CN101511185A - 唑类核苷和作为rna和dna病毒聚合酶抑制剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供由式(I)和(II)所表示的唑类核苷，其中A＝C或N；B＝C或N；X＝H、C1－6烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂环基、诸如F、Cl、Br和I的卤素、OH、NH2、NH－(C1－6烷基、环烷基、芳基或杂环基)；Z＝H、C1－6烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂环基、诸如F、Cl、Br、I的卤素、OH、NH2、NH－(C1－6烷基、环烷基、芳基或杂环基)；E＝(CH2)HONHR1，n为0－6且更通常为0－3的整数，R1＝芳基或杂环基；W、Y、R各自独立地选自由以下组成的群组：H、C1－6烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂环基、诸如F、Cl、Br和I的卤素、O、OH、O烷基、O芳基、NH2、NH－(C1－6烷基、环烷基、芳基或杂环基)；条件是W、Y和R中至少有一个不为H且其中W和Y一起可为＝O；且各D独立地为OH、O烷基、O芳基、Fl和H；其医药学上可接受的盐、其前药和其混合物。本发明的化合物可用作诸如(但不限于)流感病毒、汉坦病毒(Hantaan Virus)、克里米亚－刚果出血热病毒(Crimean Congo hemorrhagicfever virus)、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、脊髓灰质炎病毒(Polio)、A型和B型柯萨奇病毒(Coxsackie A and B)、鼻病毒(Rhino)、艾柯病毒(Echo)、正痘病毒(天花)、HIV、埃博拉病毒(Ebola)和西尼罗病毒(West Nile virus)聚合酶且尤其正痘病毒、HIV和乙型肝炎病毒等病毒RNA和DNA聚合酶抑制剂。
Description
技术领域
本发明涉及唑类且尤其二嗪类(诸如吡唑和咪唑)、三嗪类和嘌呤类化合物，其可用作诸如(但不限于)流感病毒、汉坦病毒(HTNV)、克里米亚-刚果出血热病毒(CCHF)、裂谷热病毒(Rift Valley Fever virus，RVFV)、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、脊髓灰质炎病毒、A型和B型柯萨奇病毒、鼻病毒、艾柯病毒、正痘病毒(天花)、HIV、埃博拉病毒和西尼罗病毒聚合酶且尤其流感病毒以及诸如汉坦病毒、克里米亚-刚果出血热病毒和裂谷热病毒等布尼安科病毒(Bunyaviridae family viruses)的病毒RNA和DNA聚合酶抑制剂。
本发明还涉及包含上述化合物的医药组合物，以及使用所述化合物抑制病毒RNA和DNA聚合酶并治疗患有由各种RNA和DNA病毒引起的疾病和各种癌症的患者的方法。
本发明还涉及一种用于制备本发明的化合物的方法。
背景技术
病毒疾病是世界上引起死亡和经济损失的主要原因之一。在各种病毒疾病中，流感病毒、HIV、HBV和HCV感染较为重要且引起大量死亡。现有一些针对HIV的药物，仅有少量针对HBV的药物且尚无针对HCV的较好药物。丙型肝炎为一种由感染丙型肝炎病毒(HCV)引起的病毒性肝病。全世界约有一亿七千万人患有慢性HCV感染，其中美国约有二百七十万人感染。HCV是肝硬化(引起肝细胞癌的常见原因)的主导原因且在美国，其为肝移植的主导原因。目前，α-干扰素单药疗法和α-干扰素-利巴韦林(ribavirin)组合疗法为唯一批准的针对HCV的治疗。
将需要开发RNA和DNA病毒聚合酶抑制剂。
发明内容
具体来说，本发明涉及由下式表示的化合物：
和
其中A＝C或N，
B＝C或N，
X＝H、C1-C6烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂环基、诸如F、Cl、Br和I的卤素、OH、NH2、NH-(C1-C6烷基、环烷基、芳基或杂环基)；
Z＝H、C1-C6烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂环基、诸如F、Cl、Br和I的卤素、OH、NH2、NH-(C1-C6烷基、环烷基、芳基或杂环基)；
E＝(CH2)nONHR1，n为0-6且更通常0-3的整数；
R1＝芳基或杂环基；
各W、Y、R独立地选自由以下组成的群组：H、C1-C6烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂环基、诸如F、Cl、Br和I的卤素、O、OH、O烷基、O芳基、NH2、NH-(C1-C6烷基、环烷基、芳基或杂环基)；
条件是：W、Y和R中至少有一个不为H和NH2，且其中W和Y一起可为＝O；且
各D独立地为OH、O烷基、O芳基、Fl和H；
其医药学上可接受的盐、其前药和其混合物。
本发明另一方面涉及含有至少一种上述化合物的医药组合物。
本发明另一方面涉及一种通过对患者投与有效抑制RNA病毒聚合酶的量的至少一种上述化合物来抑制患者体内的RNA病毒聚合酶的方法。
本发明另一方面涉及一种治疗感染RNA病毒的患者的方法，其包含对所述患者投与有效量的至少一种上述化合物。
所属领域技术人员将易于从以下实施方式而对本发明的其它目的和优势显而易见，在以下实施方式中将简单地借助于说明预期的最佳模式展示和描述优选实施例。如将意识到，本发明能够具有其它和不同实施例，且在不偏离本发明的情况下，可对各个明显方面的若干细节加以修改。因此，所述描述将实际上视为说明而非限制。
附图说明
图1为说明TA-18为人类腺苷激酶的底物的图。
图2为说明在人类CEM细胞中将TA-18转化成磷酸化代谢物的图。
图3绘示说明利用TA-18治疗引起GTP含量下降的图。
图4为说明利用碘杀结核菌素抑制腺苷激酶活性来抑制人类细胞中的TA-18代谢的图。
图5为说明利用碘杀结核菌素抑制腺苷激酶活性来防止由TA-18引起的GTP含量降低的图。
图6为说明TA-18形成比利巴韦林少得多的细胞内代谢物的图。
图7为说明利用利巴韦林治疗也会引起人类细胞中GTP含量降低的图。
具体实施方式
具体来说，本发明涉及由下式表示的化合物：
其中A＝C或N，
B＝C或N，
X＝H、C1-C6烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂环基、诸如F、Cl、Br和I的卤素、OH、NH2、NH-(C1-C6烷基、环烷基、芳基或杂环基)；
Z＝H、C1-C6烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂环基、诸如F、Cl、Br和I的卤素、OH、NH2、NH-(C1-C6烷基、环烷基、芳基或杂环基)；
E＝(CH2)nONHR1，n为0-6且更通常0-3的整数；
R1＝芳基或杂环基；
各W、Y、R独立地选自由以下组成的群组：H、C1-C6烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂环基、诸如F、Cl、Br和I的卤素、O、OH、O烷基、O芳基、NH2、NH-(C1-C6烷基、环烷基、芳基或杂环基)；
条件是：W、Y和R中至少有一个不为H和NH2，且其中W和Y一起可为＝O；且
各D独立地为OH、O烷基、O芳基、Fl和H；
其医药学上可接受的盐、其前药和其混合物。
这些化合物种取代基的立体化学可在经取代位置为(R)或(S)。当然，涵盖不同立体异构体的混合物。
下文列出用于描述本发明的各个术语的定义。当术语在本说明书全篇中单独或作为较大基团的部分使用时，除非另外在特定情况中限定，否则这些定义适用于所述术语。
术语“烷基”是指通常含有1到6个碳原子且更通常1到3个碳原子的直链或支链未经取代烃基。
适当烷基的实例包括甲基、乙基和丙基。支链烷基的实例包括异丙基和叔丁基。适当烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基和丙氧基。
环烷基通常含有3-6个碳原子且包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
卤基的实例为Cl、F、Br和I。
烯基通常含有2-6个碳原子且包括乙烯基、丙烯基和丁烯基。
环烯基通常含有3-6个碳原子且包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
炔基通常含有2-6个碳原子且包括乙炔基和丙炔基。
术语“芳基”是指通常在环部分中含有6到14个碳原子的单环或多环芳香族烃基，诸如苯基、2-萘基、1-萘基、4-联苯基、3-联苯基、2-联苯基和二苯基，其各自可经取代。
术语“杂环基”是指饱和或不饱和、单环或多环基团。
多环芳香族(不饱和)杂环基团的实例为2-喹啉基、3-喹啉基1、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基1、6-异喹啉基、7-异喹啉基、3-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、1-酞嗪酮基(1-phthalaonyl)、6-酞嗪基、1-5-萘啶-2-基、1，5-萘啶-3-基、1，6-萘啶-3-基、1，6-萘啶-7-基、1，7-萘啶-3-基、1，7-萘啶-6-基、1，8-萘啶-3-基、2，6-萘啶-6-基、2，7-萘啶-3-基、吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基和蝶啶基。
