JP2010502748A - アゾールヌクレオシド、並びに、rna/dnaウイルスポリメラーゼ阻害剤としての使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式(I)及び(II)で表されるアゾールヌクレオシド:
[化1]
[式中、A=C又はNであり、B=C又はNであり、X=H;C1−C6アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロ;F、Cl、Br及びI等のハロゲン;OH、NH2、NH−(C1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロ)であり、Z=H;C1−C6アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロ;F、Cl、Br及びI等のハロゲン;OH、NH2、NH−(C1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロ)であり、E=(CH2)HONHR1であって、nは0〜6、より典型的には0〜3の整数であり、R1=アリール又はヘテロシクロであり、W、Y、Rは、それぞれ独立して、H;C1−C6アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロ;F、Cl、Br及びI等のハロゲン;O、OH、Oアルキル、Oアリール、NH2、NH−(C1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロ)からなる群より選択されるが、但し、W、Y及びRのうち少なくとも1つはH以外のものであって、W及びYは共に結びついて=Oとなっていてもよく、Dは、それぞれ独立して、OH、Oアルキル、Oアリール、Fl及びHである]、薬学的に許容されるその塩、そのプロドラッグ、並びに、その混合物を提供する。本開示の化合物は、以下に限定されないが、例えばインフルエンザ、ハンターンウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、B型肝炎、C型肝炎、ポリオ、コクサッキーA及びB、ライノ、エコー、オルソポックスウイルス(痘瘡)、HIV、エボラ、並びに、西ナイルウイルスのウイルスポリメラーゼ等のウイルスRNA/DNAポリメラーゼ阻害剤として、特にオルソポックスウイルス、HIV並びにB型肝炎といったウイルスRNA/DNAポリメラーゼ阻害剤として有用である。
【選択図】なし
Description
B=C又はNであり、
X=H;C1−C6アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロ;F、Cl、Br及びI等のハロゲン;OH、NH2、NH−(C1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロ)であり、
Z=H;C1−C6アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロ;F、Cl、Br、I等のハロゲン;OH、NH2、NH−(C1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロ)であり、
E=(CH2)nONHR1であって、nは0〜6、より典型的には0〜3の整数であり、R1=アリール又はヘテロシクロであり、
W、Y、Rは、それぞれ独立して、H;C1−C6アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロ;F、Cl、Br及びI等のハロゲン;O、OH、Oアルキル、Oアリール、NH2、NH−(C1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロ)からなる群より選択されるが、但し、W、Y及びRのうち少なくとも1つはH及びNH2以外のものであって、W及びYは共に結びついて=Oとなっていてもよく、
Dはそれぞれ独立して、OH、Oアルキル、Oアリール、Fl及びHである]、
薬学的に許容されるその塩、そのプロドラッグ、及び、その混合物に関する。
B=C又はNであり、
X=H;C1−C6アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロ;F、Cl、Br及びI等のハロゲン;OH、NH2、NH−(C1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロ)であり、
Z=H;C1−C6アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロ;F、Cl、Br、I等のハロゲン;OH、NH2、NH−(C1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロ)であり、
E=(CH2)nONHR1であって、nは0〜6、より典型的には0〜3の整数であり、R1=アリール又はヘテロシクロであり、
W、Y、Rは、それぞれ独立して、H;C1−C6アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロ;F、Cl、Br及びI等のハロゲン;O、OH、Oアルキル、Oアリール、NH2、NH−(C1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロ)からなる群より選択されるが、但し、W、Y及びRのうち少なくとも1つはH及びNH2以外のものであって、W及びYは共に結びついて=Oとなっていてもよく、
