JP2003523957A - 組成物、並びにｌ−ヌクレオシド、ｌ−ヌクレオチドおよびそれらのアナログの製造法 - Google Patents
組成物、並びにｌ−ヌクレオシド、ｌ−ヌクレオチドおよびそれらのアナログの製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物、並びにそれらのアナログ／プロドラッグに関する。特に企図する化合物は、改変したりおよび／またはリン酸化してもよい、１−β−Ｌ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを含む。企図する化合物は、更に他の薬理学的な化合物（特に、リバビリン、抗体およびサイトカインを含む）と組み合せることができる。企図する化合物の好ましい用途はまた、抗ウイルス化合物、抗炎症性化合物、抗新生生物化合物、および細胞の増殖を刺激する化合物としての使用を含む。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明の分野は、医薬組成物およびその使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
ヒトの健康に対する多くの攻撃が存在し、その多くは生体器官での毒物の感染
または蓄積から生じ、またそれらは更に感染した器官に対する免疫系の不利な反
応を生じ得る。例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＩＶ）による感染は持続的な炎症
性ウイルス感染となることが多いが、その器官の炎症は直ちにＨＣＶウイルスに
帰するものではなく、むしろ感染が誘発する免疫応答におけるアンバランスに帰
する。
または蓄積から生じ、またそれらは更に感染した器官に対する免疫系の不利な反
応を生じ得る。例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＩＶ）による感染は持続的な炎症
性ウイルス感染となることが多いが、その器官の炎症は直ちにＨＣＶウイルスに
帰するものではなく、むしろ感染が誘発する免疫応答におけるアンバランスに帰
する。
【０００３】
ウイルス感染について知られる処置のほとんどは、通常直接的な抗ウイルス処
置または間接的な抗ウイルス処置を特徴とし得る。直接的な抗ウイルス処置の場
合には、ウイルスは適当な直接的な抗ウイルス薬物により標的とされる。例えば
、ＨＩＶウイルスに感染した患者は典型的に薬物のカクテルを与えられて、ウイ
ルスの増殖を遮断する。様々なクラスの直接的な抗ウイルス処置が当該分野で知
られる。例えば、ある直接的な抗ウイルス薬物は逆転写酵素を遮断する。逆転写
酵素（ＲＴ）インヒビターとしては、典型的にヌクレオシドアナログ（例えば、
ＡＺＴ、３ＴＣまたはｄｄＩ）を挙げられる。あるいは、非ヌクレオシドＲＴイ
ンヒビター（例えば、ケルセチンを含む）を使用することができる。インビトロ
では、ＲＴインヒビターは典型的に、強い抗ウイルス薬である。しかしながら、
インビボおよび特にウイルス増殖がかなり速い速度である期間では、ＲＴインヒ
ビターに耐性なウイルス変異体の生成が問題である。
置または間接的な抗ウイルス処置を特徴とし得る。直接的な抗ウイルス処置の場
合には、ウイルスは適当な直接的な抗ウイルス薬物により標的とされる。例えば
、ＨＩＶウイルスに感染した患者は典型的に薬物のカクテルを与えられて、ウイ
ルスの増殖を遮断する。様々なクラスの直接的な抗ウイルス処置が当該分野で知
られる。例えば、ある直接的な抗ウイルス薬物は逆転写酵素を遮断する。逆転写
酵素（ＲＴ）インヒビターとしては、典型的にヌクレオシドアナログ（例えば、
ＡＺＴ、３ＴＣまたはｄｄＩ）を挙げられる。あるいは、非ヌクレオシドＲＴイ
ンヒビター（例えば、ケルセチンを含む）を使用することができる。インビトロ
では、ＲＴインヒビターは典型的に、強い抗ウイルス薬である。しかしながら、
インビボおよび特にウイルス増殖がかなり速い速度である期間では、ＲＴインヒ
ビターに耐性なウイルス変異体の生成が問題である。
【０００４】
他の直接的な抗ウイルス薬物は、ウイルスタンパク質のプロセシングを遮断し
たりまたは妨害し、このものはプロテアーゼインヒビターとして通常知られる。
プロテアーゼインヒビターは典型的に、ウイルスのタンパク質分解酵素に対して
非常に特異的である。しかしながら、それらはほとんど疎水性であるために、望
む濃度で投与することは、問題となる傾向がある。その上、交差耐性および激し
い副作用の発生は、プロテアーゼインヒビターの使用から生じる問題を倍化させ
ることが多い。多剤耐性なウイルス菌株の発生を減少するために、ＲＴインヒビ
ターおよびプロテアーゼインヒビターの混合物を処方することができる。それら
混合物は現在ではかなり成功して使用されているが、副反応のかなり高い出現お
よび多剤耐性ウイルス菌株を生成する可能性は今なおある。
たりまたは妨害し、このものはプロテアーゼインヒビターとして通常知られる。
プロテアーゼインヒビターは典型的に、ウイルスのタンパク質分解酵素に対して
非常に特異的である。しかしながら、それらはほとんど疎水性であるために、望
む濃度で投与することは、問題となる傾向がある。その上、交差耐性および激し
い副作用の発生は、プロテアーゼインヒビターの使用から生じる問題を倍化させ
ることが多い。多剤耐性なウイルス菌株の発生を減少するために、ＲＴインヒビ
ターおよびプロテアーゼインヒビターの混合物を処方することができる。それら
混合物は現在ではかなり成功して使用されているが、副反応のかなり高い出現お
よび多剤耐性ウイルス菌株を生成する可能性は今なおある。
【０００５】
間接的な抗ウイルス処置の場合には、ウイルスのチャレンジに対する免疫応答
を改変することができる。例えば、免疫抑制剤を使用して、ウイルス感染に関連
する炎症性疾患を軽減することができる。様々な免疫抑制剤が当該分野で知られ
る。他の免疫抑制剤としては、シクロスポリンＡが強い免疫抑制薬として知られ
、このものは臓器移植後の組織の拒絶反応を抑制するのに使用されることが多い
。しかしながら、シクロスポリンＡの使用は、その一般的な免疫抑制効果のため
に問題となる傾向がある。このために、患者は新たな感染疾患をより被り易い。
その上、シクロスポリンＡの長期間の投与は、激しい副作用（例えば、多毛症お
よび歯肉過形成症を含む）に関連することが多い。その上、シクロスポリンＡの
バイオアベイラビリティーは少なくともいくらかは胆汁に依存しており、このこ
とは肝炎感染に別の問題を与えることになる。
を改変することができる。例えば、免疫抑制剤を使用して、ウイルス感染に関連
する炎症性疾患を軽減することができる。様々な免疫抑制剤が当該分野で知られ
る。他の免疫抑制剤としては、シクロスポリンＡが強い免疫抑制薬として知られ
、このものは臓器移植後の組織の拒絶反応を抑制するのに使用されることが多い
。しかしながら、シクロスポリンＡの使用は、その一般的な免疫抑制効果のため
に問題となる傾向がある。このために、患者は新たな感染疾患をより被り易い。
その上、シクロスポリンＡの長期間の投与は、激しい副作用（例えば、多毛症お
よび歯肉過形成症を含む）に関連することが多い。その上、シクロスポリンＡの
バイオアベイラビリティーは少なくともいくらかは胆汁に依存しており、このこ
とは肝炎感染に別の問題を与えることになる。
【０００６】
シクロスポリンＡに関連する少なくともいくつかの問題を解決するために、タ
クロリムス（ＦＫ５０６）を免疫抑制薬として使用することができる。例えば、
タクロリムスは、顔のアトピー性皮膚炎の処置における認識が知られている。免
疫抑制剤の局所的な投与により、全ての処置患者の９５％において有意に改善さ
れる［Alaiti，Sらによる、Tacrolimus (FK506) ointment for atopic dermatit
is: A Plase I study in adults and children. J. Am. Acad Dermatol 1998, 3
8(1): 69-76］。その上、タクロリムスは皮膚バリヤーを通して浸透しないよう
であり、その結果、全身投与に関連する問題が除かれる。通常は十分に許容され
るが、免疫を通常損なわずにタクロリムスを使用する処置は、局所投与に限られ
る。長期間に全身投与する場合には、タクロリムスはリンパ球増殖性疾患および
心筋症を生じることが多い。
クロリムス（ＦＫ５０６）を免疫抑制薬として使用することができる。例えば、
タクロリムスは、顔のアトピー性皮膚炎の処置における認識が知られている。免
疫抑制剤の局所的な投与により、全ての処置患者の９５％において有意に改善さ
れる［Alaiti，Sらによる、Tacrolimus (FK506) ointment for atopic dermatit
is: A Plase I study in adults and children. J. Am. Acad Dermatol 1998, 3
8(1): 69-76］。その上、タクロリムスは皮膚バリヤーを通して浸透しないよう
であり、その結果、全身投与に関連する問題が除かれる。通常は十分に許容され
るが、免疫を通常損なわずにタクロリムスを使用する処置は、局所投与に限られ
る。長期間に全身投与する場合には、タクロリムスはリンパ球増殖性疾患および
心筋症を生じることが多い。
【０００７】
多数の公知の免疫抑制薬は炎症性疾患をいくらか軽減する。しかしながら、全
身投与した場合には、該効果は器官特異的ではない。結果として、内因性および
外因性のチャレンジ（例えば、バクテリア感染およびウイルス感染、真生生物ま
たは悪性細胞など）に対する免疫は全身的に低下する。従って、免疫抑制薬物の
使用可能な濃度の知る手段は、患者の免疫系を全部は損なわないであろう最大濃
度および望む効果を少なくともいくらか示すであろう最小濃度によって決まる。
身投与した場合には、該効果は器官特異的ではない。結果として、内因性および
外因性のチャレンジ（例えば、バクテリア感染およびウイルス感染、真生生物ま
たは悪性細胞など）に対する免疫は全身的に低下する。従って、免疫抑制薬物の
使用可能な濃度の知る手段は、患者の免疫系を全部は損なわないであろう最大濃
度および望む効果を少なくともいくらか示すであろう最小濃度によって決まる。
【０００８】
感染性疾患および炎症性疾患の処置のための様々な化合物および方法が当該分
野で知られており、その全てまたはほとんど全ては１つ以上の欠点を有する。従
って、それらの疾患の処置のための改善された方法および組成物を得る要求があ
る。
野で知られており、その全てまたはほとんど全ては１つ以上の欠点を有する。従
って、それらの疾患の処置のための改善された方法および組成物を得る要求があ
る。
【０００９】
（発明の概要）
本発明は、ヌクレシドおよび／またはヌクレオチド薬物またはそのアナログを
、望む薬理学的な効果または生理学的な効果を得るのに有効な濃度または用量で
被験者に投与する方法および組成物に関する。
、望む薬理学的な効果または生理学的な効果を得るのに有効な濃度または用量で
被験者に投与する方法および組成物に関する。
【００１０】
本発明のある態様において、企図する化合物は、式Ｉ：
【化５】
［式中、
Ｒは、Ｈ、ＰＯ３ ２−、（ＰＯ３）２ ３−または（ＰＯ３）３ ４−基である］
の構造を有する。企図する化合物は場合により、カルボニル原子と共有的に結合
する改変基を用いて更に改変される。本発明の化合物はＤ−またはＬ−立体配置
であると更に企図する。
の構造を有する。企図する化合物は場合により、カルボニル原子と共有的に結合
する改変基を用いて更に改変される。本発明の化合物はＤ−またはＬ−立体配置
であると更に企図する。
【００１１】
本発明の別の態様において、企図する化合物を用いてウイルス感染を処置する
。このものは、更にサイトカイン（ＩＦＮ−α−２ｂが好ましい）、抗体、リバ
ビリン（１−β−Ｌ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボ
キサミド）と一緒に共投与することができる。
。このものは、更にサイトカイン（ＩＦＮ−α−２ｂが好ましい）、抗体、リバ
ビリン（１−β−Ｌ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボ
キサミド）と一緒に共投与することができる。
【００１２】
本発明の更なる態様において、標的細胞における薬理学的な効果についての企
図する化合物の選択性は、該化合物を該改変基を用いて改変することによって増
大する。ここで、該改変基は窒素原子により薬物と共有的に結合し、該改変基は
標的細胞で薬物から酵素によって除去される。特に企図する改変基としては、＝
ＮＨ、および−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）または＝ＮＲ１を含む。ここで、Ｒ１および
Ｒ２は独立して、水素、直鎖アルキル、分枝アルキル、アルケニル、アルキニル
、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールである。そして、Ｒ １ またはＲ２は独立して、更に窒素原子、酸素原子、硫黄原子またはハロゲン原
子を含む。
図する化合物の選択性は、該化合物を該改変基を用いて改変することによって増
大する。ここで、該改変基は窒素原子により薬物と共有的に結合し、該改変基は
標的細胞で薬物から酵素によって除去される。特に企図する改変基としては、＝
ＮＨ、および−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）または＝ＮＲ１を含む。ここで、Ｒ１および
Ｒ２は独立して、水素、直鎖アルキル、分枝アルキル、アルケニル、アルキニル
、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールである。そして、Ｒ １ またはＲ２は独立して、更に窒素原子、酸素原子、硫黄原子またはハロゲン原
子を含む。
【００１３】
本発明の更なる態様において、患者における器官の炎症を特徴とする疾患を処
置する方法は、Ｉ型およびＩＩ型応答の全身性免疫修飾を引き起こすが、全身性
免疫抑制を引き起こさない用量で企図する化合物を患者に投与する工程を有する
。このことにより、企図する化合物の器官での選択的な蓄積のために、患者の器
官におけるＩ型およびＩＩ型応答の免疫抑制を生じる。
置する方法は、Ｉ型およびＩＩ型応答の全身性免疫修飾を引き起こすが、全身性
免疫抑制を引き起こさない用量で企図する化合物を患者に投与する工程を有する
。このことにより、企図する化合物の器官での選択的な蓄積のために、患者の器
官におけるＩ型およびＩＩ型応答の免疫抑制を生じる。
【００１４】
本発明の更なる態様において、ニューロンの増殖を刺激する方法は、企図する
化合物がある濃度の範囲内でニューロンの増殖を刺激するのに有効であると認識
する工程を有する。更なる工程では、該化合物をある濃度の範囲内でニューロン
に与える。
化合物がある濃度の範囲内でニューロンの増殖を刺激するのに有効であると認識
する工程を有する。更なる工程では、該化合物をある濃度の範囲内でニューロン
に与える。
【００１５】
本発明の様々な目的、特徴、態様および利点は、以下の本発明の様々な実施態
様に関する詳細な記載からより明らかとなるであろう。
様に関する詳細な記載からより明らかとなるであろう。
【００１６】
（詳細な記載）
企図する化合物
通常、全てのヌクレオチド、ヌクレオシド、およびそれらの対応するアナログ
は本明細書に示す教示と組み合わせて使用するのに適当であると企図する。ここ
で、企図する化合物の全てはそれぞれの個々のＬ−配置またはＤ−配置であって
よい。しかしながら、特に好ましい化合物としては、リン酸化されたり、リン酸
化されていないレボビリン（登録商標）（１−β−Ｌ−リボフラノシル−１，２
，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、構造式１）を含む。ここで、Ｒは水
素、またはリンもしくは硫黄を含有する基であり得る。Ｒがリンを含有する基で
ある場合には、図１Ａ〜１Ｃに示す通り、Ｒはモノホスフェート、ジホスフェー
トまたはトリホスフェートであることが特に好ましい。
は本明細書に示す教示と組み合わせて使用するのに適当であると企図する。ここ
で、企図する化合物の全てはそれぞれの個々のＬ−配置またはＤ−配置であって
よい。しかしながら、特に好ましい化合物としては、リン酸化されたり、リン酸
化されていないレボビリン（登録商標）（１−β−Ｌ−リボフラノシル−１，２
，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、構造式１）を含む。ここで、Ｒは水
素、またはリンもしくは硫黄を含有する基であり得る。Ｒがリンを含有する基で
ある場合には、図１Ａ〜１Ｃに示す通り、Ｒはモノホスフェート、ジホスフェー
トまたはトリホスフェートであることが特に好ましい。
【化６】
化学的な環境（特に、ｐＨに依存する）に応じて、該ホスフェート基はそれら
の対応するモノ−、ジ−、トリ−およびテトラ−プロトン化形態であってもよい
と認めるべきであり、そして該ホスフェート基が一部または完全にプロトン化さ
れている場合には、１つ以上の一価または多価のカチオンと一緒に塩を形成する
ことができる。特に企図するカチオンは、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土
類金属イオン（例えば、Ｍｇ２＋、Ｃｓ２＋、Ｎａ＋など）である。
の対応するモノ−、ジ−、トリ−およびテトラ−プロトン化形態であってもよい
と認めるべきであり、そして該ホスフェート基が一部または完全にプロトン化さ
れている場合には、１つ以上の一価または多価のカチオンと一緒に塩を形成する
ことができる。特に企図するカチオンは、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土
類金属イオン（例えば、Ｍｇ２＋、Ｃｓ２＋、Ｎａ＋など）である。
【００１７】
本発明の別の態様において、ＲはＰＯ３ ２−、（ＰＯ３）２ ３−または（ＰＯ ３
）３ ４−基であり得て、ここで１つ以上の酸素は硫黄原子で置き換えられる。
ホスフェート基は通常Ｒの好ましい置換基であるが、他の化学的な基をも使用す
ることができる。特に企図する基としては、例えば一価または多価アニオン性の
基を含み、正方晶系の幾何学であるものが好ましい。従って、企図する化合物と
しては、特に改変したり、改変していないホスホリル化レボビリン（登録商標）
を含む。その上、企図する化合物はＤ−配置の糖分子をも有することができ、Ｄ
−配置の糖分子を有する特に企図する化合物はリボビリン（１−β−Ｄ−リボフ
ラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）であると認められ
るべきである。
ホスフェート基は通常Ｒの好ましい置換基であるが、他の化学的な基をも使用す
ることができる。特に企図する基としては、例えば一価または多価アニオン性の
基を含み、正方晶系の幾何学であるものが好ましい。従って、企図する化合物と
しては、特に改変したり、改変していないホスホリル化レボビリン（登録商標）
を含む。その上、企図する化合物はＤ−配置の糖分子をも有することができ、Ｄ
−配置の糖分子を有する特に企図する化合物はリボビリン（１−β−Ｄ−リボフ
ラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）であると認められ
るべきである。
【００１８】
少なくともいくつかの企図する化合物は直接的な抗ウイルス効果を示す（すな
わち、企図する化合物は直ちに、ウイルス増殖を抑制する）と更に認められるべ
きである。ほとんどの生物は様々な区画内にホスファターゼを有しているので、
本発明の化合物は徐々に脱リン酸化され得るが、１つ以上のホスフェート基を一
度に除去することができると企図する。例えば、トリリン酸化化合物は、ジリン
酸化化合物、モノリン酸化化合物に変換することができたり、またはジリン酸化
化合物を１回の反応でレボビリン（登録商標）に変換することができる。
わち、企図する化合物は直ちに、ウイルス増殖を抑制する）と更に認められるべ
きである。ほとんどの生物は様々な区画内にホスファターゼを有しているので、
本発明の化合物は徐々に脱リン酸化され得るが、１つ以上のホスフェート基を一
度に除去することができると企図する。例えば、トリリン酸化化合物は、ジリン
酸化化合物、モノリン酸化化合物に変換することができたり、またはジリン酸化
化合物を１回の反応でレボビリン（登録商標）に変換することができる。
【００１９】
リン酸化されたレボビリン（登録商標）の脱リン酸化については、抗ウイルス
作用様式は、直接的な抗ウイルス効果から間接的な抗ウイルス効果にシフトする
と特に企図する。直接的な抗ウイルス応答から間接的な抗ウイルス応答へのシフ
トは特に有利である。その理由としては、例え企図する化合物が代謝されても、
それらは長時間、抗ウイルス作用を保持するからであろう。従って、企図する化
合物、特にリン酸化レボビリン（登録商標）の作用様式は実際には少なくとも２
方式（すなわち、これは直接的な抗ウイルス効果の部分および間接的な抗ウイル
ス効果の部分を含む）であると認められるべきである。
作用様式は、直接的な抗ウイルス効果から間接的な抗ウイルス効果にシフトする
と特に企図する。直接的な抗ウイルス応答から間接的な抗ウイルス応答へのシフ
トは特に有利である。その理由としては、例え企図する化合物が代謝されても、
それらは長時間、抗ウイルス作用を保持するからであろう。従って、企図する化
合物、特にリン酸化レボビリン（登録商標）の作用様式は実際には少なくとも２
方式（すなわち、これは直接的な抗ウイルス効果の部分および間接的な抗ウイル
ス効果の部分を含む）であると認められるべきである。
【００２０】
脱リン酸化の速度に関しては、リン酸化されたレボビリン（登録商標）はリン
酸されたリバビリンよりもかなり遅い速度で脱リン酸化されると企図する。企図
する効果はリボビリン（登録商標）のリボースのＬ−配置に起因する。脱リン酸
化が起こり得る区画または器官に関しては、脱リン酸化は肝臓で起こることが好
ましいと企図するが、しかしながら、他の器官および区画（例えば、腎臓、ニュ
ーロン細胞および血流を含む）をも企図する。
酸されたリバビリンよりもかなり遅い速度で脱リン酸化されると企図する。企図
する効果はリボビリン（登録商標）のリボースのＬ−配置に起因する。脱リン酸
化が起こり得る区画または器官に関しては、脱リン酸化は肝臓で起こることが好
ましいと企図するが、しかしながら、他の器官および区画（例えば、腎臓、ニュ
ーロン細胞および血流を含む）をも企図する。
【００２１】
企図する化合物のすべての公知のプロドラッグ形態は本明細書に示す教示と組
み合わせて使用するのに適当であると特に認められるべきである。特に企図する
プロドラッグ形態としては、企図する化合物から酵素により（例えば、アミノヒ
ドロラーゼ、オキシドリダクターゼまたはトランスフェラーゼによる）除去する
ことができる共有的な改変を含む。適当なプロドラッグ形態の例については、米
国特許０９／５９４，４１０（０６／１６／００に出願）（本明細書の一部を構
成する）および「Prodrugs」（Kenneth B. Sloanによる、Marcel Dekker; ISBN:
0824786297）または、「Design of Prodrugs」（Hans Bundgaadによる、ASIN:
044480675X）（これは、本明細書の一部を構成する）に記載されている。
み合わせて使用するのに適当であると特に認められるべきである。特に企図する
プロドラッグ形態としては、企図する化合物から酵素により（例えば、アミノヒ
ドロラーゼ、オキシドリダクターゼまたはトランスフェラーゼによる）除去する
ことができる共有的な改変を含む。適当なプロドラッグ形態の例については、米