单环杂环基团的实例为吡咯基、吡喃基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、4-嘧啶基、3-嘧啶基和2-嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基和异噁唑基。
饱和杂环基团的实例为吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
杂环基含有N、O和/或S，且通常在环中含有5到10个原子且通常在环中含有1、2或3个杂原子(例如，-N、O和S)。
必要时，上述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基和杂环基可经取代。当经取代时，所述基团通常经卤素和/或烷基取代基和/或(CH2)nONH2(其中n为0-6且更通常0-3的整数)取代。当然，应了解本发明的化合物涉及在所述分子的各可能原子处的所有光学异构体和立体异构体。
根据本发明的化合物可在羟基或氨基官能团处使用烷氧基、氨基酸等基团作为前药形成部分形成前药。举例来说，羟甲基位可形成单-、二-或三磷酸酯且这些磷酸酯又可形成前药。羟基和羟甲基可转化成-OCH2P(O)(OH)2和膦酸酯前药。羟甲基的氧原子可转化成CH2且随后转化成CH2P(O)(OH)2和前药。
含各种氮官能团(氨基、羟基氨基、酰胺等)的化合物的前药形式可包括以下各类衍生物，其中各R基团可独立地为氢，经取代或未经取代的烷基、芳基、烯基、炔基、杂环、烷基芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基或环烯基(如先前所定义)。
(a)羧酰胺-NHC(O)R；
(b)氨基甲酸酯-NHC(O)OR；
(c)氨基甲酸(酰氧基)烷酯NHC(O)OROC(O)R；
(d)烯胺-NHCR(＝CHCO2R)或-NHCR(＝CHCONR2)；
(e)希夫碱(Schiff Base)-N＝CR2；
(f)曼尼希碱(Mannich Base)(来自羧酰亚胺化合物)RCONHCH2NR2。
所述前药衍生物的制备论述于各文献来源(实例为：亚历山大(Alexander)等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)1988，31，318；艾利格斯-马丁(Aligas-Martin)等人，PCTWO pp/41531，第30页)中。制备这些衍生物的过程中转化的氮官能团为本发明化合物的一个(或多个)氮原子。
本发明的含羧基化合物的前药形式包括酯(-CO2R)，其中R基团对应于任何醇，其在体内通过酶或水解过程以医药学上可接受的水平释放。由本发明的羧酸形式得到的另一前药可为博德(Bodor)等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)1980，23，469所述的季盐类结构：
本发明化合物的医药学上可接受的盐包括由医药学上可接受的无机或有机酸得到的盐。适当酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲烷磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、三氟乙酸和苯磺酸。由适当碱得到的盐包括诸如钠和氨等碱。
本发明的范畴内的一些化合物是由下式表示：
N-芳基羧酰胺唑类核糖核苷的代表性实例如下：
根据本发明的碳取代唑类核糖核苷的代表性实例如下：
已合成的供抗病毒筛选的代表性新颖1-β-D-呋喃核糖基-化合物的结构说明如下：
化合物合成
本发明化合物可根据以下方案制备。
[IA-3]N1-(3-氟苯基)-肌苷
合成TBS-IA-3和IA-3的反应方案
(i)TBS-Cl、咪唑、DMAP、DMF，室温下24小时。
(ii)3-氟苯基硼酸、Cu2(OAc)2、吡啶、吡啶-N-氧化物、CH2Cl2、研磨成4的分子筛、O2。
(iii)TBAF、THF，-10℃。
[RN-3]5-氨基-4-N-3-氟苯基羧酰胺-1-β-D-呋喃核糖基-1H-咪唑
合成RN-3的反应方案
(i)5N NaOH、EtOH，回流4小时。
TBS-IA-3可如上文所述制备。
[TBS-TA-8](1-[2′，3′，5′-三(O-叔丁基二甲基硅烷基)·β-D-呋喃核糖基]-(1，2，4-三唑-3-基)-甲醛
合成TBS-TA-8的反应方案a
a试剂和条件：(i)1M NaOMe、MeOH，室温，2小时；(ii)TBDMSCl、咪唑、DMAP、DMF，室温，18小时；(iii)DIBALH、CH2Cl2，-78℃，4小时。
TA-18，3-乙炔基-1-(β-D-呋喃核糖基)-[1，2，4]三唑
合成TA-18的反应方案a
a(i)膦酸二甲基-1-重氮基-2-氧代丙酯、K2CO3、MeOH，室温，24小时；(ii)于THF中1M TBAF，室温，2小时。
TA-12，1-(1-β-D-呋喃核糖基)-[1，2，4]三唑-3-基)-乙醇
合成TA-12的反应方案a
a试剂和条件：(i)CF3MgCl、THF，0℃，3小时；(ii)于THF中1M TBAF，室温，2小时。
TA-13，1-(1-β-D-呋喃核糖基)-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酮
合成TA-13的反应方案a
a试剂和条件：(i)PCC、CH2Cl2，室温，4小时；(ii)于THF中1M TBAF，室温，2小时。
TA-14，1-(1-β-D-呋喃核糖基)-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基甲醇
合成TA-14的反应方案a
a试剂和条件：(i)PhMgCl、THF，0℃，3小时；(ii)于THF中1M TBAF，室温，2小时。
TA-15，1-(1-β-D-呋喃核糖基)-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基甲酮
合成TA-15的反应方案a
a试剂和条件：(i)PCC、CH2Cl2，室温，4小时；(ii)于THF中1M TBAF，室温，2小时。
TA-17，3-(1，1-二氟-乙基)-1-β-D-呋喃核糖基-[1，2，4]三唑
合成TA-17的反应方案a
a试剂和条件：(i)DAST、CH2Cl2，回流，12小时；(ii)于THF中1M TBAF，室温，2小时。
TA-19，1-(1-β-D-呋喃核糖基)-[1，2，4]三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙醇
合成TA-19的反应方案a
a试剂和条件：(i)CF3TMS、KOtBu、无水THF，0℃，3小时；(ii)于THF中1MTBAF、无水THF，室温，2.5小时。
TA-20，3-(1-β-D-呋喃核糖基-[1，2，4]三唑-3-基)-3-羟基丙酰胺
合成TA-20的反应方案a
a试剂和条件：(i)溴代乙酸乙酯、Zn(m)、THF，回流，4小时；(ii)NH3、MeOH，60℃，24小时；(iii)于THF中1M TBAF，室温，4小时。以下提供各种化合物和生物测试数据。
化合物和抗病毒活性概述
1-β-D-呋喃核糖基-唑衍生物化合物和关于针对A型流感病毒H3N2的抗病毒活性的筛选展示于下：
以下为用于流感病毒实例的评价方案的概括性描述。应了解，同一方案可适用于其它所测试的病毒。
2.0抗流感病毒评价方案的概括性描述
抗病毒和毒性分析：
抗流感病毒评价分析将检验指定单剂量浓度的化合物的作用。在本分析中使用马-达二氏犬肾(Madin Darby canine kidney，MDCK)细胞来测试化合物防止由A型流感病毒/乌董(Udorn)/72感染所诱导的细胞病变效应(CPE)的功效。典型培养板布置展示于下表1中。
表1：384孔(10μM)培养板形式
CC＝细胞对照物。CD＝阳性对照化合物孔。VC＝病毒对照物。数字指示各孔中的个别化合物。
每一轮包括利巴韦林作为阳性对照化合物。将MDCK细胞的近长满培养物(subconfluent culture)涂布于384孔培养板中以供分析抗病毒活性(CPE)。24小时后将药物添加到细胞中。在指定时间时，CPE孔还接收100组织培养感染剂量(100 TCID50)的A/乌董/72。72小时后，使用塞尔泰特-格鲁(CellTiter-Glo)(普洛麦格公司(Promega))测定细胞活力。有效化合物为抑制病毒诱导的CPE超过50％的化合物。
细胞活力的塞尔泰特-格鲁检测分析
流感病毒诱导的CPE的测量是建立在定量ATP(代谢活性细胞的指示剂)的基础之上。CPE分析使用市售塞尔泰特
发光细胞活力试剂盒(普洛麦格公司(Promega)，威斯康星州麦迪逊(Madison，WI))且为测定培养物中细胞毒性和细胞增殖的可靠方法。本程序涉及将单一试剂(塞尔泰特-试剂)直接添加到培养基中先前培养的近长满的细胞中。这将诱导细胞溶解和与存在的ATP(其为活力的生物标记)的量成比例的生物发光信号(视细胞类型而定，半衰期大于5小时)的产生。
