CN105814068A - 一种取代的氨基磷酸酯类衍生物、其制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通式(I)所示的取代的氨基磷酸酯类衍生物、其制备方法及其应用，通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

一种取代的氨基磷酸酯类衍生物、其制备方法及其应用 技术领域
本发明涉及一种取代的氨基磷酸酯类衍生物、其制备方法及其应用，具体的说，本发明涉及一种通式(I)所示的取代的氨基磷酸酯类衍生物、其立体异构体或药学上可以接受的盐、其制备方法以及含有它们的药物组合物以及在制备治疗病毒感染性疾病中的药物中的用途。
背景技术
乙肝是世界性的疾病之一，它由乙肝病毒引起。世界上有三分之一的人口均在某种程度上感染了乙肝病毒，其中包括3亿5千万慢性携带者。在一些亚洲和非洲国家，乙肝已经变成流行性疾病，尤其是在中国。乙肝病毒能引起急性和慢性感染，急性感染通常伴随着肝脏发炎，呕吐，黄疸，极个别的还会引起死亡，而慢性感染有可能诱发肝硬化及肝癌。目前虽然可以通过疫苗预防乙肝病毒感染，但仍无有效的方法治疗慢性乙肝疾病。
乙肝病毒是一种嗜肝性的脱氧核糖核酸(DNA)病毒，具有环状的部分双链DNA基因组。较短的一条链有1700到2800个核苷酸，较长的一条链有3020到3320个核苷酸，而这条长链则编码病毒的DNA聚合酶。乙肝病毒的基因组编码了四个已知基因——C、X、P和S。基因C编码核蛋白(HBcAg)，基因S编码表面抗原(HBsAg)，基因P则编码DNA聚合酶，而基因X编码的蛋白功能尚不清楚，但是它被认为与肝癌的发生有关，因为它激活了诱导细胞增值的基因，并且让生长调节因子失活。
乙肝病毒的生命周期复杂，是通过未知受体和内吞作用进入细胞，其基因组被宿主蛋白chaperones转移到细胞核。在细胞核里，乙肝病毒通过宿主细胞的DNA聚合酶将部分双链DNA转化为完整的双链DNA，并且将形态改变为通过共价键结合的环状DNA(cccDNA)。cccDNA作为模板，转录四个病毒mRNA。这四个转录子作为模板，被转运进细胞质，被翻译成病毒的膜蛋白，核蛋白及DNA聚合酶。最长的mRNA(3.5kb，长于病毒基因组)作为模板复制新的基因组拷贝，转录核衣壳蛋白及病毒DNA聚合酶。同时，这个3.5kb长的RNA将逆转录出乙肝病毒DNA的反义链，随后完成病毒正义链。双链DNA会作为新的子病毒输出或者重新回到细胞核形成新的cccDNA。
乙肝病毒RNA和DNA的合成依赖于乙肝病毒DNA聚合酶，乙肝病毒DNA聚合酶 对于病毒的复制是必须的。该聚合酶有四个结构域：对于乙肝病毒复制的开始及核衣壳的装配很重要的末端蛋白、间隔蛋白、逆转录酶及用于降解前基因组RNA模板的RNaseH结构域。尽管如此，缺乏校对功能导致了乙肝病毒DNA聚合酶的高突变率。
利用DNA聚合酶抑制剂来做为抗乙肝病毒药物已经称为一个颇具吸引力的选择。特殊的病毒聚合酶抑制剂属于核苷类似物家族。对于慢性乙肝病人的治疗由于口服抗乙肝病毒核苷类似物药物而得到了改善。在血清中，核苷类似物能迅速将乙肝病毒DNA降至不可测的水平，并且起效机制明确：核苷类似物竞争性抑制了病毒DNA聚合酶的活性。同时，与干扰素IFN-α相比，核苷类似物表现出良好的耐受性及更小的不良反应。到目前为止，有五种核苷类似物乙肝病毒DNA聚合酶抑制剂作为治疗慢性乙肝的药物，在美国及欧洲上市，包括：拉米夫定(lamivudine)、替诺福韦酯(adefovir dipivoxil)、恩替卡韦(entecavir)、替比夫定(telbivudine)和替诺福韦酯富马酸盐(tenofovir disoproxil fumarate)，还有其他几个药物处于在研阶段。同时，因为病毒在肝脏中残留以及病毒聚合酶引起的突变(包括病毒聚合酶氨基酸的替换突变)，长期抗病毒治疗可能会引起病毒的抗药性和选择性。这对于开发新型抗病毒药物提出了要求。
替诺福韦(tenofovir)，化学名称为[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基磷酸(PMPA)，是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，具有抗HBV和HIV；但是由于其含有磷酸基团，具有较大极性，生物膜穿透能力差，在生物体内生物利用度差等缺点。为了克服这一缺点，可制成膦酸酯或者膦酰胺前药形式。2002年由吉利德公司研发上市的药物Viread(富马酸替诺福韦二吡呋酯)为PMPA的一种前药方式，制备成膦酸酯的前药形式大大提高了生物利用度。Viread在治疗HIV和HBV方面发挥了重要的作用。关于替诺福韦前药形式的改造成为了研究的热点。
依泽替米贝(ezetimibe)是由先灵葆雅(Schering-Plough)公司研制的新型胆固醇吸收抑制剂，于2002年10月被FDA批准上市，商品名为艾泽庭(Zetia)。化学名称为(1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟丙基]-(4S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮)，是一种选择性胆固醇吸收抑制剂，主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。它通过与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白NPC1L1结合，抑制小肠对饮食中和经胆汁输送到肠道中的胆固醇的吸收，降低血清和肝脏中的胆固醇含量。Ulrike Protzer等人(Antiviral Research，2013(97)，195-197.)于2013年报道了其在抑制HBV感染方面的活性。李文辉教授等人(eLife，2012；1：e00049.)于2012年报道了一种乙肝病毒受体-Sodium taurocholate cotransporting polypeptide(NTCP，钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白)。James E.Polli等人(Mol. Pharmaceutics，2013(10)，1008-1019.)于2013年报道了依泽替米贝能够抑制NTCP蛋白。上述研究表明依泽替米贝能够发挥抗HBV。
