JP2013121970A - Hcvおよび関連するウイルス疾患の治療または予防のための4,5−環インドール誘導体 - Google Patents
Hcvおよび関連するウイルス疾患の治療または予防のための4,5−環インドール誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】4,5−環インドール誘導体、少なくとも1つの4,5−環インドール誘導体を含む組成物、および患者におけるウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための4,5−環インドール誘導体を使用する方法の提供。
【解決手段】式(I)の4,5−環インドール誘導体、少なくとも1つの4,5−環インドール誘導体を含む組成物、および患者におけるウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための4,5−環インドール誘導体を使用する方法。化学式(I)の環Zは、シクロペンチル、シクロペンテニル、6員環ヘテロシクロアルキル、6員環ヘテロシクロアルケニル、6員環アリール、または6員環ヘテロアリールである。
【選択図】なし
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【選択図】なし
Description
発明の分野
本発明は、4,5−環インドール誘導体、少なくとも1つの4,5−環インドール誘導体を含む組成物、および患者におけるウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための4,5−環インドール誘導体を使用する方法に関する。
本発明は、4,5−環インドール誘導体、少なくとも1つの4,5−環インドール誘導体を含む組成物、および患者におけるウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための4,5−環インドール誘導体を使用する方法に関する。
発明の背景
HCVは、非A非B肝炎(NANBH)における主要な病原因子として関連付けられてきた(+)センス単鎖RNAウイルスである。NANBHは、A型肝炎ウイルス(HAV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、デルタ肝炎ウイルス(HDV)などの他の型のウイルス誘導性肝臓疾患、ならびに、アルコール依存症および原発性胆汁性肝硬変のような他の型の肝臓疾患とは区別される。
HCVは、非A非B肝炎(NANBH)における主要な病原因子として関連付けられてきた(+)センス単鎖RNAウイルスである。NANBHは、A型肝炎ウイルス(HAV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、デルタ肝炎ウイルス(HDV)などの他の型のウイルス誘導性肝臓疾患、ならびに、アルコール依存症および原発性胆汁性肝硬変のような他の型の肝臓疾患とは区別される。
C型肝炎ウイルスは、フラビウイルス科の肝炎ウイルス(hepacivirus)属のメンバーである。これは、非A非Bウイルス肝炎の主要な病原因子であり、輸血関連疾患の主要な原因であり、世界中の肝炎の症例の顕著な割合を占めている。急性HCV感染はしばしば無症候性であるが、ほぼ80%の症例が慢性肝炎に変わる。約60%の患者が、無症候性キャリア状態から慢性活動性肝炎および肝硬変(患者の約20%において起こる)の範囲の種々の臨床的結果を伴う肝臓疾患を発症し、この肝硬変は、肝細胞癌の発症(患者の約1〜5%において起こる)と強く関連する。世界保健機関(The World Health Organization)は、1億7000万人がHCVに慢性的に感染していると見積もっており、400万人が米国で生活していると見積もられている。
HCVは、肝硬変および肝細胞癌の誘導と関係付けられている。HCV感染は他の型の肝炎よりも治療することが困難であるので、HCV感染に罹患している患者の予後は芳しくないままである。現在のデータは、肝硬変に罹患している患者の50%未満の4年生存率、および局所的に切除可能な肝細胞癌と診断された患者の30%未満の5年生存率を示している。局所的に切除可能でない肝細胞癌と診断された患者はさらに状況が悪く、1%未満の5年生存率を有する。
HCVは、約9.5kb長の単鎖+センスRNAゲノムを含むエンベロープを有するRNAウイルスである。そのRNAゲノムは、341ヌクレオチドの5’−非翻訳領域(5’NTR)、3,010〜3,040アミノ酸の単一ポリペプチドをコードする大きなオープンリーディングフレーム(ORF)、および約230ヌクレオチドの可変長の3’−非翻訳領域(3’−NTR)を含む。HCVは、アミノ酸配列およびゲノム構成がフラビウイルスおよびペスチウイルスと類似しており、それゆえに、HCVはフラビウイルス科の第3の属として分類されてきた。
ウイルスゲノムの最も保存されている領域の1つである5’NTRは、ウイルスポリタンパク質の翻訳の開始において中枢的な役割を果たす内部リボソームエントリー部位(IRES)を含む。単一の長いリーディングフレームはポリタンパク質をコードし、これは、翻訳と同時にまたは翻訳後に、細胞またはウイルスのいずれかのプロテイナーゼによって、構造ウイルスタンパク質(コア、E1、E2、およびp7)および非構造ウイルスタンパク質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B)にプロセシングされる。3’NTRは、3つの区別できる領域からなる:ポリタンパク質の終止コドンの後の約38ヌクレオチドの可変領域、シチジンの置換が分散している可変長のポリウリジントラクト、および種々のHCV単離物間で高度に保存されている最も3’末端の98ヌクレオチド(nt)。他の+鎖RNAウイルスとの類似性により、3’−NTRはウイルスRNA合成において重要な役割を果たすと考えられている。ゲノム中の遺伝子の順番は:NH2−C−E1−E2−p7−NS2−NS3−NS4A−NS4B−NS5A−NS5B−COOHである。
構造タンパク質コア(C)、エンベロープタンパク質1および(E1、E2)、およびp7領域のプロセシングは、宿主シグナルペプチダーゼによって媒介される。対照的に、非構造(NS)領域の成熟は、2つのウイルス酵素によって達成される。HCVポリタンパク質は、最初に宿主のシグナルペプチダーゼによって切断され、構造タンパク質C/E1、E1/E2、E2/p7、およびp7/NS2を生成する。次いで、メタロプロテアーゼであるNS2−3プロテイナーゼが、NS2/NS3結合部を切断する。次いで、NS3/4Aプロテイナーゼ複合体(NS3はセリンプロテアーゼであり、NS4AはNS3プロテアーゼの補因子として作用する)は、残っている切断結合部のすべてをプロセシングするための原因となる。RNAヘリカーゼおよびNTPアーゼの活性もまた、NS3タンパク質において同定されてきた。NS3タンパク質の3分の1はプロテアーゼとして機能し、この分子の残りの3分の2は、HCV複製に関与すると考えられているヘリカーゼ/ATPアーゼとして作用する。NS5Aはリン酸化されてもよく、NS5Bの推定の補因子として作用する。第4のウイルス酵素、NS5Bは、膜結合RNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)でありかつウイルスRNAゲノムの複製の原因である鍵となる成分である。NS5Bは、今日までに特徴付けられたすべてのRdRpsの間で高度に保存されている「GDD」配列モチーフを含む。
HCVの複製は膜結合複製複合体中で起こると考えられている。これらの中で、ゲノムの+鎖RNAは−鎖RNAに転写され、これは、次には、子孫のゲノム+鎖の合成のための鋳型として使用可能である。少なくとも2つのウイルス酵素:NS3ヘリカーゼ/NTPアーゼおよびNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼがこの反応に関与しているように見える。RNA複製におけるNS3の役割はあまり明確ではないが、NS5Bは子孫のRNA鎖の合成の原因である鍵となる酵素である。昆虫細胞中でNS5Bを発現するための組換えバキュロウイルスおよび基質としての合成非ウイルスRNAを使用して、2つの酵素活性:プライマー依存性RdRpおよび末端トランスフェラーゼ(TNTアーゼ)活性が、RNA複製と関連していることが同定された。続いて、このことは、基質としてのHCV RNAゲノムの使用を通して確認され、さらに特徴付けされた。他の研究は、大腸菌(Escherichia coli)中で発現されたC末端21アミノ酸が切断されたNS5BもまたインビトロRNA合成のために活性であることを示した。特定のRNA鋳型に対して、NS5Bは、デノボ開始メカニズムを経由してRNA合成を触媒することが示されており、このメカニズムは、インビボでのウイルス複製の様式であると仮定されたものである。単鎖3’末端、とりわけ、3’末端シチジル酸部分を含むものは、デノボ合成を効率的に指向することが見い出された。NS5Bが、複製を開始するための短いプライマーとして、ジ−またはトリ−ヌクレオチドを利用するという証拠もまた存在している。
HCVの持続的な感染が慢性肝炎と関連し、そのようにして、HCV複製の阻害が肝細胞癌の予防のための実行可能な戦略であることは十分に確立されている。HCV感染のための現在の治療アプローチは乏しい有効性および好ましくない副作用に悩まされており、現在、大きな労力が、HCV関連障害の治療および予防のために有用であるHCV複製阻害剤の発見に向けられている。現在研究中である新たなアプローチには、予防および治療ワクチンの開発、改善された薬理学的特徴を有するインターフェロンの同定、ならびに3つの主要なウイルスタンパク質;プロテアーゼ、ヘリカーゼ、およびポリメラーゼの機能を阻害するように設計された薬剤の発見が含まれる。加えて、HCV RNAゲノムそれ自体、特に、IRESエレメントが、アンチセンス分子および触媒性リボソームを使用する抗ウイルス剤標的として活発に利用されている。
HCV感染のための特定の治療には、αインターフェロン単独治療、ならびにαインターフェロンおよびリバビリンを含む組み合わせ治療が含まれる。これらの治療は、慢性HCV感染を有するある患者においては有効であることが示されてきた。ウルソデオキシコール酸およびケノデオキシコール酸などの遊離の胆汁酸、ならびにタウロウルソデオキシコール酸などの抱合胆汁酸の使用と同様に、HCV感染の治療のためのアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用もまた提案されてきた。ホスホノギ酸エステルもまた、HCVを含む種々のウイルス感染の治療のために潜在能力があるとして提案されてきた。しかし、ワクチン開発は、ウイルス株の高度な不均一性、および免疫回避、および同じ接種材料を用いる場合でさえ再感染に対する防御が欠如することによって、妨害されてきた。
特定のウイルス標的に対して指向される小分子阻害剤の開発は、抗HCV研究の主要な焦点となっている。リガンドが結合しているかまたは結合していない、NS3プロテアーゼ、NS3 RNAヘリカーゼ、およびNS5Bポリメラーゼの結晶構造の決定は、特定の阻害剤の合理的設計のために有用である重要な構造的洞察を提供してきた。
RNA依存性RNAポリメラーゼであるNS5Bは、小分子阻害剤のための重要かつ魅力的な標的である。耐性株がこの遺伝子の中で変異を起こしているので、ペスチウイルスを用いる研究は、小分子化合物VP32947(3−[((2−ジプロピルアミノ)エチル)チオ]−5H−1,2,4−トリアジノ[5,6−b]インドール)がペスチウイルス複製の強力な阻害剤であり、NS5B酵素を阻害する可能性が高いことを示した。(−)β−L−2’,3’−ジデオキシ−3’−チアシチジン5’−三リン酸(3TC;ラミブジン三リン酸)およびホスホノ酢酸によるRdRp活性の阻害もまた観察されている。
HCVおよび関連するウイルス疾患の治療および予防に方向付けられた徹底的な労力にも関わらず、ウイルスを阻害するため、ならびにウイルス感染およびウイルス関連障害を治療するために有用である、所望のまたは改善された物理化学的特性を有する、非ペプチド性の小分子化合物についての必要性が当該分野において存在している。
発明の概要
1つの局面において、本発明は、4,5−環インドール誘導体(本明細書では「化学式(I)の化合物」と称する):
1つの局面において、本発明は、4,5−環インドール誘導体(本明細書では「化学式(I)の化合物」と称する):
化学式(I)の環Zは、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、6員環ヘテロシクロアルキル、6員環ヘテロシクロアルケニル、6員環アリール、または6員環ヘテロアリール環であり、ここで、環Zは(i)1つ以上の環炭素原子上で、同じかまたは異なり、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、もしくは−SO2N(R9)2から選択される置換基で、任意に置換されてもよく、および/または(ii)環窒素原子上で、同じかまたは異なり、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]r−OR9、−[C(R12)2]r−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、もしくは−SO2N(R9)2から選択される置換基で、任意に置換されてもよく;
R1は、結合、−[C(R12)2]r−、−[C(R12)2]r−O−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]r−N(R9)−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−CH=CH−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−C≡C−[C(R12)2]q−、または−[C(R12)2]q−SO2−[C(R12)2]q−であり;
R2は、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)OCH2OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)C=N(R9)2、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SOR11、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SO2R11、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SO2N(R9)2、アルキル、
R1は、結合、−[C(R12)2]r−、−[C(R12)2]r−O−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]r−N(R9)−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−CH=CH−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−C≡C−[C(R12)2]q−、または−[C(R12)2]q−SO2−[C(R12)2]q−であり;
R2は、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)OCH2OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)C=N(R9)2、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SOR11、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SO2R11、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SO2N(R9)2、アルキル、
R3は、−H、−[C(R12)2]q−アルキル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(Rl2)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、または−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(Rl2)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、または−SO2N(R9)C(O)N(R9)2であり;
R8の各存在は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R9の各存在は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R10は、R1が結合である場合にはR10がHではいように、H、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から各々独立して選択される、4個までの置換基で任意にかつ独立して置換可能であり;
R11の各存在は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、4個までの置換基で任意にかつ独立して置換可能であり、これらは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2アルキル、−[C(R12)2]q−NHSO2シクロアルキル、−[C(R12)2]q−NHSO2アリール、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から各々独立して選択され;
R12の各存在は、独立して、H、ハロ、−N(R9)2、−OR9、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基は、4個までの置換基で任意にかつ独立して置換可能であり、これらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−O−アルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(O)アルキル、−NHSO2アルキル、−SO2アルキル、もしくは−SO2NH−アルキルから各々独立して選択されるか、または2つのR12基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、結合して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはC=O基を形成し;
R20の各存在は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールであるか、または両方のR20基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、結合して、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)、および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から各々独立して選択される4個までの基で置換可能であり;
R30の各存在は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、もしくは−SO2N(R9)C(O)N(R9)2であり、または2つの隣接するR30基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、結合して、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される3−7員環を形成し;
pの各存在は、独立して、0、1、または2であり;
qの各存在は、独立して、0〜4の範囲の整数であり;ならびに
rの各存在は、独立して1〜4の範囲の整数である。
化学式(I)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはエステルは、患者におけるウイルス感染を治療または予防するために有用であり得る。
化学式(I)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはエステルは、患者におけるウイルス関連障害を治療または予防するために有用であり得る。
化学式(I)の有効量を患者に投与する工程を包含する、患者におけるウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための方法もまた、本発明によって提供される。
本発明はさらに、化学式(I)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはエステルの少なくとも1種、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。この組成物は、患者におけるウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するために有用であり得る。
本発明はまた、以下の項目も提供する。
(項目1)
化学式:
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはエステルであって、
ここで、化学式(I)の環Zは、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、6員環ヘテロシクロアルキル、6員環ヘテロシクロアルケニル、6員環アリール、または6員環ヘテロアリールであり、ここで、環Zは(i)1つ以上の環炭素原子上で、同じかまたは異なり、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、もしくは−SO2N(R9)2から選択される置換基で、任意に置換されてもよく、および/または(ii)環窒素原子上で、同じかまたは異なり、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]r−OR9、−[C(R12)2]r−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、もしくは−SO2N(R9)2から選択される置換基で、任意に置換されてもよく;
R1は、結合、−[C(R12)2]r−、−[C(R12)2]r−O−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]r−N(R9)−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−CH=CH−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−C≡C−[C(R12)2]q−、または−[C(R12)2]q−SO2−[C(R12)2]q−であり;
R2は、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)OCH2OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)C=N(R9)2、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SOR11、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SO2R11、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SO2N(R9)2、アルキル、
であり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(Rl2)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から各々独立して選択される、4個までの置換基で任意に置換可能であり;
R3は、−H、−[C(R12)2]q−アルキル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(Rl2)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、または−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、
であり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリール基は、同じかまたは異なり、アルキル、アリール、ヘテロアリール−、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ヒドロキシ、−CN、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される、3個までの置換基で任意に置換可能であり;
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(Rl2)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、または−SO2N(R9)C(O)N(R9)2であり;
R8の各存在は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R9の各存在は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R10は、R1が結合である場合にR10がHではないように、H、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から各々独立して選択される、4個までの置換基で任意にかつ独立して置換可能であり;
R11の各存在は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、4個までの置換基で任意にかつ独立して置換可能であり、これらは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2アルキル、−[C(R12)2]q−NHSO2シクロアルキル、−[C(R12)2]q−NHSO2アリール、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から各々独立して選択され;
R12の各存在は、独立して、H、ハロ、−N(R9)2、−OR9、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基は、4個までの置換基で任意にかつ独立して置換可能であり、これらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−O−アルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(O)アルキル、−NHSO2アルキル、−SO2アルキル、もしくは−SO2NH−アルキルから各々独立して選択されるか、または2つのR12基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、結合して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはC=O基を形成し;
R20の各存在は、独立して、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールであるか、または両方のR20基およびそれらが結合する炭素原子は、結合して、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)、および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から各々独立して選択される4個までの基で置換可能であり;
R30の各存在は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、もしくは−SO2N(R9)C(O)N(R9)2であり、または2つの隣接するR30基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、結合して、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される3−7員環を形成し;
pの各存在は、独立して、0、1、または2であり;
qの各存在は、独立して、0〜4の範囲の整数であり;ならびに
rの各存在は、独立して、1〜4の範囲の整数である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはエステル。(項目2)
R1が結合または−[C(R12)2]r−である、請求項1に記載の化合物。
(項目3)
R1が結合または−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
(項目4)
R10が二環式ヘテロアリール基である、請求項2に記載の化合物。
(項目5)
R10が、フェニル、ピリジル、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾロン、キノリン、キノリノン、キノキサリン、キノキサリノン、キナゾリン、キナゾリノン、ナフチリジン、ナフチリジノン、プテリジン、プテリジノンであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される、3個までの置換基で任意に置換可能である、請求項2に記載の化合物。
(項目6)
R10が、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルである、請求項5に記載の化合物。
(項目7)
R10が、キノリン、キノリノン、プテリジン、またはプテリジノンであり、そのいずれかが、同じかまたは異なり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、請求項4に記載の化合物。
(項目8)
R2が、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NH−シクロアルキル、−C(O)NHSO2R11、ヘテロアリール、
であり、ここで、ヘテロアリール基が、同じかまたは異なり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、請求項1に記載の化合物。
(項目9)
R2が、−C(O)OH、−C(O)NHSO2−アルキル、−C(O)NHSO2−アリール、−C(O)NHSO2−シクロアルキル、または−C(O)NHSO2−アルキレン−シクロアルキルである、請求項8に記載の化合物。
(項目10)
R2が、−C(O)OH、−C(O)NHSO2−CH3、または−C(O)NHSO2−シクロアルキルである、請求項8に記載の化合物。
(項目11)