Dはそれぞれ独立して、OH、Oアルキル、Oアリール、Fl及びHである]、
薬学的に許容されるその塩、そのプロドラッグ、及び、その混合物に関する。
(a)カルボキサミド:−NHC(O)R
(b)カルバメート:−NHC(O)OR
(c)(アシルオキシ)アルキルカルバメート:NHC(O)OROC(O)R
(d)エナミン:−NHCR(=CHCO2R)又は−NHCR(=CHCONR2)
(e)シッフ塩基:−N=CR2
(f)マンニッヒ塩基(カルボキシイミド化合物由来):RCONHCH2NR2
上記式中、R基はそれぞれ独立して、上記で定義されるような、水素、置換又は非置換のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環基、アルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、又は、シクロアルケニル基であってもよい。
本開示の化合物は、以下のスキームに従って調製できる。
TBS−IA−3及びIA−3を合成するための反応スキーム
(ii)3−フルオロフェニルボロン酸、Cu2(OAc)2、ピリジン、ピリジン−N−オキシド、CH2Cl2、粉末モレキュラーシーブ4Å、O2
(iii)TBAF、THF、−10℃
RN−3を合成するための反応スキーム
TBS−TA−8aを合成するための反応スキーム
TA−18aを合成するための反応スキーム
TA−12aを合成するための反応スキーム
TA−13aを合成するための反応スキーム
TA−14aを合成するための反応スキーム
TA−15aを合成するための反応スキーム
TA−17aを合成するための反応スキーム
TA−19aを合成するための反応スキーム
TA−20aを合成するための反応スキーム
1−β−D−リボフラノシル−アゾール誘導体化合物、及び、A(H3N2)型インフルエンザに対する抗ウイルス活性についてスクリーニングしたものを以下に示す。
抗ウイルス及び毒性アッセイ:
抗インフルエンザウイルス評価アッセイにより、所定の単回投与濃度とした化合物の効果を試験する。アッセイにおいては、メイディン・ダービー・イヌ腎臓(Madin Darby canine kidney:MDCK)細胞を用い、インフルエンザA/Udorn/72の感染により誘発される細胞変性効果(CPE)に対する、化合物の抑制効果を試験する。典型的なプレート配置を以下の表1に示す。
インフルエンザ誘発性CPEは、代謝的に活性な細胞の指標であるATPを定量することで測定される。CPEアッセイには、市販のCellTiter−Glo<R> Luminescent Cell Viability Kit〔Promega社(ウィスコンシン州、マディソン)〕を使用する。CPEアッセイは、培養物中の細胞毒性及び細胞増殖を測定する上で信頼性が高い方法である。この方法には、前もって培地で培養しておいたサブコンフルエントな細胞に1種類の試薬(CellTiter−Glo<R>試薬)を直接添加する工程が含まれる。これによって細胞溶解が起こり、存在するATP(生存度を示す生物マーカーである)の量に比例して、生物発光シグナルが生じる(細胞の種類によるが、半減期は5時間を越える)。
3.1 材料
・細胞
MDCK、ATCC Cat#CCL−34
・ウイルス
A/Udorn/72;H3N2;Passage#2;14OCT05
・エンドポイント試薬
CellTiter−GLO−Promega
基質:Cat#G755B
バッファ:Cat#G756B
・対照薬
リバビリン−MP Biomedicals,Inc.、Cat#196066
第1日目:MDCK細胞が集密度90%まで増殖したら、トリプシン処理、回収、遠心分離を行ってから、PBSで2回洗浄して残余血清を取り除く。その後、細胞を無血清DMEMで希釈し、384ウェルプレートに分注し(20μl/ウェル)、37℃で1晩かけてプレートに定着させる。
TBS−Cl(18.1g、120mmol)及びイミダゾール(10.9g、160mmol)を用いたイノシン(5.36g、20mmol)の保護反応を、乾燥DMF(100mL)中にて室温下48時間行った。減圧下で濃縮した後、混合物をCH2Cl2で200に希釈し、それぞれ100mLの水(4回)、飽和NH4Cl(3回)、及び飽和NaClで洗浄した。続いて、EtOAc中で再結晶させて白色結晶固体(10.9g、17.8mmol、90%)を得た。FTIR(PTFEカード、cm−1)1706;1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ13.30(1H、s)、8.31(1H、s)、8.21(1H、s)、5.98(1H、d、J=4.8Hz)、4.46(1H、m)、4.26(1H、m)、4.09(1H、m)、3.96(1H、m)3.75(1H、m)、0.92−0.77(27H、mult.s)、0.11−−0.20(18H、mult.s);13C NMR(400MHz、CDCl3−d)δ159.3、148.8、145.3、138.8、124.8、88.2、85.2、76.4、71.5、62.2、TBS−は記載せず。