欧洲专利EP206459描述了包含替诺福韦结构的9-(磷酸甲氧基烷基)腺嘌呤衍生物，及其用于抗病毒药的用途，其中R1选择氢、甲基、羟甲基，R2选自取代或未取代的亚乙基、亚甲基、亚丙基等。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其结构式如下：
EP481214描述了包含阿德福韦酯的新的口服磷酸酯核苷类似物前药，及其抗病毒的医药用途，特别是抗RNA、DNA病毒，也可以用于治疗肿瘤等，其中B选自嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、鸟嘧啶等，R3选自取代或未取代的C1-C20烷基，R1、R2独立的选自取代或未取代的氨基、OR4，R4选自CH2C(O)N(R5)2，CH2C(O)OR5、CH2OC(O)R5、CH(R5)OC(O)R5、CH2C(R5)2CH2OH或CH2OR5，R5选自未取代或被羟基、氧、硝基、卤素取代的C4-C20烷基、芳基或芳基-烷基，R1、R2可以成环。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其结构如下：
WO0208241描述了包含替诺福韦酯结构的腺嘌呤衍生物，其中R1选择氢、甲基。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其结构式如下：
WO02057288描述了取代的氨基磷酸酯类衍生物及其用于抗病毒药的用途，其中Q选自嘌呤或嘧啶，R4、R5独立的选自氢、烷基、芳基等，R1、R2、R3、R7、R8独立的选 自羟基、卤素、氢、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基等。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其结构式如下：
CN200410024276.X描述了9-((磷酸酯)甲氧基烷基)腺嘌呤衍生物及其用于抗病毒药的用途，其中R1、R2独立的选自氢或取代的联苯甲基。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其结构式如下：
CN200710041280.0描述了取代的氨基磷酸酯类衍生物及其用于抗病毒药的用途，其中R1选自氢、卤素、氨基、环丙基氨基、甲氧基、乙氧基等，R2选自氢或氨基，R5选自甲基或氢，R3、R4独立的选自(取代的氨基羰基氧基)烷基。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其结构式如下；
CN200410088840.4描述了取代的氨基磷酸酯类衍生物及其用于抗病毒药的用途，其中R为氢或甲基，R2选自氢或樟脑酰基，R1选自含3-8个碳的环烷基、3-8个碳的非饱和链烃基、3-8个碳的非饱和环烷基或6-10个碳的芳烃。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其结构式如下
WO2011069322描述了取代的氨基磷酸酯类衍生物及其用于治疗和预防与病毒感染相关疾病的医药用途，其中R1选自氢或甲基，R2选自-R3或-OR3，R3选自C1-8烷基、C3-8环烷基。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其结构式如下：
本发明是在替诺福韦酯基础上设计具有通式(I)所示的化合物，以提供一种结构新颖、药效更好、更安全、毒副作用小、溶解性好或生物利用度高取代的氨基磷酸酯类衍生物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，可用于治疗病毒感染性疾病，其中病毒感染性疾病包括乙型肝炎病毒和HIV病毒引起的感染性疾病。
发明内容
本发明提供一种通式(I)所示的取代的氨基磷酸酯类衍生物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中：
A选自苯基或萘基，所述的苯基或萘基任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、氨基、羟基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
B为
E选自-CH(CH2F)CH2-、-CH2CH(CH3)OCH2-或-CH2CH2OCH2-；
R1选自H或C1-4烷基；
R2是一种天然或可药用氨基酸的侧链，如果侧链含有羧基，该羧基可以选择被烷基或芳基酯化；
R3为
R4选自H、甲酰基、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6碳环、-(C＝O)-C1-4烷基或-(C＝O)-C3-6碳环；
n选自0、1或2。
本发明优选方案，一种通式(I)所示取代的氨基磷酸酯类衍生物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中A选自苯基或萘基，优选苯基；所述的苯基或萘基任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代，进一步优选被0至5个选自H、F、Cl、Br、氨基或甲氧基的取代基所取代。
本发明有选方案，一种通式(I)所示取代的氨基磷酸酯类衍生物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中R2是一种天然或可药用氨基酸的侧链，其中的氨基酸优选甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、结氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、组氨酸、天冬酰胺、络氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、萘胺酸或精氨酸，进一步优选甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或精氨酸，更优选甘氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸。