国特許０９／５９４，４１０（０６／１６／００に出願）（本明細書の一部を構
成する）および「Prodrugs」（Kenneth B. Sloanによる、Marcel Dekker; ISBN:
0824786297）または、「Design of Prodrugs」（Hans Bundgaadによる、ASIN:
044480675X）（これは、本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【００２２】
更に、適当なプロドラッグの特に企図する例としては、レボビリン（登録商標
）のカルボキサミド部分に窒素含有基を付加させることによって形成するプロド
ラッグを含む。この場合は、企図する化合物が肝臓に優先して向かうために特に
有利であり得る。例えば、本発明者は、肝細胞での薬理学的な効果に関するリボ
ビリン（登録商標）の特異性は、肝細胞で選択的に除去される窒素含有改変基で
レボビリン（登録商標）を改変することによって改善することができることを見
出した。以下の構造式２はレボビリン（登録商標）を示し、構造式３はカルボキ
サミド基を改変してカルボキサミジン基を得た、レボビリン（登録商標）を示す
。
）のカルボキサミド部分に窒素含有基を付加させることによって形成するプロド
ラッグを含む。この場合は、企図する化合物が肝臓に優先して向かうために特に
有利であり得る。例えば、本発明者は、肝細胞での薬理学的な効果に関するリボ
ビリン（登録商標）の特異性は、肝細胞で選択的に除去される窒素含有改変基で
レボビリン（登録商標）を改変することによって改善することができることを見
出した。以下の構造式２はレボビリン（登録商標）を示し、構造式３はカルボキ
サミド基を改変してカルボキサミジン基を得た、レボビリン（登録商標）を示す
。
【化７】
【００２３】
標的細胞（例えば、肝細胞）で選択的に除去することができる改変基（窒素を
含有することが好ましい）によるレボビリン（登録商標）の改変は、（１）標的
細胞に対するレボビリン（登録商標）の選択性を増加させ、その結果（２）総用
量を減少させて望む有効な濃度を得て、（３）非標的細胞での潜在的な毒性を低
下させることを特に企図する。該改変基はカルボキサミド基のカルボニル原子と
共有的に結合することを更に企図する。
含有することが好ましい）によるレボビリン（登録商標）の改変は、（１）標的
細胞に対するレボビリン（登録商標）の選択性を増加させ、その結果（２）総用
量を減少させて望む有効な濃度を得て、（３）非標的細胞での潜在的な毒性を低
下させることを特に企図する。該改変基はカルボキサミド基のカルボニル原子と
共有的に結合することを更に企図する。
【００２４】
更に別の態様において、窒素含有改変基は、＝ＮＨ基に限定する必要はないが
、このものは様々な１級および２級アミンを含み得る。適当な改変基は構造式−
Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）または＝ＮＲ１を有すると企図する。ここで、Ｒ１およびＲ ２ は独立して、水素、直鎖もしくは分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールであって、これらは全て
更にヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子またはハロゲン原子を
含む）を含み得る。しかしながら、別の改変基がレボビリン（登録商標）から酵
素により除去することができることが特に好ましい。特に企図する酵素としては
、例えばアミノヒドローゼ（例えば、アデノシンまたはチトシンデアミナーゼな
どの肝臓デアミナーゼ）、肝臓デアミダーゼ（例えば、アリールデアミダーゼ）
および肝臓トランスアミナーゼ（例えば、グルタミン酸−ピルビン酸トランスア
ミナーゼ）を含む。
、このものは様々な１級および２級アミンを含み得る。適当な改変基は構造式−
Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）または＝ＮＲ１を有すると企図する。ここで、Ｒ１およびＲ ２ は独立して、水素、直鎖もしくは分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールであって、これらは全て
更にヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子またはハロゲン原子を
含む）を含み得る。しかしながら、別の改変基がレボビリン（登録商標）から酵
素により除去することができることが特に好ましい。特に企図する酵素としては
、例えばアミノヒドローゼ（例えば、アデノシンまたはチトシンデアミナーゼな
どの肝臓デアミナーゼ）、肝臓デアミダーゼ（例えば、アリールデアミダーゼ）
および肝臓トランスアミナーゼ（例えば、グルタミン酸−ピルビン酸トランスア
ミナーゼ）を含む。
【００２５】
本明細書で示す本発明の概念に限定しないが、改変基はレボビリン（登録商標
）を失活させたり、または改変されたレボビリン（登録商標）を非標的細胞に与
えた後に、続く活性化を防止することができると企図する。一方で、該窒素含有
の改変基もまた、改変したレボビリン（登録商標）の代謝による活性化を防止す
ることができる。レボビリン（登録商標）を改変する工程について、該改変は有
機合成的な改変、酵素による改変、または改変したレボビリン（登録商標）を与
える新たな合成法を含むことができると企図する。
）を失活させたり、または改変されたレボビリン（登録商標）を非標的細胞に与
えた後に、続く活性化を防止することができると企図する。一方で、該窒素含有
の改変基もまた、改変したレボビリン（登録商標）の代謝による活性化を防止す
ることができる。レボビリン（登録商標）を改変する工程について、該改変は有
機合成的な改変、酵素による改変、または改変したレボビリン（登録商標）を与
える新たな合成法を含むことができると企図する。
【００２６】
改変基の酵素による除去については、標的細胞および改変基の種類に応じて、
該酵素による除去はかなり変わり得ると企図する。酵素による除去としては、例
えば様々なクラス由来の酵素（例えば、ヒドロラーゼ、トランスフェラーゼ、リ
アーゼおよびオキシドリダクターゼを含む）を含むことができる。特に好ましい
サブクラスは、アデノシンおよびチトシンデアミナーゼ、アルギナーゼ、トラン
スアミナーゼおよびアリールアミダーゼである。酵素による改変基の除去のため
の企図する酵素はもっぱら標的細胞で発現し得ると更に認められるべきである。
しかしながら、本発明の別の態様では、該酵素が細胞を含有する系の全ての細胞
中の至る所で発現しない限り、適当な酵素もまた標的細胞以外の細胞で発現する
ことができる。企図する酵素は、正常な条件および／または病理学的な条件下、
個々の標的細胞で自然に発現する（すなわち、非組換えである）ことが好ましい
。例えば、グルタミン−ピルビン酸トランスアミナーゼは肝臓細胞でかなり高い
選択性で常に発現することが知られており、したがってこのものは改変基の除去
に適当な酵素であり得ることが知られる。あるいは、チトシンデアミナーゼは結
腸癌細胞でかなり多量に発現するが、このものは正常な結腸細胞では微量でだけ
発現することが知られる。
該酵素による除去はかなり変わり得ると企図する。酵素による除去としては、例
えば様々なクラス由来の酵素（例えば、ヒドロラーゼ、トランスフェラーゼ、リ
アーゼおよびオキシドリダクターゼを含む）を含むことができる。特に好ましい
サブクラスは、アデノシンおよびチトシンデアミナーゼ、アルギナーゼ、トラン
スアミナーゼおよびアリールアミダーゼである。酵素による改変基の除去のため
の企図する酵素はもっぱら標的細胞で発現し得ると更に認められるべきである。
しかしながら、本発明の別の態様では、該酵素が細胞を含有する系の全ての細胞
中の至る所で発現しない限り、適当な酵素もまた標的細胞以外の細胞で発現する
ことができる。企図する酵素は、正常な条件および／または病理学的な条件下、
個々の標的細胞で自然に発現する（すなわち、非組換えである）ことが好ましい
。例えば、グルタミン−ピルビン酸トランスアミナーゼは肝臓細胞でかなり高い
選択性で常に発現することが知られており、したがってこのものは改変基の除去
に適当な酵素であり得ることが知られる。あるいは、チトシンデアミナーゼは結
腸癌細胞でかなり多量に発現するが、このものは正常な結腸細胞では微量でだけ
発現することが知られる。
【００２７】
企図する化合物の製造
Ｄ−ヌクレオチド、Ｄ−ヌクレオシドおよびそれらの個々のアナログについて
の全ての公知の製造法は、Ｌ−配置である企図する化合物の製造に適合すること
ができる（例えば、Ｄ−配置の糖部分を対応するＬ−配置の糖部分で置換えるこ
とによる）と通常、企図される。レボビリン（登録商標）（１−β−Ｌ−リボフ
ラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）の製造に関する典
型的な製造法を、図２に示す。
の全ての公知の製造法は、Ｌ−配置である企図する化合物の製造に適合すること
ができる（例えば、Ｄ−配置の糖部分を対応するＬ−配置の糖部分で置換えるこ
とによる）と通常、企図される。レボビリン（登録商標）（１−β−Ｌ−リボフ
ラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）の製造に関する典
型的な製造法を、図２に示す。
【００２８】
１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノース（１）の製造
撹拌したＬ−リボース（５０．０ｇ、３３３．３３ｍｍｏｌ）の無水メタノー
ル（５００ｍＬ）溶液に、室温で新たに製造した乾燥メタノール性ＨＣｌ（４０
ｍＬ、このものは乾燥ＨＣｌガスをメタノールに０℃でバブルして、４ｇだけ重
量を増加させることによって製造する）を、アルゴン雰囲気下、シリンジで１５
分間かけて加えた。メタノール性ＨＣｌの添加の後に、該反応混合物を室温で３
〜４時間撹拌した。乾燥ピリジン（１００ｍＬ）を加えて、高真空下、４０℃で
蒸発させて乾固させた。乾燥ピリジン（１００ｍＬ）を加えて、この操作を２回
繰り返した。残渣を乾燥ピリジン（２５０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、
０℃の氷浴中で冷却した。この冷撹拌した溶液に、無水酢酸（１００ｍＬ）を滴
下ろうとによって１５分間かけて加えた。無水酢酸の滴下後、該反応液を湿気の
ないところで室温で２４時間撹拌した。該反応混合物を蒸発させて乾固させた。
残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）を用いて分配させて、
酢酸エチルに抽出した。該水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて再び抽出し
た。該酢酸エチル抽出液を水（４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３００ｍ
Ｌ）、水（３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有
機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、該ろ液を蒸発させて乾固
した。残渣を、高真空下で乾燥トルエン（２×１５０ｍＬ）と一緒に共蒸発させ
た。該乾燥した油状の残渣（９２ｇ、９５％）を更に確認せずに、以下の反応に
そのままで使用した。
ル（５００ｍＬ）溶液に、室温で新たに製造した乾燥メタノール性ＨＣｌ（４０
ｍＬ、このものは乾燥ＨＣｌガスをメタノールに０℃でバブルして、４ｇだけ重
量を増加させることによって製造する）を、アルゴン雰囲気下、シリンジで１５
分間かけて加えた。メタノール性ＨＣｌの添加の後に、該反応混合物を室温で３
〜４時間撹拌した。乾燥ピリジン（１００ｍＬ）を加えて、高真空下、４０℃で
蒸発させて乾固させた。乾燥ピリジン（１００ｍＬ）を加えて、この操作を２回
繰り返した。残渣を乾燥ピリジン（２５０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、
０℃の氷浴中で冷却した。この冷撹拌した溶液に、無水酢酸（１００ｍＬ）を滴
下ろうとによって１５分間かけて加えた。無水酢酸の滴下後、該反応液を湿気の
ないところで室温で２４時間撹拌した。該反応混合物を蒸発させて乾固させた。
残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）を用いて分配させて、
酢酸エチルに抽出した。該水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて再び抽出し
た。該酢酸エチル抽出液を水（４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３００ｍ
Ｌ）、水（３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有
機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、該ろ液を蒸発させて乾固
した。残渣を、高真空下で乾燥トルエン（２×１５０ｍＬ）と一緒に共蒸発させ
た。該乾燥した油状の残渣（９２ｇ、９５％）を更に確認せずに、以下の反応に
そのままで使用した。
【００２９】
上記の反応由来のシロップ（９２ｇ）を氷酢酸（３００ｍＬ）に溶解し、室温
で無水酢酸（７５ｍＬ）を用いて処理した。該溶液を、アルゴン雰囲気下、氷浴
で０〜５℃まで冷却した。濃Ｈ２ＳＯ４（２１ｍＬ）を１５分間かけてゆっくり
と加えた。Ｈ２ＳＯ４の添加後に、該反応混合物を室温で１４時間撹拌し、この
ものを粉砕した氷（５００ｇ）に注ぎ、このものを氷が融解するまで撹拌した。
水（５００ｍＬ）を加えて、ＣＨＣｌ３（２×３００ｍＬ）を用いて抽出した。
該クロロホルム抽出液を水（３×４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３００
ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄した。該
洗浄した有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、蒸発させて乾固
して、油状の残渣（９９ｇ）を得た。該残渣を乾燥トルエン（２００ｍＬ）と一
緒に共蒸発させて、エチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、このものを１０℃
で１日冷却させて、無色の結晶を得た。該結晶性の固体をろ過し、ヘキサン：エ
ーテル（２：１、５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥して生成物（６０．５ｇ）を
得た。
で無水酢酸（７５ｍＬ）を用いて処理した。該溶液を、アルゴン雰囲気下、氷浴
で０〜５℃まで冷却した。濃Ｈ２ＳＯ４（２１ｍＬ）を１５分間かけてゆっくり
と加えた。Ｈ２ＳＯ４の添加後に、該反応混合物を室温で１４時間撹拌し、この
ものを粉砕した氷（５００ｇ）に注ぎ、このものを氷が融解するまで撹拌した。
水（５００ｍＬ）を加えて、ＣＨＣｌ３（２×３００ｍＬ）を用いて抽出した。
該クロロホルム抽出液を水（３×４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３００
ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄した。該
洗浄した有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、蒸発させて乾固
して、油状の残渣（９９ｇ）を得た。該残渣を乾燥トルエン（２００ｍＬ）と一
緒に共蒸発させて、エチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、このものを１０℃
で１日冷却させて、無色の結晶を得た。該結晶性の固体をろ過し、ヘキサン：エ
ーテル（２：１、５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥して生成物（６０．５ｇ）を
得た。
【００３０】
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシル）−１，２
，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチル（３）および １−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシル）−１，２
，４−トリアゾール−５−カルボン酸メチル（４）の製造 １，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチル（２５．４ｇ、２００ｍｍ
ｏｌ）、１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノース（６
３．６６ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびビス（ｐ−ニトロフェニル）ホスフェート
１ｇ）の混合物をＲＢフラスコ（５００ｍＬ）に入れた。該フラスコを水流アス
ピレーター下、撹拌しながら、予め加熱した油浴（１６５〜１７５℃）に２５分
間おいた。置換された酢酸を、アスピレーターとＲＢフラスコの間においた氷冷
トラップに集めた。該フラスコを該油浴からとり出し、冷却した。フラスコの温
度が約６０〜７０に達した後に、酢酸エチル（３００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣ
Ｏ３（１５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチルに抽出した。該水相を酢酸エチル（２０
０ｍＬ）を用いて再び抽出した。該酢酸エチル抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４を用い
て乾燥し、ろ過し、該ろ液を蒸発させて乾固させた。該残渣をＥｔＯＨ（１００
ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を用いて希釈した。このものを、０℃で
１２時間冷却させて無色結晶を得た。該固体をろ過し、最少量の冷ＥｔＯＨ（２
０ｍＬ）を用いて洗浄し、高真空下で固体のＮａＯＨ上で乾燥して６０ｇ（７８
％）を得た。該ろ液を蒸発させて乾固して、シリカゲルクロマトグラフィー精製
（ＣＨＣｌ３−酢酸エチル（９；１）を用いて溶出）を行なった。該ろ液から２
つの生成物、すなわち速く移動する生成物（８．５ｇ、１１％）および遅く移動
する生成物（５ｇ、６．５％）を単離した。該遅く移動する生成物は結晶化した
生成物と一致した。該速く移動する生成物は（４）であることが分かり、このも
のは発泡体として得た。該（３）の併せた収量は６５ｇ（８４％）であった。
，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチル（３）および １−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシル）−１，２
，４−トリアゾール−５−カルボン酸メチル（４）の製造 １，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチル（２５．４ｇ、２００ｍｍ
ｏｌ）、１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノース（６
３．６６ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびビス（ｐ−ニトロフェニル）ホスフェート
１ｇ）の混合物をＲＢフラスコ（５００ｍＬ）に入れた。該フラスコを水流アス
ピレーター下、撹拌しながら、予め加熱した油浴（１６５〜１７５℃）に２５分
間おいた。置換された酢酸を、アスピレーターとＲＢフラスコの間においた氷冷
トラップに集めた。該フラスコを該油浴からとり出し、冷却した。フラスコの温
度が約６０〜７０に達した後に、酢酸エチル（３００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣ
Ｏ３（１５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチルに抽出した。該水相を酢酸エチル（２０
０ｍＬ）を用いて再び抽出した。該酢酸エチル抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４を用い
て乾燥し、ろ過し、該ろ液を蒸発させて乾固させた。該残渣をＥｔＯＨ（１００
ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を用いて希釈した。このものを、０℃で
１２時間冷却させて無色結晶を得た。該固体をろ過し、最少量の冷ＥｔＯＨ（２
０ｍＬ）を用いて洗浄し、高真空下で固体のＮａＯＨ上で乾燥して６０ｇ（７８
％）を得た。該ろ液を蒸発させて乾固して、シリカゲルクロマトグラフィー精製
（ＣＨＣｌ３−酢酸エチル（９；１）を用いて溶出）を行なった。該ろ液から２
つの生成物、すなわち速く移動する生成物（８．５ｇ、１１％）および遅く移動
する生成物（５ｇ、６．５％）を単離した。該遅く移動する生成物は結晶化した
生成物と一致した。該速く移動する生成物は（４）であることが分かり、このも
のは発泡体として得た。該（３）の併せた収量は６５ｇ（８４％）であった。
【００３１】
１−β−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５
）の製造 １−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシル）−１，２
，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチル（６２ｇ、１６１ｍｍｏｌ）をスチ
ールボンベに入れ、このものを新たに製造したメタノール性アンモニア（３５０
ｍＬ、これは乾燥メタノールに乾燥ＨＣＬガスを飽和になるまで０℃で通すこと
によって製造する）を用いて処理した。該スチールボンベを閉じて室温で１８時
間撹拌した。次いで、該スチールベンベを０℃まで冷却し、開口し、内容物を蒸
発させて乾固した。該残渣を乾燥エタノール（１００ｍＬ）を用いて処理し、蒸
発させて乾固した。得られた残渣をアセトンを用いてトリチュレートして固体を
得て、このものをろ過し、アセトンを用いて洗浄した。該固体を室温で終夜乾燥
し、熱ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）混合物に溶解した。ＥｔＯ
Ｈ溶液の容量を加熱し、そしてホットプレート上で撹拌することによって、１５
０ｍＬにまで減少させた。該熱ＥｔＯＨ溶液を冷却することにより、無色結晶を
得て、このものをろ過し、アセトンを用いて洗浄し、真空乾燥した。該ろ液を更
に濃縮することにより、更に物質を得た。総収量は３５ｇ（８９％）であった。
）の製造 １−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシル）−１，２
，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチル（６２ｇ、１６１ｍｍｏｌ）をスチ
ールボンベに入れ、このものを新たに製造したメタノール性アンモニア（３５０
ｍＬ、これは乾燥メタノールに乾燥ＨＣＬガスを飽和になるまで０℃で通すこと
によって製造する）を用いて処理した。該スチールボンベを閉じて室温で１８時