TBS−I(2.4g、4.0mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(1.1g、8.0mmol)、無水Cu(OAc)2(800.0mg、4.4mmol)、ピリジン−N−オキシド(800mg、4.0mmol)、粉末モレキュラーシーブ4Å(約1g)及び攪拌子を、乾燥器で乾燥させたシュレンク管に入れた。続いて、シュレンク管をゴムセプタムで密封し、排気後、酸素をフラッシュした。その後、乾燥ピリジン(647μL、8.0mmol)、及び、モレキュラーシーブにより乾燥したCH2Cl2(20mL)を加え、室温下で24時間、反応系を激しく攪拌した。続いて、MeOH中の飽和NH4OH溶液(5mL中に0.5mL)で反応をクエンチした後、ヘキサンで500mLに希釈した。有機分を、それぞれ250mLの水、飽和NH4Cl、1MのNaCl、及び飽和NaClで洗浄した。その後、有機分をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。CH2Cl2/MeOHを溶離液として、中圧フラッシュクロマトグラフィー(Isco CombiFlash GRADUATE)により全ての化合物を精製し、白色非晶質固体(式量=705.1、1.93g、2.74mmol、67%)を得た。FTIR(PTFEカード、cm−1)1716;1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ8.20(1H、s)、7.99(1H、s)、7.45(1H、m)、7.16−7.13(3H、m)、5.99(1H、d、J=4.8Hz)、4.46(1H、m)、4.29(1H、m)、4.11(1H、m)、3.97(1H、m)3.77(1H、m)、0.93−0.80(27H、mult.s)、0.12−−0.16(18H、mult.s);13C NMR(400MHz、CDCl3−d)δ162.6(J=248.1Hz)、156.0、147.1、146.4、138.4(J=9.5Hz)、130.7(J=9.0Hz)、124.7、123.0、116.3(J=20.0Hz)、115.2(J=23.9Hz)、88.1、85.4、76.7、71.6、62.3、TBS−は記載せず;C34H57FN4O5Si3としての元素分析計算値:C,57.92;H,8.15;N,7.95 実測値:C,57.94;H,8.36;N,7.83。
TBS3−IA−3(1.06g、1.5mmol)、乾燥THF(25mL)、及び攪拌子を丸底フラスコに入れ、−10℃で攪拌した。ここに1Mのフッ化テトラブチルアンモニウム/THF溶液を5.0mL加えた。1.5時間後(TLCにより完了が示されたとき)、アセトンを溶離液として、5cm径のシリカゲルオープンカラム(gravity column)(70〜230メッシュの60Åシリカゲルを約350mL)に溶液を直接充填し、テトラブチルアンモニウム塩の大半を取り除いた。その後、トルエン/EtOHを溶離液とし、中圧フラッシュクロマトグラフィー(Isco CombiFlash GRADUATE)にて固形分を精製し、白色非晶質固体(式量=362.3、469mg、1.29mmol、86%)を得た。FTIR(KBr、cm−1)3394、2931、1699、1601、1578、1546、1489、1226;1H NMR(CD3OD、400MHz)δ8.39(1H、s)、8.30(1H、s)、7.57(1H、m)、7.35−7.26(3H、m)、6.04(1H、d、J=5.9Hz)、4.63(1H、m)、4.33(1H、m)、4.13(1H、m)、3.86(1H、m)、3.75(1H、m);13C NMR(CD3OD、400MHz)δ164.1(J=245.4Hz)、157.9、149.2、148.7、141.5、139.9(J=10.2Hz)、132.1(J=8.7Hz)、125.3、124.8(J=2.3Hz)、117.4(J=21.2Hz)、116.4(J=23.9Hz)、90.4、87.5、76.3、72.0、62.9;C16H15FN4O5[M+1]+としてのMS(ESI)計算値:363.11m/z、実測値:363.26m/z。
TBS−IA−3(1.41g、2mmol)を丸底フラスコに入れ、無水EtOH(30mL)に溶解させ、攪拌下、沸騰させた。その後、この溶液に5NのNaOH(10mL)を加え、4時間還流させた。フラスコを熱から下ろして室温まで冷やし、6NのHClで中和した(pH=約7)。続いて、その水性混合物をEtOAcで3回抽出した後、Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。その後、固形分をEtOAc中で再結晶させ、淡桃色の結晶固体(式量=352.3、450mg、1.28mmol、64%)を得た。FTIR(KBr、cm−1)3558、3536、3489、3426、3363、3302、3117、2938、2927、1651、1607、1564;1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ9.57(1H、br s)、7.79(1H、m)、7.59(1H、m)、7.43(1H、s)、7.27(1H、m)、6.77(1H、m)、6.23(2H、br s)、5.52(1H、d、J=6.4Hz)、5.44(1H、d、J=6.4Hz)、4.94(1H、t、J=4.9Hz)、4.58(1H、d、J=5.2Hz)、4.30(1H、m)、4.05(1H、m)、3.91(1H、m)、3.59(2H、m);13C NMR(CD3OD、400MHz)δ164.8、164.3(J=240.5Hz)、145.9、141.9(J=11.0Hz)、131.2、131.1(J=10.0Hz)、115.92、113.6、110.5(J=21.7Hz)、107.5(J=26.5Hz)、90.7、87.4、74.0、72.1、62.5;C15H17FN4O5[M+1]+としてのMS(ESI)計算値:353.13m/z、実測値:353.25m/z。