本发明有选方案，一种通式(I)所示取代的氨基磷酸酯类衍生物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中R4选自H、甲酰基、C1-4烷基、-(CH2)n-C5碳环、-(CH2)n-C6碳环、-(C＝O)-C1-4烷基、-(C＝O)-C5碳环或-(C＝O)-C6碳环，优选H、甲基、苯基、苄基、甲酰基、乙酰基或苯甲酰基，进一步优选H、苄基、甲酰基、乙酰基或苯甲酰基。
本发明优选方案，一种通式(I)所示取代的氨基磷酸酯类衍生物，其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中该取代的氨基磷酸酯类衍生物选自通式(II)所示的化合物，其中：
E选自-CH2CH(CH3)OCH2-或-CH2CH2OCH2-，优选-CH2CH(CH3)OCH2-；
R2选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或精氨酸的侧链，优选甘氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸的侧链；
R4选自H、甲基、苯基、苄基、甲酰基、乙酰基或苯甲酰基，优选H、苄基、甲酰基、乙酰基或苯甲酰基。
本发明优选方案，一种通式(II)所示取代的氨基磷酸酯类衍生物，其立体异构体或 药学上可以接受的盐，其中
E选自-CH2CH(CH3)OCH2-；
R2选自甘氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸的侧链；
R4选自H、苄基、甲酰基、乙酰基或苯甲酰基。
本发明优选方案，一种通式(I)所示取代的氨基磷酸酯类衍生物，其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中该取代的氨基磷酸酯类衍生物选自通式(III)所示的化合物，其中：
本发明优选方案，一种通式(III)所示取代的氨基磷酸酯类衍生物，其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中R2选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或精氨酸的侧链，优选甘氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸的侧链；
R4选自H、甲基、苯基、苄基、甲酰基、乙酰基或苯甲酰基，优选H、苄基、甲酰基、乙酰基或苯甲酰基，进一步优选H。
根据权利要求1所述取代的氨基磷酸酯类衍生物，其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中该取代的氨基磷酸酯类衍生物为：
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的本发明所述的取代的氨基磷酸酯类衍生物，及其立体异构体或药学上可以接受的盐，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
进一步，本发明还提供了本发明的取代的氨基磷酸酯类衍生物，其立体异构体或其药学上可以接受的盐在制备治疗病毒感染性疾病的药物中的应用。
本发明的优选方案，其中所述病毒感染性疾病包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和 HIV病毒引起的感染性疾病。
进一步，本发明还提供了一种治疗病毒感染性疾病的方法，其中所述方法包括给药本发明所述的取代的氨基磷酸酯类衍生物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐或本发明所述的药物组合物。
本发明的优选方案，其中所述病毒感染性疾病包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和HIV病毒引起的感染性疾病。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明涉及到被多个取代基取代时，各取代基可以相同或不相同。
本发明涉及到含有多个杂原子时，各杂原子可以相同或不相同。
本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
术语“烷基”是指饱和的脂肪族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，非限制性实施例包括，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正壬基，及其各种支链异构体等；更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自H、F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯或杂环烷巯基。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文上面所定义。烷氧基可以是取代的或未取代的，其非限制性实施例包括，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基，优选具有1至12元烷氧基。当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自H、F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯或杂环烷基巯基。
