害的意义上必须是“可接受的”。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐作为原始或纯化学品给药，例如作为胶囊制剂中的粉末。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被配制为还包含一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。
药物组合物可以通过任何合适的方法进行制备，通常通过将一种或多种活性化合物与液体或细粒固体载体或两者按所需比例均匀混合，然后根据需要使所得混合物成形为期望的形状。
常规赋形剂如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、制片润滑剂和崩解剂可用于供口服给药的片剂和胶囊剂。可以使用本领域技术人员公知的技术将本文所述的化合物配制成药物组合物。除了本文所提及的那些之外，合适的药学上可接受的载体是本领域已知的；例如参见Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第20版,2000,LippincottWilliams&Wilkins,(编辑:Gennaro等人)。
对于口服给药，药物组合物可为例如片剂或胶囊剂的形式。药物组合物优选地制成含有特定量的活性成分的剂量单位形式。此类剂量单位的实例是胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂或混悬剂，其具有常规添加剂，如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；具有粘合剂如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；具有崩解剂，玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；以及具有润滑剂如滑石或硬脂酸镁。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是也能够充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或胶囊包封材料的一种或多种物质。
在散剂中，载体是细粒固体，它处于与细粒活性成分的混合物中。
在片剂中，活性成分与具有所需粘合能力的载体以合适的比例混合，并且压实成所期望的形状和尺寸。
散剂和片剂可含有不同百分比量的活性化合物。散剂或片剂中的代表性量可为0.5至约90％的活性化合物。然而，本领域技术人员知道何时需要超出该范围的量。适用于散剂和片剂的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等等。术语“制剂”包括活性化合物与作为提供胶囊的载体的包封材料的配制物，其中在存在或不存在载体的情况下活性组分被载体包围，载体因此与之缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服给药的固体形式。
药物制剂优选地为单位剂型。在此类形式中，制剂被细分为含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可为包装制剂，该包装含有离散量的制剂，如包装片剂或胶囊剂。此外，单位剂型本身可为胶囊剂或片剂，或者其可为包装形式中的适当数量的任何这些剂型。
酸加成盐可以作为化合物合成的直接产物而获得。在替代形式中，可将游离碱溶解于含有适当酸的合适溶剂中，并且通过蒸发溶剂来分离盐或以其它方式分离盐和溶剂。本发明的化合物可以使用本领域技术人员已知的方法与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
在一些实施方案中，将药物剂型每天一次给药于个体。
在一些实施方案中，向个体给药等同于约0.5至约5.0mg的化合物1的量。在一些实施方案中，向个体给药等同于1mg的化合物1的量。在一些实施方案中，向个体给药等同于2mg的化合物1的量。在一些实施方案中，向患者给药等同于超过2mg的化合物1的量。在一些实施方案中，向患者给药等同于超过2.5mg的化合物1的量。在一些实施方案中，向个体给药等同于2.25mg的化合物1的量。在一些实施方案中，向个体给药等同于2.5mg的化合物1的量。在一些实施方案中，向个体给药等同于2.75mg的化合物1的量。在一些实施方案中，向个体给药等同于3mg的化合物1的量。在一些实施方案中，向患者给药等同于或约2.1、2.2、2.25、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.75、2.8、2.9、或3.0mg的化合物1的量。在一些实施方案中，向患者给药超过、或超过约2mg的化合物1以获得比可用2mg的化合物1所实现的更大功效。在一些实施方案中，向患者给药超过、或超过约2mg的化合物1以使第12周时EASI自基线的变化最大化。
在一些实施方案中，向个体给药等同于1mg的化合物1的量并持续第一时间段，随后给药等同于2mg的化合物1的量并持续第二时间段。在一些实施方案中，第一时间段为至少一个月，如一个月、两个月、三个月、四个月等。在一些实施方案中，第一时间段为至少一周、如一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周、十三周、十四周、十五周等。在一些实施方案中，第二时间段为至少一个月、如一个月、两个月、三个月、四个月等。在一些实施方案中，第二时间段为至少一周，如一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周、十三周、十四周、十五周等。在一些实施方案中，第二时间段是无限期的，例如长期给药。