間撹拌した。次いで、該スチールベンベを０℃まで冷却し、開口し、内容物を蒸
発させて乾固した。該残渣を乾燥エタノール（１００ｍＬ）を用いて処理し、蒸
発させて乾固した。得られた残渣をアセトンを用いてトリチュレートして固体を
得て、このものをろ過し、アセトンを用いて洗浄した。該固体を室温で終夜乾燥
し、熱ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）混合物に溶解した。ＥｔＯ
Ｈ溶液の容量を加熱し、そしてホットプレート上で撹拌することによって、１５
０ｍＬにまで減少させた。該熱ＥｔＯＨ溶液を冷却することにより、無色結晶を
得て、このものをろ過し、アセトンを用いて洗浄し、真空乾燥した。該ろ液を更
に濃縮することにより、更に物質を得た。総収量は３５ｇ（８９％）であった。
【００３２】
本発明の別の態様において、レボビリン（登録商標）の製造もまた１つ以上の
酵素による変換を使用することができると企図する。例えば、Ｌ−リボースのア
セチル化は、適当なアセチル−トランスフェラーゼを用いて行なうことができる
（例えば、EC2.3.1XX）。別の例では、対応するメチルエステルからのカルボキ
サミド基の生成は、エステラーゼを含む１重またはに２重酵素システムによって
促進することができる（例えば、EC2.6.1XX）。更に別の例では、レボビリン（
登録商標）を酵素により変換して対応するモノ−、ジ−またはトリホスフェート
に変換することができる（例えば、EC3.1.3.XXまたはEC3.1.4.XX）。
酵素による変換を使用することができると企図する。例えば、Ｌ−リボースのア
セチル化は、適当なアセチル−トランスフェラーゼを用いて行なうことができる
（例えば、EC2.3.1XX）。別の例では、対応するメチルエステルからのカルボキ
サミド基の生成は、エステラーゼを含む１重またはに２重酵素システムによって
促進することができる（例えば、EC2.6.1XX）。更に別の例では、レボビリン（
登録商標）を酵素により変換して対応するモノ−、ジ−またはトリホスフェート
に変換することができる（例えば、EC3.1.3.XXまたはEC3.1.4.XX）。
【００３３】
ビス（ｐ−ニトロフェニル（itophenyl）ホスフェート以外の様々な触媒を使
用することができることを、更に企図する。該触媒の量（すなわち、モル分率）
を変えることは、Ｎ２異性体よりも望むＮ１異性体（Ｌ−リボースはトリアゾー
ル環のＮ１原子と結合する）の高い収量を目指した、反応の選択性を有利に増大
させることができる。例えば、ビス（ｐ−ニトロフェニル）ホスフェートの適当
量としては、３〜３０ｍｍｏｌ以上を含む。あるいは、適宜、３ｍｍｏｌよりも
少ない量（０．３ｍｍｏｌ〜２．９９ｍｍｏｌ）を含むことができる。本発明の
更に別の態様において、該触媒はビス（ｐ−ニトロフェニル）ホスフェートに限
定する必要はなく、別の触媒としてはｐ−トルエンスルホン酸、トリクロロ酢酸
およびｐ−ニトロ安息香酸を含む。
用することができることを、更に企図する。該触媒の量（すなわち、モル分率）
を変えることは、Ｎ２異性体よりも望むＮ１異性体（Ｌ−リボースはトリアゾー
ル環のＮ１原子と結合する）の高い収量を目指した、反応の選択性を有利に増大
させることができる。例えば、ビス（ｐ−ニトロフェニル）ホスフェートの適当
量としては、３〜３０ｍｍｏｌ以上を含む。あるいは、適宜、３ｍｍｏｌよりも
少ない量（０．３ｍｍｏｌ〜２．９９ｍｍｏｌ）を含むことができる。本発明の
更に別の態様において、該触媒はビス（ｐ−ニトロフェニル）ホスフェートに限
定する必要はなく、別の触媒としてはｐ−トルエンスルホン酸、トリクロロ酢酸
およびｐ−ニトロ安息香酸を含む。
【００３４】
反応温度に関しては、より低い温度は更に、Ｎ２異性体よりも望むＮ１異性体
の高い収量を目指した、反応の選択性を更に増大させることができると特に企図
する。従って、トリアゾール部分とリボース部分とのカップリング反応の適当な
温度は、例えば約１５５〜１６５℃であり、１４５〜１６５℃であることがより
好ましく、１３０〜１６５℃であることが最も好ましい。
の高い収量を目指した、反応の選択性を更に増大させることができると特に企図
する。従って、トリアゾール部分とリボース部分とのカップリング反応の適当な
温度は、例えば約１５５〜１６５℃であり、１４５〜１６５℃であることがより
好ましく、１３０〜１６５℃であることが最も好ましい。
【００３５】
本発明の更に別の態様では、Ｎ２異性体よりも望むＮ１異性体の高い収量を目
指した反応の選択性は、１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルの化
学的な改変によっても有利に影響を及ぼすことができることを企図する。化学的
な改変としては、例えばＮ２原子を含む錯形成した構造の生成、立体障害および
Ｎ２原子の化学的な改変を含む。例えば、トリアゾール部分のＮ２原子の遊離電
子対および改変したカルボキシレート基の電子供与基を用いて、金属イオンを錯
形成することができ、その結果リボース部分とのカップリング反応についてのＮ ２ 原子のバイオアベイラビリティーは低下する。別の例では、１，２，４−トリ
アゾール−３−カルボン酸メチルのカルボキシレート基を、Ｎ２原子上で起こる
反応を優先的にそして立体的に遮断したり、または低下させるようなかなりバル
キーな基を用いて改変することができる。あるいは、Ｎ２原子を保護基によって
直接的に改変することができ、適当な保護基としては例えば、ｔ−Ｂｏｃおよび
ベンジルを含む。
指した反応の選択性は、１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルの化
学的な改変によっても有利に影響を及ぼすことができることを企図する。化学的
な改変としては、例えばＮ２原子を含む錯形成した構造の生成、立体障害および
Ｎ２原子の化学的な改変を含む。例えば、トリアゾール部分のＮ２原子の遊離電
子対および改変したカルボキシレート基の電子供与基を用いて、金属イオンを錯
形成することができ、その結果リボース部分とのカップリング反応についてのＮ ２ 原子のバイオアベイラビリティーは低下する。別の例では、１，２，４−トリ
アゾール−３−カルボン酸メチルのカルボキシレート基を、Ｎ２原子上で起こる
反応を優先的にそして立体的に遮断したり、または低下させるようなかなりバル
キーな基を用いて改変することができる。あるいは、Ｎ２原子を保護基によって
直接的に改変することができ、適当な保護基としては例えば、ｔ−Ｂｏｃおよび
ベンジルを含む。
【００３６】
なお更に、Ｎ２異性体よりも望むＮ１異性体のより高い収量を、酵素による製
造法を用いても達成することができることを企図する。ここで、該製造法では、
リボース部分（または、Ｌ−リボヌクレオチド）および改変したりまたは改変し
ていない１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルは、リボシルトラン
スフェラーゼに対する基質として働く（例えば、EC2.4.2.5またはEC2.4.2.6）。
造法を用いても達成することができることを企図する。ここで、該製造法では、
リボース部分（または、Ｌ−リボヌクレオチド）および改変したりまたは改変し
ていない１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルは、リボシルトラン
スフェラーゼに対する基質として働く（例えば、EC2.4.2.5またはEC2.4.2.6）。
【００３７】
あるいは、レボビリン（登録商標）は、図３に示す通り、保護したＬ−リボー
スを１，２，４−トリアゾール−３−ニトリルとカップリングさせて、続いて該
ニトリル基をカルボキサミドに変換することによって製造することができる。更
に別の製造法では、トリアゾール部分とリボース部分とのカップリング反応を、
図４に示す通り、ある反応（ここで、（例えば、ベンジルで保護した）リボース
はＣ１原子と結合する−ＮＨＮＨ２基を有し、このものはトリアゾールカルボキ
シレートのＮ１原子と反応し、引き続いて該トリアゾールカルボキシレートをカ
ルボキサミジンに変換する）で製造することもできる。
スを１，２，４−トリアゾール−３−ニトリルとカップリングさせて、続いて該
ニトリル基をカルボキサミドに変換することによって製造することができる。更
に別の製造法では、トリアゾール部分とリボース部分とのカップリング反応を、
図４に示す通り、ある反応（ここで、（例えば、ベンジルで保護した）リボース
はＣ１原子と結合する−ＮＨＮＨ２基を有し、このものはトリアゾールカルボキ
シレートのＮ１原子と反応し、引き続いて該トリアゾールカルボキシレートをカ
ルボキサミジンに変換する）で製造することもできる。
【００３８】
企図するＬ−ヌクレオチド、Ｌ−ヌクレオシドおよびそれらの個々のアナログ
のプロドラッグ形態の製造については、ある製造法は通常、ある化合物の構造に
依存するであろうと認められるべきである。しかしながら、全ての製造法が適当
であると考えられ、企図する製造法としては例えばインビトロ合成法、酵素によ
る製造法、インビボ変換法、およびそれらのいずれかの化学的に合理的な組み合
せを含む。企図するプロドラッグの製造に関する典型的な製造法については、米
国特許第０９／５９４，４１０（上記）に記載されている。
のプロドラッグ形態の製造については、ある製造法は通常、ある化合物の構造に
依存するであろうと認められるべきである。しかしながら、全ての製造法が適当
であると考えられ、企図する製造法としては例えばインビトロ合成法、酵素によ
る製造法、インビボ変換法、およびそれらのいずれかの化学的に合理的な組み合
せを含む。企図するプロドラッグの製造に関する典型的な製造法については、米
国特許第０９／５９４，４１０（上記）に記載されている。
【００３９】
企図するＬ−ヌクレオチド、Ｌ−ヌクレオシドおよびそれらの個々のアナログ
がリン酸化されている場合には、リン酸基をヌクレオチド、ヌクレオシドまたは
それらの個々のアナログに導入する全ての方法が適当であると企図する。企図す
るヌクレオチドのそれらの対応するリン酸化形態ヘの変換は、合成的に達成する
ことができる（Hunghes, B. G.らによる、（1983）；2', 5-oligonucleotide an
alogues. 1. Substrate specifity of the interferon-induced murine 2', 5'-
oligoadsenylate syntetase and enzymatic synthesis of oligomers. Biochemi
stry, 22: 2116-2126）。しかしながら、様々な別の方法をも企図されて、例え
ば酵素によるリン酸化（例えば、Van Rompay, A. R. らによる、(2000): Phpsph
orylation of nucleosides and nucleoside analogs by mammalian nucleoside
monophosphate kinases; Pharmacol. Ther. 87 (2-3): 189-198を参照）、およ
び水性媒質での有機合成によるリン酸化（Schwarz, A.およびPonnamperuma, C.
による(1968); Phosphorylation of adenosine with linear polyphosphate sal
ts in aqueous solution (Nature 218, 443)）を含む。
がリン酸化されている場合には、リン酸基をヌクレオチド、ヌクレオシドまたは
それらの個々のアナログに導入する全ての方法が適当であると企図する。企図す
るヌクレオチドのそれらの対応するリン酸化形態ヘの変換は、合成的に達成する
ことができる（Hunghes, B. G.らによる、（1983）；2', 5-oligonucleotide an
alogues. 1. Substrate specifity of the interferon-induced murine 2', 5'-
oligoadsenylate syntetase and enzymatic synthesis of oligomers. Biochemi
stry, 22: 2116-2126）。しかしながら、様々な別の方法をも企図されて、例え
ば酵素によるリン酸化（例えば、Van Rompay, A. R. らによる、(2000): Phpsph
orylation of nucleosides and nucleoside analogs by mammalian nucleoside
monophosphate kinases; Pharmacol. Ther. 87 (2-3): 189-198を参照）、およ
び水性媒質での有機合成によるリン酸化（Schwarz, A.およびPonnamperuma, C.
による(1968); Phosphorylation of adenosine with linear polyphosphate sal
ts in aqueous solution (Nature 218, 443)）を含む。
【００４０】
企図する化合物の用途
企図する化合物は、企図する化合物の投与に対して陽性に応答する系の処置ま
たは治療に使用することができると通常、認められるべきである。しかしながら
、企図する化合物は抗ウイルス処置（直接的な抗ウイルス化合物として、および
／または間接的な抗ウイルス化合物として）において、免疫系を改変するための
処置において、および細胞の増殖を刺激するための処置において使用することが
できる。更に、特に企図する使用としては、例えば抗真生生物の処置において企
図する化合物を投与することを含む。
たは治療に使用することができると通常、認められるべきである。しかしながら
、企図する化合物は抗ウイルス処置（直接的な抗ウイルス化合物として、および
／または間接的な抗ウイルス化合物として）において、免疫系を改変するための
処置において、および細胞の増殖を刺激するための処置において使用することが
できる。更に、特に企図する使用としては、例えば抗真生生物の処置において企
図する化合物を投与することを含む。
【００４１】
抗ウイルス処置
本発明の化合物はウイルス感染における直接的および／または間接的な抗ウイ
ルス薬として使用することができると通常、企図される。患者におけるウイルス
感染の処置法は、組成物をウイルスの増殖を抑制するのに有効な用量で患者に投
与する工程（すなわち、１つ以上のウイルスにより、宿主細胞がウイルスの１つ
以上のコピーを産生する場合の宿主細胞を含む過程であり、用語「産生する」と
は、ヌクレオチド合成、タンパク質のプロセシングおよびタンパク質の集合（as
sembly）を意味する）を含むことを特に企図する。ここで、該組成物は少なくと
も１つの該企図する化合物（構造式１および３に記載する化合物の少なくとも１
つであることが好ましい）を含む。好ましい用量は、５〜２５００ｍｇ／日の範
囲であり、５０〜５００ｍｇ／日であることがより好ましい。しかしながら、別
の用量、経路、計画および製剤をも企図する。適当な別の投与については以下に
記載する。企図する化合物の使用はあるウイルス感染におけるあるウイルスに限
られない。特に企図するウイルス感染は、ＨＩＶ感染、ＨＣＶ感染、ＨＢＶ感染
、ＲＳＶ感染、インフルエンザウイルス感染およびパラインフルエンザウイルス
感染である。
ルス薬として使用することができると通常、企図される。患者におけるウイルス
感染の処置法は、組成物をウイルスの増殖を抑制するのに有効な用量で患者に投
与する工程（すなわち、１つ以上のウイルスにより、宿主細胞がウイルスの１つ
以上のコピーを産生する場合の宿主細胞を含む過程であり、用語「産生する」と
は、ヌクレオチド合成、タンパク質のプロセシングおよびタンパク質の集合（as
sembly）を意味する）を含むことを特に企図する。ここで、該組成物は少なくと
も１つの該企図する化合物（構造式１および３に記載する化合物の少なくとも１
つであることが好ましい）を含む。好ましい用量は、５〜２５００ｍｇ／日の範
囲であり、５０〜５００ｍｇ／日であることがより好ましい。しかしながら、別
の用量、経路、計画および製剤をも企図する。適当な別の投与については以下に
記載する。企図する化合物の使用はあるウイルス感染におけるあるウイルスに限
られない。特に企図するウイルス感染は、ＨＩＶ感染、ＨＣＶ感染、ＨＢＶ感染
、ＲＳＶ感染、インフルエンザウイルス感染およびパラインフルエンザウイルス
感染である。
【００４２】
末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣｓ）は現在では、いくつかの異なる感染（例えば
、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎および様々なウイルスの肝炎）を研究するのに使用されて
いる（Antivir. Chem. Chemother. 2000, July; 11(4) 291-301; J. Infect. Di
s. 1998 Osct; 178 (4); 1189-92; Virology 2000 Mar., 268 (1),12-60）。Ｐ
ＢＭＣｓを望むウイルスに感染させて、次いでセルラインを、いかにある薬物が
ＰＢＭＣｓと相互作用するか、およびいかに該感染したＰＢＭＣｓが経時でまた
は異なる環境条件で作用するかについての関連情報について研究する。感染した
ＰＢＭＣｓを用いて行なう研究をベースとして、ある医薬品、環境、および／ま
たは条件がＰＢＭＣｓ−ウイルスに感染した細胞に与える影響を示すモデルを作
ることができる。
、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎および様々なウイルスの肝炎）を研究するのに使用されて
いる（Antivir. Chem. Chemother. 2000, July; 11(4) 291-301; J. Infect. Di
s. 1998 Osct; 178 (4); 1189-92; Virology 2000 Mar., 268 (1),12-60）。Ｐ
ＢＭＣｓを望むウイルスに感染させて、次いでセルラインを、いかにある薬物が
ＰＢＭＣｓと相互作用するか、およびいかに該感染したＰＢＭＣｓが経時でまた
は異なる環境条件で作用するかについての関連情報について研究する。感染した
ＰＢＭＣｓを用いて行なう研究をベースとして、ある医薬品、環境、および／ま
たは条件がＰＢＭＣｓ−ウイルスに感染した細胞に与える影響を示すモデルを作
ることができる。
【００４３】
本発明の発明者は、リバビリンがＰＢＭＣ−ＨＩＶに感染した細胞に対する陽
性の応答を示すこと（未発表の結果）を見出した。驚くべき事に、レボビリン（
登録商標）はまた、患者に存在するレボビリン（登録商標）をリン酸化するのに
必要な酵素が体内にないにも関わらず、ＰＢＭＣ−ＨＩＶに感染した細胞に対す
る同様な免疫調節プロフィールを示す。上記の観察をベースとして、他の関連す
る情報および試験と合わせて、レボビリン（登録商標）、リン酸化したレボビリ
ン（登録商標）および構造式３に記載する改変したレボビリン（登録商標）をＨ
ＩＶおよび関連するウイルスの処置に使用することができると企図する。
性の応答を示すこと（未発表の結果）を見出した。驚くべき事に、レボビリン（
登録商標）はまた、患者に存在するレボビリン（登録商標）をリン酸化するのに
必要な酵素が体内にないにも関わらず、ＰＢＭＣ−ＨＩＶに感染した細胞に対す
る同様な免疫調節プロフィールを示す。上記の観察をベースとして、他の関連す
る情報および試験と合わせて、レボビリン（登録商標）、リン酸化したレボビリ
ン（登録商標）および構造式３に記載する改変したレボビリン（登録商標）をＨ
ＩＶおよび関連するウイルスの処置に使用することができると企図する。
【００４４】
免疫調節
図５において、器官を標的とする免疫抑制５００は、第１の５１０工程（ここ
で、免疫抑制濃度より大きな濃度で投与した場合に１型応答および２型応答の両
方を減少させて、免疫抑制濃度より低い濃度で投与した場合に２型応答と比べて
１型応答を増大させる薬物を得る（ここで、該薬物は標的器官に優先的に蓄積す
る））ことを有する。続く、５２０工程では、該薬物が免疫抑制濃度まで標的器
官に蓄積するのに有効な用量で薬物を患者に投与する。結果として、患者におけ
る肝臓の炎症を特徴とする疾患の処置法は、化合物（ここで、該化合物はレボビ
リン、リン酸化したレボビリン（登録商標）、改変したリン酸化のレボビリン（
登録商標）または改変したリバビリン（上記）を含む）を得る工程を含むことが
できる。更なる工程では、該化合物を、（ａ）Ｉ型およびＩＩ型応答の全身性免
疫調節を引き起こすが、全身性免疫抑制を引き起こさなかったり、（ｂ）患者の
肝臓におけるＩ型およびＩＩ型応答を引き起こす用量で患者に投与する。
で、免疫抑制濃度より大きな濃度で投与した場合に１型応答および２型応答の両
方を減少させて、免疫抑制濃度より低い濃度で投与した場合に２型応答と比べて
１型応答を増大させる薬物を得る（ここで、該薬物は標的器官に優先的に蓄積す
る））ことを有する。続く、５２０工程では、該薬物が免疫抑制濃度まで標的器
官に蓄積するのに有効な用量で薬物を患者に投与する。結果として、患者におけ
る肝臓の炎症を特徴とする疾患の処置法は、化合物（ここで、該化合物はレボビ
リン、リン酸化したレボビリン（登録商標）、改変したリン酸化のレボビリン（
登録商標）または改変したリバビリン（上記）を含む）を得る工程を含むことが
できる。更なる工程では、該化合物を、（ａ）Ｉ型およびＩＩ型応答の全身性免
疫調節を引き起こすが、全身性免疫抑制を引き起こさなかったり、（ｂ）患者の
肝臓におけるＩ型およびＩＩ型応答を引き起こす用量で患者に投与する。
【００４５】
用語「免疫抑制」とは、リンパ球のＴおよび／またはＢ細胞クローンについて
サイズを減少させたり、またはそれらの反応性、増殖または分化を抑制する事象
を意味する。その事によって、免疫抑制はＴもしくはＢクローンの特異的もしく
は非特異的なＴサプレッサーリンパ球の活性化から生じたり、またはＴもしくは
Ｂリンパ球のほとんどもしくは全てにおいて一般化された効果を有する薬物によ
って生じ得る。例えば、シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６は、Ｔ細胞に対して
かなり特異的に作用し、一方でアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド）は
それらの作用において特異的に劣る。
サイズを減少させたり、またはそれらの反応性、増殖または分化を抑制する事象
を意味する。その事によって、免疫抑制はＴもしくはＢクローンの特異的もしく
は非特異的なＴサプレッサーリンパ球の活性化から生じたり、またはＴもしくは
Ｂリンパ球のほとんどもしくは全てにおいて一般化された効果を有する薬物によ
って生じ得る。例えば、シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６は、Ｔ細胞に対して
かなり特異的に作用し、一方でアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド）は
それらの作用において特異的に劣る。
【００４６】
本明細書で使用する用語「サイトカイン」とは、可溶性のタンパク質およびペ
プチドの群を意味する。これらは、ナノ〜ピコモル濃度でホルモン調節剤として
作用し、そして正常なもしくは病原的な条件下のいずれかで個々の細胞および組
織の機能的な活性を改変する。サイトカインはまた、細胞間の相互作用を直接的
に媒介したり、細胞外環境で起こる反応を調節する。
プチドの群を意味する。これらは、ナノ〜ピコモル濃度でホルモン調節剤として
作用し、そして正常なもしくは病原的な条件下のいずれかで個々の細胞および組