“碳环”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香可以是3至8 元的单环，4至12元双环或者10至15元三环系统，碳环可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环戊烯、环己二烯、环庚三烯、苯基、萘基、苯并环戊基、二环[3.2.1]辛烷基、二环[5.2.0]壬烷基、三环[5.3.1.1]十二烷基、金刚烷基或螺[3.3]庚烷基等。碳环可以被取代，当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自H、F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯或杂环烷基巯基。
“杂环”是指取代的或未取代的饱和或者不饱和的芳香环或非芳香环，芳香环和非芳香环可以是3至8元的单环，4至12元双环或者10至15元三环系统，且由至少一个选自N、O或S的杂原子组成，优选3至10元杂环，杂环的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环可以连接在杂原子或者碳原子上。杂环可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括，环氧乙烷、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1，3-二氧戊环、1，4-二氧戊环、1，3-二氧六环、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1，3-二噻烷、二氢呋喃、二氢吡喃、二噻戊环、四氢呋喃、四氢吡咯基、四氢咪唑、四氢噻唑、四氢吡喃、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶、苯并二氢呋喃、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基等；当被取代时，取代基优选为1至5个，取代基独立地选自H、F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、杂环烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯、杂环烷基巯基、-(CH2)nS(＝O)pR6、-(CH2)n-烯基-R6或-(CH2)n-炔基-R6。
“氨基”是指-NH2，可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为1至3个，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羟基、氨基、烷基氨基、烷基酰基氨基、杂环烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷基、羧酸或羧酸酯。
“芳基”是指取代的或未取代的6至14元全碳单环或稠和多环基团，具有共轭的π电子体系的多环基团，优选6至10元芳香环，其非限定性实例包括苯基或萘基；所述芳基可以稠和与杂芳基、杂环基或环烷基，且与母体结构连接的部分为芳基，其非限定性 实例包括苯并呋喃、苯并环戊烷基或苯并噻唑等。当被取代时，取代基优选为1至5个，取代基独立地选自H、F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯或杂环烷基巯基。
“杂芳基”是指取代或未取代的5至15元芳香环，且含有1至3个选自N、O或S杂原子，优选5至10元芳香环，杂芳基的非限制性实施例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡啶或吡咯并吡啶等。当被取代时，取代基优选为1至5个，取代基独立地选自H、F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯或杂环烷基巯基。
“天然或可药用氨基酸”：蛋白质分子的基本骨架是氨基酸序列，组成蛋白质的基本氨基酸有20种，这20种基本氨基酸是生物进行蛋白后期修饰的基础，此外，在这些基本氨基酸的基础上，生物还会合成羟脯氨酸、羟赖氨酸等衍生出来的氨基酸类型，这些由生物合成的氨基酸统称为“天然氨基酸”；用人工方法合成的就是“非天然氨基酸”。“可药用氨基酸”是指在药学上可接受的天然或非天然氨基酸。
本发明的“＝O”为本领域通常习惯用法，是指以双键相连的氧原子，譬如羰基中与碳原子相连的双键氧原子。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
“共晶”是指活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)和共晶形成物(cocrystal former，CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。所述“共晶形成物”包括但不限于各种药学上可接受的酸、碱、非离子化合物，
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药 物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基、氨基或者巯基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基或者游离的疏基。前药的例子包括但不限于，本发明化合物中的羟基或氨基功能基团与甲酸、乙酸或苯甲酸所形成的化合物。
″任选″、″任选的″或″任选地″意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“芳基任选被烷基取代”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。
“取代或未取代的”是指基团可以被取代或不被取代的情形，若在本发明中没有指出基团可以被取代，则表示该基团为未取代的情形。
“作为选择”是指“作为选择”之后的方案与“作为选择”之前的方案为并列关系，而不是在前方案中的进一步选择情形。