在一些实施方案中，标准剂量在不采用滴定的情况下给药。在一些实施方案中，标准剂量在不采用滴定的情况下给药；并且个体没有经历严重的相关不良事件。在一些实施方案中，标准剂量在不需要滴定的情况下给药以避免用其它S1P受体调节剂所见的首剂效应。
在一些实施方案中，剂型在禁食条件下给药。在一些实施方案中，剂型在进食条件下给药。
在一些实施方案中，该方法是非性别特异性的。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐联合第二治疗剂或疗法给药，其中第二治疗剂或疗法选自IL-1β抑制剂、IL-5抑制剂、IL-9抑制剂、IL-13抑制剂、IL-17抑制剂、IL-25抑制剂、TNFα抑制剂、嗜酸性粒细胞趋化因子-3抑制剂、IgE抑制剂、前列腺素D2抑制剂、免疫抑制剂、糖皮质激素、质子泵抑制剂、NSAID、过敏原移除和饮食管理。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐之前被给药至少一种治疗剂或疗法，其中治疗剂或疗法选自IL-1β抑制剂、IL-5抑制剂、IL-9抑制剂、IL-13抑制剂、IL-17抑制剂、IL-25抑制剂、TNFα抑制剂、嗜酸性粒细胞趋化因子-3抑制剂、IgE抑制剂、前列腺素D2抑制剂、免疫抑制剂、糖皮质激素、质子泵抑制剂、NSAID、过敏原移除和饮食管理。
在一些实施方案中，个体正在或曾经用IL-1β抑制剂治疗。在一些实施方案中，IL-1β抑制剂是阿那白滞素(anakinra)、利纳西普(rilonacept)或卡纳单抗(canakinumab)。
在一些实施方案中，个体正在或曾经用IL-15抑制剂治疗。在一些实施方案中，IL-5抑制剂是贝那利珠单抗(benralizumab)、美泊利单抗(mepolizumab)或瑞利珠单抗(reslizumab)。
在一些实施方案中，个体用IL-9抑制剂治疗。
在一些实施方案中，个体正在或曾经用IL-13抑制剂治疗。在一些实施方案中，IL-13抑制剂是来瑞组单抗(lebrikizumab)、RPC4046或曲罗芦单抗(tralokinumab)。
在一些实施方案中，个体正在或曾经用IL-17抑制剂治疗。在一些实施方案中，IL-17抑制剂是依奇珠单抗(ixekizumab)或布罗达单抗(brodalumab)。
在一些实施方案中，个体正在或曾经用IL-25抑制剂治疗。
在一些实施方案中，个体正在或曾经用TNFα抑制剂治疗。在一些实施方案中，TNFα抑制剂为(戈利木单抗)、/>(英夫利昔)、/>(阿达木单抗)或/>(赛妥珠单抗)。
在一些实施方案中，个体正在或曾经用嗜酸性粒细胞趋化因子-3抑制剂治疗。
在一些实施方案中，个体正在或曾经用IgE抑制剂治疗。在一些实施方案中，IgE抑制剂是奥莫立迈(omalizumab)。
在一些实施方案中，个体正在或曾经用前列腺素D2抑制剂治疗。
在一些实施方案中，个体正在或曾经用免疫抑制剂治疗。在一些实施方案中，免疫抑制剂为(硫唑嘌呤)、/>(硫唑嘌呤)、/>(环孢霉素)、/>(环孢霉素)、或/>(环孢霉素)。免疫抑制剂也可称为免疫抑制药或免疫抑制药剂。
在一些实施方案中，个体正在或曾经用糖皮质激素治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素是(布地奈德)；/>(强的松)、/>(甲泼尼龙)或氢化可的松。糖皮质激素也可称为糖皮质素或皮质类固醇。
在一些实施方案中，个体正在或曾经用NSAID治疗。在一些实施方案中，NSAID是阿司匹林、塞来昔布、双氯芬酸、双氟尼酸(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦(oxaprozin)、吡罗昔康、双水杨酸、舒林酸或托美丁。
在一些实施方案中，个体正在或曾经用(度普利尤单抗)治疗。
在一些实施方案中，治疗用于诱导临床缓解。在一些实施方案中，治疗用于维持临床缓解。在一些实施方案中，治疗用于诱导和维持临床缓解。
在一些实施方案中，治疗用于诱导临床反应。在一些实施方案中，治疗用于维持临床反应。在一些实施方案中，治疗用于诱导和维持临床反应。
还提供了一种治疗患有特应性皮炎的个体的方法，该方法包括向对其有需要的个体给药治疗有效量的依曲莫德或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，特应性皮炎为中度至重度特应性皮炎。在一些实施方案中，特应性皮炎为中度特应性皮炎。在一些实施方案中，特应性皮炎为重度特应性皮炎。在一些实施方案中，特应性皮炎为慢性特应性皮炎。在一些实施方案中，患有特应性皮炎的个体无法充分被局部疗法控制或者不能耐受局部疗法。在一些实施方案中，患有特应性皮炎的个体无法充分被生物制剂控制或者不能耐受生物制剂。在一些实施方案中，患有特应性皮炎的个体无法充分被度普利尤单抗控制或者不能耐受度普利尤单抗。
还提供了一种治疗患有瘙痒症的个体的方法，该方法包括向对其有需要的个体给药治疗有效量的依曲莫德或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，瘙痒症为中度至重度瘙痒症。在一些实施方案中，瘙痒症为中度瘙痒症。在一些实施方案中，瘙痒症为重度瘙痒症。
在一些实施方案中，本文所述的方法实现了治疗效应。在一些实施方案中，该方法在改善自基线的EASI，实现EASI-75，实现vIGA 0至1(5分制)评分，减少患者的峰值瘙痒NRS，减少自基线的百分比BSA AD受累，实现EASI-50(定义为EASI自基线降低≥50％)，或实现EASI-90(定义为EASI自基线降低≥90％)方面治疗有效。
在一些实施方案中，在或约在四周、五周、六周、七周、八周、十周、十二周、或十六周中观察到治疗效应。在一些实施方案中，在或约在开始治疗的四周、五周、六周、七周、八周、十周、十二周、或十六周中观察到治疗效应。在一些实施方案中，在或约在重新开始治疗的四周、五周、六周、七周、八周、十周、十二周、或十六周中观察到治疗效应。在一些实施方案中，该方法在或约在四周内有效地治疗诊断患有AD的患者中的瘙痒症。在一些实施方案中，该方法有效地展示在四周内EASI自基线的统计学显著的改善。