織の機能的な活性を改変する。サイトカインはまた、細胞間の相互作用を直接的
に媒介したり、細胞外環境で起こる反応を調節する。
【００４７】
本明細書で更に使用する用語「リンホカイン」とは、ヘルパーＴ細胞によって
産生されるサイトカインの群を意味し、このものは通常２つのサブクラス、１型
および２型に属するとみなされる。１型細胞は、インターロイキン２（ＩＬ−２
）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）およびインターフェロンγ（ＩＦＮγ）を産生し
、このものは細胞媒介性免疫（例えば、遅延型過敏症および抗ウイルス免疫）の
主な原因である。それに対して、２型細胞はインターロイキン、ＩＬ−４、ＩＬ
−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３を産生し、このものは
体液性免疫応答（例えば、ＩｇＥおよびＩｇＧ４抗体イソタイプのスイッチなど
のアレルゲンに対する応答において見られる応答）を助けるのに主に関与する。
産生されるサイトカインの群を意味し、このものは通常２つのサブクラス、１型
および２型に属するとみなされる。１型細胞は、インターロイキン２（ＩＬ−２
）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）およびインターフェロンγ（ＩＦＮγ）を産生し
、このものは細胞媒介性免疫（例えば、遅延型過敏症および抗ウイルス免疫）の
主な原因である。それに対して、２型細胞はインターロイキン、ＩＬ−４、ＩＬ
−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３を産生し、このものは
体液性免疫応答（例えば、ＩｇＥおよびＩｇＧ４抗体イソタイプのスイッチなど
のアレルゲンに対する応答において見られる応答）を助けるのに主に関与する。
【００４８】
従って、用語：１型および２型「応答」は、それぞれ１型および２型リンパ球
の誘発から生じる効果の完全な領域を含むと意味する。それ以外のものとしては
、それらの応答としては対応するサイトカインの産生の増加、対応するリンパ球
の増殖の増加およびサイトカインの産生の増加に関連する他の効果（これは、運
動性効果を含む）を含む。１型応答は通常、ＩＬ−２、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ
−γの増加を特徴とし、一方で２型応答は典型的にＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−
６およびＩＬ−１０の増加を特徴とする。
の誘発から生じる効果の完全な領域を含むと意味する。それ以外のものとしては
、それらの応答としては対応するサイトカインの産生の増加、対応するリンパ球
の増殖の増加およびサイトカインの産生の増加に関連する他の効果（これは、運
動性効果を含む）を含む。１型応答は通常、ＩＬ−２、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ
−γの増加を特徴とし、一方で２型応答は典型的にＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−
６およびＩＬ−１０の増加を特徴とする。
【００４９】
本明細書で更に使用する用語である、薬物が標的器官に「優先的に蓄積する」
とは、他の組織もしくは器官と比べて標的器官への薬物の正味のとり込みまたは
保持の増加を生じる、標的器官の選択的な機構を意味する。その結果、該機構は
トランスポーター、レセプター、小胞などによる活性な移入を含むが、これらは
また物理化学的な効果（例えば、ｐＨ依存性の薬物の電荷、イオン性の強さを変
えた環境での薬物の異なる溶解度、標的器官もしくは標的細胞中での化学的もし
くは酵素学的な改変などを含む）をベースとすることができる。
とは、他の組織もしくは器官と比べて標的器官への薬物の正味のとり込みまたは
保持の増加を生じる、標的器官の選択的な機構を意味する。その結果、該機構は
トランスポーター、レセプター、小胞などによる活性な移入を含むが、これらは
また物理化学的な効果（例えば、ｐＨ依存性の薬物の電荷、イオン性の強さを変
えた環境での薬物の異なる溶解度、標的器官もしくは標的細胞中での化学的もし
くは酵素学的な改変などを含む）をベースとすることができる。
【００５０】
好ましい態様では、薬物はリバビリンであり、このものはＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウ
イルス）感染を有する患者に与えられる。リバビリンは６００ｍｇ／日の１回用
量で１８０日間、患者に経口投与される。６００ｍｇ／日の１回用量は通常、全
身性免疫抑制濃度より低い。しかしながら、該用量は肝臓に優先的に蓄積するの
に有効である。従って、標的器官（ここでは、肝臓）でのリバビリンの濃度は有
意に増加し、肝臓で免疫抑制濃度に達するであろう。リバビリンは、２型応答と
比べて１型応答を増大させ、かなり高濃度では１型および２型応答を減少させる
ことが知られる。例えば、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９８／００６３４（１９９
８年１月１３日出願、これは本明細書の一部を構成する）で記載されている。
イルス）感染を有する患者に与えられる。リバビリンは６００ｍｇ／日の１回用
量で１８０日間、患者に経口投与される。６００ｍｇ／日の１回用量は通常、全
身性免疫抑制濃度より低い。しかしながら、該用量は肝臓に優先的に蓄積するの
に有効である。従って、標的器官（ここでは、肝臓）でのリバビリンの濃度は有
意に増加し、肝臓で免疫抑制濃度に達するであろう。リバビリンは、２型応答と
比べて１型応答を増大させ、かなり高濃度では１型および２型応答を減少させる
ことが知られる。例えば、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９８／００６３４（１９９
８年１月１３日出願、これは本明細書の一部を構成する）で記載されている。
【００５１】
本発明の別の態様では、薬物は必ずしもリバビリンに限定する必要はない。別
の薬物としては、企図する化合物（上記）、特に改変したりまたは改変していな
いレボビリン（登録商標）およびリン酸化したレボビリン（登録商標）を含む。
別の化合物が免疫抑制濃度で１型応答および２型応答の両方を減少させ、免疫抑
制濃度より低い濃度で２型濃度と比べて１型濃度を増大させる限り、更なる別の
薬物としては企図する化合物を含む。
の薬物としては、企図する化合物（上記）、特に改変したりまたは改変していな
いレボビリン（登録商標）およびリン酸化したレボビリン（登録商標）を含む。
別の化合物が免疫抑制濃度で１型応答および２型応答の両方を減少させ、免疫抑
制濃度より低い濃度で２型濃度と比べて１型濃度を増大させる限り、更なる別の
薬物としては企図する化合物を含む。
【００５２】
患者に関しては、ＨＣＶ感染以外の様々なウイルス感染をも企図し、例えばア
ルボウイルスによる感染を含む。その結果、標的器官は肝臓に制限されず、例え
ば他の器官（例えば、脳、肺、脾臓、甲状腺、腎臓など）をも含み得る。通常、
本明細書に記載する方法を用いて処置することができる疾患は、薬物に特異的な
蓄積パターン（すなわち、その器官では薬物は優先的に蓄積する）に依存するで
あろう。例えば、リバビリンおよびレボビリン（登録商標）は共に肝臓に優先的
に蓄積するが、免疫抑制濃度よりも大きい濃度では１型および２型応答の両方を
減少させる。従って、肝臓での免疫応答の抑制が望ましい疾患を特に企図するも
のであり、例えばＣ型肝炎、自己免疫／ルポイド肝炎、肝臓移植のレシピエント
などを含む。
ルボウイルスによる感染を含む。その結果、標的器官は肝臓に制限されず、例え
ば他の器官（例えば、脳、肺、脾臓、甲状腺、腎臓など）をも含み得る。通常、
本明細書に記載する方法を用いて処置することができる疾患は、薬物に特異的な
蓄積パターン（すなわち、その器官では薬物は優先的に蓄積する）に依存するで
あろう。例えば、リバビリンおよびレボビリン（登録商標）は共に肝臓に優先的
に蓄積するが、免疫抑制濃度よりも大きい濃度では１型および２型応答の両方を
減少させる。従って、肝臓での免疫応答の抑制が望ましい疾患を特に企図するも
のであり、例えばＣ型肝炎、自己免疫／ルポイド肝炎、肝臓移植のレシピエント
などを含む。
【００５３】
本明細書に記載する方法は直接的な抗ウイルス処置を得るために設計されるも
のではないが、ウイルスにより感染した器官における免疫応答を少なくともいく
らか抑制するように設計されると、特に認められるべきである。器官を標的とす
る免疫抑制は、Ｃ型肝炎において特に有利であると企図する。ここで、器官の損
傷はＨＩＶウイルスに直ちに帰するものではなく、むしろ感染により誘発される
１型応答と２型応答とのアンバランスに帰する。従って、ＨＣＶに感染した患者
の肝臓における１型および２型応答の両方を特異的に減少させる薬物を用いた処
置法は、肝臓の損傷を予防的に並びに治療学的な方法において防止することを企
図する。リバビリンおよびレボビリン（登録商標）は共にヒトにおいて優れた耐
容性を有するので、長期間の予防および長期間の治療は、特に有利である。
のではないが、ウイルスにより感染した器官における免疫応答を少なくともいく
らか抑制するように設計されると、特に認められるべきである。器官を標的とす
る免疫抑制は、Ｃ型肝炎において特に有利であると企図する。ここで、器官の損
傷はＨＩＶウイルスに直ちに帰するものではなく、むしろ感染により誘発される
１型応答と２型応答とのアンバランスに帰する。従って、ＨＣＶに感染した患者
の肝臓における１型および２型応答の両方を特異的に減少させる薬物を用いた処
置法は、肝臓の損傷を予防的に並びに治療学的な方法において防止することを企
図する。リバビリンおよびレボビリン（登録商標）は共にヒトにおいて優れた耐
容性を有するので、長期間の予防および長期間の治療は、特に有利である。
【００５４】
リバビリンまたは他の企図する化合物の投与（経路、用量、計画、期間など）
については、以下に記載するのと同じ考えを適用する。リバビリンまたは他の企
図する化合物は、臨床上の治療学的な設定とは対照的に、通常の健康の設定に使
用することができる。その結果、リバビリンまたは別の企図する化合物を用いて
消化を改善することもできる。例えば、１つ以上の化合物を消化が乏しい個体が
摂取することができる（消化が乏しいことは、肝臓疾患（例えば、Ｂ型肝炎また
はＣ型肝炎）または実際には肝臓の炎症を特徴とするいずれかの他の疾患が原因
である）。それらの場合に、ヒトがリバビリンまたはリバビリン様化合物を、全
身性免疫抑制を通常示す量よりも少量であるが、ヒトの肝臓で免疫抑制を示す濃
度にまで肝臓に蓄積するような量を摂取することによって改善することができる
。
については、以下に記載するのと同じ考えを適用する。リバビリンまたは他の企
図する化合物は、臨床上の治療学的な設定とは対照的に、通常の健康の設定に使
用することができる。その結果、リバビリンまたは別の企図する化合物を用いて
消化を改善することもできる。例えば、１つ以上の化合物を消化が乏しい個体が
摂取することができる（消化が乏しいことは、肝臓疾患（例えば、Ｂ型肝炎また
はＣ型肝炎）または実際には肝臓の炎症を特徴とするいずれかの他の疾患が原因
である）。それらの場合に、ヒトがリバビリンまたはリバビリン様化合物を、全
身性免疫抑制を通常示す量よりも少量であるが、ヒトの肝臓で免疫抑制を示す濃
度にまで肝臓に蓄積するような量を摂取することによって改善することができる
。
【００５５】
非臨床上の非治療学的な使用の別例は、ヒトが皮膚の色を改善する方法として
、リバビリンまたは別の企図する化合物を摂取することである。皮膚の色は、ヒ
トがリバビリンまたは他の企図する化合物を、全身の免疫抑制を通常示す量より
は少量であるが、ヒトの肝臓で免疫抑制を示す濃度にまで肝臓に蓄積するような
量を摂取することによって改善することができる。
、リバビリンまたは別の企図する化合物を摂取することである。皮膚の色は、ヒ
トがリバビリンまたは他の企図する化合物を、全身の免疫抑制を通常示す量より
は少量であるが、ヒトの肝臓で免疫抑制を示す濃度にまで肝臓に蓄積するような
量を摂取することによって改善することができる。
【００５６】
これらの方法の全てにおいて、リバビリン（１−（５−デオキシ−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）もしくはレ
ボビリン（登録商標）（１−（５−デオキシ−β−Ｌ−リボフラノシル）−１，
２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）、またはそれらのモノ−、ジ−も
しくはトリ−リン酸化形態のいずれかを使用することを特に企図する。摂取した
りまたは投与する量は、Ｉ型およびＩＩ型応答の全身の免疫調節、およびＩ型お
よびＩＩ型応答の両方の肝臓での抑制を示すのに十分であることが好ましい。あ
る個体では、該範囲は約５０〜１００ｍｇ／日までの低い量から２０００〜２４
００ｍｇ／日程度までの高い量までであってもよいが、特に好ましい量は約３０
０ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日である。他の器官（例えば、脳またはリバビリン
が有意に蓄積すると知られる他の器官を含む）に及ぼす効果をも企図する。
ボフラノシル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）もしくはレ
ボビリン（登録商標）（１−（５−デオキシ−β−Ｌ−リボフラノシル）−１，
２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）、またはそれらのモノ−、ジ−も
しくはトリ−リン酸化形態のいずれかを使用することを特に企図する。摂取した
りまたは投与する量は、Ｉ型およびＩＩ型応答の全身の免疫調節、およびＩ型お
よびＩＩ型応答の両方の肝臓での抑制を示すのに十分であることが好ましい。あ
る個体では、該範囲は約５０〜１００ｍｇ／日までの低い量から２０００〜２４
００ｍｇ／日程度までの高い量までであってもよいが、特に好ましい量は約３０
０ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日である。他の器官（例えば、脳またはリバビリン
が有意に蓄積すると知られる他の器官を含む）に及ぼす効果をも企図する。
【００５７】
ニューロンの増殖の刺激
本明細書で使用する用語「ニューロンの増殖を刺激する」とは、細胞の増殖お
よび／または分裂が休止細胞から開始されたり、または細胞の増殖および／また
は分裂において促進されるいずれかの過程を意味する。ここで、「ニューロン」
とは、認知シグナル、感覚シグナルまたは運動シグナルの増殖に直接的にまたは
間接的に関与する全ての細胞を意味する。例えば、ニューロンは、シグナルの伝
播に直接的に関与すると企図する。一方で、髄鞘細胞またはグリア細胞は、それ
らの遮蔽機能またはニューロンへの構造的／代謝的な支持によって間接的に関与
する。同様に、レセプターもまたこの定義の範囲内ではニューロン細胞とみなさ
れる。それに対して、硬膜の内層および外層を形成する細胞はニューロン細胞と
みなされない。その理由は、それらは認知シグナル、感覚シグナルまたは運動シ
グナルの増殖に直接にまたは間接的に関与しないからである。
よび／または分裂が休止細胞から開始されたり、または細胞の増殖および／また
は分裂において促進されるいずれかの過程を意味する。ここで、「ニューロン」
とは、認知シグナル、感覚シグナルまたは運動シグナルの増殖に直接的にまたは
間接的に関与する全ての細胞を意味する。例えば、ニューロンは、シグナルの伝
播に直接的に関与すると企図する。一方で、髄鞘細胞またはグリア細胞は、それ
らの遮蔽機能またはニューロンへの構造的／代謝的な支持によって間接的に関与
する。同様に、レセプターもまたこの定義の範囲内ではニューロン細胞とみなさ
れる。それに対して、硬膜の内層および外層を形成する細胞はニューロン細胞と
みなされない。その理由は、それらは認知シグナル、感覚シグナルまたは運動シ
グナルの増殖に直接にまたは間接的に関与しないからである。
【００５８】
本発明者は驚くべき事に、リバビリンがニューロンの増殖を刺激するのに有効
であることを見出した。本発明者は更に、リバビリンの様々なリン酸化アナログ
もまたそれらの増殖を刺激するのに有効であることを企図する。レボビリン（登
録商標）およびそのリン酸化アナログは同様な様式で有効であり得ると更に企図
する。ある実験において、レボビリン（登録商標）は濃度が０．５μＭ〜５００
μＭの範囲内でインビトロで単極ニューロン細胞の増殖を刺激するのに有効であ
ることを認められた。その結果、濃度が約５．０μＭでレボビリン（登録商標）
を培地へ添加することにより、単極ニューロン細胞の増殖を刺激することができ
る。
であることを見出した。本発明者は更に、リバビリンの様々なリン酸化アナログ
もまたそれらの増殖を刺激するのに有効であることを企図する。レボビリン（登
録商標）およびそのリン酸化アナログは同様な様式で有効であり得ると更に企図
する。ある実験において、レボビリン（登録商標）は濃度が０．５μＭ〜５００
μＭの範囲内でインビトロで単極ニューロン細胞の増殖を刺激するのに有効であ
ることを認められた。その結果、濃度が約５．０μＭでレボビリン（登録商標）
を培地へ添加することにより、単極ニューロン細胞の増殖を刺激することができ
る。
【００５９】
ニューロンの増殖を刺激する方法は、単極ニューロン細胞に限る必要がないが
、様々な別の細胞（例えば、単極および多極のニューロン細胞を含む）を含むこ
とができると更に認められるべきである。その上、ニューロンの増殖を刺激する
方法の別の態様では、個々の細胞の種類を多様なニューロン細胞の個体群中で標
的とすることができる。例えば、単極、双極および多極のニューロン細胞を複雑
なニューロン構造（例えば、脳、脊髄または眼）中、標的とすることができる。
従って、ニューロンは、星状細胞、樹状細胞、髄鞘細胞、グリア細胞、単極ニュ
ーロン細胞、双極ニューロン細胞、多極ニューロン細胞および受容器細胞のうち
の少なくとも４つを含むニューロン組織の一部であり得る。
、様々な別の細胞（例えば、単極および多極のニューロン細胞を含む）を含むこ
とができると更に認められるべきである。その上、ニューロンの増殖を刺激する
方法の別の態様では、個々の細胞の種類を多様なニューロン細胞の個体群中で標
的とすることができる。例えば、単極、双極および多極のニューロン細胞を複雑
なニューロン構造（例えば、脳、脊髄または眼）中、標的とすることができる。
従って、ニューロンは、星状細胞、樹状細胞、髄鞘細胞、グリア細胞、単極ニュ
ーロン細胞、双極ニューロン細胞、多極ニューロン細胞および受容器細胞のうち
の少なくとも４つを含むニューロン組織の一部であり得る。
【００６０】
その結果、企図する方法は細胞培養におけるニューロンの増殖を刺激すること
に必ずしも限るものではない。本発明の更なる別の態様では、細胞を組織培養に
おいて刺激することができると企図する。ニューロン細胞をインビボで刺激する
ことができると特に企図する。ニューロンの増殖のインビボでの刺激は、予防学
的処置としてまたは治療学的な処置として有利に使用することができる。例えば
、本明細書に記載の企図する方法は、脱髄性障害または神経変性疾患（例えば、
アルツハイマー疾患またはパーキンソン病）の予防に、または患者の手術前の予
防的処置として使用することができる。企図する治療学的な処置としては、例え
ば無酸素症、外傷、中毒、感染、変性、代謝、虚血または低酸素の侵しゅうの逆
転または弱毒化を含む。
に必ずしも限るものではない。本発明の更なる別の態様では、細胞を組織培養に
おいて刺激することができると企図する。ニューロン細胞をインビボで刺激する
ことができると特に企図する。ニューロンの増殖のインビボでの刺激は、予防学
的処置としてまたは治療学的な処置として有利に使用することができる。例えば
、本明細書に記載の企図する方法は、脱髄性障害または神経変性疾患（例えば、
アルツハイマー疾患またはパーキンソン病）の予防に、または患者の手術前の予
防的処置として使用することができる。企図する治療学的な処置としては、例え
ば無酸素症、外傷、中毒、感染、変性、代謝、虚血または低酸素の侵しゅうの逆
転または弱毒化を含む。
【００６１】
その結果、図６に示す通り、患者における協調（coordination）の改善法６０
０は第１の６１０工程を有し、該工程ではリン酸化したりまたはリン酸化してい
ないリバビリンまたはレボビチン（登録商標）はある濃度の範囲内でインビボで
ニューロンの増殖を刺激するのに有効であると認識する。続く６２０の工程では
、患者はヒトのニューロンの増殖を少なくともある程度刺激するのに有効な量の
リン酸化したりまたはリン酸化していないリバビリンまたはレボビリン（登録商
標）を摂取する。眼と手の（eye-hand）協調の改善を特に企図する。
０は第１の６１０工程を有し、該工程ではリン酸化したりまたはリン酸化してい
ないリバビリンまたはレボビチン（登録商標）はある濃度の範囲内でインビボで
ニューロンの増殖を刺激するのに有効であると認識する。続く６２０の工程では
、患者はヒトのニューロンの増殖を少なくともある程度刺激するのに有効な量の
リン酸化したりまたはリン酸化していないリバビリンまたはレボビリン（登録商
標）を摂取する。眼と手の（eye-hand）協調の改善を特に企図する。
【００６２】
ヒトにおける協調を改善する好ましい方法では、リバビリンは濃度が０．５μ
Ｍ〜５００μＭの範囲でインビボでのニューロン細胞の増殖を刺激するのに有効
であり、リバビリンは坐骨神経（nervus ischiadicus）への外傷を患っている患
者に用量が１２００ｍｇ／日で経口投与することが認められる。
Ｍ〜５００μＭの範囲でインビボでのニューロン細胞の増殖を刺激するのに有効
であり、リバビリンは坐骨神経（nervus ischiadicus）への外傷を患っている患
者に用量が１２００ｍｇ／日で経口投与することが認められる。
【００６３】
患者については、坐骨神経への外傷以外の様々な症状（例えば、多数の神経細
胞の機械的なおよび化学的な損傷、バクテリアおよび／またはウイルスによるニ
ューロン細胞の感染および神経変性疾患を含む）をも企図する。患者の病気の性
質に関わらず、本明細書に記載の方法は広範囲のニューロン細胞を刺激し得ると
企図する。該刺激されたニューロンはヒトの脳と随意筋とを、またはヒトの脳と
皮膚のセンサーとを連絡すると特に企図する。
胞の機械的なおよび化学的な損傷、バクテリアおよび／またはウイルスによるニ
ューロン細胞の感染および神経変性疾患を含む）をも企図する。患者の病気の性
質に関わらず、本明細書に記載の方法は広範囲のニューロン細胞を刺激し得ると
企図する。該刺激されたニューロンはヒトの脳と随意筋とを、またはヒトの脳と
皮膚のセンサーとを連絡すると特に企図する。
【００６４】
別の種類の企図する方法は、患者の触覚または他の感覚を改善することを含む
。更に別のクラスの企図する方法は、全体のおよび微細なコントロールを改善す
ることを含む。
。更に別のクラスの企図する方法は、全体のおよび微細なコントロールを改善す
ることを含む。
【００６５】
特定の理論に拘束されることを望まないが、リバビリン、レボビリン（登録商
標）、またはレボビリン（登録商標）もしくはリバビリンのモノ−、ジ−および
トリ−リン酸化形態は患者の１型および２型応答における変化を有効とすること
ができ、これに付随して、神経保護状態またはニューロンの増殖の刺激を生じる
ことができる。従って、本発明の化合物は患者の疾患の処置の一部として、患者
において１型応答を増大させて２型応答を減少させるのに有効な用量で投与する