“取代”是指基团中一个或多个氢原子被其它基团取代的情形，如果所述的基团被氢原子取代，形成的基团与被氢原子取代的基团相同。基团被取代的情形，例如氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环、3至6元杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，形成的基团包括但不限于甲基、氯甲基、三氯甲基、羟基甲基、-CH2OCH3、-CH2SH、-CH2CH2CN、-CH2NH2、-NHOH、-NHCH3、-OCH2Cl、-OCH2OCH2CH3、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2SH、-OCH2CH2OH、1-羟基环丙基、2-羟基环丙基、2-氨基环丙基、4-甲基呋喃基、2-羟基苯基、4-氨基苯基或苯基。
本发明具体合成方法
当R4不为H时：碱性条件下，化合物I-A和化合物I-B反应后，再加入化合物I-C，反应完毕后得到化合物I；
当R4为H时：碱性条件下，化合物I-A和化合物I-B反应后，再加入化合物I-C，反应完毕后，再通过常用脱除保护基的方法脱除R5基团得到化合物I。
其中R1、R2、R4的定义与通式I所述的定义一致；
R5选自C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6碳环、-(C＝O)-C1-4烷基或-(C＝O)-C3-6碳环；
n选自0、1或2。
具体实施方式
以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
中间体1
6-氨基-9-[(2R)-2-(二氯磷酰基甲氧基)丙基]嘌呤(中间体1)
9-[(2R)-2-(dichlorophosphorylmethoxy)propyl]purin-6-amine
第一步：6-氨基-9-[(2R)-2-(二氯磷酰基甲氧基)丙基]嘌呤(中间体1)
9-[(2R)-2-(dichlorophosphorylmethoxy)propyl]purin-6-amine
将[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸(20g，0.07mmol)溶于乙腈(300mL)中，加入氯化亚砜(50g，0.42mmol)，升温至回流反应3小时。将反应液冷却至常温，浓缩得到标题化合物6-氨基-9-[(2R)-2-(二氯磷酰基甲氧基)丙基]嘌呤(中间体1)，黄色固体(22.7g，产率100％)。
实施例1
[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基)]丙酯-(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基苯氧基]磷酰基]氨基]丙酸
[(1S)-1-(4-fluorophenyl)-3-((2S，3R)-1-(4-fluorophenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-azetidin-3-yl)]propyl-(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methylethoxy]methylphenoxy]phosphory]amino]propanoate
第一步：(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基)正丙醇(1B)
(1S)-1-(4-fluorophenyl)-3-((2S，3R)-1-(4-fluorophenyl)-2-(4-Benzyloxyphenyl)-4-oxo-azetidin-3-yl)propan-1-ol
将(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基)正丙醇(1A)(20g，0.0488mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入苄溴(41.7g， 0.2442mmol)和碳酸铯(27g，0.0823mmol)，维持常温反应3小时。向反应液中加入水(500mL)，用乙酸乙酯(300mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用石油醚洗涤后得到标题化合物(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基)正丙醇(1B)，白色固体(24g，产率99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.21(m，11H)，7.04-6.89(m，6H)，5.05(s，2H)，4.71(t，1H)，4.57(d，1H)，3.09-3.06(m，1H)，2.04-1.83(m，4H)。
第二步：[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基))丙酯-(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸-(1C)
[(1S)-1-(4-fluorophenyl)-3-((2S，3R)-1-(4-fluorophenyl)-2-(4-Benzyloxyphenyl)-4-oxo-azetidin-3-yl)]propyl-(2S)-2-(tert-butoxycarboxylamino)propanoate