在一些实施方案中，中度至重度特应性皮炎的改善包括使用皮肤病生活质量指数(DLQI)、患者湿疹自我评价量表(POEM)或患者整体评估(PGA)所评估的患者报告结果的改善。
在一些实施方案中，中度至重度特应性皮炎的改善包括瘙痒症的改善。
根据一些实施方案，治疗方法包括监测患有特应性皮炎的患者的循环血液淋巴细胞水平，并且如果绝对淋巴细胞计数(ALC)水平低于所鉴定的阈值则调整治疗。在一些实施方案中，阈值为ALC小于、或小于约500/mm3。在一些实施方案中，阈值为ALC小于、或小于约500/mm3、450/mm3、400/mm3、350/mm3、300/mm3、250/mm3或200/mm3。在一些实施方案中，ALC为或约为0.2×10e9个细胞/L至0.5×10e9个细胞/L。在一些实施方案中，ALC为小于、或小于约0.5×10e9个细胞/L、0.45×10e9个细胞/L、0.4×10e9个细胞/L、0.35×10e9个细胞/L、0.3×10e9个细胞/L、0.25×10e9个细胞/L或0.2×10e9个细胞/L。在一些实施方案中，阈值是满足如由不良事件通用术语标准(Common Terminology Criteria for AdverseEvents，CTCAE)所定义的3级标准的ALC，如描述于https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/CTC AE_v5_Quick_Reference_8.5x11.pdf(淋巴细胞计数减少)，其全文援引加入本文。在一些实施方案中，阈值是满足如由CTCAE所定义的4级标准的ALC。在一些实施方案中，阈值为ALC小于200/mm3。在一些实施方案中，阈值为ALC小于、或小于约0.2×10e9个细胞/L。
在一些实施方案中，在治疗期间监测或筛查患者的感染。感染可由医师基于生理体征和症状进行诊断来鉴定。在一些实施方案中，可基于已知的诊断测试来测试患者的某些感染。
在一些实施方案中，如果ALC水平低于阈值水平，则开始中断时间段并停止治疗(患者在中断时间段期间不接受依曲莫德)。在一些实施方案中，中断时间段为一天至两个月。在一些实施方案中，中断时间段为一周至六周。在一些实施方案中，中断时间段为一周至四周。在一些实施方案中，中断时间段为一周至三周。在一些实施方案中，中断时间段为一天、两天、三天、四天、五天、六天、七天(一周)、十天、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周、或十三周。在中断时间段后，可以重新测试患者中ALC的血清水平，并且如果ALC水平高于阈值，则患者可以在延续时间段内继续接受依曲莫德。在中断时间段后，可以重新测试患者中ALC的血清水平，并且如果ALC水平低于阈值水平，则患者可进入后续中断时间段。在一些实施方案中，后续中断时间段为一天至两个月。在一些实施方案中，后续中断时间段为一周至六周。在一些实施方案中，后续中断时间段为一周至四周。在一些实施方案中，后续中断时间段为一周至三周。在一些实施方案中，后续中断时间段为一天、两天、三天、四天、五天、六天、七天(一周)、十天、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周、或十三周。在后续中断时间段后，可以重新测试患者中ALC的血清水平，并且如果ALC水平高于阈值，则患者可以在延续时间段内继续接受依曲莫德。在中断时间段后，可以重新测试患者中ALC的血清水平，并且如果ALC水平低于阈值，则患者可进入另一后续中断时间段。
在一些实施方案中，如果鉴定出感染，则开始中断时间段并停止治疗(患者在中断时间段期间不接受依曲莫德)。在一些实施方案中，中断时间段为一天至两个月。在一些实施方案中，中断时间段为一周至六周。在一些实施方案中，中断时间段为一周至四周。在一些实施方案中，中断时间段为一周至三周。在一些实施方案中，中断时间段为一天、两天、三天、四天、五天、六天、七天(一周)、十天、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周、或十三周。在中断时间段后，可以再次筛查患者的感染，并且如果未鉴定出感染，则患者可以在延续时间段内继续接受依曲莫德。在中断时间段后，可以再次筛查患者的感染，并且如果鉴定出感染，则患者可以进入后续中断时间段。在一些实施方案中，后续中断时间段为一天至两个月。在一些实施方案中，后续中断时间段为一周至六周。在一些实施方案中，后续中断时间段为一周至四周。在一些实施方案中，后续中断时间段为一周至三周。在一些实施方案中，后续中断时间段为一天、两天、三天、四天、五天、六天、七天(一周)、十天、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周、或十三周。在后续中断时间段后，可以再次筛查患者的感染，并且如果未鉴定出感染，则患者可以在延续时间段内继续接受依曲莫德。在后续中断时间段后，可以再次筛查患者的感染，并且如果鉴定出感染，则患者可以进入另一后续中断时间段。