R3が、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、この各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換される、請求項1に記載の化合物。
(項目12)
R3が、ピリジルまたはフェニルであり、これは、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)R8、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、または−NHC(O)R8から選択される1〜3個の置換基で任意にかつ独立して置換される、請求項11に記載の化合物。
(項目13)
R3が
である、請求項1に記載の化合物。
(項目14)
環Zが6員環ヘテロシクロアルキル、6員環ヘテロアリール、または6員環ヘテロアリール、またはシクロヘキシルである、請求項1に記載の化合物。
(項目15)
環Zが
であり、ここで、該環は請求項1において上記に示されるように任意に置換可能である、請求項14に記載の化合物。
(項目16)
環Zが
である、請求項15に記載の化合物。
(項目17)
R6およびR7が、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
(項目18)
環Zが6員環ヘテロシクロアルキル、6員環ヘテロアリール、6員環ヘテロアリール、またはシクロペンチルであり;
R2が−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NHSO2R11、
であり;
R3は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、その各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;ならびに
R10は、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、その各々は、同じかまたは異なり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、
請求項2に記載の化合物。
(項目19)
R2が−C(O)OHまたは−C(O)NHSO2R11である、請求項18に記載の化合物。
(項目20)
R3が
である、請求項19に記載の化合物。
(項目21)
環Zが
であり、ここで、該環は請求項1において上記に示されるように任意に置換可能である、請求項20に記載の化合物。
(項目22)
環Zが
である、請求項21に記載の化合物。
(項目23)
R1が−CH2−であり、R2が−C(O)OHまたは−C(O)NHSO2R11であり;R3が
であり;かつR10が二環式ヘテロアリールである、請求項16に記載の化合物。
(項目24)
請求項23に記載の化合物であって、Zが
であり、ここで、該環は請求項1において上記に示されるように任意に置換可能であり、R10は、キノリン、キノリノン、プテリジン、またはプテリジノンであり、これらのいずれかは、同じかまたは異なる、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、
化合物。
(項目25)
以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはエステル:
(項目26)
少なくとも1つの請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはエステル、および少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
(項目27)
少なくとも1つの請求項25に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはエステル、および少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
(項目28)
少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤をさらに含み、ここで、該さらなる抗ウイルス剤は請求項1に記載の化合物ではない、請求項26に記載の薬学的組成物。
(項目29)
前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤;インターフェロン;RNA複製阻害剤;アンチセンス剤;治療用ワクチン;プロテアーゼ阻害剤;抗体治療剤(モノクローナルまたはポリクローナル);およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、請求項28に記載の組成物。
(項目30)
前記さらなる抗ウイルス剤が、RNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な薬剤である、請求項28に記載の組成物。
(項目31)
前記さらなる抗ウイルス剤がインターフェロンである、請求項28に記載の組成物。
(項目32)
前記インターフェロンがインターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンアルファコン−1、またはペグ化インターフェロンである、請求項31に記載の組成物。
(項目33)
前記さらなる抗ウイルス剤がプロテアーゼ阻害剤である、請求項28に記載の組成物。(項目34)
前記プロテアーゼ阻害剤がHCVプロテアーゼ阻害剤またはNS−3セリンプロテアーゼ阻害剤である、請求項33に記載の組成物。
(項目35)
前記さらなる抗ウイルス剤がHCVポリメラーゼ阻害剤である、請求項28に記載の組成物。
(項目36)
有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはエステルを患者に投与する工程を包含する、患者におけるウイルス感染を治療するための方法。
(項目37)
有効量の少なくとも1種の請求項25に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはエステルを患者に投与する工程を包含する、患者におけるウイルス感染を治療するための方法。
(項目38)
少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤を前記患者に投与する工程をさらに包含し、ここで、該さらなる抗ウイルス剤は、請求項1に記載の化合物ではなく、そしてこれらの投与量は、ウイルス感染を治療するためにともに有効である、請求項36に記載の方法。
(項目39)
少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤を患者に投与する工程をさらに包含し、ここで、該さらなる抗ウイルス剤は、請求項1に記載の化合物ではなく、そしてこれらの投与量は、ウイルス感染を治療するためにともに有効である、請求項37に記載の方法。
(項目40)
前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤;インターフェロン;RNA複製阻害剤;アンチセンス剤;治療用ワクチン;プロテアーゼ阻害剤;抗体治療剤(モノクローナルまたはポリクローナル);およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、請求項38に記載の方法。
(項目41)
前記さらなる抗ウイルス剤が、RNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な薬剤である、請求項40に記載の方法。
(項目42)
前記さらなる抗ウイルス剤がインターフェロンである、請求項40に記載の方法。
(項目43)
前記インターフェロンがインターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンアルファコン−1、またはペグ化インターフェロンである、請求項42に記載の方法。
(項目44)
前記さらなる抗ウイルス剤がプロテアーゼ阻害剤である、請求項40に記載の方法。
(項目45)
前記プロテアーゼ阻害剤がHCVプロテアーゼ阻害剤またはNS−3セリンプロテアーゼ阻害剤である、請求項44に記載の方法。
(項目46)
前記さらなる抗ウイルス剤がHCVポリメラーゼ阻害剤である、請求項40に記載の方法。
(項目47)
前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤;インターフェロン;RNA複製阻害剤;アンチセンス剤;治療用ワクチン;プロテアーゼ阻害剤;抗体治療剤(モノクローナルまたはポリクローナル);およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、請求項39に記載の方法。
(項目48)
前記さらなる抗ウイルス剤が、RNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な薬剤である、請求項47に記載の方法。
(項目49)
前記さらなる抗ウイルス剤がインターフェロンである、請求項47に記載の方法。
(項目50)
前記インターフェロンがインターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンアルファコン−1、またはペグ化インターフェロンである、請求項49に記載の方法。
(項目51)
前記さらなる抗ウイルス剤がプロテアーゼ阻害剤である、請求項47に記載の方法。
(項目52)
前記プロテアーゼ阻害剤がHCVプロテアーゼ阻害剤またはNS−3セリンプロテアーゼ阻害剤である、請求項51に記載の方法。
(項目53)
前記さらなる抗ウイルス剤がHCVポリメラーゼ阻害剤である、請求項47に記載の方法。
(項目54)
前記ウイルス感染がHCV感染である、請求項36に記載の方法。
(項目55)
前記ウイルス感染がHCV感染である、請求項37に記載の方法。
本発明の詳細は、添付されている以下の詳細な説明において示される。
(項目1)
化学式:
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはエステルであって、
ここで、化学式(I)の環Zは、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、6員環ヘテロシクロアルキル、6員環ヘテロシクロアルケニル、6員環アリール、または6員環ヘテロアリールであり、ここで、環Zは(i)1つ以上の環炭素原子上で、同じかまたは異なり、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、もしくは−SO2N(R9)2から選択される置換基で、任意に置換されてもよく、および/または(ii)環窒素原子上で、同じかまたは異なり、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]r−OR9、−[C(R12)2]r−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、もしくは−SO2N(R9)2から選択される置換基で、任意に置換されてもよく;
R1は、結合、−[C(R12)2]r−、−[C(R12)2]r−O−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]r−N(R9)−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−CH=CH−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−C≡C−[C(R12)2]q−、または−[C(R12)2]q−SO2−[C(R12)2]q−であり;
R2は、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)OCH2OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)C=N(R9)2、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SOR11、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SO2R11、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SO2N(R9)2、アルキル、
であり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(Rl2)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から各々独立して選択される、4個までの置換基で任意に置換可能であり;
R3は、−H、−[C(R12)2]q−アルキル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(Rl2)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、または−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、
であり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリール基は、同じかまたは異なり、アルキル、アリール、ヘテロアリール−、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ヒドロキシ、−CN、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される、3個までの置換基で任意に置換可能であり;
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(Rl2)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、または−SO2N(R9)C(O)N(R9)2であり;
R8の各存在は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R9の各存在は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R10は、R1が結合である場合にR10がHではないように、H、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から各々独立して選択される、4個までの置換基で任意にかつ独立して置換可能であり;
R11の各存在は、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基は、4個までの置換基で任意にかつ独立して置換可能であり、これらは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2アルキル、−[C(R12)2]q−NHSO2シクロアルキル、−[C(R12)2]q−NHSO2アリール、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から各々独立して選択され;
R12の各存在は、独立して、H、ハロ、−N(R9)2、−OR9、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基は、4個までの置換基で任意にかつ独立して置換可能であり、これらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−O−アルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(O)アルキル、−NHSO2アルキル、−SO2アルキル、もしくは−SO2NH−アルキルから各々独立して選択されるか、または2つのR12基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、結合して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはC=O基を形成し;
R20の各存在は、独立して、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールであるか、または両方のR20基およびそれらが結合する炭素原子は、結合して、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)、および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から各々独立して選択される4個までの基で置換可能であり;
R30の各存在は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−ヒドロキシ、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2、もしくは−SO2N(R9)C(O)N(R9)2であり、または2つの隣接するR30基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、結合して、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される3−7員環を形成し;
pの各存在は、独立して、0、1、または2であり;
qの各存在は、独立して、0〜4の範囲の整数であり;ならびに
rの各存在は、独立して、1〜4の範囲の整数である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはエステル。(項目2)
R1が結合または−[C(R12)2]r−である、請求項1に記載の化合物。
(項目3)
R1が結合または−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
(項目4)
R10が二環式ヘテロアリール基である、請求項2に記載の化合物。
(項目5)
R10が、フェニル、ピリジル、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾロン、キノリン、キノリノン、キノキサリン、キノキサリノン、キナゾリン、キナゾリノン、ナフチリジン、ナフチリジノン、プテリジン、プテリジノンであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される、3個までの置換基で任意に置換可能である、請求項2に記載の化合物。
(項目6)
R10が、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルである、請求項5に記載の化合物。
(項目7)
R10が、キノリン、キノリノン、プテリジン、またはプテリジノンであり、そのいずれかが、同じかまたは異なり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、請求項4に記載の化合物。
(項目8)
R2が、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NH−シクロアルキル、−C(O)NHSO2R11、ヘテロアリール、
であり、ここで、ヘテロアリール基が、同じかまたは異なり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、請求項1に記載の化合物。
(項目9)
R2が、−C(O)OH、−C(O)NHSO2−アルキル、−C(O)NHSO2−アリール、−C(O)NHSO2−シクロアルキル、または−C(O)NHSO2−アルキレン−シクロアルキルである、請求項8に記載の化合物。
(項目10)
R2が、−C(O)OH、−C(O)NHSO2−CH3、または−C(O)NHSO2−シクロアルキルである、請求項8に記載の化合物。
(項目11)
R3が、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、この各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換される、請求項1に記載の化合物。
(項目12)
R3が、ピリジルまたはフェニルであり、これは、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)R8、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、または−NHC(O)R8から選択される1〜3個の置換基で任意にかつ独立して置換される、請求項11に記載の化合物。
(項目13)
R3が
である、請求項1に記載の化合物。
(項目14)
環Zが6員環ヘテロシクロアルキル、6員環ヘテロアリール、または6員環ヘテロアリール、またはシクロヘキシルである、請求項1に記載の化合物。
(項目15)
環Zが
であり、ここで、該環は請求項1において上記に示されるように任意に置換可能である、請求項14に記載の化合物。
(項目16)
環Zが
である、請求項15に記載の化合物。
(項目17)
R6およびR7が、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
(項目18)
環Zが6員環ヘテロシクロアルキル、6員環ヘテロアリール、6員環ヘテロアリール、またはシクロペンチルであり;
R2が−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NHSO2R11、
であり;
R3は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、その各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;ならびに
R10は、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、その各々は、同じかまたは異なり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、
請求項2に記載の化合物。
(項目19)
R2が−C(O)OHまたは−C(O)NHSO2R11である、請求項18に記載の化合物。
(項目20)
R3が
である、請求項19に記載の化合物。
(項目21)
環Zが
であり、ここで、該環は請求項1において上記に示されるように任意に置換可能である、請求項20に記載の化合物。
(項目22)
環Zが
である、請求項21に記載の化合物。
(項目23)
R1が−CH2−であり、R2が−C(O)OHまたは−C(O)NHSO2R11であり;R3が
であり;かつR10が二環式ヘテロアリールである、請求項16に記載の化合物。
(項目24)
請求項23に記載の化合物であって、Zが
であり、ここで、該環は請求項1において上記に示されるように任意に置換可能であり、R10は、キノリン、キノリノン、プテリジン、またはプテリジノンであり、これらのいずれかは、同じかまたは異なる、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される3個までの置換基で任意に置換可能である、
化合物。
(項目25)
以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはエステル:
(項目26)
少なくとも1つの請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはエステル、および少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
(項目27)
少なくとも1つの請求項25に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはエステル、および少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
(項目28)
少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤をさらに含み、ここで、該さらなる抗ウイルス剤は請求項1に記載の化合物ではない、請求項26に記載の薬学的組成物。
(項目29)
前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤;インターフェロン;RNA複製阻害剤;アンチセンス剤;治療用ワクチン;プロテアーゼ阻害剤;抗体治療剤(モノクローナルまたはポリクローナル);およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、請求項28に記載の組成物。
(項目30)
前記さらなる抗ウイルス剤が、RNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な薬剤である、請求項28に記載の組成物。
(項目31)
前記さらなる抗ウイルス剤がインターフェロンである、請求項28に記載の組成物。
(項目32)
前記インターフェロンがインターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンアルファコン−1、またはペグ化インターフェロンである、請求項31に記載の組成物。
(項目33)
前記さらなる抗ウイルス剤がプロテアーゼ阻害剤である、請求項28に記載の組成物。(項目34)
前記プロテアーゼ阻害剤がHCVプロテアーゼ阻害剤またはNS−3セリンプロテアーゼ阻害剤である、請求項33に記載の組成物。
(項目35)
前記さらなる抗ウイルス剤がHCVポリメラーゼ阻害剤である、請求項28に記載の組成物。
(項目36)
有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはエステルを患者に投与する工程を包含する、患者におけるウイルス感染を治療するための方法。
(項目37)
有効量の少なくとも1種の請求項25に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはエステルを患者に投与する工程を包含する、患者におけるウイルス感染を治療するための方法。
(項目38)
少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤を前記患者に投与する工程をさらに包含し、ここで、該さらなる抗ウイルス剤は、請求項1に記載の化合物ではなく、そしてこれらの投与量は、ウイルス感染を治療するためにともに有効である、請求項36に記載の方法。
(項目39)
少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤を患者に投与する工程をさらに包含し、ここで、該さらなる抗ウイルス剤は、請求項1に記載の化合物ではなく、そしてこれらの投与量は、ウイルス感染を治療するためにともに有効である、請求項37に記載の方法。
(項目40)
前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤;インターフェロン;RNA複製阻害剤;アンチセンス剤;治療用ワクチン;プロテアーゼ阻害剤;抗体治療剤(モノクローナルまたはポリクローナル);およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、請求項38に記載の方法。
(項目41)
前記さらなる抗ウイルス剤が、RNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な薬剤である、請求項40に記載の方法。
(項目42)
前記さらなる抗ウイルス剤がインターフェロンである、請求項40に記載の方法。
(項目43)
前記インターフェロンがインターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンアルファコン−1、またはペグ化インターフェロンである、請求項42に記載の方法。
(項目44)
前記さらなる抗ウイルス剤がプロテアーゼ阻害剤である、請求項40に記載の方法。
(項目45)
前記プロテアーゼ阻害剤がHCVプロテアーゼ阻害剤またはNS−3セリンプロテアーゼ阻害剤である、請求項44に記載の方法。
(項目46)
前記さらなる抗ウイルス剤がHCVポリメラーゼ阻害剤である、請求項40に記載の方法。
(項目47)
前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤;インターフェロン;RNA複製阻害剤;アンチセンス剤;治療用ワクチン;プロテアーゼ阻害剤;抗体治療剤(モノクローナルまたはポリクローナル);およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、請求項39に記載の方法。
(項目48)
前記さらなる抗ウイルス剤が、RNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な薬剤である、請求項47に記載の方法。
(項目49)
前記さらなる抗ウイルス剤がインターフェロンである、請求項47に記載の方法。
(項目50)
前記インターフェロンがインターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンアルファコン−1、またはペグ化インターフェロンである、請求項49に記載の方法。
(項目51)
前記さらなる抗ウイルス剤がプロテアーゼ阻害剤である、請求項47に記載の方法。
(項目52)
前記プロテアーゼ阻害剤がHCVプロテアーゼ阻害剤またはNS−3セリンプロテアーゼ阻害剤である、請求項51に記載の方法。
(項目53)
前記さらなる抗ウイルス剤がHCVポリメラーゼ阻害剤である、請求項47に記載の方法。
(項目54)
前記ウイルス感染がHCV感染である、請求項36に記載の方法。
(項目55)
前記ウイルス感染がHCV感染である、請求項37に記載の方法。
本発明の詳細は、添付されている以下の詳細な説明において示される。
本明細書に記載されるものと同様の任意の方法および物質が本発明の実施または試験において使用できるが、例示的な方法および物質がここで記載される。他の特徴、目的、および利点は、明細書および特許請求の範囲から明らかである。本明細書に引用されるすべての特許および刊行物は、参照により本明細書に援用される。
発明の詳細な説明
本発明は、化学式(I)の化合物、少なくとも1つの化学式(I)の化合物を含む薬学的組成物、および患者におけるウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための化学式(I)の化合物を使用する方法を提供する。
本発明は、化学式(I)の化合物、少なくとも1つの化学式(I)の化合物を含む薬学的組成物、および患者におけるウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための化学式(I)の化合物を使用する方法を提供する。
定義および略語
本明細書で使用される用語はそれらの通常の意味を有し、このような用語の意味は、その各々の存在において独立している。他に言及されるにも関わらず、および他に言及される場合以外は、以下の定義は、明細書および特許請求の範囲を通して適用される。化学名、一般名、および化学構造は、同じ構造を説明するために交換可能に使用されてもよい。化学化合物が化学構造と化学名の両方を使用して言及され、そしてあいまいさが構造と名称の間に存在する場合には、構造が優先する。これらの定義は、他に示されない限り、用語がそれ自体によって使用されるか、他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。