ことができると企図する。リバビリンまたは別の企図する化合物のインビボ投与
（経路、用量、計画、期間など）については、下記と同様な考察を適用する。
標）、またはレボビリン（登録商標）もしくはリバビリンのモノ−、ジ−および
トリ−リン酸化形態は患者の１型および２型応答における変化を有効とすること
ができ、これに付随して、神経保護状態またはニューロンの増殖の刺激を生じる
ことができる。従って、本発明の化合物は患者の疾患の処置の一部として、患者
において１型応答を増大させて２型応答を減少させるのに有効な用量で投与する
ことができると企図する。リバビリンまたは別の企図する化合物のインビボ投与
（経路、用量、計画、期間など）については、下記と同様な考察を適用する。
【００６６】
抗新生生物の処置
本発明の化合物は、固形またはリンパ性の腫瘍の処置において抗新生生物薬物
として使用することができると更に企図する。企図する新生生物としては、例え
ば癌腫、肉腫およびリンパ腫を含み、特に芽球化発症における急性骨髄腫および
慢性髄鞘腫を含むと企図する。抗ウイルス処置において企図する化合物の投与は
通常、公知のＤ−ヌクレオチド、Ｄ−ヌクレオシドおよび抗新生生物の処置にお
けるそれらの個々のアナログを用いる場合の経路、用量、計画および期間に従う
であろうと認められるべきである。
として使用することができると更に企図する。企図する新生生物としては、例え
ば癌腫、肉腫およびリンパ腫を含み、特に芽球化発症における急性骨髄腫および
慢性髄鞘腫を含むと企図する。抗ウイルス処置において企図する化合物の投与は
通常、公知のＤ−ヌクレオチド、Ｄ−ヌクレオシドおよび抗新生生物の処置にお
けるそれらの個々のアナログを用いる場合の経路、用量、計画および期間に従う
であろうと認められるべきである。
【００６７】
企図する化合物の投与
企図する化合物の投与については、該化合物はいずれかの適当なプロトコール
下、いずれかの適当な医薬製剤で投与することができると認められるべきである
。企図する化合物は経口投与することが通常好ましい。本発明の別の態様におい
て、様々な別の投与もまた適当であると認められるべきである。更に、ある投与
は通常、企図する化合物の化学的な安定性、バイオアベイラビリティー、用量、
製剤化および／または望む薬物形態学的な／薬力学的な性質に依存するであろう
ことを認められるべきである。従って、適当な投与としては局所的な運搬（例え
ば、軟膏、スプレー剤、クリーム剤など）、非経口的な全身性運搬（例えば、吸
入）および直接的または関節的な血流への運搬（例えば、静脈内または筋肉内注
射など）を含むであろう。
下、いずれかの適当な医薬製剤で投与することができると認められるべきである
。企図する化合物は経口投与することが通常好ましい。本発明の別の態様におい
て、様々な別の投与もまた適当であると認められるべきである。更に、ある投与
は通常、企図する化合物の化学的な安定性、バイオアベイラビリティー、用量、
製剤化および／または望む薬物形態学的な／薬力学的な性質に依存するであろう
ことを認められるべきである。従って、適当な投与としては局所的な運搬（例え
ば、軟膏、スプレー剤、クリーム剤など）、非経口的な全身性運搬（例えば、吸
入）および直接的または関節的な血流への運搬（例えば、静脈内または筋肉内注
射など）を含むであろう。
【００６８】
その結果、企図する化合物の製剤化はかなり変えることができる。例えば、薬
物または薬物組成物が望まない化学的または酵素学的な改変を行なうことなく、
胃腸管系を通過するのに十分な安定性を示す場合には、経口製剤としては例えば
、シロップ剤、錠剤、ゲルキャップ、散剤などを含むことができる。一方で、企
図する化合物の胃腸管から血流への吸収または通過としては、特に注入可能な溶
液または懸濁液（例えば、ｐＨを約７．２〜７．５にまで緩衝化した生理学的な
サリン溶液）を含む。
物または薬物組成物が望まない化学的または酵素学的な改変を行なうことなく、
胃腸管系を通過するのに十分な安定性を示す場合には、経口製剤としては例えば
、シロップ剤、錠剤、ゲルキャップ、散剤などを含むことができる。一方で、企
図する化合物の胃腸管から血流への吸収または通過としては、特に注入可能な溶
液または懸濁液（例えば、ｐＨを約７．２〜７．５にまで緩衝化した生理学的な
サリン溶液）を含む。
【００６９】
企図する化合物の用量に関しては、様々な用量が適当であり、企図する用量は
典型的に１ｍｇ〜数１００ｍｇ以上の範囲であると認められるべきである。例え
ば、企図する化合物がかなり遅い速度で排出されたり、もしくは代謝される場合
であったり、または長期間の投与が望まれる場合には、用量は典型的に１日当り
５ｍｇ〜２００ｍｇの範囲であろう。一方で、企図する化合物のバイオアベイラ
ビリティーがかなり低い場合、または代謝変換（例えば、脱リン酸化）がかなり
速い場合には、用量は典型的に１日当り１００ｍｇ〜２５００ｍｇの範囲であろ
う。
典型的に１ｍｇ〜数１００ｍｇ以上の範囲であると認められるべきである。例え
ば、企図する化合物がかなり遅い速度で排出されたり、もしくは代謝される場合
であったり、または長期間の投与が望まれる場合には、用量は典型的に１日当り
５ｍｇ〜２００ｍｇの範囲であろう。一方で、企図する化合物のバイオアベイラ
ビリティーがかなり低い場合、または代謝変換（例えば、脱リン酸化）がかなり
速い場合には、用量は典型的に１日当り１００ｍｇ〜２５００ｍｇの範囲であろ
う。
【００７０】
Ｌ−ヌクレオシド、特にレボビリン（登録商標）に関しては、レボビリン（登
録商標）はインビボ、少なくとも肝細胞および赤血球においてリン酸化されない
ようであると更に認められるべきである。リボビリンの抗ウイルス効果はリン酸
化に依存するようであるので、当該分野の当業者はレボビリン（登録商標）が直
接的な抗ウイルス効果を有するとは予想しないであろう。実際に、実験（未報告
）は、直接的な抗ウイルス効果を全く示さない。レボビリン（登録商標）の抗ウ
イルス効果は、１日当り２００ｍｇより多くない用量で（１０〜２００ｍｇの範
囲が好ましく、５０〜２００ｍｇの範囲がより好ましく、５０〜１００ｍｇの範
囲がより一層好ましい）驚くほどに現れる。このことは、ある用量のレボビリン
（登録商標）は等用量のリバビリンの５倍の血清レベルを生じることを示す実験
的な証拠によって支持される。
録商標）はインビボ、少なくとも肝細胞および赤血球においてリン酸化されない
ようであると更に認められるべきである。リボビリンの抗ウイルス効果はリン酸
化に依存するようであるので、当該分野の当業者はレボビリン（登録商標）が直
接的な抗ウイルス効果を有するとは予想しないであろう。実際に、実験（未報告
）は、直接的な抗ウイルス効果を全く示さない。レボビリン（登録商標）の抗ウ
イルス効果は、１日当り２００ｍｇより多くない用量で（１０〜２００ｍｇの範
囲が好ましく、５０〜２００ｍｇの範囲がより好ましく、５０〜１００ｍｇの範
囲がより一層好ましい）驚くほどに現れる。このことは、ある用量のレボビリン
（登録商標）は等用量のリバビリンの５倍の血清レベルを生じることを示す実験
的な証拠によって支持される。
【００７１】
実験は、リバビリンが赤血球でリン酸化されることによって血清から除かれる
ことを示す（例えば、Homma, MらによるHigh-performance lquid chrmatographi
c determination of ribavirin in whole blood to assess disposition in ery
throcytes; Antimicrob. Agents Chemother. (1999), 43(11): 2716-9）を参照
）。リン酸化後、リバビリンは細胞に残ることができない。その結果、赤血球は
リバビリンシンクとして作用し、高用量のリバビリンはある血清レベルを達成す
るのに必要である。レボビリン（登録商標）はリン酸化されず、従って赤血球に
は蓄積しない傾向がある。結果として、赤血球はレボビリン（登録商標）シンク
としては作用せず、低用量のレボビリン（登録商標）は望む血清レベルを達成す
るのに十分である。
ことを示す（例えば、Homma, MらによるHigh-performance lquid chrmatographi
c determination of ribavirin in whole blood to assess disposition in ery
throcytes; Antimicrob. Agents Chemother. (1999), 43(11): 2716-9）を参照
）。リン酸化後、リバビリンは細胞に残ることができない。その結果、赤血球は
リバビリンシンクとして作用し、高用量のリバビリンはある血清レベルを達成す
るのに必要である。レボビリン（登録商標）はリン酸化されず、従って赤血球に
は蓄積しない傾向がある。結果として、赤血球はレボビリン（登録商標）シンク
としては作用せず、低用量のレボビリン（登録商標）は望む血清レベルを達成す
るのに十分である。
【００７２】
投与計画はかなり変えることができ、企図する計画としては例えば、処置の全
過程における１回投与、処置の全過程における多数の１日１回用量、多数回の１
日用量および処置の過程の少なくとも一部での持続性投与（例えば、持続性注入
、インプラントした浸透圧ポンプなど）を含む。適当な計画は企図する化合物の
一定の運搬を持続することが通常好ましいが、突発的な運搬（すなわち、最初の
用量で少なくとも１回投与し、続いて最初の用量よりも少ない用量で少なくとも
１回以上投与する）もまた適当である。処置の期間（すなわち、持続時間）に関
しては、適当な期間は１回投与〜数日、数週間、数年間およびそれ以上長い期間
で変えることができる。例えば、企図する化合物を細胞培養において使用する場
合には、１回投与またはかなり短期の投与が十分であり得る。一方で、企図する
化合物を投与して急性肝臓疾患を処置する場合には、適当な処置期間は数日〜数
週間の間であり得る。同様に、企図する化合物の投与によって慢性の肝臓疾患を
処置する場合には、１年以上の長期間の投与が適当であり得る。
過程における１回投与、処置の全過程における多数の１日１回用量、多数回の１
日用量および処置の過程の少なくとも一部での持続性投与（例えば、持続性注入
、インプラントした浸透圧ポンプなど）を含む。適当な計画は企図する化合物の
一定の運搬を持続することが通常好ましいが、突発的な運搬（すなわち、最初の
用量で少なくとも１回投与し、続いて最初の用量よりも少ない用量で少なくとも
１回以上投与する）もまた適当である。処置の期間（すなわち、持続時間）に関
しては、適当な期間は１回投与〜数日、数週間、数年間およびそれ以上長い期間
で変えることができる。例えば、企図する化合物を細胞培養において使用する場
合には、１回投与またはかなり短期の投与が十分であり得る。一方で、企図する
化合物を投与して急性肝臓疾患を処置する場合には、適当な処置期間は数日〜数
週間の間であり得る。同様に、企図する化合物の投与によって慢性の肝臓疾患を
処置する場合には、１年以上の長期間の投与が適当であり得る。
【００７３】
本発明の更なる別の態様において、企図する化合物は別の医薬的に活性な物質
と組み合わせて、様々な疾患の処置、特にウイルス感染を助けることができる。
別の医薬的に活性な物質を別々にまたは一緒に投与することができ、別々に投与
する場合には、投与は同時にまたはいずれかの順番で別々に行うことができる。
特に企図する別の医薬的に活性な物質としては、抗ウイルス剤および免疫調節物
質を含む。例えば、抗ウイルス薬としては、プロテアーゼインヒビター、ヌクレ
オチドおよび／またはヌクレオシドアナログ（特に、リバビリン）を含む。免疫
調節物質としては、例えばサイトカイン（例えば、インターフェロンおよびγ、
ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１０およびＩＬ１２）を含むことができ
る。
と組み合わせて、様々な疾患の処置、特にウイルス感染を助けることができる。
別の医薬的に活性な物質を別々にまたは一緒に投与することができ、別々に投与
する場合には、投与は同時にまたはいずれかの順番で別々に行うことができる。
特に企図する別の医薬的に活性な物質としては、抗ウイルス剤および免疫調節物
質を含む。例えば、抗ウイルス薬としては、プロテアーゼインヒビター、ヌクレ
オチドおよび／またはヌクレオシドアナログ（特に、リバビリン）を含む。免疫
調節物質としては、例えばサイトカイン（例えば、インターフェロンおよびγ、
ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１０およびＩＬ１２）を含むことができ
る。
【００７４】
更に企図する薬理学的に活性な薬物としては、抗真菌剤（例えば、トルナフテ
ート、フンジゾン（Fungizone）（登録商標）、ロトリミン（Lotrimin）（登録
商標）、ミセレックス（Mycelex)（登録商標）、ニスタチンおよびアンフォテラ
シン（Amphoteracin）；抗寄生虫薬（例えば、ミンテゾール（Mintezol)（登録
商標）、ニクロシド（Niclocide）（登録商標）、ベルモックス（vermox）（登
録商標）およびフラギル（Flagyl）（登録商標））；腸薬物（例えば、イッモジ
ウム（Immodiumu)(登録商標）、ロモチル（Lomotil）（登録商標）およびファジ
メ（Phazyme)（登録商標））；抗腫瘍薬（例えば、インターフェロンαおよびγ
、アドリマイシン（Adriamucin）（登録商標）、サイトキサン（Cytoxan）（登
録商標）、イムラン（Imuran）（登録商標）、メトトレキセート、ミスラシン（
Mithracin）（登録商標）、チアゾフリン（Tiazofurin)（登録商標）、タキソー
ル（Taxol）（登録商標））；皮膚科学薬（例えば、アクロベート（Acrovate）
（登録商標）、シクロコート（Cyclocort）（登録商標）デノレックス（Denorex
)（登録商標）フロロン（Florone）（登録商標）、オキシソラレン（Oxisoralen
）（登録商標）、コールタールおよびサリチル酸）；偏頭痛製品（例えば、エル
ゴタミン化合物）；ステロイドおよび上記のものでない免疫抑制剤（例えば、シ
クロスポリン、ディプロソン（Diprosone）（登録商標）、ヒドロコルチソンを
含む）；フロロン（Floron）（登録商標）、リデックス（Lidex）（登録商標）
、トピコート（Topicort）（登録商標）およびバリソン（Varison)（登録商標）
；代謝性薬物（例えば、インスリン）および上記の分類に適合しない他の薬物を
含む。
ート、フンジゾン（Fungizone）（登録商標）、ロトリミン（Lotrimin）（登録
商標）、ミセレックス（Mycelex)（登録商標）、ニスタチンおよびアンフォテラ
シン（Amphoteracin）；抗寄生虫薬（例えば、ミンテゾール（Mintezol)（登録
商標）、ニクロシド（Niclocide）（登録商標）、ベルモックス（vermox）（登
録商標）およびフラギル（Flagyl）（登録商標））；腸薬物（例えば、イッモジ
ウム（Immodiumu)(登録商標）、ロモチル（Lomotil）（登録商標）およびファジ
メ（Phazyme)（登録商標））；抗腫瘍薬（例えば、インターフェロンαおよびγ
、アドリマイシン（Adriamucin）（登録商標）、サイトキサン（Cytoxan）（登
録商標）、イムラン（Imuran）（登録商標）、メトトレキセート、ミスラシン（
Mithracin）（登録商標）、チアゾフリン（Tiazofurin)（登録商標）、タキソー
ル（Taxol）（登録商標））；皮膚科学薬（例えば、アクロベート（Acrovate）
（登録商標）、シクロコート（Cyclocort）（登録商標）デノレックス（Denorex
)（登録商標）フロロン（Florone）（登録商標）、オキシソラレン（Oxisoralen
）（登録商標）、コールタールおよびサリチル酸）；偏頭痛製品（例えば、エル
ゴタミン化合物）；ステロイドおよび上記のものでない免疫抑制剤（例えば、シ
クロスポリン、ディプロソン（Diprosone）（登録商標）、ヒドロコルチソンを
含む）；フロロン（Floron）（登録商標）、リデックス（Lidex）（登録商標）
、トピコート（Topicort）（登録商標）およびバリソン（Varison)（登録商標）
；代謝性薬物（例えば、インスリン）および上記の分類に適合しない他の薬物を
含む。
【００７５】
企図する化合物とインタフェロンとの好ましい組み合わせ
本発明の特に好ましい態様では、レボビリン（登録商標）および少なくとも１
つのインターフェロン（ＩＦＮ−α−２ｂが好ましい）の相乗的な組み合わせを
企図する。レボビリン（登録商標）は典型的に赤血球中でリン酸化されないが（
または、リバビリンよりも有意に劣る程度にだけ）、抗ウイルス活性および免疫
調節活性をなおも示す。その結果、インターフェロンの薬理学的な作用は（特に
、肝臓疾患の処置において）、リバビリンと比べて有意に低い用量でレボビリン
（登録商標）と共投与することによって増強することができると企図する。例え
ば、レボビリン（登録商標）とＨＣＶ感染を処置するのに必要とされるインター
フェロンとを組み合わせた有効な相乗的投与は、１〜６００ｍｇの範囲（１０〜
４００ｍｇの範囲が好ましく、５０〜３００ｍｇの範囲がより好ましく、１００
〜３００ｍｇの範囲が最も好ましい）で計画されることを企図する。リバビリン
の等価な相乗的用量は、６００〜８００ｍｇであると考えられる。
つのインターフェロン（ＩＦＮ−α−２ｂが好ましい）の相乗的な組み合わせを
企図する。レボビリン（登録商標）は典型的に赤血球中でリン酸化されないが（
または、リバビリンよりも有意に劣る程度にだけ）、抗ウイルス活性および免疫
調節活性をなおも示す。その結果、インターフェロンの薬理学的な作用は（特に
、肝臓疾患の処置において）、リバビリンと比べて有意に低い用量でレボビリン
（登録商標）と共投与することによって増強することができると企図する。例え
ば、レボビリン（登録商標）とＨＣＶ感染を処置するのに必要とされるインター
フェロンとを組み合わせた有効な相乗的投与は、１〜６００ｍｇの範囲（１０〜
４００ｍｇの範囲が好ましく、５０〜３００ｍｇの範囲がより好ましく、１００
〜３００ｍｇの範囲が最も好ましい）で計画されることを企図する。リバビリン
の等価な相乗的用量は、６００〜８００ｍｇであると考えられる。
【００７６】
本発明の別の態様において、レボビリン（登録商標）とインターフェロンとの
相乗的な組み合わせは、主に赤血球での有意なリン酸化がないために、等価な有
効な用量のリバビリンとインターフェロンとの組み合わせと比べて、毒性を低下
させるであろう。更に別の展望から見れば、レボビリン（登録商標）とインター
フェロンとの相乗的な組み合わせは、肝臓以外の区画（特に、赤血球）でのレボ
ビリン（登録商標）のリン酸化がないために、特異的に肝臓を標的とすることが
可能である。
相乗的な組み合わせは、主に赤血球での有意なリン酸化がないために、等価な有
効な用量のリバビリンとインターフェロンとの組み合わせと比べて、毒性を低下
させるであろう。更に別の展望から見れば、レボビリン（登録商標）とインター
フェロンとの相乗的な組み合わせは、肝臓以外の区画（特に、赤血球）でのレボ
ビリン（登録商標）のリン酸化がないために、特異的に肝臓を標的とすることが
可能である。
【００７７】
レボビリン（登録商標）とインターフェロンとの共投与に関しては、全ての適
当な経路およびプロトコールが適当であると企図する。レボビリン（登録商標）
およびインターフェロンを、リバビリンとインターフェロンとの公知の投与プロ
トコールと同様なプロトコールで投与することが特に好ましい。例えば、レボビ
リン（登録商標）を経口投与することができるが、インターフェロンは皮下注射
することができる。通常、レボビリン（登録商標）とインターフェロンとの共投
与は、両方の薬物が同時に測定可能な濃度で血流に存在する限り、互いに独立し
た計画および経路を使用することができる。レボビリン（登録商標）の有効な用
量は、リバビリンを投与した肝臓におけるリバビリンの有効な濃度から設計する
ことができると更に企図する。
当な経路およびプロトコールが適当であると企図する。レボビリン（登録商標）
およびインターフェロンを、リバビリンとインターフェロンとの公知の投与プロ
トコールと同様なプロトコールで投与することが特に好ましい。例えば、レボビ
リン（登録商標）を経口投与することができるが、インターフェロンは皮下注射
することができる。通常、レボビリン（登録商標）とインターフェロンとの共投
与は、両方の薬物が同時に測定可能な濃度で血流に存在する限り、互いに独立し
た計画および経路を使用することができる。レボビリン（登録商標）の有効な用
量は、リバビリンを投与した肝臓におけるリバビリンの有効な濃度から設計する
ことができると更に企図する。
【００７８】
レボビリン（登録商標）を特に企図するが、化学的な改変（例えば、改変した
レボビリン（登録商標）（１−β−Ｌ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾ
ール−３−カルボキサミジン）、モノ−、ジ−およびトリ−リン酸化レボビリン
（登録商標）および立体化学的な変形（例えば、エナンチオマー、異性体など）
のプロドラッグ形態を含む）もまた適当である。適当な化学的な改変およびプロ
ドラッグ形態の例については、米国特許出願０９／５９４４１０（上記）に記載
されている。適当な薬物としてはまた、レボビリン（登録商標）以外の薬物およ
びその変形をも含み得ると更に企図する。特に企図する別の薬物としては、例え
ば肝臓で酵素により脱アミノ化／脱アミド化することができる、肝臓に特異的な
プロドラッグを含むと特に企図する。
レボビリン（登録商標）（１−β−Ｌ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾ
ール−３−カルボキサミジン）、モノ−、ジ−およびトリ−リン酸化レボビリン
（登録商標）および立体化学的な変形（例えば、エナンチオマー、異性体など）
のプロドラッグ形態を含む）もまた適当である。適当な化学的な改変およびプロ
ドラッグ形態の例については、米国特許出願０９／５９４４１０（上記）に記載
されている。適当な薬物としてはまた、レボビリン（登録商標）以外の薬物およ
びその変形をも含み得ると更に企図する。特に企図する別の薬物としては、例え
ば肝臓で酵素により脱アミノ化／脱アミド化することができる、肝臓に特異的な
プロドラッグを含むと特に企図する。
【００７９】
インターフェロンに関して、レボビリン（登録商標）の共投与はＩＦＮ−α−
２ｂに限定する必要はないと企図する。共投与としてはまた、インターフェロン
−αの天然および合成フラグメント、イソ型およびコンセンサス形態をも含むこ
とができる。その上、インターフェロン−α以外のインターフェロン（例えば、
インターフェロン−β、並びにその天然および合成フラグメント、イソ型および
コンセンサス形態を含む）もまた適当である。インターフェロンを特に企図する
が、インターフェロン以外のサイトカインおよびケモカイン（例えば、ＩＬ−２
、ＩＬ−１２およびＴＮＦを含む）もまた適当である。企図するインターフェロ
ンのペジル化（pegylated）形態（すなわち、ポリエチレングリコールに関連す
る企図するインターフェロン）もまた本明細書に記載の教示と組み合わせて使用
するのに適当である。
２ｂに限定する必要はないと企図する。共投与としてはまた、インターフェロン
−αの天然および合成フラグメント、イソ型およびコンセンサス形態をも含むこ
とができる。その上、インターフェロン−α以外のインターフェロン（例えば、
インターフェロン−β、並びにその天然および合成フラグメント、イソ型および
コンセンサス形態を含む）もまた適当である。インターフェロンを特に企図する