在延续时间段期间，患者重新开始用依曲莫德或其药学上可接受的盐治疗。在一些实施方案中，延续时间段为一天至两个月。在一些实施方案中，延续时间段为一周至六周。在一些实施方案中，延续时间段为一个月至两年。在一些实施方案中，延续时间段持续直到AD基本消退(例如，vIGA评分为0或1)。在一些实施方案中，延续时间段为一周至一年。在一些实施方案中，延续时间段为一周至四周。在一些实施方案中，延续时间段为一周至两周。在一些实施方案中，延续时间段为至少一周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、十个月、十一个月、十二个月、十三个月、十五个月、二十个月或二十四个月。在一些实施方案中，在延续时间段期间，患者可以每天一次的频率给药依曲莫德或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在延续时间段期间，患者可每天以等同于1mg或2mg或3mg依曲莫德的量给药依曲莫德或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在延续时间段期间，患者可每天以等同于2mg依曲莫德的量给药依曲莫德或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文所述的方法在延续时间段期间实现了治疗效应。在一些实施方案中，在延续时间段期间，该方法在改善自基线的EASI，实现EASI-75，实现vIGA 0至1(5分制)评分，使患者的vIGA减少至少1分，减少患者的峰值瘙痒NRS，减少自基线的百分比BSA AD受累，实现EASI-50(定义为EASI自基线降低≥50％)，或实现EASI-90(定义为EASI自基线降低≥90％)方面治疗有效。
在一些实施方案中，在重新开始治疗后，患者经历的EASI评分的改善等于患者未经历中断时间段条件下的EASI评分的25％或在患者未经历中断时间段条件下的EASI评分的25％以内。在一些实施方案中，在重新开始治疗后，患者经历的vIGA评分的改善等于患者未经历中断时间段条件下的vIGA评分的25％或在患者未经历中断时间段条件下的vIGA评分的25％以内。在一些实施方案中，在重新开始治疗后，患者经历的瘙痒症的改善等于患者未经历中断时间段条件下的瘙痒症治疗效应的25％或在患者未经历中断时间段条件下的瘙痒症治疗效应的25％以内。
在一些实施方案中，一旦重新开始治疗，就实现治疗效应的迅速恢复。在一些实施方案中，当发生迅速恢复时，患者可表现出的治疗效应等于或优于患者临在中断时间段开始前测量的效应。在一些实施方案中，患者实现的vIGA评分等于或优于患者临在中断时间段开始前测量的效应。在一些实施方案中，患者实现的EASI等于或优于患者临在中断时间段开始前测量的效应。在一些实施方案中，患者实现的NRC等于或优于患者临在中断时间段开始前测量的效应。根据一些实施方案，治疗效应的恢复发生在延续时间段开始的一天、两天、三天、四天、五天、六天、七天(一周)、十天、两周、三周、或一个月内。
在一些实施方案中，患者中的淋巴细胞水平用作生物标记。在一些实施方案中，患者中的ALC用作生物标记。在一些实施方案中，生物标记用于确定对患者的给药剂量和/或频率。在一些实施方案中，生物标记用于确定治疗是否应当中断。在一些实施方案中，生物标记用于在中断后重新开始治疗。在一些实施方案中，生物标记用于在中断后加速治疗的重新开始。在一些实施方案中，生物标记是满足如所定义的CTCAE的3级标准的淋巴细胞计数。在一些实施方案中，生物标记是满足如所定义的CTCAE的4级标准的淋巴细胞计数。在一些实施方案中，生物标记是满足如所定义的CTCAE的3级标准的ALC。在一些实施方案中，生物标记是满足如所定义的CTCAE的4级标准的ALC。
另外的实施方案包括在以下实施例中所公开的实施方案，其不应被解释为以任何方式进行限制。
实施例
实施例1
如表1所示制备由含有化合物1的L-精氨酸盐的速释片剂构成的制剂。
表1
实施例2
进行了一项2期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，以评估依曲莫德在中度至重度特应性皮炎患者中的安全性和功效。测量的主要终点是湿疹面积和严重程度指数(EASI)自基线到第12周的百分比变化，继之以4周的随访观察期。次要终点包括实现EASI-75的参与者比例、有效研究者整体评估(vIGA)为0至1的参与者比例，以及峰值瘙痒症的百分比变化。该试验招募了大约140名患者，并在美国、加拿大和澳大利亚的研究地点进行。试验的开放标签扩展正在进行。
该研究包括多个周期：(i)多达4周的筛查期(以确定受试者合格性)；(ii)12周双盲治疗期和4周安全性随访期；以及(iii)52周开放标签扩展期，继之以4周安全性随访期。尽管有优化皮肤护理(例如，使用润肤剂、避免刺激物)但其疾病却仍未由局部疗法充分控制、或那些疗法对其不可取的患有慢性AD至少一年(如由Hanifin和Rajka标准(Hanifin1980)所定义)的受试者同等地被随机化(1:1:1比率)，以接受依曲莫德(1或2mg)或安慰剂。在双盲治疗期的期间，每天口服一次依曲莫德1或2mg片剂或匹配的安慰剂片剂。在开放标签扩展期的期间，每天口服一次依曲莫德2mg片剂。在开放标签扩展期的期间不存在参考疗法(无安慰剂)。
入选标准：受试者必须满足所有以下入选标准才有资格入组研究。
1.知情同意时年龄≥18至≤70岁的男性或女性。
2.由Hanifin和Rajka标准(Hanifin 1980)所定义的慢性AD，在筛查访视前已经存在至少一年。
3.湿疹面积和严重程度指数(EASI)在筛查访视时≥12，并且在基线访视时≥16。
4.在筛查和基线访视时vIGA评分≥3(在0至4vIGA量表上，其中3＝中度并且4＝重度)病变。
5.在筛查和基线访视时，AD受累的体表面积(BSA)≥10％。
6.对局部药物治疗反应不足的近期病史(筛查访视前6个月内)，或者当局部治疗以其它方式在医学上不可取时(例如，由于重要的副作用或安全性风险)，这可以通过医疗记录或受试者提供给研究者的病史来记录，尽管优化了皮肤护理(即，避免刺激物，使用润肤剂)。
7.愿意在基线访视前施用一定剂量的局部润肤剂/保湿剂，每天至少一次，持续≥1周，并且愿意在研究过程中继续每天施用而不改变(即，类型、频率、施用)。
8.愿意并能够遵守所有门诊访视和研究相关程序，并且理解并完成研究相关问卷。
9.在进行任何程序之前提供签署的知情同意书。
排除标准