3.0材料与方法
3.1材料
细胞
MDCK，ATCC目录号CCL-34
病毒
A/乌董/72；H3N2；第2代；14OCT05
终点试剂
塞尔泰特-格鲁—普洛麦格公司
底物—目录号G755B
缓冲液—目录号G756B
对照药物
利巴韦林—MP生物医学药品公司(MP Biomedicals，Inc.)，目录号196066。
3.2方法
第1天，使MDCK细胞生长到90％长满，随后将其胰蛋白酶化，回收，离心并在PBS中洗涤2次以去除残余血清。随后，在无血清DMEM中稀释细胞，将其等分到384孔培养板(20微升/孔)中并在37℃下使其附于所述培养板上过夜。
第2天，目测观察少量随机抽样培养板上的细胞形态。将测试化合物(5μl)添加到个别培养板孔中达到10μM的最终浓度和小于0.5％的DMSO浓度。所述培养板为
有关本评价方案的其它细节可见于诺亚(Noah)等人中。基于细胞的发光分析对于高通量筛选潜在抗流感病毒剂有效，抗病毒研究(Antiviral Research)(2006)，doi：10.1016/j.antiviral.2006.07.006(在线可用复本www.sciencedirect.com)，其完整揭示内容是以引用的方式并入本文中。
可从利用腺苷激酶和TA-18的初步研究中得到以下结论。
1.利用腺苷激酶的底物活性是利用多种合成类似物测定(参看下表2)。
2.使用放射性标记的TA-18证实，其为人类腺苷激酶的底物(参看图1)。下页表中所示的结果与利用放射性标记的化合物得到的结果之间活性的差异很可能是由实验中使用不同浓度的化合物引起(表中所示的结果是使用100μM且所有其它实验中使用10μM)。
3.TA-18在人类细胞中转化成磷酸化代谢物(参看图2)。
4.利用TA-18处理引起人类细胞中GTP含量下降(参看下表3和图3)。
5.利用碘杀结核菌素抑制腺苷激酶活性(参看图4)抑制人类细胞中TA-18的代谢，这表明腺苷激酶为此细胞系中TA-18代谢所涉及的主要酶。
6.利用碘杀结核菌素抑制腺苷激酶活性(参看图5)还防止由TA-18引起的GTP含量下降，这表明TA-18的代谢物引起在利用TA-18处理的细胞中所观察到的GTP含量降低。
7.用利巴韦林处理也引起人类细胞中GTP含量降低(参看图7)。由于TA-18形成的细胞内代谢物比利巴韦林少得多(参看图6)，故此结果表明TA-18代谢物对于降低GTP含量比利巴韦林代谢物有效。
8.这些初步结果表明，TA-18的抗病毒作用机制是由细胞内GTP含量下降引起，而细胞内GTP含量下降可能是由抑制IMP脱氢酶活性引起。
表2
利用所选核苷类似物的腺苷激酶活性
将人类腺苷激酶与100μM各化合物和ATP一起培养。在37℃培养所需时间后，终止反应并使用HPLC测定化合物向个别5′-单磷酸盐的转化。
在测试这些化合物时，这三种和流感病毒的抑制水平无明显差异。以下要点突出在测试本发明化合物的抗病毒活性时的发现。举例来说，针对汉坦病毒(HTNV)、克里米亚-刚果出血热病毒(CCHFV)、裂谷热病毒(RVFV)和流感病毒的抗病毒筛选将展示本发明化合物在布尼安科病毒中的选择性。举例来说，I8-0展现针对HTNV和流感病毒的抗病毒活性。IA-3展现针对HTNV的抗病毒活性且IM-18展现针对流感病毒的抗病毒活性。PZA-O展现针对流感病毒的抗病毒活性。RC-3展现针对HTNV和流感病毒的抗病毒活性，且RN-3展现针对HTNV的活性。TA-1展现针对CCHFV的抗病毒活性，TA12展现针对HTNV的抗病毒活性，TA-14和16展现针对HTNV的抗病毒活性，TA18展现针对HTNV、流感病毒和CCHFV的抗病毒活性且TA-23展现针对RVFV的抗病毒活性。优选T系列化合物。
提供以下非限制性实例以进一步说明本发明。
实例1
2′，3′，5′-三-(O-叔丁基二甲基硅烷基)-肌苷(TBS-I)：室温下，将肌苷(5.36g，20mmol)用无水DMF(100mL)中的TBS-Cl(18.1g，120mmol)和咪唑(10.9g，160mmol)保护48小时。在真空中浓缩后，将混合物用CH2Cl2稀释到200，且用水(4次洗涤)、饱和NH4Cl(3次洗涤)和饱和NaCl各每份100mL洗涤，随后在EtOAc中再结晶得到白色结晶固体(10.9g，17.8mmol，90％)。FTIR(PTFE片，cm-1)1706；1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ 13.0(1H，s)，8.31(1H，s)，8.21(1H，s)，5.98(1H，d，J＝4.8Hz)，4.46(1H，m)，4.26(1H，m)，4.09(1H，m)，3.96(1H，m)，3.75(1H，m)，0.92-0.77(27H，多个单重峰)，0.11-0.20(18H，多个单重峰)；13C NMR(400MHz，CDCl3-d)δ 159.3，148.8，145.3，138.8，124.8，88.2，85.2，76.4，71.5，62.2，TBS-未列出。
实例2
N1-(3-氟苯基)-2′，3′，5′-三-(O-叔丁基二甲基硅烷基)-肌苷(TBS-IA-3)：向烘箱干燥的舒伦克管(Schlenk tube)中添加TBS-I(2.4g，4.0mmol)、3-氟苯基硼酸(1.1g，8.0mmol)、无水Cu(OAc)2(800.0mg，4.4mmol)、吡啶-N-氧化物(800mg，4.0mmol)、研磨成4的分子筛(约1g)和搅拌棒。随后将所述管用橡胶隔膜密封且抽空并用氧气冲洗。接着添加无水吡啶(647μL，8.0mmol)和分子筛干燥的CH2Cl2(20mL)并在室温下将反应物用力搅拌24小时。随后用MeOH中的饱和NH4OH(个别地0.5mL于5mL中)中止反应，随后用己烷稀释到500mL。将有机物用每份250mL的以下各物质洗涤：水、饱和NH4Cl、1M NaCl和饱和NaCl。将有机物用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过利用CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂的中压快速色谱法(思科公司毕琪GRADUATE型(Isco CombiFlash GRADUATE))纯化所有化合物，得到非晶形白色固体(F.W.＝705.1，1.93g，2.74mmol，67％)。FTIR(PTFE片，cm-1)1716；1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ 8.20(1H，s)，7.99(1H，s)，7.45(1H，m)，7.16-7.13(3H，m)，5.99(1H，d，J＝4.8Hz)，4.46(1H，m)，4.29(1H，m)，4.11(1H，m)，3.97(1H，m)，3.77(1H，m)，0.93-0.80(27H，多个单重峰)，0.12--0.16(18H，多个单重峰)；13C NMR(400MHz，CDCl3-d)δ 162.6(J＝248.1Hz)，156.0，147.1，146.4，138.4(J＝9.5Hz)，130.7(J＝9.0Hz)，124.7，123.0，116.3(J＝20.0Hz)，115.2(J＝23.9Hz)，88.1，85.4，76.7，71.6，62.3，TBS-未列出；C34H57FN4O5Si3的元素分析计算值：C，57.92；H，8.15；N，7.95。实验值：C，57.94；H，8.36；N，7.83。
实例3
N1-(3-氟苯基)-肌苷(IA-3)：向圆底烧瓶中添加TBS3-IA-3(1.06g，1.5mmol)、无水THF(25mL)和搅拌棒，随后设置在-10℃下搅拌。向其中添加5.0mL 1M四丁基氟化铵/THF溶液，且在1.5小时(由TLC指示完成)后，将溶液直接装载于利用丙酮作为洗脱剂的5cm直径硅胶重力柱(约350mL70-230目60硅胶)上以去除四丁基铵盐块状物。随后通过利用甲苯/EtOH作为洗脱剂的中压快速色谱(思科公司毕琪GRADUATE型)纯化固体，得到非晶形白色固体(F.W.＝362.3，469mg，1.29mmol，86％)。FTIR(KBr，cm-1)3394，2931，1699，1601，1578，1546，1489，1226；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.39(1H，s)，8.30(1H，s)，7.57(1H，m)，7.35-7.26(3H，m)，6.04(1H，d，J＝5.9Hz)，4.63(1H，m)，4.33(1H，m)，4.13(1H，m)，3.86(1H，m)，3.75(1H，m)；13C NMR(CD3OD，400MHz)δ 164.1(J＝245.4Hz)，157.9，149.2，148.7，141.5，139.9(J＝10.2Hz)，132.1(J＝8.7Hz)，125.3，124.8(J＝2.3Hz)，117.4(J＝21.2Hz)，116.4(J＝23.9Hz)，90.4，87.5，76.3，72.0，62.9；C16H15FN4O5[M+1]+的MS(ESI)：计算值363.11m/z，实验值363.26m/z。
实例4