が、インターフェロン以外のサイトカインおよびケモカイン（例えば、ＩＬ−２
、ＩＬ−１２およびＴＮＦを含む）もまた適当である。企図するインターフェロ
ンのペジル化（pegylated）形態（すなわち、ポリエチレングリコールに関連す
る企図するインターフェロン）もまた本明細書に記載の教示と組み合わせて使用
するのに適当である。
【００８０】
企図する化合物と、ウイルスタンパク質またはサイトカインと結合する第２の化
合物との組み合わせ 企図する化合物と他の薬理学的に活性な薬物との組み合わせを抗ウイルス療法
において使用する場合には、それらの組み合わせは直接的および間接的な抗ウイ
ルス効果を持つ企図する化合物、および全抗ウイルス効果（該全ウイルス効果と
しては、直接的な抗ウイルス効果および間接的な抗ウイルス効果を含む）を増大
させる第２の化合物（ここで、該第２の化合物はウイルスタンパク質またはサイ
トカインと特異的に結合する）を含むことができると特に企図する。
合物との組み合わせ 企図する化合物と他の薬理学的に活性な薬物との組み合わせを抗ウイルス療法
において使用する場合には、それらの組み合わせは直接的および間接的な抗ウイ
ルス効果を持つ企図する化合物、および全抗ウイルス効果（該全ウイルス効果と
しては、直接的な抗ウイルス効果および間接的な抗ウイルス効果を含む）を増大
させる第２の化合物（ここで、該第２の化合物はウイルスタンパク質またはサイ
トカインと特異的に結合する）を含むことができると特に企図する。
【００８１】
組み合わせにおける企図する化合物に関しては、ヌクレオチドアナログが好ま
しい。ヌクレオシドアナログはリバビリン（１−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）であることが
一層より好ましい。リボビリンは、ＲＮＡおよびＤＮＡウイルス複製を抑制する
ことによって、直接的な抗ウイルス効果［Huffmannらによる, ntimicrob. Agent
s Chemother (1973), 3: 235; SidwellらによるScience (1972), 177: 705］、
および、２型が媒介するＴ細胞応答を抑制し、１型が媒介するＴ細胞応答を促進
することによって間接的な抗ウイルス効果（米国特許出願０９／１５６，６４６
号、このものは本明細書の一部を構成する）を有することが知られる。しかしな
がら、リバビリン以外の様々な化合物をも企図し、それらの別の化合物が直接的
および間接的な効果を有する限り、特にＬ−ヌクレオシドアナログを含む。例え
ば、特に高濃度のＬ−ヌクレオシドアナログを望む場合には、レオビリン（登録
商標）を使用することができる。
しい。ヌクレオシドアナログはリバビリン（１−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）であることが
一層より好ましい。リボビリンは、ＲＮＡおよびＤＮＡウイルス複製を抑制する
ことによって、直接的な抗ウイルス効果［Huffmannらによる, ntimicrob. Agent
s Chemother (1973), 3: 235; SidwellらによるScience (1972), 177: 705］、
および、２型が媒介するＴ細胞応答を抑制し、１型が媒介するＴ細胞応答を促進
することによって間接的な抗ウイルス効果（米国特許出願０９／１５６，６４６
号、このものは本明細書の一部を構成する）を有することが知られる。しかしな
がら、リバビリン以外の様々な化合物をも企図し、それらの別の化合物が直接的
および間接的な効果を有する限り、特にＬ−ヌクレオシドアナログを含む。例え
ば、特に高濃度のＬ−ヌクレオシドアナログを望む場合には、レオビリン（登録
商標）を使用することができる。
【００８２】
第１の化合物の化学的な性質によって、該第１の化合物はより明白な直接的抗
ウイルス効果またはより明白な間接的抗ウイルス効果を有することができると更
に認められるべきである。企図する直接的な抗ウイルス効果としては、例えばウ
イルス増殖の抑制（例えば、逆転写酵素の抑制）を含む。一方で、企図する間接
的な抗ウイルス効果は、米国特許出願０９／１５６，６４６に記載の通り、１型
または２型応答に対する１型／２型バランスのシフトを含む。間接的な抗ウイル
ス効果は１型または２型応答の抑制（これは、米国仮出願番号６０／１７２，０
９７号（上記）により詳細に記載）を含み得ることをも認められるべきである。
１型または２型応答に対する１型／２型バランスのシフトまたは１型／２型応答
の抑制は、同じ第１の化合物によって制御するのが有利となり得る。ここで、第
１の化合物の用量は、１型または２型応答のシフトまたは抑制を決定する。
ウイルス効果またはより明白な間接的抗ウイルス効果を有することができると更
に認められるべきである。企図する直接的な抗ウイルス効果としては、例えばウ
イルス増殖の抑制（例えば、逆転写酵素の抑制）を含む。一方で、企図する間接
的な抗ウイルス効果は、米国特許出願０９／１５６，６４６に記載の通り、１型
または２型応答に対する１型／２型バランスのシフトを含む。間接的な抗ウイル
ス効果は１型または２型応答の抑制（これは、米国仮出願番号６０／１７２，０
９７号（上記）により詳細に記載）を含み得ることをも認められるべきである。
１型または２型応答に対する１型／２型バランスのシフトまたは１型／２型応答
の抑制は、同じ第１の化合物によって制御するのが有利となり得る。ここで、第
１の化合物の用量は、１型または２型応答のシフトまたは抑制を決定する。
【００８３】
第２の化合物について、第２の化合物は抗体（例えば、モノクローナル抗体ま
たはポリクローナル抗体）を含むことが好ましい。しかしながら、本発明の別の
態様において、該抗体は自然界に存在する形態の抗体に制限する必要はなく、合
成形態の抗体（例えば、ファージパニングまたは他の分子進化技術によって得ら
れるミニ（mini）抗体）または抗体フラグメントをも含む事ができると認められ
るべきである。抗体フラグメントが特に望まれる。ここで該フラグメントは組換
え細胞によって産生されたり、または第２の化合物の分子量はかなり低いべきで
ある（すなわち、７５ＫＤａより低い）。企図する抗体フラグメントとしては、
Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２およびｓｃＦａｂを含む。その上、適当な抗体を改変して
様々な別の特徴（例えば、リポーター群、第２のアフィニティー部分（例えば、
二特異的（bispecific）抗体）または薬理学的に活性な分子を含む）導入するこ
とができると企図する。例えば、リポーター群としては、例えば放射性同位体元
素または金属（このものはインビボ走査型装置（例えば、核磁気共鳴画像）を用
いて検出することができる）を含むことができる。企図する薬理学的に活性な分
子としては、例えば逆転写酵素インヒビター、プロテアーゼインヒビターまたは
細胞毒性薬物を含むことができる。組換えおよび非組換え抗体の産生は当該分野
でよく知られている（例えば、Curent Protocolos in Immnology; John Wiley &
Sons (1999); John E. Coligan, Ada M. Kruisbeek, David H. Margulies, Eth
an M. Shevach, Warren Strober編を参照）。それらの産生のための全ての公知
の方法は、本明細書に示す教示と組み合わせて使用するのに適当であると企図す
る。抗体は典型的に注入（例えば、静脈内注入）によって投与され、実際の用量
は典型的に０．０１ｍｇ〜数１０ｍｇであろうが、しかしながらより低い用量を
も企図する。
たはポリクローナル抗体）を含むことが好ましい。しかしながら、本発明の別の
態様において、該抗体は自然界に存在する形態の抗体に制限する必要はなく、合
成形態の抗体（例えば、ファージパニングまたは他の分子進化技術によって得ら
れるミニ（mini）抗体）または抗体フラグメントをも含む事ができると認められ
るべきである。抗体フラグメントが特に望まれる。ここで該フラグメントは組換
え細胞によって産生されたり、または第２の化合物の分子量はかなり低いべきで
ある（すなわち、７５ＫＤａより低い）。企図する抗体フラグメントとしては、
Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２およびｓｃＦａｂを含む。その上、適当な抗体を改変して
様々な別の特徴（例えば、リポーター群、第２のアフィニティー部分（例えば、
二特異的（bispecific）抗体）または薬理学的に活性な分子を含む）導入するこ
とができると企図する。例えば、リポーター群としては、例えば放射性同位体元
素または金属（このものはインビボ走査型装置（例えば、核磁気共鳴画像）を用
いて検出することができる）を含むことができる。企図する薬理学的に活性な分
子としては、例えば逆転写酵素インヒビター、プロテアーゼインヒビターまたは
細胞毒性薬物を含むことができる。組換えおよび非組換え抗体の産生は当該分野
でよく知られている（例えば、Curent Protocolos in Immnology; John Wiley &
Sons (1999); John E. Coligan, Ada M. Kruisbeek, David H. Margulies, Eth
an M. Shevach, Warren Strober編を参照）。それらの産生のための全ての公知
の方法は、本明細書に示す教示と組み合わせて使用するのに適当であると企図す
る。抗体は典型的に注入（例えば、静脈内注入）によって投与され、実際の用量
は典型的に０．０１ｍｇ〜数１０ｍｇであろうが、しかしながらより低い用量を
も企図する。
【００８４】
第２の化合物とウイルスタンパク質またはサイトカインとの結合は、結合によ
りウイルスタンパク質および／またはサイトカインの失活を生じる場合に特に有
利であると更に認められるべきである。失活は様々な機構で生じ得ると企図する
。例えば、ウイルスの失活は抗体が媒介する沈降（すなわち、抗体とウイルスと
の分子ネットワークの形成）によって達成することができる。あるいは、第２の
化合物はウイルスの感染力または増殖にとって不可欠であるタンパク質または他
のウイルス表面の構造を遮断するか、またはさもなければ妨害することによって
、ウイルスを失活することができる。更に、第２の化合物との結合は非構造的な
ウイルスタンパク質（これは、ウイルスポリメラーゼおよびプロテアーゼを含む
）と生じることができる。例えば、企図する結合の標的（例えば、ハプテン）は
、例えば、ＨＩＶウイルスのｇｐ１２０／４１のようなタンパク質だけでなく、
例えばＨＩＶウイルスの逆転写酵素などのタンパク質をも含む。更に企図するウ
イルスタンパク質としては、ＨＩＶウイルス、肝炎ウイルス、インフルエンザウ
イルスおよびＲＳＶウイルス由来のタンパク質を含む。サイトカインに関しては
、失活はサイトカインのプールからのサイトカインの隔離（sequestration）に
よって達成され得ると企図する。例えば、企図する第２の化合物に対するハプテ
ンが１型サイトカインである場合には、特に企図するサイトカインとしてはイン
ターロイキン−２、インターフェロン−γおよび腫瘍壊死因子−βを含むと特に
企図する。第２の化合物に対するハプテンが２型サイトカインである場合には、
特に企図するサイトカインとしては、例えばインターロイキン−４、インターロ
イキン−５およびインターロイキン−１０を含む。
りウイルスタンパク質および／またはサイトカインの失活を生じる場合に特に有
利であると更に認められるべきである。失活は様々な機構で生じ得ると企図する
。例えば、ウイルスの失活は抗体が媒介する沈降（すなわち、抗体とウイルスと
の分子ネットワークの形成）によって達成することができる。あるいは、第２の
化合物はウイルスの感染力または増殖にとって不可欠であるタンパク質または他
のウイルス表面の構造を遮断するか、またはさもなければ妨害することによって
、ウイルスを失活することができる。更に、第２の化合物との結合は非構造的な
ウイルスタンパク質（これは、ウイルスポリメラーゼおよびプロテアーゼを含む
）と生じることができる。例えば、企図する結合の標的（例えば、ハプテン）は
、例えば、ＨＩＶウイルスのｇｐ１２０／４１のようなタンパク質だけでなく、
例えばＨＩＶウイルスの逆転写酵素などのタンパク質をも含む。更に企図するウ
イルスタンパク質としては、ＨＩＶウイルス、肝炎ウイルス、インフルエンザウ
イルスおよびＲＳＶウイルス由来のタンパク質を含む。サイトカインに関しては
、失活はサイトカインのプールからのサイトカインの隔離（sequestration）に
よって達成され得ると企図する。例えば、企図する第２の化合物に対するハプテ
ンが１型サイトカインである場合には、特に企図するサイトカインとしてはイン
ターロイキン−２、インターフェロン−γおよび腫瘍壊死因子−βを含むと特に
企図する。第２の化合物に対するハプテンが２型サイトカインである場合には、
特に企図するサイトカインとしては、例えばインターロイキン−４、インターロ
イキン−５およびインターロイキン−１０を含む。
【００８５】
第２の化合物によるウイルスまたはサイトカインの失活は多数の望む効果を有
することができ、該効果は第１の化合物と組み合わせて別のまたは相乗的な効果
を示したりまたは示さなかったりし得ると、通常企図する。例えば、第１の化合
物は直接的な抗ウイルス効果（これは、ウイルス力価の有意な低下を生じる）を
有し、第２の化合物が残りのウイルスを沈降させることによってウイルス力価を
一層更に低下させることができる場合を企図する。あるいは、第２の化合物は感
染力に不可欠なウイルス成分と結合することによって、感染性のウイルス粒子の
数を減少させることができる。第２の化合物がサイトカインと結合する場合には
、第２の化合物はサイトカインのプールから１つ以上の２型サイトカインを隔離
し、その結果、細胞免疫が回復するのを助けることによって１型応答に対する１
型／２型バランスをシフトすることができ、一方でウイルスのロードをすでに有
意に減少させることができることを更に企図する。別例では、第１の化合物は間
接的な抗ウイルス効果を有し（このことはまた、ウイルス力価の有意な低下を生
じる）、第２の化合物は残りのウイルスを沈降させることによってウイルス力価
を更に低下させることができると企図する。あるいは、１つ以上の１型および／
または２型サイトカインは第２の化合物または第２の化合物の混合物によって隔
離することができ、その結果、第１の化合物によって誘発される１型および／ま
たは２型応答を「微細調律（fine tuning）する」（すなわち、改変する）こと
ができる。
することができ、該効果は第１の化合物と組み合わせて別のまたは相乗的な効果
を示したりまたは示さなかったりし得ると、通常企図する。例えば、第１の化合
物は直接的な抗ウイルス効果（これは、ウイルス力価の有意な低下を生じる）を
有し、第２の化合物が残りのウイルスを沈降させることによってウイルス力価を
一層更に低下させることができる場合を企図する。あるいは、第２の化合物は感
染力に不可欠なウイルス成分と結合することによって、感染性のウイルス粒子の
数を減少させることができる。第２の化合物がサイトカインと結合する場合には
、第２の化合物はサイトカインのプールから１つ以上の２型サイトカインを隔離
し、その結果、細胞免疫が回復するのを助けることによって１型応答に対する１
型／２型バランスをシフトすることができ、一方でウイルスのロードをすでに有
意に減少させることができることを更に企図する。別例では、第１の化合物は間
接的な抗ウイルス効果を有し（このことはまた、ウイルス力価の有意な低下を生
じる）、第２の化合物は残りのウイルスを沈降させることによってウイルス力価
を更に低下させることができると企図する。あるいは、１つ以上の１型および／
または２型サイトカインは第２の化合物または第２の化合物の混合物によって隔
離することができ、その結果、第１の化合物によって誘発される１型および／ま
たは２型応答を「微細調律（fine tuning）する」（すなわち、改変する）こと
ができる。
【００８６】
直接的および間接的な抗ウイルス効果を有する第１の化合物と、ウイルスおよ
び／またはサイトカインと特異的に結合する第２の化合物との組み合せは、機構
的な作用（すなわち、酵素の抑制）によるだけではなく、組織的な作用（すなわ
ち、免疫の刺激／改変）によってウイルス力価を低下させるであろうと認められ
るべきである。好ましい抗ウイルス薬組成物としては、第１の化合物と第２の化
合物の有効な用量を減少させるのを助けるのに有利であろう相乗的な効果を有す
る、第１の化合物および第２の化合物を含むことを特に企図する。適当な抗ウイ
ルス薬組成物はまた予防学的な処置においても使用することができることを更に
企図する。
び／またはサイトカインと特異的に結合する第２の化合物との組み合せは、機構
的な作用（すなわち、酵素の抑制）によるだけではなく、組織的な作用（すなわ
ち、免疫の刺激／改変）によってウイルス力価を低下させるであろうと認められ
るべきである。好ましい抗ウイルス薬組成物としては、第１の化合物と第２の化
合物の有効な用量を減少させるのを助けるのに有利であろう相乗的な効果を有す
る、第１の化合物および第２の化合物を含むことを特に企図する。適当な抗ウイ
ルス薬組成物はまた予防学的な処置においても使用することができることを更に
企図する。
【００８７】
企図する化合物とリバビリンとの組み合わせ
レボビリン（登録商標）とリバビリンとの共投与により、副作用は減少し、リ
バビリンおよび／またはレボビリン（登録商標）の耐容性は改善されることを特
に企図する。共投与におけるレボビリン（登録商標）に対するリバビリンの比率
に関しては、レボビリン（登録商標）はリバビリンの少なくとも等モル量で存在
することが好ましい。しかしながら、様々な別の比率もまた適当であり、ある比
率は望む効果および投与の用量／経路に主に依存するであろうことは認められる
べきである。例えば、溶血性貧血に特に関心がある場合には、レボビリン（登録
商標）は約５１モル％〜約８０モル％以上の範囲で共投与に存在することができ
る。一方で、レボビリン（登録商標）の耐容性が限られる場合には、レボビリン
（登録商標）が約４９モル％〜約２０モル％以下の範囲で共投与において存在す
ることができる。
バビリンおよび／またはレボビリン（登録商標）の耐容性は改善されることを特
に企図する。共投与におけるレボビリン（登録商標）に対するリバビリンの比率
に関しては、レボビリン（登録商標）はリバビリンの少なくとも等モル量で存在
することが好ましい。しかしながら、様々な別の比率もまた適当であり、ある比
率は望む効果および投与の用量／経路に主に依存するであろうことは認められる
べきである。例えば、溶血性貧血に特に関心がある場合には、レボビリン（登録
商標）は約５１モル％〜約８０モル％以上の範囲で共投与に存在することができ
る。一方で、レボビリン（登録商標）の耐容性が限られる場合には、レボビリン
（登録商標）が約４９モル％〜約２０モル％以下の範囲で共投与において存在す
ることができる。
【００８８】
リバビリンおよびレボビリン（登録商標）の共投与は、必ずしも同一の投与経
路を使用する必要がないことは更に認められるべきである。本明細書で使用する
用語「共投与する」とは、リバビリンおよびレボビリン（登録商標）が同時に系
中に測定可能な濃度で存在するような、リバビリンおよびレボビリン（登録商標
）のいかなる投与形態を意味する。従って、企図する共投与としては、例えばリ
バビリンをある経路で投与し、レボビリン（登録商標）を別の経路で投与するプ
ロトコールを含む。ここで、共投与は同時にまたは２つ以上の異なる時点で行な
うことができる。例えば、リバビリンを経口投与し、一方でレボビリン（登録商
標）を静脈内注射することができる。別の例では、リバビリンを経口ＢＩＤ投与
し、レボビリン（登録商標）を経口ＱＩＤ投与することができる。
路を使用する必要がないことは更に認められるべきである。本明細書で使用する
用語「共投与する」とは、リバビリンおよびレボビリン（登録商標）が同時に系
中に測定可能な濃度で存在するような、リバビリンおよびレボビリン（登録商標
）のいかなる投与形態を意味する。従って、企図する共投与としては、例えばリ
バビリンをある経路で投与し、レボビリン（登録商標）を別の経路で投与するプ
ロトコールを含む。ここで、共投与は同時にまたは２つ以上の異なる時点で行な
うことができる。例えば、リバビリンを経口投与し、一方でレボビリン（登録商
標）を静脈内注射することができる。別の例では、リバビリンを経口ＢＩＤ投与
し、レボビリン（登録商標）を経口ＱＩＤ投与することができる。
【００８９】
共投与プロトコールにおけるリバビリンおよびレボビリン（登録商標）のモル
分率を変えることによって、特に望む生物学的な効果は患者における特定の要求
（例えば、１型／２型サイトカインのバランス、直接的な抗ウイルス効果、血液
毒性性質の低下などを含む）耐えることができることを特に企図する。
分率を変えることによって、特に望む生物学的な効果は患者における特定の要求
（例えば、１型／２型サイトカインのバランス、直接的な抗ウイルス効果、血液
毒性性質の低下などを含む）耐えることができることを特に企図する。
【００９０】
本発明の別の態様において、リバビリンまたはレボビリン（登録商標）の投与
または共投与は、連続的な運搬および／またはより頻繁な間隔での減少させた用
量を含むと特に企図する。連続的な運搬および／または頻繁な間隔での減少させ
て用量は望ましくない副作用を減少させ、そして直接的なおよび／または間接的
な抗ウイルス効果を増大させることができると企図する。本発明の化合物はいず
れかの系に投与することができると企図するが、該企図する化合物は哺乳動物（
ヒトが好ましい）または細胞もしくは組織培養に投与することが好ましい。
または共投与は、連続的な運搬および／またはより頻繁な間隔での減少させた用
量を含むと特に企図する。連続的な運搬および／または頻繁な間隔での減少させ
て用量は望ましくない副作用を減少させ、そして直接的なおよび／または間接的
な抗ウイルス効果を増大させることができると企図する。本発明の化合物はいず
れかの系に投与することができると企図するが、該企図する化合物は哺乳動物（
ヒトが好ましい）または細胞もしくは組織培養に投与することが好ましい。
【００９１】
企図する化合物の代謝産物
レボビリン（登録商標）は、系に投与した場合には代謝的に不活性であると通
常、企図される。しかしながら、本発明者はまたレボビリン（登録商標）が構造
式４〜８に示す代謝産物を有し得ることをも企図する。
常、企図される。しかしながら、本発明者はまたレボビリン（登録商標）が構造
式４〜８に示す代謝産物を有し得ることをも企図する。
【化８】
構造４はトリアゾールカルボキサミドであり、構造５はトリアゾールカルボン
酸であり、構造６はＬ−リボフラノシルトリアゾールカルボキサミドであり、構
造７は５’−アセチル−Ｌ−リボフラノシルトリアゾールカルボキサミドであり
、そして構造８は５’−アセチル−α−Ｌ−リボフラノシルトリアゾールカルボ
キサミドである。
酸であり、構造６はＬ−リボフラノシルトリアゾールカルボキサミドであり、構
造７は５’−アセチル−Ｌ−リボフラノシルトリアゾールカルボキサミドであり
、そして構造８は５’−アセチル−α−Ｌ−リボフラノシルトリアゾールカルボ
キサミドである。
【００９２】
レボビリン（登録商標）の代謝産物は酵素反応の産物として生成すると通常企
図されるが、細胞系における適当な細胞内または細胞外条件下では代謝産物は酵
素による反応がなくても生成することができるとも認められるべきである。従っ
て、レボビリン（登録商標）からの代謝産物の生成は、レドックス反応（特に、
酸化反応）、酵素触媒による反応（例えば、加水分解反応）および光化学反応を