メチル−1−(β−D−リボフラノシル)−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシレート(5.1345g、19.8mmol)とイミダゾール(10.78g、158.3mmol)とDMAP(50mg)との乾燥DMF(50mL)溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(11.74g、77.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、TLC分析(5%MeOH/CH2Cl2、Rf=0.62)によって1種の生成物における出発材料の総変換率を示した。白色スラリーを、水(100mL)とDCM(100mL)とからなる2層系に注入した。有機層を分離して、水相をDCM(50mLで3回)で繰り返し抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥(無水Na2SO4)し、ろ過して、減圧留去を行い、白色固体を得た。当該白色固体をヘキサンで再結晶させると、白色粉末状の目的生成物(式量:602.00、10.07g、84%)が得られた。1H NMR(200MHz、CDCl3)δ8.57(s、1H)、5.84(d、1H、J1’,2’=4.9Hz、H−1’)、4.45(m、1H、H−2’)、4.22(m、1H、H−3’)、4.17−4.09(m、1H、H−4’)、3.99(s、3H)、3.98−3.90(dd、1H、J5’a,5’b=11.9及びJ5’a,4’=3.7Hz、H−5a)、3.80−3.73(dd、1H、J5’b,5’a=11.4及びJ5’b,4’=2.5Hz、H−5b)、0.94(s、9H、tBu)、0.91(s、9H、tBu)、0.85(s、9H、tBu)、0.13(s、6H、2×CH3)、0.08(s、6H、2×CH3)、0.03(s、3H、CH3)、及び、−0.06(s、3H、CH3)。
(1−[2’,3’,5’−トリス(O−tert−ブチルジメチルシリル)−β−D−リボフラノシル]−(1,2,4−トリアゾール−3−イル)−カルボン酸メチルエステル(4.2140g、7.0mmol)の乾燥CH2Cl2(15mL)溶液(−78℃)に、DIBAL−H(17.5mL、1MのCH2Cl2中溶液)を、内部温度を−65℃未満に保つようにしてゆっくり加えた。反応系を−78℃で4時間攪拌させた後、低温(−78℃)のMeOH(7mL)を、内部温度を−65℃未満に保ちながらゆっくり加えて、反応をクエンチした。次に、得られた白色乳濁液を2時間にわたり旋回振とうさせて室温に戻した。続いて、CH2Cl2(25mL)を加えて反応混合物を希釈し、0.5MのNaOH(25mL)で洗浄した。更に、水性混合物をCH2Cl2(3回)で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、浅黄色の油状液体の粗生成物を得た。続いて、当該粗生成物をシリカゲルカラム(5%MeOH/CH2Cl2)で精製し、無色油状液体の精製物を得た。その精製物を減圧下で5日間乾燥させると、白色固体(式量:571.97、3.1668g、78%)が得られた。1H NMR(200MHz、CDCl3)δ10.01(s、1H)、8.57(s、1H)、5.82(d、1H、J1’,2’=4.2Hz、H−1’)、4.48(m、1H、H−2’)、4.25(m、1H、H−3’)、4.18−4.09(m、1H、H−4’)、3.95−3.88(dd、1H、J5’a,5’b=11.9及びJ5’a,4’=3.7Hz、H−5a)、3.79−3.72(dd、1H、J5’b,5’a=11.5及びJ5’b,4’=2.6Hz、H−5b)、0.92(s、9H、tBu)、0.91(s、9H、tBu)、0.84(s、9H、tBu)、0.10−−0.09(mult.S、18H)。
1−[2’,3’,5’−トリス(O−tert−ブチルジメチルシリル)−β−D−リボフラノシル]−(1,2,4−トリアゾール−3−イル)−カルボキシアルデヒド[TBS−TA−8](572mg、1mmol)とジメチル−1−ジアゾ−2−オキソプロピルホスホネート(249mg、1.3mmol)との無水メタノール(5ml)溶液に攪拌下、無水K2CO3(208mg、2.1mmol)を加えた。得られた浅黄色の溶液を24時間攪拌した。混合物を水(10ml)でクエンチし、Et2O(20mlで4回)で抽出した。合わせた抽出物を、NaHCO3(水溶液)(飽和、10ml)及びブライン(飽和、10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒を取り除いて得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5%−20%EtOAC/ヘキサン)により精製して、白色固体を得た。当該白色固体をヘキサンで再結晶させると、白色粉末状の目的生成物(式量:567.98、435mg、76%)が得られた。1H NMR(200MHz、CDCl3)δ8.72(s、1H)、5.69(d、1H、J1’,2’=4.03Hz、H−1’)、4.45(m、1H、H−2’)、4.23(m、1H、H−3’)、4.11(m、1H、H−4’)、3.95−3.88(dd、1H、J5’a,5’b=11.5及びJ5’a,4’=4.03Hz、H−5a)、3.79−3.72(dd、1H、J5’b,5’a=11.35及びJ5’b,4’=2.9Hz、H−5b)、3.06(s、1H)、0.95−0.78(mult.s、27H)、0.14−−0.09(mult.s、18H)。C27H53N3O4Si3[M+1]+としてのLCMS(APCI)計算値:568.34m/z、実測値:568.28m/z。HPLC 100%CH3CN、室温6.62分。