5-氨基-4-N-3-氟苯基羧酰胺-1-β-D-呋喃核糖基-1H-咪唑(RN-3)：将TBS-IA-3(1.41g，2mmol)添加到圆底烧瓶中且将其溶解于无水EtOH(30mL)中，并在搅拌下使其达到沸腾。随后将5N NaOH(10mL)添加到所述溶液中，使其回流4小时。将烧瓶从热源处移开且冷却到室温，随后用6N HCl中和(pH＝约7)。接着用EtOAc萃取水性混合物3次，接着用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。随后在EtOAc中再结晶固体得到略呈粉红色结晶固体(F.W.＝352.3，450mg，1.28mmol，64％)。FTIR(KBr，cm-1)3558，3536，3489，3426，3363，3302，3117，2938，2927，1651，1607，1564；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.57(1H，br s)，7.79(1H，m)，7.59(1H，m)，7.43(1H，s)，7.27(1H，m)，6.77(1H，m)，6.23(2H，br s)，5.52(1H，d，J＝6.4Hz)，5.44(1H，d，J＝6.4Hz)，4.94(1H，t，J＝4.9Hz)，4.58(1H，d，J＝5.2Hz)，4.30(1H，m)，4.05(1H，m)，3.91(1H，m)3.59(2H，m)；13C NMR(CD3OD，400MHz)δ 164.8，164.3(J＝240.5Hz)，145.9，141.9(J＝11.0Hz)，131.2，131.1(J＝10.0Hz)，115.92，113.6，110.5(J＝21.7Hz)，107.5(J＝26.5Hz)，90.7，87.4，74.0，72.1，62.5；C15H17FN4O5[M+1]+的MS(ESI)：计算值353.13m/z，实验值353.25m/z。
实例5
(1-[2′，3′，5′-三(O-叔丁基二甲基硅烷基)-β-D-呋喃核糖基]-(1，2，4-三唑-3-基)-甲酸甲酯：向甲基-1-(β-D-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酸酯(5.1345g，19.8mmol)、咪唑(10.78g，158.3mmol)和DMAP(50mg)于无水DMF(50mL)中的溶液中添加叔丁基二甲基硅烷基氯(11.74g，77.9mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，此后TLC分析(5％MeOH/CH2Cl2，Rf＝0.62)指示原料完全转化成单一产物。将白色浆液倒入水(100mL)与DCM(100mL)的两层系统中。分离有机层且用DCM(3×50mL)反复萃取水相。将合并的有机萃取液干燥(无水Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发，得到白色固体，将其由己烷再结晶得到呈白色粉末状的所需产物(F.W.602.00，10.07g，84％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 8.57(s，1H)，5.84(d，1H，J1′，2′＝4.9Hz，H-1′)，4.45(m，1H，H-2′)，4.22(m，1H，H-3′)，4.17-4.09(m，1H，H-4′)，3.99(s，3H)，3.98-3.90(dd，1H，J5′a，5′b＝11.9和J5′a，4′＝3.7Hz，H-5a)，3.80-3.73(dd，1H，J5′b，5′a＝11.4和J5′b，4′＝2.5Hz，H-5b)，0.94(s，9H，tBu)，0.91(s，9H，tBu)，0.85(s，9H，tBu)，0.13(s，6H，2×CH3)，0.08(s，6H，2×CH3)，0.03(s，3H，CH3)，和-0.06(s，3H，CH3)。
实例7
(1-[2′，3′，5′-三(O-叔丁基二甲基硅烷基)-β-D-呋喃核糖基]-(1，2，4-三唑-3-基)-甲醛[TBS-TA-8]：-78℃下，向(1-[2′3′5′-三(O-叔丁基二甲基硅烷基)-β-D-呋喃核糖基]-(1，2，4-三唑-3-基)-甲酸甲酯(4.2140g，7.0mmol)于无水CH2Cl2(15mL)中的溶液中缓慢添加DIBAL-H(17.5mL，于CH2Cl2中的1M溶液)，以便保持低于-65℃的内部温度。在-78℃下，将反应物搅拌4小时且随后通过缓慢添加冷(-78℃)MeOH(7mL)中止反应，同时保持内部温度低于-65℃。随后在涡旋下历时2小时使所得白色乳液达到室温。接着通过添加CH2Cl2(25mL)来稀释反应混合物并用0.5M NaOH(25mL)洗涤。随后用CH2Cl2萃取水性混合物3次。用盐水洗涤合并的有机溶液，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈浅黄色油状物的粗产物，接着在硅胶柱(5％MeOH/CH2Cl2)上纯化，得到呈无色油状物的纯产物，在减压下干燥5天后又获得呈白色固体状的产物(F.W.571.97，3.1668g，78％)：1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 10.01(s，1H)，8.57(s，1H)，5.82(d，1H，J1′，2′＝4.2Hz，H-1′)，4.48(m，1H，H-2′)，4.25(m，1H，H-3′)，4.18-4.09(m，1H，H-4′)，3.95-3.88(dd，1H，J5′a，5′b＝11.9和J5′a，4′＝3.7Hz，H-5a)，3.79-3.72(dd，1H，J5′b，5′a＝11.5和J5′b，4′＝2.6Hz，H-5b)，0.92(s，9H，tBu)，0.91(s，9H，tBu)，0.84(s，9H，tBu)，0.10--0.09(多个单重峰，18H)。
实例8
3-乙炔基-1-(2′，3′，5′-三(O-叔丁基二甲基硅烷基)-β-D-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑[TBS-TA-18]：向(1-[2′，3′，5′-三(O-叔丁基二甲基硅烷基)-β-D-呋喃核糖基]-(1，2，4-三唑-3-基)-甲醛[TBS-TA-8](572mg，1mmol)和膦酸二甲基-1-重氮基-2-氧代丙酯(249mg，1.3mmol)于无水甲醇(5ml)中的经搅拌溶液中添加无水K2CO3(208mg，2.1mmol)。将所得浅黄色溶液搅拌24小时。用水(10ml)中止混合物且用Et2O(4×20ml)萃取。用NaHCO3(水溶液)(饱和，10ml)和盐水(饱和，10ml)洗涤合并的萃取液，随后经Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂得到粗产物，通过快速色谱法(5％-20％EtOAC/己烷)加以纯化，得到白色固体，将其由己烷再结晶得到呈白色粉末状的所需产物(F.W.567.98，435mg，76％)；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 8.72(s，1H)，5.69(d，1H，J1’，2’＝4.03Hz，H-1′)，4.45(m，1H，H-2′)，4.23(m，1H，H-3′)，4.11(m，1H，H-4′)，3.95-3.88(dd，1H，J5’a，5’b＝11.5和J5’a，4’＝4.03Hz，H-5a)，3.79-3.72(dd，1H，J5′b，5′a＝11.35和J5′b，4′＝2.9Hz，H-5b)，3.06(s，1H)，0.95-0.78(多个单重峰，27H)，0.14--0.09(多个单重峰，18H)。C27H53N3O4Si3[M+1]+的LCMS(APCI)：计算值568.34m/z，实验值568.28m/z。HPLC 100％ CH3CN，滞留时间6.62min。
实例9
3-乙炔基-1-(β-D-呋喃核糖基)-[1，2，4]三唑[TA-18]：向3-乙炔基-1-(2′，3′，5′-三(O-叔丁基二甲基硅烷基)-β-D-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑[TBS-TA-18](125mg，0.22mmol)于无水THF(3ml)中的经搅拌溶液中添加于THF中的1M TBAF(0.8mL，0.8mmool)。在室温下将混合物搅拌2小时，直到当TLC(5％MeOH/CH2Cl2)展示反应完成，且用MeOH(2ml)中止反应。在减压下去除溶剂且通过快速色谱法(50％-丙酮/CH2Cl2)分离产物得到白色固体，将其由(5％MeOH/CH2Cl2)再结晶得到呈白色结晶粉末状的所需产物(F.W.225.20，41mg，82％)；1H NMR(200MHz，CD3OD)δ 8.72(s，1H)，5.84(d，1H，J1’，2’＝3.5Hz，H-1′)，4.43(m，1H，H-2′)，4.29(m，1H，H-3′)，4.09(m，1H，H-4′)，3.83-3.79(dd，1H，J5’a，5’b＝12.3和J5′a，4′＝3.3Hz，H-5a)，3.73(s，1H)，3.70-3.65(dd，1H，J5’b，5’a＝12.9和J5’b，4’＝4.7Hz，H-5b)。13C NMR(CD3OD，400MHz)，δ 148.4，145.6，93.9，86.9，80.3，75.0，76.5，71.6，62.8。C9H11N3O4[M+1]+的LCMS(ESI)：计算值226.08m/z，实验值225.23m/z。