含む。
図されるが、細胞系における適当な細胞内または細胞外条件下では代謝産物は酵
素による反応がなくても生成することができるとも認められるべきである。従っ
て、レボビリン（登録商標）からの代謝産物の生成は、レドックス反応（特に、
酸化反応）、酵素触媒による反応（例えば、加水分解反応）および光化学反応を
含む。
【００９３】
企図する反応産物は、典型的にレボビリン（登録商標）の分解産物である。し
かしながら、代謝産物としてはまた化学基の付加反応（例えば、グリコシル化ま
たはアセチル化）によって生成する産物をも含むことができ、該改変した化合物
は同じまたは異なる区画で続いて分解され得ると認められるべきである。代謝産
物はレボビリン（登録商標）と比べて薬理学的な効果を有意に減少させると通常
企図されるが、代謝産物はレボビリン（登録商標）と同様な薬理学的な効果を有
することができると認められるべきである。例えば、トリアゾール部分またはリ
ボース部分はエフェクター（例えば、アロステリックなインヒビター）として機
能することができる。
かしながら、代謝産物としてはまた化学基の付加反応（例えば、グリコシル化ま
たはアセチル化）によって生成する産物をも含むことができ、該改変した化合物
は同じまたは異なる区画で続いて分解され得ると認められるべきである。代謝産
物はレボビリン（登録商標）と比べて薬理学的な効果を有意に減少させると通常
企図されるが、代謝産物はレボビリン（登録商標）と同様な薬理学的な効果を有
することができると認められるべきである。例えば、トリアゾール部分またはリ
ボース部分はエフェクター（例えば、アロステリックなインヒビター）として機
能することができる。
【００９４】
系へ投与されたある用量（２０％〜５０％であり、５１％〜７５％が好ましく
、７６％〜９９％がより好ましく、１００％が最も好ましい）のレボビリン（登
録商標）は、非代謝形態で分泌されると更に企図する。
、７６％〜９９％がより好ましく、１００％が最も好ましい）のレボビリン（登
録商標）は、非代謝形態で分泌されると更に企図する。
【００９５】
実施例
リバビリンを用いた標的とされた肝臓の免疫抑制
慢性Ｃ型肝炎の処置におけるリバビリンの３つのプラセボ−対照研究を行なっ
た。これらの研究は、リバビリンで処置した１３４患者およびプラセボを与えた
９７患者を含んでいた。リバビリンで処置した総計２３患者を含む、２つの非対
照ＩＩ期（Phase II）研究をも存在する。主な応答パラメーターは、血清ＡＬＴ
レベルの正常化または低下とした。応答をまた血清ＨＣＶ ＲＮＡレベルの消失
または低下の点で、およびノデル（Knodell）スコアの変化によって評価される
肝臓の組織学の改善の点で評価した。
た。これらの研究は、リバビリンで処置した１３４患者およびプラセボを与えた
９７患者を含んでいた。リバビリンで処置した総計２３患者を含む、２つの非対
照ＩＩ期（Phase II）研究をも存在する。主な応答パラメーターは、血清ＡＬＴ
レベルの正常化または低下とした。応答をまた血清ＨＣＶ ＲＮＡレベルの消失
または低下の点で、およびノデル（Knodell）スコアの変化によって評価される
肝臓の組織学の改善の点で評価した。
【００９６】
プロトコールおよび分析プランにおいて規定した応答の定義を用いる対照およ
び非対照研究の全てにおいて、リバビリンは処置期間中のＡＬＴレベルの正常化
および低下の点で、プラセボよりも統計学的に有意に優れていた。処置の終了時
でのＡＬＴの正常化または一部の応答の臨床上の意味あるレベルを含む一律の応
答の定義を用いた、対照研究における全ての患者に基づいた統合分析において、
リバビリン患者の４６％はプラセボ患者の４％と比べて応答者であった（ｐ＜０
．００１）。患者は通常、処置の２または３ヶ月後に応答し、該応答は処置を続
ける限り、保たれた。処置期間が増大すると、ＡＬＴ応答の低下の証拠はなくな
った。活性処置相の終了時でのリバビリンの中止後に、応答者の１１．５％は追
跡期間中、持続した応答を有していた。
び非対照研究の全てにおいて、リバビリンは処置期間中のＡＬＴレベルの正常化
および低下の点で、プラセボよりも統計学的に有意に優れていた。処置の終了時
でのＡＬＴの正常化または一部の応答の臨床上の意味あるレベルを含む一律の応
答の定義を用いた、対照研究における全ての患者に基づいた統合分析において、
リバビリン患者の４６％はプラセボ患者の４％と比べて応答者であった（ｐ＜０
．００１）。患者は通常、処置の２または３ヶ月後に応答し、該応答は処置を続
ける限り、保たれた。処置期間が増大すると、ＡＬＴ応答の低下の証拠はなくな
った。活性処置相の終了時でのリバビリンの中止後に、応答者の１１．５％は追
跡期間中、持続した応答を有していた。
【００９７】
肝臓の組織学における改善に関して、対照研究の各々において、全ノデルスコ
アおよび多数の成分のスコアの変化において、リバビリンが優位である有意な傾
向は全くなかった。共変動としてベースラインのノデルスコアを用いた共変動の
分析によるデータの組み合わせについて分析することにより、全スコアおよび各
々の成分のスコアにおいて、リバビリンの優位さについての統計学的に有意な差
異を生じていた。従って、全てのリバビリン処置の患者と、プラセボレシピエン
トとを比較した対照研究において、リバビリンは肝臓の組織学の改善において大
きくはないが、真の効果を有していた。リバビリン群においては、ＡＬＴ応答者
と非応答者との比較により、ＡＬＴ応答者はＡＬＴ非応答者と比べて肝臓の組織
学において有意に大きな改善を受けることを示した。全ノデルスコアにおける平
均的な低下は、全てのリバビリン処置患者については１点であるのに比べて、Ａ
ＬＴ応答者についてはおよそ２点であった。２点の全ノデルスコアの低下は、通
常肝臓学者によって臨床的に有意であるとみなされる。従って、ＡＬＴ応答と肝
臓組織学における臨床的に有意な程度の改善との間には、統計学的に有意な正の
相関関係が存在した。
アおよび多数の成分のスコアの変化において、リバビリンが優位である有意な傾
向は全くなかった。共変動としてベースラインのノデルスコアを用いた共変動の
分析によるデータの組み合わせについて分析することにより、全スコアおよび各
々の成分のスコアにおいて、リバビリンの優位さについての統計学的に有意な差
異を生じていた。従って、全てのリバビリン処置の患者と、プラセボレシピエン
トとを比較した対照研究において、リバビリンは肝臓の組織学の改善において大
きくはないが、真の効果を有していた。リバビリン群においては、ＡＬＴ応答者
と非応答者との比較により、ＡＬＴ応答者はＡＬＴ非応答者と比べて肝臓の組織
学において有意に大きな改善を受けることを示した。全ノデルスコアにおける平
均的な低下は、全てのリバビリン処置患者については１点であるのに比べて、Ａ
ＬＴ応答者についてはおよそ２点であった。２点の全ノデルスコアの低下は、通
常肝臓学者によって臨床的に有意であるとみなされる。従って、ＡＬＴ応答と肝
臓組織学における臨床的に有意な程度の改善との間には、統計学的に有意な正の
相関関係が存在した。
【００９８】
全ての研究において、主要な終了点はＡＬＴレベルの低下と定義した。全ての
研究において、完全なＡＬＴ応答は処置の終了点でのＡＬＴレベルの正常化と定
義した。部分的なＡＬＴ応答は、処置の終了点で患者のベースライン値から５０
％以上低下していること、または正常値の上限の１．５倍よりも大きくないレベ
ルにまで５０％以上低下することと定義した。
研究において、完全なＡＬＴ応答は処置の終了点でのＡＬＴレベルの正常化と定
義した。部分的なＡＬＴ応答は、処置の終了点で患者のベースライン値から５０
％以上低下していること、または正常値の上限の１．５倍よりも大きくないレベ
ルにまで５０％以上低下することと定義した。
【００９９】
９２−００１および９１−ＤＫ−１７８の研究において、処置群を肝炎に関連
する症状における投薬研究の効果について比較した。症例報告の形態は症状のデ
ータの組織的な収集が可能でなかったので、ＣＴ００／００２の研究においては
行なうことができなかった。
する症状における投薬研究の効果について比較した。症例報告の形態は症状のデ
ータの組織的な収集が可能でなかったので、ＣＴ００／００２の研究においては
行なうことができなかった。
【０１００】
９２−００１の研究において、疲労の減少におけるリバビリンの優位さについ
ての統計学的に有意な差異が存在した。処置の終了点および追跡期間の終了点で
、リバビリン患者のより高い比率より、プラセボ患者と比べて疲労についてのベ
ースラインからのいくらかの改善を示した（処置の終了点ではｐ＝０．０４であ
り、追跡期間の終了点ではｐ＝０．００６であった）。この研究において、いず
れかの他の症状については処置群間で有意な差異は全くなかった。
ての統計学的に有意な差異が存在した。処置の終了点および追跡期間の終了点で
、リバビリン患者のより高い比率より、プラセボ患者と比べて疲労についてのベ
ースラインからのいくらかの改善を示した（処置の終了点ではｐ＝０．０４であ
り、追跡期間の終了点ではｐ＝０．００６であった）。この研究において、いず
れかの他の症状については処置群間で有意な差異は全くなかった。
【０１０１】
９１−ＤＫ−Ｉ７８の研究において、個体の臨検時での個々の症状の処置群、
優位なプラセボ群およびリバビリン群間には孤立した（isolated）有意な差異が
存在したが、いずれかの処置群を優先する全体の傾向は全くなかった。
優位なプラセボ群およびリバビリン群間には孤立した（isolated）有意な差異が
存在したが、いずれかの処置群を優先する全体の傾向は全くなかった。
【０１０２】
表１は、肝臓の組織学における改善の点における応答の割合を示す。リバビリ
ンが優位であるという数値的な傾向は存在するが、いずれの研究におけるノデル
スコアの変化において、処置群間での統計学的に有意な差異は全くなかった。Ｃ
Ｔ００／００２の研究において、二次的なパラメーターの１つでのリバビリンの
優位さにおける差異が存在した（リンパ様凝集体では、ｐ＝０．０５）。
ンが優位であるという数値的な傾向は存在するが、いずれの研究におけるノデル
スコアの変化において、処置群間での統計学的に有意な差異は全くなかった。Ｃ
Ｔ００／００２の研究において、二次的なパラメーターの１つでのリバビリンの
優位さにおける差異が存在した（リンパ様凝集体では、ｐ＝０．０５）。
【表１】
【０１０３】
異なる研究に関して、更に分析を行った。しかしながら、これらの分析の結果
をより意味あるものとするために、対照研究データを組み合せて、サンプルのサ
イズをより大きくした。
をより意味あるものとするために、対照研究データを組み合せて、サンプルのサ
イズをより大きくした。
【０１０４】
統合分析の結果
関連する有効性の基準に従った、リバビリンへの応答分析−リバビリン療法の
間のＡＬＴ応答 統合した有効性の分析の目的のために、ＡＬＴ応答についての以下の定義を用
いた。 完全な応答とは、処置の終了点で正常な範囲内にまで回復することである。 部分的な応答とは、患者のベースラインレベルから処置の終了点で正常値の上
限の１．５倍までで５０％以上低下していることである。
間のＡＬＴ応答 統合した有効性の分析の目的のために、ＡＬＴ応答についての以下の定義を用
いた。 完全な応答とは、処置の終了点で正常な範囲内にまで回復することである。 部分的な応答とは、患者のベースラインレベルから処置の終了点で正常値の上
限の１．５倍までで５０％以上低下していることである。
【０１０５】
応答者とは、完全な応答または部分的な応答のいずれかの定義を満たすもので
ある。「応答者」の定義は、各研究において使用した様々な応答の定義に適合す
る患者の群について、経時でＡＬＴ値をプロットすることによって決定した（該
データをcubic spline smoothing function Reinsch 1967に適合させた）。以下
のこれら応答の３つの定義を使用した。 ａ．完全な応答とは、ＡＬＴが処置の終了点で正常な範囲内であることである
。 ｂ．部分的な応答（Ａ）とは、患者のベースラインレベルから処置の終了点で
の正常値の上限１．５倍以内までで５０％以上低下することである。 ｃ．部分的な応答（Ｂ）とは、処置の終了点で、患者のベースラインレベルか
らの５０％以上低下することである。
ある。「応答者」の定義は、各研究において使用した様々な応答の定義に適合す
る患者の群について、経時でＡＬＴ値をプロットすることによって決定した（該
データをcubic spline smoothing function Reinsch 1967に適合させた）。以下
のこれら応答の３つの定義を使用した。 ａ．完全な応答とは、ＡＬＴが処置の終了点で正常な範囲内であることである
。 ｂ．部分的な応答（Ａ）とは、患者のベースラインレベルから処置の終了点で
の正常値の上限１．５倍以内までで５０％以上低下することである。 ｃ．部分的な応答（Ｂ）とは、処置の終了点で、患者のベースラインレベルか
らの５０％以上低下することである。
【０１０６】
他の患者の全てを非応答者であるとみなした。各研究のリバビリン処置の非応
答者について、および各研究の全てのプラセボ患者（応答者および非応答者）に
ついても、プロットした。
答者について、および各研究の全てのプラセボ患者（応答者および非応答者）に
ついても、プロットした。
【０１０７】
「完全な応答」についての３つの曲線は、この応答は処置期間のおよそ３分の
１後に得られ、このものはその後維持されることを示した。「完全な応答（Ａ）
」についての３つの曲線は、同様な応答のパターンを示した。「部分的な応答（
Ｂ）」についての３つの曲線は、処置の期間、ＡＬＴレベルがより変わり得るこ
とを明確に示した。リバビリン処置の非応答者についてのプロット、およびプラ
セボ患者についてのプロットは予想どうり、データポイントの分散を示し、処置
期間および追跡期間にわたっていずれの認識可能なパターンは変わらなかった。
「部分的な応答（Ｂ）」の定義は、統合した有効性の分析の目的には不適当であ
ると決定した。「完全な応答」および「部分的な応答（Ａ）」の定義によって示
される応答のパターンが一致したこと、およびこれらの定義は臨床的に意味ある
ものであるという事実のために、統合した有効性を分析する目的で、「応答」を
「完全な応答」または「部分的な応答（Ａ）」のいずれかと定義すると決定した
。
１後に得られ、このものはその後維持されることを示した。「完全な応答（Ａ）
」についての３つの曲線は、同様な応答のパターンを示した。「部分的な応答（
Ｂ）」についての３つの曲線は、処置の期間、ＡＬＴレベルがより変わり得るこ
とを明確に示した。リバビリン処置の非応答者についてのプロット、およびプラ
セボ患者についてのプロットは予想どうり、データポイントの分散を示し、処置
期間および追跡期間にわたっていずれの認識可能なパターンは変わらなかった。
「部分的な応答（Ｂ）」の定義は、統合した有効性の分析の目的には不適当であ
ると決定した。「完全な応答」および「部分的な応答（Ａ）」の定義によって示
される応答のパターンが一致したこと、およびこれらの定義は臨床的に意味ある
ものであるという事実のために、統合した有効性を分析する目的で、「応答」を
「完全な応答」または「部分的な応答（Ａ）」のいずれかと定義すると決定した
。
【０１０８】
表２は、ＡＬＴ応答の上記の定義を用いた、各研究についておよび組み合せた
データベースについての結果を示す。２つの処置群における応答者の比率は、カ
イ二乗またはフィッシャー精密試験のいずれかを用いて比較した。
データベースについての結果を示す。２つの処置群における応答者の比率は、カ
イ二乗またはフィッシャー精密試験のいずれかを用いて比較した。
【表２】
【０１０９】
処置の終了点に対応するＡＬＴ値を確認するために、これらの患者について最
新の妥当な非欠測観察（これは２つの臨検の最大値にまで回復する）からそれら
の真の値を欠いたこれらの患者について行なった。この同じ考えを、３つの対照
研究のうちの２つ（９１−ＤＫ−１７８およびＣＴ００／００２）について使用
した。リバビリン群における９患者および２プラセボ患者は、それらの妥当な非
欠測観察を利用することはできなかった。ＡＬＴ応答率は該３対照研究について
一致し、それは３７．９〜５３．６％であった。データを組み合せた場合には、
ＡＬＴ応答率は４５．７％であった。全ての場合において、リバビリンを用いて
処置した患者についてのＡＬＴ応答は、プラセボを用いて処置した患者の該比率
よりも統計学的に有利に優れていた。プラセボ群では、ＡＬＴ応答率は一貫して
低くて３．３〜５．６％の範囲であり、データを組み合せると、４．２％であっ
た。
新の妥当な非欠測観察（これは２つの臨検の最大値にまで回復する）からそれら
の真の値を欠いたこれらの患者について行なった。この同じ考えを、３つの対照
研究のうちの２つ（９１−ＤＫ−１７８およびＣＴ００／００２）について使用
した。リバビリン群における９患者および２プラセボ患者は、それらの妥当な非
欠測観察を利用することはできなかった。ＡＬＴ応答率は該３対照研究について
一致し、それは３７．９〜５３．６％であった。データを組み合せた場合には、
ＡＬＴ応答率は４５．７％であった。全ての場合において、リバビリンを用いて
処置した患者についてのＡＬＴ応答は、プラセボを用いて処置した患者の該比率
よりも統計学的に有利に優れていた。プラセボ群では、ＡＬＴ応答率は一貫して
低くて３．３〜５．６％の範囲であり、データを組み合せると、４．２％であっ
た。
【０１１０】
追跡期間でのＡＬＴ応答
表３は、９２−００１研究および９１−ＤＫ−１７８研究およびこれら２つの
研究を組み合せた場合の持続的な応答の比率をまとめる。個々の研究および持続
的な応答の分析プランの定義を用いた。持続的な応答者は、必然的に処置の終了
点でＡＬＴの正常化または部分的な応答のいずれかを有する患者である。この者
は更に追跡期間中、これらの基準のいずれかを満たす。全くほとんどの患者が追
跡期間中、完全なＡＬＴデータを有していないので、ＣＴ００／００２研究と同
じ分析を示すことはできなかった。
研究を組み合せた場合の持続的な応答の比率をまとめる。個々の研究および持続
的な応答の分析プランの定義を用いた。持続的な応答者は、必然的に処置の終了
点でＡＬＴの正常化または部分的な応答のいずれかを有する患者である。この者
は更に追跡期間中、これらの基準のいずれかを満たす。全くほとんどの患者が追
跡期間中、完全なＡＬＴデータを有していないので、ＣＴ００／００２研究と同
じ分析を示すことはできなかった。
【０１１１】
【表３】
分析を行なった２つの研究において、持続的なＡＬＴ応答率は、リバビリン処
置の患者では６．７〜１８．２％であり、それと比べてプラセボを与えた患者に
ついては０％であった。サンプルサイズが低いことおよびプラセボ応答者が非常
に少数であることのために、統計学的な分析を行わなかった。
置の患者では６．７〜１８．２％であり、それと比べてプラセボを与えた患者に
ついては０％であった。サンプルサイズが低いことおよびプラセボ応答者が非常
に少数であることのために、統計学的な分析を行わなかった。
【０１１２】
ノデルスコアの改善
該３つの対照研究において、全スコアおよび成分スコアの多数での変化におけ
るリバビリンの優位さにおいては一貫した数値的な傾向を有していた。従って、
３つの研究からのデータを組み合わせる場合には、この同じ傾向は顕著であった
。該傾向を、スコアの改善だけではなく、悪化の場合についても当てはまる。こ
のことは、例えいずれかの処置群の患者が全く改善されなかった場合でも、リバ
ビリン群のほとんどの患者は悪化しないことを示す。このことは、処置の１目的
が慢性および進行性の病気の悪化を防止するであることを考えれば、重要な観察
である。ＣＭＨカイ二乗試験による組み合せたデータの分析は、いずれかの統計
学的に有意な差異を示さない。分散の分析による該組み合せたデータの分析は（
９２−００１および９１−ＤＫ−１７８の研究において使用）は、全ノデルスコ
アにおけるリバビリンの優位さについての統計学的に有意な差異を示したが、い
ずれかの成分スコアについては示さなかった。
るリバビリンの優位さにおいては一貫した数値的な傾向を有していた。従って、
３つの研究からのデータを組み合わせる場合には、この同じ傾向は顕著であった
。該傾向を、スコアの改善だけではなく、悪化の場合についても当てはまる。こ
のことは、例えいずれかの処置群の患者が全く改善されなかった場合でも、リバ
ビリン群のほとんどの患者は悪化しないことを示す。このことは、処置の１目的
が慢性および進行性の病気の悪化を防止するであることを考えれば、重要な観察
である。ＣＭＨカイ二乗試験による組み合せたデータの分析は、いずれかの統計
学的に有意な差異を示さない。分散の分析による該組み合せたデータの分析は（
９２−００１および９１−ＤＫ−１７８の研究において使用）は、全ノデルスコ
アにおけるリバビリンの優位さについての統計学的に有意な差異を示したが、い
ずれかの成分スコアについては示さなかった。
【０１１３】
肝臓の組織学データは、共変動としてのベースラインノデルスコアを用いて、
共変動の分析によって更に調べた。リバビリン処置患者およびプラセボ患者を組
み合わせた全患者ついての処置スコアの終わりに対する、ベースラインノデルス
コアの回帰分析は、１．０よりも小さいが０よりも大きい勾配を示した。このこ
とは、リバビリンおよびプラセボの間のいずれの差異にも関係なく、ベースライ
ンノデルスコアが処置の結果の予想に影響を及ぼすことを示した。回帰勾配が１
．０だけ顕著に異なる場合には、共変動の分析は分散分析（フィッシャーによる
１９５１年）よりも適当な試験である。共変動の分析の結果を表４に示す。リバ
ビリンを用いて処理した患者についてのスコアの変化の平均値は、ほんの小さい
ものであるが、その小さい変動によるプラセボとの差異は統計学的に重要である
。唯一の改善していないノデルサブスコアは線維症であり、プラセボ群よりもリ
バビリン群において悪化が少ないことは関心が持たれる。
共変動の分析によって更に調べた。リバビリン処置患者およびプラセボ患者を組
み合わせた全患者ついての処置スコアの終わりに対する、ベースラインノデルス
コアの回帰分析は、１．０よりも小さいが０よりも大きい勾配を示した。このこ
とは、リバビリンおよびプラセボの間のいずれの差異にも関係なく、ベースライ
ンノデルスコアが処置の結果の予想に影響を及ぼすことを示した。回帰勾配が１
．０だけ顕著に異なる場合には、共変動の分析は分散分析（フィッシャーによる
１９５１年）よりも適当な試験である。共変動の分析の結果を表４に示す。リバ
ビリンを用いて処理した患者についてのスコアの変化の平均値は、ほんの小さい
ものであるが、その小さい変動によるプラセボとの差異は統計学的に重要である
。唯一の改善していないノデルサブスコアは線維症であり、プラセボ群よりもリ
バビリン群において悪化が少ないことは関心が持たれる。
【０１１４】
【表４】
ＡＬＴ応答およびノデルスコアの改善の間の相関関係の実験
３つの対照研究の各々において、リバビリンはＡＬＴレベルを正常化したり低
下させるプラセボよりも有意に有効であった（血清ＡＬＴレベルの上昇は肝臓の
炎症の生物学的な指標である）。個々の患者におけるＡＬＴレベルの正常化また
は低下の点でのリバビリン療法への応答と、ノデルスコアによって決定する肝臓
の組織学における改善との相関関係も存在した。実際に、ＡＬＴ応答と両方のパ
ラメーターを分類上の方法で処理した場合のノデルスコアの改善との間の正の関
係について一貫した傾向が存在することを見出した。データベースを組み合わせ
た場合には、この傾向は、Cochran-Mantel-Haenszel（ＣＭＨ）カイ二重試験を
用いた全ノデルスコア（ｐ＝０．００８）について、線維症（ｐ＝０．０１４）
についておよび門脈炎症（ｐ＝０．０２２）について統計学的に有意であった（
表５〜７）。