将(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基)正丙醇(1B)(12g，24mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(4.5g，24mmol)，在氮气氛围下，滴加二环己基碳二亚胺(4.9g，24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液和4-二甲氨基吡啶(2g，24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，反应过夜。将反应液垫硅藻土过滤，滤液用饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝0∶1～1∶9)得到标题化合物[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基))丙酯-(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1C)，白色固体(11g，69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.31(m，5H)，7.29-7.19(m，6H)，7.04-6.95(m，4H)，6.95-6.89(m，2H)，5.73(t，1H)，5.05(s，2H)，4.95(d，1H)，4.55(d，1H)，4.32(m，1H)，3.03(m，1H)，2.11-2.00(m，2H)，1.98-1.77(m，2H)，1.42(s，9H)，1.29(d，3H)。
第三步：[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基)]丙酯-(2S)-2-氨基丙酸-(1D)
[(1S)-1-(4-fluorophenyl)-3-((2S，3R)-1-(4-fluorophenyl)-2-(4-Benzyloxyphenyl)-4-oxo-azetidin-3-yl)]propyl-(2S)-2-aminopropanoate
将[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基))丙酯-(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1C)(11g，16.4mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(18.7g，164mmol)，升温至常温反应1小时。将反应液冷却至0℃，加入水(100mL)和二氯甲烷(100mL)，用氨水调节溶液pH＞8，分液，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基)]丙酯-(2S)-2-氨基丙酸(1D)，浅黄色油状物(9g，产率91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.31(m，5H)，7.30-7.17(m，6H)，7.05-6.95(m，4H)，6.95-6.88(m，2H)，5.71(t，1H)，5.05(s，2H)，4.54(d，1H)，3.59(q，1H)，3.06(m，1H)，2.09-2.02(m，2H)，1.89-1.79(m，2H)，1.29(d，3H)。
第四步：[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基)]丙酯-(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基苯氧基]磷酰基]氨基]丙酸-(1E)
[(1S)-1-(4-fluorophenyl)-3-((2S，3R)-1-(4-fluorophenyl)-2-(4-Benzyloxyphenyl)-4-oxo-azetidin-3-yl)]propyl-(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methylethoxy]methylphenoxy]phosphory]amino]propanoate
将6-氨基-9-[(2R)-2-(二氯磷酰基甲氧基)丙基]嘌呤(中间体1)(15.3g，0.0474mmol)溶于二氯甲烷中，冷却至-40～-30℃，滴加[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基)]丙酯-(2S)-2-氨基丙酸(1D)(9g，0.0158mmol)的 三乙胺(12.8g，0.126mmol)/二氯甲烷(80mL)溶液，薄板层析检测至[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基)]丙酯-(2S)-2-氨基丙酸反应完毕，滴加苯酚(8.9g，0.094mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，升温至常温反应1小时。向反应液中加入水(20mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇∶二氯甲烷(v/v)＝0∶1～1∶19)得到标题化合物[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基)]丙酯-(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基苯氧基]磷酰基]氨基]丙酸(1E)，浅黄色固体(9g，产率62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(d，1H)，7.94(d，1H)，7.46-7.30(m，5H)，7.29-7.17(m，8H)，7.10(m，2H)，7.02-6.88(m，7H)，5.88(s，2H)，5.74-5.63(m，1H)，5.06(s，2H)，4.52(dd，1H)，4.42-4.27(m，1H)，4.20-4.05(m，2H)，3.97-3.80(m，2H)，3.71-3.55(m，2H)，3.02(td，1H)，2.08-2.00(m，2H)，1.93-1.75(m，2H)，1.26(d，3H)，1.15(m，3H)。
MS M/Z(ESI)：915.5(M+1)。
Ms：915.5(M+1)。
第五步：[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基)]丙酯-(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基苯氧基]磷酰基]氨基]丙酸-(化合物1)