实例10
1-(2′，3′，5′-三(O-叔丁基二甲基硅烷基)-1-β-D-呋喃核糖基-[1，2，4]-三唑-3-基)-乙醇[TBS-TA-12]：0℃下，向在氩气下的(1-[2′，3′，5′-三(O-叔丁基二甲基硅烷基)-β-D-呋喃核糖基]-(1，2，4-三唑-3-基)-甲醛[TBS-TA-8](1.1420g，2mmol)于THF(50mL)中的溶液中以逐滴方式添加CH3MgCl(1.35mL，于THF中的3M溶液)。搅拌反应混合物且通过TLC(5％MeOH/CH2Cl2，Rf＝0.3)监测反应进展。3小时后观察到原料完全消失。随后用饱和NH4Cl(水溶液)(20mL)中止反应混合物且用乙醚(3×25mL)萃取。干燥(无水Na2SO4)合并的有机萃取液，过滤并在减压下蒸发，得到无色油状物，在硅胶柱(5％MeOH/CH2Cl2)上纯化，得到呈无色油状物的产物(F.W.588.02，1.0216g，87％)。
实例11
向1-(2′，3′，5′-三(O-叔丁基二甲基硅烷基)-1-β-D-呋喃核糖基-[1，2，4]-三唑-3-基)-乙醇[TBS-TA-12](392mg，0.67mmol)于无水THF(3ml)中的经搅拌溶液中添加于THF中的1M TBAF(0.8mL，0.8mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，直到当TLC(5％MeOH/CH2Cl2)展示反应完成，且用MeOH(2ml)中止反应。在减压下去除溶剂且通过快速色谱法(50％-丙酮/CH2Cl2)分离产物得到无色油状物(F.W.245.10，130mg，79％)；1H NMR(200MHz，CD3OD)δ 8.63(s，1H)，5.82(d，1H，J1’，2’＝3.91Hz，H-1′)，4.89(q，1H，J，＝6.64Hz)，4.45(m，1H，H-2′)，4.32(m，1H，H-3′)，4.08(m，1H，H-4′)，3.83-3.79(dd，1H，J5′a，5′b＝12.1和J5’a，4′＝3.1Hz，H-5a)，3.79-3.72(dd，1H，J5′b，5′a＝12.30和J5’b，4’＝4.5Hz，H-5b)，1.52(d，3H，J，＝6.64Hz)。13C NMR(CD3OD，400MHz)，δ 168.4，145.6，93.4，86.9，76.4，71.8，64.8，63.1，22.5。C9H15N3O5[M+1]+的LCMS(ESI)：计算值246.11m/z，实验值246.20m/z。
实例12
1-(1-β-D-呋喃核糖基)-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酮[TA-13]：向在氩气下的1-(2′，3′，5′-三(O-叔丁基二甲基硅烷基)-1-β-D-呋喃核糖基-[1，2，4]三唑-3-基)-乙醇[TBS-TA-12](1.764g，3mmol)和经研磨分子筛(0.3g)于CH2Cl2(15mL)中的悬浮液中添加PCC(0.970g，4.5mmol)，并在室温下搅拌，同时通过TLC(5％MeOH/CH2Cl2，Rf＝0.7)监测反应进展。4小时后观察到原料完全消失。随后，使反应混合物滤过氟硅(fluorosil)且在减压下浓缩。随后使所得残余物在水与乙醚之间分配，并用乙醚(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(无水Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发，且通过快速色谱法(1％MeOH/CH2Cl2)分离出呈白色固体状的产物(F.W.586.00，1.102g，62％)。随后将此产物(207mg，0.35mmol)溶解于无水THF(3ml)中，添加于THF中的1M TBAF(1mL，1mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，直到当TLC(5％MeOH/CH2Cl2)展示反应完成，且用MeOH(2ml)中止反应。在减压下去除溶剂且通过快速色谱法(50％-丙酮/CH2Cl2)分离产物得到呈白色固体状的所需产物(F.W.243.22，65mg，76％)；1H NMR(200MHz，CD3OD)δ 8.84(s，1H)，5.94(d，1H，J1’，2’＝3.30Hz，H-1′)，4.49(m，1H，H-2′)，4.35(m，1H，H-3′)，4.13(m，1H，H-4′)，3.88-3.81(dd，1H，J5’a，5’b＝12.1和J5’a，4′＝3.3Hz，H-5a)，3.74-3.66(dd，1H，J5′b，5’a＝12.10和J5’b，4’＝4.4Hz，H-5b)，2.61(s，3H)。C9H13N3O5[M+1]+的LCMS(ESI)：计算值244.09m/z，实验值244.25m/z。
实例13
1-(1-β-D-呋喃核糖基-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基甲醇[TA-14]：0℃下，向在氩气下的(1-[2′，3′，5′-三(O-叔丁基二甲基硅烷基)-β-D-呋喃核糖基]-(1，2，4-三唑-3-基)-甲醛[TBS-TA-8](320mg，0.56mmol)于THF(2mL)中的溶液中以逐滴方式添加PhMgCl(0.56mL，于THF中的2M溶液)。搅拌反应混合物且通过TLC(5％MeOH/CH2Cl2，Rf＝0.33)监测反应进展。2小时后观察到原料完全消失。随后用饱和NH4Cl(水溶液)(20mL)中止反应混合物且用乙醚(3×25mL)萃取。干燥(无水Na2SO4)合并的有机萃取液，过滤并在减压下蒸发得到呈油状物的无色粗产物，通过快速色谱法(5％MeOH/CH2Cl2)纯化得到呈无色油状物的1-(2′，3′，5′-三(O-叔丁基二甲基硅烷基)-1-β-D-呋喃核糖基-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基甲醇[TBS-TA-14](F.W.650.08，269mg，74％)。
向TBS-TA-14(195mg，0.3mmol)于无水THF(3ml)中的经搅拌溶液中添加于THF中的1M TBAF(l mL，1mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，直到当TLC(5％MeOH/CH2Cl2)展示反应完成，且用MeOH(2ml)中止反应。减压下去除溶剂且通过快速色谱法(50％-丙酮/CH2Cl2)分离产物，得到呈无色油状物的产物(F.W.307.30，68mg，74％)；1H NMR(400MHz，CD3OD，非对映异构体的复杂混合物)δ 8.62(s，1H)，7.49-7.23(m，5H)，5.82(d，1H，J1′，2′＝3.71Hz，H-1′)，4.45(m，1H)，4.31(m，1H)，4.07(m，1H)，3.82-3.59(m，2H)，2.31(s，1H)。C14H17N3O5[M+1]+的LCMS(APCI)：计算值308.12m/z，实验值308.24m/z。
实例14
1-(1-β-D-呋喃核糖基-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基甲酮[TA-15]：向在氩气下的1-(2′，3′，5′-三(O-叔丁基二甲基硅烷基)-1-β-D-呋喃核糖基-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基乙醇[TBS-TA-14][TBS-14](0.749g，1.15mmol)和经研磨分子筛(0.2g)于CH2Cl2(5mL)中的悬浮液中添加PCC(0.373g，1.73mmol)，并在室温下搅拌，同时通过TLC(5％MeOH/CH2Cl2，Rf＝0.75)监测反应进展。4小时后观察到原料完全消失。随后，使反应混合物滤过氟硅且在减压下浓缩。随后使所得残余物在水与乙醚之间分配，并用乙醚(3×25mL)萃取。干燥(无水Na2SO4)合并的有机萃取液，过滤并在减压下蒸发，得到呈白色固体状的粗产物(F.W.305.29，0.5021g，67％)。随后将此产物(0.198g，0.3mmol)溶解于无水THF(3ml)中，添加于THF中的1M TBAF(1mL，1mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，直到当TLC(5％MeOH/CH2Cl2)展示反应完成，且用MeOH(2ml)中止反应。在减压下去除溶剂，且通过快速色谱法(丙酮)分离产物，得到呈白色固体状的所需产物(F.W.305.29，90mg，98％)；1H NMR(200MHz，D2O)δ 8.82(s，1H)，8.10(m，2H)，7.72(m，1H)，7.56(m，1H)，6.08(d，1H，J1’，2’＝3.30Hz，H-1′)，4.62(m，1H，H-2′)，4.44(m，1H，H-3′)，4.19(m，1H，H-4′)，3.88-3.80(dd，1H，J5’a，5’b＝12.82和J5’a，4’＝3.3Hz，H-5a)，3.74-3.65(dd，1H，J5’b，5’a＝12.82和J5′b，4’＝5.1Hz，H-5b)。C9H13N3O5[M+1]+的LCMS(ESI)：计算值306.11m/z，实验值306.29m/z。