3−エチニル−1−(2’,3’,5’−トリス(O−tert−ブチルジメチルシリル)−β−D−リボフラノシル)−1,2,4−トリアゾール[TBS−TA−18](125mg、0.22mmol)の無水THF(3ml)溶液に攪拌下、1MのTBAFのTHF溶液(0.8mL、0.8mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、TLC(5%MeOH/CH2Cl2)により反応の完了が示されたら、MeOH(2ml)でクエンチした。減圧下で溶媒を取り除き、フラッシュクロマトグラフィー(50%−アセトン/CH2Cl2)で生成物を単離させ、白色固体を得た。当該白色固体を(5%MeOH/CH2Cl2)で再結晶させると、白色結晶粉末状の目的生成物(式量:225.20、41mg、82%)が得られた。1H NMR(200MHz、CD3OD)δ8.72(s、1H)、5.84(d、1H、J1’,2’=3.5Hz、H−1’)、4.43(m、1H、H−2’)、4.29(m、1H、H−3’)、4.09(m、1H、H−4’)、3.83−3.79(dd、1H、J5’a,5’b=12.3及びJ5’a,4’=3.3Hz、H−5a)、3.73(s、1H)、3.70−3.65(dd、1H、J5’b,5’a=12.9及びJ5‘b,4’=4.7Hz、H−5b)。13C NMR(CD3OD、400MHz)δ148.4、145.6、93.9、86.9、80.3、75.0、76.5、71.6、62.8。C9H11N3O4[M+1]+としてのLCMS(ESI)計算値:226.08m/z、実測値:225.23m/z。
アルゴン(1.1420g、2mmol)下の(1−[2’,3’,5’−トリス(O−tert−ブチルジメチルシリル)−β−D−リボフラノシル]−(1,2,4−トリアゾール−3−イル)−カルボキシアルデヒド[TBS−TA−8]のTHF(50mL)溶液(0℃)に、CH3MgCl(1.35mL、3MのTHF中溶液)を滴下した。反応混合物を攪拌し、TLC(5%MeOH/CH2Cl2、Rf=0.3)により反応の進行度を確認した。3時間後、出発材料が完全に消失したのを確認した。続いて、反応混合物を飽和NH4Cl(水溶液)(20mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(25mLで3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(無水Na2SO4)し、ろ過し、減圧留去を行って、無色油状液体を得た。これをシリカゲルカラム(5%MeOH/CH2Cl2)で精製すると、無色油状液体の生成物(式量:588.02、1.0216g、87%)が得られた。
アルゴン下の1−(2’,3’,5’−トリス(O−tert−ブチルジメチルシリル)−1−β−D−リボフラノシル−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エタノール[TBS−TA−12](1.764g、3mmol)と粉末モレキュラーシーブ(0.3g)とのCH2Cl2(15mL)懸濁液に、PCC(0.970g、4.5mmol)を加え、TLC(5%MeOH/CH2Cl2、Rf=0.7)により反応の進行度を確認しながら室温下で攪拌した。4時間後、出発材料が完全に消失したのを確認した。その後、フルオロシル(fluorosil)を通して反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。次に、得られた残留物を水とジエチルエーテルとの間で分配させ、ジエチルエーテル(25mLで3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(無水Na2SO4)し、ろ過し、減圧留去を行って、フラッシュクロマトグラフィー(1%MeOH/CH2Cl2)により生成物を白色固体として単離させた(式量:586.00、1.102g、62%)。続いて、この生成物(207mg、0.35mmol)を無水THF(3ml)に溶解させ、1MのTBAFのTHF溶液(1mL、1mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、TLC(5%MeOH/CH2Cl2)により反応の完了が示されたら、MeOH(2ml)でクエンチした。減圧下で溶媒を取り除き、フラッシュクロマトグラフィー(50%−アセトン/CH2Cl2)により生成物を単離させて、白色固体の目的生成物(式量:243.22、65mg、76%)を得た。1H NMR(200MHz、CD3OD)δ8.84(s、1H)、5.94(d、1H、J1’,2’=3.30Hz、H−1’)、4.49(m、1H、H−2’)、4.35(m、1H、H−3’)、4.13(m、1H、H−4’)、3.88−3.81(dd、1H、J5’a,5’b=12.1及びJ5’a,4’=3.3Hz、H−5a)、3.74−3.66(dd、1H、J5’b,5’a=12.10及びJ5’b,4’=4.4Hz、H−5b)、2.61(s、3H)。C9H13N3O5[M+1]+としてのLCMS(ESI)計算値:244.09m/z、実測値:244.25m/z。