本明細書で使用される用語はそれらの通常の意味を有し、このような用語の意味は、その各々の存在において独立している。他に言及されるにも関わらず、および他に言及される場合以外は、以下の定義は、明細書および特許請求の範囲を通して適用される。化学名、一般名、および化学構造は、同じ構造を説明するために交換可能に使用されてもよい。化学化合物が化学構造と化学名の両方を使用して言及され、そしてあいまいさが構造と名称の間に存在する場合には、構造が優先する。これらの定義は、他に示されない限り、用語がそれ自体によって使用されるか、他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。
本明細書において、および本開示を通して使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。
「患者」はヒトまたは非ヒト哺乳動物である。1つの実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は非ヒト哺乳動物であり、これには、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコ、またはウサギが含まれるがこれらに限定されない。別の実施形態において、患者はコンパニオンアニマルであり、これには、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマ、またはフェレットが含まれるがこれらに限定されない。1つの実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、脂肪族炭化水素基をいい、ここで、脂肪族炭化水素基の水素原子の1つは単結合で置換される。アルキル基は、直鎖状または分枝状であり得、約1個〜約20個の炭素原子を含み得る。1つの実施形態において、アルキル基は約1個〜約12個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキル基は約1個〜約6個の炭素原子を含む。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、およびネオヘキシルが含まれる。アルキル基は、非置換であってもよく、または、同じかもしくは異なり得る1つ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、−O−アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヒドロキシ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−アルキレン−O−アルキル、アルキルチオ、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH−アリール、−NH−ヘテロアリール、−NHC(O)−アルキル、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2−アルキル、−NHSO2−アリール、−NHSO2−ヘテロアリール、−NH(シクロアルキル)、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、−OC(O)−シクロアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、および−C(O)O−アルキルからなる群より独立して選択される。1つの実施形態において、アルキル基は非置換である。別の実施形態において、アルキル基は直鎖アルキル基である。別の実施形態において、アルキル基は分枝アルキル基である。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素基をいい、ここで、脂肪族炭化水素基の水素原子の1つが単結合で置き換えられている。アルケニル基は、直鎖状または分枝状であり得、約2個〜約15個の炭素原子を含み得る。1つの実施形態において、アルケニル基は約2個〜約10個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルケニル基は約2個〜約6個の炭素原子を含む。例示的なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、3−メチルブト−2−エニル、n−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルが含まれる。アルケニル基は、非置換であってもよく、または、同じかもしくは異なり得る1つ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アルキニル、−O−アリール、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヒドロキシ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−アルキレン−O−アルキル、アルキルチオ、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH−アリール、−NH−ヘテロアリール、−NHC(O)−アルキル、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2−アルキル、−NHSO2−アリール、−NHSO2−ヘテロアリール、−NH(シクロアルキル)、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、−OC(O)−シクロアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、および−C(O)O−アルキルからなる群より独立して選択される。1つの実施形態において、アルケニル基は非置換である。別の実施形態において、アルケニル基は直鎖アルケニル基である。別の実施形態において、アルケニル基は分枝アルケニル基である。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素基をいい、ここで、脂肪族炭化水素基の水素原子の1つが単結合で置き換えられている。アルキニル基は、直鎖状または分枝状であり得、約2個〜約15個の炭素原子を含み得る。1つの実施形態において、アルキニル基は約2個〜約10個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキニル基は約2個〜約6個の炭素原子を含む。例示的なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、2−ブチニル、および3−メチルブチニルが含まれる。アルキニル基は、非置換であってもよく、または、同じかもしくは異なり得る1つ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アルケニル、−O−アリール、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヒドロキシ、−O−アルキル、−アルキレン−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−アルキルチオ、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH−アリール、−NH−ヘテロアリール、−NHC(O)−アルキル、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2−アルキル、−NHSO2−アリール、−NHSO2−ヘテロアリール、−NH(シクロアルキル)、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、−OC(O)−シクロアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、および−C(O)O−アルキルからなる群より独立して選択される。1つの実施形態において、アルキニル基は非置換である。別の実施形態において、アルキニル基は直鎖アルキニル基である。別の実施形態において、アルキニル基は分枝アルキニル基である。
「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基の水素の1つが結合で置き換えられている、上記に定義したようなアルキル基をいう。アルキレン基の例示的な例には、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2CH2−、−CH2CH(CH3)CH2−、および−CH2CH2CH(CH3)−が含まれるがこれらに限定されない。1つの実施形態において、アルキレン基は直鎖アルキレン基である。別の実施形態において、アルキレン基は分枝アルキレン基である。
「アリール」は、約6個〜約14個の環炭素原子を有する芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。1つの実施形態において、アリール基は約6個〜約10個の環炭素原子を有する。アリール基は、同じかまたは異なり得、かつ以下において本明細書で定義されるように、1つ以上の「環系置換基」で任意に置換可能である。例示的なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。1つの実施形態において、アリール基は非置換である。別の実施形態において、アリール基はフェニル基である。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、約3個〜約10個の炭素原子を有する、非芳香族の単環式または多環式の環系をいう。1つの実施形態において、シクロアルキルは約5個〜約10個の環炭素原子を有する。別の実施形態において、シクロアルキルは約5個〜約7個の環炭素原子を有する。例示的な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。例示的な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、1−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。シクロアルキル基は、同じかまたは異なり得、かつ以下において本明細書で定義されるように、1つ以上の「環系置換基」で任意に置換可能である。1つの実施形態において、シクロアルキル基は非置換である。
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、約3個〜約10個の環炭素原子を含み、かつ少なくとも1つの環内二重結合を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系をいう。1つの実施形態において、シクロアルケニルは約5個〜約10個の環炭素原子を有する。別の実施形態において、シクロアルケニルは約5個〜約6個の環炭素原子を有する。例示的な単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−1,3−ジエニルなどが含まれる。シクロアルケニル基は、同じかまたは異なり得、かつ以下において本明細書で定義されるように、1つ以上の「環系置換基」で任意に置換可能である。1つの実施形態において、シクロアルケニル基は非置換である。
「6員環シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、6員環炭素原子を有する、上記に定義されたようなシクロアルケニル基をいう。
「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、−F、−Cl、−Br、または−Iを意味する。1つの実施形態において、ハロとは−Clまたは−Fのことをいう。
「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、1つ以上のアルキル基の水素原子がハロゲンで置換されている、上記に定義されたようなアルキル基をいう。1つの実施形態において、ハロアルキル基は1個〜6個の炭素原子を有する。別の実施形態において、ハロアルキル基は1個〜3個のF原子で置換されている。例示的なハロアルキル基の非限定的な例には、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2Cl、および−CCl3が含まれる。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で使用される場合、1つ以上のアルキル基の水素原子が−OHで置換されている、上記に定義されたようなアルキル基をいう。1つの実施形態において、ヒドロキシアルキル基は1個〜6個の炭素原子を有する。例示的なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、および−CH(OH)CH2CH3が含まれる。
「ヘテロアリール」という用語は、1個〜4個の環原子が独立してO、N、またはSであり、残りの環原子が炭素原子である、約5個〜約14個の環原子を含む芳香族性の単環式または多環式の環系をいう。1つの実施形態において、ヘテロアリール基は5個〜10個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、5個または6個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、5個または6個の環原子および少なくとも1個の窒素環原子を有する。ヘテロアリール基は、1つ以上の「環系置換基」によって任意に置換可能であり、これは、同じかまたは異なり、以下で本明細書において定義されるようなものである。ヘテロアリール基は環炭素原子を介して結合され、ヘテロアリールの任意の窒素原子は、対応するNオキシドに任意に酸化されうる。「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合されている、上記に定義されたようなヘテロアリール基もまた含む。例示的なヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1、2、4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。「ヘテロアリール」という用語は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどのような部分的に飽和したヘテロアリール部分もまたいう。1つの実施形態において、ヘテロアリール基は6員環ヘテロアリール基である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は5員環ヘテロアリール基である。
「6員環ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、6個の環原子を有する、上記に定義されたようなヘテロアリール基をいう。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、1個〜4個の環原子が独立してO、S、またはNであり、残りの環原子が炭素原子である、3個〜約10個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式の環系をいう。1つの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は5個〜10個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は5個または6個の環原子を有する。この環系には隣接する酸素原子および/または硫黄原子は存在しない。ヘテロシクロアルキル環の中の任意の−NH基は、例えば、−N(Boc)、−N(CBz)、−N(Tos)基などとして保護型で存在してもよく;このような保護されたヘテロシクロアルキル基は本発明の一部と見なされる。ヘテロシクロアルキル基は、同じかまたは異なり、かつ以下で本明細書に定義されるような、1つ以上の「環系置換基」によって任意に置換可能である。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するN−オキシド、S−オキシド、またはS,S−ジオキシドに任意に酸化されうる。例示的な単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化されてもよい。このようなヘテロシクロアルキル基の例示的な例はピロリドニル:
「6員環ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、6個の環原子を有する、上記に定義されるようなヘテロシクロアルキル基をいう。
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキル基が3個〜10個の環原子、および少なくとも1個の環内の炭素−炭素または炭素−窒素の二重結合を含む、上記に定義されるようなヘテロシクロアルキル基をいう。1つの実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は5個〜10個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は単環式であり、5個または6個の環原子を有する。ヘテロシクロアルケニル基は、1つ以上の環系置換基によって任意に置換可能であり、ここで、「環系置換基」は上記に定義される通りである。ヘテロシクロアルケニル基の窒素原子または硫黄原子は、対応するN−オキシド、S−オキシド、またはS,S−ジオキシドに任意に酸化されうる。例示的な単環式ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例には、1,2,3,4−テトラヒドロピリジニル、1,2−ジヒドロピリジニル、1,4−ジヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが含まれる。ヘテロシクレニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化されてもよい。このようなヘテロシクレニル基の例示的な例は:
「6員環ヘテロシクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、6個の環原子を有する、上記に定義されるようなヘテロシクロアルケニル基をいう。
「環系置換基」という用語は、本明細書で使用される場合、芳香族または非芳香族環系に結合する置換基をいい、これは、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する。環系置換基は、同じかまたは異なっていてもよく、各々が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−O−アルキル、−アルキレン−O−アルキル、−O−アリール、アラルコキシ、アシル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、−OC(O)−シクロアルキル、−C(=N−CN)−NH2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NH(アルキル)、Y1Y2N−、Y1Y2N−アルキレン−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NSO2−、および−SO2NY1Y2からなる基から独立して選択され、ここで、Y1およびY2は、同じかまたは異なり、かつ水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群より独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系上の2つの隣接する炭素原子上の利用可能な2つの水素(各炭素上に1つのH)を同時に置換する単一の部分を意味し得る。このような部分の例は、例えば:
「置換」という用語は、本明細書で使用される場合、既存の環境下での指定された原子の通常の価数を超えないこと、および置換が安定な化合物を生じることを条件として、指定された原子上の1つ以上の水素が示された基からの選択で置き換えられることを意味する。置換基および/または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合においてのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤に耐えるほど十分に強固である化合物を意味する。
「任意に置換される」という用語は、本明細書で使用される場合、特定の基、ラジカル、または部分との任意の置換を意味する。
化合物についての「精製された」、「精製型の」または「単離および精製された型の」という用語は、本明細書で使用される場合、合成プロセス(例えば、反応混合物から)または天然の供給源もしくはその組み合わせから単離された後の上記化合物の物理的状態をいう。従って、化合物についての「精製された」、「精製型の」または「単離および精製された型の」という用語は、本明細書に記載されるかまたは当業者に周知である精製プロセス(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)から得られた後の、本明細書に記載されるかまたは当業者に周知である標準的な分析技術によって特徴付け可能であるために十分な純度である上記化合物の物理的状態をいう。
本文、スキーム、実施例、および表において不飽和である価数を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、その価数を飽和するために十分な数の水素原子を有すると仮定されることもまた注目されるべきである。
化合物中の官能基が「保護される」と称する場合、これは、その化合物が反応に供される場合、その基が、保護された部位において望ましくない副反応を防止するための改変型であることを意味する。適切な保護基は当業者によって、ならびに、例えば、T.W.Greeneら、Protective Groups in organic Synthesis(1991),Wiley,New Yorkなどの標準的な教科書への参照によって認識されている。
任意の変数(例えば、アリール、ヘテロ環、R11など)が、任意の構成要素または化学式(I)もしくは(II)に1回より多く存在する場合、各存在上のその定義は、他に注記されない限り、すべての他の存在における定義とは独立している。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本発明において意図される。プロドラッグの議論は、A.C.S.Symposium SeriesのT.HiguchiおよびV.Stella、Pro−drugs as Novel Delivery Systems(1987)14、ならびにBioreversible Carriers in Drug Design,(1987)Edward B.Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressにおいて提供されている。プロドラッグという用語は、本明細書で使用される場合、化学式(I)の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物を提供するためにインビボで変換される化合物(例えば、薬物前駆体)をいう。変換は、例えば、血中での加水分解を通してなどの、種々のメカニズムによって(例えば、代謝的プロセスまたは化学プロセスによって)起こる可能性がある。プロドラッグの使用の議論は、A.C.S.Symposium SeriesのVol.14、T.HiguchiおよびW.Stella、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems」、ならびにBioreversible Carriers in Drug Design、Edward B.Roche編、American Pharmaceutical Association
and Pergamon Press、1987において提供されている。
and Pergamon Press、1987において提供されている。
例えば、化学式(I)の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合には、プロドラッグは、酸の基の水素原子の、例えば、以下のような基での置換によって形成されたエステルを含み得る:4個〜9個の炭素原子を有する(C1−C8)アルキル、(C2−C12)アルカノイルオキシメチル、1−(アルカノイルオキシ)エチル、5個〜10個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)−エチル、3個〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4個〜7個の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5個〜8個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3個〜9個の炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4個〜10個の炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N、N−(C1−C2)アルキルアミノ(C2−C3)アルキル(例えば、β−ジメチルアミノエチル)、カルバモイル−(C1−C2)アルキル、N、N−ジ(C1−C2)アルキルカルバモイル−(C1−C2)アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ(C2−C3)アルキルなど。
同様に、化学式(I)の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子の、例えば、以下のような基での置換によって形成することが可能である:(C1−C6)アルカノイルオキシメチル、1−((C1−C6)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C1−C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1−C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1−C6)アルカノイル、α−アミノ(C1−C4)アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル、ここで、各α−アミノアシル基は、天然に存在するLアミノ酸、P(O)(OH)2、−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2またはグリコシル(ヘミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基の除去から生じる基)などから独立して選択される。
化学式(I)の化合物がアミン官能基を取り込む場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子の、例えば、以下のような基での置換によって形成することが可能である:R−カルボニル、RO−カルボニル、NRR’−カルボニル、ここで、RおよびR’は、各々独立して、(C1−C10)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ベンジルであり、またはR−カルボニルは、天然のα−アミノアシルもしくは天然のα−アミノアシル、−C(OH)C(O)OY1(ここで、Y1は、H、(C1−C6)アルキルまたはベンジルである)、−C(OY2)Y3(ここで、Y2は(C1−C4)アルキルであり、かつY3は(C1−C6)アルキル、カルボキシ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C4)アルキル、またはモノ−N−もしくはジ−N、N−(C1−C6)アルキルアミノアルキルである)、−C(Y4)Y5(ここで、Y4はHまたはメチルであり、かつY5はモノ−N−もしくはジ−N、N−(C1−C6)アルキルアミノ モルホリノ、ピペリジン−1−イル、またはピロリジン−1−イルである)などである。
本発明の1つ以上の化合物は、非溶媒和型、ならびに水、エタノールなどの薬学的に受容可能な溶媒との溶媒和型で存在してもよく、本発明は溶媒和型と非溶媒和型の両方を含むことが意図される。「溶媒和物」とは、1つ以上の溶媒分子との、本発明の化合物の物理的結合を意味する。この物理的結合は、種々の程度のイオン結合および共有結合(水素結合を含む)を含む。特定の例において、溶媒和物は、例えば、結晶性固体の結晶格子の中に1つ以上の溶媒分子が取り込まれるときに、単離が可能である。「溶媒和」は、溶液相溶媒和物と単離可能な溶媒和物の両方を含む。例示的な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がH2Oである溶媒和物である。
本発明の1つ以上の化合物は、溶媒和物に任意に変換されてもよい。溶媒和物の調製は一般的に公知である。従って、例えば、M.Cairaら、J.Pharmaceutical Sci、93(3),601−611(2004)は、酢酸エチルならびに水中での抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、ヘミ溶媒和物、水和物などの同様の調製は、E.C.van Tonderら、AAPS PharmSciTech.,5(1),article 12(2004);およびA.L.Binghamら、Chem.Commun.,603−604(2001)によって記載されている。典型的な非限定的なプロセスには、大気温度よりも高い温度において本発明の化合物を所望量の所望の溶媒(有機溶媒または水またはその混合物)に溶解する工程、および結晶を形成するために十分な温度で溶液を冷却し、次いで、標準的な方法によって単離する工程が含まれる。例えば、IRスペクトル測定などの分析技術は、溶媒和物(または水和物)としての結晶中の溶媒(または水)の存在を示す。
「有効量」または「治療有効量」という用語は、ウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するために有効である本発明の化合物または組成物の量を説明することを意味する。
化学式(I)の化合物への可逆的変換を受けることができるグルコロニドおよび硫酸塩などの代謝抱合体は本発明で意図される。