1.在筛查前最后4周内或筛查期间采用以下药物的治疗：a)全身性免疫抑制/免疫调节药物(例如，甲氨蝶呤、环孢菌素)，包括用于任何适应症的口服Janus激酶(JAK)抑制剂，以及适应症外使用；b)全身性糖皮质激素(不包括出于任何原因被视为局部性的局部、吸入、或鼻内递送)；c)免疫球蛋白或血液制品。
2.在随机化后1周内使用以下药物的治疗：a)局部皮质类固醇，b)局部钙调神经磷酸酶抑制剂，c)局部克立硼罗，d)局部JAK抑制剂(如果不是研究性的)。
3.筛查前4周内或筛查期间针对AD进行光疗或人工晒黑(床、隔间(booth)、或灯)。
4.存在会干扰潜在疾病的研究评估的皮肤共存病。
5.在基线访视前6个月内或者直到淋巴细胞计数恢复正常(以较长者为准)的任何细胞消除剂，包括但不限于利妥昔单抗。
6.筛查前8周内或筛查期间使用度普利尤单抗。
7.在筛查前5个半衰期(如果已知)或16周内(以较长者为准)或在筛查期间使用度普利尤单抗以外的任何生物制剂(例如，阿达木单抗、优特克单抗、苏金单抗)，无论适应症如何。
8.在筛查前4周或5个半衰期内(以较长者为准)接受任何研究药剂，包括非生物制剂和局部药剂以治疗AD。
9.在筛查期的期间，开始用含有添加剂如神经酰胺、透明质酸、尿素、或聚丝蛋白降解产物的处方润肤剂或保湿剂治疗AD(注意：受试者可以继续使用稳定剂量的此类润肤剂或保湿剂，如果它们在筛查访视前已使用至少8周)。
10.筛查期间细胞色素P450(CYP)2C8和CYP2C9的中度或强诱导剂/抑制剂(例如，氯吡格雷、吉非罗齐、氟康唑和卡马西平)(包括圣约翰草(St John's Wort))。与医疗病史相关的排除标准。
11.已知的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌感染或其它感染(包括结核病[TB]或非典型分支杆菌病)或任何重大感染发作，需要在筛查前4周内或筛查期间住院或经静脉注射抗生素治疗，或筛查前2周内或筛查期间口服抗生素。甲床浅表真菌感染是允许的。
12.具有任何以下病症或风险因素：a.原发性或继发性免疫缺陷综合征(例如，遗传性免疫缺陷综合征、获得性免疫缺陷综合征、药物诱导的免疫缺陷)；b.器官移植史(角膜移植除外)；c.机会性感染史(例如，肺孢子菌肺炎、隐球菌脑膜炎、进行性多灶性白质脑病[PML])；d.播散性单纯疱疹或播散性带状疱疹病史，或任何带状疱疹发作；e.筛查时对人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎(对乙型肝炎表面抗原[HBsAg]呈阳性)、或活动性丙型肝炎(具有可检测病毒载量)呈测试阳性；f.在筛查期间使用干扰素-γ释放测定法(IGRA；例如，QuantiFERON-TB Gold In-Tube，T-SPOT TB)对活动性TB呈测试阳性。可包括筛查时具有已知的活动性TB史，或者如果记录了以下中的1项，对潜伏性TB呈阳性测试的那些：已根据当地国家指南(例如胸部X光片)排除活动性TB、已完成适当的TB预防性疗程，以及近期没有与活动性TB人员有过密切接触的患有潜伏性TB的受试者有资格入组研究。研究者有责任验证先前TB治疗是否充分并提供适当的记录；在筛查时诊断患有潜伏性TB、排除活动性TB并且已接受适当TB预防方案至少4周的受试者可以重新筛查入组。
13.在基线前≤4周接受过任何活疫苗或减毒活疫苗。
14.在过去5年内，经治疗或未经治疗的任何器官系统的恶性肿瘤史(已切除或消退的皮肤的局部鳞状细胞或基底细胞癌除外)。
15.除非使用植入式起搏器或带起搏的植入式心脏复律除颤器治疗，否则具有任何以下病史：a)症状性心动过缓的病史或存在；b)病态窦房结综合征或神经心源性晕厥史；c)二度或三度房室传导(AV)阻滞；d)心搏停止时间段>3秒。
16.在开始研究治疗前1周内开始或改变I-IV类心脏抗心律失常疗法的剂量，或者预期在开始研究治疗后1周内开始抗心律失常疗法。
17.具有任何以下可能影响心血管功能的病症：a)在筛查前≤2个月或筛查期间经历心肌梗塞、不稳定性心绞痛、需要住院的失代偿性心力衰竭、或III/IV级心力衰竭；b)在筛查时和给药前第1天时反复晕厥或低心率(HR)和血压(BP)史(以坐姿获取)：HR<50bpm，收缩BP<90mm Hg，并且舒张BP<55mm Hg；c)筛查和随机化前12导联心电图(ECG)显示临床上显著异常，PR间期≥220ms，Fridericia氏校正QT间期(QTcF)≥450ms(男性)或QTcF≥470ms(女性)。
18.糖尿病视网膜病、葡萄膜炎、视网膜色素变性或黄斑水肿史或活动性的这些疾病。筛查一年内任何近期眼内手术。
19.在筛查前≤12个月或筛查期间活动性重度肺疾病(例如，慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化)或慢性肺疾病，需要静脉注射皮质类固醇治疗或住院。与测试或实验室结果相关的排除标准(由中心实验室执行)，注意：确认的结果意味着连续两次评估显示一致的异常的临床相关结果。
20.筛查时确认的绝对淋巴细胞计数<0.8×109个细胞/L。
21.筛查时通过慢性肾脏病流行病学合作研究组(Chronic Kidney DiseaseEpidemiology Collaboration)公式确认的估计肾小球滤过率<30mL/min/1.73m2。
22.筛查期间任何以下肝功能测试值：·天冬氨酸转氨酶(AST)>2×正常值上限(ULN)·丙氨酸转氨酶(ALT)>2×ULN·直接(缀合)胆红素>1.5×ULN，除非在吉尔伯特综合征的情况下。
一般排除标准
23.正在母乳喂养的哺乳期女性。
24.女性必须未怀孕，由筛查时血清β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)妊娠测试和第1天尿液试纸妊娠测试呈阴性，并满足以下标准中的a或b所证实，而男性必须满足标准c以有资格进行研究：
a.不具备生育可能的女性必须满足以下条件之一：绝经后，定义为12个月内无月经且无另选医学原因；永久性绝育手术，如子宫切除术、双侧输卵管切除术、或双侧卵巢切除术；