实例15
3-(1，1-二氟-乙基)-1-β-D-呋喃核糖基-[1，2，4]三唑[TA-17]：向1-(2’，3’，5′-三(O-叔丁基二甲基硅烷基)-β-D-呋喃核糖基-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酮[TBS-TA-13](87mg，0.14mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加DAST(20μL，0.16mmol)且使其回流，同时通过TLC(5％MeOH/CH2Cl2，Rf＝0.7)监测反应进展。12小时后，以逐滴方式用H2O(25mL)中止反应混合物，添加CH2Cl2(25mL)，分离有机层并用饱和NaHCO3和H2O(3×25mL)洗涤。随后将有机层干燥(无水Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发，且通过快速色谱法(5％MeOH/CH2Cl2)分离出呈白色固体状的产物TBS-TA-17(F.W.608，36.4mg，42％)。
将1M TBAF于THF中的溶液(0.2mL，1mmol)添加到TBS-TA-17(36.4mg，0.06mmol)于无水THF(3mL)中的溶液中。在室温下将混合物搅拌2小时，直到当TLC(5％MeOH/CH2Cl2)展示反应完成，且用MeOH(2ml)中止反应。在减压下去除溶剂且通过快速色谱法(50％-丙酮/CH2Cl2)分离产物得到呈白色固体状的所需产物(F.W.265.21，12mg，75％)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.79(s，1H)，5.88(d，1H，J1’，2’＝3.52Hz，H-1′)，4.46(m，1H，H-2′)，4.32(m，1H，H-3′)，4.10(m，1H，H-4′)，3.88-3.81(dd，1H，J5’a，5’b＝12.1和J5’a，4′＝3.5Hz，H-5a)，3.74-3.66(dd，1H，J5’b，5’a＝12.1和J5’b，4’＝4.7Hz，H-5b)，2.61(t，3H，J＝18.5Hz)。
实例16
1-(1-β-D-呋喃核糖基)-[1，2，4]三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙醇[TA-19]：0℃下，向(1-[2′，3′，5′-三(O-叔丁基二甲基硅烷基)-β-D-呋喃核糖基]-(1，2，4-三唑-3-基)-甲醛[TBS-TA-8](100mg，0.17mmol)于无水THF(2mL)中的溶液中添加三甲基(三氟甲基)硅烷(33μL，0.21mmol)和催化剂KOtBu(1mg)。在此温度下，在氩气下将反应物搅拌4.5小时。在室温下蒸发反应混合物，将油性残余物溶解于乙醚(4mL)中，用水(2mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并蒸发溶剂。在硅胶柱(流动相：己烷中的10％到20％乙酸乙酯梯度)上纯化粗产物，得到呈无色油状物的纯产物TBS-TA-19(94mg，86％)。FT-IR(NaCl，cm-1)2955，2931，1473，1258，1172，1136，837，779。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 8.35(s，1H)，5.75(d，1H，J＝4.9Hz)，5.16(q，1H，J＝6.6Hz)，4.49-4.58(m，1H)，4.21-4.26(m，1H)，4.06-4.13(m，1H)，3.82-3.91(m，1H)，3.67-3.76(m，1H)，0.92(s，18H)，0.83(s，9H)，0.14(s，3H)，0.13(s，6H)，0.09(s，6H)，0.01(s，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 158.69，144.34，123.48(q，J＝282Hz)，91.91，86.17，76.10，71.90，67.63(q，J＝34Hz)，62.47，25.97(3C)，25.78(3C)，25.61(3C)，18.43，18.01，17.89，-4.51，-4.69(2C)，-5.40，-5.51(2C)。
向TBS-TA-19(434mg，0.68mmol)于无水THF(3ml)中的经搅拌溶液中添加于THF中的1M TBAF(1.4mL，1.4mmol)。在室温下将混合物搅拌2.5小时并用MeOH(1mL)中止反应。在减压下去除溶剂，并通过快速色谱法(30％丙酮和70％己烷)分离产物得到呈油状物的所需产物(95mg，47％)。FT-IR(NaCl，cm-1)3350，1660，1524，1270，1183，1134，867。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 8.66(s，1H)，5.86(d，1H，J＝3.3Hz)，5.24(q，1H，J＝7.0Hz)4.50(m，1H)，4.37(m，1H)，4.07(m，1H)，3.77(dd，1H，J1＝11.9Hz，J1＝3.3Hz)，3.72(dd，1H，J1＝11.9Hz，J1＝3.3Hz)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ160.11，145.55，125.10(q，J＝282Hz)，93.29，86.94，76.41，71.59，68.08(q，J＝33Hz)，62.75。
实例17
3-(1-β-D-呋喃核糖基-[1，2，4]三唑-3-基)-3-羟基丙酰胺[TA-20]：用EtOH、丙酮和乙醚洗涤锌金属并干燥。随后将Zn(130mg，2.1mmol)添加到(1-[2′，3′，5′-三(O-叔丁基二甲基硅烷基)-β-D-呋喃核糖基]-(1，2，4-三唑-3-基)-甲醛[TBS-TA-8](572mg，1.0mmol)、溴代乙酸乙酯(0.35ml，3.1mmol)于THF(10ml)中的溶液中。使反应混合物回流3.5小时。用CH2Cl2(25ml)稀释溶液，随后用水洗涤3次，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。在硅胶柱(10-20％ EtOAc/己烷)上纯化所得油状物得到纯产物3-(2′，3′，5′-O-三(叔丁基二甲基硅烷基)-β-D-呋喃核糖基)-[1，2，4]三唑-3-基)-3-羟基丙酸乙酯(F.W.660.08，455mg，69％)。将此物质用于随后步骤中。
在压力管中，用气态NH3使MeOH(15ml)饱和，且将3-(2′，3′，5′-O-三(叔丁基二甲基硅烷基)-β-D-呋喃核糖基)-[1，2，4]三唑-3-基)-3-羟基丙酸乙酯(306mg，0.46mmol)添加到所述溶液中。将反应物在60℃下加热24小时。在减压下浓缩所得溶液。通过快速色谱法(20-40％ EtOAc/己烷)纯化粗产物得到3-(2′，3′，5′-O-三(叔丁基二甲基硅烷基)-β-D-呋喃核糖基)-[1，2，4]三唑-3-基)-3-羟基丙酰胺(F.W.631.04，240mg，88％)。将此物质用于随后步骤中。
将3-(2′，3′，5′-O-三(叔丁基二甲基硅烷基)-β-D-呋喃核糖基)-[1，2，4]三唑-3-基)-3-羟基丙酰胺(150mg，0.24mmol)与1M四丁基氟化铵于无水THF(4ml)中的溶液(0.8ml，0.8mmol)合并并在室温下搅拌4小时。用5ml MeOH中止反应，随后在减压下浓缩。通过快速色谱法(50％ EtOH/甲苯)纯化粗产物；(F.W.288.26，24mg，35％)；1H NMR(200MHz，CD3OD)δ 8.64(s，1H)，δ5.83(d，1H，J＝3.7，H-1′)，δ 5.16(m，1H)，δ 4.45，1H，H-2′)，δ 4.33(m，1H，H-3′)，δ 4.09(m，1H，H-4′)，δ 3.77-3.84(dd，1H，J5’a，4’＝2.9，J5’a，5’b＝12.1，H-5′a)，δ 3.63-3.71(dd，1H，J5’b，4’＝4.8，J5，b，5’a＝12.8，H-5b′)δ 2.75-2.81(m，2H)。
调配物
本发明的化合物可以独立治疗剂或治疗剂组合的形式通过可供与医药剂联合使用的任何常规方式投与。其可单独投与，但通常与根据所选投药途径和标准医药实践选择的医药载剂一起投与。所述化合物还可与其它治疗剂联合投与，所述其它治疗剂诸如干扰素(IFN)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、复合干扰素(CIFN)、利巴韦林、金刚烷胺(amantadine)、金刚乙胺(remantadine)、白细胞介素-12、熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacid，UDCA)和甘草甜素(glycyrrhizin)。