化学式(I)の化合物は塩を形成してもよく、すべてのこのような塩が本発明の範囲内にあることが意図される。本明細書における化学式(I)の化合物への言及は、他に示されない限り、その塩への言及を含むと理解される。「塩」という用語は、本明細書で利用される場合、無機酸および/または有機酸を用いて形成された酸性塩、ならびに無機塩基および/または有機塩基を用いて形成された塩基性塩を意味する。加えて、化学式(I)の化合物が、例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるがこれらに限定されない塩基性部分と、例えば、カルボン酸であるがこれらに限定されない酸性部分の両方を含む場合、両性イオン(「内部塩」)が形成されてもよく、本発明で使用されるような「塩」という用語に含まれる。薬学的に受容可能な(すなわち、非毒性の生理学的に受容可能な)塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。化学式Iの化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するものなどの媒体中で、または後で凍結乾燥を行う水性媒体中で、一定量、例えば、等量の酸または塩基と化学式(I)の化合物を反応させることによって形成されてもよい。
例示的な酸付加塩には以下が含まれる:酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホン酸塩(トシレートとしても知られる)など。加えて、塩基性薬学的組成物からの薬学的に有用な塩の形成のために適切であると一般的に見なされている酸は、例えば、P.Stahlら、Camille G.(編)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley−VCH;S.Bergeら、Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1−19;P.Gould、International J.of Pharmaceutics(1986)33 201−217;Andersonら、The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press、New York;およびThe Orange Book(Food & Drug Administration,Washington、D.C.それらのウェブサイト上)において議論されている。これらの開示は、それらに対する参照により本明細書に援用される。
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩)などの、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、t−ブチルアミンなどの有機塩基との塩(例えば、有機アミン)、ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド(例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル)、ジアルキルサルフェート(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ステアリル)、ハロゲン化アラルキル(例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル)などで四級化されてもよい。
すべてのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、すべての酸性塩および塩基性塩が、本発明の目的のための対応する化合物の遊離型と等価であると見なされる。
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルは以下の群を含む:(1)ヒドロキシ基のエステル化によって得られたカルボン酸エステル、ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル(例えば、アセチル、n−プロピル、t−ブチル、またはn−ブチル)、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチル)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェノキシメチル)、アリール(例えば、(例えば、ハロゲン、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシまたはアミノで任意に置換された)フェニル);(2)スルホン酸エステル、例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル);(3)アミノ酸エステル(例えば、L−バリルまたはL−イソロイシル);(4)ホスホン酸エステル、および(5)モノ−、ジ−、またはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、C1−20アルコールもしくはその反応誘導体によって、または2,3−ジ(C6−24)アシルグリセロールによってさらにエステル化されてもよい。
化学式(I)の化合物は、不斉またはキラル中心を含んでもよく、従って、異なる立体異性体型で存在する。ラセミ混合物を含む、化学式(I)の化合物のすべての立体異性体型ならびにその混合物が本発明の一部を形成することが意図される。加えて、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を含む。例えば、化学式(I)の化合物が二重結合または縮合環を取り込んでいる場合には、シス型とトランス型の両方、ならびにその混合物が、本発明の範囲の中に含まれる。
ジアステレオマー混合物は、当業者に公知である方法によって、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶化によって、それらの物理化学的な違いに基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離可能である。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物(例えば、キラルアルコールまたはMosher酸塩化物などのキラル補助剤)によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換する工程、ジアステレオマーを分離する工程および個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する工程(例えば、加水分解する工程)によって分離可能である。また、化学式(I)の化合物のいくつかは、アトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であってもよく、本発明の一部と見なされる。エナンチオマーはまた、キラルHPLCカラムの使用によって分離可能である。
結合としての直線
例えば、
当該分野において周知であるように、結合の末端においてどの部分も描かれていない、特定の原子から引かれた結合は、他に言及されない限り、その原子への結合を通して結合したメチル基を示す。例えば:
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、あるいは、例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の、もしくは他の選択された立体異性体とともに混合されてもよい。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendationsによって規定されたようなSまたはR配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、位置異性体、ラセミ化合物、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
本発明はまた、本発明の放射性同位体標識されている化合物も含み、これは1つ以上の原子が、通常天然に見い出される原子量または原子番号とは異なる原子量または原子番号を有する原子によって置き換えられていることを別にすれば本明細書に列挙されるものと同一である。このような化合物は、治療剤、診断薬、または研究用試薬として有用である。本発明の化合物に取り込むことが可能である放射性同位元素の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の放射性同位元素、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clなどが含まれる。
ある放射性同位元素で標識された化学式(I)の化合物(例えば、3Hおよび14Cで標識されたもの)は、化合物および/または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化(すなわち、3H)および炭素14(すなわち、14C)放射性同位元素は、それらの調製の容易さおよび検出可能性のために好ましい。さらに、重水素(すなわち、2H)などのより重い放射性同位元素での置換は、より大きな代謝的安定性から生じる特定の治療的利点(例えば、インビボ半減期の増加および投薬量の必要性の減少)を与える可能性があり、従って、ある状況下では好ましい可能性がある。放射性同位元素で標識された化学式(I)の化合物は、一般的には、以下に本明細書のスキームおよび/または実施例において開示されるものと類似の手順に従うことによって、放射性同位元素で標識されていない試薬の代わりに、適切に放射性同位元素で標識した試薬を用いることによって調製することができる。
多様な型の化学式(I)の化合物、ならびに多様な型の、化学式(I)の化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステル、およびプロドラッグは、本明細書に含まれることが意図される。
以下の略語が使用され、以下の意味を有する:BINAPは、ラセミ体−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルであり;CSAはショウノウスルホン酸であり;DBPDは2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニルであり、DBUは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンであり、DBNは1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン;DCCはジシクロヘキシルカルボジイミドであり;DCMはジクロロメタンであり;Dibal−Hはジイソブチルアルミニウムヒドリドであり;DMFはジメチルホルムアミドであり;EDCIは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドであり;HATUはN−(ジエチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェートN−オキシドであり;HOBTは1−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり;LAHはリチウムアルミニウムヒドリドであり;LDAはリチウムジイソプロピルアミドであり;m−CPBAはm−クロロ過安息香酸であり;NaBH(OAc)3はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであり;NaBH4は水素化ホウ素ナトリウムであり;NaBH3CNは水素化シアノホウ素ナトリウムであり;NaHMDSはヘキサメチルジシリルアジドナトリウムであり;p−TsOHはp−トルエンスルホン酸であり;p−TsClはp−トルエンスルホニルクロリドであり;PPTSはp−トルエンスルホン酸ピリジニウムであり;TMADはN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミドであり;HRMSは高分解質量スペクトル測定法であり;HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり;LRMSは低分解質量スペクトル測定法であり;Trはトリフェニルメチルであり;Trisはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンであり;THFはテトラヒドロフランであり;TFAはトリフルオロ酢酸であり;Ci/mmolはキュリー/mmol(非活性の尺度)であり;そしてKiは基質/受容体複合体についての解離定数を表す。
化学式(I)の化合物
本発明は、化学式(I):
本発明は、化学式(I):
1つの実施形態において、R1は結合である。
別の実施形態において、R1は−CH2−である。
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−である。
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−O−[C(R12)2]q−である。
さらに別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−N(R9)−[C(R12)2]q−である。
なお別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]q−C=C−[C(R12)2]q−である。
さらなる実施形態において、R1は−[C(R12)2]q−C≡C−[C(R12)2]q−である。
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]q−SO2−[C(R12)2]q−である。
1つの実施形態において、R10は−Hである。
別の実施形態において、R10はアリールである。
さらに別の実施形態において、R10はシクロアルキルである。
なお別の実施形態において、R10はシクロアルケニルである。
さらなる実施形態において、R10はヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、R10はヘテロシクロアルケニルである。
別の実施形態において、R10はヘテロアリールである。
別の実施形態において、R10は二環式ヘテロアリールである。
1つの実施形態において、R10はアリールまたはヘテロアリールである。
別の実施形態において、R10は、フェニル、ピリジル、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾロン、キノリン、キノリノン、キノキサリン、キノキサリノン、キナゾリン、キナゾリノン、ナフチリジン、ナフチリジノン、プテリジン、プテリジノンであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、そしてアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される、3個までの置換基で任意に置換可能である。
別の実施形態において、R10は、キノリン、キノリノン、プテリジン、またはプテリジノンであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、そしてアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される、3個までの置換基で任意に置換可能である。
さらに別の実施形態において、R10はプテリジンまたはプテリジノンであり、これらのいずれかは、同じかまたは異なり、そしてアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される、3個までの置換基で任意に置換可能である。
1つの実施形態において、R10はキノリンまたはキノリノンであり、これらのいずれかは、同じかまたは異なり、そしてアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される、3個までの置換基で任意に置換可能である。
別の実施形態において、R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、そしてアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される、3個までの置換基で任意に置換可能である。
別の実施形態において、R10はフェニルであり、これは、同じかまたは異なり、そしてアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される、3個までの置換基で任意に置換可能である。
別の実施形態において、R10はピリジルである。
なお別の実施形態において、R10は:
別の実施形態において、R10は:
別の実施形態において、R10は:
1つの実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R12の各存在はHであり、そしてR10は−Hである。
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R12の各存在はHであり、そしてR10はアルキルである。
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R12の各存在はHであり、そしてR10はアリールである。
さらに別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R12の各存在はHであり、そしてR10はシクロアルキルである。
なお別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R12の各存在はHであり、そしてR10はシクロアルケニルである。
さらなる実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R12の各存在はHであり、そしてR10はヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R12の各存在はHであり、そしてR10はヘテロシクロアルケニルである。
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R12の各存在はHであり、そしてR10はヘテロアリールである。
別の実施形態において、−R1−R10はメチルである。
別の実施形態において、−R1−R10はベンジルである。
さらに別の実施形態において、R1は1〜6個の炭素原子を有するアルキレンであり、R10は
さらに別の実施形態において、R1は−CH2−であり、かつR10は
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、かつR10は
さらに別の実施形態において、R1は−CH2−であり、かつR10は
1つの実施形態において、R2は−C(O)OR9である。
1つの実施形態において、R2は−C(O)N(R9)2である。
1つの実施形態において、R2は−C(O)NH2である。
1つの実施形態において、R2は−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)SOR11である。
1つの実施形態において、R2は−[C(R12)2]q−C(O)NHSO2R11である。
別の実施形態において、R2は−C(O)NHSO2R11でありかつR11はアルキルまたはシクロアルキルである。
さらに別の実施形態において、R2はアルキルである。
さらなる実施形態において、R2は−[C(R12)2]q−アリールである。
別の実施形態において、R2は−[C(R12)2]q−シクロアルキルである。
別の実施形態において、R2は−[C(R12)2]q−シクロアルケニルである。
別の実施形態において、R2は−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキルである。
さらに別の実施形態において、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール−である。
なお別の実施形態において、R2は−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニルである。
さらなる実施形態において、R2は−アリールチアジン−イルである。
別の実施形態において、R2はアリールチアジアゾール−イルである。
1つの実施形態において、R2は−C(O)OHである。
別の実施形態において、R2は−C(O)OCH3である。
別の実施形態において、R2は−C(O)OCH2CH3である。
さらに別の実施形態において、R2は−C(O)NHSO2CH3である。
なお別の実施形態において、R2は−C(O)NHSO2CH2CH3である。
別の実施形態において、R2は−C(O)NHSO2−イソプロピルである。
別の実施形態において、R2は−C(O)NHSO2−(t−ブチル)である。
別の実施形態において、R2は−C(O)NHSO2−シクロプロピルである。
さらなる実施形態において、R2は
別の実施形態において、R2は
別の実施形態において、R2は
さらに別の実施形態において、R2は
1つの実施形態において、R2は、
別の実施形態において、R2は、−C(O)OH、−CO2CH3、−C(O)NHSO2CH3、−C(O)NHSO2CH2CH3、−C(O)NHSO2−(t−ブチル)、
1つの実施形態において、R2は、
別の実施形態において、R2は、
さらに別の実施形態において、R2は、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NH−シクロアルキル、−C(O)NHSO2R11、ヘテロアリール、
1つの実施形態において、R2は、−C(O)OH、−C(O)NHSO2−アルキル、−C(O)NHSO2−アリール、−C(O)NHSO2−シクロアルキル、または−C(O)NHSO2−アルキレン−シクロアルキルである。
別の実施形態において、R2は、−C(O)OH、−C(O)NHSO2CH3、または−C(O)NHSO2−シクロプロピルである。
1つの実施形態において、R3は−Hである。
別の実施形態において、R3は−[C(R12)2]q−アルキルである。
別の実施形態において、R3は−[C(R12)2]q−アリールである。
さらに別の実施形態において、R3は−[C(R12)2]q−シクロアルキルである。
なお別の実施形態において、R3は−[C(Rl2)2]q−シクロアルケニルである。
さらなる実施形態において、R3は−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、R3は−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニルである。
別の実施形態において、R3は−[C(R12)2]q−ヘテロアリールである。
1つの実施形態において、R3は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される、3個までの置換基で任意にかつ独立して選択される。
別の実施形態において、R3はピリジルまたはフェニルであり、これらは、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール−、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)R8、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、または−NHC(O)R8から選択される、1〜3個の置換基で任意にかつ独立して置換される。
別の実施形態において、R3は
別の実施形態において、R3は
さらに別の実施形態において、R3は
1つの実施形態において、R3は
別の実施形態において、R3はアリールである。
別の実施形態において、R3はフェニルである。
さらに別の実施形態において、R3はベンジルである。
なお別の実施形態において、R3は
別の実施形態において、R3は
1つの実施形態において、R6は−Hである。
別の実施形態において、R6はアルキルである。
別の実施形態において、R6はハロアルキルである。
別の実施形態において、R6はヒドロキシアルキルである。
さらに別の実施形態において、R6はアリールである。
なお別の実施形態において、R6はハロである。
さらなる実施形態において、R6は−OHである。
別の実施形態において、R6は−O−ハロアルキルである。
1つの実施形態において、R6は−アルコキシである。
別の実施形態において、R6は−CNである。
別の実施形態において、R6は−[C(R12)2]q−OR9である。
別の実施形態において、R6は−[C(R12)2]q−N(R9)2である。
さらに別の実施形態において、R6は−C(O)R8である。
別の実施形態において、R6は−C(O)OR9である。
なお別の実施形態において、R6は−C(O)N(R9)2である。
さらなる実施形態において、R6は−NHC(O)R8である。
別の実施形態において、R6は−NHSO2R11である。
別の実施形態において、R6は−S(O)pR11である。
別の実施形態において、R6は−SO2N(R9)2である。
1つの実施形態において、R7は−Hである。
別の実施形態において、R7はアルキルである。
別の実施形態において、R7はハロアルキルである。
別の実施形態において、R7はヒドロキシアルキルである。
さらに別の実施形態において、R7はアリールである。
なお別の実施形態において、R7はハロである。
さらなる実施形態において、R7は−OHである。
別の実施形態において、R7は−O−ハロアルキルである。
1つの実施形態において、R7は−アルコキシである。
別の実施形態において、R7は−CNである。
別の実施形態において、R7は−[C(R12)2]q−OR9である。
別の実施形態において、R7は−[C(R12)2]q−N(R9)2である。
さらに別の実施形態において、R7は−C(O)R8である。
別の実施形態において、R7は−C(O)OR9である。
なお別の実施形態において、R7は−C(O)N(R9)2である。
さらなる実施形態において、R7は−NHC(O)R8である。
別の実施形態において、R7は−NHSO2R11である。
別の実施形態において、R7は−S(O)pR11である。
別の実施形態において、R7−SO2N(R9)2はである。
1つの実施形態において、R6およびR7は、各々−Hである。
別の実施形態において、R6およびR7の一方は−Hであるが、他方は−Hではない。
別の実施形態において、R6およびR7の各々は−H以外である。
さらなる実施形態において、R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択される。
1つの実施形態において、環Zはシクロヘキシルである。
別の実施形態において、環Zは6員環ヘテロシクロアルキル、6員環ヘテロアリール、6員環ヘテロアリール、またはシクロヘキシルである。
別の実施形態において、環Zは6員環ヘテロシクロアルキルである。
さらに別の実施形態において、環Zは6員環ヘテロシクロアルケニルである。
なお別の実施形態において、環Zは6員環ヘテロアリールである。
さらに別の実施形態において、環Zはシクロペンチルである。
1つの実施形態において、環Zは
別の実施形態において、環Zは、
1つの実施形態において、R1は単結合または1〜6個の炭素原子を有するアルキレン基であり、R10はフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつ−CN、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O−ベンジル、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換される。
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R10はフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつ−CN、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O−ベンジル、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換される。
1つの実施形態において、R1は−CH2−であり、R10は
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R10は
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R10は
別の実施形態において、R1は単結合または1〜6個の炭素原子を有するアルキレン基であり;R10はフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつ−CN、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O−ベンジル、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;そしてR3はアリールまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、CN、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−OH、−NH2、−C(O)NHアルキル、−O−ハロアルキル、−NHアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2アルキル、−S(O)2アルキル、または−SO2NHアルキルから選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換される。
さらなる実施形態において、R1は−CH2−であり、R10はフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつ−CN、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O−ベンジル、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;そしてR3はアリールまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、CN、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−OH、−NH2、−C(O)NHアルキル、−O−ハロアルキル、−NHアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2アルキル、−S(O)2アルキル、または−SO2NHアルキルから選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換される。
1つの実施形態において、R1は−CH2−であり、R10は