[(1S)-1-(4-fluorophenyl)-3-((2S，3R)-1-(4-fluorophenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-aze tidin-3-yl)]propyl-(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methylethoxy]methylphenoxy]phos phory]amino]propanoate
将[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基)]丙酯-(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基苯氧基]磷酰基]氨基]丙酸(1E)(4g，4.36mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入乙酸(5mL)，和钯碳(0.8g)，在氢气氛围下，常压反应2天。将反应液用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液， 浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇∶二氯甲烷(v/v)＝0∶1～1∶19)得到标题化合物[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基)]丙酯-(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基苯氧基]磷酰基]氨基]丙酸(化合物1)，白色固体(2g，产率55.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(d，1H)，7.99(d，1H)，7.25-7.13(m，6H)，7.07(m，4H)，6.97(m，3H)，6.87(m，4H)，6.06(s，2H)，5.65(q，1H)，4.49(m，1H)，4.44-4.27(m，1H)，4.18-3.99(m，2H)，3.90-3.65(m，3H)，3.65-3.56(m，1H)，3.03-2.90(m，1H)，1.98(m，2H)，1.83-1.69(m，2H)，1.22(m，3H)，1.15(m，3H)。
MS M/Z(ESI)：825.6(M+1)。
实施例2化合物1的拆分
取[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-((2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基)]丙酯-(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基苯氧基]磷酰基]氨基]丙酸(化合物1)(800mg)用于拆分。
制备条件：仪器：Thar 80preparative SFC；柱：ChiralPak AS-20u，250×50mmI.D.；流动相：A：CO2，B：甲醇；梯度：B 35％；流量：70mL/min；背压：100bar；柱温：38℃；波长：220nm；周期：12min；样品制备：化合物1溶解于甲醇中制得15mg/ml；注射：1.5ml/针。
分离后，将馏分，在40℃下，经由旋转蒸发器浓缩、干燥，得到两个光学异构体化合物2-1(360mg)，化合物2-2(300mg)。
化合物2-1
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.05(s，1H)，7.22(m，4H)，7.14(m，4H)，7.07(m，1H)，7.04-6.96(m，4H)，6.94-6.85(m，4H)，6.23(s，2H)，5.65(t，1H)，4.52(d，1H)，4.36(dd，1H)，4.16-3.97(m，2H)，3.90(dd，2H)，3.67(t，1H)，3.60(dd，1H)，2.99-2.90(m，1H)，1.97-1.83(m，2H)，1.82-1.69(m，2H)，1.24(d，3H)，1.18(d，3H)。
MS M/Z(ESI)：826.2(M+1)。
31P NMR(CDCl3)δ22.75。
化合物2-2
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，8.02(s，1H)，7.30-7.22(m，3H)，7.19(m，4H)，7.10(m，4H)，6.97(t，2H)，6.87(dd，4H)，6.11(s，2H)，5.64(t，1H)，4.48(d，1H)，4.41(dd，1H)，4.17-4.03(m，2H)，3.95-3.88(m，2H)，3.68-3.56(m，2H)，2.98(m，1H)，2.02-1.93(m，2H)，1.80-1.74(m，2H)，1.19(d，3H)，1.13(d，3H)。
MS M/Z(ESI)：826.2(M+1)。
31P NMR(CDCl3)δ23.77。
测试例
测试例1、抗乙型肝炎病毒活性筛选
用HepG2.2.15细胞测定化合物的抗乙肝病毒活性。使用的材料与仪器如下：HepG2.2.15细胞，RPMI 1640培养液，胎牛血清，96孔板，DMSO，QIAamp 96DNA Blood Kit，Cell-titer blue，酶标仪，Applied Biosystems 7900real-time PCR system。
用DMSO将各化合物溶解至20mM，-20℃贮存，将各化合物的20mM贮存液用DMSO 3倍梯度稀释，共9个浓度。再用含2.0％FBS的RPMI 1640培养液稀释200倍。化合物的最高测试终浓度为100μM。实验步骤参照QIAamp 96DNABlood Kit(QIAGEN51161)说明书，
qPCR法测定化合物抗乙肝病毒活性并计算EC50(半数有效抑制浓度)。分析数据和计算抑制百分比：应用如下公式计算抑制百分比：抑制率(％)＝(DMSO对照组的HBV总量-受试样品组的HBV总量)/DMSO对照组的HBV总量×100。最后使用GraphPad Prism软件计算化合物的EC50值。