所属领域技术人员众所周知本文所述的医药学上可接受的载剂，例如媒剂、佐剂、赋形剂或稀释剂。通常，医药学上可接受的载剂在化学上对活性化合物呈惰性且在使用条件下无有害副作用或毒性。医药学上可接受的载剂可包括聚合物和聚合物基质。
本发明的化合物可以个别治疗剂或治疗剂组合的形式通过可供与医药剂联合使用的任何常规方法投与。
所投与的剂量当然将视已知因素而变化，诸如特定药剂的药物动力学特征以及其投药模式和途径；接受者的年龄、健康状况和体重；症状的特性和程度；同时治疗的种类；治疗频率；和所需作用。预期活性成分的每日剂量可为每公斤(kg)体重约0.001到1000毫克(mg)，其中优选剂量为0.1到约30mg/kg。
剂型(适于投药的组合物)含有每单位约1mg到约500mg活性成分。在这些医药组合物中，活性成分通常以组合物总重量计以约0.5-95重量％的量存在。
活性成分可以诸如胶囊、片剂和散剂等固体剂型或者诸如酏剂、糖浆和悬浮液等液体剂型经口投与。其也可以无菌液体剂型不经肠投与。活性成分还可经鼻内(鼻滴液)或通过吸入药粉雾投与。其它剂型潜在地可能，诸如经由贴片机制或油膏透皮投与。
适于经口投与的调配物可由以下组成：(a)液体溶液，诸如溶解于诸如水、生理盐水或橙汁等稀释剂中的有效量的化合物；(b)胶囊、药包、片剂、锭剂和药片，其各自含有预定量的固体或颗粒形式的活性成分；(c)散剂；(d)于适当液体中的悬浮液；和(e)适当乳液。液体调配物可包括稀释剂，诸如水和醇类，例如乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油和聚乙二醇，其中添加或未添加医药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可为例如含有表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂(诸如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉)的常见硬壳或软壳明胶类胶囊。片剂形式可包括一种或多种以下物质：乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、胶状二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和药理学可相容载剂。锭剂形式可包含于调味剂、通常蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分，并且口含锭包含于诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶等惰性基质中的活性成分，乳液和凝胶除含有活性成分外还含有诸如所属领域中已知的载剂。
可将单独或与其它适当组分组合的本发明的化合物制成气雾剂调配物以经由吸入投与。可将这些气雾剂调配物放入诸如二氯二氟甲烷、丙烷和氮气等加压可接受推进剂中。对于非加压制剂，其也可调配为诸如喷雾器或雾化器中的医药剂。
适于不经肠投与的调配物包括水性和非水性、等张无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使调配物与预期接受者的血液等张的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。可投与添加或未添加医药学上可接受的表面活性剂(诸如肥皂或清洁剂)、悬浮剂(诸如果胶、卡波姆(carbomer)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素)或乳化剂和其它医药佐剂的医药载剂中的生理学上可接受的稀释剂中的化合物，所述载剂诸如无菌液体或液体混合物，包括水、生理盐水、右旋糖水溶液和相关糖溶液、醇类(诸如乙醇、异丙醇或十六烷醇)、二醇类(诸如丙二醇，或聚乙二醇，诸如聚(乙二醇)400)、甘油缩酮(诸如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇)、醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯或者乙酰化脂肪酸甘油酯。
可用于不经肠调配物中的油包括石油、动物油、植物油或合成油。油的特定实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、石蜡油和矿物油。适用于不经肠调配物中的适当脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和豆蔻酸异丙酯为适当脂肪酸酯的实例。适用于不经肠调配物中的适当肥皂包括脂肪碱金属、铵和三乙醇胺盐，且适当清洁剂包括(a)阳离子清洁剂，诸如二甲基二烷基卤化铵和烷基吡啶鎓卤化物；(b)阴离子清洁剂，诸如烷基、芳基和烯烃磺酸酯，烷基、烯烃、醚和单甘油酯硫酸酯，和磺基琥珀酸酯；(c)非离子清洁剂，诸如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；(d)两性清洁剂，诸如β-氨基丙酸烷酯和2-烷基咪唑啉季铵盐；和(e)其混合物。
不经肠调配物通常在溶液中含有约0.5重量％到约25重量％活性成分。适当防腐剂和缓冲剂可用于所述调配物中。为使对注射部位的刺激最小或消除对注射部位的刺激，所述组合物可含有一种或多种亲水-亲脂平衡值(HLB)为约12到约17的非离子表面活性剂。所述调配物中表面活性剂的量在约5重量％到约15重量％的范围内。适当表面活性剂包括聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，诸如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及氧化乙烯与由氧化丙烯与丙二醇缩合形成的疏水性碱的高分子量加合物。
所属领域技术人员还熟知医药学上可接受的赋形剂。赋形剂的选择将部分由特定化合物以及用于投与组合物的特定方法决定。因此，存在多种本发明医药组合物的适当调配物。以下方法和赋形剂仅具有例示性且绝无限制性。医药学上可接受的赋形剂优选不会妨碍活性成分的作用且不会引起不利副作用。适当载剂和赋形剂包括诸如水、醇和丙二醇等溶剂、固体吸收剂和稀释剂、表面活性剂、悬浮剂、片剂粘合剂、润滑剂、调味剂和着色剂。
调配物可存在于单位剂量或多剂量密封容器(诸如安瓿和小瓶)中，并且可在冷冻-干燥(冻干)条件下存储，只需要在即将使用前添加例如注射用水等无菌液体赋形剂即可。即时注射溶液和悬浮液可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。所属领域技术人员众所周知对用于可注射组合物的有效医药载剂的要求。参看制药学和药剂实践(Pharmaceuticsand Pharmacy Practice)，利平科特公司(J.B.Lippincott Co.)，宾夕法尼亚州费城(Philadelphia，PA)，班克(Banker)和查尔姆斯(Chalmers)编，238-250(1982)，和美国卫生系统药师协会—可注射药物手册(ASHP Handbook on Injectable Drugs)，托伊西尔(Toissel)，第4版，622-630(1986)。
适于局部投与的调配物包括锭剂，其包含于调味剂、通常蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分；口含锭，其包含于诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶等惰性基质中的活性成分；和漱口液，其包含于适当液体载剂中的活性成分；以及乳膏、乳液和凝胶，其除含有活性成分外，还含有诸如所属领域中已知的载剂。
另外，可通过与诸如乳化基质或水溶性基质等多种基质混合来提供适于直肠投与的栓剂形式的调配物。适于阴道投与的调配物可呈子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾配方的形式，其除含有活性成分外，还含有诸如所属领域已知适当的载剂。
适当的医药载剂描述于雷氏药学大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，麦克出版公司(Mack Publishing Company)(此领域的标准参考书)中。
在本发明的情况下，投与动物、尤其人类的剂量应足以在合理时间段内影响动物的治疗反应。所属领域技术人员将认识到，剂量将取决于多种因素，包括动物的病状、动物的体重以及所治疗的病状的严重程度和阶段。
适当剂量为将在患者体内产生已知影响所需反应的活性剂浓度的剂量。优选剂量为引起对所治疗的病状的最大抑制且无难以处理的副作用的量。
剂量大小也将由投药途径、时程和频率以及可能伴随化合物的投与和所需生理学作用的任何不利副作用的存在、特性和扩展确定。
投与根据本发明的化合物的有用医药剂型可说明如下：
硬壳胶囊
通过用100mg粉末状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬质酸镁分别填充标准两件式硬质明胶胶囊来制备大量单位胶囊。
软质明胶胶囊