別の実施形態において、R1は単結合または1〜6個の炭素原子を有するアルキレン基であり;R10はフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつ−CN、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O−ベンジル、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;そしてR3は
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R10はフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつ−CN、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O−ベンジル、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)PR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;そしてR3は
さらに別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R10は
さらに別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R10は
さらに別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R10は
なお別の実施形態において、R1は単結合または1〜6個の炭素原子を有するアルキレン基である。R10はフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつ−CN、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O−ベンジル、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;そして環Zは
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R10はフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつ−CN、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O−ベンジル、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;そして環Zは
さらなる実施形態において、R1は−CH2−であり、R10は
1つの実施形態において、R1は−CH2−であり、R10は
別の実施形態において、R1は単結合または1〜6個の炭素原子を有するアルキレン基であり;R10はフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつ−CN、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O−ベンジル、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;R3はアリールまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、CN、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−OH、−NH2、−C(O)NHアルキル、−O−ハロアルキル、−NHアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2アルキル、−S(O)2アルキル、または−SO2NHアルキルから選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;そして環Zは
さらに別の実施形態において、R1は−CH2−であり、そしてR10はフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつ−CN、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O−ベンジル、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;R3はアリールまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、CN、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−OH、−NH2、−C(O)NHアルキル、−O−ハロアルキル、−NHアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2アルキル、−S(O)2アルキル、または−SO2NHアルキルから選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;そして環Zは
さらに別の実施形態において、R1は−CH2−であり、そしてR10は
さらなる実施形態において、R1は単結合または1〜6個の炭素原子を有するアルキレン基であり;R10はフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつ−CN、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O−ベンジル、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;R3は
1つの実施形態において、R1は−CH2−であり、そしてR10はフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつ−CN、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O−ベンジル、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;R3は
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、そしてR10は
別の実施形態において、R1は単結合または1〜6個の炭素原子を有するアルキレン基であり;R10はフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつ−CN、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O−ベンジル、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;そして環Zは
1つの実施形態において、R1は−CH2−であり、そしてR10はフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつ−CN、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O−ベンジル、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;そして環Zは
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、そしてR10は
さらに別の実施形態において、R1は−CH2−であり、そしてR10は
なお別の実施形態において、R1は単結合または1〜6個の炭素原子を有するアルキレン基であり;R10はフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、これらは、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつ−CN、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O−ベンジル、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;R3はアリールまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、CN、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−OH、−NH2、−C(O)NHアルキル、−O−ハロアルキル、−NHアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2アルキル、−S(O)2アルキル、または−SO2NHアルキルから選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;そして環Zは
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、そしてR10はフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつ−CN、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O−ベンジル、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;R3はアリールまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、CN、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−OH、−NH2、−C(O)NHアルキル、−O−ハロアルキル、−NHアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2アルキル、−S(O)2アルキル、または−SO2NHアルキルから選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;そして環Zは
さらなる実施形態において、R1は−CH2−であり、そしてR10は
別の実施形態において、R1は単結合または1〜6個の炭素原子を有するアルキレン基であり;R10はフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつ−CN、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O−ベンジル、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;R3は
1つの実施形態において、R1は−CH2−であり;R10はフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつ−CN、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O−ベンジル、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;R3は
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、そしてR10は
1つの実施形態において、R1は−CH2−であり;R10はフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつ−CN、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O−ベンジル、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;そして環Zは
別の実施形態において、R1は−CH2−であり;そしてR10は
さらに別の実施形態において、R1は−CH2−であり;R10は
さらに別の実施形態において、R1は単結合または1〜6個の炭素原子を有するアルキレン基であり;R10はフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、これらは、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつ−CN、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O−ベンジル、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;R3はアリールまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、CN、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−OH、−NH2、−C(O)NHアルキル、−O−ハロアルキル、−NHアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2アルキル、−S(O)2アルキル、または−SO2NHアルキルから選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;そして環Zは
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、そしてR10はフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつ−CN、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O−ベンジル、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;R3はアリールまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、CN、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−OH、−NH2、−C(O)NHアルキル、−O−ハロアルキル、−NHアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2アルキル、−S(O)2アルキル、または−SO2NHアルキルから選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;そして環Zは
さらなる実施形態において、R1は−CH2−であり;そしてR10は
別の実施形態において、R1は単結合または1〜6個の炭素原子を有するアルキレン基であり;R10はフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつ−CN、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O−ベンジル、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;R3は
1つの実施形態において、R1は−CH2−であり、そしてR10はフェニルまたは6員環ヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつ−CN、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(アルキル)2、−OH、−O−ベンジル、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;R3は
1つの実施形態において、R1は−CH2−であり、R10は
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R10は
さらなる実施形態において、R1は−CH2−であり、R10は
1つの実施形態において、本発明は、R1が結合または−[C(R12)2]r−である化学式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、R1が結合または−[C(R12)2]r−であり;そしてR10がフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−アルキレン−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換される、化学式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、R2が−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NH−シクロアルキル、−C(O)NHSO2R11、ヘテロアリール、
さらに別の実施形態において、本発明は、R2が−C(O)NHSO2−アルキル、−C(O)NHSO2−アリール、−C(O)NHSO2−シクロアルキル、または−C(O)NHSO2−アルキレン−シクロアルキルである、化学式(I)の化合物を提供する。
なお別の実施形態において、本発明は、R3がアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々が、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換される、化学式(I)の化合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、R3がピリジルまたはフェニルであり、これらが、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール−、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)R8、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]r−N(R9)2、または−NHC(O)R8から選択される1〜3個の置換基で任意にかつ独立して置換される、化学式(I)の化合物を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、環Zが、6員環ヘテロシクロアルキル、6員環ヘテロアリール、6員環ヘテロアリール、またはシクロペンチルである、化学式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、環Zが
別の実施形態において、本発明は、R6およびR7がH、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択される、化学式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R10は
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R10は
さらなる実施形態において、R1は−CH2−であり、R10は
さらに別の実施形態において、本発明は、Zが6員環ヘテロシクロアルキル、6員環ヘテロアリール、6員環ヘテロアリール、またはシクロペンチルである、化学式(I)の化合物を提供し;
R2は−C(O)OH、ヘテロアリール、または−C(O)NHSO2−R11であり;
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
R2は−C(O)OH、ヘテロアリール、または−C(O)NHSO2−R11であり;
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
さらに別の実施形態において、本発明は、Zが6員環ヘテロシクロアルキル、6員環ヘテロアリール、6員環ヘテロアリール、またはシクロペンチルである、化学式(I)の化合物を提供し;
R2は−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NHSO2R11、
R2は−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NHSO2R11、
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
さらなる実施形態において、本発明は、Zが6員環ヘテロシクロアルキル、6員環ヘテロアリール、6員環ヘテロアリール、またはシクロペンチルである、化学式(I)の化合物を提供し;
R2は−C(O)OH、ヘテロアリール、または−C(O)NHSO2R11であり;
R3はフェニル、ピリジル、または
R2は−C(O)OH、ヘテロアリール、または−C(O)NHSO2R11であり;
R3はフェニル、ピリジル、または
これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、−CF3、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHアルキル、F、Cl、−OH、−OCF3、−NH2、−NHアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2アルキル、−S(O)2アルキル、または−SO2NHアルキルから選択される1〜3個の置換基で任意にかつ独立して置換可能であり;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
1つの実施形態において、本発明は、環Zが
R2は−C(O)OH、ヘテロアリール、または−C(O)NHSO2R11であり;
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
別の実施形態において、本発明は、環Zが
R2は−C(O)OH、ヘテロアリール、または−C(O)NHSO2R11であり;
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
別の実施形態において、本発明は、環Zが
R2は−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NHSO2R11、
ここで、アリールチアジン−イル−基、またはアリールチアジアゾール−イル−基は、同じかまたは異なり、かつアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される、3個までの置換基で任意に置換可能であり;
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
さらに別の実施形態において、本発明は、環Zが
R2は−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NHSO2R11、
ここで、ヘテロアリール基、アリールチアジン−イル−基、またはアリールチアジアゾール−イル−基は、同じかまたは異なり、かつアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される、3個までの置換基で任意に置換可能であり;
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、そしてR10は、フェニル、ピリジル、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾロン、キノリン、キノリノン、キノキサリン、キノキサリノン、キナゾリン、キナゾリノン、ナフチリジン、ナフチリジノン、プテリジン、プテリジノンであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される、3個までの置換基で任意に置換可能である。
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、そしてR10は、キノリンまたはキノリノンであり、これらのいずれかは、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される、3個までの置換基で任意に置換可能である。
さらに別の実施形態において、R1は−CH2−であり、そしてR10はプテリジンまたはプテリジノンであり、これらのいずれかは、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される、3個までの置換基で任意に置換可能である。
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R2は−C(O)OH、−C(O)NHSO2−アルキル、または−C(O)NHSO2シクロアルキルであり;そしてR10は、フェニル、ピリジル、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾロン、キノリン、キノリノン、キノキサリン、キノキサリノン、キナゾリン、キナゾリノン、ナフチリジン、ナフチリジノン、プテリジン、プテリジノンであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される、3個までの置換基で任意に置換可能である。
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R2は−C(O)OH、−C(O)NHSO2−アルキル、または−C(O)NHSO2シクロアルキルであり;そしてR10はキノリンまたはキノリノンであり、これらのいずれかは、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される、3個までの置換基で任意に置換可能である。
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R2は−C(O)OH、−C(O)NHSO2−アルキル、または−C(O)NHSO2シクロアルキルであり;そしてR10はプテリジンまたはプテリジノンであり、これらのいずれかは、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される、3個までの置換基で任意に置換可能である。
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R2は−C(O)OH、−C(O)NHSO2−アルキル、または−C(O)NHSO2シクロアルキルであり;R3はであり;そして
R10は、フェニル、ピリジル、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾロン、キノリン、キノリノン、キノキサリン、キノキサリノン、キナゾリン、キナゾリノン、ナフチリジン、ナフチリジノン、プテリジン、プテリジノンであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される、3個までの置換基で任意に置換可能である。
R10は、フェニル、ピリジル、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾロン、キノリン、キノリノン、キノキサリン、キノキサリノン、キナゾリン、キナゾリノン、ナフチリジン、ナフチリジノン、プテリジン、プテリジノンであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される、3個までの置換基で任意に置換可能である。
別の実施形態において、R1は−CH2−であり;R2は−C(O)OH、−C(O)NHSO2−アルキル、または−C(O)NHSO2シクロアルキルであり;R3は
R10は、キノリンまたはキノリノンであり、これらのいずれかは、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される、3個までの置換基で任意に置換可能である。
さらに別の実施形態において、R1は−CH2−であり;R2は−C(O)OH、−C(O)NHSO2−アルキル、または−C(O)NHSO2シクロアルキルであり;R3は
R10は、プテリジンまたはプテリジノンであり、これらのいずれかは、同じかまたは異なり、かつアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−O−ハロアルキル、−OH、−CN、−NH2、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、または−NHSO2−アルキルから選択される、3個までの置換基で任意に置換可能である。
Zは6員環ヘテロシクロアルキル、6員環ヘテロアリール、6員環ヘテロアリール、またはシクロペンチルである。
1つの実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり;R2は−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)NHSO2R11、
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり;R2は−C(O)OHまたは−C(O)NHSO2R11であり;
R3は
R3は
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり;R2は−C(O)OHまたは−C(O)NHSO2R11であり;
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり;R2は−C(O)OHまたは−C(O)NHSO2R11であり;
R3は
R3は
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能である。
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり;R2は−C(O)OHまたは−C(O)NHSO2R11であり;
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能であり;そして
環Zは
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能であり;そして
環Zは
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり;R2は−C(O)OHまたは−C(O)NHSO2R11であり;
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能であり;
環Zは
R3はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または、同じかもしくは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)N(R9)2、−N(R9)2、−O−ハロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2R11、−S(O)2R11、または−SO2NHR11から選択される3個までの置換基で任意にかつ独立して置換され;
R6およびR7は、H、アルキル、F、Cl、−CF3、−OH、−O−アルキル、−OCF3、−NH2、または−NHSO2−アルキルから各々独立して選択され;そして
R10はフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、同じかまたは異なり、かつアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)N(R9)2、−(アルキレン)−OR9、−OR9、−N(R9)2、−NHC(O)R8、−NHSO2R11、−S(O)pR11、または−SO2N(R9)2から選択される3個までの置換基で任意に置換可能であり;