アルゴン(320mg、0.56mmol)下の(1−[2’,3’,5’−トリス(O−tert−ブチルジメチルシリル)−β−D−リボフラノシル]−(1,2,4−トリアゾール−3−イル)−カルボキシアルデヒド[TBS−TA−8]のTHF(2mL)溶液(0℃)に、PhMgCl(0.56mL、2MのTHF中溶液)を滴下した。反応混合物を攪拌し、TLC(5%MeOH/CH2Cl2、Rf=0.33)により反応の進行度を確認した。2時間後、出発材料が完全に消失したのを確認した。続いて、反応混合物を飽和NH4Cl(水溶液)(20mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(25mLで3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥(無水Na2SO4)し、ろ過し、減圧留去を行って、無色油状液体の粗生成物を得た。当該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、無色油状液体の1−(2’,3’,5’−トリス(O−tert−ブチルジメチルシリル)−1−β−D−リボフラノシル−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルメタノール[TBS−TA−14](式量:650.08、269mg、74%)を得た。
アルゴン下の1−(2’,3’,5’−トリス(O−tert−ブチルジメチルシリル)−1−β−D−リボフラノシル−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルメタノール[TBS−TA−14][TBS−14](0.749g、1.15mmol)と粉末モレキュラーシーブ(0.2g)とのCH2Cl2(5mL)懸濁液に、PCC(0.373g、1.73mmol)を加え、TLC(5%MeOH/CH2Cl2、Rf=0.75)により反応の進行度を確認しながら、室温下で攪拌した。4時間後、出発材料が完全に消失したのを確認した。その後、フルオロシルを通して反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。続いて、得られた残留物を水とジエチルエーテルとの間で分配させ、ジエチルエーテル(25mLで3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥(無水Na2SO4)し、ろ過し、減圧留去を行って、白色固体の粗生成物(式量:305.29、0.5021g、67%)を得た。その後、この生成物(0.198g、0.3mmol)を無水THF(3ml)に溶解させ、1MのTBAFのTHF溶液(1mL、1mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、TLC(5%MeOH/CH2Cl2)により反応の完了が示されたら、MeOH(2ml)でクエンチした。減圧下で溶媒を取り除き、フラッシュクロマトグラフィー(アセトン)により生成物を単離させて、白色固体の目的生成物(式量:305.29、90mg、98%)を得た。1H NMR(200MHz、D2O)δ8.82(s、1H)、8.10(m、2H)、7.72(m、1H)、7.56(m、1H)、6.08(d、1H、J1’,2’=3.30Hz、H−1’)、4.62(m、1H、H−2’)、4.44(m、1H、H−3’)、4.19(m、1H、H−4’)、3.88−3.80(dd、1H、J5’a,5’b=12.82及びJ5’a,4’=3.3Hz、H−5a)、3.74−3.65(dd、1H、J5’b,5’a=12.82及びJ5’b,4’=5.1Hz、H−5b)。C9H13N3O5[M+1]+としてのLCMS(ESI)計算値:306.11m/z、実測値:306.29m/z。
1−(2’,3’,5’−トリス(O−tert−ブチルジメチルシリル)−β−D−リボフラノシル−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エタノン[TBS−TA−13](87mg、0.14mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液にDAST(20μL、0.16mmol)を加え、TLC(5%MeOH/CH2Cl2、Rf=0.7)により反応の進行度を確認しながら、還流を行った。12時間後、H2O(25mL)を滴下して反応混合物をクエンチし、CH2Cl2(25mL)を加え、有機層を分離して、飽和NaHCO3及びH2O(25mLで3回)で洗浄した。続いて、有機層を乾燥(無水Na2SO4)し、ろ過し、減圧留去を行って、フラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)により白色固体の生成物TBS−TA−17を単離させた(式量:608、36.4mg、42%)。