下させるプラセボよりも有意に有効であった（血清ＡＬＴレベルの上昇は肝臓の
炎症の生物学的な指標である）。個々の患者におけるＡＬＴレベルの正常化また
は低下の点でのリバビリン療法への応答と、ノデルスコアによって決定する肝臓
の組織学における改善との相関関係も存在した。実際に、ＡＬＴ応答と両方のパ
ラメーターを分類上の方法で処理した場合のノデルスコアの改善との間の正の関
係について一貫した傾向が存在することを見出した。データベースを組み合わせ
た場合には、この傾向は、Cochran-Mantel-Haenszel（ＣＭＨ）カイ二重試験を
用いた全ノデルスコア（ｐ＝０．００８）について、線維症（ｐ＝０．０１４）
についておよび門脈炎症（ｐ＝０．０２２）について統計学的に有意であった（
表５〜７）。
【表５】
【表６】
【表７】
【０１１５】
リバビリンへ応答する患者における肝臓組織学における改善を数量化するため
に、およびリバビリンを用いた処置からより実質的な臨床上の利点を引き出す患
者のサブ群が存在するかどうかを決定するために、ＡＬＴ応答と肝臓組織学にお
ける改善の関係について、更に研究を行なった。３つの対照研究の各々において
、リバビリン処置のＡＬＴ応答者および非応答者を、処置期間において全ノデル
スコアの変化の平均値の点で比較した。従って、表８に示すこの分析は、表５に
示す方向上の（directional）変化を定量化する。
に、およびリバビリンを用いた処置からより実質的な臨床上の利点を引き出す患
者のサブ群が存在するかどうかを決定するために、ＡＬＴ応答と肝臓組織学にお
ける改善の関係について、更に研究を行なった。３つの対照研究の各々において
、リバビリン処置のＡＬＴ応答者および非応答者を、処置期間において全ノデル
スコアの変化の平均値の点で比較した。従って、表８に示すこの分析は、表５に
示す方向上の（directional）変化を定量化する。
【０１１６】
各研究において、ＡＬＴ応答および肝臓の組織学の改善の間に相関関係がある
ことを知ることができる。ここで、ＡＬＴ応答はＡＬＴ非応答者と比べて肝臓の
組織学におけるより大きな改善に関連していた。この効果は、９１−ＤＫ−１７
８研究において特に強く、ノデルスコアの低下の平均値はＡＬＴ非応答者におけ
る０．１７と比べて、ＡＬＴ応答者においては４．０９であった。回帰モデルを
用いて、ＡＬＴ応答およびノデルスコアの変化の間の関係を調べた。このことよ
り、全ての３つの研究において、ＡＬＴ応答は肝臓組織学の改善の有意な予言で
あることを示した。従って、ＡＬＴの正常化または低下は、リバビリンを用いて
処置したＣ型肝炎を有する患者における肝臓組織学における改善と相関関係があ
る。ＡＬＴ応答を示す患者は、実質的な臨床上の利点を引き出すようである。Ａ
ＬＴ応答を示さないリバビリンを用いて処置した患者においては、プラセボを与
えた患者と比較して、いずれの臨床的な利益もないようである。
ことを知ることができる。ここで、ＡＬＴ応答はＡＬＴ非応答者と比べて肝臓の
組織学におけるより大きな改善に関連していた。この効果は、９１−ＤＫ−１７
８研究において特に強く、ノデルスコアの低下の平均値はＡＬＴ非応答者におけ
る０．１７と比べて、ＡＬＴ応答者においては４．０９であった。回帰モデルを
用いて、ＡＬＴ応答およびノデルスコアの変化の間の関係を調べた。このことよ
り、全ての３つの研究において、ＡＬＴ応答は肝臓組織学の改善の有意な予言で
あることを示した。従って、ＡＬＴの正常化または低下は、リバビリンを用いて
処置したＣ型肝炎を有する患者における肝臓組織学における改善と相関関係があ
る。ＡＬＴ応答を示す患者は、実質的な臨床上の利点を引き出すようである。Ａ
ＬＴ応答を示さないリバビリンを用いて処置した患者においては、プラセボを与
えた患者と比較して、いずれの臨床的な利益もないようである。
【表８】
【０１１７】
従って要約すると、慢性Ｃ型肝炎におけるリバビリンのＩＩＩ相プログラムは
、３つのランダムな二重盲のプラセボ対照の平行群の研究からなる。総計１３４
の患者をランダム化してリバビリンを与え、９７にはプラセボを与えた。処置に
対する応答を、３つのパラメーターを用いて評価した。 １．ＡＬＴレベルの低下または正常化（ＡＬＴレベルの上昇は、肝臓の炎症の生
物学的な指標である） ２．ノデルスコアにおける低下によって証明される肝臓の組織学の改善（スコア
を様々な関連する微視的な特性に割り当て、これらのサブスコアをまとめて全ス
コアを得ることによって、ノデルスコアシステムは肝臓の損傷の程度を定量化す
る） ３．血液からのＣ型肝炎ウイルスの排除または存在するウイルスの量の減少
、３つのランダムな二重盲のプラセボ対照の平行群の研究からなる。総計１３４
の患者をランダム化してリバビリンを与え、９７にはプラセボを与えた。処置に
対する応答を、３つのパラメーターを用いて評価した。 １．ＡＬＴレベルの低下または正常化（ＡＬＴレベルの上昇は、肝臓の炎症の生
物学的な指標である） ２．ノデルスコアにおける低下によって証明される肝臓の組織学の改善（スコア
を様々な関連する微視的な特性に割り当て、これらのサブスコアをまとめて全ス
コアを得ることによって、ノデルスコアシステムは肝臓の損傷の程度を定量化す
る） ３．血液からのＣ型肝炎ウイルスの排除または存在するウイルスの量の減少
【０１１８】
ＩＩＩ相研究における１３４患者において、ＡＬＴレベル、ノデルスコアおよ
びウイルスレベルの完全データを有する１０１が存在した。これら１０１患者中
、２４患者はリバビリン療法に対する最適な臨床上の応答についての基準を満す
。該基準は、ＡＬＴレベルの正常化または臨床上の有意な低下、および２つ以上
の点での全ノデルスコアの低下である。これらの２４患者について、臨床的な応
答を血液中でのウイルスレベルの低下を伴わずに得た。以下の表９は、より低い
程度の応答を示した残りの７７患者と比較した、２４応答患者についてのＡＬＴ
レベルおよびノデルスコアについてのデータをまとめる。
びウイルスレベルの完全データを有する１０１が存在した。これら１０１患者中
、２４患者はリバビリン療法に対する最適な臨床上の応答についての基準を満す
。該基準は、ＡＬＴレベルの正常化または臨床上の有意な低下、および２つ以上
の点での全ノデルスコアの低下である。これらの２４患者について、臨床的な応
答を血液中でのウイルスレベルの低下を伴わずに得た。以下の表９は、より低い
程度の応答を示した残りの７７患者と比較した、２４応答患者についてのＡＬＴ
レベルおよびノデルスコアについてのデータをまとめる。
【表９】
【０１１９】
従って、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよびそれらのアナログの具体的な実施
態様および利用法を開示する。しかしながら、すでに記載されているもの以外の
多数の改変が、本発明の概念を逸脱することなく可能であることは当該分野の当
業者にとっては明らかであろう。従って、本発明は特許請求の範囲の精神を除い
ては制限されない。その上、明細書および特許請求の範囲の両方を解釈する際に
は、全ての用語を内容と一致する最も広範囲で可能な様式で解釈すべきである。
特に、用語「含む」または「含有する」とは、非排他的な形で要素、成分または
工程を意味するものと解釈すべきである。このことは、それらの意味する要素、
成分または工程が存在したり、利用したりまたは表現上では意味しない他の要素
、成分および工程と組み合せることができることを示す。
態様および利用法を開示する。しかしながら、すでに記載されているもの以外の
多数の改変が、本発明の概念を逸脱することなく可能であることは当該分野の当
業者にとっては明らかであろう。従って、本発明は特許請求の範囲の精神を除い
ては制限されない。その上、明細書および特許請求の範囲の両方を解釈する際に
は、全ての用語を内容と一致する最も広範囲で可能な様式で解釈すべきである。
特に、用語「含む」または「含有する」とは、非排他的な形で要素、成分または
工程を意味するものと解釈すべきである。このことは、それらの意味する要素、
成分または工程が存在したり、利用したりまたは表現上では意味しない他の要素
、成分および工程と組み合せることができることを示す。
【図１】 図１Ａ〜１Ｃは、本発明の典型的な化合物である。
【図２】 図２は、１−β−Ｌ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾー
ル−３−カルボキサミドの製造に関する典型的な製造法を示す。
ル−３−カルボキサミドの製造に関する典型的な製造法を示す。
【図３】 図３は、１−β−Ｌ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾー
ル−３−カルボキサミドの製造に関する別の典型的な製造法を示す。
ル−３−カルボキサミドの製造に関する別の典型的な製造法を示す。
【図４】 図４は、１−β−Ｌ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾー
ル−３−カルボキサミドの製造に関する更に別の製造法を示す。
ル−３−カルボキサミドの製造に関する更に別の製造法を示す。
【図５】 図５は、本明細書に記載の、典型的な器官を標的とする免疫抑制
法を示すフローチャートを示す。
法を示すフローチャートを示す。
【図６】 図６は、本明細書に記載の、典型的な細胞増殖の刺激法を示すフ
ローチャートを示す。
ローチャートを示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｐ 1/16
Ａ６１Ｐ 1/16 25/00
25/00 31/12
31/12 31/16
31/16 31/18
31/18 37/02
37/02 43/00 １０５
43/00 １０５ １２１
１２１ １２３
１２３ Ａ６１Ｋ 37/66 Ｇ
(31)優先権主張番号 ６０／１７５，１１１
(32)優先日 平成12年１月６日(2000．1．6)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(31)優先権主張番号 ６０／１９０，７５８
(32)優先日 平成12年３月20日(2000．3．20)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(31)優先権主張番号 ６０／２２６，９４７
(32)優先日 平成12年８月22日(2000．8．22)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(31)優先権主張番号 ６０／２２６，８７５
(32)優先日 平成12年８月22日(2000．8．22)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(31)優先権主張番号 ６０／２３３，８２１
(32)優先日 平成12年９月19日(2000．9．19)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(31)優先権主張番号 ６０／２３３，８２３
(32)優先日 平成12年９月19日(2000．9．19)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(31)優先権主張番号 ６０／２３３，５４８
(32)優先日 平成12年９月19日(2000．9．19)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(31)優先権主張番号 ６０／２３３，８２２
(32)優先日 平成12年９月19日(2000．9．19)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(31)優先権主張番号 ６０／２３５，４６５
(32)優先日 平成12年９月26日(2000．9．26)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ジ・ホン
アメリカ合衆国92626カリフォルニア州コ
スタ・メサ、ハイランド・アベニュー3300
番、アイシーエヌ・ファーマシューティカ
ルズ・インコーポレイテッド
(72)発明者 ロバート・タム
アメリカ合衆国92626カリフォルニア州コ
スタ・メサ、ハイランド・アベニュー3300
番、アイシーエヌ・ファーマシューティカ
ルズ・インコーポレイテッド
(72)発明者 カンダ・ラマサミー
アメリカ合衆国92626カリフォルニア州コ
スタ・メサ、ハイランド・アベニュー3300
番、アイシーエヌ・ファーマシューティカ
ルズ・インコーポレイテッド
(72)発明者 チン−チュン・リン
アメリカ合衆国92626カリフォルニア州コ
スタ・メサ、ハイランド・アベニュー3300
番、アイシーエヌ・ファーマシューティカ
ルズ・インコーポレイテッド
(72)発明者 フュースン・ゼイティン
アメリカ合衆国92626カリフォルニア州コ
スタ・メサ、ハイランド・アベニュー3300
番、アイシーエヌ・ファーマシューティカ
ルズ・インコーポレイテッド
(72)発明者 リュービサ・ラキック
アメリカ合衆国92626カリフォルニア州コ
スタ・メサ、ハイランド・アベニュー3300
番、アイシーエヌ・ファーマシューティカ
ルズ・インコーポレイテッド
Ｆターム(参考） 4C057 AA18 MM07
4C084 AA02 AA19 BA44 DA21 MA02
NA05 NA14 ZA011 ZA751
ZB051 ZB071 ZB111 ZB112
ZB211 ZB331 ZC551
4C085 AA13 AA14 BB11 EE01
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 EA16
MA01 MA02 MA04 NA05 NA14
NA15 ZA01 ZA75 ZB05 ZB07
ZB11 ZB21 ZB33 ZC55
Claims (54)
- 【請求項１】 構造式： 【化１】 ［式中、ＲはＰＯ３ −２、（ＰＯ３）２ ３−または（ＰＯ３）３ ４−である］ を有する化合物。
- 【請求項２】 構造式： 【化２】 を有する化合物。
- 【請求項３】 構造式： 【化３】 ［式中、 Ｗは−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）または＝ＮＲ１である。そして、 Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、直鎖アルキル、分枝アルキル、アルケニル
、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールである
］ を有する化合物。 - 【請求項４】 Ｒ１またはＲ２は独立して、更に窒素原子、酸素原子、硫黄
原子またはハロゲン原子を含む、請求項３に記載の化合物。 - 【請求項５】 患者のウイルス感染の処置法であって、該方法はウイルスの
増殖を抑制するのに有効な用量の請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を含む
組成物を投与することを含む方法。 - 【請求項６】 用量は５０〜５００ｍｇ／日である、請求項５に記載の方法
。 - 【請求項７】 用量は５００〜２５００ｍｇ／日である、請求項５に記載の
方法。 - 【請求項８】 ウイルス感染は、ＨＩＶ感染、ＨＣＶ感染、ＨＢＶ感染、Ｒ
ＳＶ感染、インフルエンザウイルス感染およびパラインフルエンザウイルス感染
からなる群から選ばれる、請求項５に記載の方法。 - 【請求項９】 更に、患者ヘサイトカインを共投与することを含む、請求項
５に記載の方法。 - 【請求項１０】 サイトカインはインターフェロンである、請求項９に記載
の方法。 - 【請求項１１】 インターフェロンはインターフェロンα−２ｂである、請
求項１０に記載の方法。 - 【請求項１２】 更に、リバビリンを投与することを含む、請求項５に記載
の方法。 - 【請求項１３】 ＲはＰＯ３ ２−である、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項１４】 患者のウイルス感染の処置法であって、ウイルスの増殖を
抑制するのに有用な用量の請求項１３に記載の化合物を含む組成物を共投与する
ことを含む方法。 - 【請求項１５】 Ｒは（ＰＯ３）２ ３−である、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項１６】 ウイルス感染の処置法であって、ウイルスの増殖を抑制す
るのに有効な用量の請求項１５に記載の化合物を含む組成物を投与することを含
む方法。 - 【請求項１７】 Ｒは（ＰＯ３）３ ４−である、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項１８】 ウイルス感染の処置法であって、ウイルスの増殖を抑制す
るのに有効な用量の請求項１７に記載の化合物を含む組成物を投与することを含
む方法。 - 【請求項１９】 標的細胞における薬理学的な効果について、薬理学的に活
性な分子の選択性を増大させる方法であって、 １−β−Ｌ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミ
ドである薬物を得て、 該薬物を改変基（ここで、改変基は窒素原子で該薬物に共有的に結合する）を
用いて改変し、そして 該改変基を標的細胞中の該薬物から酵素によって除去することを含む方法。 - 【請求項２０】 改変基は＝ＮＨであって、該改変基は薬物のカルボニル原
子と共有的に結合する、請求項１９に記載の方法。 - 【請求項２１】 改変基は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）または＝ＮＲ１であって、
そしてＲ１およびＲ２は独立して、水素、直鎖アルキル、分枝アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルまたはアリールで
ある、請求項１９に記載の方法。 - 【請求項２２】 Ｒ１またはＲ２は独立して、更に窒素原子、酸素原子、硫
黄原子またはハロゲン原子を含む、請求項２１に記載の方法。 - 【請求項２３】 患者の器官の炎症を特徴とする疾患の処置法であって、請
求項１〜３のいずれかに記載の化合物を得て；そして 患者の器官において、 （ａ）Ｉ型およびＩＩ型の応答の全身性免疫調節を引き起こすが、全身性免疫
抑制を引き起こさず、 （ｂ）Ｉ型およびＩＩ型の応答の免疫抑制を引き起こす用量で 該化合物を患者に投与することを含む方法。 - 【請求項２４】 化合物は請求項１に記載の化合物である、請求項２３に記
載の方法。 - 【請求項２５】 化合物は請求項２に記載の化合物である、請求項２３に記
載の方法。 - 【請求項２６】 化合物は請求項３に記載の化合物である、請求項２３に記
載の方法。 - 【請求項２７】 器官はウイルスに感染されている肝臓である、請求項２３
に記載の方法。 - 【請求項２８】 ウイルスはＨＣＶウイルスである、請求項２７に記載の方
法。 - 【請求項２９】 ニューロンの増殖を刺激する方法であって、 構造式Ｉ： 【化４】 ［式中、 Ｙは１−β−Ｌ−リボフラノシル、１−β−Ｌ−リボフラノシル−５−ホスフ
ェート、１−β−Ｌ−リボフラノシル−５−ジホスフェート、１−β−Ｌ−リボ
フラノシル−５−トリホスフェート、１−β−Ｄ−リボフラノシル、１−β−Ｄ
−リボフラノシル−５−ホスフェート、１−β−Ｄ−リボフラノシル−５−ジホ
スフェート、または１−β−Ｄ−リボフラノシル−５−トリホスフェートである
］ を有する化合物が、ある濃度の範囲内でニューロンの増殖を刺激するのに有効で
あることを認識し、そして 該ある濃度の範囲内の該化合物をニューロンに与えることを含む方法。 - 【請求項３０】 化合物はリバビリンである、請求項２９に記載の方法。
- 【請求項３１】 化合物はリン酸化したリバビリンである、請求項２９に記
載の方法。 - 【請求項３２】 化合物はレボビリン（登録商標）である、請求項２９に記
載の方法。 - 【請求項３３】 化合物はリン酸化したレボビリン（登録商標）である、請
求項２９に記載の方法。 - 【請求項３４】 化合物を患者の疾患の処置の一部として、患者におけるＩ
型応答を増大させ、そしてＩＩ型応答を減少させるのに有効な用量で投与する、
請求項２９に記載の方法。 - 【請求項３５】 更に、ニューロンの単極ニューロン細胞を標的にすること
を含む、請求項２９に記載の方法。 - 【請求項３６】 更に、ニューロンの双極ニューロン細胞を標的にすること
を含む、請求項２９に記載の方法。 - 【請求項３７】 ニューロンはニューロン組織の一部であって、このものは
細胞の種類が星状細胞、樹状細胞、髄鞘細胞、グリア細胞、単極ニューロン細胞
、双極ニューロン細胞、多極ニューロン細胞および受容器細胞であるもののうち
の少なくとも４つを含む、請求項２９に記載の方法。 - 【請求項３８】 直接的な抗ウイルス効果および間接な抗ウイルス効果を有
する第１の化合物；および 全抗ウイルス効果を増大させる第２の化合物 を含む抗ウイルス性薬物組成物であって、 該全抗ウイルス効果は直接的な抗ウイルス効果および間接的な抗ウイルス効果
を含み、そして 該第２の化合物はウイルスタンパク質およびサイトカインからなる群から選ば
れるハプテンと特異的に結合する、抗ウイルス性薬物組成物。 - 【請求項３９】 第１の化合物はヌクレオシドアナログを含む、請求項３８
に記載の抗ウイルス性薬物組成物。 - 【請求項４０】 ヌクレオシドアナログはリバビリンである、請求項３８に
記載の抗ウイルス性薬物組成物。 - 【請求項４１】 ヌクレオシドアナログはレボビリン（登録商標）である、
請求項３８に記載の抗ウイルス性薬物組成物。 - 【請求項４２】 ヌクレオシドアナログはプロドラッグの形態である，請求
項３８または３９のいずれかに記載の抗ウイルス性薬物組成物。 - 【請求項４３】 直接的な抗ウイルス効果はウイルスの複製の抑制を含む、
請求項３８に記載の抗ウイルス性薬物組成物。 - 【請求項４４】 間接的な抗ウイルス効果は、Ｉ型応答に対するＩ型／ＩＩ
型のバランスのシフトを含む、請求項３８に記載の抗ウイルス性薬物組成物。 - 【請求項４５】 間接的な抗ウイルス効果は、Ｉ型およびＩＩ型応答の抑制
を含む、請求項３８に記載の抗ウイルス性薬物組成物。 - 【請求項４６】 第２の化合物は抗体を含む、請求項３８に記載の抗ウイル
ス性薬物組成物。 - 【請求項４７】 抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、合成
抗体および抗体フラグメントからなる群から選ばれる、請求項４６に記載の抗ウ
イルス性薬物組成物。 - 【請求項４８】 ウイルスタンパク質は、ＨＩＶウイルス、肝炎ウイルス、
インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルスおよびＲＳＶウイルスか
らなる群から選ばれるウイルスのタンパク質である、請求項３８に記載の抗ウイ
ルス性薬物組成物。 - 【請求項４９】 ウイルスタンパク質は逆転写酵素である、請求項３８に記
載の抗ウイルス性薬物組成物。 - 【請求項５０】 サイトカインは１型サイトカインである、請求項３８に記
載の抗ウイルス性薬物組成物。 - 【請求項５１】 第１の化合物および第２の化合物は相乗効果を有する、請
求項３８に記載の抗ウイルス性薬物組成物。 - 【請求項５２】 第１の化合物および第２の化合物の少なくとも１つは器官
に選択的に蓄積される、請求項３８に記載の抗ウイル性薬物組成物。 - 【請求項５３】 器官は肝臓および脳からなる群から選ばれる、請求項５２
に記載の抗ウイルス性薬物組成物。 - 【請求項５４】 第１の化合物はリバビリンであって、第２の化合物は２型
サイトカインと特異的に結合する抗体である、請求項３８に記載の抗ウイルス性
の薬物組成物。
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