環Zは
1つの実施形態において、R1は−CH2−であり;R2は−C(O)OHまたは−C(O)NHSO2R11であり;R3は
別の実施形態において、R1は−CH2−であり;R2は−C(O)OHまたは−C(O)NHSO2R11であり;R3は
1つの実施形態において、化学式(I)の化合物、R1、R2、R3、R6、R7、R10、およびZは、互いに独立して選択される。
別の実施形態において、化学式(I)の化合物は精製型である。
化学式(I)の化合物を作製するための方法
化学式(I)の化合物を作製するために有用な方法は以下の実施例に示され、スキーム1−9において一般化されている。
化学式(I)の化合物を作製するために有用な方法は以下の実施例に示され、スキーム1−9において一般化されている。
スキーム1は、化学式(I)の化合物の作製のための有用な中間体である、化学式A4の化合物を調製するための1つの方法を示す。
化学式A1の3,4−環縮合アニリン化合物は、Nazareら、Angew.Chem.,116:4626−4629(2004)に示される方法である、A2型およびA3型の中間体を通してのFischerインドール合成が含まれるがこれに限定されない、有機合成の分野において当業者に周知である種々のインドール合成を使用して化学式A4のインドール化合物に変換可能である。
スキーム2は、化合物B4およびB6を作製するために有用な方法を示し、これらは、化学式(I)の化合物の作製のための有用な中間体である。
R7がHである、化学式B1の二環式ベンゼン誘導体は、二臭素置換されてB2を生成可能である。選択的二臭素置換は、対応する一臭素類似体B3を生じ、これは、パラジウム触媒環化条件下で、R7がHである所望の中間体B4を生じる。または、R7がH以外である化学式B1の化合物は、一臭素置換されてB5を生成可能である。次いで、化合物B5は、パラジウム触媒環化条件下で、R7がH以外である所望の中間体B6を生じる。
スキーム3は、化学式C5の化合物を作製するための代替方法を示し、この化合物は、化合物B4およびB6と類似しており、これもまた、化学式(I)の化合物の作製のために有用な中間体である。
AおよびYが環ZおよびW’の原子である、基−A−Y−W’を有する化学式C1の2,6−ジブロモフェノール化合物は、n−ブチルリチウムの存在下で、アリールブロミド基との環形成反応を受けることが可能な基であり、有機合成の分野における当業者に周知である環形成反応を使用して閉環し、化学式C2の化合物を得ることが可能である。次に、二環式ブロミドC2が、化学式C3の芳香族性アルデヒドに転換可能である。芳香族性アルデヒドC3は、アジド酢酸エチルの存在下で縮合反応を受け、化学式C4のアジド化合物を生成可能であり、これは、有機合成の分野における当業者に周知である環形成反応を使用して、化学式C5の三環式インドールに変換可能である。
スキーム4は、化学式Fの化合物を作製するために有用な方法を示し、この化合物は、化学式(I)の化合物の作製のための有用な中間体である。
AおよびYが環ZおよびW’の原子である、基−B−A−Y−W’を有する化学式D1の化合物は、−B−A−Y−W’が結合するベンゼン環との環形成反応を受けることが可能な基であり、有機合成の分野における当業者に周知である多数の環形成反応を受け、化学式Fの三環式化合物を形成可能である。同様に、WおよびYが環ZおよびA’の原子である、基−W−A−Y−B’を有する化学式D2の化合物は、−W−A−Y−B’が結合するベンゼン環との環形成反応を受けることが可能な基であり、有機合成の分野における当業者に周知である多数の環形成反応を受け、化学式Fの三環式化合物を形成可能である。環形成方法の例には、以下として開示されるものが含まれるがこれらに限定されない:Comprehensive Heterocyclic Synthesis(Pergamon Press);Johnら、J.Org.Chem、47:2196(1982);Mariaら、Synthesis,1814(2000);Martinら、J.Med.Chem.,44:1561(2001);Morsyら、Pak J.Sci Ind.Res,43:208(2000);Koguroら、Synthesis,911(1998);Cowdenら、Tet.Lett.,8661(2000);Nortonら、Synthesis,1406(1994);Carlら、Tet.Lett.,2935(1996);Gunterら、J.Org.Chem,46:2824(1981)。
スキーム5は、化学式Fの中間体化合物がさらに誘導体化されて、R2が−C(O)OHである化学式(I)の化合物を提供できる方法を図示する。
化学式Fの中間体化合物は、有機合成の分野における当業者に周知である方法を使用して、化学式Gの3置換インドールに変換可能である。次いで、Xがハロまたは−O−トリフレートである化学式Gの化合物は、有機金属架橋反応を使用して、化学式R3−Mの適切な化合物(ここで、Mは−B(OH)2、−Sn(アルキル)3、−MgBr、−MgCl、−ZnBr、−ZnCl、または有機金属クロスカップリング反応に関与し得る任意の金属である)とカップリング可能である。または、Xが−B(OH)2、−Sn(アルキル)3、−MgBr、−MgCl、−ZnBr、−ZnCl、または有機金属クロスカップリング反応に関与し得る任意の金属である化学式Gの化合物は、次いで、有機金属架橋反応を使用して、化学式R3−Mの適切な化合物(ここで、Mはハロまたは−O−トリフレートである)とカップリング可能である。適切なクロスカップリング反応には、化学式Hの化合物を提供するための、Stilleカップリング(Choshiら、J.Org.Chem.,62:2535−2543(1997)およびScottら、J.Am.Chem.Soc,106:4630(1984)を参照のこと)、Suzukiカップリング(Miyauraら、Chem.Rev.,95:2457(1995)を参照のこと)、Negishiカップリング(Zhouら、J.Am.Chem.Soc,127:12537−12530(2003)を参照のこと)、ならびにKumadaカップリング(Kumada、Pure Appl Chem.,52:669(1980)およびFuら、Angew.Chem.114:4363(2002)を参照のこと)が含まれるがこれらに限定されない。次いで、カルボキシ保護基PGは、化学式Hの化合物から除去可能であり、得られたカルボン酸は、適切なR2基を作製するため、およびR2が−C(O)OHである化学式(I)の化合物に対応する化学式Kの化合物を作製するために、スキーム6〜8において以下に記載される方法を使用して誘導体化可能である。または、化学式Fの化合物は、最初に脱保護され、R2基が上記の方法を使用して結合され、化学式Jの化合物を提供可能である。次いで、化学式Jの化合物は、上記に記載のようにR3−XまたはR3−Mの化合物でクロスカップリングされ、化学式Kの化合物を提供可能である。
スキーム6は、R2が−C(O)N(R9)SO2R11である化学式(I)の化合物を作製するために有用な方法を示す。
化学式Kの2−カルボキシインドール化合物は、カルボニルジイミダゾール(CDI)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)の存在下で、化学式R11SO2NH2の化合物とカップリングされ、R2が−C(O)NHSO2R11である化学式(I)の化合物に対応する化学式Lの化合物を提供可能である。
スキーム7は、R2が−C(O)N(R9)2である化学式(I)の化合物を作製するために有用な方法を示す。
化学式Kの2−カルボキシインドール化合物は、カルボニルジイミダゾール(CDI)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)の存在下で、化学式NH(R9)2のアミンとカップリングされ、R2が−C(O)N(R9)2である化学式(I)の化合物に対応する化学式Mの化合物を提供可能である。
スキーム8は、R2が
化学式Kの2−カルボキシインドール化合物は、米国特許出願第2005/0075331号に示される方法を使用して、R2が
スキーム9は、R3が1H−ピリジン−2−オン−3−イルである化学式(I)の化合物を作製するために有用な方法を示す。
化学式Oの3−ヨードインドール化合物は、Suzukiカップリング反応を使用して、2−ヒドロキシピリジン−3−ボロン酸とカップリングされ、化学式PのR3置換インドール化合物を提供可能である。化学式Pの化合物は、上記に示される方法を使用してさらに合成され、化学式Qの化合物を提供可能である。次いで、化学式Qの2−ヒドロキシピリジル部分が塩酸と反応されて、化学式Rの化合物を提供可能であり、これは、R3が1H−ピリジン−2−オン−3−イルである化学式(I)の化合物に対応する。
スキーム1〜9に示される出発材料および試薬は、Sigma−Aldrich(St.Louis,MO)およびAcros Organics Co.(Fair−Lawn,NJ)などの商業的な供給業者から利用可能であるか、または有機合成の分野の当業者に周知である方法を使用して調製可能であるかのいずれかである。
当業者は、化学式(I)の化合物の合成が、特定の官能基の保護の必要性を要求する可能性があること(すなわち、特定の反応条件との化学的適合性の目的のための誘導体化)を認識している。化学式(I)の化合物の様々な官能基のための適切な保護基ならびにそれらの導入および除去のための方法は、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley−Interscience,New York,(1999)において見い出すことができる。
当業者は、付随する置換基の選択に依存して、1つの経路が最適となることもまた認識している。加えて、当業者は、ある場合において、官能基の不適合性を回避するため、およびそれに応じて合成経路を修正するために、工程の順序が、本明細書に提示されるものとは異なる可能性があることを認識する。
当業者は、化学式1の特定の化合物の合成がアミド結合の構築を必要とすることを認識する。このようなアミド結合を作製するために有用な方法には、反応性カルボキシ誘導体(例えば、酸ハロゲン化物または高い温度におけるエステル)の使用またはアミンを有するカップリング剤(例えば、DECI、DCC)との酸の使用が含まれるがこれらに限定されない。
使用される出発物質およびスキーム1〜9において示される方法を使用して調製される中間体は、所望される場合、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来的な技術を使用して、単離および精製されてもよい。このような物質は、物理的定数およびスペクトルデータを含む、従来的な手段を使用して特徴付けすることが可能である。
一般的方法
市販されている溶媒、試薬、および中間体は、入手した状態で使用した。市販されていない試薬および中間体は、以下に記載されるような様式で調製した。1H NMRスペクトルは、Bruker Avance 500(500 MHz)上で得られ、Me4Siから低磁場でのppmとして、括弧内に示されるプロトンの数、多重度、およびカップリング定数、Hertzとともに報告される。LC/MSデータが提示される場合、分析は、Applied Biosystems API−100質量スペクトル測定装置およびShimadzu SCL−10A LCカラム:Altech platinum
C18、3ミクロン、33mm×7mm ID;勾配流:0分−10% CH3CN、5分−95% CH3CN、5〜7分−95% CH3CN、7分−停止を使用して実施した。保持時間および観察された親のイオンが与えられる。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Biotage,Inc.からの予め充填した順相シリカまたはFisher Scientificからのバルクシリカを使用して実施した。他に示されない場合、カラムクロマトグラフィーは、100%ヘキサンから100%酢酸エチルまでのヘキサン/酢酸エチルの勾配溶出を使用して実施した。
市販されている溶媒、試薬、および中間体は、入手した状態で使用した。市販されていない試薬および中間体は、以下に記載されるような様式で調製した。1H NMRスペクトルは、Bruker Avance 500(500 MHz)上で得られ、Me4Siから低磁場でのppmとして、括弧内に示されるプロトンの数、多重度、およびカップリング定数、Hertzとともに報告される。LC/MSデータが提示される場合、分析は、Applied Biosystems API−100質量スペクトル測定装置およびShimadzu SCL−10A LCカラム:Altech platinum
C18、3ミクロン、33mm×7mm ID;勾配流:0分−10% CH3CN、5分−95% CH3CN、5〜7分−95% CH3CN、7分−停止を使用して実施した。保持時間および観察された親のイオンが与えられる。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Biotage,Inc.からの予め充填した順相シリカまたはFisher Scientificからのバルクシリカを使用して実施した。他に示されない場合、カラムクロマトグラフィーは、100%ヘキサンから100%酢酸エチルまでのヘキサン/酢酸エチルの勾配溶出を使用して実施した。
実施例1
化合物2の調製
化合物2の調製
工程A−化合物2Bの合成
ベンゾインドールカルボン酸(2B)は、アミノナフタレン(2A、Aldrich,St.Louis,MOから市販されている)から、Goldsmithら、J.Org.Chem.;18:507−514(1953)に示される方法を使用して作製できる。
工程B−化合物2Cの合成
化合物2B(1.0g、4.74mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、得られた溶液に塩化チオニル(0.3mL、4.08mmol)を滴下して加えた。この反応混液を24時間還流にて攪拌し、次いで、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン(100mL)および水(20mL)を加え、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、化合物2Cを得た(0.70g、58%)。
化合物2B(1.0g、4.74mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、得られた溶液に塩化チオニル(0.3mL、4.08mmol)を滴下して加えた。この反応混液を24時間還流にて攪拌し、次いで、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン(100mL)および水(20mL)を加え、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、化合物2Cを得た(0.70g、58%)。
化合物2C(0.2g、0.9mmol)を、室温でTHF(25mL)に溶解し、得られた溶液にN−ブロモスクシンイミド(0.192g、1.08mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で14時間攪拌し、次いで、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチした。この反応溶液を真空中で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出し、合わせた有機層を1N炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、化合物2Dを得(0.26g、95%)、これをさらなる精製なしで使用した。
化合物2D(200mg、0.66mmol)を、1,2−ジメトキシエタン(15mL)に溶解し、得られた溶液にPdCl2(dppf)2(10モル%)を加え、この反応液を90℃まで加熱し、この温度で30分間攪拌させた。次いで、2−フルオロフェニルボロン酸(1.98mmol)および炭酸カリウム(1.98mmol)、続いて水(0.3mL)をこの反応液に加えた。得られた反応混液を90℃で2時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られた溶液をセライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮して粗残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物2Eを得た(0.13g、65%)。
化合物2E(0.16mmol)を、室温でN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、得られた溶液に、臭化ベンジル(0.16mmol)および炭酸セシウム(0.24mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で24時間攪拌した。次いで、酢酸エチル(50mL)および水(20mL)をこの反応混液に加え、層を分離させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、水(10mL)、およびブライン(10mL)で別々に洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物2Fを得た(94%)。
化合物2F(0.03g、0.073mmol)を、室温でテトラヒドロフラン(5mL)、水(0.5mL)に溶解し、得られた溶液に水酸化リチウム(0.14mmol)を加えた。この反応溶液を70℃まで加熱し、この温度で18時間攪拌させた。次いで、この反応溶液を室温まで冷却し、真空中で濃縮して、化合物2をそのリチウム塩として得(100%)、これをさらなる精製なしで使用した。M.S.実測値:396.2(M+H)+。
化合物2C(1.0g、4.4mmol、実施例1において上記のように作製)を、室温でクロロホルム(25mL)に溶解し、得られた溶液にN−ヨードスクシンイミド(1.0g、4.4mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で24時間攪拌した。反応は、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)の添加によってクエンチし、溶媒は真空中で除去した。酢酸エチル(50mL)を加えて粗生成物を溶解し、層を分離させた。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出し、合わせた有機層は1N炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)およびブライン(10mL)で別々に洗浄した。次いで、有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、化合物6Bを得た(1.0g、64%)。
1,2−ジメトキシエタン(10mL)中の化合物6B(200mg、0.57mmol)の溶液に、PdCl2(dppf)2(10モル%)を加え、この混合物を90℃に加熱し、この温度で30分間攪拌させた。次いで、2−メトキシ−3−ピリジンボロン酸(1.71mmol)および炭酸カリウム(1.71mmol)、続いて水(0.5mL)を反応溶液に加えた。得られた反応混液を90℃で2時間攪拌し、次いで、室温まで冷却して、酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られた溶液はセライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物6Cを得た(70mg、37%)。
化合物6C(0.21mmol)を室温でN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、得られた溶液に、(4−ブロモメチル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.25mmol)および炭酸セシウム(0.32mmol)を加え、この反応溶液は室温で24時間攪拌した。酢酸エチル(50mL)および水(20mL)をこの反応混液に加え、層を分離させた。有機層はさらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、水(10mL)、およびブライン(10mL)で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製により、化合物6Dを得た(80%)。
化合物6D(0.09g、0.16mmol)を室温でテトラヒドロフラン(3mL)、および水(0.5mL)に溶解し、得られた溶液に水酸化リチウム(0.34mmol)を加えた。この反応溶液を50℃に加熱し、この温度で18時間攪拌させた。この混合物を真空中で濃縮して、化合物6Eをそのリチウム塩として得(100%)、これをさらなる精製なしで使用した。M.S.実測値:525.19(M+H)+。
工程E−化合物6Fの合成
化合物6E(50mg、0.095mmol)を室温でテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、得られた溶液にカルボニルジイミダゾール(17mg、0.1mmol)を加え、得られた懸濁液を1時間還流して攪拌した。得られた混合液を室温まで冷却し、メタンスルホンアミド(29mg、0.1mmol)および1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデク−7−エン(0.1mmol)を加え、この反応溶液を室温で一晩攪拌させた。この反応混液を真空中で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(100mL)および1N HCl(10mL)で希釈した。次いで、この混合物を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、層を分離し、そして水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層は硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得、これは、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物6Fを得た(35%)。
化合物6E(50mg、0.095mmol)を室温でテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、得られた溶液にカルボニルジイミダゾール(17mg、0.1mmol)を加え、得られた懸濁液を1時間還流して攪拌した。得られた混合液を室温まで冷却し、メタンスルホンアミド(29mg、0.1mmol)および1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデク−7−エン(0.1mmol)を加え、この反応溶液を室温で一晩攪拌させた。この反応混液を真空中で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(100mL)および1N HCl(10mL)で希釈した。次いで、この混合物を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、層を分離し、そして水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層は硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得、これは、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物6Fを得た(35%)。
化合物6F(20mg、0.033mmol)を圧力管の中のメタノール(3mL)に溶解し、得られた溶液にHCl(1,4−ジオキサン中4N、1mL)を加え、この反応混液を密封したチューブ中で90℃で加熱し、この温度で20時間放置した。この反応混液を室温まで冷却し、次いで、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して化合物6を得た(10mg、62%)。
化合物6C(100mg、0.3mmol、実施例2において上記に記載されるように調製)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、得られた溶液に2,4−ジフルオロベンジルブロマイド(0.3mmol)および炭酸セシウム(0.3mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で24時間攪拌し、次いで酢酸エチル(50mL)および水(20mL)を加え、層を分離させた。有機層をさらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、水(10mL)、およびブライン(10mL)で洗浄した。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して化合物16Bを得た(120mg)。
工程B−化合物16Cの合成
化合物16Bを室温でテトラヒドロフラン(3mL)および水(0.5mL)に溶解し、得られた溶液に、水酸化リチウム(0.9mmol)を加えた。この反応溶液を70℃に加熱し、この温度で24時間攪拌させた。次いで、この反応混液を真空中で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、次いで1N HCl(20mL)を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、化合物16Cを得(110mg、82%)、これをさらなる精製なしで使用した。
化合物16Bを室温でテトラヒドロフラン(3mL)および水(0.5mL)に溶解し、得られた溶液に、水酸化リチウム(0.9mmol)を加えた。この反応溶液を70℃に加熱し、この温度で24時間攪拌させた。次いで、この反応混液を真空中で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、次いで1N HCl(20mL)を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、化合物16Cを得(110mg、82%)、これをさらなる精製なしで使用した。
化合物16C(110mg、0.25mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)中に取り、得られた溶液に、カルボニルジイミダゾール(49mg、0.3mmol)を加えた。得られた懸濁液を加熱して還流し、この温度で1時間攪拌させ、次いで室温まで冷却した。この反応混液に、3−メタンスルホニルアミノベンゼンスルホンアミド(62mg、0.25mmol)、続いて1,8−ジアジアビシクロ(5.4.0)ウンデク−7−エン(0.3mmol)を加え、この反応溶液を一晩攪拌させ、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(100mL)および水(10mL)で希釈し、次いで、層を分離し、そして有機層をブライン(10mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(2×20mL)で再抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して粗残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、化合物16Dを得た(15mg)。
工程D−化合物16の合成
化合物16Dを、圧力管の中のジオキサン(3mL)中の4N HClに溶解し、得られた反応混液を90℃に加熱し、2時間この温度のままにした。この反応混液を室温まで冷却し、次いで、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して化合物6を得た(5mg、3%)。
化合物16Dを、圧力管の中のジオキサン(3mL)中の4N HClに溶解し、得られた反応混液を90℃に加熱し、2時間この温度のままにした。この反応混液を室温まで冷却し、次いで、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して化合物6を得た(5mg、3%)。
DMF(40mL)中のインドール19A(1.00g、4.42mmol)の溶液に、N−ヨードスクシンイミド(1.19g、5.30mmol)を加え、この反応溶液を室温で12時間攪拌した。次いで、この反応混液を真空中で濃縮し、得られた残渣を水で希釈した。水層をEtOAc(300mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、化合物19Bを得た。
DME(40mL)中の化合物19B(1.4g、3.98mmol)に、窒素下で2−メトキシ−3−ピリジンボロン酸(1.83g、11.93mmol)およびPdCl2(dppf)2(10モル%、324mg)を加えた。得られた混合物を室温で15時間攪拌し、次いで、40mLの水中の炭酸カリウム(3.3g、23.88mmol)の溶液を加えた。この反応混液をさらに1時間、90℃で攪拌し、次いで、EtOAc(300mL)で希釈した。この混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、0〜70% EtOAc)を使用して精製し、化合物19Cを得た。
DMF(10mL)中の化合物19C(300mg、0.90mmol)の溶液に、炭酸セシウム(585mg、1.80mmol)および2,4−ジフルオロベンジルブロミド(372mg、1.80mmol)を加えた。この反応混液を室温で12時間攪拌し、次いで、EtOAc(250mL)で希釈し、ブライン(2×100mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、続いてアセトン/CH2Cl2)を使用して精製し、化合物19Dを無色固形物として得た。
THF/水/メタノール(1:1:1;各4mL)中の化合物19Dに、水酸化リチウム(10mg)を加えた。この反応溶液を4時間還流し、HCl水溶液(1N、5mL)で希釈し、そして真空中で濃縮して粗生成物を得た。ジオキサン中HCl 4M(5mL)およびメタノール(1mL)中の粗残渣(70mg、0.14mmol)の溶液を80℃に加熱し、この温度で3時間攪拌させた。この混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残渣を1mLのメタノールに溶解し、エーテルで摩砕して化合物19を結晶物質として得、これをTHFで広範に洗浄して残渣のLiClを除去した。