b.具有生育可能的女性必须同意在治疗期间和治疗后4周内使用高效的避孕方法，当始终正确使用时，每年可实现低于1％的失败率。以下被认为是高效的节育方法：与抑制排卵相关联的联合(含雌激素和孕激素)激素避孕，其可为口服、阴道内、或透皮的；与抑制排卵相关联的仅孕激素的激素避孕，其可为口服、注射、或植入的；宫内节育器；宫内激素释放系统；双侧输卵管阻塞；切除输精管的伴侣；禁欲(完全性禁欲定义为在与研究治疗相关联的整个风险时间段避免异性性交)。禁欲的可靠性需要相对于临床研究的持续时间以及受试者的优选和通常的生活方式进行评价。周期性禁欲(日历避孕法、征状基础体温法、排卵后法)是不可接受的；
c.男性必须同意在治疗期间和治疗后4周内使用避孕套。
25.任何急性疾患或医学病症，包括认知损害和酒精/药物滥用/依赖性，或怀疑严重疾病的体征/症状，其根据研究者的见解可使受试者面临提高的安全性事件的风险、可干扰根据研究方案参与研究、或者干扰受试者合作和遵守研究程序的能力。
使用EASI、vIGA、特应性皮炎评分(SCORing Atopic Dermatitis，SCORAD)和BSA，通过AD严重程度的变化来评估功效。使用瘙痒数字评定量表(NRS)来评估瘙痒的症状。还使用皮肤病生活质量指数(DLQI)、患者湿疹自我评价量表(POEM)和患者整体评估(PGA)来评估患者报告结果。所研究的功效终点包括(i)EASI自基线到第12周的百分比变化，(ii)实现EASI-75的受试者比例(定义为EASI自基线到第12周降低75％)，(iii)具有vIGA 0至1(5分制)评分和第12周自基线减少≥2分的受试者的比例，(iv)自基线到第12周每天瘙痒日记的峰值瘙痒NRS的变化百分比，(v)峰值瘙痒改善(降低)的受试者的比例，(vi)自基线到第12周每天瘙痒日记NRS≥3，(vii)自基线到第12周，百分比BSA AD受累的变化和百分比变化，(viii)实现EASI-50(定义为EASI自基线到第12周降低≥50％)的受试者的比例，以及(ix)实现EASI-90(定义为EASI自基线到第12周降低≥90％)的受试者的比例。
在双盲治疗期的期间，在第1天和后续研究访视时给药前，评估依曲莫德血浆浓度和全血细胞计数(CBC)，包括淋巴细胞计数。研究访视发生在基线、第1周、第2周、第4周、第6周、第8周、第12周、治疗结束时，以及第16周的随访访视时。绝对淋巴细胞计数(ALC)被包括在内作为评估的一部分。
结果
双盲治疗期的结果如下。140名患者被随机分为三个治疗组：1mg依曲莫德(n＝47)、2mg依曲莫德(n＝47)，以及安慰剂(n＝46)。大约83％的参与研究的患者在基线时诊断患有中度特应性皮炎(vIGA为3)，而其余者在基线时诊断患有重度特应性皮炎(vIGA为4)。
在12周内，相对于安慰剂，使用2mg依曲莫德治疗改善了患者报告的结果和临床医师评估的结果。与安慰剂相比，在第12周，用2mg依曲莫德治疗导致了实现0或1的vIGA评分、DLQI和POEM的患者的比例显著更大。
如图1所显示，接受1mg依曲莫德的患者显示出EASI自基线到第12周降低了58.7％。接受2mg依曲莫德的患者显示出EASI自基线到第12周降低了57.2％。接受安慰剂的患者显示出EASI自基线到第12周降低了48.4％。因此，在12周内，所有三组的EASI都有所改善。然而，如图3所显示，从基线到第4周，2mg剂量组的患者展示出EASI的统计学显著的改善。
如图2所示，在第12周，29.8％的2mg依曲莫德患者实现了0或1的vIGA，并且自基线减少了大于或等于2分。在第12周，14.9％的1mg依曲莫德患者实现了0或1的vIGA，并且自基线减少了大于或等于2分。在第12周，13.0％的安慰剂患者实现了0或1的vIGA，并且自基线减少了大于或等于2分。与安慰剂组相比，2mg组在该量度中实现了统计学显著的成功，Δ为16.8％(p<0.05)。
如图2和4所示，38.3％的2mg依曲莫德患者实现了EASI-75。27.7％的1mg依曲莫德患者实现了EASI-75。26.1％的安慰剂患者实现了EASI-75。在第4周时，在2mg依曲莫德剂量组中观察到了实现EASI-75的患者的比例的统计学显著的改善。
在双盲治疗期的期间，2mg依曲莫德组中有九名患者在第4至8周展示出3级ALC测量(0.2×10e9个细胞/L至0.5×10e9个细胞/L)。这些患者的治疗被撤回，并对一个亚组重新开始。药物中断的平均长度为2周，大多数患者在第8周继续疗法。一旦重新开始依曲莫德治疗，则治疗反应就会恢复。如图5所显示，淋巴细胞计数在第4至8周迅速反弹。大多数患者到第8周恢复研究药物，并在第8至12周表现出淋巴细胞计数的后续下降。如图6所示，令人惊奇地，停止治疗然后重新开始治疗的患者的EASI自基线的变化在恢复后迅速改善，并且其EASI持续改善到第12周。
关于瘙痒症终点，数据显示瘙痒症的剂量依赖性数值减小(改善)大于或等于4分。对于安慰剂、1mg和2mg依曲莫德，在第12周实现该终点的患者的比例分别为27.0％、32.5(p＝0.61)和42.1(p＝0.15)。如图7所见，接受1mg和2mg的依曲莫德治疗超过12周的患者的瘙痒症评分减小。到第6周，存在早期显著的效应，并持续改善到第12周。在第4周时，在2mg依曲莫德剂量组中观察到了瘙痒症的统计学显著的改善。
依曲莫德1mg和2mg证实具有良好的耐受性。不良事件概况如图8所示。不存在黄斑水肿病例，安慰剂组有一例呼吸困难，并且2mg依曲莫德治疗组也有一例。不存在与心率相关的不良事件。不存在结膜炎、痤疮、静脉血栓栓塞事件的报告，并且不存在机会性或严重感染。
关于心率效应，如图9所示，在评价依曲莫德对心率的影响时，在2小时时观察到安慰剂校正的最大平均心率自基线的变化。1mg组降低了1.5bpm，并且2mg组降低了6.7bpm。这些心率变化与任何血压变化或症状无关。第一次给药后，3组间的心率差异在第1周达到一致，并且在第2-12周时相似。2mg依曲莫德组中有一名参与者患有短暂性2度1型AVB，这是自限性的，且无症状。参与者在没有任何心脏变化或症状的情况下继续进一步给药。