(1−[2’,3’,5’−トリス(O−tert−ブチルジメチルシリル)−β−D−リボフラノシル]−(1,2,4−トリアゾール−3−イル)−カルボキシアルデヒド[TBS−TA−8](100mg、0.17mmol)の乾燥THF(2mL)溶液(0℃)に、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(33μL、0.21mmol)及び触媒KOtBu(1mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、この温度で4.5時間、反応系を攪拌した。反応混合物に対し室温で溶媒留去を行い、油状残留物をエーテル(4mL)に溶解させ、水(2mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラム(移動相:ヘキサン中酢酸エチル勾配10%−20%)で精製し、無色油状液体の精製物TBS−TA−19(94mg、86%)を得た。FT−IR(NaCl、cm−1)2955、2931、1473、1258、1172、1136、837、779。1H NMR(200MHz、CDCl3)δ8.35(s、1H)、5.75(d、1H、J=4.9Hz)、5.16(q、1H、J=6.6Hz)、4.49−4.58(m、1H)、4.21−4.26(m、1H)、4.06−4.13(m、1H)、3.82−3.91(m、1H)、3.67−3.76(m、1H)、0.92(s、18H)、0.83(s、9H)、0.14(s、3H)、0.13(s、6H)、0.09(s、6H)、0.01(s、3H)。13C NMR(100MHz、CDCl3)δ158.69、144.34、123.48(q、J=282Hz)、91.91、86.17、76.10、71.90、67.63(q、J=34Hz)、62.47、25.97(3C)、25.78(3C)、25.61(3C)、18.43、18.01、17.89、−4.51、−4.69(2C)、−5.40、−5.51(2C)。
金属亜鉛をEtOH、アセトン及びエーテルで洗浄し、乾燥させた。続いて、(1−[2’,3’,5’−トリス(O−tert−ブチルジメチルシリル)−β−D−リボフラノシル]−(1,2,4−トリアゾール−3−イル)−カルボキシアルデヒド[TBS−TA−8](572mg、1.0mmol)とブロモ酢酸エチル(0.35ml、3.1mmol)とのTHF(10ml)溶液に、Zn(130mg、2.1mmol)を加えた。反応混合物を3.5時間還流させた。その後、溶液をCH2Cl2(25ml)で希釈し、水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた油状液体をシリカゲルカラム(10−20%EtOAc/ヘキサン)で精製し、精製物3−(2’,3’,5’−O−トリス(tert−ブチルジメチルシリル)−β−D−リボフラノシル)−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−3−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(式量:660.08、455mg、69%)を得た。この材料は次のステップで使用した。
本開示の化合物は、医薬品と共に使用することが可能な任意の従来手段によって投与することができ、それぞれ単一の治療剤としてもよく、又は他の治療剤と組み合わせてもよい。本開示の化合物は単独で投与してもよいが、一般的には医薬基剤と共に投与される。当該医薬基剤は、選択される投与経路と医薬分野の標準的な慣行とに基づいて選択される。上記化合物はまた、インターフェロン(IFN)、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、コンセンサス・インターフェロン(CIFN)、リバビリン、アマンタジン、リマンタジン、インターロイキン−12、ウルソデオキシコール酸(UDCA)及びグリシリジン等の他の治療剤と共に投与してもよい。
標準的な2ピース(two−piece)ハードゼラチンカプセル毎に、粉末状の有効成分100mg、ラクトース150mg、セルロース50mg、及び、ステアリン酸マグネシウム6mgを充填して、多数のカプセル単位を調製する。
大豆油、綿実油又はオリーブ油等の消化可能なオイル中に有効成分を含ませて混合物を調製し、それを容積移送式ポンプで、溶かしたゼラチンに注入し、有効成分100mgを含有するソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。ポリエチレングリコールとグリセリンとソルビトールとの混合物に有効成分を溶解させ、水混和性の混合薬を調製してもよい。
有効成分100mg、コロイド二酸化ケイ素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微結晶セルロース275mg、デンプン11mg、及び、ラクトース98.8mgを含む投与単位となるように、従来の手順で多数の錠剤を調製する。嗜好性を増加させ、外観及び安定性を向上させるため、又は、吸収を遅らせるために適当な水性及び非水性コーティングを施してもよい。
従来のプロセスや新規のプロセスで調製される、経口投与用の固体投与形態である。これらの投与単位は、すぐに溶解して薬物を送達するので、水無しで経口的に摂取される。有効成分を、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味料などの成分を含有する液体に混合する。これらの液体を、フリーズドライ技術や固体状態で抽出する技術によって固体の錠剤又はカプレットへと固体化する。薬剤化合物を、粘弾性及び熱弾性の糖やポリマーあるいは起泡性成分と共に圧縮して、水無しで即時放出されるような多孔質マトリックスを調製してもよい。
Claims (19)
- 下記式で表される化合物:
B=C又はNであり、
X=H;C1−C6アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロ;F、Cl、Br及びI等のハロゲン;OH、NH2、NH−(C1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロ)であり、