メタノール中の新たに調製したナトリウムメトキシドの溶液(86mLの乾燥メタノール中に175mgのナトリウムを溶解することによって調製)を、ジクロロメタン(100mL)中の2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルバルデヒド、20A(Fluka、6.13g、37.30mmol)、およびアジド酢酸エチル(12.04g、93.23mmol)の冷却(−20℃、内部温度)溶液に滴下して加えた。1時間後、さらなるメタノール(50mL)を、内部温度が−10℃よりも高くならないようにゆっくりと加えた。得られた混合物を−10℃で1時間攪拌し、次いで、1時間にわたって0℃まで温めた。この反応混液を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチル(150mL)で希釈した。層を分離し、有機層を水(50mL)およびブライン(80mL)で連続的に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し(Biotage 75−Sカラム;グラジエント:ヘキサン中0〜40%酢酸エチル)、化合物20Bを得た(6.20g、64%)。
化合物20B(8.04g、30.78mmol)をキシレン(153mL、0.5M溶液)中に取り、得られた溶液を150℃に加熱し、この温度において20分間攪拌させた。この反応混液をゆっくりと室温まで冷却し、形成した結晶性固形物(化合物20C)を濾過によって収集した。濾液を真空中で濃縮し、固形残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(Biotage 40−Mカラム;グラジエント:ヘキサン中0〜40%酢酸エチル)を使用して精製し、さらなる量の化合物20Cを得た(合わせた収量=2.5g、35%)。
107mL THF中の化合物20C(2.50g、10.72mmol)の−78℃溶液に、N−ヨードスクシンイミド(2.65g、11.79mmol)を加えた。この反応溶液はTLC分析(ヘキサン中20%酢酸エチル)が化合物20Cの消失を示すまで攪拌した。この反応混液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、次いで、酢酸エチル(50mL)で希釈した。層を分離し、有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、水(40mL)、およびブライン(50mL)で別々に洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(Biotage 25−Sカラム;グラジエント:ヘキサン中0〜40%酢酸エチル)を使用して精製し、化合物20D(2.60g、68%)を得た。
1,2−ジメトキシエタン(70mL)中の化合物20D(2.54g、7.07mmol)の溶液に室温でPd(dppf)2Cl2(10モル%、577mg)を加え、この混合溶液を室温で15分間脱気した(真空/アルゴンフラッシュ)。1M炭酸カリウム水溶液(5.86g、42.42mmol)を加え、得られた反応混液を90℃で1時間攪拌した。この反応溶液を室温まで冷却し、次いで酢酸エチル(80mL)で希釈した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して粗残渣を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(Biotage 25−Sカラム;グラジエント:ヘキサン中5〜50%酢酸エチル)を使用して精製し、化合物20Eを得た(725mg、30%)。
DMF(11mL)中の20E(350mg、1.03mmol)の0℃溶液に、2,5−ジフルオロベンジルブロミド(234mg、1.13mmol)および炭酸セシウム(1.00g、3.08mmol)を攪拌しながら加えた。氷浴を取り外し、触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウム(約20mg)を加えた。この反応溶液を室温で2時間攪拌し、次いで、酢酸エチル(200mL)で希釈した。得られた溶液を水(3×45mL)およびブライン(80mL)で連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して粗残渣を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(Biotage 25−Sカラム;グラジエント:ヘキサン中0〜25%酢酸エチル)を使用して精製し、化合物20Fを得た(380mg、80%)。
工程F−化合物20Gの合成
テトラヒドロフラン/水/メタノール(4:1:1)の混合物12mL中の化合物20F(350mg、0.78mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(163mg、3.92mmol)を加えた。この反応溶液を60℃に加熱し、この温度で7時間攪拌させ、次いで、HCl水溶液(1N、50mL)で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(亜硫酸マグネシウム)、濾過し、そして真空中で濃縮して化合物20Gを白色固形物として得(335mg、95%)、これをさらなる精製なしで使用した。
テトラヒドロフラン/水/メタノール(4:1:1)の混合物12mL中の化合物20F(350mg、0.78mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(163mg、3.92mmol)を加えた。この反応溶液を60℃に加熱し、この温度で7時間攪拌させ、次いで、HCl水溶液(1N、50mL)で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(亜硫酸マグネシウム)、濾過し、そして真空中で濃縮して化合物20Gを白色固形物として得(335mg、95%)、これをさらなる精製なしで使用した。
テトラヒドロフラン(3.1mL)中の化合物20G(140mg、0.31mmol)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(56.8mg、0.35mmol)を加えた。得られた混合液を2時間、還流で攪拌し、次いで、室温まで冷却した。メタンスルホンアミド(38.3mg、0.40mmol)および1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデク−7−エン(0.057mL、0.40mmol)を加え、得られた反応混液を70℃で18時間攪拌した。この反応混液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、得られた溶液を1N HCl水溶液(20mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して粗残渣を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(Biotage 25−Sカラム;グラジエント:塩化メチレン中0〜20%アセトン)を使用して精製し、化合物20Hを得た(110mg、67%)。
化合物20H(100mg、0.189mmol)を、圧力管中でHCl(1,4−ジオキサン中4N、4.0mL)に溶解した。メタノール(3.0mL)を加え、そして反応混液を90℃に加熱し、密封したチューブ中で3時間この温度のままにした。この反応混液を室温まで冷却し、次いで、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを逆相HPLCを使用して精製し、化合物20を得た(67mg、69%)。
1,3−ジブロモプロパン(Aldrich、4.00g、19.85mmol)を、水(20mL)中の水酸化ナトリウム(873mg、21.83mmol)および2,6−ジブロモフェノール(21A、Alfa Aesar、5.00g、19.85mmol)の溶液に加え、この混合液を18時間還流しながら攪拌した。この反応混液を室温まで冷却し、エーテル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、1N KOH水溶液(20mL)、続いてブライン(20mL)で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、Biotage 40−Mカラム(グラジエント:ヘキサン中0〜5%エーテル)を使用して精製し、化合物21Bを無色油状物として得た(4.80g、65%)。
乾燥THF(240mL)およびヘキサン(40mL)中の化合物21B(10.9g、29.23mmol)の溶液に、無水雰囲気下、−78℃で、n−ブチルリチウム(トルエン中2.5M溶液の20mL)を滴下して加えた。添加の間、溶液の内部温度を5℃未満に維持した。この反応混液を約5℃で4時間攪拌し、その後、さらなるn−ブチルリチウムのゆっくりとした添加を行った(20mlヘキサンに希釈した、トルエン中2.5M溶液を5.8mL)。得られた混合液を5℃で0.5時間攪拌し、続いて、10mLのTHF中のジメチルホルムアミド(3.38mL、43.84mmol)の溶液の添加を行った。この反応混液を5℃で10分間攪拌し、次いで、室温まで温め、さらに0.5時間攪拌し、そして1N HCl溶液(100mL)でクエンチした。層を分離させ、そして水層をエーテル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を、Biotage−75Mシリカゲルカラム(グラジエント:ヘキサン中0〜20%酢酸エチル)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物21Cを得た(4.20g、88%)。
10mLのメタノールおよび10mLのTHF中の化合物21C(25.89mmol)の溶液に、0℃でアジド酢酸エチル(10.0g、77.69mmol)の溶液を加えた。この反応溶液を−20℃に冷却し、メタノール中で新たに調製したナトリウムメトキシドの溶液(80mLのメタノール中に1.78gナトリウムを溶解することによって調製)を滴下して加えた(内部温度を5℃未満に保持した)。この反応混液を約5℃で0.5時間攪拌し、次いで、0℃で5時間攪拌した。反応は、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチし、次いで、酢酸エチル(400mL)および水(80mL)を加え、そして層を分離させた。有機層をブライン(80mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、Biotage−75Mカラム(グラジエント:ヘキサン中0〜25%酢酸エチル)上で精製し、化合物21Dを得た(2.68g、41%)。
化合物21D(2.0g、7.71mmol)を40mLのキシレンに溶解した。この混合液を160℃で10分間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして元の体積の半分まで真空中で濃縮した。次いで、この濃縮溶液を30分間氷水浴に浸し白色沈殿物を得た。その後、溶液を真空中で濃縮して固形物を得、これを収集し、ヘキサンで洗浄し(2×10mL)、次いで真空中で濃縮し、化合物21E(1.3g、73%)を得た。
50mLのTHF中の化合物21E(1.82g、7,87mmol)の溶液に、−78℃で20mLのTHF中のN−ヨードスクシンイミド(1.1当量、1.17g)の溶液を加えた。添加が完了した後(約10分間)、この反応溶液を−78℃で15分間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1mL)を添加することによりクエンチした。この混合物を室温まで温め、酢酸エチル(200mL)で希釈し、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60mL)およびブライン(50mL)で別々に洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して粗生成物を得、これをBiotage 40−Mシリカゲルカラム(グラジエント:ヘキサン中0〜30%THF)で精製し、化合物21Fを得た(1.47g、53%)。C13H12INO3に対するM.S.実測値:357.83(M+H)+。
工程F−化合物21Gの合成
化合物21F(1.45g、4.06mmol)を室温で40mLの1,2−ジメトキシエタンに溶解した。この混合物を脱気し(真空/アルゴンフラッシュ)、次いで、PdCl2(dppf)2(10モル%、331mg)を加え、得られた混合物を室温で15分間攪拌した。次いで、炭酸カリウムの溶液(24.3mLの1M水溶液)を加え、得られた茶色の反応混液を85℃で1時間攪拌した。この反応混液を室温まで冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、そして層を分離させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で別々に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して粗残渣を得、これをBiotage
40−Mカラム(グラジエント:ヘキサン中0〜40%酢酸エチル)上で精製し、化合物21Gを得た(720mg、53%)。
化合物21F(1.45g、4.06mmol)を室温で40mLの1,2−ジメトキシエタンに溶解した。この混合物を脱気し(真空/アルゴンフラッシュ)、次いで、PdCl2(dppf)2(10モル%、331mg)を加え、得られた混合物を室温で15分間攪拌した。次いで、炭酸カリウムの溶液(24.3mLの1M水溶液)を加え、得られた茶色の反応混液を85℃で1時間攪拌した。この反応混液を室温まで冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、そして層を分離させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で別々に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して粗残渣を得、これをBiotage
40−Mカラム(グラジエント:ヘキサン中0〜40%酢酸エチル)上で精製し、化合物21Gを得た(720mg、53%)。
10mLのDMF中の化合物21Gの溶液(500mg;1.48mmol)に、2−フルオロベンジルブロミド(335mg、1.77mmol)および炭酸セシウム(1.20g、3.69mmol)を0℃で加えた。次いで、氷水浴を取り外し、触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウム(約20mg)を加えた。1時間攪拌後、この混合物を酢酸エチル(80mL)で希釈し、次いで、水(2×10mL)およびブライン(10mL)で別々に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して粗残渣を得、これをBiotage 40−Mカラム(グラジエント:ヘキサン中0〜25%酢酸エチル)で精製し、化合物21Hを得た(410mg、66%)。
8mLのTHF/水/メタノール混合物(2:1:1)中の化合物21H(400mg、0.90mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(188mg、4.48mmol)を加えた。この反応溶液を65℃まで加熱し、この温度で3時間攪拌させた。次いで、この反応混液を室温まで冷却し、この混合物を1N HCl水溶液(50mL)で希釈した。水層をジクロロメタン(3×40mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して化合物21Iを得(383mg、99%)、これをさらなる精製なしで使用した。
工程I−化合物21Jの合成
3mLのTHF中の化合物21I(150mg、0.35mmol)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(67mg、0.42mmol)を室温で加えた。この反応物を70℃に加熱し、この温度で2時間攪拌させ、次いで、室温まで冷却した。次いで、メタンスルホンアミド(40mg、0.42mmol)およびDBU(79mg、0.52mmol)を加え、得られた溶液を45℃で18時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル(60mL)で希釈し、1N HCl(10mL)およびブライン(10mL)で別々に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して粗残渣を得、これをBiotage 25−Sカラム(グラジエント:ジクロロメタン中0〜20%THF)上で精製し、化合物21Jを得た(122mg、70%)。
3mLのTHF中の化合物21I(150mg、0.35mmol)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(67mg、0.42mmol)を室温で加えた。この反応物を70℃に加熱し、この温度で2時間攪拌させ、次いで、室温まで冷却した。次いで、メタンスルホンアミド(40mg、0.42mmol)およびDBU(79mg、0.52mmol)を加え、得られた溶液を45℃で18時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル(60mL)で希釈し、1N HCl(10mL)およびブライン(10mL)で別々に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して粗残渣を得、これをBiotage 25−Sカラム(グラジエント:ジクロロメタン中0〜20%THF)上で精製し、化合物21Jを得た(122mg、70%)。
化合物21J(110mg、0.22mmol)を、圧力管中で、1,4−ジオキサン(3.0mL)中の4N HClに溶解した。メタノール(1.0mL)を加え、反応混液を、密封チューブ中で90℃で3時間攪拌した。この反応混液を室温まで冷却し、次いで真空中で濃縮した。得られた粗残渣を逆相HPLCを使用して精製して、化合物21(81mg、78%)を得た。
工程B−化合物27Cの合成
工程D−化合物27Fの合成
工程E−化合物27Gの合成
工程F−化合物27の合成
工程G−化合物33の合成
工程B−化合物AA3の合成
実施例10
中間体化合物BB3の調製
中間体化合物BB3の調製
工程B−化合物BB2の合成
工程C−化合物BB3の合成
実施例11
中間体化合物CC5の調製
中間体化合物CC5の調製
工程B−化合物CC2の合成
工程C−化合物CC3の合成
工程D−化合物CC4の合成
工程E−化合物CC5の合成
実施例12
中間体化合物DD5およびDD6の調製
中間体化合物DD5およびDD6の調製
工程C−化合物DD5およびDD6の合成
工程B−化合物BB2の合成
実施例14
中間体化合物EE2の調製
中間体化合物EE2の調製
選択した化学式(I)の化合物についてのLC−MSデータは表1において以下に提供され、ここで、化合物の番号は、上記の明細書において示された化合物番号に対応する。
HCV NS5Bポリメラーゼ阻害アッセイ
D−RNAまたはDCoHとして知られるインビトロ転写されたヘテロポリマーRNAは、HCV NS5Bポリメラーゼの効率よい鋳型であることが示されている(S.−E.Behrensら、EMBO J.15:12−22(1996);WO 96/37619)。その配列がD−RNAの3’末端に一致するDCoH75、およびDCoH75の3’末端シチジンがジデオキシシチジンで置き換えられているDCoH75ddCと名付けられた、化学合成された75マーのバージョンを、Ferrariら、12th International Symposium on HCV and Related Viruses,P−306(2005)に記載されたように、NS5B酵素活性をアッセイするために使用した。可溶性C末端21アミノ酸短縮NS5B酵素型(NS5BΔCT21、HCV−Con 1単離物由来、遺伝子型1b、Genbank アクセッション番号AJ238799)を、Ferrariら、J.Virol.73:1649−1654(1999)において記載されるように、C末端ポリヒスチジンタグ化融合タンパク質として大腸菌(Escherichia coli)から産生および精製した。典型的なアッセイは以下を含んだ:20mM Hepes pH 7.3、10mM MgCl2、60mM NaCl、100μg/ml BSA、20単位/ml RNasin、7.5mM DTT、0.1μM ATP/GTP/UTP、0.026μM CTP、0.25mM GAU、0.03μM RNA鋳型、20μCi/ml[33P]−CTP、2% DMSO、および30または150nM NS5B酵素。反応は22℃で2時間インキュベートし、次いで、150mM EDTAを加えることによって停止し、0.5M 二塩基性リン酸ナトリウム緩衝液、pH 7.0中でDE81フィルタープレートを洗浄し、そしてシンチレーションカクテルの添加後にPackard TopCountを使用して計数した。ポリヌクレオチド合成は、放射性標識されたCTPの取り込みによってモニターした。ポリメラーゼ活性に対する化学式(I)の化合物の効果は、アッセイ混液に対して、様々な濃度、典型的には、10回の段階的な2倍希釈で、化学式(I)の化合物を添加することによって評価された。インドール誘導体の開始濃度は200μM〜1μMの範囲であった。ポリメラーゼ活性の50%阻害を提供する化合物濃度として定義される、阻害剤についてのIC50値は、Hill方程式 Y=100/(l+10^((LogIC50−X)*HillSlope))、ここで、Xは化合物濃度の対数、およびYは阻害%である、に対してcpmデータをフィットさせることによって決定した。Ferrariら、12th International Symposium on HCV and Related Viruses,P−306(2005)は、このアッセイ手順を詳細に記載している。記載されるようなこのようなアッセイは例示であって、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことが注目されるべきである。当業者は、RNA鋳型、プライマー、ヌクレオチド、NS5Bポリメラーゼ型、緩衝液組成を含むがこれらに限定されない修飾が、本発明において記載される化合物および組成物の効力について同じ結果を生じる同様なアッセイを開発するために行われ得ることを理解できる。
選択された化学式(I)の化合物についてのNS5Bポリメラーゼ阻害データは、以下の表2において提供され、ここで、化合物の番号は、上記の明細書に示される化合物番号に対応している。データは以下のように指定される:「A」は25ナノモル濃度(nM)未満のIC50値、「B」は25〜100nM、そして「C」は100nMより高いIC50値。
細胞ベースのHCVレプリコンアッセイ
化学式(I)の化合物の細胞ベースの抗HCV活性を測定するために、レプリコン細胞を、化学式(I)の化合物の存在下で、96ウェルのコラーゲンIコートしたNuncプレートにおいて5000細胞/ウェルで播種した。典型的には、10回の段階的な2倍希釈である種々の濃度の化学式(I)の化合物をアッセイ混液に加え、化合物の開始濃度は250μM〜1μMの範囲であった。アッセイ媒体中、DMSOの最終濃度は0.5%であり、ウシ胎仔血清は5%であった。細胞は、1×細胞溶解緩衝液(Ambionカタログ番号8721)の添加により、3日目に収集した。レプリコンRNAレベルは、リアルタイムPCR(Taqmanアッセイ)を使用して測定した。アンプリコンは5Bに位置していた。PCRプライマーは以下の通りであった:5B.2F,ATGGACAGGCGCCCTGA:5B.2R,TTGATGGGCAGCTTGGTTTC:プローブ配列はFAM標識されたCACGCCATGCGCTGCGGであった。GAPDH RNAは内部標準として使用し、製造業者(PE Applied Biosystem)によって推奨されるプライマーおよびVIC標識プローブを使用して、NS5Bと同じ反応中に増幅した(多重化PCR)。リアルタイムRT−PCR反応は、以下のプログラムを使用して、ABI PRISM 7900HT配列検出システム上で実行した:48℃で30分間、95℃で10分間、そして、95℃で15秒間、60℃で1分間の40サイクル。ΔCT値(CT5B−CTGAPDH)を、試験化合物の濃度に対してプロットし、XLfit4(MDL)を使用して、シグモイド型用量−応答モデルにフィットさせた。EC50は、推定されたベースラインに対してΔCT=1を達成するために必要である阻害剤の濃度として定義され;EC90は、ベースラインの上にΔCT=3.2を達成するために必要である濃度として定義される。または、レプリコンRNAの絶対量を定量するために、TaqmanアッセイにおけるレプリコンRNAのT7転写物の段階希釈を含めることによって、標準曲線が確立された。すべてのTaqman試薬はPE Applied Biosystemsから入手した。このようなアッセイ手順は、例えば、Malcolmら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50:1013−1020(2006)に詳細に記載されている。
選択された化学式(I)の化合物のHCVレプリコンアッセイデータは、以下の表3において提供され、ここで、化合物の番号は、上記の明細書に示される化合物番号に対応している。データは以下のように指定される:「A」は1.0マイクロモル濃度(μM)未満のEC50値、「B」は1.0〜10.0μMの間のEC50値、そして「C」は10.0μMより高いEC50値。
(表3)
式(I)の選択された化合物についてのHCVレプリコンアッセイデータ
式(I)の選択された化合物についてのHCVレプリコンアッセイデータ
化学式(I)の化合物は、患者におけるウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するためのヒトまたは獣医学用の医薬において有用である。本発明に従うと、化学式(I)の化合物は、ウイルス感染またはウイルス関連障害の治療または予防の必要がある患者に投与することができる。
従って、1つの実施形態において、本発明は、少なくとも1つの化学式(I)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を包含する、患者におけるウイルス感染を治療するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、少なくとも1つの化学式(I)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を包含する、患者におけるウイルス関連障害を治療するための方法を提供する。
ウイルス感染の治療または予防
化学式(I)の化合物は、ウイルス感染を治療または予防するために使用することができる。1つの実施形態において、化学式(I)の化合物は、ウイルス複製の阻害剤であり得る。特定の実施形態において、化学式(I)の化合物は、HCV複製の阻害剤であり得る。従って、化学式(I)の化合物は、HCVポリメラーゼなどの、ウイルスの活性に関連するウイルス性の疾患および障害を治療するために有用である。
化学式(I)の化合物は、ウイルス感染を治療または予防するために使用することができる。1つの実施形態において、化学式(I)の化合物は、ウイルス複製の阻害剤であり得る。特定の実施形態において、化学式(I)の化合物は、HCV複製の阻害剤であり得る。従って、化学式(I)の化合物は、HCVポリメラーゼなどの、ウイルスの活性に関連するウイルス性の疾患および障害を治療するために有用である。
本発明の方法を使用して治療または予防され得るウイルス感染の例には、A型肝炎感染、B型肝炎感染、およびC型肝炎感染が含まれるがこれらに限定されない。
1つの実施形態において、ウイルス感染はC型肝炎感染である。
1つの実施形態において、C型肝炎感染は急性C型肝炎である。別の実施形態において、C型肝炎感染は慢性C型肝炎である。
本発明の組成物および組み合わせは、任意のHCV遺伝子型に関連する感染に罹患している患者を治療するために有用であり得る。HCVの型およびサブタイプは、Hollandら、Pathology、30(2):192−195(1998)に記載されているように、それらの抗原性、ウイルス血症のレベル、生じる疾患の重篤度、およびインターフェロン治療に対する応答が異なっている可能性がある。Simmondsら、J Gen Virol,74(Pt11):2391−2399(1993)において記載されている命名法が広範に使用されており、これは単離物を6つの主要な遺伝子型、1〜6に分類し、2つ以上の関連するサブタイプ、例えば、1a、1bが存在する。さらなるサブタイプ7〜10および11が提案されてきたが、しかし、この分類が基礎としている系統学的な基礎は疑問視されており、従って、7型、8型、9型および11型の単離物は6型に、そして10型の単離物は3型に再度割り当てされた(Lamballerieら、J Gen Virol、78(Pt1):45−51(1997))。NS−5領域中で配列決定されたときに、主要な遺伝子型は55から72%の間の配列類似性(平均64.5%)を有するものとして同定され、サブタイプは75%〜86%の類似性(平均80%)を有する型の中にある(Simmondsら、J Gen Virol,75(Pt
5):1053−1061(1994)を参照のこと)。
5):1053−1061(1994)を参照のこと)。
ウイルス関連障害の治療および予防
化学式(I)の化合物は、ウイルス関連障害を治療または予防するために使用することができる。従って、化学式(I)の化合物は、肝臓の炎症または肝硬変などの、ウイルスの活性に関連する障害を治療するために有用である。ウイルス関連障害には、RNA依存性ポリメラーゼ関連障害およびHCV感染に関連する障害が含まれるがこれらに限定されない。
化学式(I)の化合物は、ウイルス関連障害を治療または予防するために使用することができる。従って、化学式(I)の化合物は、肝臓の炎症または肝硬変などの、ウイルスの活性に関連する障害を治療するために有用である。ウイルス関連障害には、RNA依存性ポリメラーゼ関連障害およびHCV感染に関連する障害が含まれるがこれらに限定されない。
RNA依存性ポリメラーゼ関連障害の治療および予防
化学式(I)の化合物は、患者におけるRNA依存性ポリメラーゼ(RdRp)関連障害を治療または予防するために有用である。このような障害には、感染性ウイルスがRdRp酵素を含むウイルス感染が含まれる。
化学式(I)の化合物は、患者におけるRNA依存性ポリメラーゼ(RdRp)関連障害を治療または予防するために有用である。このような障害には、感染性ウイルスがRdRp酵素を含むウイルス感染が含まれる。
従って、1つの実施形態において、本発明は、少なくとも1つの化学式(I)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を包含する、患者におけるRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するための方法を提供する。