图10示出了双盲治疗期内淋巴细胞计数的减少。在第2周，2mg依曲莫德组中的外周淋巴细胞计数的最大减少为43.6％。
为了进一步了解治疗中断的影响，还在接受完全治疗暴露(即，在未发生中断的情况下)的2mg依曲莫德组中评价了关键功效量度，该组有38名参与者。如图11所示，对于EASI随时间推移变化的百分比变化，2mg组与安慰剂组中存在明显和早期分离，这在第4周是显著的，并且继续显示分离到12周，这也是统计学显著的。还重新分析了在第12周实现IGA和EASI 75反应的参与者的比例(不包括剂量中断的那些参与者)，并显示在图12和13中。对于vIGA，2mg组中36.8％的未中断研究的患者实现了0或1的vIGA并且vIGA评分自基线的降低大于或等于2分，这与安慰剂相比是统计学显著的(Δ＝23.8％，p<0.05)。对于EASI 75，与安慰剂组中的26.1％的患者相比，未研究中断的2mg依曲莫德组中有42.1％在第12周实现EASI-75。如图14所示，在评论瘙痒症NRC随时间推移的变化时，依曲莫德治疗组在与安慰剂相比时在第2-8周是统计学显著的。
基于尤其是对本专利文件的评论，所公开方法的其它用途对于本领域的技术人员将变得显而易见。
Claims (50)
1.治疗中度至重度特应性皮炎的方法，其包括：
向对其有需要的患者给药依曲莫德或其药学上可接受的盐；
鉴定所述患者中的阈值绝对淋巴细胞计数(ALC)；
停止给药所述依曲莫德或其药学上可接受的盐并持续中断时间段；以及
在停止给药所述中断时间段后，继续给药所述依曲莫德或其药学上可接受的盐并持续延续时间段；
其中所述对其有需要的患者经历中度至重度特应性皮炎的改善。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述中度至重度特应性皮炎的改善包括有效研究者整体评估(vIGA)评分、湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分、或体表面积(BSA)评分的改善。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述中度至重度特应性皮炎的改善包括使用皮肤病生活质量指数(DLQI)、患者湿疹自我评价量表(POEM)、或患者整体评估(PGA)所评估的患者报告结果的改善。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述依曲莫德或其药学上可接受的盐在所述延续时间段期间以每天一次的频率给药。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述依曲莫德或其药学上可接受的盐以等同于2mg依曲莫德的量给药。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述依曲莫德或其药学上可接受的盐以等同于3mg依曲莫德的量给药。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述阈值ALC为小于500/mm3、或0.2×10e9个细胞/L至0.5×10e9个细胞/L。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述阈值ALC为小于200/mm3或小于0.2×10e9个细胞/L。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述中断时间段为至少一周。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述中断时间段为约一周至约四周。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述延续时间段为至少一个月。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述中度至重度特应性皮炎为中度特应性皮炎。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述中度至重度特应性皮炎为重度特应性皮炎。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述患者被诊断患有中度特应性皮炎，并且vIGA评分为3。
15.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述患者被诊断患有重度特应性皮炎，并且vIGA评分为4。
16.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述对其有需要的患者包含大于或等于10％的特应性皮炎的体表面积(BSA)。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括测试所述患者中的淋巴细胞的循环血液水平的步骤。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括在所述中断时间段后的后续时间测试所述患者中的淋巴细胞的循环血液水平，鉴定所述患者中的阈值ALC，以及如果达到所述阈值，则继续停止治疗。
19.治疗中度至重度特应性皮炎的方法，其包括：
向对其有需要的患者给药依曲莫德或其药学上可接受的盐；
在给药所述依曲莫德或其药学上可接受的盐之后监测所述患者的一种或多种感染；
停止给药所述依曲莫德或其药学上可接受的盐并持续中断时间段；
在停止给药所述中断时间段后，继续给药所述依曲莫德或其药学上可接受的盐并持续延续时间段；