Z=H;C1−C6アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロ、ハロゲン、OH、NH2、NH−(C1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロ)であり、
E=(CH2)nONHR1であって、nは0〜6の整数であり、R1=アリール又はヘテロシクロであり、
W、Y、Rは、それぞれ独立して、H;C1−C6アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロ、ハロゲン、O、OH、Oアルキル、Oアリール、NH2、NH−(C1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロ)からなる群より選択されるが、但し、W、Y及びRのうち少なくとも1つはH及びNH2以外のものであって、W及びYは共に結びついて=Oとなっていてもよく、
Dはそれぞれ独立して、OH、Oアルキル、Oアリール、Fl及びHである]、
薬学的に許容されるその塩、そのプロドラッグ、及び、その混合物。 - N1−(3−フルオロフェニル)−イノシンである、請求項1に記載の化合物。
- 5−アミノ−4−N−3−フルオロフェニルカルボキサミド−1−β−D−リボフラノシル−1H−イミダゾールである、請求項1に記載の化合物。
- 3−エチニル−1−(β−D−リボフラノシル)−[1,2,4]トリアゾールである、請求項1に記載の化合物。
- 1−(1−β−D−リボフラノシル−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルメタノールである、請求項1に記載の化合物。
- 1−(1−β−D−リボフラノシル−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルメタノンである、請求項1に記載の化合物。
- 3−(1,1−ジフルオロ−エチル)−1−β−D−リボフラノシル−[1,2,4]トリアゾールである、請求項1に記載の化合物。
- 1−(1−β−D−リボフラノシル−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノールである、請求項1に記載の化合物。
- 3−(1−β−D−リボフラノシル−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−3−ヒドロキシプロピオンアミドである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と薬学的に許容される基剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物を少なくとも1つ患者に投与することにより、当該患者においてRNAウイルスポリメラーゼを阻害する方法。
- RNAウイルス感染患者を治療する方法であって、
請求項1に記載の化合物の少なくとも1つを有効量で当該患者に投与することを含む方法。 - インフルエンザ患者を治療する方法であって、
請求項1に記載の化合物の少なくとも1つを有効量で当該患者に投与することを含む方法。 - ハンターンウイルス患者を治療する方法であって、
請求項1に記載の化合物の少なくとも1つを有効量で当該患者に投与することを含む方法。 - クリミア・コンゴ出血熱ウイルス患者を治療する方法であって、
請求項1に記載の化合物の少なくとも1つを有効量で当該患者に投与することを含む方法。 - ブニヤウイルス科ウイルス患者を治療する方法であって、
請求項1に記載の化合物の少なくとも1つを有効量で当該患者に投与することを含む方法。 - RNAウイルスポリメラーゼを、その阻害を必要とする患者において阻害する方法であって、
請求項1に記載の化合物の少なくとも1つ、並びに、
インターフェロン(IFN)、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、コンセンサスインターフェロン(CIFN)、リバビリン、アマンタジン、リマンタジン、インターロイキン−12、ウルソデオキシコール酸(UDCA)及びグリシリジンからなる群より関連する(related from the group consisting of)さらに他の治療剤の少なくとも1つ
を有効量で当該患者に投与することを含む方法。 - RNAウイルス感染患者を治療する方法であって、
請求項1に記載の化合物の少なくとも1つ、並びに、
インターフェロン(IFN)、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、コンセンサスインターフェロン(CIFN)、リバビリン、アマンタジン、リマンタジン、インターロイキン−12、ウルソデオキシコール酸(UDCA)及びグリシリジンから選択されるさらに他の治療剤の少なくとも1つ
を有効量で当該患者に投与することを含む方法。 - 前記RNAウイルス感染症は、インフルエンザ、ハンターンウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、HCV、HBV、コクサッキーA、コクサッキーB、エコー、ライノウイルス感染症、痘瘡ウイルス感染症、エボラウイルス感染症、ポリオウイルス感染症、及び西ナイルウイルス感染症からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項18に記載の方法。
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