HCV感染関連障害の治療および予防
化学式(I)の化合物はまた、HCV感染関連障害を治療または予防するためにも有用であり得る。このような障害の例には以下が含まれるがこれらに限定されない:肝硬変、門脈圧亢進症、腹水症、骨の痛み、静脈瘤、黄疸、肝性脳症、甲状腺炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、クリオグロブリン血症、糸球体腎炎、乾燥症候群、血小板減少症、扁平苔癬、および真性糖尿病。
化学式(I)の化合物はまた、HCV感染関連障害を治療または予防するためにも有用であり得る。このような障害の例には以下が含まれるがこれらに限定されない:肝硬変、門脈圧亢進症、腹水症、骨の痛み、静脈瘤、黄疸、肝性脳症、甲状腺炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、クリオグロブリン血症、糸球体腎炎、乾燥症候群、血小板減少症、扁平苔癬、および真性糖尿病。
従って、1つの実施形態において、本発明は、治療有効量の少なくとも1つの化学式(I)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグを患者に投与する工程を包含する、患者におけるHCV感染関連障害を治療するための方法を提供する。
組み合わせ治療
別の実施形態において、ウイルス感染を治療または予防するための本発明の方法は、化学式(I)の化合物ではない1つ以上のさらなる治療剤の投与をさらに含むことができる。
別の実施形態において、ウイルス感染を治療または予防するための本発明の方法は、化学式(I)の化合物ではない1つ以上のさらなる治療剤の投与をさらに含むことができる。
1つの実施形態において、さらなる治療剤は抗ウイルス剤である。
別の実施形態において、さらなる治療剤は、免疫抑制剤などの免疫調節剤である。
従って、1つの実施形態において、本発明は、(i)少なくとも1つの化学式(I)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ、および(ii)化学式(I)の化合物以外の少なくとも1つの他の抗ウイルス剤を患者に投与する工程を包含し、ここで、投与量は、ウイルス感染を治療または予防するために共に有効である、患者におけるウイルス感染を治療するための方法を提供する。
本発明の組み合わせ治療が患者に投与される場合、組み合わせた治療剤、または治療剤を含む薬学的組成物は、例えば、連続的に、一緒に、一斉に、同時に、などの任意の順序で投与されてもよい。このような組み合わせ治療における種々の活性の量は、異なる量(異なる投薬量)または同じ量(同じ投薬量)であってもよい。従って、非限定的な例示目的のために、化学式(I)の化合物およびさらなる治療剤は、単回投薬単位(例えば、カプセル、錠剤など)の固定量(投薬量)で存在してもよい。2つの異なる活性化合物の固定量を含むこのような単回投薬単位の商品の例は、VYTORIN(登録商標)(Merck Schering−Plough Pharmaceuticals,Kenilworth,New Jerseyから利用可能である)である。
1つの実施形態において、少なくとも1つの化学式(I)の化合物は、さらなる抗ウイルス剤がそれらの予防的または治療的効果を発揮している間に投与され、または逆の場合も同様である。
別の実施形態において、少なくとも1つの化学式(I)の化合物およびさらなる抗ウイルス剤は、このような薬剤がウイルス感染を治療するための単独治療として使用される場合と共通して利用される用量で投与される。
別の実施形態において、少なくとも1つの化学式(I)の化合物およびさらなる抗ウイルス剤は、このような薬剤がウイルス感染を治療するための単独治療として使用される場合と共通して利用される用量よりも低用量で投与される。
さらに別の実施形態において、少なくとも1つの化学式(I)の化合物およびさらなる抗ウイルス剤は、相乗的に作用し、このような薬剤がウイルス感染を治療するための単独治療として使用される場合と共通して利用される用量よりも低用量で投与される。
1つの実施形態において、少なくとも1つの化学式(I)の化合物およびさらなる抗ウイルス剤は、同じ組成物中に存在する。1つの実施形態において、この組成物は経口投与のために適切である、別の実施形態において、この組成物は静脈内投与のために適切である。
本発明の組み合わせ治療法を使用して治療または予防が可能であるウイルス感染およびウイルス関連障害には、上記に列挙したものが含まれるがこれらに限定されない。
1つの実施形態において、ウイルス感染はHCV感染である。
少なくとも1つの化学式(I)の化合物およびさらなる抗ウイルス剤は、相加的にまたは相乗的に作用可能である。相乗的組み合わせは、1つ以上の薬剤のより少ない投薬量の使用および/または組み合わせ治療の1つ以上の薬剤のより頻度が少ない投与を許容する可能性がある。1つ以上の薬剤のより少ない投薬量またはより頻度が少ない投与は、治療の効力を低下させることなく、治療の毒性を低下させる可能性がある。
1つの実施形態において、少なくとも1つの化学式(I)の化合物およびさらなる抗ウイルス剤の投与は、これらの薬剤に対するウイルス感染の抵抗性を阻害する可能性がある。
本発明の組成物および方法において有用である他の治療剤の非限定的な例には、HCVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス阻害剤、治療用ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体治療剤(モノクローナルまたはポリクローナル);およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤が含まれる。
1つの実施形態において、他の抗ウイルス剤はウイルスプロテアーゼ阻害剤である。
別の実施形態において、他の抗ウイルス剤はHCVプロテアーゼ阻害剤である。
別の実施形態において、他の抗ウイルス剤はインターフェロンである。
さらに別の実施形態において、他の抗ウイルス剤はウイルス複製阻害剤である。
別の実施形態において、他の抗ウイルス剤はアンチセンス阻害剤である。
別の実施形態において、他の抗ウイルス剤は治療用ワクチンである。
さらなる実施形態において、他の抗ウイルス剤はビリオン産生阻害剤である。
別の実施形態において、他の抗ウイルス剤は治療用ワクチンである。
別の実施形態において、他の抗ウイルス剤にはプロテアーゼ阻害剤およびポリメラーゼ阻害剤が含まれる。
さらに別の実施形態において、他の抗ウイルス剤にはプロテアーゼ阻害剤および免疫抑制剤が含まれる。
なお別の実施形態において、他の抗ウイルス剤にはポリメラーゼ阻害剤および免疫抑制剤が含まれる。
さらなる実施形態において、他の抗ウイルス剤にはプロテーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、および免疫抑制剤が含まれる。
別の実施形態において、他の薬剤はリバビリンである。
本発明の方法および組成物において有用であるHCVポリメラーゼ阻害剤には以下が含まれるがこれらに限定されない:VP−19744(Wyeth/ViroPharma)、HCV−796(Wyeth/ViroPharma)、NM−283(Idenix/Novartis)、R−1626(Roche)、MK−0608(Merck)、A848837(Abbott)、GSK−71185(Glaxo SmithKline)、XTL−2125(XTL Biopharmaceuticals)、ならびにNiら、Current Opinion in Drug Discovery and Development,7(4):446(2004);Tanら、Nature Reviews,1:867(2002);およびBeaulieuら、Current Opinion in Investigational Drugs,5:838(2004)に開示されている阻害剤。
本発明の方法および組成物において有用であるインターフェロンには、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンアルファコン−1、およびPEG−インターフェロンα結合体が含まれるがこれらに限定されない。「PEG−インターフェロンα結合体」は、PEG分子に共有結合されているインターフェロンα分子である。例示的なPEG−インターフェロンα結合体には以下が含まれる:インターフェロンα−2a(Roferon(商標)、Hoffman La−Roche,Nutley,New Jersey)のペグ化インターフェロンα−2aの型(例えば、商品名Pegasys(商標)の下で販売されているもの)、インターフェロンα−2b(Schering−Plough CorporationからのIntron(商標))のペグ化インターフェロンα−2bの型(例えば、商品名PEG−Intron(商標)の下で販売されているもの)、インターフェロンα−2c(Berofor Alpha(商標)、Boehringer Ingelheim,Ingelheim、Germany)、インターフェロンα融合ポリペプチド、または天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列の決定によって定義されるようなコンセンサスインターフェロン(Infergen(商標)、Amgen、Thousand Oaks,California)。
本発明の方法および組成物において有用である抗体治療剤には、IL−10に特異的な抗体(例えば、米国特許公開第US2005/0101770号に開示されている抗体、ヒト化12G8、ヒトIL−10に対するヒト化モノクローナル抗体、ヒト化12G8軽鎖および重鎖をコードしている核酸を含むプラスミドはAmerican Type Culture Collection(ATCC)に寄託番号PTA−5923およびPTA−5922でそれぞれ寄託されている、など)が含まれるがこれらに限定されない。本発明の方法および組成物において有用であるウイルスプロテアーゼ阻害剤には以下が含まれるがこれらに限定されない:NS3セリンプロテアーゼ阻害剤(米国特許第7,012,066号、同第6,914,122号、同第6,911,428号、同第6,846,802号、同第6,838,475号、同第6,800,434号、同第5,017,380号、同第4,933,443号、同第4,812,561号、および同第4,634,697号;ならびに米国特許公開第US20020160962号、同第US20050176648号、および同第US20050249702号に開示されているものを含むがこれらに限定されない)、HCVプロテアーゼ阻害剤(例えば、SCH503034(Schering−Plough)、VX−950(Vertex)、GS−9132(Gilead/Achillion)、ITMN−191(InterMune/Roche))、アンプレナビル、アタザナビル、フォセムプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、およびTMC114。
本発明の方法および組成物において有用であるウイルス複製阻害剤には、NS3ヘリカーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、リバビリン、ビラミジン、A−831(Arrow Therapeutics);アンチセンス剤、または治療用ワクチンが含まれるがこれらに限定されない。
1つの実施形態において、本発明の方法および組成物において有用であるウイルス複製阻害剤には、NS3ヘリカーゼ阻害剤またはNS5A阻害剤が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の方法において有用であるプロテアーゼ阻害剤の例には、HCVプロテアーゼ阻害剤およびNS−3セリンプロテアーゼ阻害剤が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の方法において有用であるHCVプロテアーゼ阻害剤には、Landroら、Biochemistry,36(31):9340−9348(1997);Ingallinellaら、Biochemistry,37(25):8906−8914(1998);Llinas−Brunetら、Bioorg Med Chem Lett,8(13):1713−1718(1998);Martinら、Biochemistry、37(33):11459−11468(1998);Dimasiら、J Virol,71(10):7461−7469(1997);Martinら、Protein Eng、10(5):607−614(1997);Elzoukiら、J Hepat,27(1):42−48(1997);BioWorld Today,9(217):4(November 10,1998);ならびに国際公開番号WO 98/14181; WO 98/17679、WO 98/17679、WO 98/22496、およびWO 99/07734において開示される阻害剤が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の方法において有用であるプロテアーゼ阻害剤のさらなる例には、以下が含まれる。
本発明の方法において有用である他の治療剤のさらなる例には、以下が含まれるがこれらに限定されない:Levovirin(商標)(ICN Pharmaceuticals,Costa Mesa,California)、VP 50406(商標)(Viropharma,Incorporated,Exton,Pennsylvania)、ISIS 14803(商標)(ISIS Pharmaceuticals,Carlsbad,California)、Heptazyme(商標)(Ribozyme Pharmaceuticals,Boulder,Colorado)、VX−950(商標)(Vertex Pharmaceuticals,Cambridge,Massachusetts)、Thymosin(商標)(SciClone Pharmaceuticals,San Mateo,California)、Maxamine(商標)(Maxim Pharmaceuticals,San Diego,California)、NKB−122(JenKen Bioscience Inc.,North Carolina)、ミコフェノール酸モフェチル(Hoffman−LaRoche,Nutley,New Jersey)。
ウイルス感染の治療または予防のための本発明の組み合わせ治療において使用される他の薬剤の用量および投薬量レジメンは、添付文書において認可された用量および投薬量レジメン;患者の年齢、性別、および一般的健康状態;ならびにウイルス感染または関連する疾患もしくは障害の型および重篤度を考慮に入れて、担当医によって決定することができる。組み合わせて投与された場合、上記に列挙された疾患または状態を治療するための化学式(I)の化合物および他の薬剤は、同時に(すなわち、同じ組成物中で、もしくは別々の組成物中で、一方を他方の直後に)または連続的に投与可能である。このことは、組み合わせの成分が、異なる投薬スケジュールに対して与えられ、例えば、1つの成分が毎日1回投与され、別の薬剤が6時間毎に投与される場合に、または好ましい薬学的組成物が異なる場合、例えば、一方が錠剤であり、もう一方がカプセルである場合に、特に有用である。それゆえに、別々の剤形を含むキットが有利である、
一般的に、少なくとも1つの化学式(I)の化合物およびさらなる抗ウイルス剤の全体の1日の投薬量は、組み合わせ治療として投与される場合、1日あたり約0.1〜2000mgの範囲であり得るが、治療の標的、患者、および投与の経路に依存して、バリエーションが必要に応じて行われる。1つの実施形態において、投薬量は、約10〜約500mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。別の実施形態において、投薬量は、約1〜約200mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。さらに別の実施形態において、投薬量は、約1〜約100mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。なお別の実施形態において、投薬量は、約1〜約50mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。さらなる実施形態において、投薬量は、約1〜約20mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。別の実施形態において、投薬量は、約500〜約1500mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。さらに別の実施形態において、投薬量は、約500〜約1000mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。なお別の実施形態において、投薬量は、約100〜約500mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。
一般的に、少なくとも1つの化学式(I)の化合物およびさらなる抗ウイルス剤の全体の1日の投薬量は、組み合わせ治療として投与される場合、1日あたり約0.1〜2000mgの範囲であり得るが、治療の標的、患者、および投与の経路に依存して、バリエーションが必要に応じて行われる。1つの実施形態において、投薬量は、約10〜約500mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。別の実施形態において、投薬量は、約1〜約200mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。さらに別の実施形態において、投薬量は、約1〜約100mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。なお別の実施形態において、投薬量は、約1〜約50mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。さらなる実施形態において、投薬量は、約1〜約20mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。別の実施形態において、投薬量は、約500〜約1500mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。さらに別の実施形態において、投薬量は、約500〜約1000mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。なお別の実施形態において、投薬量は、約100〜約500mg/日であり、単回用量で、または2〜4回に分割された用量で投与される。
1つの実施形態において、他の治療剤がINTRON−Aインターフェロンα2b(Schering−Plough Corp.から市販されている)である場合、この薬剤は、初回治療のため、24〜48週間の間、3MIU(12mcg)/0.5ml/TIWの皮下注射によって投与される。
別の実施形態において、他の治療剤がペグ化されたPEG−INTRONインターフェロンα2b(Schering−Plough Corp.から市販されている)である場合、この薬剤は、少なくとも24週間の間、40〜150mcg/週の範囲内で、1.5mcg/kg/週の皮下注射によって投与される。
別の実施形態において、他の治療剤がROFERON Aインターフェロンα2a(Hoffmann−La Rocheから市販されている)である場合、この薬剤は、少なくとも48〜52週間の間、3MIU(11.1mcg/mL)/TIW、または、代替的に、12週間の間6MIU/TIW、続いて36週間の間3MIU/TIWの皮下注射または筋肉内注射によって投与される。
さらに別の実施形態において、他の治療剤がペグ化されたPEGASUSインターフェロンα2a(Hoffmann−La Rocheから市販されている)である場合、この薬剤は、少なくとも24週間の間、週に1回、180mcg/1mLまたは180mcg/0.5mLの皮下注射によって投与される。
さらに別の実施形態において、他の治療剤がINFERGENインターフェロンアルファコン−1(Amgenから市販されている)である場合、この薬剤は、初回治療のために24週間の間、9mcg/TIW、および非応答性または再発治療のために、24週間の間、15mcg/TIWまでの皮下注射によって投与される。
さらなる実施形態において、他の治療剤がリバビリン(Schering−PloughからREBETOLリバビリンとして、Hoffmann−La RocheからCOPEGUSリバビリンとして市販されている)である場合、この薬剤は、少なくとも24週間の間、約600〜約1400mg/日の1日の投薬量で投与される。
組成物および投与
化学式(I)の化合物は、それらの活性により、獣医学的医薬およびヒトの医薬において有用である。上記に記載されたように、化学式(I)の化合物は、その必要がある患者におけるウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するために有用である。
化学式(I)の化合物は、それらの活性により、獣医学的医薬およびヒトの医薬において有用である。上記に記載されたように、化学式(I)の化合物は、その必要がある患者におけるウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するために有用である。
患者に投与される場合、IDは、薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルを含む成分または組成物として投与可能である。本発明は、有効量の少なくとも1つの化学式(I)の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物および方法において、活性成分は、典型的には、意図される投与の形態、すなわち、経口錠剤、カプセル(液体充填、半固体充填、または液体充填のいずれか)、構成のための散剤、経口ゲル、エリキシル、分散性顆粒、シロップ、懸濁剤などに関して適切に選択された適切なキャリア材料と混合して、かつ従来的な薬学的実務と一致して投与される。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、活性薬物成分は、任意の経口非毒性の薬学的に受容可能な不活性キャリア、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール(液体型)などと合わせられてもよい。固体型調製物には、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、および坐剤が含まれる。散剤および錠剤は、約5〜約95パーセントの本発明の組成物からなってもよい。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセルは、経口投与のために適切な剤形として使用可能である。
さらに、所望されるかまたは必要である場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色料もまた、混合物中に取り込まれてもよい。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、コーン甘味料、天然および合成のガム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびワックスが含まれる。これらの剤形における使用のために言及され得る滑沢剤には、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが含まれる。甘味料および香料および保存料もまた、適切な場合、含めることができる。
液体型調製物には、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが含まれ、非経口注射のためには、水または水−プロピレングリコール溶液が含まれてもよい。
液体型調製物には、鼻内投与のための溶液もまた含まれてもよい。
吸入のために適切なエアロゾル調製物には、溶液および粉末型の固体を含んでもよく、これは、不活性加圧ガスなどの薬学的に受容可能なキャリアと合わせてもよい。
経口投与または非経口投与のいずれかのための液体型調製物に使用直前に変換されることが意図される、固体型調製物もまた含まれる。このような液体型には、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが含まれる。
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物などの低融解ワックスを最初に融解し、そして、攪拌することにより、活性成分をその中に均一に分散させる。次いで、融解した均一混合物は、簡便なサイズの型に注ぎ、冷却させ、それによって固化する。
本発明の化学式(I)の化合物はまた、経皮的にも送達可能である。経皮送達組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および/またはエマルジョンの型を取ることができ、この目的のために当該分野において従来的であるように、マトリックスまたはリザーバー型の経皮パッチの中に含めることができる。
加えて、本発明の組成物は、治療的効果、すなわち、抗炎症性活性などを最適化するために、任意の1つ以上の成分または活性成分の速度制御された放出を提供するように、持続放出型で製剤化されてもよい。持続放出のための適切な剤形には、様々な崩壊速度の層または活性成分を含浸させた制御放出ポリマーマトリックスを含み、そしてこのような含浸またはカプセル化した多孔質ポリマーマトリックスを含む錠剤型またはカプセル型に成型された層状錠剤が含まれる。
1つの実施形態において、1つ以上の化学式(I)の化合物は経口投与される。
別の実施形態において、1つ以上の化学式(I)の化合物は静脈内投与される。
別の実施形態において、1つ以上の化学式(I)の化合物は局所投与される。
さらに別の実施形態において、1つ以上の化学式(I)の化合物は舌下投与される。
1つの実施形態において、少なくとも1つの化学式(I)の化合物を含む薬学的調製物は単位剤形である。このような剤形において、調製物は、適切な量、例えば、所望の目的を達成するための有効量の活性成分を含む単位用量に細分される。
組成物は、従来的な混合、顆粒化、またはコーティングの方法にそれぞれ従って調製することができ、本発明の組成物は、1つの実施形態において、重量または体積で約0.1%〜約99%の化学式(I)の化合物を含み得る。種々の実施形態において、本発明の組成物は、1つの実施形態において、重量または体積で約1%〜約70%、または約5%〜約60%の化学式(I)の化合物を含み得る。
調製物の単位用量中での化学式(I)の化合物の量は、約0.1mgから約2000mgまで変化または調整されてもよい。種々の実施形態において、この量は、約1mgから約2000mgまで、100mgから約200mgまで、500mgから約2000mgまで、100mgから約1000mgまで、および約1mgから約500mgまでである。
便宜上、全体の1日の投薬量は、所望される場合、その日の間の分量で分割または投与されてもよい。1つの実施形態において、1日の投薬量は、1分量で投与される。別の実施形態において、全体の1日の投薬量は、24時間の間にわたる2回の分割用量で投与される。別の実施形態において、全体の1日の投薬量は、24時間の間にわたる3回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態において、全体の1日の投薬量は、24時間の間にわたる4回の分割用量で投与される。
化学式(I)の化合物の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態、およびサイズ、ならびに治療される徴候の重篤度などの因子を考慮して、担当医の判断に従って調節される。一般的に、化学式(I)の化合物の全体の1日の投薬量は、1日あたり約0.1〜約2000mgの範囲であるが、治療の標的、患者、および投与の経路に依存して、必要に応じて変更が行われる。1つの実施形態において、この投薬量は約1〜約200mg/日であり、単回用量または2〜4回の分割用量で投与される。別の実施形態において、この投薬量は、約10〜約2000mg/日であり、単回用量または2〜4回の分割用量で投与される。別の実施形態において、この投薬量は、約100〜約2000mg/日であり、単回用量または2〜4回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態において、この投薬量は、約500〜約2000mg/日であり、単回用量または2〜4回の分割用量で投与される。
本発明の組成物は、本明細書において上記に列挙されたものから選択される、1つ以上のさらなる治療剤をさらに含むことができる。従って、1つの実施形態において、本発明は、(i)少なくとも1つの化学式(I)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ;(ii)化学式(I)の化合物ではない少なくとも1つの他のさらなる治療剤;および(iii)薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供し、ここで、組成物中の量は、ウイルス感染またはウイルス関連障害を治療するために共に有効である。
キット
1つの局面において、本発明は、治療有効量の少なくとも1つの化学式(I)の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、または希釈剤を含むキットを提供する。
1つの局面において、本発明は、治療有効量の少なくとも1つの化学式(I)の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、または希釈剤を含むキットを提供する。
別の局面において、本発明は、一定量の少なくとも1つの化学式(I)の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ、および一定量の少なくとも1つの上記に列挙したさらなる治療剤を含むキットを提供し、ここで、2つ以上の成分の量が所望の治療的効果を生じる。
本発明は、本発明の少数の局面の例示として意図される実施例において開示された特定の実施形態によって制限されず、機能的に等価である任意の実施形態は本発明の範囲内にある。確かに、本明細書に示されかつ記載されたものに加えて、本発明の種々の改変が当業者に明らかになるが、これらは添付の特許請求の範囲の中に含まれることが意図される。
多数の参考文献が本明細書において引用され、それらの全体の開示は参照により本明細書に援用される。
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- 本明細書に記載の発明。
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