其中所述方法对于治疗中度至重度特应性皮炎是治疗有效的。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述依曲莫德或其药学上可接受的盐以每天一次的频率给药。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述依曲莫德或其药学上可接受的盐在所述延续时间段期间以每天一次的频率给药。
22.根据权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述依曲莫德或其药学上可接受的盐以等同于2mg依曲莫德的量给药。
23.根据权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述依曲莫德或其药学上可接受的盐以等同于3mg依曲莫德的量给药。
24.根据权利要求19-23中任一项所述的方法，其中所述中断时间段为至少一周。
25.根据权利要求19-23中任一项所述的方法，其中所述中断时间段为约一周至约四周。
26.根据权利要求19-25中任一项所述的方法，其中所述延续时间段为至少一个月。
27.根据权利要求19-26中任一项所述的方法，其中所述中度至重度特应性皮炎为中度特应性皮炎。
28.根据权利要求19-26中任一项所述的方法，其中所述中度至重度特应性皮炎为重度特应性皮炎。
29.根据权利要求19-26中任一项所述的方法，其中所述患者被诊断患有中度特应性皮炎，并且vIGA评分为3。
30.根据权利要求19-26中任一项所述的方法，其中所述患者被诊断患有重度特应性皮炎，并且vIGA评分为4。
31.根据权利要求19-26中任一项所述的方法，其中所述对其有需要的患者包含大于或等于10％的特应性皮炎的体表面积(BSA)。
32.根据权利要求19-31中任一项所述的方法，其还包括在所述中断时间段后的后续时间监测所述患者的感染，并且如果鉴定出感染，则继续停止治疗。
33.根据权利要求19-32中任一项所述的方法，其中所述一种或多种感染选自尿道感染、耳部感染、普通感冒、白喉、大肠杆菌、贾第虫病、HIV/AIDS、单核细胞增多症、流行性感冒、莱姆病、麻疹、脑膜炎、腮腺炎、肺炎、沙门氏菌感染、呼吸道感染、带状疱疹、疱疹、结核病、病毒性肝炎、或COVID-19。
34.治疗中度至重度特应性皮炎的方法，其包括：
向对其有需要的患者给药依曲莫德或其药学上可接受的盐；
测试所述患者中的淋巴细胞的循环血液水平；
鉴定所述患者中的阈值绝对淋巴细胞计数(ALC)；
停止给药所述依曲莫德或其药学上可接受的盐并持续一天至四周的中断时间段；
在停止给药所述中断时间段后，继续给药所述依曲莫德或其药学上可接受的盐并持续延续时间段；
其中所述对其有需要的患者经历中度至重度特应性皮炎的改善。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述依曲莫德或其药学上可接受的盐，其中所述中度至重度特应性皮炎的改善包括有效研究者整体评估(vIGA)评分、湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分、或体表面积(BSA)评分的改善。
36.根据权利要求34或35所述的方法，其中所述中度至重度特应性皮炎的改善包括使用皮肤病生活质量指数(DLQI)、患者湿疹自我评价量表(POEM)、或患者整体评估(PGA)所评估的患者报告结果的改善。
37.根据权利要求34-36中任一项所述的方法，其中所述中度至重度特应性皮炎为中度特应性皮炎。
38.根据权利要求34-36中任一项所述的方法，其中所述中度至重度特应性皮炎为重度特应性皮炎。
39.在对其有需要的个体中治疗或改善特应性皮炎的至少一种症状或适应症的方法，其包括：向所述对其有需要的个体给药包含治疗有效量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药学上可接受的盐的药物剂型，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐以等同于超过2mg的量给药。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐以等同于3mg的量给药。
41.根据权利要求39或40所述的方法，其中所述中度至重度特应性皮炎的改善包括有效研究者整体评估(vIGA)评分、湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分、或体表面积(BSA)评分的改善。
42.根据权利要求39-41中任一项所述的方法，其中所述中度至重度特应性皮炎的改善包括使用皮肤病生活质量指数(DLQI)、患者湿疹自我评价量表(POEM)、或患者整体评估(PGA)所评估的患者报告结果的改善。
43.根据权利要求39-42中任一项所述的方法，其中所述中度至重度特应性皮炎的改善包括瘙痒症的改善。
44.根据权利要求39-43中任一项所述的方法，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次的频率给药。
45.根据权利要求39-44中任一项所述的方法，其中所述特应性皮炎为中度至重度特应性皮炎。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述中度至重度特应性皮炎为中度特应性皮炎。
47.根据权利要求45所述的方法，其中所述中度至重度特应性皮炎为重度特应性皮炎。
48.根据权利要求45所述的方法，其中所述患者被诊断患有中度特应性皮炎，并且vIGA评分为3。
49.根据权利要求45所述的方法，其中所述患者被诊断患有重度特应性皮炎，并且vIGA评分为4。
50.根据权利要求45所述的方法，其中所述对其有需要的患者包含大于或等于10％的特应性皮炎的体表面积(BSA)。
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