Cell-titer blue法测定化合物的细胞毒性并计算CC50(致50％细胞毒性浓度)。分析数据和计算相对细胞活力：应用如下公式计算细胞活性百分比：细胞生存率(％)＝(受试样品的荧光数值-背景荧光数值)/(DMSO对照组的荧光数值-背景荧光数值)×100。最后使用GraphPad Prism软件计算化合物的CC50值。结果如下表所示：
表1：各化合物EC50值及CC50值
序号 化合物编号 EC<sub>50</sub>(nM) CC<sub>50</sub>(μM)
1 化合物2-1 85.95 ＞11.1
2 化合物2-2 48.31 ＞11.1
结论：测试化合物均表现出了较好的抗乙肝病毒活性，在测试的浓度范围内(0.0152-100μM)没有表现出细胞毒性。
测试例2、药代动力学评价
比格犬(购自成都达硕生物科技有限公司，许可证编号SCXK(川)2013-24)8-12kg，禁食过夜。实验当天，3只比格犬静脉给予2-1(2-2不溶无法静脉给药)，于给药前及给药后5，15，30min，1，2，4，8，12和24h，由前肢头静脉采血1.0mL(肝素抗凝)，收集血浆。洗脱一周后，6只比格犬分别灌胃给予受试化合物2-1和2-2，于给药前及给 药后5，15，30min，1，2，4，8，12和24h，由前肢头静脉采血1.0mL(肝素抗凝)，收集血浆。在30μL血浆中加入150μL乙腈(内含维拉帕米，5.0ng·mL-1and格列本脲，50.0ng·mL-1)，漩涡混合10min，3700rpm离心18min。取上清70μL，加入70μL水，漩涡混合10min后，取10μL进行LC-MS/MS检测。采用Pharsight Phoenix 6.3中的非房室模型计算药代动力学参数。实验结果如表2所示。
表2：犬药代动力学评价结果
结论：实验结果显示本发明化合物2-1在犬血浆中有较高的暴露量，而较低的PMPA的暴露量，因此本发明化合物2-1具有良好的血浆稳定性；结合上述测试例1的测试结果可以预测，本发明化合物具有良好的抗乙肝病毒潜力的同时，也具有显著的降低血浆中代谢产生PMPA所产生的毒副作用效果。

Claims (10)

  1. 一种通式(I)所示的取代的氨基磷酸酯类衍生物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中：
    A选自苯基或萘基，所述的苯基或萘基任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、氨基、羟基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    B为
    E选自-CH(CH2F)CH2-、-CH2CH(CH3)OCH2-或-CH2CH2OCH2-；
    R1选自H或C1-4烷基；
    R2是一种天然或可药用氨基酸的侧链，如果侧链含有羧基，该羧基可以选择被烷基或芳基酯化；
    R3为
    R4选自H、甲酰基、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6碳环、-(C＝O)-C1-4烷基或-(C＝O)-C3-6碳环；
    n选自0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的取代的氨基磷酸酯类衍生物，其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中该取代的氨基磷酸酯类衍生物选自通式(II)所示的化合物，其中
    E选自-CH2CH(CH3)OCH2-或-CH2CH2OCH2-；
    R2选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或精氨酸的侧链；
    R4选自H、甲基、苯基、苄基、甲酰基、乙酰基或苯甲酰基。
  3. 根据权利要求2所述的取代的氨基磷酸酯类衍生物，其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中该取代的氨基磷酸酯类衍生物选自通式(II)所示的化合物，其中：
    E选自-CH2CH(CH3)OCH2-；
    R2选自甘氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸的侧链；
    R4选自H、苄基、甲酰基、乙酰基或苯甲酰基。
  4. 根据权利要求3所述的取代的氨基磷酸酯类衍生物，其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中该取代的氨基磷酸酯类衍生物选自通式(III)所示的化合物，
  5. 根据权利要求1所述的取代的氨基磷酸酯类衍生物，其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中该化合物为：
  6. 一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的权利要求1～5中任一项所述的取代的氨基磷酸酯类衍生物及其立体异构体或药学上可以接受的盐，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
  7. 权利要求1-5中任一项所述的取代的氨基磷酸酯类衍生物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐，在制备治疗病毒感染性疾病的药物中的应用。
  8. 根据权利要求7所述的应用，其中所述病毒感染性疾病包括乙型肝炎病毒、丙型 肝炎病毒和HIV病毒引起的感染性疾病。
  9. 一种治疗病毒感染性疾病的方法，其中所述方法包括给药权利要求1-5中任一项所述的取代的氨基磷酸酯类衍生物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐或权利要求6所述的药物组合物。
  10. 根据权利要求9所述的方法，其中所述病毒感染性疾病包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和HIV病毒引起的感染性疾病。
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