制备活性成分于诸如大豆油、棉籽油或橄榄油等可消化油中的混合物，并借助于容积式泵(positive displacement pump)将其注入熔融明胶中以形成含有100mg活性成分的软质明胶胶囊。洗涤胶囊并干燥。可将活性成分溶解于聚乙二醇、甘油与山梨糖醇的混合物中以制备不与水混溶的药剂混合物。
片剂
通过常规程序制备大量片剂，以致剂量单位为100mg活性成分、0.2mg胶状二氧化硅、5mg硬质酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可涂覆适当水性和非水性涂层以增加可口性、改良外观和稳定性或延缓吸收。
立即释放片剂/胶囊
所述立即释放片剂/胶囊为通过常规和新颖方法制成的固体口服剂型。这些单位是经口服用，无需水来使药物立即分解和递送。将活性成分混入含有诸如糖、明胶、果胶和甜味剂等成分的液体中。通过冷冻干燥和固态提取技术使这些液体凝固成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热弹性糖和聚合物或起泡组分一起压制以产生预期在无需水的情况下立即释放的多孔基质。
此外，本发明的化合物可以鼻滴液或定剂量和鼻或口腔吸入剂的形式投与。所述药物是由经鼻溶液以薄雾形式或由散剂以气雾剂形式递送。
本发明的前述描述说明并描述本发明。此外，本发明仅展示和描述优选实施例，但如上文所提及，应了解本发明能够用于各种其它组合、修改和环境中，并且能够在如本文所表述、与上述教示和/或相关技术的技能或知识相符的概念范围内加以改变或修改。
如本文所使用，术语“包含”(和其语法变化形式)是以包涵性含义的“具有”或“包括”使用且并非以排他性含义的“仅由…组成”使用。如本文所使用，术语“一”和“所述”应理解为涵盖复数以及单数。
另外，预期上述实施例将说明已知的实践其的最佳模式且使所属领域其它技术人员能够利用所述实施例或其它实施例中的揭示内容和特定应用或使用所需的各种修改。因此，预期所述描述将不会局限于本文所揭示的形式。另外，预期随附权利要求书应解释为包括替代性实施例。
本说明书中所引用的所有公开案、专利和专利申请案是以引用的方式并入本文中且用于任何和所有目的，引用程度就如同将各个别公开案、专利或专利申请案特定且个别地以引用的方式并入一般。在矛盾的情况下，将以本发明为主。
Claims (19)
1.一种由下式表示的化合物：
其中A＝C或N，
B＝C或N，
X＝H、C1-C6烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂环基、诸如F、Cl、Br和I的卤素、OH、NH2、NH-(C1-C6烷基、环烷基、芳基或杂环基)；
Z＝H、C1-C6烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂环基、卤素、OH、NH2、NH-(C1-C6烷基、环烷基、芳基或杂环基)；
E＝(CH2)nONHR1；n为0-6的整数；
R1＝芳基或杂环基；
W、Y、R各自独立地选自由以下组成的群组：H、C1-C6烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂环基、卤素、O、OH、O烷基、O芳基、NH2、NH-(C1-C6烷基、环烷基、芳基或杂环基)；条件是W、Y和R中至少有一个不为H和NH2且其中W和Y一起可为＝O；且
各D独立地为OH、O烷基、O芳基、F1和H；
其医药学上可接受的盐、其前药和其混合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为N1-(3-氟苯基)-肌苷。
3.根据权利要求1所述的化合物，其为5-氨基-4-N-3-氟苯基羧酰胺-1-β-D-呋喃核糖基-1H-咪唑。
4.根据权利要求1所述的化合物，其为3-乙炔基-1-(β-D-呋喃核糖基)-[1，2，4]三唑。
5.根据权利要求1所述的化合物，其为1-(1-β-D-呋喃核糖基-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基甲醇。
6.根据权利要求1所述的化合物，其为1-(1-β-D-呋喃核糖基-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基甲酮。
7.根据权利要求1所述的化合物，其为3-(1，1-二氟-乙基)-1-β-D-呋喃核糖基-[1，2，4]三唑。
8.根据权利要求1所述的化合物，其为1-(1-β-D-呋喃核糖基-[1，2，4]三唑-3-基)-2，2，2-三氟乙醇。
9.根据权利要求1所述的化合物，其为3-(1-β-D-呋喃核糖基-[1，2，4]三唑-3-基)-3-羟基丙酰胺。
10.一种医药组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
11.一种抑制患者体内的RNA病毒聚合酶的方法，其是通过对所述患者投与至少一种根据权利要求1所述的化合物实现。
12.一种治疗感染RNA病毒的患者的方法，其包含对所述患者投与有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物。
13.一种治疗感染流感病毒的患者的方法，其包含对所述患者投与有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物。
14.一种治疗感染汉坦病毒(Hantaan Virus)的患者的方法，其包含对所述患者投与有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物。
15.一种治疗感染克里米亚-刚果出血热病毒(Crimean Congo hemorrhagic fever virus)的患者的方法，其包含对所述患者投与有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物。
16.一种治疗感染布尼安科病毒(Bunyaviridae family virus)的患者的方法，其包含对所述患者投与有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物。
17.一种抑制有需要的患者的RNA病毒聚合酶的方法，其包含对所述患者投与有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物和至少一种其它治疗剂，所述至少一种其它治疗剂选自由以下组成的群组：干扰素(IFN)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、复合干扰素(CIFN)、利巴韦林(ribavirin)、金刚烷胺(amantadine)、金刚乙胺(rimantadine)、白细胞介素-12、熊去氧胆酸(UDCA)和甘草甜素(glycyrrhizin)。
18.一种治疗感染RNA病毒的患者的方法，其包含对所述患者投与有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物和至少一种其它治疗剂，所述至少一种其它治疗剂选自干扰素(IFN)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、复合干扰素(CIFN)、利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、白细胞介素-12、熊去氧胆酸(UDCA)和甘草甜素。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述RNA病毒感染包含至少一个选自由以下组成的群组的成员：流感病毒、汉坦病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、HCV、HBV、A型柯萨奇病毒(Coxsackie A)、B型柯萨奇病毒、艾柯病毒(Echo)、鼻病毒感染(Rhino viralinfection)、天花病毒感染、埃博拉病毒感染(Ebola viral infection)、脊髓灰质炎病毒感染和西尼罗病毒感染(West Nile viral infection)。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ARROW CENTRE CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: NEW MEXICO STATE UNIVERSITY |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20101122 Address after: alabama Applicant after: Southern Research Inst. Co-applicant after: Arrowhead Ct Inc. Address before: alabama Applicant before: Southern Research Inst. Co-applicant before: New Mexico State University |
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20090819 |